本發(fā)明涉及一種抑制與腸或腎臟的葡萄糖再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)活性的螺縮酮衍生物及其制備方法、含所述衍生物的藥物組合物以及它們在治療糖尿病、高血糖癥、及由它們引起的糖尿病并發(fā)癥或肥胖癥方面的應用。

背景技術：

糖尿病(Diabetes)發(fā)病率逐年升高，嚴重危害人類健康。在糖尿病患者中，包括了I和II(即非胰島素依賴型)型糖尿病患者，絕大多數(shù)為II型，其特征在于胰島素抵抗。高血糖為II型糖尿病的標志，并被認為是形成糖尿病并發(fā)癥的主要危險因素。目前，作為糖尿病的治療藥，使用二甲雙胍藥物、磺酰脲藥物、糖苷酶抑制劑、胰島素敏感增強劑、噻唑烷二酮類藥物等。但是，二甲雙胍藥物有乳酸酸中毒的副作用，磺酰脲藥物有低血糖的副作用，糖苷酶抑制劑有腹瀉的副作用，胰島素敏感增強劑觀察到有浮腫、肥胖等副作用，噻唑烷二酮類藥物長期使用存在安全性問題。因此，為了解決這些問題，需要開發(fā)新型作用機制的抗糖尿病藥物。

鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(Sodium-dependent glucose cotransporters，SGLT)是近年來發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點，分為SGLT-1和SGLT-2兩個亞型。SGLT-2主要表達于腎近端小管前S1節(jié)段中；SGLT-1分布在小腸、心臟和腎。SGLT-2吸收原尿中90％的葡萄糖，只有10％的葡萄糖是通過SGLT-1吸收回體內。SGLT-2的選擇性抑制有望通過增加葡萄糖在尿中的排泄，使血糖葡萄糖正?；?，由此增加胰島素的敏感性，并延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。由于SGLT-2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補充手段。因此，期望快速開發(fā)對人SGLT-2有強力抑制活性且為新作用機制的抗糖尿病藥。據認為這種藥物在促進由尿排泄過量葡萄糖并因此減少體內所聚集的葡萄糖的同時，也可以對肥胖有預防或減輕作用。

從天然物質中分離得到的葡萄糖衍生物根皮苷(phlorizin，結構式如下式所示)可阻礙過剩的葡萄糖在腎臟的再吸收，促進葡萄糖的排泄，具有降糖的作用(rossetti，L.，et al.J.Clin.Invest.，第80卷，1037頁，1987年；第79卷，1510頁，1987年)。后續(xù)，結構經改造開發(fā)了類似物如O-碳環(huán)基糖苷衍生物、O-雜環(huán)基糖苷衍生物、C-碳環(huán)基糖苷衍生物、C-雜環(huán)基糖苷衍生物、N-糖苷衍生物等。但是對于根皮苷類似物O-碳環(huán)基糖苷衍生物、O-雜環(huán)基糖苷衍 生物來說，如進行口服，則容易因腸中存在的糖苷酶而發(fā)生水解，未變化體的吸收率低，藥理作用很快消失(Ehrenkranz，J.R.，Lewis，N.G.Kahn，C.R.&Roth，J.Phlorizin：a review.Diabetes metab.Res.Revs.21，31-38(2005))。

百時美施貴寶公司的國際專利申請WO01/27128公開了下列結構的SGLT-2轉運蛋白抑制劑化合物，代表了治療糖尿病及其并發(fā)癥的一種方式。

后續(xù)，百時美施貴寶公司的國際專利申請WO2003/099836進一步公開了一種抑制SGLT-2的化合物dapagliflozin，結構如下所示：

Dapagliflozin是一種選擇性較好的SGLT-2抑制劑，其對人SGLT-2的IC₅₀為1.12nM，對人SGLT-1的IC₅₀為1391nM(Diabetes 57：1723-1729，2008)，于2014年在美國上市。具有調控糖尿、控制血糖和減輕體重的作用，副作用主要為低血糖和尿路感染。

田邊三菱制藥株式會社的國際專利申請WO2005/012326中公開了一種抑制SGLT-2的化合物canagliflozin，結構如下所示：

Canagliflozin對人SGLT-2的IC₅₀為2.2nM，對人SGLT-1的IC₅₀為910nM(J.Med.Chem.，2010，53，6355-6360)，通過抑制SGLT-2可使尿液中的葡萄糖含量增加，從而達到治療作用，于2013年在美國上市。

中外制藥株式會社的國際專利申請WO2006/080421中公開了一種抑制SGLT-2的化合物tofogliflozin，結構如下所示：

Tofogliflozin的選擇性好，對人SGLT-2的IC₅₀為2.9nM，對人SGLT-1的IC₅₀為8444nM(J.Med.Chem.，2012，55，7828-7840)，2015年在日本上市。

國際專利申請WO2008/083200公開了如下式化合物，具有能夠抑制SGLT的作用。

綜上所述，尋求高效的特異性SGLT-2抑制劑是當前抗糖尿病研究的一大熱點。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供如下通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物：

式中：

X為-(CR₅R₆)_n-、O、S或N；

R₁、R₂各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-NO₂、-CN、-SO-C₁-C₆烷基、-SO-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-鹵代芳基、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基或-CONH₂；

R₃、R₄各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-NH₂、鹵素或R₃、R₄與所相連的碳原子一起環(huán)合形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

R₅、R₆各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH或R₅、R₆與所相連的碳原子一起形成

A環(huán)為被R₉取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；

R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-5～7元雜環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-O-C₁-C₆鹵代烷基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-(CR₇R₈)_n-CO-NR₇R₈、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₁-C₆烷基、-O-(CR₇R₈)n-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-NO₂、-CN、-SO-C₁-C₆烷基、-SO-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-鹵代芳基、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基、-CONH₂、芳基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-NHCO-C₁-C₆烷基、-NHSO₂-C₁-C₆烷基或被氫、鹵素、-OH、-NH₂、-CN、-COH、-COOH、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基取代的苯基；

R₇、R₈各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基或鹵素；

n為1、2或3。

本發(fā)明還提供藥物組合物，它含有上述本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物，以及藥學上可接受載體。

本發(fā)明還提供藥物組合物，它含有上述本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物，以及藥學上可接受載體、賦形劑或稀釋劑。

