本發(fā)明涉及藥物晶體，具體涉及抗抑郁藥沃替西汀半鹽酸鹽晶體及其組合物與制備方和應用。
背景技術：
：抑郁癥是一種高患病率、高復發(fā)率、高自殺率的精神疾患，易發(fā)生機體功能障礙和認知損害，給個人和家庭造成巨大的危害。世界衛(wèi)生組織報告顯示，預計到2020年，抑郁癥將成為僅次于心臟病的第二大疾病。沃替西汀(Vortioxetine)，化學名為1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，該藥可抑制5-羥色胺再攝取，具有5-HT1A受體激動劑、5-HT1B受體部分激動劑及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受體拮抗劑的作用。因該藥作用的多樣性使其對多個神經(jīng)傳遞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，主要調(diào)節(jié)五羥色胺，推測也可調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統(tǒng)。沃替西汀的多模式作用屬性(multimodalactivityprofile)，預計將成為單相抑郁癥市場中成功的新藥，有望能夠為那些使用現(xiàn)有藥物未能充分控制的重性抑郁癥患者帶來益處。2013年9月，沃替西汀氫溴酸鹽在美國批準上市，商品名為：Brintellix，其口服片劑含沃替西汀氫溴酸鹽作為藥物活性成分，規(guī)格有5mg、10mg、15mg和20mg。專利文獻CN101472906和WO2014044721公開了呈晶體形態(tài)的沃 替西汀的氫溴酸鹽、鹽酸鹽、鹽酸鹽一水合物、甲磺酸鹽、富馬酸氫鹽、馬來酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽以及它們的制備方法及表征，同時，該專利文獻指出上述公開的氫溴酸沃替西汀β晶型最穩(wěn)定，具有高熔點、較低的溶解度和良好的非吸濕性，特別適用于制備片劑。專利文獻WO2015035802公開了呈晶體形態(tài)的沃替西汀半氫溴酸以及沃替西汀氫溴酸鹽異丙醇溶劑化合物以及它們的制備方法及表征，該專利指出CN101472906報道的最穩(wěn)定的晶體(氫溴酸沃替西汀β晶型)在水中或乙醇中的晶漿，不能維持原有的結晶形態(tài)，而是轉變成半氫溴酸鹽晶體。另外，從美國FDA橙皮書和中國藥典的統(tǒng)計數(shù)據(jù)可看出，收載的成鹽藥物中，鹽酸鹽和鈉鹽的出現(xiàn)頻率最高。究其原因，是由于這兩種鹽不僅便于制備，且鈉離子和氯離子均是內(nèi)源性的，為機體中最豐富的電解質(zhì)。本發(fā)明人對沃替西汀鹽酸鹽作進一步研究，研究發(fā)現(xiàn)了一種沃替西汀半鹽酸鹽晶體，與專利文獻CN101472906公開的沃替西汀鹽酸鹽晶型相比，本發(fā)明所述的沃替西汀半鹽酸鹽晶體具有更高的API(藥物有效含量)含量，更高的穩(wěn)定性和安全性等，宜進一步研究。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計具有更好穩(wěn)定性以及適于長期儲存的沃替西汀鹽。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種沃替西汀半鹽酸鹽晶體，所述的沃替西汀半鹽酸鹽是沃替西汀和鹽酸以摩爾比2:1形成的化合 物，分子式為C36H45N4S2·Cl，結構式如下所示，其最小不對稱單元中含有一個沃替西汀分子和半個鹽酸，鹽酸上的氫離子轉移至沃替西汀的胺基氮原子上，并通過分子內(nèi)氫鍵相連接。沃替西汀半鹽酸鹽的晶體屬于單斜晶系，P21/c空間群，晶胞參數(shù)為β＝93.067(2)°，晶胞體積晶胞內(nèi)分子數(shù)＝2，分子式C36H45N4S2·Cl。本發(fā)明提供的沃替西汀半鹽酸鹽晶體，在296K下用單晶X射線衍射儀分析并確定了晶體結構。晶胞參數(shù)見表1；原子坐標見表2。根據(jù)結晶學數(shù)據(jù)表明：沃替西汀半鹽酸鹽的晶體的最小不對稱單元中有1個質(zhì)子化沃替西汀分子和0.5個氯離子，氯離子正好處于晶胞軸上，并通過N2—H2A···Cl1氫鍵同時與2個質(zhì)子化沃替西汀分子緊密地連接在一起，見表3，其晶體結構如圖1所示，圖2為氫鍵連接圖。