本發(fā)明涉及以選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞為靶的靶向分子、含有該靶向分子的靶向劑、載體、復(fù)合物及醫(yī)藥組合物、對(duì)與所述細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行處置、檢査、診斷或監(jiān)測(cè)的方法、及對(duì)所述細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記、監(jiān)測(cè)或成像的方法等。
背景技術(shù)：
：人類(lèi)通過(guò)化學(xué)療法克服了很多疾病，但是也一直為以往使用低分子藥劑的化學(xué)療法中因藥劑對(duì)除作為治療靶的細(xì)胞以外的細(xì)胞也發(fā)揮作用而產(chǎn)生的副作用所苦惱。近年來(lái)，為了克服這個(gè)問(wèn)題，對(duì)將藥劑遞送至所期望細(xì)胞的技術(shù)的開(kāi)發(fā)不斷推進(jìn)。作為將藥劑遞送至所期望的細(xì)胞的方案之一，可列舉出使用該細(xì)胞的特異性靶向分子。例如，已知類(lèi)視黃醇或其衍生物作為星狀細(xì)胞、肺、骨髓、腎臟、腸道中的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、癌細(xì)胞的特異性靶向分子發(fā)揮功能(專(zhuān)利文獻(xiàn)1～9、非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。但是，仍然存在對(duì)靶向分子的進(jìn)一步需求?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1：WO2006/068232專(zhuān)利文獻(xiàn)2：WO2008/120815專(zhuān)利文獻(xiàn)3：WO2009/036368專(zhuān)利文獻(xiàn)4：WO2009/116257專(zhuān)利文獻(xiàn)5：WO2010/014117專(zhuān)利文獻(xiàn)6：WO2010/026766專(zhuān)利文獻(xiàn)7：WO2010/029760專(zhuān)利文獻(xiàn)8：WO2011/158933專(zhuān)利文獻(xiàn)9：WO2013/073667非專(zhuān)利文獻(xiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1：Satoetal.，NatBiotechnol.2008；26(4)：431-42技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供以選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞為靶的靶向分子、含有該靶向分子的靶向劑、載體、復(fù)合物及組合物、對(duì)與所述細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行處置的方法及對(duì)所述細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記的方法等。用于解決課題的手段本發(fā)明者為了解決上述課題進(jìn)行了持續(xù)深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了包含RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽等作為星狀細(xì)胞等的特異性靶向分子發(fā)揮功能，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案。<1>一種靶向分子，其為以選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞為靶的靶向分子，該靶向分子選自由下述(1)～(3)組成的組，(1)包含RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽、(2)具有與(1)的肽同等的靶向能力的該肽的突變肽、(3)具有與(1)或(2)的肽同等的靶向能力的肽模擬物。<2>根據(jù)上述<1>所述的靶向分子，其中，細(xì)胞結(jié)合區(qū)為RBP的環(huán)1、環(huán)2、及環(huán)1和環(huán)2的功能性片段。<3>根據(jù)上述<1>或<2>所述的靶向分子，其中，細(xì)胞結(jié)合區(qū)包含選自序列號(hào)3及4中的氨基酸序列。<4>根據(jù)上述<1>～<3>中的任一項(xiàng)所述的靶向分子，其包含選自序列號(hào)3、4、6～13中的氨基酸序列。<5>根據(jù)上述<1>～<4>中的任一項(xiàng)所述的靶向分子，其中，肽模擬物為基于(1)或(2)的肽的反轉(zhuǎn)-變型肽(retro-inversotypepeptide)。<6>一種用于以選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞為靶的靶向劑，其包含上述<1>～<5>中的任一項(xiàng)所述的靶向分子。<7>一種向選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞遞送物質(zhì)的載體，其通過(guò)上述<1>～<5>中的任一項(xiàng)所述的靶向分子進(jìn)行靶向。<8>一種復(fù)合物，其用式(1)表示，X-Y-Z(1)式(1)中，X為包含上述<1>～<5>中的任一項(xiàng)所述的靶向分子的靶向部分，Y為結(jié)合部分，Z為包含由藥物、標(biāo)記及載體組成的組中的物質(zhì)的功能性部分。<9>根據(jù)上述<8>所述的復(fù)合物，其中，載體進(jìn)一步包含藥物和/或標(biāo)記。<10>一種組合物，其包含選自由上述<1>～<5>中的任一項(xiàng)所述的靶向分子、上述<6>所述的靶向劑、上述<7>所述的載體及上述<8>或<9>所述的復(fù)合物組成的組中的成分。<11>根據(jù)上述<10>所述的組合物，其中，所述組合物包含對(duì)與選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行處置的藥物且用于對(duì)該疾病進(jìn)行處置。<12>根據(jù)上述<11>所述的組合物，其中，疾病選自由纖維化及腫瘤性疾病組成的組。<13>根據(jù)上述<10>所述的組合物，其中，所述組合物包含對(duì)選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行控制的藥物且用于對(duì)所述靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行控制。<14>根據(jù)上述<10>所述的組合物，其用于向選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞遞送物質(zhì)。<15>根據(jù)上述<10>所述的組合物，其中，所述組合物含有標(biāo)記且用于對(duì)選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記、監(jiān)測(cè)或成像。<16>根據(jù)上述<10>所述的組合物，其中，所述組合物含有標(biāo)記且用于對(duì)與選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行檢査、診斷或監(jiān)測(cè)。<17>一種對(duì)與選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行處置的方法，所述方法包含將含有對(duì)該疾病進(jìn)行處置的藥物的有效量的上述<8>或<9>所述的復(fù)合物或者上述<11>或<12>所述的組合物給予需要它的對(duì)象的工序。<18>一種對(duì)選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞或包含該靶細(xì)胞的組織進(jìn)行標(biāo)記、監(jiān)測(cè)或成像的方法，所述方法包含將含有標(biāo)記的有效量的上述<8>或<9>所述的復(fù)合物或者上述<15>所述的組合物給予需要它的對(duì)象的工序。<19>一種對(duì)與選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行檢査、診斷或監(jiān)測(cè)的方法，所述方法包含將含有標(biāo)記的有效量的上述<8>或<9>所述的復(fù)合物或者上述<16>所述的組合物給予需要它的對(duì)象的工序。發(fā)明效果通過(guò)本發(fā)明，能夠?qū)⒓庸ば詢(xún)?yōu)異的肽用作靶向分子，能夠增加制劑設(shè)計(jì)的自由度，能夠開(kāi)發(fā)出更多樣的靶向制劑。另外，通過(guò)本發(fā)明，能夠向纖維化或腫瘤等難以治療的疾病的原因細(xì)胞特異性地遞送各種各樣的藥物，因此可以預(yù)期對(duì)醫(yī)療及獸醫(yī)療做出巨大貢獻(xiàn)。附圖說(shuō)明圖1是采用大鼠肝星狀細(xì)胞(HSC)、將作為靶向分子使用RBP的環(huán)1～3時(shí)的siRNA的轉(zhuǎn)染效率用siRNA的靶基因即大鼠HSP47的抑制程度表示的圖表。縱軸表示以未處理細(xì)胞為100計(jì)的大鼠HSP47相對(duì)于內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的大鼠GAPDH的相對(duì)表達(dá)量。圖表中，“VL”是指代替RBP的各種環(huán)使用了視黃醇的組(即VA/LipoTrust/siRNA)、“L”是指代替RBP的各種環(huán)使用了DMSO的組(即LipoTrust/siRNA)、“w/oLT”是指不含LipoTrustTMSR而使用了siRNA與肽的混合物的組、“NT”是指未處理組。圖2是采用大鼠肝星狀細(xì)胞(HSC)、將作為靶向分子使用RBP的環(huán)1或其片段時(shí)的siRNA的轉(zhuǎn)染效率用siRNA的靶基因即大鼠HSP47的抑制程度表示的圖表。縱軸表示以未處理細(xì)胞為100計(jì)的大鼠HSP47相對(duì)于內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的大鼠GAPDH的相對(duì)表達(dá)量。圖表中，“VA”是指代替各種肽使用了視黃醇的組(即VA/LipoTrust/siRNA)、“(-)VA”是指代替各種肽使用了DMSO的組(即LipoTrust/siRNA)、“siRNA+VA”是指不含LipoTrustTMSR而含有視黃醇與siRNA的混合物的組、“NT”是指未處理組。圖3是采用大鼠肝星狀細(xì)胞(HSC)、將作為靶向分子使用RBP的環(huán)1(L1)或其突變肽(E3K6、D3K4、D3K12)時(shí)的siRNA的轉(zhuǎn)染效率用siRNA的靶基因即大鼠HSP47的抑制程度表示的圖表?？v軸表示以未處理細(xì)胞為100計(jì)的大鼠HSP47相對(duì)于內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的大鼠GAPDH的相對(duì)表達(dá)量。圖表中，“VA”是指代替各種肽使用了視黃醇的組(即VA/LipoTrust/siRNA)、“(-)VA”是指代替各種肽使用了DMSO的組(即LipoTrust/siRNA)、“NT”是指未處理組。圖4是采用大鼠肝星狀細(xì)胞(HSC)、將作為靶向分子使用RBP的環(huán)1(L1)或其反轉(zhuǎn)變型肽(RI)時(shí)的siRNA的轉(zhuǎn)染效率用siRNA的靶基因即大鼠HSP47的抑制程度表示的圖表?？v軸表示以未處理細(xì)胞為100計(jì)的大鼠HSP47相對(duì)于內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的大鼠GAPDH的相對(duì)表達(dá)量。圖表中，“VA”是指代替各種肽使用了視黃醇的組(即VA/LipoTrust/siRNA)、“(-)VA”是指代替各種肽使用了DMSO的組(即LipoTrust/siRNA)、“NT”是指未處理組。圖5是采用大鼠星狀細(xì)胞(HSC)中、將作為靶向分子使用RBP的環(huán)1(L1)或其亂序肽時(shí)的siRNA的轉(zhuǎn)染效率用siRNA的靶基因即大鼠HSP47的抑制程度表示的圖表。縱軸表示以未處理細(xì)胞為100計(jì)的大鼠HSP47相對(duì)于內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的大鼠GAPDH的相對(duì)表達(dá)量。圖表中，“scr”是指使用了亂序肽的組、“VA”是指代替各種肽使用了視黃醇的組(即VA/LipoTrust/siRNA)、“DMSO”是指代替各種肽使用了DMSO的組(即LipoTrust/siRNA)、“NT”是指未處理組。圖6是采用人纖維肉瘤細(xì)胞系HT-1080、將作為靶向分子使用RBP的環(huán)1(L1)時(shí)的siRNA的轉(zhuǎn)染效率用siRNA的靶基因即人HSP47的抑制程度表示的圖表?？v軸表示以未處理細(xì)胞為100計(jì)的人HSP47相對(duì)于內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的人GAPDH的相對(duì)表達(dá)量。圖表中，“scr”是指亂序肽的組、“VA”是指代替各種肽使用了視黃醇的組(即VA/LipoTrust/siRNA)、“DMSO”是指代替各種肽使用了DMSO的組(即LipoTrust/siRNA)、“NT”是指未處理組、“1st”、“2nd”分別是指相同內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)的第1次的結(jié)果和第2次的結(jié)果。具體實(shí)施方式只要本說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有另外定義，則本說(shuō)明書(shū)中使用的全部技術(shù)術(shù)語(yǔ)及科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本說(shuō)明書(shū)中引用的全部專(zhuān)利、申請(qǐng)、公開(kāi)的申請(qǐng)及其他出版物(包括在線信息)其全部?jī)?nèi)容通過(guò)參照納入本說(shuō)明書(shū)內(nèi)。本發(fā)明的一個(gè)側(cè)面涉及一種靶向分子，其為以選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞為靶的靶向分子，該靶向分子選自下述(1)～(3)組成的組，(1)包含RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽、(2)具有與(1)的肽同等的靶向能力的該肽的突變肽、(3)具有與(1)或(2)的肽同等的靶向能力的肽模擬物。本說(shuō)明書(shū)中，“靶向分子”是指具有促進(jìn)將與其結(jié)合的物質(zhì)遞送至特定的靶的靶向能力的分子。本發(fā)明中，靶是選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞，本發(fā)明的靶向分子具有促進(jìn)將與其結(jié)合的物質(zhì)遞送至這些靶細(xì)胞的能力、即靶向能力。這里，“促進(jìn)遞送”是指與不存在靶向分子的情況相比，將物質(zhì)迅速且/或大量地遞送至靶細(xì)胞、且/或使其攝入，這可通過(guò)例如將帶有標(biāo)記或藥物的靶向分子、或與含有標(biāo)記或藥物的組合物結(jié)合的靶向分子添加到靶細(xì)胞的培養(yǎng)物中、然后將規(guī)定時(shí)間后的標(biāo)記的存在部位或藥物的效果與添加了靶向分子未結(jié)合的標(biāo)記或藥物等的情況比較來(lái)容易地確認(rèn)(例如參照本說(shuō)明書(shū)的例2～6)。當(dāng)靶向分子存在時(shí)的靶細(xì)胞中的標(biāo)記的量或藥物的作用與不存在靶向分子時(shí)相比增大時(shí)，則遞送得到促進(jìn)。作為增大的程度，沒(méi)有限定，例如可以為5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、100％以上、150％以上、200％以上、300％以上等。另外，優(yōu)選靶向分子存在時(shí)的靶細(xì)胞中的標(biāo)記的量或藥物的作用與不存在靶向分子時(shí)相比，伴有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異地增大。本說(shuō)明書(shū)中，“星狀細(xì)胞”典型地是指具有維生素A(VA)儲(chǔ)藏能力的星狀的細(xì)胞。由于該性質(zhì)，“星狀細(xì)胞”有時(shí)也被稱(chēng)為“維生素A儲(chǔ)藏細(xì)胞”。作為星狀細(xì)胞，已熟知肝臟的肝星狀細(xì)胞(也被稱(chēng)為Ito細(xì)胞)，除肝臟以外，已知胰臟、聲帶等也存在同樣的細(xì)胞(例如參照Madroetal.