技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種高純度苯磺酸氯吡格雷的制備方法。

背景技術(shù)：
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氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式i：

其最早上市銷售的是硫酸氫鹽，即賽諾菲‐安萬特公司的波利維(“plavix”)用于心梗后、卒中后和確診的外周動脈疾病(pad)。1999年美國心臟學(xué)院及美國心臟協(xié)會關(guān)于ami的指導(dǎo)總則中提出由于硫酸氫氯吡格雷的安全范圍大，應(yīng)取代噻氯匹啶，推薦用于阿司匹林過敏或耐藥性差的患者。2002年10月，美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會(acc/aha)在circulation上公布了聯(lián)合應(yīng)用硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林治療不穩(wěn)定心絞痛或者非q波心肌梗塞的修訂指南。據(jù)報道其療效優(yōu)于同類產(chǎn)品，且安全性高，耐受性佳。

氯吡格雷的苯磺酸鹽，與硫酸氫鹽具有同等療效，且穩(wěn)定性更佳，于2009年和2010年先后在歐洲和韓國上市銷售。

已報道的氯吡格雷的合成方法很多，主要可分為兩種方案：其一是先合成后拆分，即先合成出消旋氯吡格雷，再經(jīng)過拆分得到s‐構(gòu)型的產(chǎn)品，收率不足50％，會浪費一半以上經(jīng)過一系列復(fù)雜合成后得到的消旋體，顯然不夠經(jīng)濟；其二是先拆分后合成，即先將鄰氯苯乙酸衍生物經(jīng)過拆分得到單旋對映體，再經(jīng)過一系列合成而得到s‐氯吡格雷，由于鄰氯苯乙酸衍生物單旋體對映體比較廉價易得，因 而逐步取代先合成后拆分的方案，主要有以下三種合成路線：

路線一(梁美好等，中國藥物化學(xué)雜志，2007，17(3)：163；林治秘等，食品與藥品，2010，12(07)：235；cn200810063729.8)：以s‐鄰氯苯甘氨酸或其甲酯為起始原料，先與對甲苯磺酸2‐(2‐噻吩基)乙酯反應(yīng)，再與甲醛反應(yīng)環(huán)合得到s‐氯吡格雷，但環(huán)合反應(yīng)周期較長(18‐40h)，易消旋化，且使用過量甲醛，毒性較大。

路線二(cn200510111562.4)：以(‐)‐α‐溴‐鄰氯苯基乙酸為原料，先經(jīng)甲酯化，再與4,5,6,7‐四氫噻吩并[3,2‐c]吡啶經(jīng)sn2取代反應(yīng)得到s‐氯吡格雷，但起始原料為芐溴類化合物，具有較強刺激性，穩(wěn)定性較差，勞動防護要求較高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

路線三(us2004260110；唐田等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(5)：324)：以(r)‐鄰氯扁桃酸為原料，先經(jīng)甲酯化，再與苯磺酰氯反應(yīng)，然后與4,5,6,7‐四氫噻吩并[3,2‐c]吡啶反應(yīng)，最后得到氯吡格雷。路線三克服了前兩條路線的缺點，但其中的步驟三，使用碳酸鉀水溶液，會使氯吡格雷結(jié)構(gòu)中的甲酯水解，從而使收率降低(分別為89％和90％)，且產(chǎn)物的光學(xué)純度不高，分別為96％和97％，另外后處理也較復(fù)雜。

氯吡格雷的分子中有一個手性中心，而具有抗凝血活性的是s構(gòu)型，r構(gòu)型異構(gòu)體不但沒有活性，反而具有神經(jīng)毒性(reistm等，drugmetabolismanddisposition，2000，28(12):1405‐1410)，因此開發(fā)一種高光學(xué)純度的氯吡格雷的制備方法具有很大的社會和經(jīng)濟效益。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的在于提供一種新的高光學(xué)純度氯吡格雷的制備方法，并適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供一種高光學(xué)純度的氯吡格雷的制備方法，如路線四：

