本發(fā)明涉及具有蛋白激酶C(在本說明書中，有時縮寫為“PKC”)抑制作用并且用于治療免疫疾病、炎性疾病等等的雜環(huán)化合物，含有所述雜環(huán)化合物的藥物組合物，等等。

(本發(fā)明的背景)

在免疫系統(tǒng)中，T細(xì)胞作為獲得性免疫機(jī)理的一部分，對于消除外來抗原，例如，病毒、細(xì)菌等等，以及癌癥起到重要作用。另一方面，眾所周知，T細(xì)胞的過度活化與自身免疫疾病的發(fā)作有關(guān)，并且對于人體產(chǎn)生不良反應(yīng)，例如，移植排斥，等等。因此，對于這些疾病，T細(xì)胞被認(rèn)為是有希望的治療靶向(非專利文獻(xiàn)1)。在日本，抑制T細(xì)胞活化的藥物鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(他克莫司和環(huán)孢菌素A)已經(jīng)被批準(zhǔn)為器官移植排斥的預(yù)防或治療藥物，例如，腎臟移植、肝移植、心臟移植、肺移植、胰腺移植、小腸移植，等等，以及骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、貝切特氏病、斑塊性牛皮癬、膿皰性牛皮癬、牛皮癬性紅皮病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、單純的紅細(xì)胞發(fā)育不全、腎病綜合癥、全身性重癥肌無力、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎等等疾病的預(yù)防或治療藥物，從這個事實(shí)也可以明顯第得出這個結(jié)論(非專利文獻(xiàn)2和3)。

眾所周知，PKC家族包括至少12種亞型，并且在各個組織中表達(dá)。由于PKC家族在免疫活性細(xì)胞(例如，T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，等等)中表達(dá)，并且在各種免疫反應(yīng)中起重要作用，所以，可以假定它與免疫疾病和炎性疾病有關(guān)(非專利文獻(xiàn)4)。

在這個家族中，PKC-θ是在T細(xì)胞中選擇性表達(dá)，將對于T細(xì)胞受體的刺激傳導(dǎo)到細(xì)胞中，是在T細(xì)胞的活化中起重要作用的磷酸化酶。

已知的是，抑制PKC-θ，可以抑制T細(xì)胞的活化(非專利文獻(xiàn)5)，并且據(jù)報道，缺乏PKC-θ的小鼠對于多發(fā)性硬化模型、炎性腸疾病模型、移植物抗宿主疾病模型、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型和哮喘模型具有耐受性(非專利文獻(xiàn)6-8)。

由上可知，PKC(例如，PKC-θ)抑制劑成為器官移植排斥(例如，腎臟移植、肝移植、心臟移植、肺移植、胰腺移植、小腸移植，等等)、骨髓移植排斥的預(yù)防或治療藥物，各種以及各種免疫疾病和炎性疾病的預(yù)防或治療藥物，例如，移植物抗宿主病、貝切特氏病、斑塊牛皮癬、膿皰性牛皮癬、牛皮癬性紅皮病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、單純的紅細(xì)胞發(fā)育不全、腎病綜合癥、全身性重癥肌無力、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘，等等。

結(jié)構(gòu)與本說明書所描述的化合物相似的化合物的例子包括下列化合物。

(1)下式所代表的化合物∶

其中

R¹是-NR⁹R¹⁰-、-NR⁹COR⁹-、-S(O)_nR¹²-等等(R⁹、R¹⁰和R¹²各自獨(dú)立地是C_3-6環(huán)烷基、C_4-7環(huán)烷基烷基，n是0-2)、氰基、C_1-4鹵代烷基，等等，或C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基，等等，(各自任選被下列取代：-NR⁹R¹⁰-、-NR⁹COR⁹-、-S(O)_nR¹²-等等)；

A¹和A²各自獨(dú)立地是N或CR⁵；

W是＝O、＝S、-H或(-H,-H)；

X是N或CR¹；

Y是-C(R^Y)₂-、-N-R^Y-等等(R^Y是H，等等)；

R²是H、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基，等等；B是R³、NHR³，等等；

R³是C_1-10烷基，等等；

R⁴是H、-OR¹⁰、-COR⁹、鹵素、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基，等等；

R⁵是H、鹵素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-6環(huán)烷基，等等(專利文獻(xiàn)1)。

(2)下式所代表的化合物∶

其中

B是任選取代的6元芳香雜環(huán)，等等；

C是任選取代的3-8元單環(huán)(具有0-3個雜原子)、任選取代的C_8-12雙環(huán)(具有0-5個雜原子)；

R¹和R²各自獨(dú)立地是H、鹵素、-OR'(R'是H、C_1-6烷基(任選被-OR、-N(R)₂、氰基、氧代等等取代))、氰基、C_1-10脂肪族化合物(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、氰基等等取代)，等等(專利文獻(xiàn)2)。

(3)下式所代表的化合物∶

其中

B是任選取代的5元芳香雜環(huán)，等等；

R¹和R²各自獨(dú)立地是H、鹵素、-OR'、氰基、C_1-10脂肪族化合物(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)、C_3-8脂環(huán)族化合物(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、氰基、氧代、C_1-6烷基(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)取代，等等)，等等；

X是C或N；

R^X不存在，或是H；

C是任選取代的3-8元單環(huán)(具有0-3個雜原子)、任選取代的C_8-12雙環(huán)(具有0-5個雜原子)；

R是H或C_1-6烷基；

R'是H或C_1-6烷基(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)(專利文獻(xiàn)3)。

(4)下式所代表的化合物∶

其中

B是任選取代的6元芳香雜環(huán)，等等；

R¹和R²各自獨(dú)立地是H、鹵素、-OR'、氰基、C_1-10脂肪族化合物(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)、C_3-8脂環(huán)族化合物(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、氰基、氧代、C_1-6烷基等等取代)，等等；

R³不存在，或是H、C_1-6烷基(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)；

R⁴是任選取代的C_1-10脂肪族化合物、任選取代的3-8元單環(huán)(具有0-3個雜原子)、任選取代的C_8-12雙環(huán)(具有0-5個雜原子)；

R是H或C_1-6烷基；

R'是H或C_1-6烷基(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)；

Q是N、O或S(專利文獻(xiàn)4)。

(5)下式所代表的化合物∶

其中

B是任選取代的5元芳香雜環(huán)，等等；

R₁和R₂各自獨(dú)立地是H、鹵素、-OR'、氰基、C_1-10脂肪族化合物(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)、C_3-8脂環(huán)族化合物(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、氰基、氧代、C_1-6烷基(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)取代，等等)；

R₃不存在，或是H、C_1-6烷基(任選被鹵素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、氰基、氧代等等取代)；

R₄是任選取代的C_1-10脂肪族化合物、任選取代的3-8元單環(huán)(具有0-3個雜原子)、任選取代的C_8-12雙環(huán)(具有0-5個雜原子)；

Q是N、O或S；

R^X不存在，或是H(專利文獻(xiàn)5)。

(6)下式所代表的化合物∶

其中

X₁是CH或N；

X₂是C或N；

Y₁是-(CR_6aR_6b)_m-Z₁-(CR_7aR_7b)_n-；

Y₂是-(CR_8aR_8b)_p-Z₂-(CR_9aR_9b)_q-；

Y₃是-(CR_10aR_10b)_r-Z₃-(CR_11aR_11b)_s-；

Y₄是-(CH₂)_t-Z₄-；

Z₁-Z₃各自獨(dú)立地是鍵、O、S、C(O)，等等；

Z₄是鍵、O或N；

m、n、p、q、r和s各自獨(dú)立地是0-6；

t是0-2；

R_6a-R_11b各自獨(dú)立地是鍵、H、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基；

R₁、R₂和R₃各自獨(dú)立地是H、鹵素、烷氧基、氰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基；

R₄是H、O，等等；

R₅和R₁₃各自獨(dú)立地是H、鹵素、OH、低級烷基，等等；

R₁₄不存在，或是任選取代的低級環(huán)烷基、任選取代的苯基，等等(專利文獻(xiàn)6)。

(7)下式所代表的化合物∶

其中

X₁是CH或N；

X₂是CR₁₃或N；

Y₁是-(CR_6aR_6b)_m-Z₁-(CR_7aR_7b)_n-；

Y₂是-(CR_8aR_8b)_p-Z₂-(CR_9aR_9b)_q-；

Y₃是-(CR_10aR_10b)_r-Z₃-(CR_11aR_11b)_s-；

Y₄是-(CH₂)_t-Z₄-；

Z₁-Z₃各自獨(dú)立地是鍵、O、S、C(O)，等等；

Z₄是鍵、O或N；

m、n、p、q、r和s各自獨(dú)立地是0-6；

t是0-2；

R_6a-R_11b各自獨(dú)立地是鍵、H、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基，等等；

R₁、R₂和R₃各自獨(dú)立地是H、鹵素、任選取代的烷氧基、氰基、任選取代的低級環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基，等等；

R₄是H、O、S、鹵素、氰基、低級烷基、低級烯基、芳基、低級雜芳基，等等；

R₅和R₁₃各自獨(dú)立地是H、鹵素、低級烷基、低級烯烴，等等；

當(dāng)X₂是N時，R₁₃不存在；

R₁₄不存在，或是低級環(huán)烷基、苯基(各自任選被C1-3烷基等等取代)，等等；

R₁₆是低級烷基、羰基、雜芳基，等等(專利文獻(xiàn)7)。

(8)下式所代表的化合物∶

其中

R³是任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基；

R⁴是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；

R⁵是H、鹵素、OH、任選取代的烷基、任選取代的氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基、硫烷基或亞磺酰基；

R⁶是H、鹵素、OH、低級烷基或低級鹵代烷基(專利文獻(xiàn)8)。

[文獻(xiàn)列表]

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1∶WO 02/092090

專利文獻(xiàn)2∶WO 2010/011772

專利文獻(xiàn)3∶WO 2010/011768

專利文獻(xiàn)4∶WO 2010/011756

專利文獻(xiàn)5∶WO 2010/011762

專利文獻(xiàn)6∶WO 2010/068483

專利文獻(xiàn)7∶WO 2011/149950

專利文獻(xiàn)8∶WO 2009/099594

[非專利文獻(xiàn)]

非專利文獻(xiàn)1∶Immunotherapy.2011Jul；3(7):853-70

非專利文獻(xiàn)2∶Prograf Capsules package insert,2012年6月修訂(第30版)

非專利文獻(xiàn)3∶Neoral package insert,2012年8月修訂(第18版)

非專利文獻(xiàn)4∶Biochem J.2003Dec 15；376(Pt 3):545-52

非專利文獻(xiàn)5∶Front Immunol.2012；3:273

非專利文獻(xiàn)6∶Autoimmunity.2006Sep；39(6):469-78

非專利文獻(xiàn)7∶J Clin Invest.2009Dec；119(12):3774-86

非專利文獻(xiàn)8∶J Immunol..2006Aug 1；177(3):1886-93

[本發(fā)明概述]

[本發(fā)明解決的問題]

本發(fā)明的目的是，提供具有優(yōu)良PKC抑制活性并且用作免疫疾病、炎性疾病等等的預(yù)防或治療劑的化合物。

[解決問題的方法]

本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，以圖解決上述問題，并且發(fā)現(xiàn)下式所代表的化合物或其鹽具有優(yōu)良的PKC抑制活性，這導(dǎo)致本發(fā)明的完成。

相應(yīng)地，本發(fā)明涉及

[1]式(I)所代表的化合物∶

其中

Z是N或CR¹；

R¹是氫原子或取代基；

R²是取代基；

R³是氫原子或取代基；

R⁴是氫原子或取代基，或與R³一起任選形成任選取代的環(huán)；

環(huán)A是任選進(jìn)一步取代的苯環(huán)，或任選進(jìn)一步取代的5元或6元芳香雜環(huán)；

環(huán)B是任選進(jìn)一步取代的5元或6元芳香雜環(huán)，或其鹽(在下文中，有時稱為化合物(I))；

[2][1]的化合物，其中，Z是N或CR¹；

R¹是氫原子或鹵素原子；

R²是任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、任選取代的C_3-10環(huán)烷基、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基、任選取代的C_6-14芳基、任選取代的C_6-14芳氧基、任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)、任選取代的非芳香雜環(huán)基-氧基或任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基；

R³是氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_2-6烯基、任選取代的C_3-10環(huán)烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基、任選取代的氨基、任選取代的氨基甲?；⑷芜x取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)或任選取代的7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)；

R⁴是氫原子、鹵素原子、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_3-10環(huán)烷基、任選取代的C_6-14芳基、任選取代的C_1-6烷氧基、任選取代的C_1-6烷基-羰基氨基、任選取代的氨基甲?；?、任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)或任選取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)；或

R⁴和R³結(jié)合形成非芳香雜環(huán)或芳香雜環(huán)，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：任選取代的C_1-6烷基、氧代、任選取代的C_1-6烷基-羰基和任選取代的C_1-6烷基磺?；?/p>

環(huán)A是任選進(jìn)一步取代的苯環(huán)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代；

環(huán)B是呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代；

或其鹽；

[3][2]的化合物，其中，Z是N或CR¹；

R¹是氫原子、氟原子或溴原子；

R²是

(1)C_1-6烷基，

(2)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：鹵素原子、羥基、C_1-6烷氧基、C_3-10環(huán)烷基、C_1-6烷基-羰基氧基和三-C_1-6烷基甲硅烷基-氧基，

(3)C_3-10環(huán)烷基，

(4)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_3-10環(huán)烷基氧基：二-C_1-6烷基氨基和非芳香雜環(huán)基團(tuán)，

(5)C_6-14芳基，

(6)C_6-14芳氧基，

(7)非芳香雜環(huán)基團(tuán)，

(8)任選被C_1-6烷基取代的非芳香雜環(huán)基-氧基，或

(9)任選被C_6-14芳基取代的單或二-C_1-6烷基氨基；

R³是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子，

(3)氰基，

(4)羥基，

(5)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷基：鹵素原子、C_3-10環(huán)烷基和氨基，

