本發(fā)明涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種噁唑烷酮類抗生素TR-701FA的晶型及其制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術(shù)：
TR-701FA是Trius制藥公司開發(fā)的一種新型噁唑烷酮類衍生物，已進入III期臨床試驗，顯示對廣譜菌優(yōu)異的抗菌活性和低毒性。TR-701FA的化學(xué)名稱為(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示；TR-701FA是一種前體藥物，是活性成分Tedizolid的二氫磷酸酯(TedizolidPhosphate)。Tedizolid又名TR-700或torezolid，化學(xué)名稱為(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：TR-701FA在體內(nèi)通過血液中的酯酶和磷酸酯酶可轉(zhuǎn)化成活性代謝物Tedizolid，發(fā)揮抗菌作用。TR-701FA比Tedizolid具有更優(yōu)異的溶解性，在水或酸性溶液中穩(wěn)定，由此被開發(fā)用于注射或口服的制劑。專利文獻WO2005/058886A1公開了Tedizolid、TR-701FA及其制備方法。專利文獻WO2010/091131A1公開了結(jié)晶態(tài)的TR-701FA(為了方便，在本發(fā)明中稱其為“晶型I”)及其制備方法，并通過核磁共振氫譜圖、X-射線粉末衍射圖、傅立葉-拉曼光譜圖、紅外光譜圖、差示掃描量熱分析圖和動態(tài)濕氣吸附圖對晶型I進行了表征。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，按照WO2010/091131A1實施例1描述方法制備得到的TR-701FA晶型I具有結(jié)晶度低、在水中溶解度低和易吸濕的缺點。為了滿足藥物開發(fā)對藥物活性成分晶型的嚴(yán)苛要求，開發(fā)具有更多優(yōu)勢性能的TR-701FA新晶型具有十分重要的現(xiàn)實意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供TR-701FA的新晶型，并提供其制備方法、藥物組合物和用途。與已知晶型相比，本發(fā)明新晶型應(yīng)具有一種或多種改進的特性，例如：穩(wěn)定性好；溶解性好；溶出速度快；結(jié)晶度高；不易吸濕性；易于純化和處理；化學(xué)純度高；低殘留溶劑；低毒性；顆粒形貌佳；適宜的制劑可加工性例如流動性好、有利的粉體粘度、緊密度和可壓實性；改進制劑表觀；改善生物利用度、制劑藥效；延長制劑保存期；適合制劑新劑型應(yīng)用等方面，特別是應(yīng)具備更高的結(jié)晶度和更優(yōu)良的溶解性能。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式如下所示的TR-701FA的晶型II(為了方便，在本發(fā)明中稱其為“晶型II”)：使用Cu-Kα輻射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：10.5±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、21.0±0.2°和26.3±0.2°。在本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，所述晶型II以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：10.5±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、26.3±0.2°和27.6±0.2°。在本發(fā)明更優(yōu)選的一個實施方案中，所述晶型II以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰及其相對強度：非限制性地，所述晶型II的一個典型實例具有如圖1所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。所述晶型II的偏正光顯微鏡(PLM)圖譜顯示為片狀晶體。所述晶型II的熱重分析(TGA)圖譜顯示：在150℃之前失重約0.41％，為無水物，分解溫度約為226℃。所述晶型II的差熱分析(DSC)圖譜顯示：熔融溫度約為233℃。所述晶型II的等溫吸附曲線顯示：在20％～80％相對濕度范圍內(nèi)的重量變化約為0.49％。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供所述TR-701FA的晶型II的制備方法，包括以下步驟：將TR-701FA溶解于溶劑中，所述溶劑選自胺、酰胺或其混合物，將所得溶液揮發(fā)至干，得到所述TR-701FA的晶型II。優(yōu)選地，所述溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶或其混合物，更優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選地，所述揮發(fā)溫度為25℃～80℃，更優(yōu)選為60℃～80℃。“揮發(fā)”的具體操作是：將裝有溶液的反應(yīng)瓶在相應(yīng)溫度下敞口進行揮發(fā)結(jié)晶。