本發(fā)明涉及酰胺衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及它們?cè)谥委熒系挠猛?，特別是在與阿立新亞型1受體相關(guān)聯(lián)的病癥的治療或預(yù)防上的用途。
背景技術(shù)：
阿立新肽(阿立新A和阿立新B，OxA和OxB)，也稱為下視丘分泌素(hypocretin)，在1998年由兩個(gè)組發(fā)現(xiàn)(Sakurai等，Ce11,1998,92,573和De Lecea等,Proc.Nat.Acad.Sci.,1998,95,322)。這些神經(jīng)肽均來(lái)自共同的前體前原阿立新(pre-pro-orexin)，并產(chǎn)生于下丘腦外側(cè)。OxA是33個(gè)氨基酸的殘基，其在Ox1R(阿立新1受體)和Ox2R(阿立新2受體)具有相似的效力，而OxB由28個(gè)氨基酸組成，并選擇性結(jié)合到Ox2R。
阿立新受體被認(rèn)為參與攝食行為(Sakurai等,Cell,1998,92,573)和也參與調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)(Chemelli等,Cell,1999,98,437)。最近，已經(jīng)顯示，阿立新受體參與覺(jué)醒、獎(jiǎng)勵(lì)、學(xué)習(xí)和記憶(Harris等，Trends Neurosci.,2006,29,571)。
WO 2003/099276描述了一大類(lèi)化合物，包括某些酰胺，其用作因子X(jué)a的抑制劑，用于治療血栓栓塞性病。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)一類(lèi)為阿立新受體拮抗劑的化合物。此外，本發(fā)明的某些化合物顯示對(duì)阿立新1受體的選擇性高于阿立新2受體。
根據(jù)本發(fā)明，因此提供了式(I)化合物
其中
R1表示8-至10-元稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，其任選地由至少一個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷氧羰基氨基、C1-C3鹵代烷氧基、-NR4R5、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷基羰基氨基、磺酰胺基(-SO2NH2)、C1-C3烷基磺?；1-C3烷基磺?；被?C(O)NR6R7；
L表示鍵、CH2、O、NH或N(CH3)；
Ra表示氫原子或C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基基團(tuán)；
Rb表示氫原子或C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基基團(tuán)；
X表示CF2、CHR8、O或NC(O)R9；
R2表示氫原子或C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基基團(tuán)；
R3表示5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其任選地由至少一個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、C2-C4烯基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧羰基、-NR10R11、-C(O)NR12R13、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、C3-C6環(huán)烷基甲基或5-或6-元雜芳基基團(tuán)，所述雜芳基基團(tuán)本身任選地由至少一個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷氧基；
R4和R5各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基基團(tuán)，或R4和R5可與其所連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地由至少一個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基和C1-C3烷氧基；
R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基基團(tuán)，或R6和R7可與其所連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地由至少一個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和羥基；
R8表示氫原子或鹵素原子或羥基基團(tuán)；
R9表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、C6-C10芳基或雜芳基基團(tuán)；
R10和R11各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基基團(tuán)，或R10和R11可與其所連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地由至少一個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基和C1-C3烷氧基；以及
R12和R13各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基基團(tuán)，或R12和R13可與其所連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地由至少一個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和羥基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，除非另有說(shuō)明，否則“烷基”取代基團(tuán)或取代基團(tuán)中的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的。C1-C8烷基基團(tuán)/部分的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。
“烯基”取代基團(tuán)或取代基團(tuán)中烯基部分是指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的不飽和烷基基團(tuán)。C2-C6烯基基團(tuán)/部分的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基。
“環(huán)烷基”取代基團(tuán)/部分是含有例如3至8個(gè)碳原子的飽和烴基環(huán)，其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”取代基團(tuán)/部分包含至少一個(gè)鹵素原子，例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)鹵素原子。C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基基團(tuán)或部分的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
應(yīng)該理解，如果R4和R5與其所連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)，則除了R4和R5所連接的氮原子，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或多個(gè)(例如，一個(gè)或兩個(gè))其它環(huán)雜原子(例如，氮原子、氧原子或硫原子)。
然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不涵蓋任何不穩(wěn)定的環(huán)結(jié)構(gòu)或任何O-O、O-S或S-S鍵。如果取代基存在于環(huán)上，則它可以連接至任何合適的環(huán)原子。此類(lèi)雜環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1,4-氮雜噻烷基、氮雜環(huán)庚烷基和1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷基部分。當(dāng)R6和R7、R10和R11以及R12和R13形成4-至7-元飽和雜環(huán)時(shí)，相似的評(píng)論適用于它們。
“C6-C10芳基”基團(tuán)是指衍生自含有6至10個(gè)碳原子的芳烴的基團(tuán)。所述芳基基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)(例如，雙環(huán))，其中兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)是稠合的，其實(shí)例包括苯基、1-萘基和2-萘基。如本文中所使用，在術(shù)語(yǔ)“芳基”的范圍內(nèi)還包括其中芳環(huán)稠合至一個(gè)或多個(gè)非芳環(huán)的基團(tuán)，例如茚滿基和四氫萘基。芳基基團(tuán)可以在任何合適的環(huán)原子處結(jié)合。
“雜芳基”或“雜芳族”基團(tuán)是芳基基團(tuán)，其中從1至4個(gè)環(huán)碳原子被雜原子所置換，所述雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。所述雜芳基或雜芳族基團(tuán)可以在任何合適的環(huán)原子處(即在環(huán)系統(tǒng)的任何碳或雜原子處)結(jié)合。5-至10-元雜芳基或雜芳族基團(tuán)的實(shí)例包括下列：
S或NH
當(dāng)式(I)中的任何化學(xué)部分或基團(tuán)被描述為任選地被取代時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是，所述部分或基團(tuán)可以是未被取代或由指定取代基中的一個(gè)或多個(gè)所取代。應(yīng)當(dāng)理解的是，將選擇取代基的數(shù)量和性質(zhì)以避免空間上不需要的組合。
R1表示8-、9-或10-元稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，其任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、C1、C2或C3烷氧羰基氨基、C1、C2或C3鹵代烷氧基、-NR4R5、C3-C6環(huán)烷基氨基(環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺?；?、C1、C2或C3烷基磺?；被?C(O)NR6R7。
R1中的稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。此類(lèi)雜芳族基團(tuán)的實(shí)例包括喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、7-氮雜吲哚基、吲嗪基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基。
具體實(shí)施方式
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示9-或10-元稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，其含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(如喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基和喹唑啉基)，所述雜芳族基團(tuán)任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、C1、C2或C3烷氧羰基氨基、C1、C2或C3鹵代烷氧基、-NR4R5、C3-C6環(huán)烷基氨基(環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺?；1、C2或C3烷基磺?；被?C(O)NR6R7。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示9-或10-元稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，其含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(如喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基和喹唑啉基)，所述雜芳族基團(tuán)任選地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、C5-C6環(huán)烷基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、C1、C2或C3烷氧羰基氨基、C1、C2或C3鹵代烷氧基、-NR4R5、C5-C6環(huán)烷基氨基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺酰基、C1、C2或C3烷基磺?；被?C(O)NR6R7。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1表示9-或10-元稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，其含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(如喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基和喹唑啉基)，所述雜芳族基團(tuán)任選地由一個(gè)或多個(gè)(例如，一個(gè)或兩個(gè))鹵素原子特別是氟或氯原子所取代。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示下列部分中的任一個(gè)或選自以任何組合形式含有此類(lèi)部分中的兩個(gè)或更多個(gè)的組：
(i)喹喔啉-2-基，
(ii)6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基，
(iii)5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基，
(iv)1,3-苯并噻唑-2-基，
(v)5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基，
(vi)1,3-苯并噁唑-2-基，
(vii)6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基，
(viii)6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基，
(ix)喹啉-2-基，
(x)喹唑啉-2-基，
(xi)6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基，以及
(xii)5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L表示CH2或NH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，L表示NH。
Ra和Rb各自獨(dú)立地表示氫原子或C1、C2或C3烷基或C1、C2或C3鹵代烷基基團(tuán)；
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra和Rb各自表示氫原子。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra和Rb中的一個(gè)表示氫原子，而Ra和Rb中的另一個(gè)表示C1烷基(即甲基)或鹵代烷基(例如，三氟甲基)基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X表示CHR8。
R8表示氫原子或鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)原子或羥基基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R8表示氫原子或氟原子或羥基基團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R8表示氫原子。
R2表示氫原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基或C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2表示氫原子或甲基基團(tuán)。