具體包括下列步驟：

步驟1：氯吡格雷硫酸氫鹽的制備：(r)-苯磺酰鄰氯扁桃酸甲酯(式ⅱ化合物)和4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2‐c]吡啶(式ⅲ化合物)在丙酮中，堿存在下反應(yīng)，然后過濾，濾液加入硫酸，析出結(jié)晶，過濾，得到氯吡格雷硫酸氫鹽。

其中，本步驟所得氯吡格雷硫酸氫鹽的收率大于93％，光學(xué)純度在98％以上。

其中，式ⅱ化合物的r基選自氫、1-3碳烷基、1-3碳烷氧基、鹵素、三氟甲基、腈基或硝基，且位于苯環(huán)的2、3或4位。

式?；衔锓窍薅ǖ倪x自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、醋酸鹽或草酸鹽。

所述的堿非限定的選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺或n,n-二異丙基乙胺。

式ⅱ化合物與式?；衔镉昧康哪柋仁?.5-2：1。

丙酮的用量與式ⅱ化合物的用量體積重量比為1-50：1。

步驟1的反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度；反應(yīng)時間為1至24小時。

步驟2：氯吡格雷苯磺酸鹽的制備：將步驟1得到氯吡格雷硫酸氫鹽加入二氯甲烷和水中，攪拌，加入無機堿至ph大于7，靜置，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮干，殘余物溶于醇中，加入苯磺酸，溶解后，加熱并加入烷烴，結(jié)晶，過濾，得到氯吡格雷苯磺酸鹽。

其中，本步驟所得的氯吡格雷苯磺酸鹽的光學(xué)純度不低于99.9％。

本步驟中所述的醇非限定的選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、異丙醇、2-丁醇，異丁醇或它們的組合。

本步驟中所述的烷烴非限定的選自己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷或它們的組合。

苯磺酸用量為氯吡格雷硫酸氫鹽的0.8-2倍(摩爾比)。

烷烴的加入溫度從室溫至100℃；結(jié)晶溫度從-20至40℃。

步驟3：氯吡格雷的制備：將步驟2得到的氯吡格雷苯磺酸鹽加入二氯甲烷和水中，攪拌，再慢慢加入無機堿至ph值大于7，靜置，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮干，得到氯吡格雷自由堿，光學(xué)純度不低于99.9％。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：

1、本發(fā)明步驟1采用丙酮做溶劑，避免了現(xiàn)有技術(shù)中，路線三使用碳酸鉀水溶液，會使氯吡格雷結(jié)構(gòu)中的甲酯水解的缺陷，且后處理簡便，收率高(大于93％)，產(chǎn)物氯吡格雷硫酸氫鹽光學(xué)純度高(大于98％)，均高于現(xiàn)有技術(shù)；

2、步驟2將氯吡格雷轉(zhuǎn)化成苯磺酸鹽，獨創(chuàng)性的采用在醇‐烷烴體系中結(jié)晶，得到高光學(xué)純度的氯吡格雷苯磺酸鹽(光學(xué)純度不低于99.9％)。

3、步驟3將氯吡格雷苯磺酸鹽轉(zhuǎn)化成高光學(xué)純度的氯吡格雷自由堿(光學(xué)純度不低于99.9％)，可用于制備各種藥學(xué)上可接受的鹽。

4、所得氯吡格雷及其鹽光學(xué)純度高，用于藥物制劑，可極大的降低r‐氯吡格雷引起的毒副作用。

5、整個過程反應(yīng)條件溫和，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。

實施例1

氯吡格雷硫酸氫鹽的合成：將450.0g(r)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯、205.0g4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2‐c]吡啶鹽酸鹽和322g碳酸鉀加入2200ml丙酮中，室溫攪拌24小時，過濾，濾液中加入126g硫酸，析出結(jié)晶，過濾，干 燥，得固體粉末456.2g，收率93.1％，光學(xué)純度98.8％。

