本發(fā)明屬于化合物晶型制備領(lǐng)域中一種是磷丙泊酚鈉四水合物及晶型及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

在最近15年的麻醉治療中，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的誘導(dǎo)和維持的應(yīng)用己獲得了廣泛的接受。用丙泊酚靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個優(yōu)點(diǎn)：如更易耐受的誘導(dǎo)，因?yàn)椴∪瞬槐負(fù)?dān)心戴面罩，窒息或揮發(fā)性麻醉劑的強(qiáng)烈氣味；迅速和可預(yù)測的恢復(fù)；通過調(diào)節(jié)丙泊酚的劑量易于調(diào)節(jié)麻醉的深度；與吸入性麻醉劑相比有低的不良反應(yīng)發(fā)生率；在麻醉的恢復(fù)階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐[Padfield NL，Intrduction，history and develpment,In:Padfield NL (Ed.) Ed.,Total Intravenous Anesthesia,Butterwor th Heinemann, Oxford 2000].

除了鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑的效果外，丙泊酚還有一系列的其它生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如，據(jù)報(bào)道它曾用作止吐藥[McCollum JSC等，Anesthesia 43 (1988) 239]、抗癲癇病藥[Chilvers CR，Laurie PS．Anesthesia 45 (1990) 995]和止癢藥[Borgeat等，Anesthesiology 76 (1992) 510]。在低于催眠劑量，即丙泊酚達(dá)到的血漿濃度低于鎮(zhèn)靜和麻醉所要求的濃度的劑量時(shí)能典型地觀察到止吐和止癢效果。另一方面，在較寬的血漿濃度范圍內(nèi)能觀察到抗癲癇活性[Borgeat等，Anesthesiology 80 (1994) 642]。也已經(jīng)報(bào)道短時(shí)間靜脈內(nèi)注射低于麻醉劑量的丙泊酚在治療難治的偏頭痛和非偏頭痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，40 (2000) 224-230]。己進(jìn)一步推測丙泊酚可以用作抗焦慮藥[Kurt等，Pol.J．Pharmacol. 55 (2003) 973-7]、神經(jīng)保護(hù)藥[Velly等，Anesthesiology99 (2003) 368-75]和肌肉松弛藥[O'Shea等，J．Neurosci. 24 (2004) 2322-7]，并且由于它在生物體系內(nèi)具有抗氧化性能，因而可進(jìn)一步用于治療炎癥尤其是呼吸道部位的炎癥，和治療與神經(jīng)退化或外傷有關(guān)的神經(jīng)損傷。這些病癥被認(rèn)為同活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，因此能用抗氧化劑來治療。例如，參見Hendler等的美國專利6，254，853。

丙泊酚典型地配制成水包油乳劑用于臨床應(yīng)用。該制劑具有有限的保存期，并且對細(xì)菌和真菌污染敏感，所述細(xì)菌和真菌污染導(dǎo)致術(shù)后感染[Bennett SN等，N Engl J Med333 (1995) 147]。由于該制劑呈濃厚的白色，不能首先通過肉眼觀察小瓶檢測到細(xì)菌或真菌的污染。

丙泊酚不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解[DolinSJ, Drugs and pharmacology,In:N.Padfield, Ed. Total Intravenous Anesthesia,Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制劑為脂質(zhì)乳劑，因此靜脈給藥也引起對患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長時(shí)期接受輸液的患者[Fulton B．和Sorkin EM，Drugs 50 (1995) 636]。脂質(zhì)乳劑的制劑使其更難以與其它的藥物共用。該制劑的任何物理變化，如脂滴大小的變化，都能導(dǎo)致藥物的藥理學(xué)性質(zhì)的改變和引起副作用，如肺栓塞。

據(jù)進(jìn)一步的報(bào)道，丙泊酚的麻醉誘導(dǎo)用途與呼吸暫停的高發(fā)病率相關(guān)，這似乎依賴于劑量、注射遮率和術(shù)前用藥[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics. In:R.D.Miller等，Eds,Anesthesia. 第5LL反Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。應(yīng)用麻醉誘導(dǎo)劑量的丙泊酚的呼吸后果包括氣量降低和呼吸暫停，這在高達(dá)83%的患者中發(fā)生[Bryson等，Drugs 50 (1995) 520]。還己知誘導(dǎo)劑量的丙泊酚有顯著的低血壓效應(yīng)，該效應(yīng)是劑量和血漿濃度依賴的[Reves等見上]。與快速濃注丙泊酚后的血漿濃度峰有關(guān)的低血壓，有時(shí)要求使用可控的輸液泵或?qū)⒄T導(dǎo)的快速濃注劑量分散成若干小的遞增的劑量。而且，誘導(dǎo)的快速濃注劑量會引起短時(shí)的知覺喪失，這使得丙泊酚只適于簡單的治療。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的誘導(dǎo)和/或維持一般必須在患者受麻醉學(xué)專家監(jiān)視的情況下應(yīng)用，并且通常認(rèn)為由于非麻醉學(xué)專家對非固定的或日常的病情使用是不合適的。