(6)C_2-6烯基，

(7)C_3-10環(huán)烷基，

(8)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：鹵素原子、C_1-6烷氧基和氨基，

(9)C_3-10環(huán)烷基氧基，

(10)氨基，

(11)任選被單或二-C_1-6烷基氨基取代的單或二-C_1-6烷基氨基，

(12)(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基，

(13)單或二-C_7-16芳烷基氨基，

(14)氨基甲?；?，

(15)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)：羥基、氧代、任選被羥基取代的C_1-6烷基、C_6-14芳基、單或二-C_1-6烷基氨基和C_1-6烷氧基-羰基，或

(16)7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)；

R⁴是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子，

(3)C_1-6烷基，

(4)C_3-10環(huán)烷基，

(5)任選被1至3個鹵素原子取代的C_6-14芳基，

(6)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：鹵素原子和C_1-6烷氧基，

(7)C_1-6烷基-羰基氨基，

(8)氨基甲酰基，

(9)任選被氧代基取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)，或

(10)任選被1至3個選自下列的取代基取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)：(i)任選被1至3個選自C_3-10環(huán)烷基和芳香雜環(huán)基團(tuán)的取代基取代的C_1-6烷基，和(ii)非芳香雜環(huán)基團(tuán)；或

R⁴和R³結(jié)合形成

(1)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)：任選被C_6-14芳基取代的C_1-6烷基、氧代基、C_1-6烷基-羰基和C_1-6烷基磺?；?，或

(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的芳香雜環(huán)：任選被羥基取代的C_1-6烷基；

環(huán)A是任選進(jìn)一步被1至3個選自鹵素原子、C_1-6烷基和C_3-10環(huán)烷基的取代基取代的苯環(huán)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)；

環(huán)B是任選進(jìn)一步被1或2個選自鹵素原子、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基取代的吡啶環(huán)，或呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)；

或其鹽；

[4]7-乙氧基-1-(4-甲氧基喹啉-6-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽；

[5]7-乙氧基-1-(8-氟-2,3-二氫[1,4]二噁英并[2,3-c]喹啉-9-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽；

[6]7-乙氧基-1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其鹽；

[7]含有[1]的化合物或其鹽的藥物；

[8][7]的藥物，其是蛋白激酶C抑制劑；

[9][7]的藥物，其是免疫疾病和/或炎性疾病的預(yù)防或治療劑；

[10][7]的藥物，其是炎性腸疾病、牛皮癬或特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療劑；

[11][1]的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療免疫疾病和/或炎性疾病；

[12][1]的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療炎性腸疾病、牛皮癬或特應(yīng)性皮炎；

[13]在哺乳動物中抑制蛋白激酶C的方法，所述方法包括：給予哺乳動物有效量的[1]的化合物或其鹽；

[14]預(yù)防或治療哺乳動物的免疫疾病和/或炎性疾病的方法，所述方法包括：給予哺乳動物有效量的[1]的化合物或其鹽；

[15]預(yù)防或治療哺乳動物的炎性腸疾病、牛皮癬或特應(yīng)性皮炎的方法，所述方法包括：給予哺乳動物有效量的[1]的化合物或其鹽；

[16][1]的化合物或其鹽在制備免疫疾病和/或炎性疾病的預(yù)防或治療劑中的用途；

[17][1]的化合物或其鹽在制備炎性腸疾病、牛皮癬或特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療劑中的用途；

等等。

[本發(fā)明的效果]

化合物(I)具有優(yōu)良的PKC(例如，PKC-θ)抑制活性，并且用作免疫疾病、炎性疾病等等的預(yù)防或治療劑。

(本發(fā)明的詳細(xì)說明)

下面詳細(xì)描述本說明書中使用的每個取代基的定義。除非另作說明，否則，每個取代基具有下列定義。

在本說明書中，“鹵素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。

在本說明書中，“C_1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷基”的例子包括任選具有1至7個鹵素原子的C_1-6烷基，優(yōu)選1至5個鹵素原子。其具體實(shí)例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。

在本說明書中，“C_2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。

在本說明書中，“C_2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。

在本說明書中，“C_3-10環(huán)烷基”的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基和金剛烷基。

在本說明書中，“任選鹵代的C_3-10環(huán)烷基”的例子包括任選具有1至7個鹵素原子的C_3-10環(huán)烷基，優(yōu)選1至5個鹵素原子。其具體實(shí)例包括：環(huán)丙基、2,2-二氟環(huán)丙基、2,3-二氟環(huán)丙基、環(huán)丁基、二氟環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。

在本說明書中，“C_3-10環(huán)烯基”的例子包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。

在本說明書中，“C_6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。

在本說明書中，“C_7-16芳烷基”的例子包括芐基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。

在本說明書中，“C_1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷氧基”的例子包括任選具有1至7個鹵素原子的C_1-6烷氧基，優(yōu)選1至5個鹵素原子。其具體實(shí)例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本說明書中，“C_3-10環(huán)烷基氧基”的例子包括環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基和環(huán)辛基氧基。

在本說明書中，“C_1-6烷硫基”的例子包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷硫基”的例子包括任選具有1至7個鹵素原子的C_1-6烷硫基，優(yōu)選1至5個鹵素原子。其具體實(shí)例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本說明書中，“C_1-6烷基-羰基”的例子包括乙?；⒈；?、丁?；?、2-甲基丙?；?、戊?；?、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙?；?、己?；透；?。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷基-羰基”的例子包括任選具有1至7個鹵素原子的C_1-6烷基-羰基，優(yōu)選1至5個鹵素原子。其具體實(shí)例包括乙?；⒙纫阴；?、三氟乙酰基、三氯乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊?；图乎；?。

在本說明書中，“C_1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。

在本說明書中，“C_6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘?；?-萘酰基。

在本說明書中，“C_7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙?；?/p>

在本說明書中，“5至14元芳香雜環(huán)基羰基”的例子包括煙?；?、異煙酰基、噻吩甲?；涂孵；?。

在本說明書中，“3至14元非芳香雜環(huán)基羰基”的例子包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。

在本說明書中，“單或二-C_1-6烷基-氨基甲?；钡睦影谆被柞；?、乙基氨基甲?；⒍谆被柞；⒍一被柞；蚇-乙基-N-甲基氨基甲?；?。

在本說明書中，“單或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括芐基氨基甲?；捅揭一被柞；?/p>

在本說明書中，“C_1-6烷基磺?；钡睦影谆酋；?、乙磺?；?、丙磺?；惐酋；⒍』酋；?、仲丁磺?；褪宥』酋；?/p>

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷基磺酰基”的例子包括任選具有1至7個鹵素原子的C_1-6烷基磺?；?，優(yōu)選1至5個鹵素原子。其具體實(shí)例包括甲磺?；?、二氟甲磺?；⑷谆酋?、乙磺?；?、丙磺酰基、異丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺?；?。

在本說明書中，“C_6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺?；?、1-萘磺酰基和2-萘磺?；?。

在本說明書中，“取代基”的例子包括鹵素原子、氰基、硝基、任選取代的烴基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、?；⑷芜x取代的氨基、任選取代的氨基甲?；?、任選取代的硫代氨甲?；?、任選取代的氨磺?；⑷芜x取代的羥基、任選取代的硫烷基(SH)和任選取代的甲硅烷基。

在本說明書中“烴基團(tuán)”(包括“任選取代的烴基團(tuán)”的“烴基團(tuán)”)的例子包括C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_3-10環(huán)烯基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基。

在本說明書中，“任選取代的烴基團(tuán)”的例子包括任選具有選自下列取代基組A的取代基的烴基團(tuán)。

[取代基組A]

(1)鹵素原子，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)氧代，

(5)羥基，

(6)任選鹵代的C_1-6烷氧基，

(7)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，

(8)C_7-16芳烷氧基(例如，芐氧基)，

(9)5至14元芳香雜環(huán)基氧基(例如，吡啶基氧基)，

(10)3至14元非芳香雜環(huán)基氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，

(11)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，丙酰氧基)，

(12)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，

(13)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，

(14)單或二-C_1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，

(15)C_6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，

(16)5至14元芳香雜環(huán)基羰基氧基(例如，煙酰氧基)，

(17)3至14元非芳香雜環(huán)基羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，

(18)任選鹵代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，

(19)任選被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺?；趸⒓妆交酋Ｑ趸?，

(20)任選鹵代的C_1-6烷硫基，

(21)5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)，

(22)3至14元非芳香雜環(huán)基團(tuán)，

(23)甲?；?，

(24)羧基，

(25)任選鹵代的C_1-6烷基-羰基，

(26)C_6-14芳基-羰基，

(27)5至14元芳香雜雜環(huán)基羰基，

(28)3至14元非芳香雜環(huán)基羰基，

(29)C_1-6烷氧基-羰基，

(30)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，

(31)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基、苯乙基氧羰基)，

(32)氨基甲?；?，

(33)硫代氨甲?；?，

(34)單或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?，

(35)C_6-14芳基-氨基甲?；?例如，苯氨基甲酰)，

(36)5至14元芳香雜環(huán)基氨基甲?；?例如，吡啶基氨基甲?；⑧绶曰被柞；?，

(37)3至14元非芳香雜環(huán)基氨基甲酰基(例如，嗎啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲?；?，

(38)任選鹵代的C_1-6烷基磺?；?，

(39)C_6-14芳基磺酰基，

(40)5至14元芳香雜環(huán)磺?；?例如，吡啶基磺?；?、噻吩基磺?；?，

(41)任選鹵代的C_1-6烷基亞磺?；?/p>

(42)C_6-14芳基亞磺酰基(例如，苯亞磺酰基、1-萘基亞磺?；?、2-萘基亞磺?；?，

(43)5至14元芳香雜環(huán)基亞磺?；?例如，吡啶基亞磺?；⑧绶曰鶃喕酋；?，

(44)氨基，

(45)單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，

(46)單或二-C_6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，

(47)5至14元芳香雜環(huán)基氨基(例如，吡啶氨基)，

(48)C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基)，

(49)甲酰氨基，

(50)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，

(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙?；?N-甲基氨基)，

(52)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，

(53)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，

(54)C_7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，芐氧羰基氨基)，

(55)C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，

(56)任選被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，

(57)任選鹵代的C_1-6烷基，

(58)C_2-6烯基，

(59)C_2-6炔基，

(60)C_3-10環(huán)烷基，

(61)C_3-10環(huán)烯基，和

(62)C_6-14芳基。

在“任選取代的烴基團(tuán)”中，上述取代基的數(shù)目是，例如，1至5個，優(yōu)選1至3個。當(dāng)取代基的數(shù)目是兩個或多個時，相應(yīng)的取代基可以相同或不同。

在本說明書中，“雜環(huán)基團(tuán)”(包括“任選取代的雜環(huán)基團(tuán)”的“雜環(huán)基團(tuán)”)的例子包括：(i)芳香雜環(huán)基團(tuán)，(ii)非芳香雜環(huán)基團(tuán)，以及(iii)7至10元橋聯(lián)雜環(huán)基團(tuán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，每個含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。

在本說明書中，“芳香雜環(huán)基團(tuán)”(包括“5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)”)的例子包括5至14元(優(yōu)選5至10元)芳香雜環(huán)基團(tuán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，還含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。

“芳香雜環(huán)基團(tuán)”的優(yōu)選例子包括5或6元單環(huán)芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和

8至14元稠合多環(huán)(優(yōu)選雙或三環(huán))芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夾)氧硫蒽基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。

在本說明書中，“非芳香雜環(huán)基團(tuán)”(包括“3至14元非芳香雜環(huán)基團(tuán)”)的例子包括3至14元(優(yōu)選4至10元)非芳香雜環(huán)基團(tuán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，還含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。

“非芳香雜環(huán)基團(tuán)”的優(yōu)選例子包括3至8元單環(huán)非芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如，氮丙啶基、氧雜環(huán)丙基、硫雜丙環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫代吡喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚三烯基、氧雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜環(huán)辛烷基，等等；和

9至14元稠合多環(huán)(優(yōu)選雙或三環(huán))非芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如，二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜卓基、四氫喹喔啉基、四氫菲啶基、六氫吩噻嗪基、六氫吩噁嗪基、四氫酞嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌琳基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫吩嗪基、四氫噻噸基、八氫異喹啉基，等等。

在本說明書中，“7至10元橋聯(lián)雜環(huán)基團(tuán)”的優(yōu)選例子包括奎寧環(huán)基和7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。

在本說明書中，“含氮雜環(huán)基團(tuán)”的例子包括含有至少一個氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子的“雜環(huán)基團(tuán)”。

在本說明書中，“任選取代的雜環(huán)基團(tuán)”的例子包括任選具有選自上述取代基組A的取代基的雜環(huán)基團(tuán)。

在“任選取代的雜環(huán)基團(tuán)”中，取代基的數(shù)目是，例如，1至3個。當(dāng)取代基的數(shù)目是兩個或多個時，相應(yīng)的取代基可以相同或不同。

在本說明書中，“?；钡睦影柞；Ⅳ然?、氨基甲?；?、硫代氨甲酰基、亞磺基、磺基、氨磺酰基和膦?；總€任選具有“1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_3-10環(huán)烯基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)和3至14元非芳香雜環(huán)基團(tuán)的取代基，每個任選具有1至3個選自鹵素原子、任選鹵代的C_1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基和氨基甲?；娜〈?。

“?；钡睦舆€包括烴-磺?；㈦s環(huán)磺?；N-亞磺?；碗s環(huán)基亞磺?；?。

本文中，烴磺?；侵笩N基團(tuán)鍵合的磺?；?，雜環(huán)磺?；侵鸽s環(huán)基團(tuán)鍵合的磺酰基，烴-亞磺酰基是指烴基團(tuán)鍵合的亞磺?；?，雜環(huán)基亞磺酰基是指雜環(huán)基團(tuán)鍵合的亞磺?；?。