本發(fā)明還提供通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物在制 備抑制與腸或腎臟的葡萄糖再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)活性的藥物方面的應用。

本發(fā)明還提供通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物在制備治療糖尿病、高血糖癥、及由它們引起的糖尿病并發(fā)癥或肥胖癥的藥物中的應用。

本發(fā)明還提供預防或治療糖尿病、高血糖癥、及由它們引起的糖尿病并發(fā)癥或肥胖癥的方法，包括對患者給予有效治療量的通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物。

本發(fā)明所述的糖尿病包括胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)或非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個優(yōu)選實施方案中，所述式(I)化合物具有通式(II)的結構：

式中，X為-(CR₅R₆)_n-、O、S或N；

R₁、R₂各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-NO₂、-CN、-SO-C₁-C₆烷基、-SO-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-鹵代芳基、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基或-CONH₂；

R₃、R₄各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-NH₂、鹵素或R₃、R₄與所相連的碳原子一起環(huán)合形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

R₅、R₆各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH或R₅、R₆與所相連的碳原子一起形成

A環(huán)為被R₉取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；

R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-5～7元雜環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-O-C₁-C₆鹵代烷基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-(CR₇R₈)_n-CO-NR₇R₈、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₁-C₆烷基、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-NO₂、-CN、-SO-C₁-C₆烷基、-SO-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-鹵代芳基、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基、-CONH₂、 芳基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-NHCO-C₁-C₆烷基、-NHSO₂-C₁-C₆烷基或被氫、鹵素、-OH、-NH₂、-CN、-COH、-COOH、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基取代的苯基；

R₇、R₈各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基或鹵素；

n為1、2或3。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個優(yōu)選實施方案中，X為-(CR₅R₆)_n-，其中R₅、R₆各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-OH、-SH或R₅、R₆與所相連的碳原子一起形成n為1、2或3。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個更優(yōu)選實施方案中，X為-(CH₂)_n-，其結構如下式(III)表示：

其中，n為1、2或3；

R₁、R₂各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-NO₂、-CN、-SO-C₁-C₆烷基、-SO-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-鹵代芳基、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基或-CONH₂；

R₃、R₄各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-NH₂、鹵素或R₃、R₄與所相連的碳原子一起環(huán)合形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

A環(huán)為被R₉取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；

R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-5～7元雜環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-O-C₁-C₆鹵代烷基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-(CR₇R₈)_n-CO-NR₇R₈、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₁-C₆烷基、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-NO₂、-CN、-SO-C₁-C₆烷基、-SO-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-鹵代芳基、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基、-CONH₂、芳基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-NHCO-C₁-C₆烷基、-NHSO₂-C₁-C₆烷基或被氫、鹵素、-OH、-NH₂、-CN、-COH、-COOH、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基取代的苯基；

R₇、R₈各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基或鹵素。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個優(yōu) 選實施方案中，R₁、R₂各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基或-C₃-C₆環(huán)烷基。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個更優(yōu)選實施方案中，R₁、R₂各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基或鹵素。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個優(yōu)選實施方案中，R₃、R₄各自獨立地選自H或-C₁-C₆烷基。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個優(yōu)選實施方案中，R₃、R₄與所相連的碳原子一起環(huán)合形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的芳基，R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-5～7元雜環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-O-C₁-C₆鹵代烷基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-(CR₇R₈)_n-CO-NR₇R₈、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₁-C₆烷基、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-NO₂、-CN、-SO-C₁-C₆烷基、-SO-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-鹵代芳基、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基、-CONH₂、芳基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-NHCO-C₁-C₆烷基、-NHSO₂-C₁-C₆烷基或被氫、鹵素、-OH、-NH₂、-CN、-COH、-COOH、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基取代的苯基，R₇、R₈各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基或鹵素，n為1、2或3。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個更優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的苯基，R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-5～7元雜環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-O-C₁-C₆鹵代烷基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-(CR₇R₈)_n-CO-NR₇R₈、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₁-C₆烷基、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-NO₂、-CN、-SO-C₁-C₆烷基、-SO-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO₂-C₁-C₆烷基、-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-鹵代芳基、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基、-CONH₂、芳基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-NHCO-C₁-C₆烷基、-NHSO₂-C₁-C₆烷基或被氫、鹵素、-OH、-NH₂、-CN、-COH、-COOH、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基取代的苯基，R₇、R₈各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基或鹵素，n為1、2或3。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個更優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的苯基，R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-5～7元雜環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-O-C₁-C₆鹵代烷基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₁-C₆烷基、-O-(CR₇R₈)_n-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-NO₂、-CN、-C₂-C₆烯基或-C₂-C₆炔基，R₇、R₈各自獨立地選自H、-C₁-C₆烷基或鹵素，n為1或2。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個更優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的苯基，R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-5～7元雜環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-O-C₁-C₆鹵代烷基或-C₃-C₆環(huán)烷基。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的雜芳基，R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素、-O-C₃-C₆環(huán)烷基、-O-5～7元雜環(huán)烷基、-C₁-C₆鹵代烷基、-O-C₁-C₆鹵代烷基、-C₃-C₆環(huán)烷基、-S-C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-NO₂、-CN、-COH、-COOH、-CO-C₁-C₆烷基、-CO₂-C₁-C₆烷基、-CONH₂或被氫、鹵素、-OH、-NH₂、-CN、-COH、-COOH、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基取代的苯基。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個更優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的噻吩基或苯并呋喃基，R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、鹵素或被氫、鹵素、-OH、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基取代的苯基。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個更優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的噻吩基，R₉選自H、-C₁-C₆烷基、鹵素或被氫、鹵素、-OH、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基取代的苯基。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的雜環(huán)烷基，R₉選自H、-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基或鹵素。

在本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的一個更優(yōu)選實施方案中，A環(huán)為被R₉取代的2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫-1，4-苯并二惡烷基、1，3-苯并二氧五環(huán)或1，4-苯并二惡烷基，其中R₉選自H、-C₁-C₆烷基或鹵素。

在本發(fā)明中，具體優(yōu)選的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物，包括如下：

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-甲基-6-[(5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-芐基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-甲基-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二 惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-氟-苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-甲基-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-甲基-6-[(4-(S)-四氫呋喃-3-氧基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-氟-苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-氯-苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-環(huán)戊氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇；