實施例2

氯吡格雷硫酸氫鹽的制備：將414.0g(r)-2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙酸甲酯、260.0g4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2‐c]吡啶氫溴酸鹽和483g三乙胺加入2000ml丙酮中，回流反應(yīng)5h，過濾，濾液中加入130g硫酸，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得固體粉末462.5g，收率94.4％，光學(xué)純度98.3％。

實施例3

氯吡格雷硫酸氫鹽的制備：將400.0g(r)-2-(2-氯苯基)-2-苯磺酰氧基乙酸甲酯、200.0g4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2‐c]吡啶鹽酸鹽和365g碳酸氫鈉加入2500ml丙酮中，回流反應(yīng)6h，過濾，濾液中加入120g硫酸，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得固體粉末454.9g，收率95.2％，光學(xué)純度98.9％。

實施例4

氯吡格雷硫酸氫鹽的制備：將400.0g(r)-2-(2-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯磺酰氧基乙酸甲酯、128g4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2‐c]吡啶磷酸二氫鹽和140gn,n‐二異丙基乙胺加入400ml丙酮中，回流反應(yīng)6h，過濾，濾液中加入120g硫酸，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得固體粉末215.1g，收率94.9％，光學(xué)純度98.6％。

實施例5

氯吡格雷硫酸氫鹽的制備：將400.0g(r)-2-(2-氯苯基)-2-(4-甲苯磺酰氧基乙酸甲酯、449g4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2‐c]吡啶醋酸鹽和450g碳酸氫鉀加入20000ml丙酮中，回流反應(yīng)1h，過濾，濾液中加入120g硫酸，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得固體粉末445.5g，收率94.1％，光學(xué)純度99.0％。

實施例6

氯吡格雷苯磺酸鹽的制備：300g氯吡格雷硫酸氫鹽加入2000ml水和2000ml二氯甲烷中，攪拌，加入150g碳酸氫鈉，ph值約為8，靜置，分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥。過濾漏斗中鋪層析硅膠，過濾，用二氯甲烷洗濾餅，濾液減壓蒸餾除去溶劑。殘余物中加入600ml乙醇，攪拌溶解后，加入130g苯磺酸，攪拌溶解，加熱至60℃，加入1200ml正己烷，降溫至0℃，析出結(jié)晶，過濾， 干燥，得白色固體粉末293.7g，收率85.5％，光學(xué)純度99.92％。

實施例7

氯吡格雷苯磺酸鹽的制備：300g氯吡格雷硫酸氫鹽加入2000ml水和2000ml二氯甲烷中，攪拌，加入120g碳酸鉀，ph值約為7.5，靜置，分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥。過濾漏斗中鋪層析硅膠，過濾，用二氯甲烷洗濾餅，濾液減壓蒸餾除去溶劑。殘余物中加入1200ml異丙醇，攪拌溶解后，加入225g苯磺酸，攪拌溶解，加熱至65℃，加入800ml正庚烷，降溫至40℃，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得白色固體粉末304.2g，收率88.5％，光學(xué)純度99.90％。

實施例8

氯吡格雷苯磺酸鹽的制備：300g氯吡格雷硫酸氫鹽加入2000ml水和2000ml二氯甲烷中，攪拌，加入60g氫氧化鈉，ph值約為7.5，靜置，分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥。過濾漏斗中鋪層析硅膠，過濾，用二氯甲烷洗濾餅，濾液減壓蒸餾除去溶劑。殘余物中加入1000ml丁醇，攪拌溶解后，加入91g苯磺酸，室溫下攪拌溶解，加入1000ml環(huán)己烷，降溫至-20℃，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得白色固體粉末239.8g，收率86.7％，光學(xué)純度99.94％。

實施例9

氯吡格雷的制備：200g氯吡格雷苯磺酸鹽加入1500ml水和1500ml二氯甲烷中，攪拌，加入20g氫氧化鈉，靜置，分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得無色粘稠物127.4g，收率95.0％，光學(xué)純度99.95％。