“?；钡膬?yōu)選例子包括：甲酰基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C_3-10環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)丁羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)已羰基、環(huán)庚烷羰基)、C_3-10環(huán)烯基-羰基(例如，2-環(huán)己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲?；位蚨?C_1-6烷基-氨基甲?；?、單或二-C_2-6烯基-氨基甲?；?例如，二烯丙基氨基甲?；?、單或二-C_3-10環(huán)烷基-氨基甲?；?例如，環(huán)丙基氨甲?；?、單或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、單或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；?、5至14元芳香雜環(huán)基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲?；?、硫代氨甲?；位蚨?C_1-6烷基-硫代氨甲?；?例如，甲基硫代氨基甲?；-乙基-N-甲基硫代氨基甲?；?、單或二-C_2-6烯基-硫代氨甲?；?例如，二烯丙基硫代氨甲?；?、單或二-C_3-10環(huán)烷基-硫代氨甲?；?例如，環(huán)丙基硫代氨甲?；?、環(huán)己基硫代氨甲?；?、單或二-C_6-14芳基-硫代氨甲?；?例如，苯基硫代氨基甲酰基)、單或二-C_7-16芳烷基-硫代氨甲?；?例如，苯甲基硫代氨基甲?；?、苯乙基硫代氨基甲?；?、5至14元芳香雜環(huán)基硫代氨甲?；?例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亞磺基、C_1-6烷基亞磺?；?例如，甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、磺基、C_1-6烷基磺?；_6-14芳基磺?；㈧Ⅴ；蛦位蚨?C_1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦?；⒍一Ⅴ；⒍惐Ⅴ；⒍』Ⅴ；?。

在本說明書中，“任選取代的氨基”的例子包括：任選具有“1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)、氨基甲?；位蚨?C_1-6烷基-氨基甲?；鶊F(tuán)、單或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；_1-6烷基磺?；虲_6-14芳基磺酰基的取代基，每個取代基任選具有1至3個選自取代基組A的取代基”的氨基。

任選取代的氨基的優(yōu)選例子包括：氨基、單或二-(任選鹵代的C_1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、單或二-C_2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、單或二-C_3-10環(huán)烷基氨基(例如，環(huán)丙基氨基、環(huán)己基氨基)、單或二-C_6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、單或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基、二芐基氨基)、單或二-(任選鹵代的C_1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙?；被?、單或二-C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、單或二-C_7-16芳烷基-羰基氨基(例如，芐基羰基氨基)、單或二-5至14元芳香雜環(huán)基羰基氨基(例如，煙酰氨基、異煙酰氨基)、單或二-3至14元非芳香雜環(huán)基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、單或二-C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香雜環(huán)基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(單或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(單或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；?氨基(例如，芐基氨甲酰氨基)、C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C_6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。

在本說明書中，“任選取代的氨基甲?；钡睦影ǎ喝芜x具有“1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)、氨基甲?；?、單或二-C_1-6烷基-氨基甲?；蛦位蚨?C_7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每個取代基任選具有1至3個選自取代基組A的取代基”的氨基甲?；?/p>

任選取代的氨基甲?；膬?yōu)選例子包括：氨基甲酰基基團(tuán)、單或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、單或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲?；?、單或二-C_3-10環(huán)烷基-氨基甲?；?例如，環(huán)丙基氨甲?；h(huán)己基氨基甲?；?、單或二-C_6-14芳基-氨基甲?；?例如，苯氨基甲酰)、單或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；?、單或二-C_1-6烷基-羰基-氨基甲?；?例如，乙酰基氨基甲?；?、丙?；被柞；?、單或二-C_6-14芳基-羰基-氨基甲?；?例如，苯甲?；被柞；?和5至14元芳香雜環(huán)基氨基甲?；?例如，吡啶基氨基甲酰基)。

在本說明書中，“任選取代的硫代氨甲?；钡睦影ǎ喝芜x具有“1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)、氨基甲酰基、單或二-C_1-6烷基-氨基甲?；蛦位蚨?C_7-16芳烷基-氨基甲?；娜〈?，每個取代基任選具有1至3個選自取代基組A的取代基”的硫代氨甲酰基。

任選取代的硫代氨甲?；膬?yōu)選例子包括：硫代氨甲?；?、單或二-C_1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲?；⒁一虼被柞；?、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲?；?、單或二-C_2-6烯基-硫代氨甲?；?例如，二烯丙基硫代氨甲?；?、單或二-C_3-10環(huán)烷基-硫代氨甲?；?例如，環(huán)丙基硫代氨甲?；?、環(huán)己基硫代氨甲酰基)、單或二-C_6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲?；?、單或二-C_7-16芳烷基-硫代氨甲?；?例如，苯甲基硫代氨基甲?；?、苯乙基硫代氨基甲?；?、單或二-C_1-6烷基-羰基-硫代氨甲?；?例如，乙酰基硫代氨甲?；?、丙酰基硫代氨甲?；?、單或二-C_6-14芳基-羰基-硫代氨甲?；?例如，苯甲酰基硫代氨甲?；?和5至14元芳香雜環(huán)基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲?；?。

在本說明書中，“任選取代的氨磺?；钡睦影ǎ喝芜x具有“1或2個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)、氨基甲?；位蚨?C_1-6烷基-氨基甲?；蛦位蚨?C_7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每個取代基任選具有1至3個選自取代基組A的取代基”的氨磺?；?。

任選取代的氨磺?；膬?yōu)選例子包括：氨磺?；位蚨?C_1-6烷基-氨磺?；?例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺?；?、二甲氨磺?；⒍野被酋；?、N-乙基-N-甲基氨磺?；?、單或二-C_2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺?；?、單或二-C_3-10環(huán)烷基-氨磺?；?例如，環(huán)丙基氨磺?；h(huán)己基氨磺?；?、單或二-C_6-14芳基-氨磺?；?例如，苯氨基磺酰)、單或二-C_7-16芳烷基-氨磺?；?例如，芐基氨磺?；⒈揭一被酋；?、單或二-C_1-6烷基-羰基-氨磺?；?例如，乙?；坊酋；?、丙?；被酋；?、單或二-C_6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺?；?和5至14元芳香雜環(huán)基氨磺?；?例如，吡啶基氨磺?；?。

在本說明書中，“任選取代的羥基”的例子包括：任選具有“選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)、氨基甲?；?、單或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?、單或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺?；虲_6-14芳基磺?；娜〈?，每個取代基任選具有1至3個選自取代基組A的取代基”的羥基。

任選取代的羥基的優(yōu)選例子包括：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)己基氧基)、C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C_7-16芳烷氧基(例如，芐氧基、苯乙基氧基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基)、C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C_7-16芳烷基-羰基氧基(例如，芐基羰基氧基)、5至14元芳香雜環(huán)基羰基氧基(例如，煙酰氧基)、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香雜環(huán)基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C_1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C_7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，芐基氨甲酰氧基)、C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺?；趸?和C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺?；趸?。

在本說明書中，“任選取代的硫烷基基團(tuán)”的例子包括：任選具有“選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基和5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)的取代基，每個取代基任選具有1至3個選自取代基組A的取代基”的硫烷基和鹵代的硫烷基。

任選取代的硫烷基的優(yōu)選例子包括：硫烷基(-SH)、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C_3-10環(huán)烷基硫基(例如，環(huán)己基硫基)、C_6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C_7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C_1-6烷基-羰基硫基(例如，乙?；蚧?、丙?；蚧⒍□；蚧?、異丁?；蚧?、新戊酰硫基)、C_6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲?；蚧?、5至14元芳香雜環(huán)基硫基(例如，吡啶基硫基)和鹵代的硫基基團(tuán)(例如，五氟硫基)。

在本說明書中，“任選取代的甲硅烷基”的例子包括：任選具有“1至3個選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基的取代基，每個取代基任選具有1至3個選自取代基組A的取代基”的甲硅烷基。

任選取代的甲硅烷基的優(yōu)選例子包括：三-C_1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。

在本說明書中，“烴環(huán)”的例子包括C_6-14芳香烴環(huán)、C_3-10環(huán)烷和C_3-10環(huán)烯。

在本說明書中，“C_6-14芳香烴環(huán)”的例子包括苯和萘。

在本說明書中，“C_3-10環(huán)烷”的例子包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷和環(huán)辛烷。

在本說明書中，“C_3-10環(huán)烯”的例子包括環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯。

在本說明書中，“雜環(huán)”的例子包括芳香雜環(huán)和非芳香雜環(huán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，各自還含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。

在本說明書中，“芳香雜環(huán)”的例子包括5至14元(優(yōu)選5至10元)芳香雜環(huán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，還含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子?！胺枷汶s環(huán)”的優(yōu)選例子包括5或6元單環(huán)芳香雜環(huán)，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；以及

8至14元稠合的多環(huán)(優(yōu)選二或三環(huán))芳香雜環(huán)，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫雜蒽、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。

在本說明書中，“非芳香雜環(huán)”的例子包括3至14元(優(yōu)選4至10元)非芳香雜環(huán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，還含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子?！胺欠枷汶s環(huán)”的優(yōu)選例子包括3至8元單環(huán)非芳香雜環(huán)，例如，氮丙啶、氧雜環(huán)丙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氫吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氫噻唑、四氫異噻唑、四氫噁唑、四氫異噁唑、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫吡喃、四氫嘧啶、四氫噠嗪、二氫吡喃、四氫吡喃、四氫硫吡喃、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環(huán)庚烷、二氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)庚三烯、氮雜環(huán)辛烷、二氮雜環(huán)辛烷、氧雜環(huán)庚烷，等等；和

9至14元稠合的多環(huán)(優(yōu)選二或三環(huán))非芳香雜環(huán)，例如，二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜卓、四氫喹喔啉、四氫菲啶、六氫吩噻嗪、六氫吩噁嗪、四氫酞嗪、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫吩嗪、四氫噻噸、八氫異喹啉，等等。.

在本說明書中，“含氮雜環(huán)”的例子包括含有至少一個氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子的“雜環(huán)”。

在本說明書中，作為“任選進(jìn)一步取代的5元或6元芳香雜環(huán)”的“5元或6元芳香雜環(huán)”，可以提及上述“芳香雜環(huán)”中的5元或6元芳香雜環(huán)，作為其取代基，可以提及上述“取代基”。

在本說明書中，作為“任選被取代的環(huán)”的“環(huán)”，可以提及上述“烴環(huán)”和“雜環(huán)”，作為其取代基，可以提及上述“取代基”。

下面描述式(I)中的每個符號的定義。

Z是N或CR¹，R¹是氫原子或取代基。

作為R¹的“取代基”，可以提及鹵素原子(例如，氟原子、溴原子)。

優(yōu)選，Z是N或CR¹(R¹是氫原子或鹵素原子(例如，氟原子、溴原子))，更優(yōu)選N或CR¹(R¹是氫原子、氟原子或溴原子)，更加優(yōu)選CR¹(R¹是氫原子)。

R²是取代基。

作為R²的“取代基”，可以提及任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丁基氧基、環(huán)己基氧基)、任選取代的C_6-14芳基(例如，苯基)、任選取代的C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)、任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)、任選取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)和任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)。

優(yōu)選，R²是

(1)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)，

(2)任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)，

(3)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(4)任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丁基氧基、環(huán)己基氧基)，

(5)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，

(7)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)，

(8)任選取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)，或

(9)任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)，更優(yōu)選，

(1)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)，

(2)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)：氘、鹵素原子(例如，氟原子)、羥基、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)和三-C_1-6烷基甲硅烷基-氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，

(3)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(4)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丁基氧基、環(huán)己基氧基)：二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)和非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉基)，

(5)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，

(7)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)，

(8)任選被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)，或

(9)任選被C_6-14芳基(例如，苯基)取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)。

在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，更優(yōu)選，R²是

(1)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)，

(2)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)：鹵素原子(例如，氟原子)、羥基、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)和三-C_1-6烷基甲硅烷基-氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，

(3)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(4)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丁基氧基、環(huán)己基氧基)：二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)和非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉基)，

(5)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，

(7)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)，

(8)任選被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)，或

(9)任選被C_6-14芳基(例如，苯基)取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)。

R³是氫原子或取代基。

作為R³的“取代基”，可以提及鹵素原子(例如，氯原子)、氰基、任選取代的羥基、任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)、任選取代的C_2-6烯基(例如，烯丙基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)、任選取代的氨基(例如，氨基、任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)、任選取代的(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)、任選取代的單或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基))、任選取代的氨基甲?；⑷芜x取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)和任選取代的7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)。

優(yōu)選，R³是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)氰基，

(4)羥基，

(5)任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)，

(6)C_2-6烯基(例如，烯丙基)，

(7)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(8)任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，

(9)C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)，

(10)任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)，

(11)(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)，

(12)氨基甲?；?/p>

(13)任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，哌嗪基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)，或

(14)7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)，

更優(yōu)選，

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)氰基，

(4)羥基，

(5)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)：鹵素原子(例如，氟原子)、C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)和氨基，

(6)C_2-6烯基(例如，烯丙基)，

(7)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(8)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)：氘、鹵素原子(例如，氟原子)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氨基，

(9)C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)，

(10)任選被單或二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)，

(11)(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)，

(12)氨基甲酰基，

(13)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)：羥基、氧代、任選被羥基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、C_6-14芳基(例如，苯基)、單或二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)和C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，或

(14)7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)。

在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，優(yōu)選，R³是氫原子、鹵素原子(例如，氯原子)、氰基、羥基、任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)、任選取代的C_2-6烯基(例如，烯丙基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)、任選取代的氨基、任選取代的氨基甲?；?、任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，哌嗪基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)或任選取代的7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)，更優(yōu)選，

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)氰基，

(4)羥基，

(5)任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)，

(6)C_2-6烯基(例如，烯丙基)，

(7)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(8)任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，

(9)C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)，

(10)氨基，

(11)任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)，

(12)(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)，

(13)單或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基)，

(14)氨基甲?；?，

(15)任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，哌嗪基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)，或

(16)7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)，更加優(yōu)選，

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)氰基，

(4)羥基，

(5)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)：鹵素原子(例如，氟原子)、C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)和氨基，

(6)C_2-6烯基(例如，烯丙基)，

(7)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(8)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)：鹵素原子(例如，氟原子)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氨基，

(9)C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)，

(10)氨基，

(11)任選被單或二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)，

(12)(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)，

(13)單或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基)，

(14)氨基甲?；?/p>

(15)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)：羥基、氧代、任選被羥基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、C_6-14芳基(例如，苯基)、單或二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)和C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，或

(16)7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)。

R⁴是氫原子或取代基。

作為R⁴的“取代基”，可以提及鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_6-14芳基(例如，苯基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、任選取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)、任選取代的氨基甲酰基、任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、二氫吡喃基)和任選取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、異喹啉基)。

優(yōu)選，R⁴是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，

(5)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)，

(6)氨基甲?；?，

(7)任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基)，或

(8)任選取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡唑基)，

更優(yōu)選

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：鹵素原子(例如，氟原子)和C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(5)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)，