，MedSciMonit.2004Jul；10(7)：RA166-70、Jaster，MolCancer.2004Oct06；3(1)：26、Fujaetal.，CellTissueRes.2005；322(3)：417-24等)，本發(fā)明中的星狀細(xì)胞包含這些細(xì)胞。已知星狀細(xì)胞在炎癥等的刺激下發(fā)生活化，呈現(xiàn)以α平滑肌肌動(dòng)蛋白(αSMA)的表達(dá)為特征的肌成纖維細(xì)胞樣的表現(xiàn)型，隨著增殖，大量產(chǎn)生成為纖維化原因的膠原(例如FallowfieldandIredale，ExpertOpinTherTargets.2004Oct；8(5)：423-35、上述Madroetal.，2004、上述Jaster，2004等)。本發(fā)明中的星狀細(xì)胞包含未發(fā)生活化的靜止(quiescent)星狀細(xì)胞及活化星狀細(xì)胞這兩者。本說(shuō)明書(shū)中，“肌成纖維細(xì)胞”是指以αSMA的表達(dá)為特征的成纖維細(xì)胞，出現(xiàn)在各種臟器。肌成纖維細(xì)胞由存在于各種臟器、循環(huán)血液中的成纖維細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞分化而來(lái)，被認(rèn)為與各種臟器纖維化、各種臟器的再生相關(guān)(例如Selmanetal.，AnnInternMed.2001Jan16；134(2)：136-51等)。肌成纖維細(xì)胞可以通過(guò)使用了經(jīng)可檢測(cè)標(biāo)記的抗α-SMA抗體的免疫染色等來(lái)鑒定。本說(shuō)明書(shū)中，“癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)”是指存在于癌病變的內(nèi)部和/或周?chē)摩?SMA(平滑肌肌動(dòng)蛋白)陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞(例如參照專(zhuān)利文獻(xiàn)2等)。CAF幫助存在于其附近的癌細(xì)胞增殖，被認(rèn)為與癌的進(jìn)展等相關(guān)。CAF可以通過(guò)將癌組織、從癌組織分離的細(xì)胞用經(jīng)可檢測(cè)標(biāo)記的抗α-SMA抗體進(jìn)行免疫染色等來(lái)鑒定。CAF在結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、膽管癌、基底細(xì)胞癌等各種癌中已確認(rèn)其存在。本發(fā)明中，某種細(xì)胞是否為CAF用以下的方法判定。即，將存在于癌病變的內(nèi)部和/或周?chē)募?xì)胞用抗CAF的標(biāo)記物即α-SMA的標(biāo)記抗體、例如FITC標(biāo)記抗α-SMA抗體、Cy3標(biāo)記抗α-SMA抗體進(jìn)行免疫染色，檢測(cè)到α-SMA的判定為是CAF。本發(fā)明中的伴隨CAF的癌沒(méi)有特別限定，可列舉出例如腦腫瘤、頭頸部癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、肛門(mén)癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、皮膚癌等實(shí)體癌。另外，CAF雖然典型地是伴隨癌的細(xì)胞，但是只要具有同樣的性質(zhì)，則也可以是伴隨除癌以外的惡性實(shí)體腫瘤、例如纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、kaposi肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤等肉瘤的細(xì)胞，這些也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。CAF可存在于上述癌所存在的各種臟器、例如腦、頭頸部、胸部、四肢、肺、心臟、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、結(jié)腸(結(jié)腸、盲腸、闌尾、直腸)、肝臟、胰臟、膽囊、肛門(mén)、腎、尿管、膀胱、前列腺、陰莖、睪丸、子宮、卵巢、外陰、陰道、皮膚、橫紋肌、平滑肌、滑膜、軟骨、骨、甲狀腺、腎上腺、腹膜、腸系膜等。本說(shuō)明書(shū)中，“腫瘤”包括良性腫瘤及惡性腫瘤(癌)。本發(fā)明中，“癌”包括上皮性惡性腫瘤及非上皮性惡性腫瘤這兩者，例如，沒(méi)有限定，包括纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、kaposi肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤等肉瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、肛門(mén)癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、皮膚癌等癌瘤、進(jìn)而包括白血病、惡性淋巴瘤等。本發(fā)明中的腫瘤細(xì)胞可存在于身體的任意部位、例如腦、頭頸部、胸部、四肢、肺、心臟、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、結(jié)腸(結(jié)腸、盲腸、闌尾、直腸)、肝臟、胰臟、膽囊、肛門(mén)、腎、尿管、膀胱、前列腺、陰莖、睪丸、子宮、卵巢、外陰、陰道、皮膚、橫紋肌、平滑肌、滑膜、軟骨、骨、甲狀腺、腎上腺、腹膜、腸系膜、骨髓、血液、血管系、淋巴節(jié)等淋巴系、淋巴液等。本說(shuō)明書(shū)中，“STRA6表達(dá)細(xì)胞”是指在細(xì)胞表面表達(dá)STRA6的細(xì)胞。STRA6(stimulatedbyretinoicacid6，視黃酸激活基因6)為RBP(retinolbindingprotein，視黃醇結(jié)合蛋白)的高親和性受體，其存在于細(xì)胞表面。因此，以包含RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽為基礎(chǔ)的本發(fā)明的靶向分子被認(rèn)為具有靶向STRA6表達(dá)細(xì)胞的能力。STRA6被認(rèn)為具有將RBP所搬運(yùn)的視黃醇攝入細(xì)胞內(nèi)的功能。STRA6在癌細(xì)胞(例如結(jié)腸癌細(xì)胞)、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞、支持細(xì)胞(Sertolicell)、星狀細(xì)胞等中已確認(rèn)到其表達(dá)(SunandKawaguchi，IntRevCellMolBiol.2011；288：1-41)。STRA6的基因序列是已知的(例如GenBank登錄號(hào)AY359089、AY358748(人)、NM_001029924(大鼠)、AF062476(小鼠)等)，也開(kāi)發(fā)了抗體，因此STRA6的表達(dá)可通過(guò)下述已知的核酸或蛋白檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，例如沒(méi)有限定，利用了抗STRA6抗體的免疫沉降法、EIA(enzymeimmunoassay，酶免疫分析法)(例如ELISA(emzyme-linkedimmunosorbentassay，酶聯(lián)免疫吸附法)等)、RIA(radioimmunoassay，放射免疫法)(例如IRMA(immunoradiometricassay，免疫放射測(cè)定法)、RAST(radioallergosorbenttest，放射過(guò)敏原吸附試驗(yàn))、RIST(radioimmunosorbenttest，放射免疫吸附試驗(yàn))等)、免疫印跡法、免疫組化法、免疫細(xì)胞化學(xué)法、流式細(xì)胞法、利用了編碼STRA6的核酸或其獨(dú)特片段或該核酸的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(例如mRNA)或與剪接產(chǎn)物特異性地雜交的核酸的各種雜交反應(yīng)法、Northern雜交法、Southern雜交法、各種PCR法等。STRA6的表達(dá)優(yōu)選在蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)，但也可以用基因水平的檢測(cè)代替。因此，本發(fā)明中的“STRA6表達(dá)細(xì)胞”不僅僅是指已知STRA6表達(dá)的細(xì)胞，而且包括通過(guò)上述方法確認(rèn)了STRA6的表達(dá)的任意細(xì)胞。一個(gè)方式中，靶細(xì)胞選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞組成的組。特定方式中，靶細(xì)胞選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞及癌相關(guān)成纖維細(xì)胞組成的組。進(jìn)一步的特定方式中，靶細(xì)胞選自由星狀細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞組成的組。本說(shuō)明書(shū)中，“RBP”是指血中存在的細(xì)胞外蛋白即血清RBP。RBP為在各種動(dòng)物種中已確認(rèn)其存在的已知蛋白，其核酸序列及氨基酸序列可從GenBank等數(shù)據(jù)庫(kù)獲得。例如，人RBP的核酸序列以GenBank登錄號(hào)NM_006744(序列號(hào)1)、氨基酸序列以GenBank登錄號(hào)NP_006735(序列號(hào)2)登記。但是，由于生物個(gè)體間存在發(fā)生不損害蛋白的生理學(xué)功能的氨基酸序列或基因序列的突變的可能性，因此本發(fā)明中的RBP或RBP基因并不限于具有與公知序列相同的序列的核酸或蛋白，也可包括相對(duì)于該序列具有1個(gè)或2個(gè)以上、典型地1個(gè)或數(shù)個(gè)、例如1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或10個(gè)堿基或氨基酸不同的序列的RBP或RBP基因。本發(fā)明中的RBP可以是任意動(dòng)物種的RBP，優(yōu)選脊椎動(dòng)物、更優(yōu)選哺乳動(dòng)物、特別優(yōu)選為人的RBP。本說(shuō)明書(shū)中，“RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)”是指與和本發(fā)明中的靶細(xì)胞的結(jié)合相關(guān)的RBP的區(qū)域。一個(gè)方式中，RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)選自由環(huán)1～3及其功能性片段組成的組。環(huán)1～3是向收納視黃醇的RBP的口袋的開(kāi)口部的周?chē)怀龅沫h(huán)狀的結(jié)構(gòu)，例如人RBP中，分別由序列號(hào)2的氨基酸序列的第46～59個(gè)、第75～89個(gè)及第107～121個(gè)氨基酸構(gòu)成。環(huán)1～3的功能性片段為環(huán)1～3的片段中具有靶向靶細(xì)胞的能力者，這可以通過(guò)例如如本說(shuō)明書(shū)的例2中所記載的那樣，制作多個(gè)環(huán)1～3不同的片段，研究其對(duì)靶細(xì)胞是否具有靶向能力等來(lái)發(fā)現(xiàn)。例如，本發(fā)明中的人RBP的環(huán)1的功能性片段的特定方式為包含最小功能區(qū)即序列號(hào)6的氨基酸序列的片段。優(yōu)選的方式中，RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)選自由環(huán)1、環(huán)2及它們的功能性片段組成的組。更優(yōu)選的方式中，RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)選自由環(huán)1及其功能性片段組成的組。特定方式中，環(huán)1及環(huán)2為人RBP的環(huán)，例如分別具有序列號(hào)3及4的氨基酸序列。特定方式中，人RBP的環(huán)1的功能性片段由選自序列號(hào)6～13中的氨基酸序列構(gòu)成。本說(shuō)明書(shū)中，“包含RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽”(以下有時(shí)也簡(jiǎn)稱(chēng)為“含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽”)是指包含上述RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列且具有靶向靶細(xì)胞的能力的任意肽。因此，所述肽不僅由RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列構(gòu)成，而且包括包含在RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的N末端、C末端或這兩者上追加的氨基酸序列者。追加的氨基酸序列包括不喪失該肽的靶向能力的任意序列。追加的氨基酸序列是否喪失了肽的靶向能力可通過(guò)將包含追加的氨基酸序列和RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽、僅由RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列構(gòu)成的肽、及不包含RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽的靶向能力進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比較、或者對(duì)包含追加的氨基酸序列的肽進(jìn)行立體結(jié)構(gòu)分析或立體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)等來(lái)評(píng)價(jià)。例如，當(dāng)包含追加的氨基酸序列和RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽的遞送能力(即將與肽結(jié)合的物質(zhì)遞送至靶細(xì)胞的能力)與僅由RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列構(gòu)成的肽的遞送能力相比較低、且與不含有RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽的遞送能力同等或更低時(shí)、或根據(jù)立體結(jié)構(gòu)分析或立體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)可知追加的氨基酸序列隱藏了RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)時(shí)可評(píng)價(jià)為追加的氨基酸序列使肽的靶向能力喪失。含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽典型地為10個(gè)氨基酸長(zhǎng)以上、優(yōu)選為10～50個(gè)氨基酸長(zhǎng)、更優(yōu)選為10～30個(gè)氨基酸長(zhǎng)、進(jìn)一步優(yōu)選為10～20個(gè)氨基酸長(zhǎng)、特別優(yōu)選為10～14個(gè)氨基酸長(zhǎng)。含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽可以在不使該肽的靶向能力喪失的范圍內(nèi)進(jìn)行修飾。修飾是否使肽的靶向能力喪失可通過(guò)未經(jīng)修飾的含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽、經(jīng)修飾的含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽、及未經(jīng)修飾的不含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽的靶向能力的實(shí)驗(yàn)比較等來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，經(jīng)修飾的含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽的遞送能力與未經(jīng)修飾的含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽相比較低、且與未經(jīng)修飾的不含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽的靶向能力同等或更低時(shí)，可評(píng)價(jià)為其修飾使肽的靶向能力喪失。修飾可以對(duì)肽的全部氨基酸進(jìn)行，也可以對(duì)部分氨基酸進(jìn)行。修飾對(duì)部分氨基酸進(jìn)行時(shí)，其可以對(duì)特定種類(lèi)的氨基酸進(jìn)行、也可以對(duì)特定位置的氨基酸進(jìn)行。