本發(fā)明涉及一種甾體化合物的新晶型，特別涉及依碳氯替潑諾新晶型I及其制備方法。屬于制藥技術領域。

背景技術：

依碳氯替潑諾(CAS：82034-46-6，Loteprednol etabonate)，是一種新型糖皮質(zhì)激素，由美國PharmoS公司研制生產(chǎn)，根據(jù)“軟藥”原理設計而成，1998年依碳氯替潑諾混懸滴眼液在美國批準上市，之后又陸續(xù)上市了眼用油膏和眼用凝膠，用于治療眼部炎癥，尤其適用于眼瞼和球結膜、角膜和眼球前部的甾體敏感的炎癥以及手術后眼部癥狀的藥物。2005年，F(xiàn)DA批準Bausch&Lomb公司的復方依碳氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液上市，用于治療眼內(nèi)皮質(zhì)腎上腺素激素類藥物敏感性炎癥。

目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來越重要，一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質(zhì)、蒸汽壓和密度，這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。但是，目前沒有關于依碳氯替潑諾多晶型的研究和報道。我們在開發(fā)依碳氯替潑諾原料藥的時候，對其晶型情況進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)市售原料、滴眼劑以及按照目前常規(guī)的合成方法如US4996335、Journal of Steorid Biochem Molecular Biology，1991，38(2)：149-154、中國藥物化學雜志，2003，Vol.13，NO.5，P299、分析化學研究簡報，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公開的方法，得到的依碳氯替潑諾僅有一種晶型(詳見

技術實現(xiàn)要素：
)，本發(fā)明稱之為晶型II。我們過濾分離出市售依碳氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液中的依碳氯替潑諾原料，進行X射線粉末衍射測定，發(fā)現(xiàn)其為晶型II，我們過濾分離出市售依碳氯替潑諾混懸滴眼液(0.5％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)和(0.2％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)中的依碳氯替潑諾原料，進行X射線粉末衍射測定，發(fā)現(xiàn)其也為晶型II。

經(jīng)考察發(fā)現(xiàn)市售依碳氯替潑諾混懸滴眼液和市售依碳 氯替潑諾/妥布霉素混懸滴眼液穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)增長很快。例如： 12個月時依碳氯替潑諾的最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)為0.44％，依碳氯替潑諾的總雜為0.88％，到24個月時其最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)增長至1.78％，其總雜已達到2.21％。12個月時依碳氯替潑諾的最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)為0.50％，依碳氯替潑諾的總雜為0.92％，到24個月時其最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)增長至1.85％，其總雜已達到2.26％。因此，制備一種穩(wěn)定性更高的依碳氯替潑諾制劑產(chǎn)品變得非常重要。

發(fā)明內(nèi)容

出人意外地，我們在進行依碳氯替潑諾晶型研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)了一種全新的依碳氯替潑諾晶型I，該全新的依碳氯替潑諾晶型I和已有的無水依碳氯替潑諾晶型II相比更易粉碎，更重要的是，采用本發(fā)明提供的依碳氯替潑諾晶型I的微粉制成的水混懸液，與現(xiàn)有的依碳氯替潑諾晶型II的微粉制成的水混懸液相比，具有更好的穩(wěn)定性，混懸效果更好。因此這種全新的依碳氯替潑諾晶型I原料藥可以成為依碳氯替潑諾制劑產(chǎn)品的新選擇。

依碳氯替潑諾晶型I化學結構式如下式所示：

本發(fā)明提供了一種依碳氯替潑諾晶型I，其特征是所述的晶型I的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，處有特征峰。

所述的依碳氯替潑諾晶型I的X射線粉末衍射的相對衍射強度實質(zhì)上分別為其詳細譜圖如圖2所示。所述術語“實質(zhì)上”，應當理解為特征峰的衍射強度隨著晶體制備技術、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.2°內(nèi)變化。

所述的一種依碳氯替潑諾晶型I的制備方法，其特征是采用超臨界流體技術制備，步驟如下:

⑴配置依碳氯替潑諾溶液：將5g依碳氯替潑諾在50℃下完全溶于200ml丙酮和10ml正己烷的混合溶液中；

⑵將步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液與溶液泵相連，工作壓力控制為10MPa；

⑶二氧化碳進料：將鋼瓶內(nèi)的CO₂通過增壓泵輸入超臨界流體抗溶劑設備體系，進入結晶釜，流量控制在10ml/min,控制啟動溫度50℃，壓力為10MPa；

⑷將上述步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液通過溶液泵經(jīng)超臨界流體抗溶劑設備體系中噴嘴急速噴入結晶釜內(nèi)，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；流量控制為1.5ml/min；操作時間為140min；持續(xù)通入CO₂將結晶釜內(nèi)剩余的溶劑洗凈；