R3表示5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、羥基、氰基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3鹵代烷基、C1、C2或C3羥基烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3鹵代烷氧基、C2、C3或C4烯基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、-NR10R11、-C(O)NR12R13、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C3-C6環(huán)烷基氧基(環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基)、C3-C6環(huán)烷基甲基(環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基)或5-或6-元雜芳基基團(tuán)，所述雜芳基基團(tuán)任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2鹵代烷氧基。
R3表示5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)。此R3雜芳族基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。此類(lèi)5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基和四嗪基。
R3雜芳族基團(tuán)可任選地由至少一個(gè)5-或6-元雜芳基基團(tuán)所取代。如上下文中所使用，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”基團(tuán)是指總共具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其中一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。此類(lèi)雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基和四嗪基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述雜芳族基團(tuán)任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、羥基、氰基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3鹵代烷基、C1、C2或C3羥基烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3鹵代烷氧基、C2、C3或C4烯基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、-NR10R11、-C(O)NR12R13、C3-C5環(huán)烷基、C3-C5環(huán)烷基氧基、C3-C5環(huán)烷基甲基或5-或6-元雜芳基基團(tuán)(如三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基)，所述雜芳基基團(tuán)任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2鹵代烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述雜芳族基團(tuán)任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3鹵代烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3鹵代烷氧基、環(huán)丙基或5-或6-元雜芳基基團(tuán)(如三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基)，所述雜芳基任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2鹵代烷氧基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3表示5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述雜芳族基團(tuán)任選地由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)(特別是一個(gè)或兩個(gè))取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3鹵代烷氧基、環(huán)丙基或5-或6-元雜芳基基團(tuán)(如三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基)，所述雜芳基任選地由一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2鹵代烷氧基。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示6元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子，所述雜芳族基團(tuán)任選地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3鹵代烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3鹵代烷氧基、-NR10R11或未被取代的5-至6-元雜芳基基團(tuán)。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示下列部分中的任一個(gè)或選自以任何組合形式含有此類(lèi)部分中的兩個(gè)或更多個(gè)的組：
(i)3-氯吡啶-2-基，
(ii)3-溴吡啶-2-基，
(iii)3-甲氧基吡啶-2-基，
(iv)3-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基，
(v)6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基，
(vi)3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基，
(vii)3-氟吡啶-2-基，
(viii)3-(哌啶-1-基)吡啶-2-基，
(ix)3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基，
(x)3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基，
(xi)3-(甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基，
(xii)3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(xiii)3-乙氧基吡啶-2-基，
(xiv)3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基，
(xv)3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基，
(xvi)3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基，
(xvii)3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基，
(xviii)3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基，以及
(xix)3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R3表示被取代的5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)時(shí)，所述取代基獨(dú)立地為下列部分中的任一個(gè)，或獨(dú)立地選自以任何組合形式含有此類(lèi)部分中的兩個(gè)或更多個(gè)的組：
(i)甲基，
(ii)三氟甲基，
(iii)甲氧基，
(iv)乙氧基，
(v)異丙氧基，
(vi)二氟甲氧基，
(vii)三氟甲氧基，
(viii)氟，
(ix)氯，
(x)溴，
(xi)三唑基(例如，1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-1-基或1,2,4-三唑-1-基)，
(xii)吡唑基(例如，吡唑-1-基)，
(xiii)噁二唑基，
(xiv)3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，
(xv)氮雜環(huán)丁基(例如，氮雜環(huán)丁烷-1-基)，
(xvi)3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基，
(xvii)吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)，
(xviii)哌啶基(例如，哌啶-1-基)，
(xix)嘧啶基(例如，嘧啶-2-基)，
(xx)咪唑基(例如，咪唑-1-基)，以及
(xxi)環(huán)丙基。
當(dāng)R3表示被取代的6元單環(huán)雜芳族基團(tuán)時(shí)，所述取代基優(yōu)選連接在相對(duì)于酰胺部分-NR2C(O)-的連接點(diǎn)的鄰位和/或間位上。
R4和R5各自獨(dú)立地表示氫原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)基團(tuán)，或R4和R5可與其所連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)或兩個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、羥基和C1、C2或C3烷氧基。
在一方面，所述飽和雜環(huán)可含有單個(gè)環(huán)雜原子(為R4和R5所連接的氮原子)。
在另一方面，所述飽和雜環(huán)可含有第二環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子選自氮原子或氧原子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5各自獨(dú)立地表示氫原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6或C3-C5或C5-C6環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基基團(tuán))，或R4和R5可與其所連接的氮原子一起形成4-或5-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地由一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、羥基和甲氧基。
在第二實(shí)施方案中，R4和R5各自表示氫原子。
在第三實(shí)施方案中，R4和R5各自表示C1-C3烷基基團(tuán)。
在第四實(shí)施方案中，R4和R5中的一個(gè)表示氫原子，而R4和R5中的另一個(gè)表示C1-C3烷基基團(tuán)。
在第五實(shí)施方案中，R4和R5中的一個(gè)表示環(huán)丙基基團(tuán)，而R4和R5中的另一個(gè)表示C1-C3烷基基團(tuán)。
在第六實(shí)施方案中，R4和R5與其所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基環(huán)，所述氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基環(huán)任選地由一個(gè)或兩個(gè)的取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、羥基和甲氧基。
在第七實(shí)施方案中，R4和R5與其所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)，所述氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)各自任選地由甲氧基基團(tuán)所取代。
R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)基團(tuán)，或R6和R7可與其所連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)或兩個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)和羥基。
在一方面，所述飽和雜環(huán)可含有單個(gè)環(huán)雜原子(為R6和R7所連接的氮原子)。
在另一方面，所述飽和雜環(huán)可含有第二環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子選自氮原子或氧原子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6或C3-C5或C5-C6環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基基團(tuán))，或R6和R7可與其所連接的氮原子一起形成4-或5-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地由一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴和羥基。
在第二實(shí)施方案中，R6和R7各自表示氫原子。
在第三實(shí)施方案中，R6和R7各自表示C1-C3烷基基團(tuán)。
在第四實(shí)施方案中，R6和R7中的一個(gè)表示氫原子，而R6和R7中的另一個(gè)表示C1-C3烷基基團(tuán)。
在第五實(shí)施方案中，R6和R7中的一個(gè)表示環(huán)丙基基團(tuán)，而R6和R7中的另一個(gè)表示C1-C3烷基基團(tuán)。
在第六實(shí)施方案中，R6和R7與其所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基環(huán)，所述氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基環(huán)任選地由一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟和羥基。
R9表示C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、芐氧基、C6-C10芳基或雜芳基基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9表示C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或芐氧基基團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9表示C1-C2烷氧基或芐氧基基團(tuán)。
R10和R11如上針對(duì)R4和R5所定義。
R12和R13如上針對(duì)R6和R7所定義。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，
R1表示9-或10-元稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，其任選地由至少一個(gè)鹵素原子所取代；
L表示NH；
Ra表示氫原子；
Rb表示氫原子；
X表示CHR8；
R2表示氫或甲基；
R3表示5-或6-元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其任選地由至少一個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或5-或6-元雜芳基基團(tuán)；以及
R8表示氫原子。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，
R1表示9-或10-元稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，其任選地由至少一個(gè)鹵素原子所取代；
L表示NH；
Ra表示氫原子；
Rb表示氫原子；
X表示CHR8；
R2表示氫或甲基；
R3表示吡啶基，其任選地由至少一個(gè)取代基(例如，一個(gè)或兩個(gè)取代基)所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、-NR10R11或未被取代的5-至6-元雜芳基基團(tuán)；
R8表示氫原子；以及
R10和R11與其所連接的氮原子一起形成4-至6-元飽和雜環(huán)，其任選地由至少一個(gè)C1-C3烷氧基基團(tuán)所取代。