并不是為了對(duì)進(jìn)行修飾的氨基酸的種類(lèi)或位置進(jìn)行限定，但認(rèn)為對(duì)除含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽的最小功能區(qū)以外的氨基酸進(jìn)行修飾不會(huì)使該肽的靶向能力喪失的可能性高。作為對(duì)含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽進(jìn)行修飾的非限定例，可列舉出例如生物素化、肉豆蔻?；?、辛?；?、棕櫚?；?、乙?；?、馬來(lái)酰亞胺化、甲基化、丙二酰基化、酰胺化、酯化、法呢基化、香葉基化、磷氧化、硫氧化、棕櫚?；?、PEG化、各種標(biāo)記(例如本說(shuō)明書(shū)中記載的標(biāo)記)的付加等。本說(shuō)明書(shū)中，“具有與包含RBP的細(xì)胞結(jié)合區(qū)的氨基酸序列的肽同等的靶向能力的該肽的突變肽”(以下有時(shí)也簡(jiǎn)稱(chēng)為“突變肽”)是指在含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽、特別是其細(xì)胞結(jié)合區(qū)具有1個(gè)或2個(gè)以上(例如數(shù)個(gè))的氨基酸的突變、但具有與該肽同等或更高的靶向能力的任意的肽。作為突變，可列舉出例如氨基酸的缺失、替換、付加，關(guān)于涉及突變的氨基酸的個(gè)數(shù)，當(dāng)突變涉及細(xì)胞結(jié)合區(qū)時(shí)，例如可以為1～10個(gè)、1～9個(gè)、1～8個(gè)、1～7個(gè)、1～6個(gè)、1～5個(gè)、1～4個(gè)、1～3個(gè)、1～2個(gè)的范圍。更具體而言，涉及細(xì)胞結(jié)合區(qū)的突變的氨基酸的個(gè)數(shù)例如可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。關(guān)于涉及突變的氨基酸的個(gè)數(shù)，當(dāng)突變涉及除含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽的細(xì)胞結(jié)合區(qū)以外的部分時(shí)，只要該部分不會(huì)使肽的靶向能力喪失，則關(guān)于細(xì)胞結(jié)合區(qū)的突變可以多于上述的個(gè)數(shù)。氨基酸的替換可以為保守性替換。保守性替換在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中是公知的概念，是指按照不實(shí)質(zhì)性地改變肽的功能的方式，將原氨基酸替換為理化特性類(lèi)似的其他氨基酸。氨基酸的理化特性由于其側(cè)鏈不同而被賦予不同特征，保守性替換的一個(gè)例子包括替換為具有與原氨基酸屬于同一組的側(cè)鏈的氨基酸。氨基酸根據(jù)側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)的不同，可分類(lèi)為具有堿性側(cè)鏈的組(賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸等)、具有酸性側(cè)鏈的組(天冬氨酸、谷氨酸等)、具有非電荷極性側(cè)鏈的組(天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸等)、具有非極性側(cè)鏈的組(甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、半胱氨酸等)。因此，作為保守性替換，可列舉出屬于上述各組的氨基酸之間的替換。作為保守性替換的非限定例，可列舉出例如由賴(lài)氨酸與精氨酸、絲氨酸與蘇氨酸、谷氨酸與天冬氨酸、谷氨酰胺與天冬酰胺、纈氨酸與亮氨酸與異亮氨酸構(gòu)成的各組內(nèi)的氨基酸之間的替換。突變肽是否具有與含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽同等或更高的靶向能力，可以通過(guò)例如沒(méi)有限定，將帶有標(biāo)記或藥物的突變肽或含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽、或者與含有標(biāo)記或藥物的組合物結(jié)合的突變肽或含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽添加到靶細(xì)胞的培養(yǎng)物中，然后將添加了突變肽的靶細(xì)胞在規(guī)定時(shí)間后的標(biāo)記的存在部位或藥物效果與添加了含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽的情況進(jìn)行比較來(lái)容易地確認(rèn)。當(dāng)添加了突變肽時(shí)的靶細(xì)胞中的標(biāo)記的量、藥物的作用與添加了含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽時(shí)相比為同程度或者增大時(shí)，則突變肽具有與含細(xì)胞結(jié)合區(qū)的肽同等或更高的靶向能力。本說(shuō)明書(shū)中，“肽模擬物”是指具有與特定的肽(特別是天然存在的α肽)具有同等的性質(zhì)或功能的物質(zhì)、特別是可模仿與特定的肽的側(cè)鏈的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)具有同等的官能團(tuán)的空間配置的物質(zhì)。作為肽模擬物，沒(méi)有限定，可列舉出例如反轉(zhuǎn)變型肽等。反轉(zhuǎn)變型肽是將具有與基準(zhǔn)肽的氨基酸相反的手性的氨基酸(例如基準(zhǔn)肽的氨基酸為L(zhǎng)體時(shí)，為D體的氨基酸)按照與基準(zhǔn)肽的氨基酸序列相反的順序結(jié)合而成的，其具有與基準(zhǔn)肽同樣的側(cè)鏈的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。本發(fā)明的靶向分子可以通過(guò)用于制造肽或肽模擬物的已知的任意方法、沒(méi)有限定、例如固相合成法、液相合成法等化學(xué)合成法或基因工程合成法等來(lái)制造(例如參照N.LeoBenoiton，ChemistryofPeptideSynthesis，CRCPress，2005等)。本發(fā)明的另一個(gè)側(cè)面涉及一種用于以選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞為靶的靶向劑(或靶向組合物)，其含有本發(fā)明的靶向分子。本說(shuō)明書(shū)中，“劑”及“組合物”可互換地使用，是指多種成分(例如化合物)的混合物?！皠奔啊敖M合物”可以是用于特定用途的，此時(shí)，可適當(dāng)?shù)睾羞m于該用途的成分。本發(fā)明的靶向劑具有促進(jìn)與其結(jié)合的物質(zhì)遞送至靶細(xì)胞的能力(靶向能力)。這里，靶向能力是指與上文所記載的本發(fā)明的靶向分子同樣的能力、即與不存在靶向劑時(shí)相比，將物質(zhì)迅速且/或大量地遞送至靶細(xì)胞、且/或攝入的能力。本發(fā)明的靶向劑除了本發(fā)明的靶向分子外，還可以含有對(duì)與遞送至靶細(xì)胞的物質(zhì)(例如藥物、載體、標(biāo)記等)的相互作用有用的成分，沒(méi)有限定，例如連接子等。作為連接子，只要是可將靶向分子與遞送物結(jié)合則沒(méi)有特別限定，可以使用已知的任意連接子。作為本發(fā)明的靶向劑可含有的連接子的例子，例如Glycine-Glycine-Glycine(三甘氨酸)等的肽連接子、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯醇、單糖類(lèi)、多糖類(lèi)、聚酯、聚醚、聚乳酸等生物降解性聚合物等的非肽連接子等。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種向選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞遞送物質(zhì)的載體，其通過(guò)本發(fā)明的靶向分子進(jìn)行靶向。其中，下文中，有時(shí)將通過(guò)本發(fā)明的靶向分子進(jìn)行靶向的載體稱(chēng)為“靶向載體”、將未通過(guò)本發(fā)明的靶向分子進(jìn)行靶向的載體區(qū)別地僅稱(chēng)為“載體”。本說(shuō)明書(shū)中，“載體”是指將其擔(dān)載的1種或2種以上的物質(zhì)(例如藥物、標(biāo)記等)容易地從身體的1個(gè)部分輸送到靶細(xì)胞或組織、和/或靶細(xì)胞內(nèi)或組織內(nèi)的物質(zhì)。載體可以由單一的化合物構(gòu)成、也可以由多個(gè)同種或不同種的化合物構(gòu)成。優(yōu)選的方式中，載體可包括能夠通過(guò)本發(fā)明的靶向分子進(jìn)行靶向的已知的任意載體。作為所述可靶向(即主動(dòng)靶向)的載體，沒(méi)有限定，可列舉出例如聚合物載體等具有直鏈狀或分枝狀的線狀結(jié)構(gòu)的載體、或者脂質(zhì)體、樹(shù)狀物、納米顆粒、高分子膠束等具有顆粒狀結(jié)構(gòu)的載體(顆粒狀載體)等(例如MarcucciandLefoulon，DrugDiscovToday.2004Mar1；9(5)：219-28、Torchilin，EurJPharmSci.2000Oct；11Suppl2：S81-91等)。載體可以是陽(yáng)離子性、也可以是非陽(yáng)離子性(例如陰離子性、中性)。一個(gè)方式中，載體為陽(yáng)離子性。另外，載體還可以是與所擔(dān)載的物質(zhì)形成lipoplex或polyplex的載體。lipoplex例如可在陽(yáng)離子性脂質(zhì)與具有陰性電荷的物質(zhì)(例如DNA等核酸)之間形成，polyplex例如可在聚陽(yáng)離子與具有陰性電荷的物質(zhì)之間形成。本發(fā)明的載體沒(méi)有限定，例如可以將脂質(zhì)、聚合物等作為構(gòu)成成分。作為脂質(zhì)的非限定例，可列舉出甘油磷脂等磷脂、鞘磷脂等鞘脂、膽固醇等甾醇、大豆油、罌粟油等植物油，礦物油，卵黃卵磷脂等卵磷脂類(lèi)等。作為脂質(zhì)的更具體的例子，可列舉出二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬酯酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPE)、二亞油酰磷脂酰膽堿(DLPC)，膽固醇等甾醇、N-(α-三甲基胺基乙?；?-二(十二烷基)-D-谷氨酰氯(TMAG)、N,N’,N”,N”’-四甲基-N,N’,N”,N”’-四棕櫚基精胺(TMTPS)、2,3-二油烯氧基-N-[2(精胺甲酰胺)乙基]-N,N-二甲基-1-丙烯胺三氟乙酸酯(DOSPA)、N-[1-(2,3-二油烯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)、二(十八烷基)二甲基氯化銨(DODAC)、二(十二烷基)溴化銨(DDAB)、1,2-二油烯氧基-3-三甲基胺基丙烷(DOTAP)、3β-[N-(N’,N’-二甲基胺基乙烷)胺基甲?；鵠膽固醇(DC-Chol)、1,2-二肉豆蔻酰氧基丙基-3-二甲基羥基乙基銨(DMRIE)、O,O’-二(十四烷基)-N-(α-三甲基胺基乙?；?二乙醇胺氯化物(DC-6-14)等。脂質(zhì)可以為陽(yáng)離子性脂質(zhì)，也可以為非陽(yáng)離子性脂質(zhì)，例如為陰離子性脂質(zhì)或中性脂質(zhì)。一個(gè)方式中，本發(fā)明的載體含有陽(yáng)離子性脂質(zhì)。陽(yáng)離子性脂質(zhì)對(duì)于將具有負(fù)電荷的核酸分子等導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)是特別有用的。作為脂質(zhì)的另一個(gè)非限定例，可列舉出WO2012/170952中記載的陽(yáng)離子性脂質(zhì)及PEG結(jié)合脂質(zhì)(PEG-脂質(zhì))、WO2013/185116中記載的可離子化脂質(zhì)等。所述陽(yáng)離子性脂質(zhì)為式I所示的化合物：式中，R1及R2獨(dú)立地選自由C10～C18烷基、C12～C18鏈烯基及油烯基組成的組，R3及R4獨(dú)立地選自由C1～C6烷基、及C2～C6烷醇基組成的組，X選自由-CH2-、-S-及-O-組成的組或不存在，Y選自-(CH2)n、-S(CH2)n、-O(CH2)n-、噻吩基、-SO2(CH2)n-及酯基，n＝1～4、a＝1～4、b＝1～4、c＝1～4、Z為抗衡離子。作為所述陽(yáng)離子性脂質(zhì)的非限定例，可列舉出例如以下的脂質(zhì)。作為所述PEG-脂質(zhì)的非限定例，可列舉出例如1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油-3-磷酯酰乙醇胺-N-PEG(PEG-DMPE)、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酯酰乙醇胺-N-PEG(PEG-DPPE)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酯酰乙醇胺-N-PEG(PEG-DSPE)、1,2-二油?；?sn-甘油-3-磷酯酰乙醇胺-N-PEG(PEG-DOPE)、PEG神經(jīng)酰胺等。PEG的分子量沒(méi)有特別限定，例如可以為約550～約2000、更具體而言，可以為約550、約750、約1000、約1250、約2000等。作為PEG的非限定例，可列舉出例如PEG550、PEG750、PEG1000、PEG1250、PEG2000等。所述可離子化脂質(zhì)為式II所示的化合物或其藥學(xué)上可容許的鹽：式中，n及m獨(dú)立地為1、2、3或4，R1及R2獨(dú)立地為C10～C18烷基或C12～C18鏈烯基，X為-CH2-、S、O、N或不存在，L為C1～4亞烷基、-S-C1～4亞烷基、-O-C1～4亞烷基、-O-C(O)-C1～4亞烷基、-S(O)2-C1～4亞烷基、或作為所述可離子化脂質(zhì)的非限定例，可舉出例如以下的脂質(zhì)。本發(fā)明的載體可以含有1種或2種以上的脂質(zhì)。一個(gè)方式中，本發(fā)明的載體含有陽(yáng)離子性脂質(zhì)和可離子化脂質(zhì)。特定方式中，本發(fā)明的載體含有陽(yáng)離子性脂質(zhì)、可離子化脂質(zhì)及PEG-脂質(zhì)。作為本發(fā)明的載體中所含的脂質(zhì)的組合的非限定例，可列舉出例如HEDC及S104的組合，HEDC、S104、DOPE、膽固醇及PEG-DMPE的組合，DODC、DOPE、膽固醇及PEG-脂質(zhì)的組合，HEDODC、DOPE、膽固醇及PEG-脂質(zhì)的組合，DC-6-14、DOPE及膽固醇的組合等。作為本發(fā)明的載體中所含的脂質(zhì)的組合的特定的非限定例，可列舉出例如HEDC：S104(1：1的摩爾比)、HEDC：S104：DOPE：膽固醇：PEG-DMPE(4：4：6：5：1的摩爾比)、DODC：DOPE：膽固醇：PEG-脂質(zhì)(25：5：19：1的摩爾比)、HEDODC：DOPE：膽固醇：PEG-脂質(zhì)(25：5：19：1的摩爾比)、DC-6-14：DOPE：膽固醇(4：3：3的摩爾比)等。作為聚合物的非限定例，可列舉出以聚乙二醇(PEG)、聚乙烯亞胺(PEI)或聚賴(lài)氨酸(例如聚-L-賴(lài)氨酸(PLL))等陽(yáng)離子性聚合物(聚陽(yáng)離子)、聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等非陽(yáng)離子性聚合物和/或它們的衍生物為基礎(chǔ)的聚合物。本發(fā)明中，“通過(guò)靶向分子進(jìn)行靶向”是指靶向分子與應(yīng)誘導(dǎo)至靶細(xì)胞的物質(zhì)(例如載體、藥物、標(biāo)記等遞送物)以能夠發(fā)揮其靶向能力的方式相互作用(例如結(jié)合)。作為靶分子與應(yīng)誘導(dǎo)至靶細(xì)胞的物質(zhì)的相互作用的非限定例，可列舉出例如共價(jià)結(jié)合、離子結(jié)合、靜電結(jié)合、疏水結(jié)合、范德華力、抗生物素蛋白-生物素結(jié)合等已知的任意化學(xué)結(jié)合。靶向分子例如可以按照至少和與靶細(xì)胞的相互作用相關(guān)的部分(例如RPB的環(huán)1～3的功能性部分、特別是包含序列號(hào)6的氨基酸序列的環(huán)2的功能性部分)露出至應(yīng)誘導(dǎo)至靶細(xì)胞的物質(zhì)的外部的方式存在以能夠與靶細(xì)胞相互作用。作為使靶向分子的至少和與靶細(xì)胞的相互作用相關(guān)的部分露出至載體的外部的方法，可列舉出例如將靶向分子與應(yīng)誘導(dǎo)至靶的物質(zhì)混合、或使靶向分子與應(yīng)誘導(dǎo)至靶的物質(zhì)結(jié)合等。本發(fā)明的靶向載體可以通過(guò)1個(gè)或2個(gè)以上的靶向分子進(jìn)行靶向。一個(gè)方式中，本發(fā)明的靶向載體通過(guò)對(duì)靶向靶細(xì)胞有效的量的靶向分子進(jìn)行靶向。