(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-三氟乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇。

本發(fā)明還提供式(II)化合物的制備方法，它包括以下的步驟：

式中，R₁、R₂、R₃、R₄、X、A環(huán)與上述通式(II)中定義相同；P為三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基或四氫吡喃基。

在堿性親核試劑或路易斯酸存在下，對式(IV)進行脫甲基反應得到化合物(V)；對化合物(V)進行羥基保護得到化合物(VI)；用適當?shù)耐榛囂幚砘衔?VI)，并與化合物(VII)反應，從而得到化合物(VIII)；接著在適當酸的存在下，使其與化合物(IX)反應，從而得到化合物(X)；通過鈀催化劑存在下的接觸氫化反應或在路易斯酸存在下將化合物(X)脫芐基得到本發(fā)明式(II)化合物。另外，化合物(IV)可通過例如文獻(J.Med.Chem.，第53號，第3249頁，2010年)中記載的方法合成，化合物(VII)可通過例如文獻(Carbohydrate.Res.，第260號，第243頁，1994年)中記載的方法合成。

在上述制備方法中，堿性親核試劑包括但不限于乙硫醇鈉、苯硫酚鈉；路易斯酸包括但不限于三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚絡合物、三氟化硼-二乙基硫醚絡合物/乙硫醇、三氟化硼-二乙基醚絡合物/二甲基硫醚；烷基鋰包括但不限于正丁基鋰、仲丁基鋰；由化合物(IX)制備得到化合物(X)的步驟中使用的適當?shù)乃岚ǖ幌抻诹蛩?、三氟乙酸；鈀催化劑包括但不限于氫氧化鈀、鈀碳。

本發(fā)明還提供式(III)化合物的制備方法，它包括以下的步驟：

式中，R₁、R₂、R₃、R₄、A環(huán)與上述通式(III)中定義相同，n為1、2或3；P為三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基或四氫吡喃基；P₁為乙?；蚴宥』谆坠柰榛?/p>

化合物(XI)經重氮化反應，水解得到化合物(XII)；對化合物(XII)羥基進行保護得到化合物(XIII)；用適當?shù)耐榛囂幚砘衔?XIII)，并與化合物(VII)反應，得到化合物(XIV)；在適當酸的存在下，化合物(XIV)與化合物(IX)反應，從而得到化合物(XV)；通過鈀催化劑存在下的接觸氫化反應或在路易斯酸存在下將化合物(XV)脫芐基得到化合物(XVI)；對化合物(XVI)進行羥基保護得到化合物(XVII)；再用適當?shù)匿寤瘎╀寤? 物(XVII)得到化合物(XVIII)；當化合物(XX)為時，在適當?shù)拟Z催化劑存在下與化合物(XVIII)進行耦合反應或當化合物(XX)為時，在氯化銅的存在下或不存在下與化合物(XVIII)進行耦合反應得到化合物(XVIII)；脫羥基保護得到本發(fā)明式(III)化合物。

在上述制備方法中，烷基鋰包括但不限于正丁基鋰、仲丁基鋰；由化合物(XIV)制備得到化合物(XV)的步驟中使用的適當?shù)乃岚ǖ幌抻诹蛩帷⑷宜?；氫化反應中鈀催化劑包括但不限于氫氧化鈀、鈀碳；路易斯酸包括但不限于三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚絡合物、三氟化硼-二乙基硫醚絡合物/乙硫醇、三氟化硼-二乙基醚絡合物/二甲基硫醚；溴化劑包括但不限于溴、N-溴琥珀酰亞胺；耦合反應中鈀催化劑包括但不限于醋酸鈀、二氯化鈀。

在本發(fā)明中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴、碘等，優(yōu)選氟、氯、溴，更優(yōu)選氯。

在本發(fā)明中，術語“C₁-C₆烷基”是指具有1至6個碳原子的烷基，包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基等；優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；術語“C₁-C₄烷基”是指具有1至4個碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基。

在本發(fā)明中，術語“-O-C₁-C₆烷基”是指具有1至6個碳原子的烷氧基，包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、2-乙基丁氧基等?！?O-C₁-C₄烷基”包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

在本發(fā)明中，術語“C₁-C₆鹵代烷基”是指被一個或多個鹵素，優(yōu)選一至五個鹵原子取代的如本文定義的C₁-C₆烷基，包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、1-氯-2氟乙基等。C₁-C₄鹵代烷基包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、1-氯-2氟乙基等。

在本發(fā)明中，術語“-O-C₁-C₆鹵代烷基”中C₁-C₆鹵代烷基如上述描述，-O-C₁-C₆鹵代烷基包括但不限于三氟甲基氧基、三氟乙基氧基、二氟甲基氧基、1-氯-2氟乙基氧基等。-O-C₁-C₄ 鹵代烷基包括但不限于三氟甲基氧基、三氟乙基氧基、二氟甲基氧基、1-氯-2氟乙基氧基等。

在本發(fā)明中，術語“-S-C₁-C₆烷基”中C₁-C₆烷基如上述描述，-S-C₁-C₆烷基包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲硫丁基、叔丁硫基、正戊硫基、3-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、2-乙基丁硫基等。

在本發(fā)明中，術語“-CO-C₁-C₆烷基”中C₁-C₆烷基如上述描述，-CO-C₁-C₆烷基包括但不限于乙?；⒄；?、異丙?；?、正丁酰基、異丁?；?、仲丁酰基、叔丁?；?、正戊酰基、3-甲基戊酰基、2-甲基戊?；?、2-乙基丁?；?、正己?；?、5-甲基己酰基、4-甲基己?；?-甲基己?；?。

在本發(fā)明中，術語“-CO₂-C₁-C₆烷基”中C₁-C₆烷基如上述描述，-CO₂-C₁-C₆烷基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基等。

在本發(fā)明中，術語“-SO-C₁-C₆烷基”中C₁-C₆烷基如上述描述，-SO-C₁-C₆烷基包括但不限于甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?、正丙基亞硫酰基、異丙基亞硫酰基、正丁基亞硫酰基、異丁基亞硫酰基、仲丁基亞硫酰基、叔丁基亞硫酰基、正戊基亞硫?；?、3-甲基丁基亞硫?；?、2-甲基丁基亞硫?；?、1-乙基丙基亞硫酰基、正己基亞硫?；?、4-甲基戊基亞硫酰基、3-甲基戊基亞硫?；?、2-甲基戊基亞硫酰基、2-乙基丁基亞硫酰基等。

