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VEGFR2/Ang2化合物的制作方法

文檔序號:12508446閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.包含通過兩個接頭融合至兩個單鏈片段可變(scFv)多肽的抗體的化合物,其中:

a)所述抗體包含兩個相同重鏈(HC)和兩個相同輕鏈(LC),其中每個HC包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(HCVR),且其中每個LC包含SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14或SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(LVCR),

b)兩個scFv多肽相同且各自包含可操作連接至LCVR的HCVR,其中每個HCVR具有SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 22的氨基酸序列,且其中每個LCVR具有SEQ ID NO: 23或SEQ ID NO: 24的氨基酸序列,且

c)所述兩個接頭是相同的富含甘氨酸接頭,其各自使抗體的一個HC的羧基末端可操作連接至scFv多肽之一的氨基末端。

2.權(quán)利要求1的化合物,其中所述兩個scFv多肽各自包含可操作連接至一個scFv多肽的HCVR的氨基末端的一個scFv多肽的LCVR的羧基末端。

3.權(quán)利要求1或2的化合物,其中所述抗體的每個HCVR具有SEQ ID NO: 1的氨基酸序列,所述抗體的每個LCVR具有SEQ ID NO: 13的氨基酸序列,每個scFv多肽的HCVR具有SEQ ID NO: 21的氨基酸序列,且每個scFv多肽的LCVR具有SEQ ID NO: 23的氨基酸序列。

4.權(quán)利要求1或2的化合物,其中所述抗體的每個HCVR具有SEQ ID NO: 2的氨基酸序列,所述抗體的每個LCVR具有SEQ ID NO: 14的氨基酸序列,每個scFv多肽的HCVR具有SEQ ID NO: 21的氨基酸序列,且每個scFv多肽的LCVR具有SEQ ID NO: 23的氨基酸序列。

5.權(quán)利要求1或2的化合物,其中所述抗體的每個HCVR具有SEQ ID NO: 3的氨基酸序列,所述抗體的每個LCVR具有SEQ ID NO: 15的氨基酸序列,每個scFv多肽的HCVR具有SEQ ID NO: 21的氨基酸序列,且每個scFv多肽的LCVR具有SEQ ID NO: 23的氨基酸序列。

6.權(quán)利要求1或2的化合物,其中所述抗體的每個HCVR具有SEQ ID NO: 4的氨基酸序列,所述抗體的每個LCVR具有SEQ ID NO: 13的氨基酸序列,每個scFv多肽的HCVR具有SEQ ID NO: 22的氨基酸序列,且每個scFv多肽的LCVR具有SEQ ID NO: 24的氨基酸序列。

7.權(quán)利要求1或2的化合物,其中所述抗體包含兩個重鏈(HC)和兩個輕鏈(LC),其中每個HC具有SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 8之一的氨基酸序列,且每個LC具有SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17或SEQ ID NO: 18之一的氨基酸序列。

8.權(quán)利要求7的化合物,其中所述抗體的每個HC具有SEQ ID NO: 5的氨基酸序列,且所述抗體的每個LC具有SEQ ID NO: 16的氨基酸序列。

9.權(quán)利要求7的化合物,其中所述抗體的每個HC具有SEQ ID NO: 6的氨基酸序列,且所述抗體的每個LC具有SEQ ID NO: 17的氨基酸序列。

10.權(quán)利要求7的化合物,其中所述抗體的每個HC具有SEQ ID NO: 7的氨基酸序列,且所述抗體的每個LC具有SEQ ID NO: 18的氨基酸序列。

11.權(quán)利要求7的化合物,其中所述抗體的每個HC具有SEQ ID NO: 8的氨基酸序列,且所述抗體的每個LC具有SEQ ID NO: 16的氨基酸序列。

12.權(quán)利要求1或7的化合物,其中每個scFv多肽具有相同的SEQ ID NO: 19或SEQ ID NO: 20之一的氨基酸序列。

13.權(quán)利要求12的化合物,其中每個scFv多肽具有SEQ ID NO: 19的氨基酸序列。

14.權(quán)利要求12的化合物,其中每個scFv多肽具有SEQ ID NO: 20的氨基酸序列。

15.包含兩個第一多肽和兩個第二多肽的化合物,其中每個第一多肽具有SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 12的氨基酸序列,且每個第二多肽具有SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17或SEQ ID NO: 18的氨基酸序列。

16.權(quán)利要求15的化合物,其中每個第一多肽具有SEQ ID NO: 9的氨基酸序列,且每個第二多肽具有SEQ ID NO: 16的氨基酸序列。

17.權(quán)利要求15的化合物,其中每個第一多肽具有SEQ ID NO: 10的氨基酸序列,且每個第二多肽具有SEQ ID NO: 17的氨基酸序列。

18.權(quán)利要求15的化合物,其中每個第一多肽具有SEQ ID NO: 11的氨基酸序列,且每個第二多肽具有SEQ ID NO: 18的氨基酸序列。

19.權(quán)利要求15的化合物,其中每個第一多肽具有SEQ ID NO: 12的氨基酸序列,且每個第二多肽具有SEQ ID NO: 16的氨基酸序列。

20.權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物,其中每個第一多肽與每個第二多肽形成鏈間二硫鍵,且所述第一多肽與另一第一多肽形成兩個鏈間二硫鍵,且每個第一多肽形成鏈內(nèi)二硫鍵。

21.包含DNA分子的哺乳動物細(xì)胞,所述DNA分子包含編碼選自以下的多肽的多核苷酸序列:由SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11和SEQ ID NO: 12組成的多肽;和編碼選自以下的多肽的多核苷酸序列:由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17和SEQ ID NO: 18組成的多肽,其中所述細(xì)胞能夠表達(dá)包含具有選自SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11和SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的第一多肽和具有選自SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17和SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的第二多肽的化合物。

22.產(chǎn)生包含兩個選自SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11和SEQ ID NO: 12的第一多肽和兩個選自SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17和SEQ ID NO: 18的第二多肽的化合物的方法,其包括在使得表達(dá)所述化合物的條件下培養(yǎng)本發(fā)明的哺乳動物細(xì)胞,和回收表達(dá)的化合物。

23.化合物,其可通過權(quán)利要求22的方法獲得。

24.藥物組合物,其包含權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物和可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

25.治療癌癥的方法,其包括向有需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。

26.權(quán)利要求25的方法,其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膽管癌或肝細(xì)胞癌。

27.權(quán)利要求25的方法,其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌或肝細(xì)胞癌。

28.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物,其用于治療中。

29.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物,其用于治療癌癥。

30.權(quán)利要求29的化合物,其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膽管癌或肝細(xì)胞癌。

31.權(quán)利要求29的化合物,其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌或肝細(xì)胞癌。

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