本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿法替尼的精制方法。

背景技術(shù)：

阿法替尼(Afatinib)是一種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，其二馬來酸鹽可用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)等疾病。該化合物的化學(xué)名為(2E)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((3S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，結(jié)構(gòu)式如下：

阿法替尼(API)含有雙鍵和手性碳結(jié)構(gòu)且穩(wěn)定性較差，因此其在制備或儲(chǔ)存過程中易產(chǎn)生雜質(zhì)，包括(S，Z)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(RC1)、(R，E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(RC2)、(S，Z)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基}-4-(羥基)丁-2-烯酰胺(RC3)、(S)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4，6-二胺(RC4)、二甲胺(RC5)等。其中，順式異構(gòu)體雜質(zhì)RC1和對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)RC2因與目標(biāo)產(chǎn)物性質(zhì)相近而難以除去。

文獻(xiàn)WO2012121764A和WO2013052157A用乙酸丁酯和甲基環(huán)己烷混合溶液結(jié)晶得到阿法替尼，該方法獲得的產(chǎn)品中順式異構(gòu)體雜質(zhì)的含量難以降低至0.1％以下，且產(chǎn)品收率低，混合溶劑不利于溶劑回收。CN104402872A采用乙酸異丁酯重結(jié)晶法純化阿法替尼，雖然能夠有效降低順式異構(gòu)體雜質(zhì)的含量，但對(duì)于其他雜質(zhì)并沒有明顯效果。因此，需要一種新的阿法替尼的精制方法，以獲得雜質(zhì)含量低的原料藥，且適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種阿法替尼的精制方法，是將阿法替尼粗品用酰胺類溶劑溶解，加水析晶，即可。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，阿法替尼粗品：酰胺類溶劑為1∶5～1∶20，優(yōu)選1∶10，質(zhì)量體積比。

在本方的一些實(shí)施方案中，酰胺類溶劑：水為1∶3～2∶1，優(yōu)選2∶3，體積比。

在本發(fā)明中，所述酰胺類溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺等可與水互溶的極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。

在本方的一些實(shí)施方案中，所述溶解溫度為40℃～80℃，優(yōu)選40℃～60℃，更優(yōu)選60℃。

本發(fā)明的阿法替尼的精制方法，還進(jìn)一步包括干燥，干燥溫度為45℃～60℃。

本發(fā)明的方法，能夠有效除去阿法替尼原料中的順式異構(gòu)體雜質(zhì)、手性雜質(zhì)及降解雜質(zhì)，從而提高了原料的純度及安全性，其使用常見溶劑，操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

在本發(fā)明中，“阿法替尼粗品”是指參照WO2012121764A合成制備，總純度≥98.50％的阿法替尼固體樣品質(zhì)量百分比。

在本發(fā)明中，“質(zhì)量體積比”單位是g∶mL、kg∶L，“體積比”單位是mL∶mL、L∶L。

在本發(fā)明中，“溶解”是指將固體樣品投入溶劑后，控溫?cái)嚢柚脸吻澹⒊掷m(xù)攪拌30min，以使固體樣品徹底分解在溶劑中的過程。如本發(fā)明后續(xù)實(shí)施例中將阿法替尼固體粗品投入酰胺類溶劑中，在40～80℃條件下攪拌至澄清，并繼續(xù)攪拌30min。

在本發(fā)明中，“析晶”是指通過加入其它溶劑從而改變混合溶劑的極性，并控制溫度，使已經(jīng)溶解在溶劑中的樣品因溶解度降低而析出晶狀固體的過程。如本發(fā)明后續(xù)實(shí)施例中將純化水加入阿法替尼粗品的酰胺類溶液中，并通過水浴攪拌，是溫度降至10～25℃，使之析出阿法替尼固體的過程。

在本發(fā)明中，“干燥”是指將固體樣品置于一定溫度下的鼓風(fēng)或減壓條件下，令樣品中的溶劑揮發(fā)出來的過程。如本發(fā)明后續(xù)實(shí)施例中將抽濾得到的阿法替尼固體樣品置于45～60℃的減壓干燥箱中干燥的過程。

具體實(shí)施方案

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場(chǎng)上購(gòu)得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。

HPLC檢測(cè)方法

(1)有關(guān)物質(zhì)(API、RC1、RC3)的檢測(cè)

儀器：waters2695高效液相色譜儀，2996PDA檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)：260nm；

色譜柱：Phenomenex C18(250mm×4.6mm，5μm)色譜柱；

稀釋劑：乙腈；

流動(dòng)相：含0.2％甲酸、0.1％三氟乙酸的酸水溶液為流動(dòng)相A，以乙腈流動(dòng)相B；

流速：1.0mL/min；

柱溫：40℃；

進(jìn)樣量：10μL。

按表1進(jìn)行線性梯度洗脫。

表1

(2)RC2的檢測(cè)

儀器：Ultimate 3000四元低壓高效液相色譜儀，紫外檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)：260nm；