本發(fā)明的對(duì)靶向靶向載體有效的靶向分子的具體的量(例如相對(duì)于載體的構(gòu)成成分的摩爾比等)例如可以通過(guò)使用例2中記載的方法等來(lái)研究通過(guò)不同量的靶向分子進(jìn)行靶向的載體的靶向能力等來(lái)確定。本發(fā)明的對(duì)靶向載體的靶向有效的靶向分子的量沒(méi)有限定，例如相對(duì)于載體的構(gòu)成成分(含有多個(gè)構(gòu)成成分時(shí)為主成分)，可以為1000：1～1：1000、100：1～1：100、50：1～1：50、40：1～1：40、30：1～1：30、25：1～1：25、20：1～1：20、10：1～1：10、8：1～1：8、6：1～1：6、5：1～1：5、4：1～1：4、3：1～1：3或2：1～1：2的摩爾比。本發(fā)明的靶向載體所擔(dān)載的遞送物沒(méi)有特別限制，優(yōu)選為能夠在生物體內(nèi)從給予部位物理移動(dòng)到靶細(xì)胞存在的部位的大小。因此，本發(fā)明的靶向載體對(duì)于原子、化合物、蛋白、核酸等分子自不必說(shuō)，還可以搬運(yùn)載體(vector)、病毒顆粒、細(xì)胞、由1個(gè)以上的要素構(gòu)成的藥物釋放系統(tǒng)、微型設(shè)備等物體。所述遞送物優(yōu)選具有對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生某種影響的性質(zhì)，包括例如對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記的物質(zhì)(例如標(biāo)記)或?qū)Π屑?xì)胞的活性或增殖進(jìn)行控制(例如對(duì)其進(jìn)行增強(qiáng)或抑制)的物質(zhì)(例如藥物)。本發(fā)明的靶向載體中的通過(guò)靶向分子的靶向可以通過(guò)將載體與靶向分子以特定的比例混合、或使靶向分子結(jié)合于載體的構(gòu)成成分等來(lái)實(shí)現(xiàn)。靶向分子在載體上的結(jié)合方法已知有各種方法(例如Torchilin，NatRevDrugDiscov.2005Feb；4(2)：145-60、Nobsetal.，JPharmSci.2004Aug；93(8)：1980-92、上述MarcucciandLefoulon，2004等)。靶向分子與載體的構(gòu)成成分的結(jié)合可以在載體制備后進(jìn)行、也可以在載體制備前針對(duì)特定的構(gòu)成成分進(jìn)行、也可以在載體制備的過(guò)程中進(jìn)行。另外，靶向分子可以與載體的構(gòu)成成分直接結(jié)合、也可以介由連接子結(jié)合。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種下式表示的復(fù)合物，X-Y-Z(1)式中，X為包含本發(fā)明的靶向分子的靶向部分、Y為結(jié)合部分Z為包含選自由藥物、標(biāo)記及載體組成的組中的物質(zhì)的功能性部分。本發(fā)明的復(fù)合物中的靶向部分可以由本發(fā)明的靶向分子構(gòu)成，也可以為在本發(fā)明的靶向分子附著有適于與結(jié)合部分結(jié)合的連接基團(tuán)等而成的。靶向部分所含的本發(fā)明的靶向分子為了適于與結(jié)合部分結(jié)合可以以不損害靶向能力的程度進(jìn)行修飾。適于與特定物質(zhì)化學(xué)結(jié)合的連接基團(tuán)或修飾在本
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中是熟知的(例如上述Torchilin，2005、上述Nobsetal.，2004、上述MarcucciandLefoulon，2004等)。另外，靶向部分可以含有單一的靶向分子、也可以含有多個(gè)靶向分子。靶向部分含有多個(gè)靶向分子時(shí)，靶向分子可以相同也可以不同。此外，靶向部分還可以介由單一的結(jié)合部分與單一的功能性部分結(jié)合，也可以介由單一或多個(gè)結(jié)合部分與多個(gè)功能性部分結(jié)合。靶向部分與多個(gè)結(jié)合部分和/或功能性部分結(jié)合時(shí)，該結(jié)合部分和/或功能性部分可以相同也可以不同。本發(fā)明的復(fù)合物中的結(jié)合部分可以是化學(xué)結(jié)合、也可以是連接子?；瘜W(xué)結(jié)合包括共價(jià)結(jié)合、離子結(jié)合、靜電結(jié)合、疏水結(jié)合、范德華力、抗生物素蛋白-生物素結(jié)合等已知的任意結(jié)合。連接子是能夠介由自身通過(guò)化學(xué)結(jié)合將靶向部分與功能性部分結(jié)合的化學(xué)部分。適于特定的不同的2種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)合的連接子在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中是熟知的。作為連接子的非限定例，可列舉出例如Glycine-Glycine-Glycine(三甘氨酸)等肽連接子、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯醇、單糖類(lèi)、多糖類(lèi)、聚酯、聚醚、聚乳酸等生物降解性聚合物等非肽連接子等。結(jié)合部分可以與單一的靶向部分結(jié)合、也可以與多個(gè)靶向部分結(jié)合。另外，結(jié)合部分可以與單一的功能性部分結(jié)合、也可以與多個(gè)功能性部分結(jié)合。當(dāng)結(jié)合部分與多個(gè)靶向部分和/或功能性部分結(jié)合時(shí)，該靶向部分或功能性部分可以相同也可以不同。本發(fā)明的復(fù)合物中的功能性部分所含的藥物沒(méi)有特別限定，包括與靶細(xì)胞相關(guān)的任意藥物。所述藥物可以是與靶細(xì)胞本身相互作用的物質(zhì)、也可以是與靶細(xì)胞的周?chē)h(huán)境、例如存在于靶細(xì)胞周?chē)姆前屑?xì)胞或細(xì)胞間物質(zhì)(例如細(xì)胞外基質(zhì))相互作用的物質(zhì)。一個(gè)方式中，藥物是對(duì)靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行控制(例如抑制、維持或促進(jìn))的物質(zhì)。特定方式中，藥物是對(duì)靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行抑制的物質(zhì)。作為所述藥物的特定的具體例子，沒(méi)有限定，可列舉出TGFβ(Transforminggrowthfactor-beta，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)抑制物質(zhì)、HGF(Hepatocytegrowthfactor，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)或其產(chǎn)生促進(jìn)物質(zhì)、PPARγ(Peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ)配體、血管緊張素抑制物質(zhì)、PDGF(Platelet-derivedgrowthfactor，血小板衍生生長(zhǎng)因子)抑制物質(zhì)、松弛素或其產(chǎn)生促進(jìn)物質(zhì)、抑制細(xì)胞外基質(zhì)成分的產(chǎn)生和/或分泌的物質(zhì)、細(xì)胞活性抑制物質(zhì)、細(xì)胞增殖抑制物質(zhì)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)物質(zhì)、促膠原分解物質(zhì)、促膠原分解物質(zhì)的抑制物質(zhì)、PAI-1(Plasminogenactivatorinhibitor-1，纖溶酶源激活物抑制劑-1)抑制物質(zhì)、α1抗胰蛋白酶抑制物質(zhì)、血管緊張素原抑制物質(zhì)等。作為T(mén)GFβ抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如切斷型TGFβII型受體(Qietal.，ProcNatlAcadSciUSA.1999；96(5)：2345-9)、可溶性TGFβII型受體(Georgeetal.，ProcNatlAcadSciUSA.1999；96(22)：12719-24)、抗TGFβ抗體等TGFβ活性抑制物質(zhì)、或針對(duì)TGFβ的RNAi(RNAinterference)分子、核酶、反義核酸等TGFβ產(chǎn)生抑制物質(zhì)、表達(dá)它們的載體等。一個(gè)方式中，TGFβ抑制物質(zhì)抑制TGFβ1的活性和/或產(chǎn)生。作為HGF或松弛素的產(chǎn)生促進(jìn)物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如對(duì)HGF或松弛素進(jìn)行編碼的核酸、包含其的表達(dá)構(gòu)建物、包含它們的表達(dá)載體等。作為PPARγ配體，沒(méi)有限定，可列舉出例如15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2、nitrolinoleicacid、氧化LDL(Lowdensitylipoprotein，低密度脂蛋白)、長(zhǎng)鏈脂肪酸、類(lèi)花生酸等內(nèi)因性配體、或曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮、巴格列酮、來(lái)格列酮等噻唑烷二酮系藥劑、非甾體性抗炎癥藥等外因性配體等。作為血管緊張素抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦酯、伊貝沙坦等血管緊張素受體拮抗物質(zhì)等。血管緊張素中包括血管緊張素I、II、III及IV。另外，作為血管緊張素受體，沒(méi)有限定，可列舉出例如血管緊張素1型受體(AT1)等。作為PDGF抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如抗PDGF抗體等PDGF活性抑制物質(zhì)、或針對(duì)PDGF的RNAi分子、核酶、反義核酸等PDGF產(chǎn)生抑制物質(zhì)、表達(dá)它們的載體(vector)等。作為抑制細(xì)胞外基質(zhì)成分的產(chǎn)生和/或分泌的物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如抑制膠原、蛋白多糖、細(xì)胞粘合素、纖連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、骨橋蛋白、骨粘連蛋白、彈性蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)的RNAi分子、核酶、反義核酸等物質(zhì)、或顯性失活突變物等具有顯性失活效果的物質(zhì)、表達(dá)它們的載體等。作為抑制膠原的產(chǎn)生/分泌的藥物，沒(méi)有限定，可列舉出例如各種類(lèi)型的膠原的合成過(guò)程中共同的細(xì)胞內(nèi)輸送及分子成熟所必需的膠原特異性分子伴侶即HSP(Heatshockprotein，熱休克蛋白)47的抑制物質(zhì)、例如針對(duì)HSP47的RNAi分子(例如WO2011/072082中記載的siRNA分子等)、核酶、反義核酸等HSP47表達(dá)抑制物質(zhì)、或HSP47的顯性失活突變物等具有顯性失活效果的物質(zhì)、表達(dá)它們的載體等。作為細(xì)胞增殖抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如烷化劑(例如異環(huán)磷酰胺、尼莫司汀、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、美法侖、雷莫司汀等)、抗腫瘤性抗生物質(zhì)(例如依達(dá)比星、表柔比星、柔紅霉素、阿霉素、吡柔比星、博來(lái)霉素、培洛霉素、米托蒽醌、絲裂霉素C等)、抗代謝劑(例如吉西他濱、依諾他濱、阿糖胞苷、替加氟·尿嘧啶、替加氟·吉莫斯特·氧嗪酸鉀配合劑、去氧氟尿苷、羥基脲、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、巰基嘌呤等)、依托泊甙、伊立替康、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春堿等生物堿，以及鉑爾定、順鉑、奈達(dá)鉑等鉑絡(luò)合物、洛伐他汀、辛伐他汀等他汀等。作為細(xì)胞活性抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如阿米洛利等鈉通道抑制物質(zhì)等。作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，沒(méi)有限定，可列舉出例如compound861、膠霉毒素、阿托伐他汀等。作為促膠原分解物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如各種膠原酶或其產(chǎn)生促進(jìn)物質(zhì)等。作為膠原酶的例子，沒(méi)有限定，例如MMP(Matrixmetalloproteinase，基質(zhì)金屬蛋白酶)1、2、3、9、13、14等MMP家族等。作為膠原酶的產(chǎn)生促進(jìn)物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如對(duì)膠原酶進(jìn)行編碼的核酸、包含其的表達(dá)構(gòu)建物、包含它們的表達(dá)載體等。作為促膠原分解物質(zhì)的抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如TIMP(Tissueinhibitorofmetalloproteinase即基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、TIMP1及TIMP2等)。因此，作為對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行抑制的物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如抗TIMP的抗體等TIMP活性抑制物質(zhì)、針對(duì)TIMP的RNAi分子(例如WO2012/044620中記載的siRNA分子等)、核酶、反義核酸等TIMP產(chǎn)生抑制物質(zhì)、表達(dá)它們的載體等。作為PAI-1抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如針對(duì)PAI-1的抗體等PAI-1活性抑制物質(zhì)、針對(duì)PAI-1的RNAi分子、核酶、反義核酸等PAI-1產(chǎn)生抑制物質(zhì)、表達(dá)它們的載體等。作為α1抗胰蛋白酶抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如抗α1抗胰蛋白酶的抗體等PAI-1活性抑制物質(zhì)、針對(duì)α1抗胰蛋白酶的RNAi分子、核酶、反義核酸等α1抗胰蛋白酶產(chǎn)生抑制物質(zhì)、表達(dá)它們的載體等。作為血管緊張素原抑制物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如抗血管緊張素原的抗體等血管緊張素原活性抑制物質(zhì)、針對(duì)血管緊張素原的RNAi分子、核酶、反義核酸等血管緊張素原產(chǎn)生抑制物質(zhì)、表達(dá)它們的載體等。本說(shuō)明書(shū)中，RNAi分子是指具有RNAi活性的任意分子，例如沒(méi)有限定，包含siRNA(smallinterferingRNA，小干擾RNA)、miRNA(microRNA，微小RNA)、shRNA(shorthairpinRNA，短發(fā)卡RNA)、ddRNA(DNA-directedRNA，DNA導(dǎo)向RNA)、piRNA(Piwi-interactingRNA，Piwi蛋白相互作用RNA)、rasiRNA(repeatassociatedsiRNA，重復(fù)相關(guān)siRNA)等RNA及它們的改性體。另外，本說(shuō)明書(shū)中的核酸包括RNA、DNA、PNA或它們的復(fù)合物。本說(shuō)明書(shū)中，標(biāo)記是指可使其本身或帶有其的物質(zhì)被直接或間接地檢測(cè)到的任意物質(zhì)。標(biāo)記可以選自本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意標(biāo)記、例如氣體或在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生氣體的物質(zhì)、任意的放射性同位素、磁性體、發(fā)生核磁共振的元素(例如氫、磷、鈉、氟等)、對(duì)發(fā)生核磁共振的元素的弛豫時(shí)間產(chǎn)生影響的物質(zhì)(例如金屬原子或含有其的化合物)、與標(biāo)記化物質(zhì)結(jié)合的物質(zhì)(例如抗體)、熒光物質(zhì)、熒光團(tuán)、化學(xué)發(fā)光物質(zhì)、酶、生物素或其衍生物、抗生物素蛋白或其衍生物等。