本發(fā)明的化合物的實(shí)例包括：
3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺；
6-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
3-氯-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(丙-2-基氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氟-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-[(喹喔啉-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(1H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺；
其對(duì)映異構(gòu)體和上述中任一項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
應(yīng)該注意到，以上列出的化學(xué)化合物中的每一個(gè)均表示本發(fā)明的一個(gè)特定和獨(dú)立的方面。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于制備如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括：
(i)使式(II)化合物
(其中L、X、Ra、Rb、R1和R2是如式(I)中所定義)與式(III)化合物或其鹽(例如，鹽酸鹽)反應(yīng)
其中R20表示鹵素原子(例如，氯原子)或羥基基團(tuán)，且R3如式(I)中所定義；或
(ii)當(dāng)L表示NH或N(CH3)時(shí)，使式(IV)化合物與
(其中R25表示氫原子或甲基基團(tuán)，且X、Ra、Rb、R2和R3如式(I)中所定義)與式(V)化合物R1–LG1反應(yīng)，其中LG1表示離去基團(tuán)(例如，鹵素原子)，且R1如在式(I)中所定義；
以及然后任選地進(jìn)行下列程序中的一個(gè)或多個(gè)：
●將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的另一種化合物
●去除任何保護(hù)基團(tuán)
●形成藥學(xué)上可接受的鹽。
可通過(guò)在溶劑(如二氯甲烷)中在堿(如三乙胺或DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)存在的情況下組合并式(II)的胺與式(III)的酰基氯來(lái)方便地進(jìn)行方法(i)?；蛘撸墒褂萌魏我阎呐悸?lián)試劑(如EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)和HOAt(7-氮雜-1-羥基苯并三唑))，利用HATU(1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽)與堿(如DIPEA)，從式(II)的胺和式(III)的羧酸進(jìn)行所述反應(yīng)。另一種方法是在催化量的DMF的存在下利用例如草酰氯將羧酸原位激活成相應(yīng)的?；取?/p>
可以通過(guò)在溶劑(如DMSO、乙腈或甲苯)中且任選在堿(如DIPEA)的存在下將式(IV)化合物與式(V)化合物混合以及進(jìn)行常規(guī)加熱或使用微波輻照加熱來(lái)方便地進(jìn)行方法(ii)。
式(II)化合物(其中L表示CH2，X表示CH2，Ra和Rb各自是氫)可以根據(jù)以下方案進(jìn)行制備。所述雜環(huán)溴亞甲基化合物可能是市售的，或可以通過(guò)在高溫下使用例如含N-溴琥珀酰亞胺和過(guò)氧化苯甲酰的四氯化碳使相應(yīng)的雜環(huán)甲基化合物溴化來(lái)制備。雜環(huán)溴亞甲基化合物與三苯基膦在高溫下于甲苯中的反應(yīng)將得到相應(yīng)的溴化鏻，其在受Boc保護(hù)的環(huán)酮的存在下用堿(如正丁基鋰)處理后將得到相應(yīng)的烯烴?？梢栽诖呋瘎┤缣驾d鈀的存在下，通過(guò)使用氫氣進(jìn)行氫化來(lái)還原烯烴。最終，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如酸水解)去除Boc保護(hù)基團(tuán)。
式(II)化合物(其中L表示氧原子)可通過(guò)使式(VI)化合物
(其中X、Ra、Rb和R2如式(II)中所定義)與如上所定義的式(V)化合物在堿(如氫化鈉)的存在下反應(yīng)進(jìn)行制備。
式(II)化合物(其中L表示NH或N(CH3))可通過(guò)使式(VII)化合物
(其中LG2表示保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基基團(tuán)，且X、Ra、Rb、R2和R25如上式(IV)中所定義)與如上所定義的式(V)化合物發(fā)生反應(yīng)進(jìn)行制備。
式(II)化合物(其中X表示NC(O)R9)可通過(guò)使式(VIII)化合物?；瘉?lái)進(jìn)行制備，
其中L、Ra、Rb、R1和R2如式(II)中所定義，所述?；褂檬?IX)R9C(O)-LG3的?；瘎渲蠰G3表示離去基團(tuán)(例如，鹵素原子)，R9如式(I)中所定義。
式(IV)化合物可通過(guò)使式(VII)化合物與式(III)化合物發(fā)生反應(yīng)，隨后通過(guò)使用例如酸(如鹽酸)進(jìn)行酸處理以去除保護(hù)基團(tuán)(LG2)來(lái)進(jìn)行制備。
式(IV)化合物(其中X表示NC(O)R9)可通過(guò)用如上所定義的式(IX)的?；瘎┦故?X)化合物的酰化來(lái)進(jìn)行制備，
其中Ra、Rb、R2、R3和R25是如式(IV)中所定義。
式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物是市售的，在文獻(xiàn)中眾所周知的或可使用已知技術(shù)進(jìn)行制備。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在本發(fā)明的方法中，試劑中的某些官能團(tuán)如苯酚、羥基或氨基基團(tuán)可能需要由保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)。因此，式(I)化合物的制備可在適當(dāng)?shù)碾A段包括引入和/或去除一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)。
官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)描述于‘Protective Groups in Organic Chemistry’，J.W.F.，McOmie編，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
以上式(I)化合物可轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選酸加成鹽，如甲酸鹽、半甲酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、糖精(例如，單糖精)、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、戊酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽(羥萘甲酸鹽)、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
在本發(fā)明的一方面，式(I)化合物可具有一個(gè)或多個(gè)放射性標(biāo)記。此類(lèi)放射性標(biāo)記可通過(guò)使用在式(I)化合物合成中使用放射性標(biāo)記的試劑來(lái)引入，或者可通過(guò)使式(I)化合物與能夠結(jié)合放射性金屬原子的螯合部分偶聯(lián)來(lái)引入。所述化合物的此類(lèi)放射性標(biāo)記形式可用于例如診斷成像研究。
除非另有說(shuō)明，本文指定的任何原子也可以是所述原子的同位素。例如，術(shù)語(yǔ)“氫”涵蓋1H、2H和3H。類(lèi)似地，應(yīng)將碳原子理解為包括12C、13C和14C，應(yīng)將氮原子理解為包括14N和15N，且應(yīng)將氧原子理解為包括16O、17O和18O。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，式(I)化合物可以是同位素標(biāo)記的。如本文中所使用，“同位素標(biāo)記”化合物是其中在分子內(nèi)特定的原子位置上的特定核素的豐度增加至高于它自然存在的水平的化合物。
式(I)化合物及其鹽可以呈水合物或溶劑化物的形式，其形成本發(fā)明的一個(gè)方面。此類(lèi)溶劑化物可以由常用的有機(jī)溶劑形成，所述有機(jī)溶劑包括但不限于醇溶劑，例如，甲醇、乙醇或異丙醇。
如果式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)體形式存在，那么應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋使用式(I)化合物的全部幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)及其混合物(包括外消旋體)。使用互變異構(gòu)體及其混合物也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。對(duì)映異構(gòu)體純的形式特別需要的。
式(I)化合物及其鹽可以是非晶型或多晶型的形式或這些中任何的混合物，其各自形成本發(fā)明的一個(gè)方面。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有作為藥物，特別是作為阿立新受體拮抗劑的活性，且可用于治療精神分裂癥和其它精神障礙(例如，精神障礙、精神病或分裂情感障礙)；癡呆癥和其它認(rèn)知障礙；焦慮障礙(例如，泛化性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、恐慌性障礙、急性應(yīng)激障礙、社交焦慮障礙、恐怖癥包括廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫性障礙、拔毛發(fā)癖或身體變形障礙)；情緒障礙(例如，抑郁障礙、重度抑郁障礙、雙相性精神障礙包括I型和II型雙相性精神障礙、雙相性狂躁、雙相性抑郁)；成癮，包括物質(zhì)依賴(例如，可卡因、阿片制劑、大麻或處方藥依賴)、酒精依賴、尼古丁依賴或賭博障礙；進(jìn)食障礙(例如，暴食、神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食或肥胖)；睡眠障礙(例如，快動(dòng)眼睡眠障礙)；通常在嬰兒、兒童或青少年中首次診斷的障礙(例如，注意力缺陷障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、Rett綜合癥、脆性X染色體綜合癥、阿斯伯格綜合癥(Asperger syndrome)和破壞性行為障礙)；不寧腿綜合癥；疼痛(例如，神經(jīng)性疼痛包括化療引發(fā)的疼痛或偏頭疼)；以及神經(jīng)退行性障礙(例如帕金森氏病(Parkinson’s disease)或阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease))。
因此，本發(fā)明提供用于治療，特別是用于治療進(jìn)展或癥狀與阿立新受體活性有關(guān)的病癥的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用來(lái)治療進(jìn)展或癥狀與阿立新受體活性有關(guān)的病癥的藥物的用途。
在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，除非有相反的具體說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療上”應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
預(yù)期預(yù)防與治療先前發(fā)作過(guò)所討論的障礙或病癥或另外被認(rèn)為患有所討論的障礙或病癥的風(fēng)險(xiǎn)增加的人特別相關(guān)。具有發(fā)展成特定障礙或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的人一般包括那些具有所述障礙或病癥的家族史的人或那些已經(jīng)通過(guò)遺傳試驗(yàn)或篩查被確定為特別易于發(fā)展成所述障礙或病癥的人或那些處在所述障礙的前驅(qū)期的人。
具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物(包括藥學(xué)上可接受的鹽)可用于治療精神分裂癥、精神分裂樣障礙或分裂情感性障礙(例如發(fā)聲或幻覺(jué))、認(rèn)知障礙(如癡呆和學(xué)習(xí)受損)、焦慮障礙(如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或恐慌性障礙)或成癮的陽(yáng)性癥狀。
本發(fā)明還提供了治療與以下各項(xiàng)相關(guān)的至少一個(gè)癥狀或病癥的方法：精神分裂癥和其它精神障礙(例如，精神障礙、精神病或分裂情感障礙)；癡呆癥和其它認(rèn)知障礙；焦慮障礙(例如，泛化性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、恐慌性障礙、急性應(yīng)激障礙、社交焦慮障礙、恐怖癥包括廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫性障礙、拔毛發(fā)癖或身體變形障礙)；情緒障礙(例如，抑郁障礙、重度抑郁障礙、雙相性精神障礙包括I型和II型雙相性精神障礙、雙相性狂躁、雙相性抑郁)；成癮，包括物質(zhì)依賴(例如，可卡因、阿片制劑、大麻或處方藥依賴)、酒精依賴、尼古丁依賴或賭博障礙；進(jìn)食障礙(例如，暴食、神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食或肥胖)；睡眠障礙(例如，快動(dòng)眼睡眠障礙)；通常在嬰兒、兒童或青少年中首次診斷的障礙(例如，注意力缺陷障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、Rett綜合癥、脆性X染色體綜合癥、阿斯伯格綜合癥和破壞性行為障礙)；不寧腿綜合癥；疼痛(例如，神經(jīng)性疼痛包括化療引發(fā)的疼痛或偏頭疼)；以及神經(jīng)退行性障礙(例如帕金森氏病或阿爾茨海默氏病)，所述方法包括對(duì)有此需要的患者施用治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
此類(lèi)癥狀和病癥包括但不限于：焦慮、激動(dòng)、敵意、恐慌、進(jìn)食障礙、情感癥狀、情緒癥狀、通常與精神病和神經(jīng)退行性障礙相關(guān)聯(lián)的陰性和陽(yáng)性精神病癥狀。
對(duì)于上述治療用途，施用劑量當(dāng)然將會(huì)隨著所使用的化合物、施用方式、所需的治療和適應(yīng)癥而變化。例如，如果被吸入，則本發(fā)明化合物的日劑量的范圍可以為0.05微克/千克體重(μg/kg)至100微克/千克體重(μg/kg)?；蛘撸绻龌衔锸强诜┯?，則本發(fā)明化合物的日劑量的范圍可以為0.01微克/千克體重(μg/kg)至100毫克/千克體重(mg/kg)。
式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受鹽可以單獨(dú)使用，但一般將以藥物組合物的形式施用，其中式(I)化合物/鹽(活性成分)與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體相結(jié)合。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其包含如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，它們與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體相結(jié)合。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，所述方法包括將如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。
用于選擇和制備合適的藥物制劑的常規(guī)程序描述于例如“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design”,M.E.Aulton,Churchill livingstone,1988中。