色譜柱：Phenomenex Cellulose-1(250mm×4.6mm，5μm)；

稀釋劑：甲醇；

流動(dòng)相∶正己烷-乙醇(90∶10)

流速：1.0mL/min；

柱溫：30℃；

進(jìn)樣量：10μL。

對(duì)比例1

參照CN104402872A的方法精制阿法替尼。

取5.0g(99.01％)阿法替尼粗品，加入到75mL乙酸異丁酯中，攪拌，加熱至90℃，所得澄清溶液在4hr～5hr內(nèi)降溫至10℃-15℃，在10℃-15℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)后過濾。所得固體在55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.30g。HPLC檢測(cè)：API 99.42％，RC1 0.03％，RC2 0.13％，RC3 0.25％，質(zhì)量百分比。

對(duì)比例2

參照WO2012121764A的方法精制阿法替尼。

取5.0g(99.01％)阿法替尼粗品，加入到50mL乙酸正丁酯中，攪拌，加熱至60℃，溶液澄清后滴加50ml甲基環(huán)己烷，所得混合溶液保持60℃攪拌1小時(shí)，然后自然降溫至20-25℃，攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用甲基環(huán)己烷洗滌3次，每次2-3mL。所得固體在55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.41g。HPLC檢測(cè)：API 99.53％，RC1 0.12％，RC2 0.06％，RC3 0.29％，質(zhì)量百分比。

實(shí)施例1

取5.0g(99.01％)阿法替尼粗品加入到100mL N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌，加熱至40℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水50ml，水浴冷卻至20℃-25℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次10mL。所得固體在55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.58g。HPLC檢測(cè)：API 99.76％，RC1未檢出，RC2 0.08％，RC3 0.09％，質(zhì)量百分比。

實(shí)施例2

取5.0g(98.78％)阿法替尼粗品，加入到50mL N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌，加熱至60℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水50ml，水浴冷卻至15℃-20℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次15mL。所得固體在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.73g。HPLC檢測(cè)：API 99.80％，RC1未檢出，RC2 0.07％，RC3 0.07％，質(zhì)量百分比。

實(shí)施例3

取5.0g(98.78％)阿法替尼粗品，加入到25mL N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌，加熱至80℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水40ml，水浴冷卻至20℃-25℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次10mL。所得固體在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.86g。HPLC分析：API 99.52％，RC1 0.02％，RC2 0.08％，RC3 0.19％，質(zhì)量百分比。

實(shí)施例4

取5.0g(98.78％)阿法替尼粗品，加入到50mL N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌，加熱至60℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水150ml，水浴冷卻至20℃-25℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次10mL。所得固體在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.85g。HPLC檢測(cè)：API 99.76％，RC1 0.03％，RC2 0.05％，RC3 0.08％。

實(shí)施例5

取5.0g(98.51％)阿法替尼粗品，加入到50mL N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌，加熱至60℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水75ml，水浴冷卻至20℃-25℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次10mL。所得固體在55℃真空干燥至干，得到阿法 替尼4.87g。HPLC檢測(cè)：API 99.32％，RC1 0.17％，RC2 0.15％，RC3 0.24％。按照相同投料比例重復(fù)精制一次，所得固體在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.71g。HPLC檢測(cè)：API 99.80％，RC1 0.07％，RC2 0.05％，RC3 0.07％。

實(shí)施例6

取5.0g(98.83％)阿法替尼粗品加入到50mL N，N-二甲基乙酰胺中，攪拌，加熱至60℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水50ml，水浴冷卻至20℃-25℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次15mL。所得固體在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.46g。HPLC檢測(cè)：API 99.62％，RC1未檢出，RC2 0.12％，RC3 0.18％，質(zhì)量百分比。

實(shí)施例7

取5.0g(98.83％)阿法替尼粗品加入到50mL N，N-二甲基丙酰胺中，攪拌，加熱至60℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水100ml，水浴冷卻至20℃-25℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次15mL。所得固體在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.83g。HPLC檢測(cè)：API 99.51％，RC1 0.10％，RC2 0.15％，RC3 0.20％，質(zhì)量百分比。

實(shí)施例8

取5.0g(98.83％)阿法替尼粗品加入到50mL N，N-二乙基乙酰胺中，攪拌，加熱至60℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水100ml，水浴冷卻至20℃-25℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次15mL。所得固體在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.77g。HPLC檢測(cè)：API 99.49％，RC1 0.11％，RC2 0.13％，RC3 0.25％，質(zhì)量百分比。

實(shí)施例9

取1000.0g(98.96％)阿法替尼粗品，加入到10L N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌，加熱至60℃，溶液澄清后控溫?cái)嚢?小時(shí)，再滴加純化水15L，水浴冷卻至20℃-25℃，并攪拌2小時(shí)后過濾，所得固體用純化水洗滌3次，每次500ml。所得固體在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼972.6g。HPLC檢測(cè)：API 99.86％，RC1未檢出，RC2 0.07％，RC3 0.05％，質(zhì)量百分比。

本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。