本說(shuō)明書(shū)中，標(biāo)記只要是可檢測(cè)到的即可，其中包括可通過(guò)已知的任意檢測(cè)手段檢測(cè)到的任意標(biāo)記。作為檢測(cè)方法，沒(méi)有限定，可列舉出例如利用肉眼、光學(xué)檢査裝置(例如光學(xué)顯微鏡、熒光顯微鏡、相位差顯微鏡、體內(nèi)成像裝置等)、X射線裝置(例如單純X射線裝置、CT(計(jì)算機(jī)斷層攝影)裝置等)、MRI(磁共振成像)裝置、核醫(yī)學(xué)檢査裝置(閃爍掃描裝置、PET(positronemissiontomography，正電子發(fā)射斷層成像)裝置、SPECT(singlephotonemissioncomputedtomography，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像)裝置等)、超聲檢査裝置及溫度記錄裝置的方法等。適于各檢測(cè)方法的標(biāo)記是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如在Lecchietal.，QJNuclMedMolImaging.2007；51(2)：111-26等中有記載。作為適于使用肉眼及光學(xué)檢査裝置檢測(cè)的標(biāo)記，可列舉出例如各種熒光標(biāo)記及發(fā)光標(biāo)記。作為具體的熒光標(biāo)記，沒(méi)有限定，可列舉出例如可以使用CyTM系列(例如CyTM2、3、5、5.5、7等)、DyLightTM系列(例如DyLightTM405、488、549、594、633、649、680、750、800等)、AlexaFluor(R)系列(例如AlexaFluor(R)405、488、549、594、633、647、680、750等)、HiLyteFluorTM系列(例如HiLyteFluorTM488、555、647、680、750等)、ATTO系列(例如ATTO488、550、633、647N、655、740等)、FAM、FITC、TexasRed、GFP、RFP、Qdot等。作為適于體內(nèi)成像的熒光標(biāo)記，可列舉出例如生物體透過(guò)性高、發(fā)出不易受到自身熒光影響的波長(zhǎng)、例如近紅外波長(zhǎng)的熒光的標(biāo)記、或熒光強(qiáng)度強(qiáng)的標(biāo)記。作為所述熒光標(biāo)記，沒(méi)有限定，可列舉出例如CyTM系列、DyLightTM系列、AlexaFluor(R)系列、HiLyteFluorTM系列、ATTO系列、TexasRed、GFP、RFP、Qdot及它們的衍生物等。作為具體的發(fā)光標(biāo)記，沒(méi)有限定，例如可以使用魯米諾、熒光素、光澤精(lucigenin)、水母素等。作為適于使用X射線裝置檢測(cè)的標(biāo)記，可列舉出例如各種造影劑。作為具體的造影劑，沒(méi)有限定，例如可以使用碘原子、碘離子、含碘化合物等。作為適于使用MRI裝置檢測(cè)的標(biāo)記，可列舉出例如發(fā)生核磁共振的元素或?qū)Πl(fā)生核磁共振的元素的弛豫時(shí)間產(chǎn)生影響的物質(zhì)等。發(fā)生核磁共振的元素包括例如氫、磷、鈉、氟等。作為對(duì)發(fā)生核磁共振的元素的弛豫時(shí)間產(chǎn)生影響的物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出各種金屬原子或含有1種或2種以上的該金屬原子的化合物、例如1種或2種以上的該金屬原子的絡(luò)合物等。具體而言，沒(méi)有限定，例如可以使用釓(III)(Gd(III))、釔-88(88Y)、銦-111(111In)、及它們與二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、(1,2-乙二基二次氮基)四乙酸(EDTA)、乙二胺、2,2’-二吡啶(bipy)、1,10-菲咯啉(phen)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、2,4-乙酰丙酮(acac)、草酸鹽(ox)等配位體的絡(luò)合物、超常磁性氧化鐵(SPIO)、氧化錳(MnO)等。作為適于使用核醫(yī)學(xué)檢査裝置檢測(cè)的標(biāo)記，可列舉出例如各種放射性同位素或含有1種或2種以上的該放射性同位素的化合物、例如1種或2種以上的該放射性同位素的絡(luò)合物等。作為放射性同位素，沒(méi)有限定，例如可以使用锝-99m(99mTc)、銦-111(111In)、碘-123(123I)、碘-124(124I)、碘-125(125I)、碘-131(131I)、鉈-201(201Tl)、碳-11(11C)、氮-13(13N)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、銅-64(64Cu)、鎵-67(67Ga)、氪-81m(81mKr)、氙-133(133Xe)、鍶-89(89Sr)、釔-90(90Y)等。另外，作為含有放射性同位素的化合物，沒(méi)有限定，可列舉出例如123I-IMP、99mTc-HMPAO、99mTc-ECD、99mTc-MDP、99mTc-替曲膦、99mTc-MIBI、99mTcO4-、99mTc-MAA、99mTc-MAG3、99mTc-DTPA、99mTc-DMSA、18F-FDG等。作為適于使用超聲檢査裝置檢測(cè)的標(biāo)記，沒(méi)有限定，可列舉出例如生物體容許性的氣體或在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生氣體的物質(zhì)、脂肪酸或含有這些物質(zhì)的物質(zhì)。作為氣體，沒(méi)有限定，可列舉出例如空氣、稀有氣體(noblegas)、氮、N2O、氧、二氧化碳、氫、不活性稀有氣體(例如氦、氬、氙或氪)、氟化硫(例如六氟化硫、十氟化二硫、三氟甲基五氟化硫)、六氟化硒、鹵代硅烷(例如四甲基硅烷)、低分子烴(例如C1～7烷烴(甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷等)、環(huán)烷烴(環(huán)丁烷、環(huán)戊烷等)、鏈烯(乙烯、丙烯、丁烯等)等)、含氟氣體、氨等，作為在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生氣體的物質(zhì)，沒(méi)有限定，可列舉出例如十二氟戊烷(DDFP)、在生理?xiàng)l件下氣化的全氟化碳(日本特開(kāi)2010-138137)等，作為含有上述物質(zhì)的物質(zhì)，可列舉出含有上述物質(zhì)的納米顆粒、脂質(zhì)體等。作為含氟氣體，沒(méi)有限定，可列舉出例如鹵代烴氣體(例如溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷、全氟化碳)、氟化酮(例如全氟丙酮等)、氟化醚(例如全氟二乙基醚等)等。作為全氟化碳，沒(méi)有限定，可列舉出例如全氟烷烴(例如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟-正丁烷、全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷等)、全氟鏈烯(例如全氟丙烯、全氟丁烯(例如全氟丁-2-烯等)、全氟丁二烯等)、全氟炔烴(例如全氟丁-2-炔等)、全氟環(huán)烷烴(例如全氟環(huán)丁烷、全氟甲基環(huán)丁烷、全氟二甲基環(huán)丁烷、全氟三甲基環(huán)丁烷、全氟環(huán)戊烷、全氟甲基環(huán)戊烷、全氟二甲基環(huán)戊烷、全氟環(huán)己烷、全氟甲基環(huán)己烷、全氟環(huán)庚烷等)等。作為適于使用超聲檢査裝置檢測(cè)的標(biāo)記，還可以使用已市售的標(biāo)記。作為市售的超聲檢査用標(biāo)記，沒(méi)有限定，可列舉出例如第1代的Albunex(Mallinckrodt)、Echovist(SHU454、Schering)、Levovist(SHU508、Schering)、Myomap(Quadrant)、Quantison(Quadrant)、Sonavist(Schering)、Sonazoid(GEHealthcare)等、第2代的Definity/luminity(Bristol-MyersSquibbMedicalImaging)、Imagent-imavist(Alliance)、Optison(GEHealthcare)、biSphere/cardiosphere(POINTBiomedical)、SonoVue(BR1，Bracco)、AI700/imagify(Acusphere)等、第3代的Echogen(SonusPharmaceuticals)等(Reddyetal.，WorldJGastroenterol.2011Jan7；17(1)：42-8)。另外，適于使用超聲檢査裝置檢測(cè)的標(biāo)記除上述標(biāo)記以外，在日本特開(kāi)平5-194278、日本特開(kāi)平8-310971、日本特開(kāi)平8-151335、日本特開(kāi)2002-308802、WO2004/069284、WO2005/120587等中也有記載。本發(fā)明的復(fù)合物的功能性部分所含的標(biāo)記沒(méi)有特別限定，可以從上述任意的標(biāo)記中選擇。另外，本發(fā)明的復(fù)合物的功能性部分所含的藥物可以用上述任意的標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記。本發(fā)明的復(fù)合物的功能性部分所含的載體也沒(méi)有特別限定，可以從上述任意的載體中選擇。該載體可以擔(dān)載有上述1種或2種以上的藥物和/或標(biāo)記。本發(fā)明的復(fù)合物的功能性部分所含的藥物、標(biāo)記和/或載體為了適于與結(jié)合部分結(jié)合，可以以不損害其功能的程度進(jìn)行修飾。適于與特定的物質(zhì)化學(xué)結(jié)合的修飾在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中是熟知的。作為所述修飾的非限定例，可列舉出例如用于形成二硫鍵的修飾(例如硫醇化等)、用于點(diǎn)擊化學(xué)的修飾(例如疊氮化、炔烴化等)、用于形成抗生物素蛋白-生物素結(jié)合的修飾(例如抗生物素蛋白化、生物素化等)等。功能性部分可以含有單一的標(biāo)記、藥物或載體，也可以含有多個(gè)標(biāo)記、藥物或載體或者它們的組合。當(dāng)功能性部分含有多個(gè)標(biāo)記、藥物或載體時(shí)，它們可以相同也可以不同。另外，功能性部分上可以介由單一的結(jié)合部分結(jié)合有單一的靶向部分，也可以介由單一或多個(gè)結(jié)合部分結(jié)合有多個(gè)靶向部分。當(dāng)功能性部分與多個(gè)結(jié)合部分和/或靶向部分結(jié)合時(shí)，該結(jié)合部分和/或靶向部分可以相同也可以不同。一個(gè)方式中，本發(fā)明的復(fù)合物具有化合物的形態(tài)。作為具有化合物的形態(tài)的本發(fā)明的復(fù)合物的非限定例，可列舉出例如靶向分子介由(或不介由)連接子與標(biāo)記化合物或治療化合物、或者結(jié)合有標(biāo)記化合物和/或治療化合物的載體化合物(例如聚合物)結(jié)合而成的復(fù)合物等。另一方式中，本發(fā)明的復(fù)合物具有組合物的形態(tài)。作為具有組合物的形態(tài)的本發(fā)明的復(fù)合物的非限定例，可列舉出例如靶向分子介由(或不介由)連接子與結(jié)合有標(biāo)記化合物或治療化合物的載體組合物(例如脂質(zhì)體)結(jié)合而成的組合物等。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種組合物，其含有選自由本發(fā)明的靶向分子、靶向劑、靶向載體及復(fù)合物組成的組中的成分。本發(fā)明的組合物除了本發(fā)明的靶向分子、靶向劑、靶向載體和/或復(fù)合物以外，還可以包含追加的成分、例如適于其用途的成分(例如藥物等活性成分、或標(biāo)記、賦形劑等添加劑等)。本發(fā)明的組合物可以是用于疾病處置的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以含有1種或2種以上的藥學(xué)上可容許的添加物(例如表面活性劑、載體、稀釋劑、賦形劑等)。藥學(xué)上可容許的添加物在醫(yī)藥領(lǐng)域中是熟知的，例如Remington'sPharmaceuticalSciences，18thEd.，MackPublishingCo.，Easton，PA(1990)等中有記載，將其整體援引于本說(shuō)明書(shū)中。本發(fā)明的復(fù)合物及組合物由于能夠向選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞或其附近特異性地遞送藥物等，因此能夠用于與該靶細(xì)胞相關(guān)的疾病、例如纖維化或腫瘤性疾病的處置。用于所述用途時(shí)，本發(fā)明的復(fù)合物及組合物含有對(duì)該疾病進(jìn)行處置的藥物、例如抑制靶細(xì)胞的活性或增殖的藥物。有時(shí)將用于所述用途的本發(fā)明的復(fù)合物及組合物也稱(chēng)為處置用化合物或處置劑(或處置用組合物)。本說(shuō)明書(shū)中，“處置”包含以疾病的治愈、暫時(shí)的緩解或預(yù)防等為目的的醫(yī)學(xué)上可容許的全部種類(lèi)的預(yù)防和/或治療性的介入。例如，本說(shuō)明書(shū)中的“處置”包括包含與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)展的延遲或停止、病變的退縮或消失、該疾病發(fā)病的預(yù)防或復(fù)發(fā)的防止等各種目的的醫(yī)學(xué)上可容許的介入。因此，本發(fā)明的處置用化合物或處置劑包括用于對(duì)與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行治療的治療用化合物或治療劑(或治療用組合物)、及用于對(duì)與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行預(yù)防的預(yù)防用化合物或預(yù)防劑(或預(yù)防用組合物)。作為與星狀細(xì)胞相關(guān)的疾病，沒(méi)有限定，可列舉出例如肝纖維化、肝硬化、胰纖維化、聲帶瘢痕形成、聲帶粘膜纖維化、喉的纖維化等纖維化(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。作為與肌成纖維細(xì)胞相關(guān)的疾病，沒(méi)有限定，可列舉出例如肝纖維化、肝硬化、聲帶瘢痕形成、聲帶粘膜纖維化、喉的纖維化、肺纖維化、胰纖維化、骨髓纖維化、心肌梗塞、心肌梗塞后的心肌纖維化、心肌纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、脾纖維化、隔膜纖維化、舌粘膜下纖維化、腸道纖維化(例如伴有炎癥性腸疾病的腸道纖維化等)、后腹膜纖維化、子宮纖維化、硬皮病、乳腺纖維化等各種臟器纖維化。作為與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞相關(guān)的疾病，沒(méi)有限定，可列舉出例如腦腫瘤、頭頸部癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、肛門(mén)癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、皮膚癌、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、kaposi肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤等實(shí)體癌。作為與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的疾病，沒(méi)有限定，可列舉出例如身體的任意部位、例如腦、頭頸部、胸部、四肢、肺、心臟、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、結(jié)腸(結(jié)腸、盲腸、闌尾、直腸)、肝臟、胰臟、膽囊、肛門(mén)、腎、尿管、膀胱、前列腺、陰莖、睪丸、子宮、卵巢、外陰、陰道、皮膚、橫紋肌、平滑肌、滑膜、軟骨、骨、甲狀腺、腎上腺、腹膜、腸系膜、骨髓、血液、血管系、淋巴節(jié)等淋巴系等的任意的良性腫瘤及惡性腫瘤等腫瘤性疾病。作為惡性腫瘤的非限定例，可列舉出纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、kaposi肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤等肉瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、肛門(mén)癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、皮膚癌等癌瘤、以及白血病、惡性淋巴瘤等。作為與STRA6表達(dá)細(xì)胞相關(guān)的疾病，除了上述與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的疾病以外，還可列舉出與選自由RPE細(xì)胞、支持細(xì)胞、星狀細(xì)胞組成的組中的細(xì)胞相關(guān)的疾病、例如色素性視網(wǎng)膜炎、老年性黃斑變性、支持細(xì)胞瘤、星狀細(xì)胞瘤等。