可用在本發(fā)明的藥物組合物中的藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體是在藥物制劑領(lǐng)域中常用的那些，且其包括但不限于糖、糖醇、淀粉、離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸魚(yú)精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)口服、腸胃外、吸入噴霧、直腸、鼻腔、頰部、陰道或經(jīng)由植入藥庫(kù)施用。優(yōu)選口服施用。本發(fā)明的藥物組合物可包含任何常規(guī)的無(wú)毒藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)腸胃外包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑液內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
藥物組合物可以以無(wú)菌注射制劑，例如無(wú)菌注射水性懸浮液或油性懸浮液的形式存在。所述懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑(如例如Tween 80)和懸浮劑進(jìn)行配制。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如，作為1,3-丁二醇溶液?？刹捎玫目山邮艿南♂寗┖腿軇┯懈事洞?、水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的不揮發(fā)油通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此目的，可采用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，同樣地，天然的藥學(xué)上可接受的油如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙烯變型)也可用于此用途。這些油溶液或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型口服施用，所述口服可接受的劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、粉劑、顆粒劑、水性懸浮液和溶液。根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備這些劑型。對(duì)于口服用片劑而言，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常，還可加入潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊形式口服施用而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當(dāng)口服施用水性懸浮液時(shí)，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果需要，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以以用于直腸施用的栓劑形式施用。可通過(guò)將活性成分和合適的無(wú)刺激性賦形劑混合來(lái)制備這些組合物，所述賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，且因此將在直腸中融化以釋放出活性成分。此類(lèi)材料包括但不限于可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)鼻用氣霧劑或吸入劑來(lái)施用。此類(lèi)組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域所熟知的技術(shù)進(jìn)行制備，且可以使用苯甲醇或其它合適的防腐劑、增強(qiáng)生物利用度的稀釋促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或本領(lǐng)域中已知的其它增溶劑或分散劑來(lái)制備成鹽水溶液。
取決于施用方式，所述藥物組合物將優(yōu)選包含從0.05至99％w(重量百分比)，更優(yōu)選從0.05至80％w，更加優(yōu)選從0.10至70％w，甚至更優(yōu)選從0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比均基于總組合物。
本發(fā)明的化合物(即，式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽)還可以與用于治療以上病癥的其它化合物組合施用。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合治療，其中本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與用于治療前文所述的一種或多種病癥的另外一種或多種治療劑一起施用。此類(lèi)治療劑可選自下列：
(i)抗抑郁藥，如(例如)阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多慮平、度洛西汀、百憂解(elzasonan)、依他普侖、氟伏沙明、氟西汀、吉吡隆、丙咪嗪、伊沙匹隆(ipsapirone)、馬普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕羅西汀、苯乙肼、普羅替林、瑞波西汀、羅巴佐坦(robaizotan)、舍曲林、西布曲明、噻奈普汀、硫代尼索西汀、反苯環(huán)丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮、三甲咪唑嗪、文拉法辛、沃替西汀(vortioxetine)和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(ii)抗精神藥物，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯并異唑(benzisoxidil)、聯(lián)苯蘆諾、布瑞帕唑(brexpiprazole)、卡馬西平、卡利拉嗪(cariprazine)、氯氮平、氯丙嗪、脫苯扎平、雙丙戊酸、度洛西汀、右佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、lurasidone、美索達(dá)嗪、奧氮平、帕潘立酮、派拉平、奮乃靜、吩噻嗪、苯丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齊特、普魯氯哌嗪、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達(dá)嗪、三氟拉嗪、三甲氧苯酰嗎啉、丙戊酸鹽、丙戊酸、吡嗪哌酯、佐替平、佐羅拉平(zicronapine)、齊拉西酮和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(iii)抗焦慮藥，包括例如阿奈螺酮、氮哌酮類(lèi)、苯并二氮雜、巴比妥類(lèi)和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物。抗焦慮藥的實(shí)例包括阿地唑侖、阿普唑侖、巴利西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西泮、溴替唑侖、丁螺環(huán)酮、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate)、利眠寧、環(huán)丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑侖、非諾班、氟硝西泮、氟拉西泮、膦西泮(fosazepam)、勞拉西泮、氯甲西泮、氨甲丙二酯、咪達(dá)唑侖、硝基安定、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、甲氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮、三唑侖、烏達(dá)西泮(uldazepam)和唑拉西泮(zolazepam)；和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(iv)抗驚厥藥，包括例如卡馬西平、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、左乙拉西坦和加巴噴丁，和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物。
(v)阿爾茲海默氏病治療，包括例如多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛胺、雷斯替明、他克林和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(vi)帕金森病治療，包括例如左旋多巴、羅匹尼羅、普拉克索、單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑如得普尼林、司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑如恩他卡朋或托卡朋、腺苷A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動(dòng)劑和多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元氧化氮合酶抑制劑，和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(vii)偏頭痛治療，包括例如阿莫曲坦、金剛胺、肉毒毒素A、溴麥角環(huán)肽、布他比妥、卡麥角林、氯醛比林、二氫麥角胺、依來(lái)曲普坦、夫羅曲普坦、麥角乙脲、那拉曲坦、硫丙麥角林、普拉克索、利扎曲坦、羅匹尼洛、舒馬曲坦、托吡酯、佐米曲坦和左米曲坦(zomitriptan)，和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(viii)中風(fēng)治療，包括例如阿昔單抗、活化酶、胞磷膽堿、去氨普酶(desmoteplase)，和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(ix)尿失禁治療，包括例如達(dá)菲那新(darafenacin)、度洛西汀、黃酮哌酯(faivoxate)、米拉貝隆(mirabegron)、奧昔布寧、丙哌維林、羅巴佐坦、素立芬新和托特羅定，和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(x)神經(jīng)性疼痛治療包括例如辣椒素、加巴噴丁、利多卡因(lidoderm)和普加巴林，和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(xi)傷害性疼痛治療，如(例如)賽來(lái)考昔(cefecoxib)、艾托考昔、魯米考昔(lumiracoxib)、羅非考昔、伐地考昔、雙氯芬酸、氯索洛芬、萘普生和對(duì)乙酰氨基酚，和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(xii)失眠治療，包括例如阿洛巴比妥、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲(capuride)、氯醛、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、代克拉莫(dexclamol)、氯乙基戊烯炔醇、右佐匹克隆、依托咪酯、格魯米特、哈拉西泮、羥嗪、lorediplon、氯安眠酮、褪黑激素、甲苯比妥(mephobarbital)、安眠酮、氟咪胺(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、拉米替隆(ralmeteon)、洛利米特(roletamide)、舒沃沙特(suvorexant)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥、扎來(lái)普隆和唑吡坦、佐匹克隆和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(xiii)情緒穩(wěn)定劑，包括例如卡馬西平、雙丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸和維拉帕米，和其同等物及藥物活性的異構(gòu)體和/或代謝物；
(xiv)5HT1B配體，如(例如)在WO 99/05134和WO 02/08212中所公開(kāi)的化合物；
(xv)mGluR2激動(dòng)劑；
(xvi)α7煙堿樣激動(dòng)劑，如(例如)在WO 96/006098、WO 97/030998、WO 99/003859、WO 00/042044、WO 01/029034、WO 01/60821、WO 01/36417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 2004/016617、WO 2004/016616和WO 2004/019947中所公開(kāi)的化合物；
(xvii)趨化因子受體CCR1抑制劑；以及
(xviii)δ阿片樣激動(dòng)劑，如(例如)在WO 97/23466和WO 02/094794中所公開(kāi)的化合物。
此類(lèi)組合產(chǎn)品采用在本文所描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物，以及在批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)和/或諸如公開(kāi)參考文獻(xiàn)中所描述的劑量的其它藥物活性劑。
在另一方面，本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自卡馬西平、奧氮平、喹硫平、維拉帕米、拉莫三嗪、奧卡西平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮和鋰的一種或多種藥劑的組合(例如，用于治療精神分裂癥、認(rèn)知障礙或疼痛)。
本發(fā)明還提供了藥物產(chǎn)品，其以組合形式包括第一活性成分(其是如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的制劑，以及第二活性成分(其是卡馬西平、奧氮平、喹硫平、維拉帕米、拉莫三嗪、奧卡西平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮或鋰)的制劑，這些制劑用于在治療中同時(shí)、相繼或單獨(dú)使用。
在另一方面，本發(fā)明提供試劑盒，其包括第一活性成分(其是如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的制劑，以及第二活性成分(其是卡馬西平、奧氮平、喹硫平、維拉帕米、拉莫三嗪、奧卡西平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮或鋰)的制劑，以及用于將所述制劑同時(shí)、相繼或單獨(dú)施用給有需要的患者的使用說(shuō)明書(shū)。
現(xiàn)通過(guò)參考下列說(shuō)明性實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
由以下一般方案和后面的制備實(shí)施例來(lái)說(shuō)明用于合成本發(fā)明的化合物的方法。在制備這些化合物中所使用的原料和試劑可從商業(yè)供應(yīng)商獲得。這些一般方案僅僅說(shuō)明可以合成本發(fā)明的化合物的方法，且可對(duì)這些方案進(jìn)行各種修改并且已參考本公開(kāi)內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解所述修改。
以400MHz記錄核磁共振(NMR)譜；以每百萬(wàn)份的份數(shù)報(bào)告化學(xué)位移(δ)。使用裝配有5mm BBFO探針或DUL探針的Bruker 400Avance儀器記錄光譜。除非另有說(shuō)明，否則由Bruker TopSpin 2.1軟件進(jìn)行儀器控制。
使用具有UV(光電二極管陣列)檢測(cè)的UPLC在廣泛的波長(zhǎng)范圍內(nèi)(通常為220-450nm)評(píng)估純度，所述評(píng)估使用在50或60℃下操作的裝配有Acquity UPLC BEH或HSS C18柱(2.1mm內(nèi)徑x50mm長(zhǎng))的Waters Acquity UPLC系統(tǒng)。流動(dòng)相通常由與含有0.05％甲酸或0.025％氨的水混合的乙腈或甲醇組成。
除非另有說(shuō)明，否則用使用大氣壓電離的Waters SQD單四極質(zhì)譜儀記錄質(zhì)譜。
使用在二氧化硅或氧化鋁上進(jìn)行的正相色譜法或通過(guò)反相色譜方法純化化合物，其使用Biotage或Iso1ute KPNH柱體、SCX柱體和SCX-2固相萃取柱體。