上述晶型II的制備方法中：起始原料TR-701FA可以是TR-701FA的已知的化合物或晶型，例如包括但不限于參照專利文獻WO2005058886A1實施例58制備方法得到的TR-701FA化合物，或參照專利文獻WO2010091131A1實施例1描述方法制備得到的TR-701FA晶型I；起始原料TR-701FA也可以是本發(fā)明開發(fā)的TR-701FA無定型物。本發(fā)明的晶型II具有以下有益性質(zhì)及應(yīng)用效果：1)本發(fā)明晶型II和已知晶型I在室溫下的水中溶解度分別為168μg/mL和118μg/mL，因此，本發(fā)明晶型II比已知晶型I具有更好的水中溶解度。2)由等溫吸附曲線可知，本發(fā)明晶型II比已知晶型I具有更低的吸濕性。3)由XRPD和PLM圖可知，本發(fā)明晶型II具有較高的結(jié)晶度。4)本發(fā)明晶型II在溫度25℃、相對濕度60％的條件下保存6個月，純度和晶型都保持不變；在80℃-6000lx的高溫光照條件下保存10天后，其純度的下降和最大單雜含量的增長都明顯低于已知晶型I的數(shù)據(jù)。因此本發(fā)明晶型II具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性。本發(fā)明晶型II的上述優(yōu)勢性質(zhì)表明：與已知晶型I相比，本發(fā)明晶型II更適合藥物制劑應(yīng)用?？删哂懈玫念w粒流動性和更優(yōu)良的后續(xù)加工特性，簡化原料藥后處理過程(如過濾操作等)，提高制劑生產(chǎn)中由流動性引起的有效成分的均勻度，有利于制劑生產(chǎn)中的準(zhǔn)確計量、提高效率和穩(wěn)定質(zhì)量；制劑具有更高的溶出度和生物利用度，抗菌效果更好；活性成分的穩(wěn)定性好，能夠更好地對抗藥物制造和/或存儲過程中由溫度、濕度、光照等因素引起的含量不均勻、純度下降、制劑可加工性降低等問題，減少由此帶來的療效下降風(fēng)險和安全風(fēng)險，也有利于后期的運輸和儲存。本發(fā)明人在研究中還開發(fā)了TR-701FA的無定型物(為了方便，在本發(fā)明中稱其為“無定型物”)及其制備方法。非限制性地，所述無定型物的一個典型實例具有如圖9所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜，顯示無特征峰。所述無定型物的差熱分析(DSC)圖譜顯示：在140-190℃有一寬大放熱峰，熔融溫度約為226℃。所述無定型物的制備方法，包括以下步驟：將TR-701FA溶解于水和三氟乙醇的混合溶劑中，將所得溶液減壓濃縮至干，得到所述無定型物。優(yōu)選地，所述水和三氟乙醇的混合溶劑中水和三氟乙醇的體積比為1∶2～1∶5，優(yōu)選為1∶4。優(yōu)選地，所述濃縮的溫度為40℃～60℃，優(yōu)選為50℃。所述“減壓濃縮”的具體操作為：將裝有溶液的容器置于旋蒸儀中，在室溫至溶劑沸點的水浴溫度下，小于大氣壓的壓力下(優(yōu)選壓力小于0.08MPa)，以10～180轉(zhuǎn)/分的旋轉(zhuǎn)速度(優(yōu)選50～100轉(zhuǎn)/分)，將溶劑除盡。無定型物的制備方法中：起始原料TR-701FA可以是TR-701FA的已知的化合物或晶型，例如包括但不限于參照專利文獻WO2005/058886A1實施例58制備方法得到的TR-701FA化合物，或參照專利文獻WO2010/091131A1實施例1描述方法制備得到的TR-701FA晶型I；起始原料TR-701FA也可以是本發(fā)明開發(fā)的TR-701FA晶型II。本發(fā)明中，“室溫”是指10-30℃。本發(fā)明中，“晶型”是指被所示X-射線粉末衍射圖表征所證實的。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，其中的實驗誤差取決于儀器條件、樣品準(zhǔn)備和樣品純度。圖譜通常會隨著儀器條件而有所改變：峰的相對強度可能隨實驗條件而變化，所以峰強度的順序不能作為唯一或決定性因素；峰角度的實驗誤差也應(yīng)被考慮進去，通常允許±0.2°的誤差；樣品高度等實驗因素的影響會造成峰角度整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，任何具有與本發(fā)明X射線粉末衍射圖譜相同或相似特征峰的晶型均屬于本發(fā)明的范疇。所述“單一晶型”是指經(jīng)X-射線粉末衍射檢測為單一的晶型。本發(fā)明的晶型II是純的、單一的，基本沒有混合任何其他晶型或非晶態(tài)。本發(fā)明中“基本沒有”當(dāng)用來指新晶型時，指這個新晶型中含有的其他晶型或非晶態(tài)少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特別是指少于1％(重量)。本發(fā)明中，所述“無水物”指樣品經(jīng)TGA測量含有不多于1.5％(重量)，或不多于1.0％(重量)的水。根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預(yù)防有效量的藥物活性成分選自本發(fā)明的TR-701FA晶型II或者由本發(fā)明制備方法制備得到的TR-701FA晶型II，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或助劑。此外，所述藥物組合物還可以包含TR-701FA的可藥用鹽、其它晶型或無定型物。任選地，所述藥物組合物還可以包含一種或多種其他的藥物活性成分。