(6)氨基甲?；?，

(7)任選被氧代取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基)，或

(8)任選被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡唑基)。

在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，優(yōu)選，R⁴是氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_6-14芳基(例如，苯基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、任選取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)、任選取代的氨基甲?；⑷芜x取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、二氫吡喃基)或任選取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、異喹啉基)，更優(yōu)選，

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(5)任選取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，

(7)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)，

(8)氨基甲?；?/p>

(9)任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，二氫吡喃基)，或

(10)任選取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、異喹啉基)，更加優(yōu)選，

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(5)任選被1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：鹵素原子(例如，氟原子)和C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(7)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)，

(8)氨基甲?；?/p>

(9)任選被氧代取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、二氫吡喃基)，或

(10)任選被1至3個選自下列的取代基取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、異喹啉基)：(i)任選被1至3個選自C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)和芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡啶基)的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，以及(ii)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)。

或者，R⁴和R³結(jié)合形成任選取代的環(huán)。

作為由R⁴和R³結(jié)合形成的“任選取代的環(huán)”的“環(huán)”，可以提及非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯(dioxepine)環(huán))和芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))。

作為由R⁴和R³結(jié)合形成的“任選取代的環(huán)”的“取代基”，可以提及任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、任選取代的C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和任選取代的C_1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?。

優(yōu)選，由R⁴和R³結(jié)合形成的“任選取代的環(huán)”是非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯環(huán))或芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、任選取代的C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和任選取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

更優(yōu)選，非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯環(huán))或芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：任選被羥基或C_6-14芳基(例如，苯基)取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和C_1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?，更加優(yōu)選，

(1)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯環(huán))：任選被C_6-14芳基(例如，苯基)取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和C_1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?，或

(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))：任選被羥基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)。

環(huán)A是任選進(jìn)一步取代的苯環(huán)，或任選進(jìn)一步取代的5元或6元芳香雜環(huán)。

作為環(huán)A的“任選進(jìn)一步取代的5元或6元芳香雜環(huán)”的“5元或6元芳香雜環(huán)”，可以提及吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)和噠嗪環(huán)。

“苯環(huán)”或“5元或6元芳香雜環(huán)”在可取代的位置任選進(jìn)一步被1-3個(優(yōu)選1或2個)取代基取代，但1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮環(huán)基團(tuán)或7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮環(huán)基團(tuán)除外。

作為這樣的“取代基”，可以提及鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C_1-6烷基(例如，甲基)和C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)。

優(yōu)選，環(huán)A是任選進(jìn)一步取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代，更優(yōu)選，任選被1-3個(優(yōu)選1或2個)選自下列的取代基取代的苯環(huán)：鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C_1-6烷基(例如，甲基)和C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代，更加優(yōu)選，任選進(jìn)一步被1-3個(優(yōu)選1或2個)選自下列的取代基取代的苯環(huán)：鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C_1-6烷基(例如，甲基)和C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)。

環(huán)B是任選進(jìn)一步取代的5元或6元芳香雜環(huán)。

作為環(huán)B的“任選進(jìn)一步取代的5元或6元芳香雜環(huán)”的“5元或6元芳香雜環(huán)”，可以提及呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)和吡嗪環(huán)。

“5元或6元芳香雜環(huán)”在可取代的位置任選進(jìn)一步被1或2個(優(yōu)選1個)不同于R³和R⁴的取代基取代。

作為這樣的“取代基”，可以提及鹵素原子(例如，氯原子)、羥基、C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、任選取代的氨基。

優(yōu)選，環(huán)B是呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代，更優(yōu)選呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被1或2個(優(yōu)選1個)選自下列的取代基取代：鹵素原子(例如，氯原子)、羥基、C_1-6烷基(例如，甲基)和氨基，更加優(yōu)選，任選進(jìn)一步被1或2個(優(yōu)選1個)選自鹵素原子(例如，氯原子)、羥基、C_1-6烷基(例如，甲基)和氨基的取代基取代的吡啶環(huán)，或呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)。

在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，優(yōu)選，環(huán)B是呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代，更優(yōu)選呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)，每個任選被1或2個(優(yōu)選1個)選自下列的取代基取代：鹵素原子(例如，氯原子)、羥基、C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氨基，更加優(yōu)選，任選進(jìn)一步被1或2個(優(yōu)選1個)選自鹵素原子(例如，氯原子)、羥基、C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氨基的取代基取代的吡啶環(huán)，或呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)。

化合物(I)的優(yōu)選例子包括下列化合物。

[化合物I-1]

化合物(I)，其中

Z是N或CR¹(R¹是氫原子或鹵素原子(例如，氟原子、溴原子))；

R²是任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)己基氧基)、任選取代的C_6-14芳基(例如，苯基)、任選取代的C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)、任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)、任選取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)或任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)；

R³是氫原子、鹵素原子(例如，氯原子)、氰基、任選取代的羥基、任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)、任選取代的C_2-6烯基(例如，烯丙基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)、任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)、任選取代的(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如、甲基(哌啶基)氨基)、氨基甲?；⑷芜x取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)或任選取代的7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)；

R⁴是氫原子、鹵素原子(例如，氯原子)、任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、任選取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)、氨基甲?；⑷芜x取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基)或任選取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡唑基)；或

R⁴和R³結(jié)合形成非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯環(huán))或芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、任選取代的C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和任選取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；

環(huán)A是任選進(jìn)一步取代的苯環(huán)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代；

環(huán)B是呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代。

[化合物I-2]

化合物(I)，其中

Z是N或CR¹(R¹是氫原子、氟原子或溴原子)；

R²是

(1)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)，

(2)任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)，

(3)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(4)任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)己基氧基)，

(5)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，

(7)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)，

(8)任選取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)，或

(9)任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)；

R³是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)氰基，

(4)羥基，

(5)任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)，

(6)C_2-6烯基(例如，烯丙基)，

(7)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(8)任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，

(9)C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)，

(10)任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)，

(11)(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)，

(12)氨基甲?；?/p>

(13)任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，哌嗪基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)，或

(14)7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)；

R⁴是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，

(5)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)，

(6)氨基甲?；?，

(7)任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基)，或

(8)任選取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡唑基)；或

R⁴和R³結(jié)合形成非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯環(huán))或芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：任選被羥基或C_6-14芳基(例如，苯基)取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；

環(huán)A是任選進(jìn)一步被1-3個(優(yōu)選1或2個)選自鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C_1-6烷基(例如，甲基)和C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)的取代基取代的苯環(huán)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代；

環(huán)B是呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被1或2個(優(yōu)選1個)選自下列的取代基取代：鹵素原子(例如，氯原子)、羥基、C_1-6烷基(例如，甲基)和氨基。

[化合物I-3]

化合物(I)，其中

Z是CR¹(R¹是氫原子)；

R²是

(1)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)，

(2)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)：氘、鹵素原子(例如，氟原子)、羥基、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)和三-C_1-6烷基甲硅烷基-氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，

(3)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(4)任選被二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)己基氧基)，

(5)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，

(7)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)，

(8)任選被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)，或

(9)任選被C_6-14芳基(例如，苯基)取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)；

R³是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)氰基，

(4)羥基，

(5)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)：鹵素原子(例如，氟原子)、C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)和氨基，

(6)C_2-6烯基(例如，烯丙基)，

(7)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(8)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)：氘、鹵素原子(例如，氟原子)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氨基，

(9)C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)，

(10)任選被單或二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)，

(11)(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)，

(12)氨基甲酰基，

(13)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)：羥基、氧代、任選被羥基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、C_6-14芳基(例如，苯基)、單或二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)和C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，或

(14)7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)；

R⁴是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基)，

(4)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：鹵素原子(例如，氟原子)和C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(5)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)，

(6)氨基甲酰基，

(7)任選被氧代取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基)，或

(8)任選被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡唑基)；或

R⁴和R³結(jié)合形成

(1)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯環(huán))：任選被C_6-14芳基(例如，苯基)取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和C_1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?，或

(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))：任選被羥基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；

環(huán)A是任選進(jìn)一步被1-3個(優(yōu)選1或2個)選自鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C_1-6烷基(例如，甲基)和C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)的取代基取代的苯環(huán)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)；

環(huán)B是任選進(jìn)一步被1或2個(優(yōu)選1個)選自鹵素原子(例如，氯原子)、羥基、C_1-6烷基(例如，甲基)和氨基的取代基取代的吡啶環(huán)，或呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)。

[化合物I-4]

化合物(I)，其中

Z是N或CR¹(R¹是氫原子或鹵素原子(例如，氟原子、溴原子))；

R²是任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丁基氧基、環(huán)己基氧基)、任選取代的C_6-14芳基(例如，苯基)、任選取代的C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)、任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)、任選取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)或任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)；

R³是氫原子、鹵素原子(例如，氯原子)、氰基、羥基、任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)、任選取代的C_2-6烯基(例如，烯丙基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、任選取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)、任選被取代的氨基(例如，氨基、任選取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)、任選取代的(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)、任選取代的單或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基))、任選取代的氨基甲?；⑷芜x取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)或任選取代的7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)；

R⁴是氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基)任選取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、任選取代的C_6-14芳基(例如，苯基)、任選取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)任選取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)、任選取代的氨基甲酰基、任選取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、二氫吡喃基)或任選取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、異喹啉基)；或

R⁴和R³結(jié)合形成非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯環(huán))或芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：任選取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、任選取代的C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和任選取代的C_1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?；

環(huán)A是任選進(jìn)一步取代的苯環(huán)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代；

環(huán)B是呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)，每個任選進(jìn)一步被取代。

[化合物I-5]

化合物(I)，其中

Z是N或CR¹(R¹是氫原子、氟原子或溴原子)；

R²是

(1)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基)，

(2)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)：鹵素原子(例如，氟原子)、羥基、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)和三-C_1-6烷基甲硅烷基-氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，

(3)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(4)任選被1-5個選自下列的取代基取代的C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丁基氧基、環(huán)己基氧基)：二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)和非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉基)，

(5)C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，

(7)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)，

(8)任選被C_1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香雜環(huán)基-氧基(例如，哌啶基氧基、四氫吡喃基氧基)，或

(9)任選被C_6-14芳基(例如，苯基)取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，乙基(甲基)氨基)；

R³是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氯原子)，

(3)氰基，

(4)羥基，

(5)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)：鹵素原子(例如，氟原子)、C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)和氨基，

(6)C_2-6烯基(例如，烯丙基)，

(7)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(8)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)：鹵素原子(例如，氟原子)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)和氨基，

(9)C_3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基)，

(10)氨基，

(11)任選被單或二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)取代的單或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基(甲基)氨基)，

(12)(C_1-6烷基)(3至14元非芳香雜環(huán)基)氨基(例如，甲基(哌啶基)氨基)，

(13)單或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基)，

(14)氨基甲?；?，

(15)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基)：羥基、氧代、任選被羥基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、C_6-14芳基(例如，苯基)、單或二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)和C_1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，或

(16)7至10元交聯(lián)的雜環(huán)基團(tuán)(例如，3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)；

R⁴是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(3)C_1-6烷基(例如，甲基),

(4)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，

(5)任選被1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(6)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：鹵素原子(例如，氟原子)和C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(7)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基)，

(8)氨基甲?；?，

(9)任選被氧代取代的非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、二氫吡喃基)，或

(10)任選被1至3個選自下列的取代基取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吲唑基、吡唑并吡啶基、異喹啉基)：(i)任選被1至3個選自C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)和芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡啶基)的取代基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，以及(ii)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基)；或

R⁴和R³結(jié)合形成

(1)任選被1至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)(例如，二氫吡咯環(huán)、二氫呋喃環(huán)、二氫噻吩環(huán)、四氫吡啶環(huán)、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪環(huán)、2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán)、2,3-二氫-1,4-氧硫雜環(huán)己二烯環(huán)、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環(huán)庚三烯環(huán))：任選被C_6-14芳基(例如，苯基)取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)、氧代、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)和C_1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?，或

(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的芳香雜環(huán)(例如，呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán))：任選被羥基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；

環(huán)A是任選進(jìn)一步被1-3個(優(yōu)選1或2個)選自鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C_1-6烷基(例如，甲基)和C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)的取代基取代的苯環(huán)，或吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)；

環(huán)B是任選進(jìn)一步被1或2個(優(yōu)選1個)選自鹵素原子(例如，氯原子)、羥基、C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如,甲氧基)和氨基的取代基取代的吡啶環(huán)，或呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)。

[化合物I-6]

化合物(I)，其中

Z是CR¹(R¹是氫原子)；

R²是

(1)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(2)C_3-10環(huán)烷基氧基(例如；環(huán)丁基氧基)；

R³是

(1)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，

(2)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(3)氨基甲酰基，或

(4)非芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，哌嗪基)；

R⁴是

(1)氫原子，

(2)鹵素原子(例如，氟原子)，

(3)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(4)任選被1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡唑基)；或

R⁴和R³結(jié)合形成非芳香雜環(huán)(例如，2,3-二氫-1,4-二噁英環(huán))；

環(huán)A是任選進(jìn)一步被1-3個(優(yōu)選1或2個)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯環(huán)，或吡啶環(huán)或噠嗪環(huán)；

環(huán)B是吡啶環(huán)、呋喃環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或吡嗪環(huán)。

化合物(I)的具體例子包括實(shí)施例1-116和119-230的化合物，其中

7-乙氧基-1-(4-甲氧基喹啉-6-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮或其鹽(實(shí)施例41)；

7-乙氧基-1-(8-氟-2,3-二氫[1,4]二噁英并[2,3-c]喹啉-9-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮或其鹽(實(shí)施例94)；和

7-乙氧基-1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮或其鹽(實(shí)施例177)

是尤其優(yōu)選的化合物。

當(dāng)化合物(I)是鹽時，這種鹽的例子包括金屬鹽、銨鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸形成的鹽，等等。金屬鹽的優(yōu)選例子包括：堿金屬鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽，等等；堿土金屬鹽，例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽，等等；以及鋁鹽。與有機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選例子包括與下列有機(jī)堿形成的鹽：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、N,N'-二芐基乙二胺，等等。與無機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的鹽。與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括與下列有機(jī)酸形成的鹽：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、枸櫞酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，等等。與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括與下列堿性氨基酸形成的鹽：精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸，等等。與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括與下列酸性氨基酸形成的鹽：門冬氨酸、谷氨酸，等等。