除了它用于麻醉的誘導(dǎo)和維持外，丙泊酚還曾成功地作為鎮(zhèn)靜劑輔用于清醒患者的局部或區(qū)域麻醉。其鎮(zhèn)靜性能己開拓性的用于會使清醒患者感到不安的診斷方面如結(jié)腸鏡檢查或成像操作。丙泊酚也曾作為鎮(zhèn)靜用于接受成像診斷或放射治療昀兒童。最近的發(fā)展是丙泊酚用于患者控制的鎮(zhèn)靜。這項(xiàng)技更為患者喜愛并且與麻醉專家實(shí)施的鎮(zhèn)靜一樣有效。

與廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜劑咪達(dá)唑侖或其它類似的試劑相比，測量其鎮(zhèn)靜的質(zhì)量和/或患者處于足夠鎮(zhèn)靜水平的時(shí)間，丙泊酚提供相似的或更好的鎮(zhèn)靜效果[參見Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50 (1995) 636]。與丙泊酚相聯(lián)系的較快的恢復(fù)和相似的或較少的健忘癥使得它成為有吸引的代替其它藥物的鎮(zhèn)靜劑，尤其是對于只要求短時(shí)間鎮(zhèn)靜的患者。然而，因?yàn)槟壳暗谋捶又苿┯幸鸶咧Y的可能性和易發(fā)展對其鎮(zhèn)靜效果的耐受，所以丙泊酚用于需要長時(shí)間鎮(zhèn)靜的患者的方法還沒有很好地確定。

由于其十分低的口服生物利用度，通常認(rèn)為丙泊酚在商業(yè)上可得的制劑不適合除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且一般必須靜脈注射或輸入。當(dāng)丙泊酚在臨床環(huán)境下靜脈給予時(shí)，建議可以通過其它非口服途徑來用于一定的適應(yīng)癥，例如通過使用噴霧劑吸入給藥，通過上消化道上皮細(xì)胞的粘膜給藥，或者以栓劑形式直腸給藥[參見，例如Cozanitis，D．A．等，Acta Anaesthesiol. Scand. 35 (1991) 575-7；以及參見US．專開05，496，537和5，288，597]。然而，丙泊酚通過除了靜脈途徑的其它方式給藥時(shí)的低生物利用度限制了所述治療的發(fā)展。

本發(fā)明專利提供了磷丙泊酚鈉四水合物及制備方法，該磷丙泊酚鈉四水合物較普通方法制備的磷丙泊酚鈉在長期穩(wěn)定性考察中有較好的穩(wěn)定性，這對于藥品來說保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性對于臨床用藥安全可控。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種磷丙泊酚鈉四水合物及晶型，磷丙泊酚鈉四水合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：

（式Ⅰ）

本發(fā)明還提供了式Ⅰ所示化合物的制備方法，具體操作如下：

使含有30%水分的磷丙泊酚鈉在有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中加熱至溶解，加入活性炭脫色，過濾；濾液冷卻析晶，得所述磷丙泊酚鈉四水合物。

上述有機(jī)溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正乙醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、丙酮、丁酮、甲基乙基酮的一種或幾種。

上述磷丙泊酚鈉與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1：1-50；需注意的是，此處質(zhì)量體積比的單位量級可以是g/mL、kg/L或其他對等量級的單位。

上述析晶溫度為-20～40℃，更優(yōu)選為0℃。

本發(fā)明的三個方面，是上述化合物或其晶型在接受診斷或治療操作過程的成年患者的監(jiān)測下麻醉(MAC)。

本發(fā)明第四個方面，提供了一種藥物組合物，包括根據(jù)本發(fā)明的前述的磷丙泊酚鈉四水合物晶型。該組合物進(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

該組合物適合用于制備非腸胃給藥的無菌溶液或注射用無菌粉末形式的組合物。該組合物是包括含根據(jù)本發(fā)明的磷丙泊酚鈉四水合物的單位劑量，其量為1mg到2000mg。