表1沃替西汀半鹽酸鹽的晶體的晶系、空間群和晶胞參數(shù)表2沃替西汀半鹽酸鹽的晶體各原子的原子坐標和溫度因子表3沃替西汀半鹽酸的晶體中的氫鍵(and°)本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽晶體，使用Cu-Kα輻射，具有以2θ°±0.1角度表示的X-射線粉末衍射圖(圖3)，在以下位置具有特征峰：4.2、8.4、14.2、14.9、16.7、17.1、17.4、18.8、19.0、21.8、 23.0、24.3、24.8、29.3等。以衍射峰的位置(衍射角2θ表示，單位以度(°)表示)、晶面間距d(單位表示)，峰的強度I/I0(以百分比％表示)。本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽晶體X-粉末衍射的特征衍射譜線如表4。表4沃替西汀半鹽酸鹽的晶體的X-粉末衍射的特征衍射譜線本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽晶體的TGA圖譜(圖4)顯示，該結構中不含溶劑和水；DSC圖譜(圖5)顯示，其熔點約為195℃，分解溫度約為269℃。本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽晶體的傅里葉紅外光譜(圖6)在波數(shù)為3442、3174、2950、2918、2826、2728、2672、1581、1473、1454、1230、1146、1125、1041、925、817、763、735、686、554cm-1有特征峰。本發(fā)明的另一目的是提供所述沃替西汀半鹽酸鹽晶體的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)沃替西汀于有機溶劑中攪拌、加熱溶解，備用；所述沃替西汀的重量與溶劑的體積的比為1:3W/V～30W/V，所述回流溶解溫度為30℃～80℃；(2)在溶劑回流溫度下將濃鹽酸溶液緩慢滴加到沃替西汀溶液 中，所述鹽酸與沃替西汀的摩爾比為2：1；在加入過程中，觀察到自然沉淀，加畢，將所得懸浮液攪拌10min～30min后，在10℃～25℃攪拌0.5h～2h，過濾分離沉淀；(3)沉淀在40℃～50℃的溫度下真空干燥，得到沃替西汀半鹽酸鹽晶體。本發(fā)明方法所述的步驟(1)或(2)的有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮或四氫呋喃的一種或至少兩種以任意比例混合的溶劑，優(yōu)選的，所述溶劑選自乙醇、乙酸乙酯或丙酮。所述步驟(1)的回流溶解溫度為40℃～70℃。本發(fā)明方法所述沃替西汀和鹽酸的摩爾比為2:1。本發(fā)明方法所述形成沃替西汀溶液和鹽酸溶液使用的溶劑可以相同或不同，優(yōu)選使用相同的溶劑。本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術有以下有益效果：本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽晶體與現(xiàn)有的沃替西汀氫溴酸鹽相比，有顯著的效果：本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽晶體含有氯離子是內(nèi)源性的物質(zhì)，為機體中最豐富的電解質(zhì)，相對毒性低；而且本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽晶體，含有0.5個氯離子，更減少了非活性成分的攝入(藥物有效含量增加了，鹽酸的量減少了)，大大提高了有效成分的含量，在制劑中應用更安全、更有效，也更適于高劑量藥物的臨床適用。本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽晶體與現(xiàn)有的沃替西汀鹽酸鹽相比，本 發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽晶體具有更高的純度，可有效避免藥物在制造、存儲、運輸?shù)冗^程中引起的晶型轉變的問題。本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽晶體具有更好的穩(wěn)定性，將沃替西汀半鹽酸鹽晶體混懸于水中5天后，其晶型并未發(fā)生改變。因此，本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽晶體更適合固體制劑的濕法制粒工藝或制成液體制劑，產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。