這些當(dāng)中，優(yōu)選可藥用鹽。例如，當(dāng)化合物包含酸性官能團(tuán)時，其實(shí)例包括無機(jī)鹽，例如，堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽，等等)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽，等等)等等、銨鹽等等，當(dāng)化合物包含堿性官能團(tuán)時，其實(shí)例包括與無機(jī)酸形成的鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等，以及與有機(jī)酸形成的鹽，例如，乙酸、苯二酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、枸櫞酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，等等。

下面解釋本發(fā)明化合物的制備方法。

在下面的制備方法中，每個步驟使用的起始原料和試劑、以及所獲得的化合物可以各自形成鹽。鹽的例子包括與上述本發(fā)明化合物的鹽相似的那些鹽，等等。

當(dāng)每個步驟所獲得的化合物是游離化合物時，可以按照本來已知的方法，將它轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)鹽。反之，當(dāng)每個步驟所獲得的化合物是鹽時，可以按照本領(lǐng)域本來已知的方法，將這種鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x形式或另一種目標(biāo)鹽。

每個步驟所獲得的化合物還可以以其反應(yīng)混合物形式或獲得其粗品之后的形式用于下一個反應(yīng)?；蛘撸梢园凑粘Ｒ?guī)方法，利用分離方法，例如，濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶、蒸餾、溶劑提取、分餾、色譜，等等，將每個步驟所獲得的化合物從反應(yīng)混合物中分離和/或純化出來。

當(dāng)每個步驟的起始原料和試劑化合物是商購化合物時，可以直接使用商購產(chǎn)品。

在每個步驟的反應(yīng)中，反應(yīng)時間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常是1分鐘-48小時，優(yōu)選10分鐘-8小時，除非另作說明。

在每個步驟的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常是-78℃至300℃，優(yōu)選-78℃至150℃，除非另作說明。

在每個步驟的反應(yīng)中，壓力根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常是1atm-20atm，優(yōu)選1atm-3atm，除非另作說明。

在每個步驟的反應(yīng)中，有時使用微波合成器，例如Biotage制造的Initiator，等等。反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑的而變化，通常為室溫-300℃，優(yōu)選50℃-250℃，除非另作說明。反應(yīng)時間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常是1分鐘-48小時，優(yōu)選1分鐘-8小時，除非另作說明。

在每個步驟的反應(yīng)中，相對于底物，使用0.5當(dāng)量-20當(dāng)量的試劑，優(yōu)選0.8當(dāng)量-5當(dāng)量，除非另作說明。當(dāng)試劑用作催化劑時，相對于底物，使用0.001當(dāng)量-1當(dāng)量的試劑，優(yōu)選0.01當(dāng)量-0.2當(dāng)量。當(dāng)試劑也是反應(yīng)溶劑時，使用溶劑數(shù)量的試劑。

在每個步驟的反應(yīng)中，可以不使用溶劑，或溶解或懸浮在合適的溶劑中，除非另作說明。溶劑的具體例子包括實(shí)施例和下面所描述的那些溶劑。

醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；

醚∶乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；

芳香烴∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；

飽和烴∶環(huán)己烷、己烷，等等；

酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；

鹵代烴∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；

腈∶乙腈，等等；

亞砜∶二甲亞砜，等等；

芳香有機(jī)堿∶吡啶，等等；

酸酐∶乙酸酐，等等；

有機(jī)酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；

無機(jī)酸∶鹽酸、硫酸，等等；

酯∶乙酸乙酯，等等；

酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；和

水。

可以使用上述溶劑的兩種或多種溶劑的合適比例的混合物。

當(dāng)每個步驟的反應(yīng)使用堿時，例如，使用如下所示的堿，或?qū)嵤├枋龅哪切A。

無機(jī)堿∶氫氧化鈉、氫氧化鎂，等等；

堿式鹽∶碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉，等等；

有機(jī)堿∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；

金屬醇化物∶乙醇鈉、叔丁醇鉀，等等；

堿金屬氫化物∶氫化鈉，等等；

金屬酰胺∶氨基鈉、二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅胺化鋰，等等；和

有機(jī)鋰∶正丁基鋰，等等。

當(dāng)每個步驟的反應(yīng)使用酸或酸性催化劑時，例如，使用如下所示的酸和酸性催化劑，或?qū)嵤├枋龅哪切┧岷退嵝源呋瘎?/p>

無機(jī)酸∶鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸，等等；

有機(jī)酸∶乙酸、三氟乙酸、枸櫞酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸，等等；和

路易斯酸∶三氟化硼-乙醚復(fù)合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵，等等。

除非另作說明，否則，按照本來已知的方法進(jìn)行每個步驟的反應(yīng)，例如，下列文獻(xiàn)所描述的方法：Jikken Kagaku Kouza 5th edition,vol.13-vol.19(The Chemical Society of Japan ed.)；Shinjikken Kagaku Kouza(Courses in Experimental Chemistry),vol.14-vol.15(The Chemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry rev.2nd edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,NANKODO)；rev.Organic Name Reactions,Their Mechanism and Essence(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley&Sons Inc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory,A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translation supervisor Kiyoshi Tomioka,KAGAKUDOJIN)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989等等，或?qū)嵤├枋龅姆椒ā?/p>

在每個步驟中，按照本來已知的方法進(jìn)行官能團(tuán)的保護(hù)或脫保護(hù)，例如，下列文獻(xiàn)所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)Wiley-Interscience,2007；“Protecting Groups 3rd Ed.”(P.J.Kocienski)Thieme,2004等等，或?qū)嵤├枋龅姆椒ā?

醇等等的羥基和酚羥基的保護(hù)基的例子包括：醚保護(hù)基，例如，甲氧基甲基醚、二芐醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氫吡喃基醚，等等；羧酸型保護(hù)基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯保護(hù)基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯保護(hù)基，例如，碳酸叔丁基酯，等等；等等。

醛的羰基的保護(hù)基的例子包括：縮醛保護(hù)基，例如，二甲基縮醛，等等；環(huán)縮醛保護(hù)基，例如，環(huán)1,3-二噁烷，等等；等等。

酮的羰基的保護(hù)基的例子包括：縮酮保護(hù)基，例如，二甲基縮酮，等等；環(huán)縮酮保護(hù)基，例如，環(huán)1,3-二噁烷，等等；肟保護(hù)基，例如，O-甲基肟，等等；腙保護(hù)基，例如，N,N-二甲基腙，等等；等等。

羧基的保護(hù)基的例子包括：酯保護(hù)基，例如，甲酯，等等；酰胺保護(hù)基，例如，N,N-二甲酰胺，等等；等等。

硫醇的保護(hù)基的例子包括：醚保護(hù)基，例如，二芐硫醚，等等；酯保護(hù)基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等；等等。

氨基和芳香雜環(huán)(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保護(hù)基的例子包括：氨基甲酸酯保護(hù)基，例如，氨基甲酸芐酯，等等；酰胺保護(hù)基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺保護(hù)基，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺保護(hù)基，例如，甲磺酰胺，等等；等等。

可以利用本來已知的方法，除去保護(hù)基，例如，使用酸、堿、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基甲硅烷基鹵(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)的方法或還原法。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行還原反應(yīng)時，所使用的還原劑的例子包括：金屬氫化物，例如，氫化鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、四甲基三乙酰氧基硼氫化銨，等等；硼烷，例如，硼烷四氫呋喃復(fù)合物，等等；Raney鎳；Raney鈷；氫氣；甲酸，等等。當(dāng)還原碳-碳雙鍵或三鍵時，可以采用使用催化劑的方法，例如，鈀-碳、Lindlar's催化劑，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行氧化反應(yīng)時，所使用的氧化劑的例子包括：過酸，例如，間氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、叔丁基過氧化氫，等等；高氯酸鹽，例如，四丁基高氯酸銨，等等；氯酸鹽，例如，氯酸鈉，等等；亞氯酸鹽，例如，亞氯酸鈉，等等；高碘酸，例如，高碘酸鈉，等等；高價碘試劑，例如，亞碘酰苯，等等；含有錳的試劑，例如，二氧化錳、高錳酸鉀，等等；鉛，例如，四乙酸鉛，等等；含有鉻的試劑，例如，氯鉻酸吡啶(PCC)、重鉻酸吡啶(PDC)、瓊斯試劑，等等；鹵素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶復(fù)合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行自由基環(huán)化反應(yīng)時，所使用的自由基引發(fā)劑的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二異丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引發(fā)劑，例如，4,4'-氮雜雙-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空氣或氧氣存在下的三乙基硼；過氧苯甲酰，等等。另外，所使用的游離基反應(yīng)試劑的例子包括：三丁基錫烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化釤，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行Wittig反應(yīng)時，所使用的Wittig試劑的例子包括亞烷基膦，等等。可以利用本來已知的方法，制備亞烷基膦，例如，膦鹽與強(qiáng)堿反應(yīng)。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行Horner-Emmons反應(yīng)時，所使用的試劑的例子包括∶膦酰乙酸酯，例如，甲基二甲基膦?；宜狨?、乙基二乙基膦酰基乙酸酯，等等；以及堿，例如，堿金屬氫化物、有機(jī)鋰，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)時，所使用的試劑的例子包括：路易斯酸和酰氯或烷基化劑(例如，鹵化烴、醇、烯烴，等等)?；蛘撸€可以使用有機(jī)酸或無機(jī)酸來代替路易斯酸，還可以使用酸酐(例如，乙酸酐，等等)來代替酰氯。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行親核取代反應(yīng)時，親核試劑(例如，胺、咪唑，等等)和堿(例如，堿式鹽、有機(jī)堿，等等)用作試劑。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行與陰碳離子的親核加成反應(yīng)、與陰碳離子的親核1,4-加成反應(yīng)(邁克爾加成反應(yīng))或與陰碳離子的親核取代反應(yīng)時，形成陰碳離子所使用的堿的例子包括有機(jī)鋰、金屬醇化物、無機(jī)堿、有機(jī)堿，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行格氏反應(yīng)時，格氏試劑的例子包括：芳基鹵化鎂，例如，苯基溴化鎂，等等；以及烷基鹵化鎂，例如，甲基溴化鎂，等等?？梢园凑毡緛硪阎姆椒ㄖ苽涓袷显噭?，例如，在作為溶劑的醚或四氫呋喃中，烷基鹵或芳基鹵與金屬鎂反應(yīng)。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行Knoeventhegel縮合反應(yīng)時，夾在兩個吸電子基之間的活性亞甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和堿(例如，有機(jī)堿、金屬醇化物、無機(jī)堿)用作試劑。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行Vilsmeier-Haack反應(yīng)時，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作試劑。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行醇、烷基鹵或磺酸酯的疊氮化反應(yīng)時，所使用的疊氮化試劑的例子包括疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、疊氮三甲基硅烷、疊氮化鈉，等等。例如，當(dāng)醇疊氮化時，可以采用使用疊氮磷酸二苯酯和1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用疊氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行還原胺化反應(yīng)時，所使用的還原劑的例子包括：三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫氣、甲酸，等等。當(dāng)?shù)孜锸前坊衔飼r，除了多聚甲醛之外，所使用的羰基化合物的例子還包括醛，例如，乙醛，等等，酮，例如，環(huán)己酮，等等。當(dāng)?shù)孜锸囚驶衔飼r，所使用的胺的例子包括：伯胺，例如，氨、甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)時，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)等等)和三苯基膦用作試劑。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)或脲化反應(yīng)時，所使用的試劑的例子包括∶?；u形式，例如，酰氯、酰溴，等等；以及活化的羧酸，例如，酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式，等等。羧酸的活化劑的例子包括∶碳二亞胺縮合劑，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)，等等；三嗪縮合劑，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽-n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯縮合劑，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama試劑)；亞硫酰氯；鹵代甲酸低級烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；和其組合；等等。當(dāng)使用碳二亞胺縮合劑時，可以將添加劑進(jìn)一步加入到反應(yīng)中，例如，1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行偶合反應(yīng)時，使用的金屬催化劑的例子包括∶鈀化合物，例如，醋酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙膦)鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、醋酸鈀(II)，等等；鎳化合物，例如，四(三苯基膦)鎳(0)，等等；銠化合物，例如，三(三苯基膦)氯化銠(III)，等等；鈷化合物；銅化合物，例如，氧化銅、碘化銅(I)，等等；鉑化合物；等等。可以將堿進(jìn)一步加入到反應(yīng)中，這種堿的例子包括無機(jī)堿、堿式鹽，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行硫代羰基化反應(yīng)時，五硫化二磷代表性地用作硫代羰基化試劑。除了五硫化二磷之外，還可以使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物結(jié)構(gòu)的試劑，例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson試劑)，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行Wohl-Ziegler反應(yīng)時，所使用的鹵化劑的例子包括N-碘代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。此外，通過加熱、光照、使用自由基引發(fā)劑(例如，過氧苯甲酰、偶氮二異丁腈，等等)，可以促進(jìn)該反應(yīng)。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行羥基的鹵化反應(yīng)時；所使用的鹵化劑的例子包括：氫鹵酸和無機(jī)酸的酰鹵；具體地說，對于氯化反應(yīng)，使用鹽酸、亞硫酰氯、三氯氧磷，等等；對于溴化反應(yīng)，使用48％氫溴酸，等等。另外，可以使用與三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等反應(yīng)獲得鹵代烷基形式的方法?；蛘撸€可以使用通過兩步合成鹵代烷基形式的方法，包括：醇轉(zhuǎn)變?yōu)榛撬狨?，而后，磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應(yīng)。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)時，所使用的試劑的例子包括：鹵化烴，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亞磷酸酯，例如，亞磷酸三乙基酯、三(異丙基)亞磷酸酯，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行磺酸酯化反應(yīng)時，所使用的磺化劑的例子包括甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐，等等。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行水解反應(yīng)時，酸或堿用作試劑。另外，當(dāng)進(jìn)行叔丁基酯的酸水解反應(yīng)時，有時可以加入甲酸、三乙硅烷等等，還原捕獲副產(chǎn)物叔丁基陽離子。

當(dāng)每個步驟進(jìn)行脫水反應(yīng)時，所使用的脫水劑的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸，等等。

其中，LG是離去基團(tuán)，其它符號如上所述。

(步驟A-1)

在該步驟中，通過親核取代反應(yīng)或偶合反應(yīng)，化合物(II)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?III)。