在本發(fā)明中，術語“-SO₂-C₁-C₆烷基”中C₁-C₆烷基如上述描述，-SO₂-C₁-C₆烷基包括但不限于甲磺?；⒁一酋；?、正丙基磺?；?、異丙基磺?；?、正丁基磺?；?、異丁基磺?；?、仲丁基磺酰基、叔丁基磺?；?、正戊基磺?；?、3-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺?；?-甲基戊基磺?；?、3-甲基戊基磺?；?、2-甲基戊基磺酰基、2-乙基丁基磺?；取?/p>

在本發(fā)明中，術語“-O-(CR₇R₈)_n-O-C₁-C₆烷基”、“-NHCO-C₁-C₆烷基”和“-NHSO₂-C₁-C₆烷基”中的C₁-C₆烷基如上述描述。

在本發(fā)明中，烯基是指烴基團衍生出的單價基，術語“C₂-C₆烯基”是指含有2至6個碳原子且至少含有一個碳-碳雙鍵的烯基，包括但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯、2-甲基-2-戊烯及類似基團。

在本發(fā)明中，炔基是指烴基團衍生出的單價基，術語“C₂-C₆炔基”是指含有2至6個碳原子且至少含有一個碳-碳三鍵的炔基，包括但不限于，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔 基及類似基團。

在本發(fā)明中，術語“環(huán)烷基”是指由單環(huán)或多環(huán)的飽和或部分未飽和的脂肪族碳環(huán)環(huán)狀化合物衍生的單價基，例如C₃～C₈環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基，以及C₉～C₁₂環(huán)烷基包括但不限于雙環(huán)[2.2.1]庚基及雙環(huán)[2.2.1]辛基等。術語“C₃-C₆環(huán)烷基”包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。

在本發(fā)明中，術語“-O-C₃-C₆環(huán)烷基”中C₃-C₆環(huán)烷基如上述描述，-O-C₃-C₆環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)丙烯基氧基、環(huán)丁烯基氧基、環(huán)戊烯基氧基、環(huán)己烯基氧基等，優(yōu)選環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基。

在本發(fā)明中，術語“-SO-C₃-C₆環(huán)烷基”中C₃-C₆環(huán)烷基如上述描述，-SO-C₃-C₆環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基亞硫酰基、環(huán)丁基亞硫酰基、環(huán)戊基亞硫?；?、環(huán)己基亞硫?；?、環(huán)丙烯基亞硫?；?、環(huán)丁烯基亞硫?；h(huán)戊烯基亞硫?；h(huán)己烯基亞硫?；取?/p>

在本發(fā)明中，術語“-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基”中C₃-C₆環(huán)烷基如上述描述，-SO₂-C₃-C₆環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基磺?；?、環(huán)丁基磺?；h(huán)戊基磺?；?、環(huán)己基磺?；h(huán)丙烯基磺?；?、環(huán)丁烯基磺酰基、環(huán)戊烯基磺?；?、環(huán)己烯基磺?；?。

在本發(fā)明中，術語“-O-(CR₇R₈)_n-O-C₃-C₆環(huán)烷基”中C₃-C₆環(huán)烷基如上述描述。

在本發(fā)明中，術語“雜環(huán)烷基”是指飽和或部分不飽和的但非芳族的三至八個環(huán)原子的一價單環(huán)基團，優(yōu)選4～7元環(huán)，其中1至4個環(huán)雜原子獨立地選自O、S、N，其余環(huán)原子為碳，包括但不限于吖丁啶基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、[1，3]二氧戊環(huán)(dioxolane)、二氫吡啶基、四氫吡啶基、六氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氫噻唑基或四氫呋喃基等，術語“5～7元雜環(huán)烷基”包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、[1，3]二氧戊環(huán)(dioxolane)、二氫吡啶基、四氫吡啶基、六氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氫噻唑基或四氫呋喃基等；或“雜環(huán)烷基”是指飽和或部分不飽和的但非芳族的五至十二個環(huán)原子的一價稠合二環(huán)基團，優(yōu)選7～10元環(huán)，其中1至4個環(huán)雜原子獨立地選自O、S、N，其余環(huán)原子為碳，包括但不限于2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫-1，4-苯并二惡烷基、1，3-苯并二氧五環(huán)、1，4-苯并二惡烷基、苯并噻二唑基、1，2，3，4-四氫異喹啉基等，優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫-1，4-苯并二惡烷基、1，3-苯并二氧五環(huán)或1，4-苯并二惡烷基。

在本發(fā)明中，術語“-O-5～7元雜環(huán)烷基”中5～7元雜環(huán)烷基如上述所述，-O-5～7元雜環(huán) 烷基包括但不限于等。

在本發(fā)明中，術語“芳基”是指芳香族環(huán)烴基，具有一或多個芳香環(huán)，稠環(huán)或非稠環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，包括，但不限于苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基(indanyl)、茚基(indenyl)及類似基團，優(yōu)選碳原子數(shù)為6至14個，更優(yōu)選為6至10個的芳基，如苯基和萘基，更優(yōu)選苯基。

在本發(fā)明中，術語“-SO-芳基”中芳基如上述描述，-SO-芳基包括但不限于苯基亞硫?；?、萘基亞硫?；龋瑑?yōu)選苯基亞硫?；?。

在本發(fā)明中，術語“鹵代芳基”是指被一個或多個鹵素，優(yōu)選一至三個鹵原子取代的如本文定義的芳基，包括但不限于氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、二氟苯基、二氯苯基、1-氟-3-氯苯基或1-氟-4-氯苯基等。

