1.通式I所示的化合物,
或藥學(xué)上可接受的鹽,式中:
Z1是C(R)(R)、C(O)、C(S)或C(NR);
Z2是C(R)(R)、O、S、SO、SO2或NR;
X是–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-;或者X不存在;
A是C1–6脂族基團(tuán),C5–10芳基,3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán),具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán),或者具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán);上述每個基團(tuán)任選經(jīng)取代;
R1是–R、鹵素、-鹵代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2;
R2、R3、R4和R5中每個獨(dú)立地是氫或C1–6脂族基團(tuán);
Y是–CH2-、–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-;
環(huán)B是C5–10芳基,或者具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán),上述每個基團(tuán)任選經(jīng)取代;
每個R6獨(dú)立地是–R、鹵素、-鹵代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2;
m是0、1、2或3;
n是0、1、2或3;
q是0、1、2或3;
r是1或2;以及
每個R獨(dú)立地是氫,C1–6脂族基團(tuán),C5–10芳基,3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán),具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán),或者具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán);上述每個基團(tuán)任選經(jīng)取代;或者
在同一個原子上的兩個R基團(tuán)與它們所連接的原子一起形成C3–10芳基,3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán),具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán),或者具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán);上述每個基團(tuán)任選經(jīng)取代。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是–O-、-C(O)-、-CO2-或-C(O)NH-,或者X不存在。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中A是甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中A是C3–10芳基,3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán),具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán),或者具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán);上述每個基團(tuán)任選經(jīng)取代。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物,其中A選自以下基團(tuán):
6.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是H。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是F、Cl或OH。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中Y是–CH2-。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中環(huán)B選自以下基團(tuán):
10.如權(quán)利要求9所述的化合物,其中每個R6獨(dú)立地是鹵素、–OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物,具有以下結(jié)構(gòu)式III,
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物,具有以下結(jié)構(gòu)式V,
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物,具有以下結(jié)構(gòu)式VI,
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物,選自實(shí)施例化合物1-111。
15.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的佐劑、載體或媒介質(zhì)。
16.一種抑制病人或生物樣品中的Nav1.6活性的方法,所述方法包括如下步驟:向所述病人給予權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽,或者使所述生物樣品與權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽接觸。
17.一種治療有需要的病人中由Nav1.6介導(dǎo)的疾病的方法,包括如下步驟:向所述病人給予如權(quán)利要求1所述的化合物。
18.如權(quán)利要求17所述的方法,其中所述疾病是多發(fā)性硬化癥(MS)、多發(fā)性神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、阿爾茨海默氏病或帕金森病。
19.一種治療受試者的多發(fā)性硬化癥(MS)的方法,包括如下步驟:向所述受試者給予如權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
20.一種制備如權(quán)利要求1所述的通式I化合物的方法,包括以下步驟:
將通式(A)化合物,
式中,PG是H或者保護(hù)基團(tuán),且X、A、R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有權(quán)利要求1指明的含義;
與通式(B)化合物進(jìn)行反應(yīng),
式中,Y’是親電基團(tuán),且環(huán)B、R6和q具有如權(quán)利要求1指明的含義;
得到通式I所示化合物。