作為離去基團(tuán)LG，可以提及鹵素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子，等等)、任選被1至3個鹵素原子取代的任選取代的磺酰氧基(例如，C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺?；趸?，等等)；任選被1至3個C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基，等等)；C7-14芳烷基磺酰氧基(例如，芐基磺酰氧基，等等)，等等)，[(氧代)苯基-λ4-硫基亞基(sulfanylidene)]二甲基銨基團(tuán)，等等。

在該方法中，作為起始原料所使用的化合物(II)可以是商購產(chǎn)品，或還可以利用本來已知的方法或與其類似的方法制備。

“親核取代反應(yīng)”通常在堿的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以有利地在對于該反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行。對這種溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行即可，例如，優(yōu)選下列溶劑：例如，醇、醚、芳香烴、飽和烴、酰胺、腈、亞砜、酯、水，等等，或其混合溶劑，等等。為了促進(jìn)該反應(yīng)，可以進(jìn)行微波照射。

在上述偶合反應(yīng)的條件下，進(jìn)行偶合反應(yīng)。必要時，可以加入配體(例如，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、2,2'-二(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯、5-(二-叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1,4'-二-1H-吡唑、2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯、三苯基膦、三叔丁基膦、1,10-菲咯啉，等等)。此外，為了促進(jìn)該反應(yīng)，可以進(jìn)行微波照射。

(步驟A-2)

在該步驟中，將化合物(III)的硝基還原，化合物(III)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?IV)。

例如，“硝基的還原”可以利用如下的方法進(jìn)行：使用過渡金屬催化劑，例如，鈀、鉑、銠或Raney鎳等等，進(jìn)行催化還原的方法；在二價氯化鎳等等的存在下，使用金屬氫化物(例如，氫化鋰鋁、四氫硼酸鈉)的方法；在酸性條件下，使用金屬粉末(例如，鋅、鐵、錫，等等)的方法，等等。這些當(dāng)中，優(yōu)選催化還原反應(yīng)的方法。不用分離，化合物(IV)可以用于下一個反應(yīng)。

(步驟A-3)

在該步驟中，使化合物(IV)和化合物(V)進(jìn)行偶合反應(yīng)，并進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I)。

化合物(V)可以按照本來已知的方法或按照實(shí)施例所描述的方法來合成。

在上述偶合反應(yīng)的條件下進(jìn)行該反應(yīng)，并且制備(步驟A-1)所示的配體。

其中，PG是氨基-保護(hù)基，其它符號如上所述。

(步驟B-1)

在該步驟中，通過對氨基進(jìn)行保護(hù)，化合物(II)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?II')。在上述保護(hù)官能團(tuán)的條件下，進(jìn)行該反應(yīng)。

(步驟B-2)

在該步驟中，通過親核取代反應(yīng)或偶合反應(yīng)(可以按照步驟A-1進(jìn)行)，化合物(II')轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?III')。

(步驟B-3)

在該步驟中，通過硝基還原(可以按照步驟A-2進(jìn)行)，化合物(III')轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?IV')。

(步驟B-4)

在該步驟中，通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，化合物(IV')轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?VI)。在堿的存在下，不使用溶劑，或在不會不利地影響該反應(yīng)的溶劑中，進(jìn)行“分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)”。

(步驟B-5)

在該步驟中，使化合物(V)和化合物(VI)進(jìn)行偶合反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I')。

在上述偶合反應(yīng)的條件下進(jìn)行該反應(yīng)，并且制備(步驟A-1)所示的配體。

(步驟B-6)

在該步驟中，通過脫保護(hù)，化合物(I')轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I)。在上述官能團(tuán)的脫保護(hù)的條件下，進(jìn)行該反應(yīng)。

可以用已知的分離和純化方法，例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜，等等，分離和純化由此獲得的化合物(I)。

可以用已知的方法，例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色譜，等等，分離和純化上述制備方法所獲得的本發(fā)明的化合物。利用與上述方法相似的已知的方法，可以分離和純化上述制備方法所使用的每個原料化合物。另一方面，不用分離，這些原料化合物可以以反應(yīng)混合物形式直接用作下一步的起始原料。

通過典型的分離方法，例如，重結(jié)晶、蒸餾、色譜，等等，可以分離和純化利用這種方法制備的化合物(I)。

當(dāng)化合物(I)具有旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體時，這些也在化合物(I)的范圍內(nèi)，并且可以按照本來已知的合成和分離方法(例如，濃縮、溶劑提取、柱色譜、重結(jié)晶，等等)，獲得單一產(chǎn)物。例如，當(dāng)化合物(I)具有旋光異構(gòu)體時，由該化合物拆分的旋光異構(gòu)體也包括在化合物(I)的范圍內(nèi)。

旋光異構(gòu)體可以按照本來已知的方法制備。具體地說，使用旋光性的合成中間體，或按照已知的方法，對外消旋的最終產(chǎn)物進(jìn)行旋光拆分，可以得到旋光異構(gòu)體。

旋光拆分的方法可以是本來已知的方法，例如，分級重結(jié)晶方法、手性柱方法、非對應(yīng)異構(gòu)體方法，等等。

1)分級重結(jié)晶方法

與旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-l-苯乙胺、(+)-辛可寧、(-)-辛可尼定、番木鱉堿，等等)形成外消旋體的鹽的方法，將其通過分級重結(jié)晶方法進(jìn)行分離，如果需要的話，進(jìn)行中和步驟，獲得游離旋光異構(gòu)體。

2)手性柱方法

將外消旋體或其鹽施加到旋光異構(gòu)體的分離柱(手性柱)來進(jìn)行分離的方法。在液相色譜的情況下，例如，將旋光異構(gòu)體的混合物施加到手性柱(例如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation生產(chǎn))、CHIRAL系列(Daicel Corporation生產(chǎn))，等等)上，用水、各種緩沖劑(例如，磷酸鹽緩沖劑，等等)和有機(jī)溶劑(例如，乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)(單獨(dú)或混合物)作為洗脫液，分離旋光異構(gòu)體。在氣相色譜法情況下，例如，手性柱，例如，使用CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.生產(chǎn))等等來進(jìn)行分離。

3)非對應(yīng)異構(gòu)體方法

通過與旋光性試劑進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)、將外消旋混合物制備為非對映體混合物的方法，通過典型的分離方法(例如，分級重結(jié)晶方法、色譜方法，等等)等等，制備為單一物質(zhì)，并對其進(jìn)行化學(xué)處理，例如，水解反應(yīng)，等等，分離旋光性的試劑部分，由此獲得旋光異構(gòu)體。例如，當(dāng)化合物(I)在分子中含有羥基或伯或仲氨基時，該化合物和旋光性的有機(jī)酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)等等進(jìn)行縮合反應(yīng)，分別得到酯化合物或酰胺化合物的非對應(yīng)異構(gòu)體。當(dāng)化合物(I)具有羧基時，使該化合物和旋光性的胺或旋光性的醇試劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，分別得到酰胺化合物或酯化合物的非對應(yīng)異構(gòu)體。通過酸水解反應(yīng)或堿水解反應(yīng)，分離的非對應(yīng)異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)槌跏蓟衔锏男猱悩?gòu)體。

化合物(I)可以是晶體。

可以按照本來已知的結(jié)晶方法，制備化合物(I)的晶體。

結(jié)晶方法的例子包括：從溶液中結(jié)晶的方法，從蒸汽中結(jié)晶的方法，從熔化物中結(jié)晶的方法，等等。

“從溶液中結(jié)晶的方法”可以典型地是：通過改變涉及化合物溶解的因素(溶劑成分、pH值、溫度、離子強(qiáng)度、氧化還原態(tài)，等等)或溶劑的量，使非飽和狀態(tài)移向過飽和狀態(tài)的方法。其具體實(shí)例包括：濃縮法、緩慢冷卻法、反應(yīng)法(擴(kuò)散法、電解法)、水熱生長法、熔鹽法，等等。所使用的溶劑的例子包括：芳香烴(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、飽和烴(例如，己烷、庚烷、環(huán)己烷，等等)、醚(例如，乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亞砜(例如，二甲亞砜，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇，等等)、水，等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，或兩種或多種以合適比例(例如，1:1至1:100(體積比))組合使用。在必要時，可以使用晶種。

“從蒸汽中結(jié)晶的方法”可以是，例如，汽化方法(密封管方法，氣流方法)、氣相反應(yīng)方法、化學(xué)遷移方法，等等。

“從熔化物中結(jié)晶的方法”可以是，例如，正常冷凝方法(單晶控制法、溫度梯度方法、布里茲曼法)、區(qū)域熔煉方法(區(qū)域平衡法、浮區(qū)方法，等等)、特定生長方法(VLS方法、液相外延方法，等等)，等等。

優(yōu)選的結(jié)晶方法的例子包括下列方法：在20℃至120℃，將化合物(I)溶解在合適的溶劑(例如，醇，例如，甲醇、乙醇，等等)中，并將所獲得的溶液冷卻至不高于溶解溫度的溫度(例如，0-50℃，優(yōu)選0-20℃)，等等。

可以將由此獲得的本發(fā)明的晶體分離，例如，利用過濾，等等。

所獲得晶體的分析方法通常是利用粉末X射線衍射的晶體結(jié)構(gòu)分析的方法。作為確定晶體取向的方法，例如，還可以使用機(jī)械法或光學(xué)法，等等。

通過上述制備方法所獲得的化合物(I)的晶體(在下文縮寫為“本發(fā)明的晶體”)具有高純度、高質(zhì)量和低吸濕性，甚至在一般條件下長期保存之后也不會變性，并且在穩(wěn)定性方面非常優(yōu)越。另外，由于還具有出色的生物學(xué)特性(例如，藥物動力學(xué)(吸收、分配、代謝、排泄、效果表達(dá)，等等)，非常適合用作藥物。

在本說明書中，比旋光度([α]D)是指，例如，使用旋光計(jì)(JASCO，利用P-1030旋光計(jì)(No.AP-2)測定)等等所測定的比旋光度。.

在本說明書中，例如，使用微熔點(diǎn)測定器(Yanaco，MP-500D)或DSC(差示掃描量熱)裝置(SEIKO，EXSTAR 6000)等等測定熔點(diǎn)。

化合物(I)可以以前體藥物形式使用?；衔?I)的前體藥物是指：在生物體中、在生理?xiàng)l件下，由于酶、胃酸等等的反應(yīng)而能夠轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I)的化合物，也就是說，通過酶致氧化、還原、水解等等而能夠轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I)的化合物；由于胃酸而能夠通過水解等等轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I)的化合物，等等。

化合物(I)的前體藥物的例子包括：

(1)使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化所獲得的化合物[例如，使化合物(I)中的氨基二十?；?、丙氨?；?、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化、乙氧羰基化、叔丁氧羰基化、乙酰化、環(huán)丙基羰基化等等所獲得的化合物]；

(2)使化合物(I)中的羥基?；?、烷基化、磷?；蚺鸹@得的化合物(例如，使化合物(I)中的羥基乙?；?、棕櫚酰化、丙酰化、新戊?；?、琥珀?；⒀雍黪；⒈滨；蚨谆被谆驶鹊人@得的化合物)；

(3)使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化獲得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化、環(huán)己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所獲得的化合物)，等等。這些化合物可以按照本來已知的方法、由化合物(I)來制備。

化合物(I)的前體藥物也可以是在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I)的化合物，如下列文獻(xiàn)所述：“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)。

在本說明書中，化合物(I)和其前體藥物有時統(tǒng)一縮寫為“本發(fā)明的化合物”。

化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶劑化物或非溶劑化物。

化合物(I)還包括用同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I，等等)等等標(biāo)記的化合物。

化合物(I)還包括氘轉(zhuǎn)化形式，在這種形式中，¹H轉(zhuǎn)變?yōu)?sup>2H(D)。

化合物(I)還包括其互變異構(gòu)體。

化合物(I)可以是可藥用共晶體或共晶體鹽。本文中，共晶體或共晶體鹽是指由兩種或多種具體物質(zhì)構(gòu)成的晶體物質(zhì)，在室溫下，每種物質(zhì)是固體，各自具有不同的物理性質(zhì)(例如，結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)、熔融熱、吸濕性、溶解度、穩(wěn)定性，等等)。共晶體和共晶體鹽可以利用本來已知的共結(jié)晶方法來制備。

化合物(I)還可以用作PET示蹤物。

由于本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的PKC(尤其是PKC-θ)抑制作用，所以，基于這種作用，還用作安全藥物。

例如，含有本發(fā)明化合物的本發(fā)明的藥物，可以在哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴子、人，等等)中用作PKC(尤其是PKC-θ)相關(guān)的疾病和T細(xì)胞相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療劑，更具體地說，下面(1)-(5)所描述的疾病。

(1)炎性疾病(例如，急性胰炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性骨疾病、肺結(jié)節(jié)病、炎性腸疾病、乳糜瀉、肝炎、全身性炎性響應(yīng)綜合征(SIRS)、手術(shù)后或外傷后的炎癥、肺炎、腎炎、腦膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜的損傷、腦膜炎、脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、皮炎、慢性肺炎、支氣管炎、肺梗塞、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、糖尿病性腎病、葡萄膜炎、化膿性汗腺炎、痛風(fēng)，等等)，

(2)免疫疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病(例如，克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、舍格倫(氏)綜合征、白塞氏綜合征、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、盤狀紅斑狼瘡、Castleman's疾病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性椎關(guān)節(jié)炎、多肌炎、皮膚肌炎(DM)、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎(PN)、混合結(jié)締組織病(MCTD)、硬皮病、深度紅斑狼瘡、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少、特應(yīng)性皮炎、慢性活動型肝炎、重癥肌無力、移植物抗宿主病、阿狄森氏病、異常免疫反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、皮炎、放射性皮炎、夏科氏肝硬變，等等)，