在本發(fā)明中，術語“-SO₂-鹵代芳基”中鹵代芳基如上述描述，-SO₂-鹵代芳基包括但不限于等。

在本發(fā)明中，術語“-SO₂-芳基”中芳基如上述描述，-SO₂-芳基包括但不限于等；

在本發(fā)明中，術語“雜芳基”是指含有1至4個選自N、S或O的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基或其與苯環(huán)、吡啶環(huán)或吡咯環(huán)稠而成的雙環(huán)式雜芳基。所述雜芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑 啉基、吡咯[2，3-c]駢吡啶基、吡咯[3，2-c]駢吡啶基、吡咯[2，3-b]駢吡啶基、吡咯[3，2-b]駢吡啶基、吡咯[2，3-b]駢吡嗪基、吲哚啉-2-酮基，優(yōu)選噻吩基、苯并呋喃基。

在本發(fā)明中，術語“-SO-雜芳基”中雜芳基如上述描述，-SO-單環(huán)雜芳基包括但不限于等。

本發(fā)明還包含通式(I)化合物在藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的鹽”是指相對無毒的本發(fā)明化合物的酸加成鹽或堿加成鹽。所述酸加成鹽為本發(fā)明通式(I)化合物與合適的無機酸或者有機酸形成的鹽，這些鹽可在化合物最后的分離和提純過程中制備，或者是使純化的通式(I)化合物以其游離堿形式與適宜的有機酸或無機酸進行反應來制備。代表性酸加成鹽包括，但不限于，氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月硅酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。所述堿加成鹽為通式(I)化合物與合適的無機堿或者有機堿形成的鹽，包括例如與堿金屬、堿土金屬、季銨陽離子形成的鹽，例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、四甲基季銨鹽、四乙基季銨鹽等；胺鹽，包括與氨(NH₃)、伯胺、仲胺或叔胺形成的鹽，如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、乙胺鹽等。

本發(fā)明的通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物可給藥于哺乳動物包括人，可以采用口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、局部給藥(粉劑、軟膏劑或滴劑等劑型)等方式。

本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物可以配制為用于口服給藥的固體劑型，包括，但不限于膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑等。在這些固體劑型中，本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物作為活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，例如與檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(1)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合劑，例如羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠等；(3)保濕劑，例如，甘油等；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉等；(5)緩溶劑，例如石蠟等；(6)吸收加速劑，例如，季銨 化合物等；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯等；(8)吸附劑，例如，高嶺土等；和(9)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物等。膠囊劑、片劑和丸劑中也可包含緩沖劑。

所述固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材料，例如腸溶衣和其他本領域公知的材料進行包衣或微囊化。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。

本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物可以配制為用于口服給藥的液體劑型，包括，但不限于藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酊劑等。除了作為活性成分的通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油類，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油等或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，本發(fā)明液體劑型也可包含常規(guī)助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料等。

除了本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂等或這些物質的混合物等。

本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物可以配制為用于腸胃外注射的劑型，包括，但不限于生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物也可以配制為用于局部給藥的劑型，包括如軟膏劑、散劑、栓劑、滴劑、噴射劑和吸入劑等。作為活性成分的本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物在無菌條件下和生理上可接受的載體及任選的防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。

本發(fā)明還提供藥物組合物，它含有本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物作為活性成分，以及藥學上可接受載體、賦形劑或稀釋劑。在制備藥物組合物時，通常是將本發(fā)明通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物與藥學上可接受載體、賦形劑或稀釋劑混合。

本發(fā)明還提供了一種預防或治療糖尿病、高血糖癥、及由它們引起的糖尿病并發(fā)癥或肥胖癥的方法，所述糖尿病包括I性和II型糖尿病，特別是II型糖尿病，它包括給需要治療的患者使用0.01-50mg/kg體重/天的通式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物的步驟。

本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的治療劑聯(lián)合給藥，特別是與其他抗糖尿病藥物組合。所述治療劑包括但不限于：雙胍類藥物，如二甲雙胍；噻唑烷二酮類藥物，如曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮；α-葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖，付格列波糖，米格列醇；磺酰脲類胰島素促分泌劑，如格列本脲，格列吡嗪，格列波脲，格列齊特，格列美脲；餐后血糖調節(jié)劑瑞格列奈等；PPARα/γ雙激動劑；DPP-IV抑制劑；PTP1B抑制劑等。待組合的各成分可同時或順序的給予，以單一制劑形式或以分開的制劑的形式給予。所述組合不僅包括本發(fā)明化合物和一種其他活性劑的組合，而且也包括本發(fā)明化合物和兩種或更多種其他活性劑的組合。

試驗證明，本發(fā)明化合物對人SGLT-2具有很好的抑制作用。且本發(fā)明化合物能夠有效促進尿糖排泄，可用于制備治療糖尿病的藥物。

促進尿糖排泄的藥效可用常規(guī)方法測定，一種優(yōu)選的評價方法為檢測本發(fā)明化合物對ICR小鼠尿糖排泄的影響。試驗方法如下：ICR小鼠，雄性，60只，30-40g(12周齡)，按體重隨機分為6組，每組10只。本發(fā)明受試化合物，純度99.00％，用0.5％MC(甲基纖維素)配制；陽性對照物托格列凈(Tofogliflozin)，純度98.7％，用0.5％MC配制。按低、中、高三個劑量口服給藥。空白對照組口服給藥0.5％MC溶液。給藥后放置于小鼠代謝籠內，記錄給藥時間，收集給藥后24小時尿液。計算尿液容量并檢測尿糖濃度。

數(shù)據以均值±標準差表示，采用Student-t test對數(shù)據進行統(tǒng)計學分析，p＜0.05即為具有統(tǒng)計學差異。

附圖說明

附圖1是ICR小鼠口服給藥實施例9化合物和陽性對照藥托格列凈(Tofogliflozin)后24小時尿量排泄值。

附圖2是ICR小鼠口服給藥實施例9化合物和陽性對照藥托格列凈(Tofogliflozin)后24小時尿糖量排泄值。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于舉例說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件， 或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則份數(shù)和百分比分別為重量份和重量百分比。

在實施例中，縮寫具有其本領域公知的含義，例如n-BuLi代表正丁基鋰；TrO-代表三苯基甲氧基；BnO-代表芐氧基；NBS代表N-溴琥珀酰亞胺；NEt₃代表三乙胺；NaSEt代表乙硫醇鈉；Ph₃CCl代表三苯基氯甲烷。

具體實施方式

I.本發(fā)明化合物制備實施例

實施例1：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-甲基-6-[(5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