本發(fā)明的復(fù)合物及組合物可以用于對(duì)選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行控制(例如抑制、維持或促進(jìn))，此時(shí)，其含有對(duì)靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行抑制的藥物。本發(fā)明的靶向分子、靶向劑、靶向載體、復(fù)合物及組合物可以用于向選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞遞送物質(zhì)。被遞送的物質(zhì)沒(méi)有特別限定，例如包括上述本發(fā)明的靶向載體可擔(dān)載的遞送物、或本發(fā)明的復(fù)合物的功能性部分所含的上述藥物或本說(shuō)明書(shū)中記載的標(biāo)記等。物質(zhì)的遞送可以在體外或體內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明的復(fù)合物及組合物由于能夠向選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞遞送標(biāo)記，因此能夠用于對(duì)該靶細(xì)胞或包含該細(xì)胞的組織進(jìn)行標(biāo)記。有時(shí)將用于所述用途的本發(fā)明的復(fù)合物及組合物也稱(chēng)為標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑(或標(biāo)記用組合物)。本發(fā)明的標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑包含標(biāo)記。標(biāo)記的非限定例包括上述示出的例子。本發(fā)明的標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑可以用于上述靶細(xì)胞或包含該細(xì)胞的組織的檢測(cè)或成像。有時(shí)將用于所述用途的本發(fā)明的標(biāo)記劑也特別地稱(chēng)為檢測(cè)用化合物或檢測(cè)劑(或檢測(cè)用組合物)、或者成像用化合物或成像劑(或成像用組合物)。細(xì)胞或組織的標(biāo)記、檢測(cè)或成像可以在體外或體內(nèi)進(jìn)行。另外，細(xì)胞或組織的檢測(cè)或成像可以非破壞性地、優(yōu)選非侵襲性地進(jìn)行。這里，“非破壞性地”是指不破壞作為檢測(cè)或成像對(duì)象的組織，例如，當(dāng)作為對(duì)象的組織為肝臟時(shí)，雖然包括開(kāi)腹使肝臟露出、或利用內(nèi)窺鏡獲得肝臟表面的圖像等，但不包括將肝臟切開(kāi)對(duì)其內(nèi)部進(jìn)行探查。另外，“非侵襲性地”是指不有意地對(duì)生物體造成傷害地對(duì)檢測(cè)劑或成像劑中所含的標(biāo)記進(jìn)行檢測(cè)，典型地包括從生物體外進(jìn)行檢測(cè)，也包括從口腔、鼻腔、肛門(mén)、尿道、耳道、陰道等天然的開(kāi)口部插入內(nèi)窺鏡或超聲探針等檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)。本發(fā)明的標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑可以用于與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的檢査或診斷。例如，已知星狀細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞在纖維化的病灶中增殖，因此若在某組織中檢測(cè)到的標(biāo)記的量越多，則其中存在的星狀細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞也越多，可作為該組織受纖維化侵?jǐn)_的指標(biāo)(例如參照專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。另外，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞由于局部存在于癌組織或腫瘤組織中，因此若在對(duì)象身體的特定部位檢測(cè)到大量標(biāo)記，則可作為該部位存在癌或腫瘤的指標(biāo)。有時(shí)將用于所述用途的本發(fā)明的標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑也特別地稱(chēng)為檢査用化合物或檢査劑(或檢査用組合物)、或者診斷用化合物或診斷劑(或診斷用組合物)。這里，疾病的檢査雖然包括例如將測(cè)定得到的指標(biāo)(例如來(lái)自標(biāo)記劑的信號(hào)強(qiáng)度)與規(guī)定的基準(zhǔn)(例如規(guī)定的臨界值)比較、然后基于此給出與疾病相關(guān)的檢査結(jié)果(例如陽(yáng)性或陰性的檢査結(jié)果)等，但不包括對(duì)疾病進(jìn)行確定。因此，疾病的檢査無(wú)需醫(yī)生的判斷。而疾病的診斷包括醫(yī)生基于各種信息對(duì)疾病進(jìn)行確定。本發(fā)明的標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑還可用于與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的監(jiān)測(cè)。有時(shí)將用于所述用途的本發(fā)明的標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑也特別地稱(chēng)為監(jiān)測(cè)用化合物或監(jiān)測(cè)劑(或監(jiān)測(cè)用組合物)。這里，疾病的監(jiān)測(cè)是指對(duì)特定對(duì)象的疾病的推移、例如疾病的緩和、惡化、持續(xù)等進(jìn)行經(jīng)時(shí)監(jiān)測(cè)。當(dāng)靶細(xì)胞在特定疾病中顯示特征性表現(xiàn)時(shí)，例如沒(méi)有限定，當(dāng)靶細(xì)胞在特定疾病中異常地增殖時(shí)，本發(fā)明的檢測(cè)用化合物、檢測(cè)劑、成像用化合物及成像劑還可以用于該疾病的檢査、診斷或監(jiān)測(cè)。所述特定疾病包括與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明的檢測(cè)用化合物、檢測(cè)劑、成像用化合物及成像劑有時(shí)成為本發(fā)明的檢査用化合物、檢査劑、診斷用化合物、診斷劑、監(jiān)測(cè)用化合物或監(jiān)測(cè)劑的一個(gè)方式。本發(fā)明的標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑還可以用于對(duì)處置與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。有時(shí)將用于所述用途的本發(fā)明的標(biāo)記用化合物或標(biāo)記劑也特別地稱(chēng)為評(píng)價(jià)用化合物或評(píng)價(jià)劑(或評(píng)價(jià)用組合物)。本發(fā)明的復(fù)合物及組合物可以通過(guò)包括經(jīng)口及非經(jīng)口這兩者的各種路徑給予，例如沒(méi)有限定，可列舉出經(jīng)口、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、局部、直腸、動(dòng)脈內(nèi)、門(mén)靜脈內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、腹腔內(nèi)、肺內(nèi)及子宮內(nèi)等路徑，也可以制成適于各給予路徑的劑型。所述劑型及制劑方法可以適當(dāng)采用任意的公知的劑型及制劑方法(例如參照標(biāo)準(zhǔn)藥劑學(xué)、渡辺喜照等編、南江堂、2003年、Remington'sPharmaceuticalSciences，18thEd.，MackPublishingCo.，Easton，PA(1990)等)。例如作為適于經(jīng)口給予的劑型，沒(méi)有限定，可列舉出散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑、凝膠劑、糖漿劑等，另外作為適于非經(jīng)口給予的劑型，可列舉出溶液性注射劑、懸浮性注射劑、乳濁性注射劑、用時(shí)制備型注射劑等注射劑。非經(jīng)口給予用制劑可以是水性或非水性的等滲性無(wú)菌溶液或懸浮液的形態(tài)。本發(fā)明的復(fù)合物及組合物可以以任意的形態(tài)供給，從保存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，可以以可用時(shí)制備的形態(tài)，例如以在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)或其附近可由醫(yī)生和/或藥劑師、護(hù)士或其他醫(yī)學(xué)輔助人員等制備的形態(tài)提供。此時(shí)，本發(fā)明的復(fù)合物及組合物以1個(gè)或2個(gè)以上的含有其所需的構(gòu)成要素中的至少1個(gè)的容器的形式提供，在使用之前、例如24小時(shí)前以?xún)?nèi)、優(yōu)選3小時(shí)前以?xún)?nèi)、進(jìn)一步優(yōu)選在馬上要使用之前制備。在進(jìn)行制備時(shí)，可以適當(dāng)使用在進(jìn)行制備的場(chǎng)所通?？色@得的試劑、溶劑、調(diào)劑器具等。本發(fā)明的另一個(gè)側(cè)面還涉及本發(fā)明的靶向載體、復(fù)合物或組合物、或者包含其構(gòu)成要素的用于制備本發(fā)明的靶向載體、復(fù)合物及組合物、用于向靶細(xì)胞遞送物質(zhì)、用于對(duì)靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行控制、用于對(duì)與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行處置、檢査、診斷或監(jiān)測(cè)、用于對(duì)靶細(xì)胞或包含其的組織進(jìn)行標(biāo)記、監(jiān)測(cè)或成像、用于對(duì)與處置靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)的試劑盒或試劑包、以及這樣的以試劑盒或試劑包形式提供的本發(fā)明的靶向載體、復(fù)合物或組合物或其必要構(gòu)成要素。本發(fā)明的試劑盒或試劑包中所含的本發(fā)明的靶向載體、復(fù)合物或組合物的各構(gòu)成要素如在上文有關(guān)本發(fā)明的靶向載體、復(fù)合物或組合物的內(nèi)容中已記載的。本試劑盒除上述外，還可以包含有關(guān)本發(fā)明的靶向載體、復(fù)合物或組合物的制備方法、使用方法(例如給予方法等)等的指示、例如使用說(shuō)明書(shū)、記錄有有關(guān)使用方法的信息的介質(zhì)、例如軟盤(pán)、CD、DVD、藍(lán)光光盤(pán)、存儲(chǔ)卡、USB存儲(chǔ)器等。另外，本發(fā)明的試劑盒或試劑包雖然可以包含用于完成本發(fā)明的靶向載體、復(fù)合物或組合物的全部構(gòu)成要素，但也可不必包含全部構(gòu)成要素。因此，本發(fā)明的試劑盒或試劑包可以不包含在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)、實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)等通?？色@得的試劑或溶劑、例如無(wú)菌水、生理鹽水、葡萄糖溶液等。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種對(duì)選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行控制的方法，該方法包括將含有對(duì)所述靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行控制的藥物的有效量的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物給予需要它的對(duì)象、或者細(xì)胞或組織的工序。這里，靶細(xì)胞的活性或增殖的控制包括該活性或增殖的抑制、維持或促進(jìn)。因此，上述方法中的有效量是指例如可對(duì)靶細(xì)胞的活性或增殖進(jìn)行抑制、維持或促進(jìn)的量。靶細(xì)胞的活性或增殖的維持包括在靶細(xì)胞的活性或增殖經(jīng)時(shí)地得到抑制或促進(jìn)的狀態(tài)下將該活性或增殖維持到初始的狀態(tài)。待給予本發(fā)明的復(fù)合物或組合物的細(xì)胞或組織典型地包括靶細(xì)胞，可以存在于生物體內(nèi)、也可以存在于生物體外。因此，包含將本發(fā)明的復(fù)合物或組合物給予細(xì)胞或組織的工序的上述方法包括在體外(invitro)、離體(exvivo)或體內(nèi)(invivo)進(jìn)行。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種對(duì)與選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行處置的方法，該方法包含將含有對(duì)所述疾病進(jìn)行處置的藥物的有效量的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物給予需要它的對(duì)象的工序。這里，有效量例如是指預(yù)防該疾病的發(fā)癥及再發(fā)、或者治愈該疾病的量。與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病及對(duì)其進(jìn)行處置的藥物如在上文有關(guān)本發(fā)明的處置用化合物及處置劑的內(nèi)容中已記載的。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種對(duì)選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞或包含該靶細(xì)胞的組織進(jìn)行標(biāo)記、監(jiān)測(cè)或成像的方法，該方法包含將含有標(biāo)記的有效量的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物給予需要它的對(duì)象、或者細(xì)胞或組織的工序。這里，有效量是指例如可檢測(cè)到靶細(xì)胞或靶組織地進(jìn)行標(biāo)記的量。另外，作為所述方法中的標(biāo)記，例如可以使用本說(shuō)明書(shū)中記載的標(biāo)記。待給予本發(fā)明的復(fù)合物或組合物的細(xì)胞或組織可以包括靶細(xì)胞，可以存在于生物體內(nèi)、也可以存在于生物體外。因此，包含將本發(fā)明的復(fù)合物或組合物給予細(xì)胞或組織的工序的上述方法包括在體外、離體或體內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種對(duì)與選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行檢査、診斷或監(jiān)測(cè)方法，該方法包含將含有標(biāo)記的有效量的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物給予需要它的對(duì)象的工序。這里，有效量是指例如可檢測(cè)到靶細(xì)胞或靶組織地進(jìn)行標(biāo)記的量。另外，作為所述方法中的標(biāo)記，例如可以使用本說(shuō)明書(shū)中記載的標(biāo)記，與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病為在上文有關(guān)本發(fā)明的處置用化合物及處置劑的內(nèi)容中已記載的。當(dāng)靶細(xì)胞在該疾病中顯示特征性表現(xiàn)時(shí)，例如沒(méi)有限定，當(dāng)靶細(xì)胞在特定疾病中異常地增殖時(shí)，與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的檢査、診斷或監(jiān)測(cè)還可以通過(guò)用含有標(biāo)記的有效量的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)或成像來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種對(duì)處置與選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法，該方法包含將含有標(biāo)記的有效量的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物給予需要它的對(duì)象的工序。