⑸依碳氯替潑諾晶型I結晶析出；在結晶釜底收集從溶液中析出的依碳氯替潑諾晶型I。

所述的一種依碳氯替潑諾晶型I的制備方法，其特征是在依碳氯替潑諾的飽和溶液M中，加入晶種，冷卻析晶，所述溶液M由1體積份的丙酮，0.2～0.3體積份的正己烷，0.2～0.3體積份的乙腈組成,所述晶種的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°處有特征峰?？梢詫⑼ㄟ^超臨界流體技術意外得到的依碳氯替潑諾晶型I的結晶作為晶種。

所述的依碳氯替潑諾晶型I在制備治療人或哺乳動物疾病的藥物中的應用。

所述的依碳氯替潑諾晶型I的應用，所述的藥物的劑型選自水劑、油膏劑、混懸劑、吸入劑、凝膠劑或乳劑中的一種。

所述的依碳氯替潑諾晶型I的應用，所述的藥物的劑型為混懸劑。

在研究中發(fā)現(xiàn)，依碳氯替潑諾晶型Ⅱ比較容易得到，除了背景技術中提到的文獻報道的方法外，將依碳氯替潑諾溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者異丙醇中的一種或幾種溶劑中，無論是利用蒸發(fā)結晶、冷卻結晶都可得到依碳氯替潑諾晶型Ⅱ。在以丙酮、乙醇、四氫呋喃或者異丙醇為良性溶劑，以水，正己烷，乙醚，石油醚，異丙醚等作為不良溶劑，利用溶析法結晶時也可得到依碳氯替潑諾晶型Ⅱ。

相對于依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備，依碳氯替潑諾晶型I的制備對溶劑有一定的選擇性，通過研究驚奇發(fā)現(xiàn)，在上述依碳氯替潑諾晶型I的制備方法中，重結晶所需混合溶劑M中丙酮/正己烷/乙腈的體積比很重要，例如：當丙酮/正己烷/乙腈的體積比不在上述范圍時，即使加入依碳氯替潑諾晶型I的晶種，得到的產(chǎn)物為依碳氯替潑諾晶型II，例如對照實施例1。另一方面，依碳氯替潑諾晶型I的晶種的加入也很重要，在不加入晶種，但其他制備條件相同的情況下，得到的也為依碳氯替潑諾晶型II，例如對照實施例2。

從發(fā)明實施例3可以看出，在相同條件下本發(fā)明提供的依碳氯替潑諾晶型I比現(xiàn)有技術中的依碳氯替潑諾晶型II更容易被粉碎，因此在用于制備各種需要微粉化的藥物制劑時，具有潛在的優(yōu)勢。研究中發(fā)現(xiàn)市售依碳氯替潑諾原料(晶型II)在機械粉碎過程中，由于靜電，粒子間團聚嚴重。

從發(fā)明實施例4可以看出，采用本發(fā)明提供的依碳氯替潑諾晶型I的微粉制成的水混懸液，與現(xiàn)有的依碳氯替潑諾晶型II的微粉制成的水混懸液相比，具有更好的穩(wěn)定性，混懸效果更好。因此在制備以依碳氯替潑諾為活性成分的含水藥物組合物時，依碳氯替潑諾晶型I能夠提供更好的穩(wěn)定性。

本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是Rigaku D/max-2500粉末衍射儀為日本理學公司產(chǎn)品。激光散射粒徑分析儀型號：Mastersizer 2000。

附圖說明：

圖1是對照實施例1制得的依碳氯替潑諾晶型II的X射線粉末衍射譜圖

圖2是發(fā)明實施例1制得的依碳氯替潑諾晶型I的X射線粉末衍射譜圖

圖3是發(fā)明實施例1中超臨界流體抗溶劑設備連接及流程示意圖

其中，1為依碳氯替潑諾溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結晶釜，5為氣液分離釜，6為氣體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為CO2，P1為設備體系壓力，P2為結晶釜工作壓力

具體實施方式：

下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。相關技術人員應理解，對本發(fā)明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