所述藥物組合物可為固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)，可制備成合適的劑型例如固體劑型，包括片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉末和膠囊劑；液體劑型，包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；可注射制劑，包括溶液劑、分散劑、適于注射前在液體中溶解或懸浮的固體形式例如凍干劑。配方可適于活性成分的快速釋放、持續(xù)釋放或調(diào)節(jié)釋放?？梢允浅Ｒ?guī)的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制劑。給藥途徑包括口服、通過胃喂食管、通過十二指腸喂食管、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、骨內(nèi)、皮膚內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、眼滴、耳滴等。所述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的載體或助劑，在固態(tài)制劑的情況下包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、蔗糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚維酮等；崩解劑，例如淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅等；復(fù)合物形成劑，例如各種級別的環(huán)糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等。其他藥學(xué)上可接受的載體或助劑包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等?？诜瑒┲校ǔＪ褂玫妮d體或助劑包括糖比如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品比如玉米淀粉、小麥淀粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，還可以加入潤滑劑比如硬脂酸鎂、崩解劑比如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，進一步地可對片劑核心進行包衣，例如形成糖衣層；口服膠囊劑中，有用的載體或助劑包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明膠膠囊劑的情況下，粉末載體例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸與類似物；軟膠囊的情況下，活性化合物可以溶解或懸浮于合適的液體中，比如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇；當(dāng)以混懸液口服給藥時，所述活性成分與乳化劑和懸浮劑混合；如果需要，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。每一種載體或助劑必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容并且對于病患無害。所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時，本發(fā)明的TR-701FA晶型II與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或助劑相混合，任選地，與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體制劑可以通過直接混合、制粒等工藝來制備。液體制劑可以通過溶解、分散等工藝來制備。進一步地，本發(fā)明提供一種本發(fā)明TR-701FA晶型II或者由本發(fā)明制備方法得到的TR-701FA晶型II在制備用于治療和/或預(yù)防微生物感染疾病的藥物中的用途。進一步地，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防微生物感染疾病的方法，所述方法包括給予需要的患者治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明的TR-701FA晶型II或由本發(fā)明制備方法得到的TR-701FA晶型II或其藥物組合物。所述患者是指哺乳動物例如人。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，施用的劑量和特定的給藥方式將根據(jù)患者的年齡、體重、飲食、感染程度、同時使用的藥物情況等因素而變化，治療有效量是指有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀，或延長治療對象存活的化合物的量。對于成人患者，活性成分的每日口服劑量大約0.1mg到2000mg，優(yōu)選地大約1mg到500mg，活性成分使用靜脈、皮下或肌肉給藥的劑量大約0.01mg到100mg，優(yōu)選地大約0.1mg到60mg。前述的微生物感染，包括但不限于皮膚感染，肺炎，病毒感染后感染，腹部感染，泌尿道感染，菌血癥，敗血病，心內(nèi)膜炎，房室間隔感染，血管穿刺感染，腦膜炎，外科手術(shù)預(yù)防，腹膜感染，骨感染，關(guān)節(jié)感染，具有甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌感染，具有萬古霉素抗性的腸球菌感染，具有利奈唑胺抗性的有機體感染以及肺結(jié)核。