使用Agilent Technologies 1100系列系統(tǒng)或Waters自動(dòng)純化系統(tǒng)以20mL/min進(jìn)行制備型高效液相色譜法(HPLC)，所述Waters自動(dòng)純化系統(tǒng)通常使用Waters 19mm id x 100mm或19mm id x 250mm C18柱如XBridge或SunFire 5μm材料。除非另有說(shuō)明，否則流動(dòng)相通常由與含有0.1％甲酸或0.1％氨的水混合的乙腈或甲醇組成。
在以下的描述中，“室溫”代表20℃至25℃范圍內(nèi)的溫度。
在具體的實(shí)施例中所用的縮寫(xiě)具有以下含義：
Aza-HOBt(HOAt)＝7-氮雜-1-羥基苯并三唑
Boc＝叔丁氧基羰基
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二異丙基乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亞砜
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳
化二亞胺
HATU＝1-[雙(二甲基氨基)亞甲
基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化六氟磷酸鹽
Herrmanns催化劑＝反式-雙(乙酸根)雙[鄰-(二-鄰-甲
苯基膦基)芐基]二鈀(II)
RuPhos-Palladacycle＝氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二異丙
氧基-1,1’-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙
基苯基)]鈀(II)，甲基-叔丁基醚加
合物
TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四
甲基脲四氟硼酸鹽
THF＝四氫呋喃
1.中間體
中間體1：(1S,2S)-1-N-[6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽
向微波小瓶中裝入N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS號(hào)586961-34-4；1.00g,4.99mmol)和2-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑(CAS號(hào)399-74-6；1.03g,5.49mmol)于無(wú)水DMSO(15ml)中的溶液。加入DIPEA(2.62ml,14.98mmol)，并將小瓶用氮?dú)鉀_洗并密封。使反應(yīng)混合物在140℃下經(jīng)受微波輻照1.5小時(shí)，且冷卻后，將其溶解在乙酸乙酯中，并用HCl(0.5M)、水和鹽水洗滌。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)純化以得到Boc-保護(hù)的中間體，將其溶解在1,4-二噁烷(5ml)中，然后加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,4ml,16.00mmol)。將所述反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)并真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。
MS ES+:252
中間體2：N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺鹽酸鹽
步驟(i)：N-[(1S,2S)-2-(3-甲氧基吡啶-2-酰氨基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯
將3-甲氧基吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)16478-52-7；0.84g,5.49mmol)、N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS號(hào)586961-34-4；1.00g,4.99mmol)、HATU(2.85g,7.49mmol)和三乙胺(2.09ml,14.98mmol)于無(wú)水DMF(16.6ml)中的溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)純化以得到標(biāo)題化合物。
MS ES+:336
步驟(ii)：N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺鹽酸鹽
將N-[(1S,2S)-2-(3-甲氧基吡啶-2-酰氨基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(880mg,2.62mmol)溶解在HCl的1,4二噁烷溶液(4M,4ml,16.00mmol)中，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將所得固體在乙酸乙酯/甲醇(10:1)中超聲處理，然后再次過(guò)濾。干燥得到首批標(biāo)題化合物。將來(lái)自兩次過(guò)濾的母液合并，濃縮并用甲苯隨后乙腈共沸蒸餾。將溶劑真空蒸發(fā)以得到第二批標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.59-1.79(m,4H),2.01-2.14(m,2H),3.43-3.51(m,1H),3.90(s,3H),4.15-4.30(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.76-7.83(m,1H),8.21-8.36(m,3H),8.71-8.78(m,1H)
MS ES+:236
中間體3：(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-N-甲基-環(huán)戊烷-1,2-二胺
步驟(i)：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯
向微波小瓶中裝入N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS號(hào)586961-34-4；1.0g,4.99mmol)和2-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑(CAS號(hào)399-74-6；1.03g,5.49mmol)的無(wú)水DMSO(16ml)溶液。加入DIPEA(2.62ml,14.98mmol)，將小瓶用氮?dú)鉀_洗并密封。使反應(yīng)混合物在140℃下經(jīng)受微波輻照1.5小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/二乙醚)純化以得到標(biāo)題化合物。
MS ES+:352
步驟(ii)：(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-N-甲基-環(huán)戊烷-1,2-二胺
將N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.43mmol)溶解在無(wú)水THF(1.4ml)溶液中。向其滴加氫化鋁鋰于THF(1M,0.64ml,0.64mmol)中的溶液并將反應(yīng)混合物在60℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)物通過(guò)加入十水硫酸鈉猝滅并過(guò)濾。將有機(jī)物真空濃縮并將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(堿性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)純化以得到標(biāo)題化合物。
MS ES+:266
中間體4：2-氯-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶
向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(CAS號(hào)731002-60-1；1.00g,5.06mmol)于無(wú)水DMF(10ml)中的溶液加入碳酸鉀(0.84g,6.07mmol)和甲基碘(0.38ml,6.07mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.00(s,3H),7.74-7.83(m,1H),7.91-8.01(m,1H)
中間體5：3-乙氧基吡啶-2-羧酸鹽酸鹽
步驟(i)：3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯
向3-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(CAS號(hào)62733-99-7；1.00g,6.53mmol)于無(wú)水DMF(22ml)中的溶液中加入碳酸鉀(1.08g,7.84mmol)和碘乙烷(1.22g,7.84mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t,J＝7.07Hz,3H),3.84(s,3H),4.14(q,J＝7.07Hz,2H),7.47-7.56(m,1H),7.60-7.67(m,1H),8.12-8.20(m,1H)
步驟(ii)：3-乙氧基吡啶-2-羧酸
將3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯(1.18g,6.53mmol)和NaOH(2M,16.3ml,32.6mmol)于THF(22ml)中的溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層酸化至pH 5，并用乙酸乙酯萃取。將水溶液中剩余的產(chǎn)物真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.34(m,3H),3.91-4.06(m,2H),6.98-7.11(m,1H),7.16-7.28(m,1H),7.82-7.94(m,1H)
MS ES+:168
中間體6：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
向3-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(CAS號(hào)62733-99-7；500mg,3.27mmol)于無(wú)水DMF(11ml)中的溶液中加入2-氯-2,2-二氟乙酸、鈉(802mg,5.22mmol)和碳酸鉀(812mg,5.88mmol)。將反應(yīng)混合物密封并在70℃下攪拌17小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)純化以得到標(biāo)題化合物。
MS ES+:204
中間體7：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-羧酸鈉
向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(中間體6；200mg,0.99mmol)于THF(3.2ml)中的溶液中加入NaOH(2M,517μl,1.034mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后向其進(jìn)一步加入NaOH(2M,100μl,0.20mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.02-7.45(m,2H),7.46-7.55(m,1H),8.22-8.33(m,1H)
MS ES+:190
中間體8：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-羧酸
向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(中間體6；221mg,1.09mmol)于THF(1.5ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入氫氧化鋰(78mg,3.26mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)然后真空濃縮。將殘留物用HCl(水溶液，2M)酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.06-7.50(m,1H),7.59-7.69(m,1H),7.77-7.88(m,1H),8.44-8.56(m,1H)
MS ES+:190
中間體9：(1S,2S)-1-N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS號(hào)586961-34-4；500mg,2.50mmol)、2,6-二氯-1,3-苯并噻唑(CAS號(hào)3622-23-9；560mg,2.75mmol)和DIPEA(1308μl,7.49mmol)的無(wú)水DMSO溶液(8.3ml)。使反應(yīng)混合物在140℃下經(jīng)受微波輻照2小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)純化。然后將所得固體在室溫下在HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,6ml)和甲醇(6ml)中攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用甲苯共沸以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59-1.84(m,4H),2.03-2.25(m,2H),3.40-3.51(m,1H),4.13-4.27(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.45-7.53(m,1H),7.80-7.91(m,1H),8.22-8.33(m,2H),8.68-8.82(m,1H)
MS ES+:268
中間體10：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸
步驟(i)：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲腈
向微波小瓶?jī)?nèi)加入3-溴吡啶-2-甲腈(CAS號(hào)55758-02-6；500mg,2.73mmol)、2H-1,2,3-三唑(CAS號(hào)288-36-8；377mg,5.46mmol)、反式-1-N,2-N-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(78mg,0.55mmol)、三氟甲磺酸銅(I)苯絡(luò)合物(70mg,0.14mmol)、碳酸銫(1.78g,5.46mmol)和DMF(5ml)。將混合物脫氣，并在120℃下經(jīng)受微波輻照45分鐘。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.94-8.02(m,1H),8.37(s,2H),8.55-8.62(m,1H),8.78-8.86(m,1H)
步驟(ii)：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸
向3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲腈(250mg,1.46mmol)于乙醇(2ml)和水(2.5ml)中的溶液中加入NaOH(8M,0.91ml,7.30mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，保持15小時(shí)，然后真空濃縮以得到標(biāo)題化合物的鈉鹽。將粗物質(zhì)用HCl(2M)酸化至pH 4，然后通過(guò)反相色譜法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.1％甲酸)/乙腈)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.67-7.83(m,1H),8.19(s,2H),8.28-8.41(m,1H),8.65-8.75(m,1H),13.54(br.s.,1H)
中間體11：N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽
步驟(i)：N-[(1S,2S)-2-[2-(二氟甲氧基)苯甲酰氨基]-環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯
將N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS號(hào)586961-34-4,150mg,0.75mmol)、3-(二氟甲氧基)吡啶-2-羧酸(中間體8；177mg,0.94mmol)、EDC(161mg,0.840mmol)和3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(101mg,0.750mmol)于DMF(6ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-80％乙酸乙酯/汽油)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.41(s,9H),1.45-1.69(m,2H),1.75-1.90(m,2H),2.15-2.32(m,2H),3.78-3.93(m,1H),4.02-4.18(m,1H),4.89-5.03(m,1H),6.64-7.11(m,1H),7.47-7.60(m,1H),7.66-7.76(m,1H).,8.08-8.24(m,1H),8.49-8.57(m,1H)
MS ES+:371
步驟(ii)：N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽
將N-[(1S,2S)-2-[2-(二氟甲氧基)苯甲酰氨基]環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(221mg,0.60mmol)和HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,1.5ml,6.00mmol)的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將二乙醚加入到所述反應(yīng)混合物中，并將所得固體過(guò)濾以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.83(m,4H),1.99-2.14(m,2H),3.42-3.53(m,1H),4.19-4.38(m,1H),7.01-7.49(m,1H),7.61-7.72(m,1H),7.76-7.88(m,1H),8.16-8.31(m,2H),8.48-8.61(m,1H).,8.83-8.96(m,1H)
MS ES+:271
中間體12：2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺鹽酸鹽
步驟(i)：2-(溴甲基)喹啉
向2-甲基喹啉(CAS號(hào)91-63-4；40g,279mmol)于四氯化碳(700ml)中的溶液中加入過(guò)氧化苯甲酰(1.69g,6.99mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(CAS號(hào)128-08-5；59.74g,335mmol)，并將所得混合物加熱至回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(以商標(biāo)“Celite”市售)過(guò)濾，用DCM洗滌并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/正己烷)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δppm 4.74(s,2H),7.58-7.61(m,2H),7.74-7.78(m,1H),7.83-7.85(m,1H),8.08-8.11(m,1H),8.19-8.21(m,1H)
步驟(ii)：溴化三苯基(喹啉-2-基甲基)膦
向2-(溴甲基)喹啉(25g,112mmol)于甲苯(500ml)中的溶液中加入三苯基膦(35g,135mmol)，并將所得混合物加熱至回流16小時(shí)，然后真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)用二乙醚研磨以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DCM-d6)δppm 5.74-5.78(m,2H),7.50-7.58(m,1H),7.60-7.69(m,2H),7.70-7.74(m,7H),7.82-7.95(m,10H),8.34-8.36(m,1H)
步驟(iii)：溴化N-[(2-(E)-2(喹啉-2-基亞甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向溴化三苯基(喹啉-2-基甲基)膦(40g,82.47mmol)于THF(400ml)的混懸液中加入正丁基鋰(23％,45.56ml,164.9mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入2-氧代環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(CAS號(hào)477585-30-1；16.41g,82.47mmol)于THF(50ml)中的溶液，并將所得混合物在室溫下攪拌14小時(shí)，之后用飽和氯化銨溶液(水溶液，50ml)猝滅。然后將所得混合物傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/正己烷)純化以得到標(biāo)題化合物。
MS ES+:325
步驟(iv)：N-[(2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(2-(E)-2(喹啉-2-基亞甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(15g,46.3mmol)于甲醇(60ml)中的溶液中加入碳載鈀(2.0g)，并將所得反應(yīng)物在氫氣氣囊下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(以商標(biāo)“Celite”市售)過(guò)濾，用甲醇洗滌并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/正己烷)純化以得到標(biāo)題化合物。
MS ES+:327
步驟(v)：2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺鹽酸鹽
在0℃下，向N-[(2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(14g,4.28mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(12％，20ml)溶液，并將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-2％甲醇/DCM)純化以得到標(biāo)題化合物的順式-和反式-異構(gòu)體。
異構(gòu)體1外消旋
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.70(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.94-2.02(m,1H),2.61-2.68(m,1H),3.17-3.25(m,2H),3.46-3.60(m,1H),3.63-3.70(m,1H),7.82-7.89(m,1H),7.90-7.96(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.20-8.45(m,5H),8.85-9.01(br.s,1H)
MS ES+:228
異構(gòu)體2外消旋
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.50(m,1H),1.60-1.72(m,3H),1.72-1.83(m,1H),2.02-2.15(m,1H),3.14-3.25(m,1H),3.32-3.44(m,1H),3.60-3.90(m,1H),7.81-8.01(m,2H),8.02-8.12(m,1H),8.23-8.49(m,5H),8.85-9.05(br.s,1H)
MS ES+:228
中間體13：3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸
步驟(i)：(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇
向2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-醇(CAS號(hào)42097-42-7；1.00g,7.19mmol)于DMF(10ml)中的溶液中加入碘乙烷(0.69ml,8.62mmol)和碳酸鉀(4.97g,35.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后使其在二乙醚和水之間分配。將有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DM-d6)δppm 1.39-1.51(m,3H),2.55(s,3H),4.02-4.14(m,2H),4.71(s,2H),7.06-7.13(m,1H),7.14-7.20(m,1H)
步驟(ii)：3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸
向(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇于水(780μl)中的懸浮液加入氫氧化鉀(57mg,1.02mmol)和KMnO4(297mg,1.881mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物酸化至pH 4，用甲醇稀釋，通過(guò)硅藻土(以商標(biāo)“Celite”市售)過(guò)濾并真空濃縮以除去任何揮發(fā)物。將剩余的水層用DCM洗滌，然后真空濃縮。將水加入以形成懸浮液。濾出固體，并將濾液調(diào)節(jié)以得到pH 4，并用DCM萃取。將有機(jī)物真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DM-d2)δppm 1.46-1.58(m,3H),2.59(s,3H),4.15-4.33(m,2H),7.40-7.54(m,2H)
2.實(shí)施例
實(shí)施例1：3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；1.00g,3.47mmol)于無(wú)水DCM(11.6ml)中的溶液中加入3-溴吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)30683-23-9；0.84g,4.17mmol)、HATU(1.98g,5.21mmol)和DIPEA(1.82ml,10.42mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后使其在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)然后通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.61(m,2H),1.70-1.83(m,2H),2.06-2.20(m,2H),4.15-4.28(m,2H),7.00-7.07(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.56-7.60(m,1H),8.10-8.14(m,1H),8.16-8.20(m,1H),8.51-8.55(m,1H),8.78-8.88(m,1H)
MS ES+:436/437
實(shí)施例2：6-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；343mg,1.19mmol)于無(wú)水DCM(4ml)和THF(2ml)中的溶液中加入6-溴-3-甲氧基吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)1256810-26-0；349mg,1.50mmol)、HATU(680mg,1.79mmol)和三乙胺(498μl,3.58mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后使其在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)純化，然后通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)進(jìn)一步純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.72(m,2H),1.69-1.78(m,2H),2.05-2.18(m,2H),3.72(s,3H),4.14-4.25(m,2H),6.99-7.08(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.50-7.69(m,3H),8.13-8.21(m,1H),8.54-8.62(m,1H)
MS ES+:466/468
實(shí)施例3：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；250mg,0.87mmol)、3-甲氧基吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)16478-52-7；160mg,1.04mmol)和三乙胺(363μl,2.61mmol)于DMF(3ml)中的溶液中加入HATU(495mg,1.30mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用HCl(1M,20ml)萃取。將所得水層真空濃縮，用NaOH(2M)堿化，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，20-100％乙酸乙酯/汽油)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.61(m,2H),1.65-1.79(m,2H),2.27-2.20(m,2H),3.73(s,3H),4.13-4.27(m,2H),7.00-7.08(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.56-7.61(m,1H),8.09-8.11(m,1H),8.13-8.16(m,1H),8.52-8.58(m,1H)
MS ES+:387
實(shí)施例4：3-氯-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；50mg,0.17mmol)、3-氯吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)57266-69-0；41mg,0.26mmol)和三乙胺(0.073ml,0.52mmol)于DCM(2ml)中的溶液中加入HATU(99mg,0.26mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后使其在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d6)δppm 1.65-1.80(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.14-2.26(m,2H),4.14-4.24(m,2H),6.93-7.01(m,1H),7.25-7.40(m,2H),7.43-7.48(m,1H),7.88-7.94(m,1H),8.46-8.49(m,1H)。
MS ES+:391
實(shí)施例5：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-N-甲基-環(huán)戊烷-1,2-二胺(中間體3；50mg,0.17mmol)、3-甲氧基吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)16478-52-7；30mg,0.20mmol)和三乙胺(0.069ml,0.50mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入HATU(94mg,0.25mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后使其在DCM和水之間分配。將有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-2.18(m,6H),2.63-2.99(m,3H),3.47-3.66(m,3H),3.70-4.89(m,2H),6.97-8.17(m,7H)
MS ES+:401
