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作為治療糖尿病、肥胖、血脂障礙及相關病癥的GPR119調(diào)節(jié)劑的取代的稠合雜環(huán)的制作方法

文檔序號:11849464閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.式I化合物

其中

A為N或C;

B為CO、N或CH;

E為N或C;

G為N或CR30;

其中基團A、B、E或G中的至少一個為N;

R30為H或(CR11R12)n-R32;

R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基;

n為0、1、2或3;

R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH;

R13為H或(C1-C6)-烷基;

R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基;

或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán),其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子;

其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團;

R16為(C1-C6)-烷基;

R17為H或(C1-C6)-烷基;

R18為H或(C1-C6)-烷基;

R1a、R1b、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN;

R2a、R2b、R2c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN;

Y為N或CH;

Z為鍵、O、CR5R5’、NR6、C=O、S、SO或SO2

R5、R5’、R6彼此獨立地為H或(C1-C4)-烷基;

R3為鍵或(CR7R7’)p;

p為0、1、2、3或4;

R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基;

R4為(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán);

其中基團(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基、5-或6-元雜芳基環(huán)可任選地取代有1至3個選自以下的基團:(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl;

R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基;其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代;

呈任一種其立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物,或其生理學上可接受的鹽。

2.權利要求1的式I化合物,其中

吡咯烷酮環(huán)的3-位具有(R)-構型。

3.權利要求1或2的式I化合物,其中

Y為N。

4.權利要求1至3中任一項的式I化合物,其中

Z為O。

5.權利要求1至4中任一項的式I化合物,其中

R3為CH2

6.權利要求1至4中任一項的式I化合物,其中

R4為(C3-C8)-環(huán)烷基。

7.權利要求1至4中任一項的式I化合物,其為式Ia化合物

其中

A為N或C;

B為CO、N或CH;

E為N或C;

G為N或CR30;

其中基團A、B、E或G中的至少一個為N;

R30為H或(CR11R12)n-R32;

R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基;

n為0、1、2或3;

R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH;

R13為H或(C1-C6)-烷基;

R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基;

或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán),其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子;

其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團;

R16為(C1-C6)-烷基;

R17為H或(C1-C6)-烷基;

R18為H或(C1-C6)-烷基;

R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN;

R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN;

R3為鍵或(CR7R7’)p;

p為0、1、2、3或4;

R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基;

R4為(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán);

其中基團(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基、5-或6-元雜芳基環(huán)可任選地取代有1至3個選自以下的基團:(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷?;?、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl;

R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基;其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代;

呈任一種其立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物,或其生理學上可接受的鹽。

8.權利要求7的式I化合物,其中

A為N或C;

B為CO、N或CH;

E為N或C;

G為N或CR30;

其中基團A、B、E或G中的至少一個為N;

R30為(CR11R12)n-R32;

R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基;

n為0、1或2;

R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15或OH;

R13為H或(C1-C6)-烷基;

R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基;

或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán),其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子;

其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團;

R16為(C1-C6)-烷基;

R17為H或(C1-C6)-烷基;

R18為H或(C1-C6)-烷基;

R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN;

R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN;

R3為CH2;

R4為(C3-C8)-環(huán)烷基,其可任選地取代有1至3個選自以下的基團:(C1-C4)-烷基和F;

其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代;

呈任一種其立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物,或其生理學上可接受的鹽。

9.權利要求7或8的式Ia化合物,其中

A為N或C;

B為CO、N或CH;

E為N或C;

G為N或CR30;

其中基團A、B、E或G中的至少一個為N;

R30為(CR11R12)n-R32;

R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基;

n為0、1或2;

R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15或OH;

R13為H或(C1-C6)-烷基;

R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基;

或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán),其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子;

其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團;

R16為(C1-C6)-烷基;

R17為H或(C1-C6)-烷基;

R18為H或(C1-C6)-烷基;

R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN;

R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN;

R3為CH2;

R4為(C3-C8)-環(huán)烷基;

其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代;

呈任一種其立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物,或其生理學上可接受的鹽。

10.權利要求7至9的式Ia化合物,其中

A為N或C;

B為CO、N或CH;

E為N或C;

G為N或CR30;

其中基團A、B、E或G中的至少一個為N;

R30為CH2CONR14R15;

R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基;

R17為H或(C1-C6)-烷基;

R1a、R1c彼此獨立地為H或F;

R2a為H;

R3為CH2;

R4為(C3-C8)-環(huán)烷基;

呈任一種其立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物,或其生理學上可接受的鹽。

11.化合物或其藥用鹽,所述化合物選自:

2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺,

2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺,

2-[6-[(3R)-3-[4-(2-環(huán)丙基乙?;?苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺,

2-[6-[(3R)-3-[4-(2-環(huán)丙基乙酰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺,