(3)骨關(guān)節(jié)變性疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎，等等)，

(4)腫瘤病(例如，惡性腫瘤、血管生成性青光眼、幼兒血管瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性肉瘤、轉(zhuǎn)移性的黑素瘤、Kaposi's肉瘤、血管增殖、惡病體質(zhì)、乳腺癌的轉(zhuǎn)移病變，癌癥(例如，結(jié)腸癌(例如，家族性結(jié)腸直腸癌、遺傳性非息肉病性結(jié)腸直腸癌、胃腸基質(zhì)腫瘤，等等)，肺癌(例如，非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、惡性間皮瘤，等等)，間皮瘤，胰腺癌(例如，胰管癌，等等)，胃癌(例如，乳頭狀腺癌、粘液腺癌、腺鱗癌，等等)，乳腺癌(例如，侵入性導(dǎo)管癌、原位導(dǎo)管癌、炎性乳腺癌)，卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤，等等)，前列腺癌(例如，激素依賴性前列腺癌、非激素依賴性前列腺癌，等等)、肝癌(例如，原發(fā)性肝癌、肝外膽管癌，等等)、甲狀腺癌(例如，甲狀腺髓樣癌，等等)、腎癌(例如，腎細(xì)胞癌、腎盂和泌尿?qū)Ч艿霓D(zhuǎn)移細(xì)胞癌，等等)，子宮癌，腦腫瘤(例如，松果體的星形細(xì)胞瘤、纖維性星形細(xì)胞瘤、擴(kuò)散性星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤，等等)，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，血癌，等等，包括多發(fā)性骨髓瘤、垂體腺瘤、膠質(zhì)瘤、聽神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、膽管癌、膽囊癌、陰莖癌、輸尿管癌、睪丸腫瘤、外陰癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮肉瘤、滋養(yǎng)層的疾病、陰道癌、皮膚癌、蕈樣真菌病、基底細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、霍奇金氏疾病、脊髓發(fā)育不良綜合征、成人T細(xì)胞白血病、慢性骨髓增殖性疾病、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、纖維組織細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、未知的原發(fā)癌)，白血病(例如，急性白血病(例如，急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病，等等)、慢性白血病(例如，慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病，等等)、脊髓發(fā)育不良綜合征，等等)、子宮肉瘤(例如，混合的中胚葉腫瘤、子宮平滑肌肉瘤、子宮內(nèi)膜基質(zhì)腫瘤，等等)、骨髓纖維化，等等]，

(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如，精神分裂癥、阿爾海默氏疾病(例如，阿爾海默氏型癡呆))。

優(yōu)選，本發(fā)明的藥物可以用作自身免疫疾病、炎性疾病、關(guān)節(jié)褪化和骨疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腫瘤病的預(yù)防或治療劑，更優(yōu)選，移植物抗宿主疾病、再生障礙性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、天皰瘡、炎性腸疾病(優(yōu)選，克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎)、單純的紅細(xì)胞發(fā)育不全、重癥肌無力、哮喘、血管炎、別赫捷列夫氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、舍格倫氏綜合征、特應(yīng)性皮炎、白塞氏綜合征、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病(優(yōu)選，阿爾海默氏型癡呆)、成人呼吸窘迫綜合征、乳糜瀉、Castleman's疾病、白血病、子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病體質(zhì)、骨髓纖維化、腎病綜合癥或移植排斥，例如，腎臟移植、肝移植、心臟移植、肺移植、胰腺移植、小腸移植、造血干細(xì)胞移植，等等。

本文中，上述疾病的“預(yù)防”是指，例如，對于由于一些與疾病相關(guān)的因素而預(yù)計(jì)具有發(fā)病的高風(fēng)險但還沒有形成疾病的患者，或已經(jīng)形成疾病但還沒有自覺癥狀的患者，給予含有本發(fā)明化合物的藥物，或?qū)τ谥委熂膊≈蠛ε录膊?fù)發(fā)的患者，給予包含本發(fā)明化合物的藥物。

本發(fā)明的藥物顯示了優(yōu)良的藥物動力學(xué)(例如，藥物在血漿中的半衰期)、低毒性(例如，HERG抑制、CYP抑制、CYP誘導(dǎo))和藥物相互作用低。本發(fā)明的化合物可以直接用作藥物，或利用本來已知的方法和藥物制劑的制備方法中通常使用的方法，與可藥用載體混合，制備藥物組合物，從而用作本發(fā)明的藥物?？梢园踩乜诜蛭改c外給予哺乳動物(例如，人、猴子、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、羊和山羊)本發(fā)明的藥物。

可以使用含有本發(fā)明化合物作為唯一物質(zhì)的藥物，或作為與本發(fā)明的化合物與藥理學(xué)可接受的載體混合的藥物組合物，其按照本來已知的方法作為藥物制劑的制備方法(例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法，等等)。含有本發(fā)明化合物的藥物，可以以下列形式安全地口服或胃腸外給予(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、器官內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)、滴劑、腦內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道、腹膜內(nèi)、腫瘤內(nèi)部、腫瘤近端、病變處，等等)：片劑(包括糖衣片劑、膜包衣片劑、舌下片劑、口腔崩解片、頰含片，等等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊、微囊)、錠劑、糖漿劑、液劑、乳劑、混懸劑、控制釋放制劑(例如，立即釋放制劑、緩釋制劑、緩釋微囊)、氣霧劑、膜劑(例如，口腔崩解膜劑、口腔粘膜粘附膜劑)、注射劑(例如，皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射)、靜脈輸液、透皮吸收式的制劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、粘附制劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、藥粒、鼻制劑、肺制劑(例如，吸入劑)、滴眼液，等等。

本發(fā)明化合物在本發(fā)明的藥物中的含量為整個藥物的大約0.01至大約100％重量。

同時，本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給藥目標(biāo)、給藥途徑、疾病等等而變化，例如，對于口服給予移植物抗宿主病的患者(體重大約60kg)，每天給予的活性組分(游離態(tài)的化合物(I))的劑量通常是大約0.01mg/kg體重-大約500mg/kg體重，優(yōu)選大約0.1mg/kg體重-大約50mg/kg體重，進(jìn)一步優(yōu)選大約1mg/kg體重-30mg/kg體重，每天給藥一次至若干次。

制備本發(fā)明的藥物所使用的可藥用載體，可以利用通常用作制劑原料的各種有機(jī)或無機(jī)載體原料來舉例說明，例如，對于固體制劑，載體為賦形劑、潤滑劑、粘結(jié)劑和崩解劑；或?qū)τ谝后w藥物，載體為溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、撫慰劑，等等。此外，必要時，還可以根據(jù)情況使用合適數(shù)量的普通添加劑，例如，防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑，等等。

賦形劑的例子包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸，等等。

潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、硅膠，等等。

粘結(jié)劑的例子包括結(jié)晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，等等。

崩解劑的例子包括淀粉、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基纖維素，等等。

溶劑的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油，等等。

增溶劑的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、枸櫞酸鈉，等等。

懸浮劑的例子包括表面活性劑，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸鈉、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯銨、benzetonium chloride、單硬脂酸甘油酯，等等；親水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，等等；等等。

等滲劑的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。

緩沖劑的例子包括緩沖溶液，例如，磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽，等等。

撫慰劑的例子包括苯甲醇，等等。

防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸，等等。

抗氧化劑的例子包括亞硫酸鹽、抗環(huán)血酸、α-生育酚，等等。

為了預(yù)防或治療各種疾病，本發(fā)明的化合物還可以與其它藥物一起使用。在下文中，當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它藥物一起使用時，所使用的藥物稱為“本發(fā)明的組合藥物”。

例如，本發(fā)明的化合物還可以與下列藥物一起使用。

(1)非甾體抗炎藥物(NSAID)

(i)傳統(tǒng)NSAID

alcofenac、醋氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡酸、依托度酸、非諾洛芬、噻洛芬酸(thiaprofenic acid)、甲氯滅酸、美洛昔康、替諾昔康、氯諾昔康、萘普酮(nabumeton)、醋氨酚、非那西汀、乙水楊胺、安乃近、安替比林、米格來寧、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、雙氯滅痛、環(huán)氧洛芬鈉、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奧沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非寧、吡羅昔康、依匹唑、鹽酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加貝酯、甲磺酸卡莫司他、烏司他丁、秋水仙堿、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、別嘌醇、金硫蘋果酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、水楊酸、阿托品、莨菪胺、嗎啡、哌替啶、利富吩、氧嗎啡酮或其鹽，等等。

(ii)環(huán)加氧酶抑制劑(COX-1選擇性抑制劑、COX-2選擇性抑制劑，等等)

水楊酸衍生物(例如，西樂葆、阿司匹林)、艾托考昔、伐地考昔、雙氯芬酸、消炎痛、氯索洛芬(loxoprofen)，等等。

(iii)釋放一氧化氮的NSAID

(iv)JAK抑制劑

托法替尼(tofacitinib)、魯索替尼(ruxolitinib)，等等。

(2)改善疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARD)

(i)金制劑

金諾芬，等等。

(ii)青霉胺

D-青霉胺。

(iii)對氨水楊酸制劑

柳氮磺吡啶、美沙拉嗪(mesalamine)、奧沙拉秦、巴柳氮。

(iv)抗瘧藥

氯喹，等等。

(v)嘧啶合成抑制劑

來氟米特，等等。

(vi)普樂可復(fù)(prograf)

(3)抗細(xì)胞素藥物

(I)蛋白藥物

(i)TNF抑制劑

依那西普、因福利美、阿達(dá)木單抗、塞妥珠單抗(certolizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受體、TNF-α結(jié)合蛋白、抗TNF-α抗體，等等。

(ii)白介素-1抑制劑

阿那白滯素(白介素-1受體拮抗劑)、可溶性白介素-1受體，等等。

(iii)白介素-6抑制劑

托珠單抗(tocilizumab)(抗白介素-6受體抗體)、抗白介素-6抗體，等等。

(iv)白介素-10藥物

白介素-10，等等。

(v)白介素-12/23抑制劑

優(yōu)斯它單抗(ustekinumab)、briakinumab(抗白介素-12/23抗體)，等等。

(II)非蛋白藥物

(i)MAPK抑制劑

BMS-582949，等等。

(ii)基因調(diào)節(jié)劑

涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子的抑制劑，例如，NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1，等等。

(iii)細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑

艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)，等等。

(iv)TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑

(v)白介素-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑

VX-765，等等。

(vi)白介素-6拮抗劑

HMPL-004，等等。

(vii)白介素-8抑制劑

IL-8拮抗劑、CXCR1&CXCR2拮抗劑、瑞帕立辛(reparixin)，等等。

(viii)趨化因子拮抗劑

CCR9拮抗劑(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗劑，等等。

(ix)白介素-2受體拮抗劑

地尼白介素(denileukin)、diftitox，等等。

(x)治療疫苗

TNF-α疫苗，等等。

(xi)基因治療藥物

促進(jìn)具有抗炎作用的基因的表達(dá)的基因治療藥物，例如，白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受體、可溶性TNF-α受體，等等。

(xii)反義化合物

ISIS 104838，等等。

(4)整聯(lián)蛋白抑制劑

那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、AJM300、TRK,-170、E-6007，等等。

(5)免疫調(diào)節(jié)劑(免疫抑制劑)

氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、MX-68、二鹽酸阿替莫德、BMS-188667、CKD-461、雙甲丙酰龍、環(huán)孢靈、他克莫司、胍立莫司、西羅莫司(Sirolimus)、依維莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴細(xì)胞血清、冷凍干燥的磺化的正常免疫球蛋白、紅細(xì)胞生成素、克隆刺激因子、白介素、干擾素，等等。

(6)類固醇

地塞米松、己雌酚、甲巰咪唑、倍他米松、氟羥脫氫皮醇、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、醋酸氟輕松、氟輕松、潑尼松龍(predonisolone)、甲潑尼龍(methylpredonisolone)、醋酸可的松、氫化可的松、氟米龍、二丙酸氯地米松、雌三醇、布地奈德，等等。

(7)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑

依那普利、卡托普利、雷米普利、賴諾普利、西拉普利、培哚普利，等等。

(8)血管緊張素II受體拮抗劑

坎地沙坦、cilexetil(TCV-116)、丙戊沙坦、伊貝沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦，等等。

(9)利尿劑

雙氫氯噻嗪、螺甾內(nèi)酯、利尿磺胺、吲達(dá)帕胺、芐氟噻嗪、環(huán)戊噻嗪，等等。

(10)強(qiáng)心藥

地高辛、多巴酚丁胺，等等。

(11)β受體拮抗劑

卡維地洛、美托洛爾、阿替洛爾，等等。

(12)Ca增敏劑

MCC-135，等等。

(13)Ca通道拮抗劑

硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米，等等。

(14)抗血小板藥物、抗凝結(jié)劑

肝素、阿司匹林、華法林，等等。

(15)HMG-CoA還原酶抑制劑

阿托伐他汀、西伐他汀，等等。

(16)避孕劑

(i)性激素或它們的衍生物

助孕素或其衍生物(例如，孕酮、17α-羥基孕酮、甲羥基孕酮、醋酸甲羥孕酮、諾塞甾酮、庚酸炔諾酮、炔諾酮、醋炔諾酮、異炔諾酮、左炔諾孕酮、甲基炔諾酮、雙醋炔諾酮、去氧孕烯、諾孕酯(norgestimate)、孕二烯酮、孕酮、依托孕烯、屈螺酮、地諾孕素、曲美孕酮(trimegestone)、烯諾孕酮(nestorone)、氯地孕酮、美服培酮、乙酸諾美孕酮(nomegestrol)、ORg-30659、TX-525、EMM-310525)，或助孕素或其衍生物與雌激素或其衍生物(雌二醇、苯甲雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、二丙酸雌二醇、雌二醇庚酸鹽、環(huán)己甲酸雌二醇(estradiol hexahydrobenzoate)、苯丙酸雌二醇、十一烷酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇(mestranol))的組合藥，等等。