市售依碳氯替潑諾原料藥(無水物，晶型II)，購自天津天藥股份有限公司。

以下發(fā)明實施例1和對照實施例1-13中采用同一批號的依碳氯替潑諾原料。

含量分析方法：

依碳氯替潑諾含量測定用HPLC分析：

HPLC的色譜條件為：色譜柱 十八烷基硅烷鍵合硅膠

流動相 乙腈-0.1M冰醋酸(50：50)

檢測波長 254nm

發(fā)明實施例1依碳氯替潑諾晶型I的制備

⑴配置依碳氯替潑諾溶液1：將5g依碳氯替潑諾在50℃下完全溶于200ml丙酮和10ml正己烷的混合溶液中；

⑵將步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液1與溶液泵2相連，工作壓力控制為10MPa；

⑶二氧化碳進料：將鋼瓶內(nèi)的CO₂通過增壓泵8輸入超臨界流體抗溶劑設備體系，進入結晶釜4，流量控制在10ml/min,控制啟動溫度50℃，壓力為10MPa；

⑷將上述步驟⑴中配置的依碳氯替潑諾溶液1通過溶液泵2經(jīng)超臨界流體抗溶劑設備體系中噴嘴3急速噴入結晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；操作時間為140min；持續(xù)通入CO₂將結晶釜4內(nèi)剩余的溶劑洗凈；

⑸依碳氯替潑諾晶型I結晶析出；在結晶釜底4收集從溶液中析出的依碳氯替潑諾晶型I。

將干燥后的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，如圖2所示。

將發(fā)明實施例1制備的依碳氯替潑諾晶型I做發(fā)明實施例2-1～2-4的晶種。

發(fā)明實施例2依碳氯替潑諾晶型I的制備

發(fā)明實施例2-1

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，并將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定， 測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，確認為依碳氯替潑諾晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58

發(fā)明實施例2-2

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，并將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，確認為依碳氯替潑諾晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

發(fā)明實施例2-3

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,并將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，確認為依碳氯替潑諾晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63

發(fā)明實施例2-4

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量 晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,并將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，確認為依碳氯替潑諾晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55

發(fā)明實施例3粉碎實驗

實驗設備：WLFM-P-85型氣流粉碎機北京微菱互信機械設備有限公司生產(chǎn)粒徑測量儀器：Easysizer20激光粒度儀，珠海歐美克科技有限公司

樣品分組：A組為實施例2-1方法所制的依碳氯替潑諾晶型I結晶500g，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，五次粉碎的粒徑d(0.9)進行再平均；

B組為對照實施例1所制依碳氯替潑諾晶型II 500g，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，五次粉碎的粒徑d(0.9)進行再平均。

粉碎條件：粉碎氣流1.0Mpa；進料速度0.5kg/h

將上述A組和B組樣品分別按照上述粉碎條件進行氣流粉碎，將得到的產(chǎn)品粒度為：A組樣品的平均d(0.9)＝10.1μm，B組樣品平均d(0.9)＝19.5μm。當B組樣品繼續(xù)粉碎時，由于粉碎產(chǎn)生的靜電，粒子團聚嚴重。

發(fā)明實施例4眼用混懸劑穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)對比實施例

專利CN200580016030公開了市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸劑)的處方：

表1市售品處方

*25.0mg/mL甘油，96％相當于24mg/mL(2.4W/W)甘油，100％。

參考上述處方，制備了0.5％的依碳氯替潑諾晶型I眼用混懸劑(a組)和0.5％的依碳氯替潑諾眼用混懸劑(b組)，并針對穩(wěn)定性與市售品(0.5％依碳酸氯替潑諾眼用混懸劑，組)進行了比較。a組采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型I，粒度分布為d(0.1)＝2.501μm，d(0.5)＝5.275μm，d(0.9)＝10.758μm。b組采用了微粉化依碳氯替潑諾晶型II，粒度分布為d(0.1)＝2.512μm，d(0.5)＝5.232μm，d(0.9)＝10.456μm。兩組混懸液的制備方法為：

1.取處方量60％的注射用水加熱至80℃，加入輔料，攪拌至完全溶解；

2.在百級環(huán)境中用0.22μm微孔濾膜過濾兩次；

3.加入菌檢合格的主藥，用均質(zhì)機攪拌30分鐘；

4.用0.1M鹽酸和或0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.3-5.6左右；

5.加水至全量，攪勻，過200目篩，在百級環(huán)境中不斷攪拌灌裝至低密度聚乙烯瓶中。

4.1穩(wěn)定性

將實施例4中的依碳氯替潑諾晶型I組(a組)和依碳氯替潑諾晶型II組(b組)在25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個月，重點考察了依碳氯替潑諾的有關物質(zhì)、沉降比、粒度變化情況，具體如下：