通過平衡溶解度實驗顯示(表5)，本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽晶體在37℃的水中的水溶性得到了提高。溶解后可以制成更多的劑型，如口服液、注射液、沖劑、糖漿劑等，豐富了沃替西汀的劑型，提高了該藥物的應用范圍。表5各種固體形式的沃替西汀在37℃水中的溶解度上述表明：本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽晶體化合物具有高穩(wěn)定性和高溶解度，有利于制備制劑產(chǎn)品。本發(fā)明的又一目的是提供了沃替西汀半鹽酸鹽晶體的藥物組合物。所述藥物組合物為由沃替西汀半鹽酸鹽晶體作為活性成分與藥用賦形劑組成的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、糖漿劑等劑型。所述藥用賦形劑選自稀釋劑、甜味劑、緩沖劑、助流劑、矯味劑、潤滑劑、防腐劑、表面活性劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑和增稠劑。也可以使用藥物組合物領域中已知的其他賦形劑。而且，藥物組合物可以包含以上集合的成員之一內(nèi)的兩種或多種賦形劑的組合?？捎糜诎景l(fā)明的結晶化合物的本發(fā)明的藥物組合物的適宜潤濕劑包括例如月桂硫酸鈉或淀粉羥乙酸鈉或屬于聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯的潤濕劑如已知為吐溫如吐溫20、60或80的潤濕劑?？捎糜诎景l(fā)明的結晶化合物的本發(fā)明的藥物組合物的適宜粘合劑還包括如烷基纖維素、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、淀粉、果膠、甲殼素衍生物、多糖或聚環(huán)氧烷等?？捎糜诎景l(fā)明的結晶化合物的本發(fā)明的藥物組合物的適宜稀釋劑還包括微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、碳酸鈣或磷酸鈣?？捎糜诎景l(fā)明的結晶化合物的本發(fā)明的藥物組合物的適宜助流劑還包括例如滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、淀粉或硬脂酸鎂?？捎糜诎景l(fā)明的結晶化合物的本發(fā)明的藥物組合物的適宜崩解劑還包括例如淀粉、離子交換樹脂、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲淀粉鈉?？捎糜诎景l(fā)明的結晶化合物的本發(fā)明的藥物組合物的適宜潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉或聚乙二醇。另外，包含本發(fā)明的結晶化合物的本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包含其他任選的賦形劑如矯味劑、甜味劑和著色劑。本發(fā)明的一種優(yōu)選的片劑包括片芯，所述片芯包含本發(fā)明的結晶化合物、微晶纖維素、甘露醇、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。本發(fā)明優(yōu)選的片劑由下列重量百分配比的原料組成：本發(fā)明的一種優(yōu)選的口服液包含本發(fā)明的結晶化合物、蔗糖、草莓香精、甘油、檸檬酸、苯甲酸鈉和純化水。上述沃替西汀半鹽酸鹽和藥物上可接受的稀釋劑和載體，用于治療重性抑郁癥的藥物組合物。本發(fā)明中檢測藥物晶型結構及性能的儀器如下：單晶衍射：RigakuR-AXIS-RAPID單晶衍射儀，采用MoKα射線，用SHELXS97和SHELXL97進行結構解析和修正。使用Diamond和Mercury軟件獲得結構圖。粉末X射線衍射(XRD)表征：儀器：RigakuD/Max-2550PC，CuKα輻射，功率40kV×250mA，掃描范圍2θ3～40°，步寬(stepwidth)0.02°,掃描速度5°/min熱重分析(TG)表征:儀器：TA公司SDTQ600，吹掃氣：氮氣120ml/min,升溫速度：10℃/min，溫度范圍：室溫～380℃。差示掃描量熱分析(DSC)表征：儀器：TA公司DSCQ100，吹掃氣：氮氣50ml/min,升溫速度：10℃/min，溫度范圍：室溫～300℃。