實(shí)施例6：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶裝入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例1；900mg,2.07mmol)、2H-1,2,3-三唑(CAS號(hào)288-36-8；286mg,4.13mmol)、碳酸銫(1347mg,4.13mmol)、碘化亞銅(I)(20mg,0.10mmol)和反式-1-N,2-N-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(59mg,0.41mmol)的DMF(7ml)溶液。使反應(yīng)混合物在120℃下經(jīng)受微波輻照1小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)純化，使所得固體從乙酸乙酯重結(jié)晶以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.45-1.55(m,2H),1.64-1.73(m,2H),1.96-2.15(m,2H),3.99-4.08(m,1H),4.16-4.26(m,1H),7.01-7.08(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.75-7.78(m,2H),7.81(s,1H),8.86-8.88(m,1H),9.05-9.09(m,1H)
MS ES+:424
實(shí)施例7：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(中間體2；75mg,0.28mmol)和DIPEA(0.15ml,0.83mmol)于DMSO(1ml)中的溶液中加入2-氯-6-氟-1,3-苯并噁唑(CAS號(hào)153403-53-3；57mg,0.33mmol)并使反應(yīng)混合物在140℃下經(jīng)受微波輻照2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在DCM和水之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DCM-d2)δppm 1.66-1.82(m,2H),1.86-1.94(m,2H),2.21-2.32(m,1H),2.46-2.58(m,1H),3.91(s,3H),3.91-3.99(m,1H),4.35-4.45(m,1H),6.55-6.66(m,1H),6.85-6.93(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.45-7.56(m,2H),8.08-8.19(m,1H),8.15-8.23(m,1H)
MS ES+:371
實(shí)施例8：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-[6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；100mg,0.35mmol)于無(wú)水DCM(1.2ml)中的漿液中加入3-異丙氧基吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)317334-97-7；70mg,0.39mmol)、HATU(198mg,0.52mmol)和三乙胺(145μl,1.04mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后使其在DCM和飽和碳酸鈉溶液之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)然后通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.15-1.21(m,6H),1.51-1.65(m,2H),1.68-1.78(m,2H),2.15-2.21(m,2H),4.14-4.23(m,2H),4.53-4.68(m,1H),6.95-7.08(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.58-7.61(m,1H),8.08-8.12(m,1H),8.16-8.19(m,1H),8.43-8.48(m,1H)
MS ES+:415
實(shí)施例9：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入6-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例2；80mg,0.17mmol)、甲基硼酸(21mg,0.35mmol)、碳酸鉀(95mg,0.69mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(20mg,0.017mmol)、1,4-二噁烷(500μl)和水(115μl)。將反應(yīng)物密封、抽空并用氮?dú)獯祾?，并使其?00℃下經(jīng)受微波輻照1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，然后將有機(jī)物用水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.56-1.71(m,2H),1.69-1.78(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.38(s,3H),3.69(s,3H),4.12-4.28(m,2H),6.99-7.08(m,1H),7.23-7.35(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.56-7.60(m,1H),8.15-8.19(m,1H),8.43-8.46(m,1H)
MS HS+:401
實(shí)施例10：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例1；100mg,0.23mmol)、1H-吡唑(CAS號(hào)288-13-1；31mg,0.46mmol)、碳酸銫(150mg,0.46mmol)、碘化亞銅(I)(2mg,0.010mmol)和反式-1-N,2-N-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(2mg,0.013mmol)的DMF(780μl)溶液。使反應(yīng)混合物在120℃下經(jīng)受微波輻照1小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.46-1.80(m,2H),1.82-2.01(m,2H),2.19-2.50(m,1H),4.05-4.21(m,1H),4.23-4.40(m,1H),6.23-6.40(m,1H),6.40-6.51(m,1H),7.52-7.63(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.74-7.82(m,1H),7.87-7.93(m,1H),7.94-8.01(m,1H),8.03-8.13(m,1H),8.28-8.33(m,1H),8.54-8.64(m,1H)
MS ES+:423
實(shí)施例11：3-氟-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-[6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；50mg,0.17mmol)、3-氟吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)152126-31-3；37mg,0.26mmol)和三乙胺(0.073ml,0.52mmol)于DCM(2ml)中的溶液中加入HATU(99mg,0.26mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后使其在DCM和水之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.67(m,2H),1.68-1.82(m,2H),2.05-2.25(m,2H),4.09-4.23(m,1H),4.25-4.38(m,1H),6.98-7.10(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.61-7.69(m,1H),7.75-7.89(m,3H),8.14-8.26(m,1H),8.38-8.49(m,1H),8.94-9.06(m,1H)
MS ES+:375
實(shí)施例12：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺
將3-(哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸(CAS號(hào)898289-01-5；59mg,0.29mmol)、(1S,2S)-1-N-[6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；75mg,0.26mmol)、EDC(75mg,0.392mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(53mg,0.390mmol)和三乙胺(0.11ml,0.78mmol)于無(wú)水DCM(1ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后使其在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)純化，然后通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)進(jìn)一步純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.54-1.67(m,2H),1.69-1.85(m,6H),1.87-2.04(m,2H),2.21-2.40(m,1H),2.49-2.65(m,1H),2.92-3.11(m,4H),3.93-4.11(m,1H),4.34-4.52(m,1H),6.90-7.09(m,1H),7.24-7.45(m,3H),7.46-7.56(m,1H),8.17-8.34(m,1H)
MS ES+:440
實(shí)施例13：3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例1；200mg,0.46mmol)、氮雜環(huán)丁烷(CAS號(hào)503-29-7；393mg,6.89mmol)、RuPhos-Palladacycle(4mg,5.48μmol)、叔丁醇鈉(88mg,0.92mmol)和二環(huán)己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-2-基)膦(7mg,0.015mmol)的THF(1.5ml)溶液。使反應(yīng)混合物在100℃下經(jīng)受微波輻照1小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水然后用鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.68-1.83(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.21-2.38(m,3H),2.44-2.56(m,1H),3.89-4.10(m,5H),4.27-4.40(m,1H),6.87-6.94(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.22-7.29(m,2H),7.29-7.35(m,3H),7.38-7.46(m,1H),7.86-7.92(m,1H),7.93-8.04(m,1H)
MS ES+:412
實(shí)施例14：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例1；200mg,0.46mmol)、RuPhos-Palladacycle(4mg,5.48μmol)、叔丁醇鈉(88mg,0.92mmol)、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-2-基)膦(7mg,0.015mmol)和吡咯烷(CAS號(hào)123-75-1；490mg,6.89mmol)的THF(1.5ml)溶液。使反應(yīng)混合物在100℃下經(jīng)受微波輻照1小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水然后用鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.71-2.04(m,8H),2.25-2.39(m,1H),2.41-2.55(m,1H),3.15-3.27(m,2H),3.28-3.42(m,2H),3.98-4.11(m,1H),4.29-4.42(m,1H),7.02-7.11(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.86-7.92(m,1H)
MS ES+:426
實(shí)施例15：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例1；200mg,0.46mmol)、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷(CAS號(hào)110925-17-2；600mg,6.89mmol)、RuPhos-Pal ladacycle(4mg,5.48μmol)、叔丁醇鈉(530mg,5.51mmol)、二環(huán)己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-2-基)膦(7mg,0.015mmol)和T HF(1.5ml)。使反應(yīng)混合物在100℃下經(jīng)受微波輻照1小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水然后用鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.68-1.83(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.22-2.37(m,1H),2.45-2.59(m,1H),3.70-3.77(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.94-4.05(m,1H),4.12-4.41(m,5H),6.85-6.95(m,1H),6.98-7.07(m,1H),7.21-7.36(m,2H),7.38-7.47(m,1H),7.88-7.95(m,1H),7.98-8.06(m,1H)
MS ES+:442
實(shí)施例16：3-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-[(喹喔啉-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(中間體2；75mg,0.28mmol)和DIPEA(0,15ml,0.83mmol)的DMSO(1.0ml)溶液。加入2-氯喹喔啉(CAS號(hào)1448-87-9；54mg,0.33mmol)，并使反應(yīng)混合物在140℃下經(jīng)受微波輻照2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在DCM和水之間分配然后將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化，然后通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-15％甲醇/DCM)進(jìn)一步純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.66-1.83(m,2H),1.88-2.03(m,2H),2.31-2.44(m,1H),2.48-2.61(m,1H),3.85(s,3H),4.27-4.44(m,2H),6.02-6.17(m,1H),7.29-7.43(m,3H),7.49-7.59(m,1H),7.60-7.69(m,1H),7.78-7.88(m,1H),8.06-8.16(m,1H),8.20-8.29(m,1H),8.34-8.45(m,1H)
MS ES+:364
實(shí)施例17：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；952mg,3.31mmol)、六羰基鉬(437mg,1.65mmol)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(29mg,0.10mmol)、2-氯-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(中間體4；700mg,3.31mmol)、Herrmanns催化劑(31mg,0.033mmol)和DBU(0.83ml,5.53mmol)的無(wú)水1,4-二噁烷(13ml)溶液。使反應(yīng)混合物在125℃下經(jīng)受微波輻照1小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化，然后通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)進(jìn)一步純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.64(m,2H),1.68-1.81(m,2H),2.04-2.22(m,2H),3.78(s,3H),4.12-4.27(m,2H),6.97-7.09(m,1H),7.24-7.35(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.88-7.99(m,1H),8.13-8.25(m,1H),8.56-8.71(m,1H)