4.1.1依碳氯替潑諾晶型I/依碳氯替潑諾晶型II有關物質(zhì)考察結果

分別測儲存0時、12個月和24個月后的有關物質(zhì)，測得結果見下表，由結果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個月后，分別采用依碳氯替潑諾晶型I和依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品，依碳氯替潑諾的有關物質(zhì)均有增長，但是采用依碳氯替潑諾晶型I制備的樣品，依碳氯替潑諾的有關物質(zhì)中最大單雜(17β羧酸物，代號PJ-91)和總雜增長均較小，較依碳氯替潑諾晶型II組和市售品更穩(wěn)定。下表中的最大單雜為PJ-91。

表2依碳氯替潑諾有關物質(zhì)考察結果

4.1.2依碳氯替潑諾晶型I/依碳氯替潑諾晶型II的沉降比

以50ml具塞量筒取50ml藥液，密塞，用力震搖1分鐘，記下混懸物初始高度H0，靜置3小時，記下混懸物最終高度H，沉降比＝H/H0，分別于0時和24個月測定，結果見下表，由結果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個月后，與采用依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品和24個月到效期的市售樣品的沉降比相比，采用依碳氯替潑諾晶型I制備的樣品的沉降比更高，放置的過程中更穩(wěn)定。

表3沉降比考察結果

4.1.3依碳氯替潑諾晶型I/依碳氯替潑諾晶型II的粒徑

我們采用激光粒度儀在0時和24個月分別檢測樣品粒徑，結果見下表，由結果可知，0時，分別采用依碳氯替潑諾晶型I和依碳氯替潑諾晶型II制備的樣品粒徑基本一致，經(jīng)25℃±2℃/40％RH±5％RH下儲藏24個月后，兩組樣品中的依碳氯替潑諾均有聚集，但是依碳氯替潑諾晶型I制備的樣品的粒徑與晶型II制備的樣品和24個月的市售樣品相比粒徑更小，穩(wěn)定性更好。

表4激光粒度儀測定依碳氯替潑諾粒徑結果(μm)

發(fā)明實施例5依碳氯替潑諾晶型I粉霧劑的制備

將微粉化，平均粒徑達到5μm的依碳氯替潑諾晶型I 1g和微粉化平均粒徑達到100μm的乳糖100g，混勻，過200目篩3次，裝入4號膠囊中。

發(fā)明實施例6依碳氯替潑諾晶型I乳劑的制備

將純化水加熱至約70℃，加入甘油、醋酸鈉、EDTA-2Na、硼酸、山梨酸并溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.5。另外將蓖麻油和吐溫-80混合加熱至70℃，加入依碳氯替潑諾晶型I溶解得到油相。在用剪切器剪切水相的同時加入油相得到初乳。最后將初乳在高壓均質(zhì)機處理，過濾除菌得到乳劑。

對照實施例1無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，40ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，真空室溫干燥，將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，如圖1所示。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58

對照實施例2無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，真空室溫干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實施例3無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的50ml無水乙醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63

對照實施例4無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的70ml甲醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55

對照實施例5無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的60ml異丙醇中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.85；H，6.73；Cl，7.54

對照實施例6無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的150ml丙酮-石油醚(V：V＝2：1)中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.88；H，6.76；Cl，7.57

對照實施例7無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，10ml水的混合溶液中，加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.92；H，6.74；Cl，7.57

對照實施例8無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g依碳氯替潑諾加入100ml丙酮，30ml水的混合溶液中，加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.90；H，6.73；Cl，7.57

對照實施例9無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.5％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實施例10無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.5％依碳氯替潑諾/0.3％妥布霉素混懸滴眼液)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認為 依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

對照實施例11無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱40ml的四氫呋喃-正己烷(V:V＝3.3：1)的混合溶劑中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.81；H，6.72；Cl，7.60

對照實施例12無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取5g無水依碳氯替潑諾溶于熱的100ml無水丙酮中，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾、干燥，將得到的晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.80；H，6.73；Cl，7.64

對照實施例13無水依碳氯替潑諾晶型Ⅱ的制備

取市售品(0.2％依碳氯替潑諾眼用混懸劑)，過濾，將濾出物水洗，真空室溫干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認為依碳氯替潑諾無水合物。將得到的依碳氯替潑諾晶體進行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理論值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析實測值：C，61.81；H，6.71；Cl，7.60。