附圖說明圖1是實施例1沃替西汀半鹽酸鹽晶體的晶體結構圖圖2是實施例1沃替西汀半鹽酸鹽晶體的氫鍵連接圖圖3是實施例1沃替西汀半鹽酸鹽晶體的X射線粉末衍射(XRD)；橫坐標是衍射角(2θ)；縱坐標是相對強度(CPS)圖4沃替西汀半鹽酸鹽晶體的X射線粉末衍射(XRD)圖和模擬計算得到的XRD圖的對比圖；橫坐標是衍射角(2θ)；縱坐標是相對強度(CPS)圖5是實施例1沃替西汀半鹽酸鹽晶體的熱重分析(TG)圖；橫坐標是溫度(℃)；縱坐標是重量(％)圖6是實施例1沃替西汀半鹽酸鹽晶體的差示掃描分析(DSC)圖；橫坐標是溫度(℃)；縱坐標是熱流(W/g)。圖7是實施例1沃替西汀半鹽酸鹽晶體的傅里葉紅外光譜(IR)圖；橫坐標是波數(shù)(cm-1)；縱坐標是透過率(％)。具體實施方式下面通過具體實施例對本發(fā)明做進一步詳述，以下實施例只是描述性的，不是限定性的，不能以限定本發(fā)明的保護范圍。實施例1：沃替西汀半鹽酸鹽晶體的制備取12.5g(41.9mmol)沃替西汀，加入375ml乙醇，攪拌回流，升溫至70℃溶清，取2.07g濃鹽酸(濃度為37％重量比，20.9mmol)加入20ml乙醇，混合均勻；攪拌條件下，將鹽酸的乙醇溶液緩慢滴加至沃替西汀的乙醇溶液中，滴加過程中有固體析出，攪拌15min，冷卻至室溫25℃，攪拌1h后，抽濾，置于真空干燥箱(40℃～50℃)中烘干，得到沃替西汀半鹽酸鹽的晶體13.0克。PXRD圖譜如圖3所示。與單晶衍射分析的模擬PXRD圖一致(圖4)。說明制備得到的沃替西丁半鹽酸晶型是純的，且與單晶衍射分析所得到的是同一晶型。TG圖譜如圖4所示。顯示，在160℃前無失重，為無水物。DSC圖譜如圖5所示。顯示，在195℃開始熔融。IR圖譜如圖6所示。實施例2：沃替西汀半鹽酸鹽晶體的制備取2.5g(8.4mmol)沃替西汀，加入25ml乙酸乙酯，攪拌回流，升溫至50℃溶清，取0.42g濃鹽酸(濃度為37％重量比，4.2mmol)加入9ml乙酸乙酯，混合均勻；攪拌條件下，將鹽酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至沃替西汀的乙酸乙酯溶液中，滴加過程中有固體析出，攪拌15min，冷卻至室溫10℃，攪拌1h后，抽濾，置于真空干燥箱(40℃～50℃)中烘干，得到沃替西汀半鹽酸鹽的晶體2.6克。PXRD圖譜與圖3一致，TG圖譜與圖4一致，DSC圖譜與圖5一致，IR圖譜與圖6一致。實施例3：沃替西汀半鹽酸鹽晶體的制備取5g(16.7mmol)沃替西汀，加入15ml丙酮，攪拌回流，升溫至40℃溶清，取0.82g濃鹽酸(濃度為37％重量比，8.3mmol)加入5ml丙酮，混合均勻；攪拌條件下，將鹽酸的丙酮溶液緩慢滴加至沃替西汀的丙酮溶液中，滴加過程中有固體析出，攪拌15min，移至室溫15℃，攪拌1h后，抽濾，置于真空干燥箱(40℃～50℃)中烘干，得到沃替西汀半鹽酸鹽的晶體5.15g。PXRD圖譜與圖3一致，TG圖譜與圖4一致，DSC圖譜與圖5一致，IR圖譜與圖6一致。實施例4：針對本發(fā)明沃替西汀半鹽酸鹽晶體與沃替西汀鹽酸鹽無水晶型，進行穩(wěn)定性競爭實驗。所述的穩(wěn)定性競爭實驗是：分別取等量的本發(fā)明的沃替西汀半鹽酸鹽和沃替西汀鹽酸鹽無水晶型(文獻CN101472906公開的沃替西汀鹽酸鹽無水晶型)，分別置于乙醇、水的中形成懸濁液，在37℃溫度下，振搖2周后，進行PXRD表征。實施例5：測定沃替西汀半鹽酸鹽晶體在水中(37℃)的溶解度，并與沃替西汀游離堿和沃替西汀半氫溴酸鹽晶體的溶解度比較。配置一系列已知濃度的沃替西汀及其相關鹽型，在226nm處測定吸光度，繪制標準曲線，根據(jù)Beer-Lambert定律，標準曲線的斜率即為該藥物的摩爾吸光系數(shù)。平衡溶解度測定：取5ml水，分別加入過量的沃替西汀及其相關鹽型，置于37℃恒溫油浴中攪拌，平衡24h，晶0.45μm微孔濾膜過濾，去續(xù)濾液，用水稀釋至一定濃度，測定吸光度，計算其平衡溶解度。實施例6制備沃替西汀半鹽酸鹽晶體片劑制備1000片，片重200mg制備方法：將沃替西汀半鹽酸鹽晶體、一水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉至多向運動混合機(型號kcsh-5)中混合均勻，然后向混合物中加入硬脂酸鎂后再混合2-5min得中間體，壓片。實施例7口服液的配方(按照規(guī)格10mg/ml)制成500瓶，每瓶10ml組成成分用量(g)沃替西汀半鹽酸鹽晶體(實施例50.01)純化水3500.0蔗糖50.0草莓香精500.0甘油25.0檸檬酸5.0苯甲酸鈉1.25制備方法：將蔗糖和甘油在60-90℃熱水中溶解后冷卻至室溫25℃，加入檸檬酸、草莓香精和苯甲酸鈉攪拌使溶解，待溶液澄清后加入沃替西汀半鹽酸鹽晶體，繼續(xù)攪拌使溶液澄清，分裝得口服溶液。當前第1頁1 2 3