這里，有效量是指例如可檢測(cè)到靶細(xì)胞或靶組織地進(jìn)行標(biāo)記的量。另外，作為所述方法中的標(biāo)記，例如可以使用本說(shuō)明書(shū)中記載的標(biāo)記，與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病如在上文有關(guān)本發(fā)明的處置用化合物及處置劑的內(nèi)容中已記載的。本發(fā)明的另一側(cè)面涉及一種向選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及STRA6表達(dá)細(xì)胞組成的組中的靶細(xì)胞遞送物質(zhì)的方法，該方法包含將所述物質(zhì)通過(guò)本發(fā)明的靶向分子、靶向劑或靶向載體進(jìn)行靶向的工序、將經(jīng)靶向的所述物質(zhì)給予包括對(duì)象、或靶細(xì)胞的介質(zhì)的工序。所遞送的物質(zhì)沒(méi)有特別限定，可列舉出例如含有標(biāo)記、藥物、標(biāo)記和/或藥物的載體等。本發(fā)明的遞送方法包括在體外、離體或體內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明的各種方法中的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物的有效量?jī)?yōu)選不帶來(lái)超過(guò)通過(guò)給予所帶來(lái)的好處的不良影響。本發(fā)明的各種方法中的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物的有效量可基于使用了培養(yǎng)細(xì)胞等的體外試驗(yàn)、小鼠、大鼠、狗或豬等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、疾病動(dòng)物模型中的試驗(yàn)來(lái)適當(dāng)確定，這樣的試驗(yàn)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本發(fā)明的方法中給予對(duì)象的復(fù)合物或組合物的具體用量可在考慮有關(guān)需要給予的對(duì)象的各種條件、例如靶的種類(lèi)、方法的目的、治療內(nèi)容、疾病的種類(lèi)、癥狀的嚴(yán)重程度、對(duì)象的一般健康狀態(tài)、年齡、體重、對(duì)象的性別、飲食、給予的時(shí)間及頻率、并用的藥物、對(duì)治療的反應(yīng)性及對(duì)治療依從性等來(lái)確定。本發(fā)明的復(fù)合物或組合物的1日總給予量沒(méi)有限定，例如可以為約1μg/kg～約1000mg/體重kg、約10μg/kg～約100mg/體重kg、約100μg/kg～約10mg/體重kg?；蛘?，可以基于患者的表面積來(lái)計(jì)算給予量。作為給予路徑，包括經(jīng)口及非經(jīng)口這兩者的各種路徑、例如包括經(jīng)口、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、局部、直腸、動(dòng)脈內(nèi)、門(mén)靜脈內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、腹腔內(nèi)、肺內(nèi)及子宮內(nèi)等路徑。給予頻率根據(jù)所使用的制劑或組合物的性狀、如上所述的對(duì)象的條件的不同而不同，例如可以為1日多次(即1日2、3、4次或5次以上)、1日1次、數(shù)日(即2、3、4、5、6、7日等)1次、1周數(shù)次(例如1周2、3、4次等)、1周1次、數(shù)周(即2、3、4周等)1次。本發(fā)明的標(biāo)記、檢測(cè)、成像、檢査、診斷、監(jiān)測(cè)和/或評(píng)價(jià)方法可進(jìn)一步包含對(duì)含有標(biāo)記的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物中所含的標(biāo)記進(jìn)行檢測(cè)的工序。標(biāo)記可以在檢測(cè)時(shí)含有在復(fù)合物或組合物中，也可以與其分離地存在。標(biāo)記的檢測(cè)可通過(guò)利用可檢測(cè)出標(biāo)記的任意方法來(lái)進(jìn)行，例如沒(méi)有限定，可列舉出肉眼、光學(xué)檢査裝置(例如光學(xué)顯微鏡、熒光顯微鏡、相位差顯微鏡、體內(nèi)成像裝置等)、X射線裝置(例如單純X射線裝置、CT(計(jì)算機(jī)斷層攝影)裝置等)、MRI(磁共振成像)裝置、核醫(yī)學(xué)檢査裝置(閃爍掃描裝置、PET裝置、SPECT裝置等)、超聲檢査裝置及溫度記錄裝置的方法等。適于各檢測(cè)方法的標(biāo)記是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(例如參照上述Lecchietal.，2007等)，非限定的例子如在上文中所記載的。一個(gè)方式中，在體內(nèi)對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)或成像。所述檢測(cè)或成像沒(méi)有限定，可以使用光學(xué)檢査裝置(例如體內(nèi)成像裝置等)、X射線裝置(例如單純X射線裝置、CT(計(jì)算機(jī)斷層攝影)裝置等)、MRI(磁共振成像)裝置、核醫(yī)學(xué)檢査裝置(閃爍掃描裝置、PET裝置、SPECT裝置等)、超聲檢査裝置及溫度記錄裝置等適于體內(nèi)檢測(cè)的任意裝置，適于所述檢測(cè)的標(biāo)記也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(例如參照上述Lecchietal.，2007等)。通過(guò)在體內(nèi)對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)或成像，能夠確定靶細(xì)胞的存在部位(例如臟器或器官)、與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的病灶。因此，本發(fā)明還涉及一種確定靶細(xì)胞的存在部位和/或與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的病灶的方法，其包含將含有標(biāo)記的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物的有效量給予需要它的對(duì)象。所述方法可有助于與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的診斷。另外，通過(guò)在體外或體內(nèi)對(duì)標(biāo)記進(jìn)行檢測(cè)，還能夠獲得靶細(xì)胞的數(shù)量、分布等有助于與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的診斷的信息。因此，本發(fā)明還涉及一種幫助與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的診斷的方法，其包含將含有標(biāo)記的本發(fā)明的復(fù)合物或組合物的有效量給予需要它的對(duì)象。該方法進(jìn)一步包含將有助于與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的診斷的信息提供給醫(yī)生的工序。本發(fā)明的與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的檢査及診斷方法、及幫助與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的診斷的方法還可以進(jìn)一步包含將對(duì)象的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果與作為基準(zhǔn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較的工序。作為基準(zhǔn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果例如可以是已知不具有與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的對(duì)象(也稱(chēng)為“陰性對(duì)象”)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果(也稱(chēng)為“陰性基準(zhǔn)”)、或已知具有與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的對(duì)象(也稱(chēng)為“陽(yáng)性對(duì)象”)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果(也稱(chēng)為“陽(yáng)性基準(zhǔn)”)。作為基準(zhǔn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果可以是多個(gè)陰性對(duì)象或陽(yáng)性對(duì)象的檢測(cè)結(jié)果的平均值或中央值。因此，本發(fā)明的與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的檢査方法還可以進(jìn)一步包含例如當(dāng)對(duì)象的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果與陰性基準(zhǔn)為同等(例如與其不具有顯著差異)時(shí)給出陰性檢査結(jié)果的工序、和/或當(dāng)對(duì)象的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果顯著超過(guò)陰性基準(zhǔn)時(shí)給出陽(yáng)性的檢査結(jié)果的工序、和/或當(dāng)對(duì)象的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果與陽(yáng)性基準(zhǔn)為同等(例如與其不具有顯著差異)時(shí)給出陽(yáng)性檢査結(jié)果的工序等。本發(fā)明的檢測(cè)、成像、檢査、診斷、監(jiān)測(cè)和/或評(píng)價(jià)方法中的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果可以為所檢測(cè)的標(biāo)記的信號(hào)強(qiáng)度和/或信號(hào)分布。這里，標(biāo)記的信號(hào)強(qiáng)度是指由標(biāo)記發(fā)出的各種信號(hào)、例如熒光信號(hào)、發(fā)光信號(hào)、磁性信號(hào)、放射性信號(hào)等的強(qiáng)度或與其類(lèi)似的測(cè)定值，典型地可通過(guò)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)手段進(jìn)行測(cè)定。檢測(cè)手段的具體例子如上文所述。信號(hào)強(qiáng)度可以是從對(duì)象整體獲得的，也可以是從對(duì)象的特定部位或區(qū)域獲得的。另外，信號(hào)強(qiáng)度可以是所測(cè)定部位的面積或體積的平均值，也可以是累積值。信號(hào)強(qiáng)度經(jīng)時(shí)地發(fā)生變化時(shí)，本方法的信號(hào)強(qiáng)度可以是某個(gè)特定時(shí)點(diǎn)的強(qiáng)度，也可以是某個(gè)期間累積的強(qiáng)度。隨著疾病的進(jìn)展，靶細(xì)胞的數(shù)量、活性等增大時(shí)，信號(hào)強(qiáng)度的增大可作為疾病存在或進(jìn)展的指標(biāo)、相反信號(hào)強(qiáng)度的降低可作為疾病改善的指標(biāo)。標(biāo)記的信號(hào)分布是指從標(biāo)記發(fā)出的信號(hào)的有關(guān)對(duì)象的位置的信息，其可以是2維的信號(hào)分布，也可以是3維的信號(hào)分布。通過(guò)將信號(hào)分布與解剖學(xué)上的臟器的位置關(guān)系、或CT像、MRI像、超聲圖像等組織的結(jié)構(gòu)信息相對(duì)照，能夠確定信號(hào)是由哪個(gè)組織發(fā)出的。當(dāng)信號(hào)分布經(jīng)時(shí)地發(fā)生變化時(shí)，本方法的信號(hào)分布可以是某個(gè)特定時(shí)點(diǎn)的分布，也可以是某個(gè)期間累積的分布。當(dāng)隨著疾病的進(jìn)展靶細(xì)胞的存在區(qū)域擴(kuò)大時(shí)，信號(hào)分布的擴(kuò)大可作為疾病存在或進(jìn)展的指標(biāo)，相反信號(hào)分布的縮小可作為疾病改善的指標(biāo)。本發(fā)明的方法中也可以對(duì)信號(hào)強(qiáng)度和信號(hào)分布組合地進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)對(duì)檢測(cè)到了哪個(gè)位置哪種程度的強(qiáng)度的信號(hào)進(jìn)行評(píng)價(jià)，能夠進(jìn)行更精確的判定、提供更準(zhǔn)確的信息。本發(fā)明的監(jiān)測(cè)方法還可以進(jìn)一步包含將第1時(shí)點(diǎn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果與比第1時(shí)點(diǎn)靠后的第2時(shí)點(diǎn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較。例如，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為有關(guān)靶細(xì)胞的數(shù)量的指標(biāo)(例如來(lái)自被攝入到靶細(xì)胞內(nèi)的標(biāo)記的信號(hào)強(qiáng)度、信號(hào)分布等)時(shí)，若第2時(shí)點(diǎn)的指標(biāo)比第1時(shí)點(diǎn)的指標(biāo)小，則表示靶細(xì)胞的數(shù)量減少，當(dāng)與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病由于靶細(xì)胞的增殖而惡化時(shí)，意味著該與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病改善。例如這里，若第2時(shí)點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度比第1時(shí)點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度低，則可以給出疾病改善的結(jié)果，而相反若第2時(shí)點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度比第1時(shí)點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度高，則可以給出疾病惡化的結(jié)果。另外，例如若第2時(shí)點(diǎn)的信號(hào)分布比第1時(shí)點(diǎn)的信號(hào)分布縮小，則可以給出疾病改善的結(jié)果、而相反若第2時(shí)點(diǎn)的信號(hào)分布比第1時(shí)點(diǎn)的信號(hào)分布擴(kuò)大，則可以給出疾病惡化的結(jié)果。本發(fā)明的評(píng)價(jià)方法可進(jìn)一步包含將處置前的第1時(shí)點(diǎn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果與比第1時(shí)點(diǎn)靠后的處置后的第2時(shí)點(diǎn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較、或?qū)⒌?處置后的第1時(shí)點(diǎn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果與第1處置后進(jìn)行的第2處置后的第2時(shí)點(diǎn)的標(biāo)記的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較。例如，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為有關(guān)靶細(xì)胞的數(shù)量的指標(biāo)(例如來(lái)自被攝入至靶細(xì)胞的標(biāo)記的信號(hào)強(qiáng)度、信號(hào)分布等)時(shí)，第2時(shí)點(diǎn)的指標(biāo)比第1時(shí)點(diǎn)的指標(biāo)小表示靶細(xì)胞的數(shù)量減少，若與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病隨著靶細(xì)胞的增殖而惡化，則意味著該與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病改善、即處置的效果陽(yáng)性。