MS ES+:455
實(shí)施例18：3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；100mg,0.35mmol)于無(wú)水DCM(1.2ml)中的漿液中加入3-乙氧基吡啶-2-羧酸鹽酸鹽(中間體5,78mg,0.38mmol)、HATU(198mg,0.52mmol)和三乙胺(145μl,1.04mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，然后使其在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.43-1.55(m,3H),1.64-1.77(m,2H),1.86-1.98(m,2H),2.23-2.36(m,1H),2.45-2.60(m,1H),3.96-4.09(m,1H),4.10-4.23(m,2H),4.31-4.48(m,1H),6.94-7.07(m,1H),7.24-7.33(m,1H),7.35-7.46(m,3H),8.06-8.24(m,2H)
MS ES+:401
實(shí)施例19：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；172mg,0.60mmol)、六羰基鉬(79mg,0.30mmol)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(5mg,0.018mmol)、2-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶(145mg,0.60mmol)、Herrmanns催化劑(6mg,6.41μmol)和DBU(150μl,0.998mmol)的無(wú)水1,4-二噁烷(2.4ml)溶液。使反應(yīng)物在125℃下經(jīng)受微波輻照25分鐘然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)純化，然后通過(guò)反相制備型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脫)進(jìn)一步純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.64(m,2H),1.68-1.80(m,2H),2.07-2.21(m,2H),4.13-4.23(m,1H),4.23-4.33(m,1H),6.97-7.10(m,1H),7.26-7.37(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.64-7.74(m,1H),7.90-8.03(m,1H),8.14-8.23(m,1H),8.55-8.69(m,1H),8.92-9.02(m,1H)
MS ES+:441
實(shí)施例20：3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體1；284mg,0.99mmol)于無(wú)水DCM(3.3ml)中的溶液中加入3-(二氟甲氧基)吡啶-2-羧酸鈉(中間體7；209mg,0.99mmol)、3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(201mg,1.48mmol)、EDC(283mg,1.48mmol)和DIPEA(516μl,2.96mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后使其在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.65(m,2H),1.68-1.80(m,2H),2.08-2.22(m,2H),4.13-4.22(m,1H),4.22-4.31(m,1H),6.89-7.17(m,2H),7.29-7.37(m,1H),7.53-7.66(m,2H),7.69-7.79(m,1H),8.15-8.24(m,1H),8.43-8.52(m,1H),8.80-8.96(m,1H)
MS ES+:423
實(shí)施例21：N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二胺鹽酸鹽(中間體9；100mg,0.329mmol)于無(wú)水DCM(1.1ml)中的溶液中加入3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(中間體10；70mg,0.37mmol)、EDC(95mg,0.49mmol)、3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(67mg,0.49mmol)和DIPEA(172μl,0.99mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后使其在DCM和水之間分配。將有機(jī)物通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(堿性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.65(m,2H),1.66-1.76(m,2H),2.01-2.19(m,2H),4.09-4.17(m,1H),4.18-4.25(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.64-7.75(m,1H),7.76-7.83(m,1H),8.04(s,2H),8.17-8.35(m,2H),8.59-8.71(m,1H),8.73-8.88(m,1H)
MS ES+:440
實(shí)施例22：N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(中間體11；45mg,0.15mmol)于DMSO(0.5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.077ml,0.44mmol)和2,6-二氯-l,3-苯并噻唑(CAS號(hào)3622-23-9；36mg,0.18mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至140℃，保持4小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，30-70％乙酸乙酯/汽油)純化，然后通過(guò)反相色譜法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)進(jìn)一步純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.66(m,2H),1.68-1.79(m,2H),2.06-2.23(m,2H),4.14-4.22(m,1H),4.23-4.32(m,1H),6.89-7.37(m,3H),7.57-7.66(m,1H),7.70-7.80(m,2H),8.27-8.38(m,1H),8.44-8.55(m,1H),8.85-8.98(m,1H)
MS ES+:439
實(shí)施例23：3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(中間體11；45mg,0.15mmol)于DMSO(0.5ml)中的的溶液中加入DIPEA(57mg,0.44mmol)和2-氯-6-氟-1,3-苯并噁唑(CAS號(hào)153403-53-3；30mg,0.17mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至140℃，保持4小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，30-80％乙酸乙酯/汽油)純化，然后通過(guò)反相色譜法(C18二氧化硅，5-95％水(含0.05％氨)/乙腈)進(jìn)一步純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.67(m,2H),1.67-1.81(m,2H),2.01-2.18(m,2H),4.06-4.19(m,1H),4.22-4.32(m,1H),6.88-7.38(m,4H),7.52-7.65(m,1H),7.67-7.79(m,1H),8.03-8.17(m,1H),8.44-8.53(m,1H),8.77-8.87(m,1H)
MS ES+:407
實(shí)施例24：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶?jī)?nèi)裝入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例1；900mg,2.07mmol)、2H-1,2,3-三唑(CAS號(hào)288-36-8；286mg,4.13mmol)、碳酸銫(1347mg,4.13mmol)、碘化亞銅(I)(20mg,0.11mmol)和反式-N,2-N-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(59mg,0.41mmol)的DMF(6.9ml)溶液。使反應(yīng)混合物在120℃下經(jīng)受微波輻照1小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)純化然后通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)進(jìn)一步純化。使所得物質(zhì)從乙酸乙酯重結(jié)晶以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.64(m,2H),1.65-1.75(m,2H),2.01-2.17(m,2H),4.08-4.16(m,1H),4.16-4.25(m,1H),6.96-7.11(m,1H),7.30-7.41(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.67-7.75(m,1H),8.05(s,2H),8.10-8.18(m,1H),8.20-8.30(m,1H),8.61-8.72(m,1H),8.77-8.86(m,1H)
MS ES+:424
實(shí)施例25：N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]環(huán)戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(中間體11；49mg,0.16mmol)于DMSO(0.5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.083ml,0.48mmol)和2,6-二氯-1,3-苯并噁唑(CAS號(hào)3621-82-7；36mg,0.19mmol)。將反應(yīng)混合物在140℃下加熱4小時(shí)，然后使其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)反相色譜法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)純化、然后通過(guò)柱色譜法(堿性二氧化硅，0-35％乙酸乙酯/汽油)進(jìn)一步純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.68(m,2H),1.68-1.81(m,2H),2.03-2.18(m,2H),4.07-4.21(m,1H),4.23-4.34(m,1H),6.86-7.36(m,3H),7.43-7.51(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.68-7.79(m,1H),8.17-8.31(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.72-8.84(m,1H)
MS ES+:423
實(shí)施例26：3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺
向2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺鹽酸鹽(中間體12，異構(gòu)體1；75mg,0.29mmol)于DCM(950μl)中的溶液中加入3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸(中間體13；57mg,0.32mmol)、EDC(60mg,0.31mmol)、3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(43mg,0.32mmol)和DIPEA(150μl,0.86mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，通過(guò)疏水玻璃料過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.45-1.53(m,3H),1.54-1.62(m,1H),1.65-1.93(m,4H),2.04-2.19(m,1H),2.53(s,3H),2.70-2.82(m,1H),2.88-3.02(m,1H),3.21-3.36(m,1H),4.04-4.23(m,2H),4.54-4.67(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.79-7.86(m,1H),7.94-8.03(m,1H),8.08-8.17(m,1H)
MS ES+:390
實(shí)施例27：3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊基]吡啶-2-甲酰胺
向3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸(中間體13；51mg,0.29mmol)于DMF(3ml)中的溶液加入DIPEA(0.15g,1.14mmol)、TBTU(0.11g,0.34mmol)和2-(喹啉-2-基甲基)環(huán)戊-1-胺鹽酸鹽(中間體12，異構(gòu)體2；75mg,0.29mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后將其傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(二氧化硅，0-70％乙酸乙酯/正己烷)純化以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.24-1.27(m,3H),1.32-1.36(m,1H),1.50-1.67(m,4H),1.99-2.01(m,1H),2.33-2.39(m,4H),2.75-2.81(m,1H),3.26-3.27(m,1H),4.00-4.05(m,3H),7.22-7.28(m,1H),7.41-7.45(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.91-7.96(m,2H),8.24-8.30(m,2H)
MS ES+:390
3.本發(fā)明的化合物的生物功效
通過(guò)使用Ca2+敏感性熒光染料測(cè)量胞內(nèi)鈣水平的變化來(lái)確定阿立新拮抗劑活性。通過(guò)可從Molecular Devices,LLC,U.S.A獲得的熒光成像板讀取器(FLIPRTM)技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)熒光信號(hào)的變化。用阿立新-A激活后，可很容易地檢測(cè)到阿立新介導(dǎo)的胞內(nèi)Ca2+濃度的增加。在測(cè)定前24小時(shí)，將穩(wěn)定表達(dá)人類(lèi)阿立新受體1或人類(lèi)阿立新受體2的RBL-2H3細(xì)胞接種在黑色、底部透明384孔平板的細(xì)胞培養(yǎng)基中(可從Corning Inc.,U.S.A商購(gòu))并在37℃、5％CO2下生長(zhǎng)過(guò)夜。在測(cè)定當(dāng)天，去除細(xì)胞培養(yǎng)基，并在37℃、5％CO2下，將Calcium 5染料(由Molecular Devices,LLC,U.S.A.市售)上樣到細(xì)胞上1小時(shí)。在向全部孔加入阿立新-A之前，將試驗(yàn)化合物(在10點(diǎn)半對(duì)數(shù)濃度反應(yīng)曲線處，10μM)加入到細(xì)胞15分鐘，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)生約80％最大響應(yīng)的最終濃度。從10點(diǎn)濃度響應(yīng)曲線確定IC50值。使用針對(duì)每一數(shù)據(jù)點(diǎn)的兩個(gè)孔的平均值生成曲線。獲得的數(shù)據(jù)顯示在下表中，其中‘NT’代表‘未測(cè)試’。
結(jié)果