附圖說明圖1為本發(fā)明晶型II的XRPD圖譜。圖2為本發(fā)明晶型II的PLM圖譜。圖3為本發(fā)明晶型II的DSC圖譜。圖4為本發(fā)明晶型II的TGA圖譜。圖5為本發(fā)明晶型II的等溫吸附曲線。圖6為參照WO2005/058886A1制備得到的已知晶型I的XRPD圖譜。圖7為參照WO2005/058886A1制備得到的已知晶型I的PLM圖譜。圖8為參照WO2005/058886A1制備得到的已知晶型I的等溫吸附曲線。圖9為本發(fā)明無定型物的XRPD圖譜。圖10為本發(fā)明無定型物的DSC圖譜。具體實施方案通過下述實施例將有助于進一步理解本發(fā)明，但是不用于限制本發(fā)明的內(nèi)容。檢測儀器及方法：X-射線粉末衍射(XRPD)：所使用的儀器為BrukerD8Advancediffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的KaX-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用金剛砂校準(zhǔn)。采集軟件是DiffracPlusXRDCommander。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射板上。詳細檢測條件如下，角度范圍：3-40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。偏振光顯微鏡(PLM)圖譜采自于XP-500E偏振光顯微鏡(上海長方光學(xué)儀器有限公司)。取少量粉末樣品置于載玻片上，滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品，蓋上蓋玻片，然后將樣品放置在載物臺上，選擇合適的放大倍數(shù)觀測樣品的形貌并拍照。差熱分析(DSC)：數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ200MDSC，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取1～10毫克的樣品放置于鋁盤內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在40mL/min干燥N2的保護下將樣品從室溫升至300℃。熱重分析(TGA)：數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ500TGA，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取5～15mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測的方式，以10℃/min的升溫速度在40mL/min干燥N2的保護下將樣品從室溫升至300℃。等溫吸附曲線(DVS)：數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ5000TGA，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取1～10mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，TA軟件記錄樣品在相對濕度從0％到80％到0％變化過程中的重量變化。根據(jù)樣品的具體情況，也會對樣品采用不同的吸附和脫吸附步驟。高效液相色譜(HPLC)：分析數(shù)據(jù)采自于Agilent1260，化學(xué)工作站是B.04。相應(yīng)參數(shù)如下：色譜柱EclipstXDB-C18，5μm，4.6×250mm，H-005#，柱溫25℃，流速0.3ml/min，流動相為13％乙腈和87％水(0.0025M碳酸氫銨)，波長254nm，進樣量10μL和運行時間20分鐘。實施例中所用的各種試劑如無特別說明均為市售購買。制備例1TR-701FA的制備參照專利文獻WO2005/058886A1實施例58的制備方法得到TR-701FA，具體操作如下：1)將1g(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮溶于10mL混合溶劑(四氫呋喃∶二氯甲烷＝1∶1)中。在室溫下將0.6g四唑和2.3g雙四丁基二異丙基磷酰胺加入溶液中并在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)混合物冷凍至-78℃，加入0.7g間氯過苯甲酸并攪拌2小時。反應(yīng)混合物攪拌2小時后，反應(yīng)混合物升溫至室溫。將乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物中。用硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和鹽水洗滌分離所得的有機層、脫水、過濾并真空濃縮，隨后通過色譜柱提純，由此得到0.68g(R)-(3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基磷酸雙(四丁基酯)，收率68％。2)將0.6g上述制得的化合物溶于30mL二氯甲烷中。室溫下將15mL三氟乙酸加入溶液中并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，制得殘留物。殘留物用乙醇和乙醚結(jié)晶，得到320mg單-(R)-(3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)磷酸酯，即TR-701FA，產(chǎn)率為53％。