本發(fā)明涉及氯法齊明中間體n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
技術(shù)背景
clofazimine，氯法齊明，結(jié)構(gòu)如式v所示。主治麻風(fēng)病的藥物，對(duì)于瘤型麻風(fēng)和其他型麻風(fēng)均有一定療效，對(duì)耐楓類藥物麻風(fēng)桿菌感染也有效?？捎糜谝蛴闷渌幬锒鸺毙月轱L(fēng)反應(yīng)的病人。但隨著耐藥結(jié)核病人的增加，尤其是對(duì)異煙腁、利福平同時(shí)耐藥的耐多藥和嚴(yán)重耐多藥的結(jié)核病人，當(dāng)前處于無(wú)藥可用的狀態(tài)，由于氯法齊明可為結(jié)核病治愈提供機(jī)會(huì)，因此，who在2008年發(fā)布的“耐藥結(jié)核病的指南”，將氯法齊明作為治療耐藥結(jié)核病的第五組藥物，在1-4組藥物無(wú)法產(chǎn)生合理方案時(shí)可考慮使用。結(jié)構(gòu)如式iii所示n-(4-氯苯基)-2-硝基苯是合成氯法齊明的重要中間體。因此，鑒于氯法齊明的前景，對(duì)n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制備方法的合成進(jìn)行研究是非常必要的。
文獻(xiàn)syntheticcommunication，2003，vol.33，#16,p.2899-2906報(bào)道以2-氯硝基苯(i)和對(duì)氯苯胺(ii)為原料，反應(yīng)條件為在強(qiáng)堿(dbu)存在下，用二氯甲烷處理，并需要過(guò)柱子純化。該方法使用的強(qiáng)堿dbu昂貴，且后處理繁瑣。
文獻(xiàn)molecules,2012,vol.17,#4p.4545–4559報(bào)道了以鄰氟硝基苯(v)和對(duì)氯苯胺(ii)為原料，但是反應(yīng)需要高溫(160℃),生產(chǎn)該中間體需要特殊的高溫設(shè)備，有安全風(fēng)險(xiǎn)。 且需要使用無(wú)法回收的助劑氟化鉀，對(duì)環(huán)境有一定的危害。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種氯法齊明中間體n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制備方法，該方法是以鄰氟硝基苯和對(duì)氯苯胺為原料，有機(jī)堿作為縛酸劑，經(jīng)取代反應(yīng)得到n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制備方法。反應(yīng)為無(wú)溶劑反應(yīng)，減少環(huán)境污染；有機(jī)堿容易回收；反應(yīng)溫度低，安全可靠；后處理簡(jiǎn)單，得到的產(chǎn)品收率高、純度高。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
將鄰氟硝基苯，對(duì)氯苯胺和有機(jī)堿混合，升溫至90-120℃，反應(yīng)12-40小時(shí)后，檢測(cè)原料反應(yīng)完全，緩慢降溫至20-30℃，過(guò)濾烘料。得到目標(biāo)產(chǎn)品n-(4-氯苯基)-2-硝基苯，收率85-95％，純度98.5-99.8％。
采用本發(fā)明制備n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)：
1.無(wú)溶劑反應(yīng)：該反應(yīng)不使用溶劑，這樣大大提高單位產(chǎn)能，并減少對(duì)環(huán)境的污染；
2.反應(yīng)溫度低：該反應(yīng)使用低沸點(diǎn)的有機(jī)堿作為縛酸劑后，反應(yīng)溫度從160℃降為
90-120℃，因此不需要特殊的高溫設(shè)備，操作更安全。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實(shí)施例中僅是用于說(shuō)明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1：
稱取三乙胺107.6g，鄰氟硝基苯150g，對(duì)氯苯胺203.4g，體系加熱至105-115℃反應(yīng)12小時(shí)，hplc檢測(cè)顯示原料反應(yīng)完全，冷卻至20-30℃后，過(guò)濾，用150ml甲醇洗滌濾餅，烘干，得248g產(chǎn)品。純度99.8％，收率93.9％。
1hnmr(cd3od):δ6.82-6.87(m,1h),7.27-7.31(m,2h),7.41-7.45(m,3h),7.70-7.73(m,1h),8.15-8.18(m,1h)；m/z,249(m++h)
實(shí)施例2：
稱取n,n-二異丙基乙胺138g，鄰氟硝基苯150g，對(duì)氯苯胺203.4g，體系加熱至105-115℃反應(yīng)12小時(shí)，hplc檢測(cè)顯示原料反應(yīng)完全，冷卻至20-30℃后，過(guò)濾，用150ml甲醇洗滌濾餅，烘干，得235g產(chǎn)品。純度98.5％，收率88.9％。
實(shí)施例3：
稱取三乙胺107.6g，鄰氟硝基苯150g，對(duì)氯苯胺203.4g，體系加熱至90-95℃反應(yīng)40小時(shí)，hplc檢測(cè)顯示原料反應(yīng)完全，冷卻至20-30℃后，過(guò)濾，用150ml甲醇洗滌濾餅，烘干，得226g產(chǎn)品。純度98.2％，收率85.4％。
實(shí)施例4：
稱取三乙胺107.6g，鄰氟硝基苯150g，對(duì)氯苯胺203.4g，體系加熱至115-120℃反應(yīng)10小時(shí)，hplc檢測(cè)顯示原料反應(yīng)完全，冷卻至20-30℃后，過(guò)濾，用150ml甲醇洗滌濾餅，烘干，得233g產(chǎn)品。純度99.1％，收率88.1％。
本發(fā)明提出的n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制備方法已通過(guò)實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制備方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內(nèi)容中。