2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺和

N-環(huán)丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酰胺。

12.權利要求11的化合物或其藥用鹽,所述化合物為

2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

13.權利要求11的化合物或其藥用鹽,所述化合物為

2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

14.權利要求11的化合物或其藥用鹽,所述化合物為

N-環(huán)丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酰胺。

15.藥物組合物,其包含權利要求1至14中任一項的至少一種化合物或其中任一種的生理學上可接受的鹽,用作藥物。

16.權利要求15的藥物組合物,其還包含一種或多種選自以下活性成分:胰島素和胰島素衍生物、GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體激動劑、聚合物結(jié)合的GLP-1與GLP-1類似物、GLPl/GIP雙重激動劑、GLP1/胰高血糖素受體雙重激動劑、PYY3-36或其類似物、胰多肽或其類似物、胰高血糖素受體激動劑或拮抗劑、GIP受體激動劑或拮抗劑、饑餓素拮抗劑或反向激動劑、類爪蟾肽與其類似物、DDP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、SGLT2/SGLT1雙重抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、PPAR激動劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、磺酰脲、氯茴苯酸類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰淀素與胰淀素類似物、GPR119激動劑、GPR40激動劑、GPR120激動劑、GPR142激動劑、TGR5激動劑、AMPK刺激劑、AMPK活化劑、11-β-HSD抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、DGAT抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、CCR-2拮抗劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4調(diào)節(jié)劑、生長激素抑制素受體3激動劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類、煙酸及其衍生物、煙酸受體l激動劑、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽酸結(jié)合物質(zhì)、IBAT抑制劑、MTP抑制劑、PCSK9調(diào)節(jié)劑、LDL受體上調(diào)節(jié)劑(肝臟選擇性甲狀腺激素受體β激動劑)、HDL-升高化合物、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑、PLA2抑制劑、ApoA-I增強劑、膽固醇合成抑制劑、ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖癥的活性物質(zhì)、CB-1受體拮抗劑、MCH-1拮抗劑、MC4受體激動劑與部分激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑、NPY4激動劑、β-3-腎上腺素能受體激動劑、瘦蛋白或瘦蛋白模擬物、5HT2c受體激動劑、脂酶抑制劑、血管生成抑制劑、H3拮抗劑、AgRP抑制劑、三重單胺攝取抑制劑、MetAP2抑制劑、針對成纖維細胞生長因子受體4生成的反義寡核苷酸或抗增殖蛋白靶向肽-1、用于影響高血壓、慢性心臟衰竭或動脈粥樣硬化的藥物、血管緊張素II受體拮抗劑、雙重血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE-2)活化劑、腎素抑制劑、前腎素抑制劑、內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑、內(nèi)皮肽受體阻斷劑、內(nèi)皮肽拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、醛固酮合酶抑制劑、α-阻斷劑、α-2腎上腺素能受體的拮抗劑、β-阻斷劑、混合型α/β阻斷劑、鈣拮抗劑/鈣通道阻斷劑(CCB)、雙重鹽皮質(zhì)激素/CCB、中樞作用性抗高血壓藥、中性內(nèi)肽酶的抑制劑、氨肽酶-A抑制劑、血管肽抑制劑、雙重血管肽抑制劑、腦啡肽酶-ACE抑制劑、腦啡肽酶-ECE抑制劑、雙重作用性AT受體-腦啡肽酶抑制劑、雙重AT1/內(nèi)皮肽-1(ETA)拮抗劑、高級糖基化終產(chǎn)物阻斷劑、重組腎胺酶、血壓疫苗、抗-RAAS疫苗、AT1-或AT2-疫苗、具有抗高血壓反應的遺傳多態(tài)性的調(diào)節(jié)劑和血小板凝集抑制劑。

17.權利要求15的藥物組合物,其還包含二甲雙胍。

18.權利要求15的藥物組合物,其還包含至少一種DPP-IV抑制劑。

19.權利要求18的藥物組合物,其中所述DPP-IV抑制劑選自阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿納列汀、特力列汀、曲格列汀、維格列汀、吉格列汀、奧格列汀、依格列汀和度格列汀。

20.權利要求15的藥物組合物,其還包含至少一種SGLT-2抑制劑。

21.權利要求20的藥物組合物,其中所述SGLT-2抑制劑選自卡格列凈、達格列凈、瑞格列凈、依碳酸瑞格列凈、舍格列凈、恩格列凈、依格列凈、托格列凈、魯格列凈和埃格列凈。

22.權利要求15的藥物組合物,其還包含至少一種GPR40激動劑。

23.權利要求22的藥物組合物,其中所述GPR40激動劑選自TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638和AM-5262。

24.權利要求15的藥物組合物,其還包含依澤替米貝。

25.權利要求15的藥物組合物,其還包含至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑。

26.權利要求25的藥物組合物,其中HMG-CoA還原酶抑制劑選自辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、立伐他汀和西立伐他汀。

27.權利要求15的藥物組合物,其還包含至少一種PPAR激動劑或PPAR調(diào)節(jié)劑。

28.權利要求27的藥物組合物,其中所述PPAR激動劑或PPAR調(diào)節(jié)劑為薩格列扎。

29.權利要求27的藥物組合物,其中所述PPAR激動劑或PPAR調(diào)節(jié)劑選自吡格列酮、羅格列酮和洛貝格列酮。

30.權利要求15的藥物組合物,其還包含阿卡波糖。

31.權利要求1至14中任一項的式I化合物,其用作藥物。

32.權利要求1至14中任一項的式I化合物,其用于預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂障礙及相關病癥。

33.權利要求1至14中任一項的式I化合物,其用于預防和/或治療糖尿病。

34.權利要求1至14中任一項的式I化合物,其用于預防和/或治療肥胖。

35.權利要求1至14中任一項的式I化合物,其用于預防和/或治療血脂障礙。

36.權利要求1至14中任一項的式I化合物,其用于預防和/或治療與GPR119相關的疾病。

37.治療患者的糖尿病、肥胖或血脂障礙的方法,所述方法包括對所述患者給藥有效量的至少一種權利要求1至14任一項的式I化合物。

38.治療患者的糖尿病、肥胖、血脂障礙或高血壓的方法,所述方法包括對所述患者給藥有效量的至少一種權利要求1至14任一項的式I化合物和有效量的至少一種用于治療糖尿病、肥胖、血脂障礙或高血壓的其它化合物。

39.權利要求38的方法,其中對所述患者同時給藥有效量的至少一種權利要求1至14任一項的式I化合物和其它活性成分。

40.權利要求38的方法,其中對所述患者依序給藥有效量的至少一種權利要求1至14任一項的式I化合物和其它活性成分。

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