進一步檢測表明，制備例1所得的TR-701FA即為專利文獻WO2010/091131A1所述TR-701FA結(jié)晶，即TR-701FA晶型I。其XRPD圖譜如圖6所示；PLM圖譜如圖7所示，顯示其為晶態(tài)，且顆粒較小，結(jié)晶度低；等溫吸附曲線如圖8所示，顯示在20％～80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化約為1.56％。實施例1取200mgTR-701FA，在80℃下用10mLN，N-二甲基甲酰胺溶清，恒溫保持10min，之后置于80℃下?lián)]發(fā)至干，得到196mg白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率98.0％。產(chǎn)物的XRPD圖譜如圖1所示，顯示為TR-701FA晶型II。產(chǎn)物的PLM圖譜如圖2所示，顯示為片狀晶體。產(chǎn)物的DSC圖譜如圖3所示，顯示熔融溫度約為233℃。產(chǎn)物的TGA圖譜如圖4所示。顯示在150℃之前失重約0.41％，為無水物，分解溫度約為226℃。產(chǎn)物的等溫吸附曲線如圖5所示，顯示：20％RH～80％RH重量變化為0.49％。實施例2取100mgTR-701FA，在60℃下用8mLN，N-二甲基甲酰胺溶清，恒溫保持10min，之后置于60℃下?lián)]發(fā)至干，得到95mgTR-701FA晶型II，產(chǎn)率95.0％。實施例3取150mgTR-701FA，在25℃下用8mL吡啶溶清，過濾，濾液置于25℃下?lián)]發(fā)至干，得到142mgTR-701FA晶型II，產(chǎn)率為94.7％。實施例2、3制備的樣品具有與實施例1樣品相同或相似的XRPD圖譜、PLM圖譜、DSC圖譜和TGA圖譜(未示出)。說明實施例2、3樣品與實施例1樣品是相同的晶型。實施例4取100mgTR-701FA，在25℃下用100mL體積比為1∶4的水和三氟乙醇的混合溶劑溶清，過濾，濾液置于40℃下減壓濃縮旋蒸至干，得到52mgTR-701FA無定型物，產(chǎn)率為52％。無定型物具有如圖9所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。無定型物的差熱分析(DSC)圖譜如圖10所示顯示：在140-190℃有一寬大放熱峰，熔融溫度約為226℃。實施例5分別取制備例1制備的晶型I和實施例1制備的晶型II各20.0mg，分別加入100mL水在25℃攪拌10小時，分別過濾取清液，直接測定HPLC含量，結(jié)果為：晶型I的溶解度為118μg/mL，晶型II的溶解度為168μg/mL。實施例6制備含本發(fā)明TR-701FA晶型II作為藥物活性成分的速釋片劑，規(guī)格為含200mgTR-701FA。表1示出了該速釋片劑生產(chǎn)中各成分的用量配方。表1包括藥品生產(chǎn)過程中使用的所有成分，無論該成分是否包含在最終產(chǎn)品中，其中純化水在生產(chǎn)過程中除去。表1速釋片劑處方制備步驟：1：將TR-701FA晶型II、甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮過篩混合。2：將聚維酮溶解于純化水中得粘合劑溶液。3：將步驟2的粘合劑溶液加入到步驟1的混合物中，進行濕法制粒并干燥。4：將硬脂酸鎂過篩后與步驟3中干顆粒混合，混合物于旋轉(zhuǎn)壓片機上壓成片芯。5：用歐巴代II黃涂膜材料的水溶液對步驟4的片芯持續(xù)涂膜，直到增加3.4％目標(biāo)重量為止。實施例7制備含本發(fā)明TR-701FA晶型II作為藥物活性成分的膠囊，規(guī)格為含182mgTR-701FA。表2示出了該膠囊生產(chǎn)中各成分的用量配方。表2包括藥品生產(chǎn)過程中使用的所有成分，無論該成分是否包含在最終產(chǎn)品中，其中純化水在生產(chǎn)過程中除去。表2膠囊劑處方制備步驟：1：將TR-701FA晶型II、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮過篩混合。2：將聚維酮溶解于純化水中得粘合劑溶液。3：將步驟2的粘合劑溶液加入到步驟1的混合物中，進行濕法制粒并干燥。4：將硬脂酸鎂過篩后與步驟3中干顆?；旌?，混合物于膠囊填充機上進行膠囊填充。對比例1取制備例1制備的TR-701FA晶型I和本發(fā)明的TR-701FA晶型II，進行高溫光照條件下放置10天的穩(wěn)定性實驗。高溫條件為80℃，光照條件為6000lx照度。檢測化合物在放置前后的HPLC純度和最大單雜含量，結(jié)果見表3。表3穩(wěn)定性實驗的結(jié)果由表3數(shù)據(jù)可知：在高溫光照10天的條件下，TR-701FA晶型I的純度降低了2.1％，最大單雜含量增加了1.2％，而本發(fā)明的TR-701FA晶型II的純度基本無變化，最大單雜含量僅增加了0.1％。因此，本發(fā)明的TR-701FA晶型II在高溫光照下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于已知的TR-701FA晶型I。本說明書中所引用的所有專利文獻及非專利文獻，均通過引用以其全文的方式并入本文中。以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明所揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。