例如，這里若第2時(shí)點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度比第1時(shí)點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度低，則疾病由于處置而改善，因此可以給出處置成功的結(jié)果，而相反若第2時(shí)點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度比第1時(shí)點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度高，則疾病由于處置而惡化，可以給出處置不怎么成功或不成功的結(jié)果。另外，例如若第2時(shí)點(diǎn)的信號(hào)分布比第1時(shí)點(diǎn)的信號(hào)分布縮小，則疾病由于處置而改善，因此可以給出處置成功的結(jié)果，而相反若第2時(shí)點(diǎn)的信號(hào)分布比第1時(shí)點(diǎn)的信號(hào)分布擴(kuò)大，則疾病由于處置而惡化，可以給出處置不怎么成功或不成功的結(jié)果。本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”是指任意的生物個(gè)體、優(yōu)選動(dòng)物、更優(yōu)選哺乳動(dòng)物、進(jìn)一步優(yōu)選人的個(gè)體。本發(fā)明中，對(duì)象可以是健康的(例如沒(méi)有特定的或任意的疾病)，也可以患有某種疾病，當(dāng)試圖對(duì)與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病進(jìn)行處置、檢査、診斷、監(jiān)測(cè)等時(shí)，典型地是指患有該疾病或具有患病危險(xiǎn)的對(duì)象，當(dāng)試圖對(duì)處置與靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，典型地是指接受或預(yù)備接受針對(duì)該疾病的治療的對(duì)象。實(shí)施例通過(guò)以下的例子對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。這些例子僅僅是為了例證，并不是對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。例1靶向分子-載體復(fù)合物的制作作為靶向分子，準(zhǔn)備以下的肽：表1肽名序列序列號(hào)RBP環(huán)1AKKDPEGLFLQDNI3No.10KDPEGLFLQD6No，10-1AKKDPEGLFLQDN7No.10-2AKKDPEGLFLQD8No.10-3KKDPEGLFLQDNI9No.10-4KDPEGLFLQDNI10No.10-5KKDPEGLFLQD11No.10-6KDPEGLFLQDN12No.10-7KKDPEGLFLQDN13RBP環(huán)2AKGRVRLLNNWDVCA4RBP環(huán)3KYWGVASFLQKGNDD5上述肽均可從Sigma-Genosys獲得。作為陽(yáng)性對(duì)照，準(zhǔn)備維生素A(全反式視黃醇、SigmaAldrich)。將維生素A以10mM的濃度溶解于DMSO中，制備原液，冷凍保存至使用時(shí)。作為結(jié)合靶向分子的載體，準(zhǔn)備含有脂質(zhì)體形成性陽(yáng)離子性脂質(zhì)DC-6-14的LipoTrustTMSR(北海道Systemscience)；作為載體所擔(dān)載的藥物，準(zhǔn)備針對(duì)HSP47的siRNA(HSP47C、北海道Systemscience)。siRNA的序列如下所示(序列中，小寫(xiě)字母表示RNA、大寫(xiě)字母表示DNA)。正義鏈：5’ggacaggccucuacaacuaTT3’(序列號(hào)14)反義鏈：5’uaguuguagaggccuguccTT3’(序列號(hào)15)將siRNA以10mg/ml的濃度溶解于無(wú)核酸酶的水(Ambion，Cat.No.AM9937)中，制備原液，冷凍保存至使用時(shí)。將LipoTrustTMSR以每陽(yáng)離子性脂質(zhì)為1mM的濃度溶解于無(wú)核酸酶的水(Ambion，Cat.No.AM9937)中，將所得的脂質(zhì)體溶液10μl加入微量離心管，向其中加入1μl以規(guī)定濃度溶解于DMSO的上述各肽的原液(對(duì)于在圖1示出結(jié)果的實(shí)驗(yàn)：1.1mM、1.25mM、2.5mM、3.4mM、5mM或10mM，對(duì)于在圖2示出結(jié)果的實(shí)驗(yàn)：90mM)或上述維生素A原液，利用渦流攪拌15秒鐘。向該混合液中加入上述siRNA原液1.5μl進(jìn)行混合，然后加入5％葡萄糖水溶液(大塚糖液5％、大塚制藥)17.5μl進(jìn)行混合。將如此得到的脂質(zhì)體-肽(或維生素A)-siRNA復(fù)合物(lipoplex)溶液遮光靜置在室溫15分鐘。另外，作為對(duì)照，準(zhǔn)備不含有LipoTrustTMSR的肽與siRNA的混合物。例2siRNA向星狀細(xì)胞的導(dǎo)入siRNA導(dǎo)入的2日前，將按照Schaefer等(Schaeferetal.，Hepatology.1987Jul-Aug；7(4)：680-7)的方法從大鼠肝臟制備的肝星狀細(xì)胞(HSC)以0.2×105個(gè)/孔的密度均勻播種于6孔板上，在含有10％胎牛血清(ThermoHyClone，Cat.No.SH30070.03)、2％L-谷氨酰胺(SigmaAldrich，Cat.No.G7513)及1％青霉素/鏈霉素(SigmaAldrich，Cat.No.G1146)的Dulbecco'sModifiedEagle培養(yǎng)基(D-MEM，SigmaAldrich，Cat.No.D6546；以下稱(chēng)為“培養(yǎng)用培養(yǎng)基”)中培養(yǎng)。除去培養(yǎng)用培養(yǎng)基，向各孔新加入培養(yǎng)用培養(yǎng)基900μl、在37℃下孵育30分鐘以上。向例1中得到的各種lipoplex溶液30μl中加入5％葡萄糖水溶液100μl、調(diào)至130μl，將所得的混合溶液中的100μl加入對(duì)應(yīng)的孔中。此時(shí)的siRNA的終濃度為11.5μg/ml。在37℃、5％CO2下孵育30分鐘后，除去含有l(wèi)ipoplex溶液的培養(yǎng)基，更換為培養(yǎng)用培養(yǎng)基，進(jìn)行通常培養(yǎng)24～36小時(shí)。各樣品的總RNA的提取使用RNeasyMinikit(Qiagen)進(jìn)行。首先，除去培養(yǎng)用培養(yǎng)基，將事先在RNeasyMinikit所帶的RLT溶液中混合2-巰基乙醇(2ME、Wako)1％(v/v)而制備的RLT/2ME溶液每孔350μl地分注到各孔中。將全部細(xì)胞溶解物用QIAshredder(Qiagen)均質(zhì)化，在4℃下以12000rpm離心2分鐘，然后按照制造者的指示提取總RNA。得到的RNA用NanoDrop2000(ThermoFisherScientific)定量，用RT-PCR合成cDNA。反應(yīng)液由每根管逆轉(zhuǎn)錄酶混合物(SuperScriptVILOMasterMix，Invitrogen，11755-250)4μl、各樣品的總RNA16μl(含有100～500ng以上的RNA)合計(jì)20μl構(gòu)成，使其在25℃下反應(yīng)5分鐘、在42℃下反應(yīng)60分鐘、接著在85℃下反應(yīng)5分鐘，然后在4℃下保存。HSP47的表達(dá)抑制用定量PCR進(jìn)行分析。作為標(biāo)準(zhǔn)模板，使用了未處理細(xì)胞樣品的10倍稀釋系列(原液、10倍稀釋溶液及100倍稀釋溶液)。向MicroAmp(Optical96-wellReactionPlate，AppliedBiosystems，Cat.No.4306737)的各孔中加入由無(wú)菌水22μl、PowerSYBR(R)Green(AppliedBiosystems，Cat.No.4367669)25μl及引物混合物1μl構(gòu)成的48μl的預(yù)混合物。引物組合分別含有以下所示的HSP47或針對(duì)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)基因即GAPDH的引物組各50μM。大鼠HSP47：5’TGACCTGCAGAAACATCTGG3’(正向引物、序列號(hào)16)5’AGGAAGATGAAGGGGTGGTC3’(反向引物、序列號(hào)17)GAPDH(內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)、人/大鼠共通)5’ACCATCTTCCAGGAGCGAGA3’(正向引物、序列號(hào)18)5’GCATGGACTGTGGTCATGAG3’(反向引物、序列號(hào)19)向所對(duì)應(yīng)的孔中加入從各樣品獲得的模板cDNA2μl，合計(jì)50μl。將板用薄膜密封，放入實(shí)時(shí)PCR裝置(7300RealTimePCRSystem，AppliedBiosystems)，在下表的條件下使其反應(yīng)。表2將結(jié)果示于圖1～2。圖表中，以未處理細(xì)胞為100計(jì)示出了各條件下的HSP47相對(duì)于GAPDH的相對(duì)表達(dá)量，值越小則HSP47的表達(dá)越得到抑制，即表示siRNA越被有效導(dǎo)入。圖1所示的結(jié)果表示，當(dāng)使用環(huán)1及環(huán)2作為靶向分子時(shí)可見(jiàn)濃度依賴(lài)性的HSP47的表達(dá)抑制，特別是使用環(huán)1作為靶向分子的復(fù)合物所帶來(lái)的抑制率與維生素A的情況匹敵。另外，圖2所示的結(jié)果表示，將使用含有自環(huán)1的N末端及C末端逐漸短1個(gè)氨基酸的肽(肽No.10及No.10-1～10-6)的部分作為靶向分子的復(fù)合物所帶來(lái)的抑制率與環(huán)1及維生素A的情況匹敵。下表是將圖2所示的結(jié)果數(shù)值化而得到的。表3靶向分子HSP47表達(dá)率(％)VA46.8VA(－)97.4環(huán)149.0No.1057.2No.10-139.3No.10-248.5No.10-331.2No.10-442.9No.10-540.4No.10-644.3＊VA以7.7μM的終濃度使用、各肽以69.2μM的終濃度使用。以上的結(jié)果表示，含有RBP的細(xì)胞結(jié)合部分的序列的肽作為向星狀細(xì)胞特異性地遞送藥物等的靶向分子是有用的。例3利用突變肽的靶向?yàn)榱蓑?yàn)證利用RBP環(huán)1的向星狀細(xì)胞的靶向取決于肽的氨基酸組成、還是取決于氨基酸序列，作為細(xì)胞使用大鼠肝星狀細(xì)胞、作為肽使用RBP環(huán)1及下表所示的突變肽，進(jìn)行與例2同樣的實(shí)驗(yàn)。含有各肽的lipoplex使用DMSO中的10mM的肽原液、與例1同樣地進(jìn)行制備，加入到含有大鼠肝星狀細(xì)胞的孔中，使肽的終濃度達(dá)到7.7μM、siRNA的終濃度達(dá)到11.5μg/ml表4肽名序列序列號(hào)RBP環(huán)1(L1)AKKDPEGLFLQDNI3突變肽1(E3K6)AKEDPKGLFLQDNI20突變肽2(D3K4)AKDKPEGLFLQDNI21突變肽3(D3K12)AKDDPEGLFLQKNI22其中，突變肽1為將RBP環(huán)1的3位的賴(lài)氨酸替換為谷氨酸、將6位的谷氨酸替換為賴(lài)氨酸而成的肽，突變肽2為將3位的賴(lài)氨酸替換為天冬氨酸、將4位的天冬氨酸替換為賴(lài)氨酸而成的肽，突變肽3為將3位的賴(lài)氨酸替換為天冬氨酸、將12位的天冬氨酸替換為賴(lài)氨酸而成的肽。因此，這些突變肽與RBP環(huán)1的氨基酸組成相同，但氨基酸序列不同。圖3所示的結(jié)果啟示，在使用突變肽1、2及3作為靶向分子的任一組中，與使用RBP環(huán)1作為靶向分子的組相比，HSP47基因表達(dá)的抑制程度較低，因此對(duì)于基因表達(dá)抑制而言，重要的并不是RBP環(huán)1的氨基酸組成，而是氨基酸序列本身。例4利用肽模擬物的靶向?yàn)榱蓑?yàn)證RBP的細(xì)胞結(jié)合部分的肽模擬物是否作為靶向星狀細(xì)胞的靶向分子發(fā)揮作用，作為細(xì)胞使用大鼠肝星狀細(xì)胞、作為肽模擬物使用RBP環(huán)1的反轉(zhuǎn)變型肽(RI：d-INDQLFLGEPDKKA-酰胺(具有與序列號(hào)3相反的序列的由D-氨基酸構(gòu)成的肽))、作為對(duì)照肽使用RBP環(huán)1(L1：序列號(hào)3)，進(jìn)行與例2同樣的實(shí)驗(yàn)。其中，含有各肽的lipoplex使用DMSO中的30mM的肽原液、與例1同樣地進(jìn)行制備，加入包含大鼠肝星狀細(xì)胞的孔中，使肽的終濃度達(dá)到23.1μM、siRNA的終濃度達(dá)到11.5μg/ml。從圖4所示的結(jié)果可知，反轉(zhuǎn)變型肽具有與RBP環(huán)1大致相同的靶向能力。由于反轉(zhuǎn)變型肽具有與親肽類(lèi)似的側(cè)鏈的空間立體結(jié)構(gòu)(拓?fù)浣Y(jié)構(gòu))，因此該結(jié)果表示，與作為如例1～3所記載的靶向星狀細(xì)胞的靶向分子發(fā)揮作用的肽具有同樣的側(cè)鏈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的肽模擬物也作為靶向星狀細(xì)胞的靶向分子發(fā)揮作用。例5利用亂序肽的靶向?yàn)榱舜_認(rèn)利用RBP環(huán)1的向星狀細(xì)胞的靶向并不依賴(lài)于肽的氨基酸組成，而是依賴(lài)于氨基酸序列，作為細(xì)胞使用大鼠肝星狀細(xì)胞、作為試驗(yàn)肽使用RBP環(huán)1(L1：序列號(hào)3)、作為比較肽使用與試驗(yàn)肽的氨基酸組成相同但氨基酸序列不同的亂序肽(scr：AKFQKLEPGDDLNI、序列號(hào)23)，進(jìn)行與例2同樣的實(shí)驗(yàn)。其中，含有各肽的lipoplex使用DMSO中的10mM的肽原液、與例1同樣地進(jìn)行制備，加入包含大鼠肝星狀細(xì)胞的孔中，使肽的終濃度達(dá)到7.7μM、siRNA的終濃度達(dá)到11.5μg/ml。根據(jù)圖5所示的結(jié)果，使用RBP環(huán)1作為靶向分子的組中，HSP47基因表達(dá)率顯著降低，而使用亂序肽作為靶向分子的組中，與不使用靶向分子的組(VA(-))的結(jié)果大致相同，因此啟示對(duì)于靶向而言，重要的不是RBP環(huán)1的氨基酸組成、而是氨基酸序列本身。例6向癌細(xì)胞的靶向?yàn)榱蓑?yàn)證RBP的細(xì)胞結(jié)合部分的肽是否作為靶向癌細(xì)胞的靶向分子發(fā)揮作用，作為細(xì)胞使用人纖維肉瘤細(xì)胞系的HT-1080細(xì)胞、作為試驗(yàn)肽使用RBP環(huán)1(L1：序列號(hào)3)、作為陰性對(duì)照肽使用亂序肽(scr：AKFQKLEPGDDLNI、序列號(hào)23)，進(jìn)行與例2同樣的實(shí)驗(yàn)。其中，含有各肽的lipoplex使用DMSO中的10mM的肽原液、與例1同樣地進(jìn)行制備，加入包含HT-1080細(xì)胞的孔中，使肽的終濃度達(dá)到7.7μM、siRNA的終濃度達(dá)到11.5μg/ml。另外，作為針對(duì)HSP47的引物組，使用以下引物(針對(duì)GAPDH的引物組使用例2中記載的人/大鼠共通的引物)。人HSP47：5’TGACCTGCAGAAACACCTGG3’(正向引物、序列號(hào)24)5’AGGAAGATGAAGGGGTGGTC3’(反向引物、序列號(hào)25)從圖6所示的結(jié)果可知，RBP的細(xì)胞結(jié)合部分的肽與維生素A同樣地作為靶向癌細(xì)胞的靶向分子發(fā)揮作用。由于已知維生素A作為靶向各種癌細(xì)胞的靶向分子發(fā)揮(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)2)，因此該結(jié)果表示，例1～4中記載的肽及肽模擬物也作為靶向各種癌細(xì)胞的靶向分子發(fā)揮作用。例1～6的結(jié)果還啟示，本發(fā)明的靶向分子具有與專(zhuān)利文獻(xiàn)1～9及非專(zhuān)利文獻(xiàn)1中記載的維生素A等同等的靶向能力，也適用于這些文獻(xiàn)中記載的用途、例如各種臟器纖維化或腫瘤性疾病的處置、檢測(cè)、成像及診斷、選自由星狀細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞的標(biāo)記、檢測(cè)及成像等。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解只要不脫離本發(fā)明的精神則可進(jìn)行大量的各種改變。因此應(yīng)理解的是，本說(shuō)明書(shū)中記載的本發(fā)明的形態(tài)僅僅是例示，并不是為了對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3