通過以下幾個步驟制備標題化合物

1)化合物1(b)的合成：

將1(a)(4g，10.2mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，降溫至-78度，緩慢加入三溴化硼(3.07g，12.3mmol)，控溫反應1小時，自然升至室溫，加入飽和碳酸氫鈉終止反應，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得1(b)粗品黃色油狀物(3.8g)。

MS(ESI)：375.0[M-H]⁺

2)化合物1(c)的合成：

將1(b)(3.8g，10mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，依次加入三苯基氯甲烷(2.79g，10mmol)，三乙胺(1.06g，10.5mmol)，室溫反應30min，加水終止反應，飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得1(c)白色粉末狀固體(5.0g，80.76％)。

2)化合物1(d)的合成：

在氮氣流保護下，將1(c)(5.0g，8.07mmol)溶解于50ml四氫呋喃溶液中，降溫至-78度，控溫緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液(3.55ml，2.5M)。繼續(xù)反應1小時后，控溫緩慢滴加2，3，4，6-四芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-內酯(4.14g，8.87mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)?？販胤磻?小時后，加水淬滅反應，將反應液自然升至室溫。用乙酸乙酯萃取，合并有機相，經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濃縮，得淡黃色油狀物1(d)粗品(8.2g)，無需純化可直接用于下一步反應。MS(ESI)：1102[M+Na]⁺

3)化合物1(e)的合成：

將1(d)(8.2g)溶解于25ml冰乙酸中，加熱至80度，依次加入多聚甲醛(0.93g，31.44mmol)，濃硫酸(0.48g，5mmol)，持續(xù)反應1小時后，加入乙酸鈉(0.80g，10mmol)終止反應。減壓濃縮溶劑，乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉，水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾， 濃縮，經柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色油狀物1(e)(2.33g，兩步收率34％)。

MS(ESI)：871.4[M+Na]⁺

4)化合物1的合成：

在氮氣流保護下，將1(d)(2.33g，2.74mmol)，五甲基苯(6.93g，41.16mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，降溫至-78度，控溫緩慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(13.7ml，1M)。繼續(xù)反應4小時后，加入甲醇淬滅反應，將反應液自然升至室溫，減壓濃縮溶劑，乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉，水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)，得化合物1(557mg，41.2％)。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.53(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.10(d，J＝3.5Hz，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.68(d，J＝3.5Hz，1H)，5.25(q，J＝5.5Hz，2H)，4.11(d，J＝7.7Hz，2H)，3.85(dd，J＝11.7，1.6Hz，1H)，3.78-3.68(m，4H)，3.45(t，J＝9.3Hz，1H)，2.26(s，3H).

MS(ESI)：489.2[M+1]⁺

實施例2：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

通過以下幾個步驟制備標題化合物

1)化合物2(b)的合成：

將2(a)(2.5g，7.5mmol)溶解于10ml甲酰胺中，加入乙硫醇鈉(3eq，22.5mmol)的DMF溶液 (10ml)，升溫至90度，反應3小時，降至室溫，加入稀鹽酸終止反應，乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉、水、飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得2(b)粗品黃色油狀物(2g)。

MS(ESI)：317.1[M-H]⁺

2)化合物2(c)的合成：

將2(b)(2g，5.9mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，依次加入三苯基氯甲烷(1.64g，5.9mmol)，三乙胺(0.63g，6.2mmol)，室溫反應30min，加水終止反應，飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得2(c)白色粉末狀固體(3.0g，87.54％)。

3)化合物2(d)的合成：

在氮氣流保護下，將2(c)(3.0g，5.15mmol)溶解于30ml四氫呋喃溶液中，降溫至-78度，控溫緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液(2.27ml，2.5M)。繼續(xù)反應1小時后，控溫緩慢滴加2，3，4，6-四芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-內酯(3.05g，6.53mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)。控溫反應1小時后，加水淬滅反應，將反應液自然升至室溫。用乙酸乙酯萃取，合并有機相，經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濃縮，得淡黃色油狀物2(d)粗品(5.5g)，無需純化可直接用于下一步反應。MS(ESI)：1063[M+Na]⁺

4)化合物2(e)的合成：

將2(d)(5.5g)溶解于25ml冰乙酸中，加熱至80度，依次加入多聚甲醛(0.56g，18.83mmol)，濃硫酸(0.29g，3mmol)，持續(xù)反應1小時后，加入乙酸鈉(0.48g，6mmol)終止反應。減壓濃縮溶劑，乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉，水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾， 濃縮，經柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色油狀物2(e)(1.37g，兩步收率33％)。

MS(ESI)：871.4[M+Na]⁺

5)化合物2的合成：

將2(e)(1.37g，1.69mmol)溶于乙酸乙酯(6ml)和甲醇(4ml)的混合溶液中，加入催化量的氫氧化鈀(59.3mg，0.84mmol)和鹽酸(2d，2M)，氫氣球還原反應12小時。濃縮反應液，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)，得化合物2。

MS(ESI)：923.2[2M+Na]⁺

實施例3：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-芐基-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

通過以下幾個步驟制備標題化合物

1)化合物3(b)的合成：

將3(a)(10g，45.7mmol)溶于120ml乙酸溶液中，控溫20度，緩慢加入到亞硝酸鈉(3.7g，53.6mmol)的濃硫酸溶液(24ml)中，繼續(xù)攪拌反應1小時，將反應液加入到沸騰的80％的硫酸水溶液(25ml)中，繼續(xù)煮沸反應4小時。加冰淬滅反應，乙酸乙酯萃取，水洗有機相，濃縮，減壓精餾得無色油狀物3(b)(5.5g，54.7％)。

2)化合物3(c)的合成：

將3(b)(5.5g，29.4mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，依次加入三苯基氯甲烷(8.2g，29.4mmol)，三乙胺(3.12g，30.88mmol)，室溫反應30min，加水終止反應，飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得3(c)白色粉末狀固體(10.2g，80.8％)。

3)化合物3(d)的合成：

在氮氣流保護下，將3(c)(10.2g，23.8mmol)溶解于100ml四氫呋喃溶液中，降溫至-78度，控溫緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液(10ml，2.5M)。繼續(xù)反應1小時后，控溫緩慢滴加2，3，4，6-四芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-內酯(15.4g，28.5mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)?？販胤磻?小時后，加水淬滅反應，將反應液自然升至室溫。用乙酸乙酯萃取，合并有機相，經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濃縮，得淡黃色油狀物3(d)粗品(25g)，無需純化可直接用于下一步反應。