本發(fā)明的第五個方面，提供磷丙泊酚鈉四水合物晶型，其X射線粉末衍射圖在下述2θ±0.2處有特征峰：4.1、4.5、8.9、13.4、17.8、22.3、26.8、31.2。該晶型的XRPD圖譜還可以進(jìn)一步在上述2θ±0.2角位置有特征峰：4.5、8.9、13.4、17.8、26.8、31.2。本專利晶型特征峰的角度均采用本領(lǐng)域常規(guī)的表示方法，精確到0.1時(shí)允許誤差為±0.2。且通常結(jié)合四舍五入的原則。作為其他2θ精確度的示范，該晶型的XRPD圖可包含有以下的衍射數(shù)據(jù)：

本發(fā)明第六個方面，提供了一種磷丙泊酚鈉四水合物晶胞，晶胞數(shù)據(jù)如下：

元素配比為Na₂(C₁₃H₁₉O₅P) (H₂O)₄，該晶型為斜方晶系，空間群為P2₁，

晶胞結(jié)構(gòu)參數(shù)

a = 12.2868(13) ? alpha= 90°

b = 8.0392(9) ? beta= 90°

c = 39.868(5) ? gamma= 90°

Z=4，晶胞體積為：3938.0(8) ?³。

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例l所得磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖譜，其橫坐標(biāo)表示2θ度數(shù)，縱坐標(biāo)表示峰強(qiáng)，圖上的2TH數(shù)據(jù)即表示2θ值，D值表示晶面間距，百分?jǐn)?shù)表示衍射峰的相對強(qiáng)度。

本發(fā)明X射線粉末衍射采用Cu Kα 輻射源。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1所得磷丙泊酚鈉四水合物晶體的單晶X-射線衍射(SXRD)結(jié)構(gòu)圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例1所得磷丙泊酚鈉四水合物晶體的單晶X-射線衍射(SXRD)二維結(jié)構(gòu)圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。

實(shí)施例1：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉10g，加入95%（v/v）乙醇水溶液40ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入0.1g活性炭脫色，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液置0℃析晶，過濾，干燥，得8.6g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例2：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉10g，加入95%（v/v）甲醇水溶液20ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入0.2g活性炭脫色，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液置-20℃析晶，過濾，干燥，得8.9g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例3：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉10g，加入90%（v/v）異丙醇水80ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入0.8g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液靜置10℃析晶，過濾，干燥，即得8.8g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例4：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉50g，加入乙醇甲醇水溶液(v:v:v=90:5:5)500 ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入5.0g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液靜置0℃析晶，過濾，干燥，即得45.3g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例5：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉20g，加入乙醇甲醇丙酮水溶液(v:v:v=85:5：5:5)80 ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入1.0g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液靜置0℃析晶，過濾，干燥，即得18.9g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例6：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉10g，加入乙醇丙酮水溶液(v:v:v=45:45:10)80 ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入0.8g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液靜置10℃析晶，過濾，干燥，即得8.8g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例7：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉20g，加入甲醇丙酮水溶液(v:v:v=45:45:10)150 ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入1.5g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液靜置0℃析晶，過濾，干燥，即得17.5g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例8：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉20g，加入乙醇異丙醇水溶液(v:v:v=45:45:10)120 ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入1.0g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液靜置20℃析晶，過濾，干燥，即得18.0g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例9：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉20g，加入異丙醇丙酮水溶液(v:v:v=45:45:10)150 ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入1.5g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液靜置5℃析晶，過濾，干燥，即得18.3g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例10：磷丙泊酚鈉四水合物的制備

取含有30%水分的磷丙泊酚鈉20g，加入異丙醇甲醇水溶液(v:v:v=45:45:10)100 ml，加熱至60℃攪拌至溶解，再加入0.5g活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘過濾，濾液靜置30℃析晶，過濾，干燥，即得17.2g磷丙泊酚鈉四水合物，經(jīng)檢測，磷丙泊酚鈉四水合物晶體的XRPD圖如圖1所示，SXRD結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。

實(shí)施例11：通過實(shí)施例1制備的磷丙泊酚鈉四水合物測定晶胞數(shù)據(jù)如下：

實(shí)施例12：磷丙泊酚鈉四水合物與普通方法制備的磷丙泊酚鈉穩(wěn)定性數(shù)據(jù)比較。

樣品在30℃，濕度70%的條件下加速放置6個月，數(shù)據(jù)如下：

樣1為磷丙泊酚鈉四水合物

樣2為普通方法制備的磷丙泊酚鈉

上述結(jié)果表明，自制的磷丙泊酚鈉四水合物穩(wěn)定性較普通方法制備的磷丙泊酚鈉穩(wěn)定性好。