MS(ESI)：911.4[M+Na]⁺

4)化合物3(e)的合成：

將3(d)(25g)溶解于100ml冰乙酸中，加熱至80度，依次加入多聚甲醛(4.73g，157mmol)，濃硫酸(2.32g，23.6mmol)，持續(xù)反應1小時后，加入乙酸鈉(1.94g，23.6mmol)終止反應。減壓濃縮溶劑，乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉，水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色油狀物3(e)(5.6g，兩步收率37.8％)。MS(ESI)：681.4[M+Na]⁺

5)化合物3(f)的合成：

將3(e)(5.6g，8.5mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)和甲醇(20ml)的混合溶液中，加入催化量的氫氧化鈀(298.44mg，0.42mmol)和鹽酸(1ml，2M)，氫氣球還原反應12小時。濃縮反應液，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)，得化合物3(f)。

MS(ESI)：321.2[2M+Na]⁺

6)化合物3(g)的合成：

將3(f)(3g，10mmol)溶于10ml吡啶中，加入乙酸酐5ml，攪拌反應12小時。濃縮反應液，乙酸乙酯稀釋，依次用稀鹽酸，水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，乙醇重結晶，得白色粉末固體3(g)(3.2g，68％)。

MS(ESI)：389.2[M+Na]⁺

7)化合物3(h)的合成：

將3(g)(3.2g，6.4mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，加入NBS(N-溴琥珀酰亞胺)(2g，12.78mmol)，偶氮二異丁腈(0.3g，1.92mmol)，加熱至回流反應1小時。依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，乙醇重結晶，得白色粉末固體3(h)(2.7g，72％)。

MS(ESI)：603[M+Na]⁺

8)化合物3(j)的合成：

將3(h)(2.7g，4.95mmol)溶于25ml甲苯中，依次加入三苯基膦(65mg，0.25mmol)，醋酸鈀(33mg，0.15mmol)，苯基硼酸3(i)(0.91g，7.4mmol)及磷酸鉀(2.1g，9.9mmol)，加熱至80度，攪拌10小時。在反應液中加水，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鈉干燥有機相，過濾， 濃縮，得白色油狀物3(j)(1.8g)。

MS(ESI)：565.2[M+Na]⁺

9)化合物3的合成：

將3(j)(1.8g，3.3mmol)溶于10ml甲醇中，加入碳酸鉀(0.36g，2.3mmol)，在室溫下攪拌1小時。乙酸乙酯稀釋，用水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)，得化合物3(0.56g，45％)。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.18(d，J＝5.4Hz，1H)，5.08(d，J＝5.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，3.90-3.79(m，3H)，3.79-3.68(m，3H)，3.64(d，J＝3.3Hz，1H).

MS(ESI)：397[M+Na]⁺

實施例4：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-甲基-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例1中化合物1(a)合成化合物1的操作方法，以化合物4(a)為起始原料，合成并獲得化合物4。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.18(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.73(s，1H)，5.27(d，J＝0.9Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.87(dd，J＝11.5，1.7Hz，1H)，3.82-3.67(m，4H)，3.50-3.41(m，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.15(s，3H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H).

MS(ESI)：453.2[M+Na]⁺

實施例5：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例1中化合物1(a)合成化合物1的操作方法，以化合物5(a)為起始原料，合成并獲得化合物5。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.32(s，1H)，7.14-7.07(m，4H)，6.99(s，1H)，5.28(dd，J＝15.2，5.5Hz，2H)，4.03(q，J＝15.3Hz，2H)，3.85(dd，J＝11.8，1.9Hz，1H)，3.81-3.65(m，4H)，3.49-3.41(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H).

MS(ESI)：459.1[M+Na]⁺

實施例6：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例1中化合物1(a)合成化合物1的操作方法，以化合物6(a)為起始原料，合成并獲得化合物6。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.33(s，1H)，7.19-7.06(m，4H)，6.99(s，1H)，5.28(dd，J＝11.7，5.5Hz，2H)，4.03(q，J＝15.2Hz，2H)，3.86(dd，J＝11.5，1.6Hz，1H)，3.80-3.66(m，4H)，，3.50-3.40(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H).

MS(ESI)：473.2[M+Na]⁺

實施例7：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-氟-苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例1中化合物1(a)合成化合物2的操作方法，以化合物7(a)為起始原料，合成并獲得化合物7。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.31(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.03-6.93(m，3H)， 5.26(dd，J＝17.3，5.5Hz，2H)，4.07-3.99(m，2H)，3.83(dd，J＝11.6，1.5Hz，1H)，3.80-3.64(m，4H)，3.44(t，J＝9.4Hz，1H).

MS(ESI)：449.1[M+Na]⁺

實施例8：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-異丙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例1中化合物1(a)合成化合物1的操作方法，以化合物8(a)為起始原料，合成并獲得化合物8。

MS(ESI)：439[M+Na]⁺

實施例9：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-甲基-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例2中化合物2(a)合成化合物2的操作方法，以化合物9(a)為起始原料，合成并獲得化合物9。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.15(s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，6.72(s，1H)，5.26(d，J＝0.8Hz，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.87(dd，J＝11.5，1.7Hz，1H)，3.81-3.67(m，4H)，3.50-3.40(m，1H)，2.15(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H).

MS(ESI)：433.2[M+Na]⁺

實施例10：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例2中化合物2(a)合成化合物2的操作方法，以化合物10(a)為起始原料，合成并獲 得化合物10。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.29(s，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，5.28(dd，J＝15.0，5.5Hz，2H)，4.05-3.94(m，4H)，3.85(dd，J＝11.7，1.6Hz，1H)，3.81-3.64(m，4H)，3.45(t，J＝9.4Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H).

MS(ESI)：475.1[M+Na]⁺

實施例11：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-甲基-6-[(4-(S)-四氫呋喃-3-氧基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例2中化合物2(a)合成化合物2的操作方法，以化合物11(a)為起始原料，合成并獲得化合物11。

MS(ESI)：497.2[M+Na]⁺

實施例12：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例2中化合物2(a)合成化合物2的操作方法，以化合物12(a)為起始原料，合成并獲得化合物12。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09(s，4H)，7.06(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(dd，J＝12.6，5.4Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.84(dd，J＝11.8，1.7Hz，1H)，3.79-3.69(m，4H)，3.47(t，J＝9.4Hz，1H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI)：441[M+Na]⁺

實施例13：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例3中化合物3(a)、3(i)合成化合物3的操作方法，以化合物3(a)、13(i)為起始原料，合成并獲得化合物13。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09(s，4H)，7.06(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(dd，J＝12.6，5.4Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.84(dd，J＝11.8，1.7Hz，1H)，3.79-3.69(m，4H)，3.47(t，J＝9.4Hz，1H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H).MS(ESI)：425[M+Na]⁺

實施例14：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-氟-苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例3中化合物3(a)、3(i)合成化合物3的操作方法，以化合物3(a)、14(i)為起始原料，合成并獲得化合物14。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(dd，J＝14.5，5.4Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.83(dd，J＝11.7，1.8Hz，1H)，3.80-3.66(m，4H)，3.45(t，J＝9.4Hz，1H).

MS(ESI)：414.9[M+Na]⁺

實施例15：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-6-[(4-氯-苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例3中化合物3(a)、3(i)合成化合物3的操作方法，以化合物3(a)、15(i)為起始原料， 合成并獲得化合物15。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.24(dd，J＝9.3，5.8Hz，2H)，7.21-7.11(m，3H)，7.07(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(dd，J＝12.1，5.4Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.82-3.64(m，4H)，3.45(t，J＝9.4Hz，1H)，.

MS(ESI)：430.9[M+Na]⁺

實施例16：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-環(huán)戊氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例3中化合物3(a)、3(i)合成化合物3的操作方法，以化合物16(a)、16(i)為起始原料，合成并獲得化合物16。

¹H NMR(600MHz，MeOD)δ7.30(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，2H)，5.27(dd，J＝16.1，5.1Hz，2H)，3.99(q，J＝15.3Hz，2H)，3.85(d，J＝11.5Hz，1H)，3.80-3.65(m，4H)，3.46(t，J＝9.3Hz，1H)，1.90(s，2H)，1.80(d，J＝10.7Hz，4H)，1.64(s，2H).

MS(ESI)：515.1[M+Na]⁺

實施例17：(2′R，3′R，4′S，5′S，6′R)-7-氯-6-[(4-三氟乙氧基苯基)甲基]-3′，4′，5′，6′-四氫-6′-(羥甲基)-螺[(1，3)苯并二惡烷-4(2H)，2′(2H)-吡喃]-3′，4′，5′-三醇

參照實施例3中化合物3(a)、3(i)合成化合物3的操作方法，以化合物16(a)、17(i)為起始原料，合成并獲得化合物17。

MS(ESI)：529.1[M+Na]⁺

II.本發(fā)明化合物活性測試實施例

測試實施例1：本發(fā)明化合物對human SGLT-2的抑制作用

本發(fā)明實施例化合物和陽性對照物托格列凈(Tofogliflozin)用DMSO稀釋成20mM的母液，測試終濃度為100nM和10nM。陽性對照物托格列凈參照國際專利申請WO2006/080421實施例1制備得到，純度98.7％。

96孔板加入50μl/well 0.2％的明膠，37℃?zhèn)溆?。將NIH3T3-hSGLT2細胞接入96孔板，40000/well，每孔100μl培養(yǎng)基。第二天換液一次，同時培養(yǎng)基中加入丁酸鈉，丁酸鈉終濃度為2mM。KRH-Na+溶液100μl洗細胞3次，然后50μl孵育細胞30分鐘。之后去掉孵育buffer，加入50μl含受試化合物的KRH-Na⁺溶液和10μl uptake buffer(KRH-Na⁺加甲基-a-D-[U-¹⁴C]吡喃葡萄糖以及1.67mM甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷)37℃孵育1h；非特異性吸收用KRH-乙酰膽堿溶液代替KRH-Na⁺。100μl PBS洗3次，烘干；50μl裂解液和150μl閃爍液，蓋上膜，壓平，在震蕩儀上振蕩混勻，4℃，1200r離心5min。取出，Perkin Elmer 1450-023讀數(shù)。結果分析。計算得到實施例化合物對轉運活性的抑制率。結果如下表1：

表1：各化合物分別在10nM和100nM濃度下對hSGLT2的抑制率

結果：本發(fā)明實施例化合物對hSGLT2有較好的抑制作用，同濃度下的抑制率優(yōu)于陽性對照托格列凈。

測試實施例2：本發(fā)明化合物對正常ICR小鼠尿糖排出的影響

實驗方法：ICR小鼠，雄性，60只，30-40g(12周齡)，按體重隨機分為6組，每組10只。本發(fā)明化合化合物為實施例9化合物，純度99.00％，用0.5％MC(甲基纖維素)配制，口服給藥1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg；陽性對照物托格列凈(Tofogliflozin，參照國際專利申請WO2006/080421實施例1制備得到)，純度98.7％，用0.5％MC(甲基纖維素)配制，口服給藥1mg/kg和3mg/kg?？瞻讓φ战M口服給藥0.5％MC溶液，給藥后放置于小鼠代謝籠內，記錄給藥時間，收集給藥后24小時的尿液。計算尿液容量并檢測尿糖濃度。

數(shù)據以均值±標準差表示，采用Student-t test對數(shù)據進行統(tǒng)計學分析，p＜0.05即為具有統(tǒng)計學差異。

實施例9單次給藥1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，可明顯劑量依賴的提升24h內ICR小鼠的尿糖濃度、尿液體積和尿糖含量。各組尿量及尿糖排泄值見附圖1和附圖2。

結果：本發(fā)明實施例化合物能夠促進尿糖排泄，且其促尿糖排出效果強于同等劑量處理的陽性對照托格列凈。

在本文中提及的所有文獻均通過引用被并入本申請中。此外還應指明的是，在閱讀了本申請的上述公開內容之后，本領域技術人員可以無需背離本發(fā)明的精神和范圍，對本發(fā)明作出各種修飾、改動或修改，但這些變化形式同樣都應落于本申請所附權利要求書所記載的范圍。