(ii)抗雌激素藥

奧美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮、Org-33628，等等。

(iii)殺精劑

ushercell，等等。

(17)其它藥物

(i)T細(xì)胞抑制劑

(ii)肌苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑

麥考酚酸莫酯，等等。

(iii)粘附分子抑制劑

ISIS-2302、選擇蛋白抑制劑、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1，等等。

(iv)反應(yīng)停

(v)組織蛋白酶抑制劑

(vi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑

V-85546，等等。

(vii)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑

(viii)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑

(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制劑

羅氟司特、CG-1088，等等。

(x)磷脂酶A₂抑制劑

(xi)iNOS抑制劑

VAS-203，等等。

(xii)微管刺激藥物

太平洋紫杉醇，等等。

(xiii)微管抑制劑

reumacon，等等。

(xiv)MHC II類拮抗劑

(xv)環(huán)前列腺素激動劑

伊洛前列素(iloprost)，等等。

(xvi)CD4拮抗劑

扎木單抗(zanolimumab)，等等。

(xvii)CD23拮抗劑

(xviii)LTB4受體拮抗劑

DW-1305，等等。

(xix)5-脂氧合酶抑制劑

棄白通，等等。

(xx)膽堿酯酶抑制劑

加蘭他敏，等等。

(xxi)酪氨酸激酶抑制劑

Tyk2抑制劑(WO2010142752)，等等。

(xxii)carepsin B抑制劑

(xxiii)腺苷脫氨酶抑制劑

噴司他丁，等等。

(xxiv)成骨作用激活劑

(xxv)二肽基肽酶抑制劑

(xxvi)膠原激動劑

(xxvii)辣椒堿乳膏劑

(xxviii)透明質(zhì)酸衍生物

欣維可(synvisc)(hylan G-F 20)、orthovisc，等等。

(xxix)硫酸氨基葡糖

(xxx)氨普立糖

(xxxi)CD-20抑制劑

利妥昔單抗(rituximab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)，等等。

(xxxii)BAFF抑制劑

貝利單抗(belimumab)、tabalumab、阿塞西普(atacicept)、A-623，等等。

(xxxiii)CD52抑制劑

阿侖單抗(alemtuzumab)，等等。

(xxxiv)IL-17抑制劑

蘇金單抗(secukinumab)(AIN-457)、LY-2439821、AMG827，等等。

(xxxv)PDE4抑制劑

羅氟司特、阿普司特(Apremilast)。

(xxxvi)人類淋巴細(xì)胞胸腺細(xì)胞抗體

抗人類胸腺細(xì)胞兔子免疫球蛋白、抗人類胸腺細(xì)胞馬免疫球蛋白，等等

(xxxvii)抗CD3抗體

維西珠單抗(visilizumab)，等等

(xxxviii)抗CD25抗體

巴利昔單抗(basiliximab)、達(dá)(克)珠單抗，等等

(xxxix)CTLA-4-Ig

阿巴西普(abatacept)、belatacept，等等

除了上述并用藥物之外，其它并用藥物包括，例如，抗菌劑、抗真菌劑、抗原生動物的藥物、抗生素、鎮(zhèn)咳和祛痰劑、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、抗?jié)兯幬铩⒖剐穆墒СＫ?、降血壓的利尿藥物、抗凝血劑、安神藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥物、促血清脂質(zhì)減少的藥物、肌肉松弛藥、抗癲癇劑、抗抑郁劑、抗過敏劑、心臟興奮劑、治療心律失常的藥物、血管擴(kuò)張劑、血管收縮劑、降血壓的利尿劑、治療糖尿病的藥物、抗麻醉藥、維生素、維生素衍生物、止喘藥、頻尿/尿失禁的治療劑、止癢藥、特應(yīng)性皮炎的治療劑、過敏性鼻炎的治療劑、加壓劑、內(nèi)毒素-拮抗劑或-抗體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、炎癥介質(zhì)活性的抑制劑、抑制炎癥介質(zhì)活性的抗體、抗炎癥介質(zhì)活性的抑制劑、抑制抗炎癥介質(zhì)活性的抗體，等等。其具體實(shí)例包括下列。

(1)抗菌劑

(i)消炎藥

磺胺甲噻二唑、磺胺異噁唑、磺胺莫托辛、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶銀，等等。

(ii)喹諾酮抗菌劑

萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依諾沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸洛美沙星、司帕沙星、氟羅沙星，等等。

(iii)抗結(jié)核劑

異煙肼、乙胺丁醇(鹽酸乙胺丁醇)、對氨基水楊酸(對氨基水楊酸鈣)、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、利福平、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、環(huán)絲氨酸，等等。

(iv)抗耐酸菌藥物

氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平，等等。

(v)抗病毒藥物

碘苷、阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、膦甲酸，等等。

(vi)抗HIV藥物

疊氮胸苷、去羥肌苷、扎西他濱、硫酸茚地那韋乙醇化物、利托那韋，等等。

(vii)抗螺旋體藥

(viii)抗生素

鹽酸四環(huán)素、氨芐西林、哌拉西林、慶大霉素、地貝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫蘇霉素、四環(huán)素、土霉素、吡咯甲基四環(huán)素、多西環(huán)素、氨芐西林、哌拉西林、羧噻吩青霉素、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢沙定、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢替安酯(cefotiam hexetil)、頭孢呋辛酯、頭孢地尼、頭孢妥侖匹酯(cefditoren pivoxil)、頭孢他啶、頭孢匹胺、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢匹羅、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢西丁、頭孢拉宗、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、拉氧頭孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其鹽、灰黃霉素、蘭卡殺菌素[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、吡咯化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑、伊曲康唑、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、甲氧芐氨嘧啶、磺胺甲基異噁唑等等]，等等。

(2)抗真菌劑

(i)聚乙烯抗生素(例如，兩性霉素B、制霉菌素、抗滴蟲霉素)

(ii)灰黃霉素、吡咯尼林，等等

(iii)胞嘧啶代謝拮抗劑(例如，氟胞嘧啶)

(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、聯(lián)苯芐唑、氯康唑)

(v)三唑衍生物(例如，氟康唑、伊曲康唑)

(vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如，三萘酚)，等等。

(3)抗原生動物的藥物

甲硝噠唑、磺甲硝咪唑、枸櫞酸乙胺嗪、鹽酸奎寧、硫酸奎寧，等等。

(4)鎮(zhèn)咳和祛痰劑

鹽酸麻黃堿、鹽酸諾司咳平、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸甲基麻黃堿、鹽酸諾司咳平、阿洛拉胺、氯苯達(dá)諾、比哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、異丙基腎上腺素、柳丁氨醇、特布他林(terputaline)、oxypetebanol、鹽酸嗎啡、氫溴酸右美沙芬(dextromethorfan)、鹽酸氧可酮、磷酸二甲啡烷(dimorphan)、替培定(tipepidine hibenzate)、維靜寧、鹽酸氯苯達(dá)諾、苯佐那酯、愈創(chuàng)甘油醚、必嗽平、鹽酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、鹽酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸，等等。

(5)鎮(zhèn)靜劑

鹽酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、異戊巴比妥、戊巴比妥、硫噴妥鈉、硫戊巴比妥鈉、硝基安定、艾司唑侖、氟西泮、鹵噁唑侖、三唑侖、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯鈉，等等。

(6)麻醉劑

(6-1)局部麻醉劑

鹽酸可卡因、鹽酸普魯卡因、利多卡因、鹽酸待布卡因、鹽酸潘妥卡因、鹽酸卡波卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸丁氧普魯卡因、苯佐卡因、奧昔卡因，等等。

(6-2)全身麻醉劑

(i)吸入式麻醉劑(例如，醚、鹵烷、一氧化二氮、異氟烷、恩氟烷)，

(ii)靜脈內(nèi)麻醉劑(例如，鹽酸氯胺酮、氟哌利多、硫噴妥鈉、硫戊巴比妥鈉、戊巴比妥)，等等。

(7)抗?jié)兯幬?/p>

鹽酸組氨酸、蘭索拉唑、滅吐靈、哌侖西平、西瞇替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃激素、奧昔卡因、丙谷胺、奧美拉唑、硫糖鋁、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素鋁、替普瑞酮、前列腺素，等等。

(8)抗心律失常藥物

(i)鈉通道阻斷劑(例如，奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、阿義馬林、利多卡因、慢心律、苯妥英)，

(ii)β-阻斷劑(例如，普奈洛爾、阿普洛爾、鹽酸布非洛爾、心得平、阿替洛爾、醋丁洛爾、美托洛爾、比索洛爾、吲哚洛爾、卡替洛爾、鹽酸阿羅洛爾)，

(iii)鉀通道阻斷劑(例如，胺碘酮)，

(iv)鈣通道阻斷劑(例如，維拉帕米、地爾硫卓)，等等。

(9)降血壓的利尿劑

溴化已烷雙胺、鹽酸可樂寧、雙氫氯噻嗪、三氯甲噻嗪、利尿磺胺、依他尼酸、布美他尼、美夫西特、阿佐寒米、螺甾內(nèi)酯、鉀坎利酸、三氨蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺、D-甘露糖醇、異山梨醇、氨茶堿，等等。

(10)抗凝血劑

肝素鈉、枸櫞酸鈉、活化蛋白C、組織因子途徑抑制劑、抗凝血酶III、達(dá)肝素鈉、華法林鉀、阿加曲班、加貝酯、枸櫞酸鈉、奧扎格雷鈉、廿六烷五烯酸乙酯、貝前列素鈉、前列地爾、鹽酸噻氯匹定、已酮可可豆堿、雙嘧達(dá)莫、替來激酶(tisokinase)、尿激酶、鏈激酶，等等。

(11)安神藥

地西泮、氯羥安定、去甲羥基安定、利眠寧、美達(dá)西泮、噁唑侖、氯噁唑侖、氯噻西泮、溴西泮、依替唑侖、氟地西泮、羥嗪，等等。

(12)抗精神病藥

鹽酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、鹽酸甲硫噠嗪、馬來酸奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、馬來酸甲哌氯丙嗪、馬來酸甲氧異丁嗪、鹽酸異丙嗪、氟哌丁苯、溴哌利多、螺環(huán)哌啶酮、利血平、鹽酸氯卡帕明、舒必利、佐替平、等等。

(13)抗腫瘤藥物

6-O-(N-氯乙?；被柞；?煙霉醇(fumagillol)、博來霉素、氨甲喋呤、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、阿霉素、新制癌菌素、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶鏈菌制劑(picibanil)、蘑菇多糖、左旋四咪唑、貝他定、阿齊美克、甘草甜素、鹽酸多柔比星、鹽酸阿柔比星、鹽酸博來霉素、硫酸培洛霉素、硫酸醛基長春堿、硫酸長春堿、鹽酸依立替康、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安、硫替派、鹽酸甲基芐肼、順鉑、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睪甾酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林、硼替佐米(Bortezomib)、來那度胺(lenalidomide)、氯法拉濱(clofarabine)、阿扎胞苷、伊馬替尼，等等。

(14)促血清脂質(zhì)減少的藥物

氯貝特、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull,38,2792-2796(1990)]、普伐他汀、西伐他汀、普羅布考、苯扎貝特、克利貝特、煙酸環(huán)己醇酯、考來烯胺、硫酸葡聚糖鈉，等等。

(15)肌肉松弛藥

普立地諾、管箭毒堿、泮庫溴銨、鹽酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定，等等。

(16)抗癲癇藥

苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠寧、三甲雙酮、卡馬西平、苯巴比妥、麥蘇林、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸鈉、氯硝西泮、地西泮、硝基安定，等等。

(17)抗抑郁劑

丙咪嗪、氯米帕明、諾昔替林、苯乙肼、鹽酸阿米替林、鹽酸去甲替林、阿莫沙平、鹽酸米安舍林、鹽酸馬普替林、舒必利、馬來酸氟戊肟胺、鹽酸曲唑酮，等等。

(18)抗過敏劑

苯海拉明、撲爾敏、撲敏寧、metodilamine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸鈉、曲尼司特、瑞吡司特、氨來呫諾、異丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、鹽酸氮卓斯丁、依匹斯汀、鹽酸奧扎格雷鈉、普侖司特水合物、塞曲司特，等等。

(19)心臟興奮劑

反式-π-氧化樟腦、terephyllol、氨茶堿、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明、vesinarine、氨力農(nóng)、匹莫苯坦、癸稀醌、洋地黃毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、烏本甙，等等。

(20)血管擴(kuò)張劑

安蒙痛、地爾硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可樂定、甲基多巴、胍那芐，等等。

(21)血管收縮劑

多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明，等等。

(22)降血壓的利尿劑

溴化已烷雙胺、血安定、美加明、乙肼苯噠嗪、可樂定、地爾硫卓、硝苯地平，等等。

(23)糖尿病的治療藥物

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列本脲、甲磺吖庚脲、阿卡波糖、依帕司他、曲格列酮、胰高血糖素、嘧啶降糖、格列吡嗪(glipuzide)、苯乙雙胍、丁福明、二甲雙胍，等等。

(24)抗麻醉藥

萊瓦洛芬、烯丙嗎啡、納洛酮或其鹽，等等。

(25)脂溶性維生素

(i)維生素A∶維生素A₁、維生素A₂和棕櫚酸視黃醇

(ii)維生素D∶維生素D₁、D₂、D₃、D₄和D₅

(iii)維生素E∶α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-煙酸生育酚

(iv)維生素K∶維生素K_l、K₂、K₃和K₄

(v)葉酸(維生素M)、亞葉酸鈣，等等。

(26)維生素衍生物

維生素的各種衍生物，例如，維生素D₃衍生物，例如，5,6-反式-膽鈣化甾醇、2,5-羥基膽鈣化甾醇、1-α-羥基膽鈣化甾醇，等等，維生素D₂衍生物，例如，5,6-反式-麥角鈣化醇，等等。

(27)止喘藥

鹽酸異丙腎上腺素、硫酸柳丁氨醇、鹽酸異丙喹喘寧、硫酸叔丁喘寧、鹽酸曲托喹酚(trimetoquinol)、鹽酸妥布特羅(tulobuterol)、硫酸間羥異丙腎上腺素、氫溴酸非諾特羅、鹽酸麻黃堿、異丙托溴銨、氧托溴銨、氟托溴銨、茶堿、氨茶堿、色甘酸鈉、曲尼司特、瑞吡司特、氨來呫諾、異丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、鹽酸奧扎格雷鈉、普倫司特(pranlkast)水合物、塞曲司特、地塞米松、氫化潑尼松、氫化可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、丙酸倍氯米松，等等。

(28)頻尿/尿失禁的治療劑

鹽酸黃酮哌酯，等等。

(29)特應(yīng)性皮炎的治療劑

色甘酸鈉，等等。

(30)過敏性鼻炎的治療劑

色甘酸鈉、馬來酸氯苯那敏、酒石酸阿利馬嗪、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸高氯環(huán)嗪、非索非那定、美喹他嗪，等等。

(31)加壓劑

多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明、洋地黃毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、烏本甙，等等。

(32)造血干細(xì)胞移植之前的治療藥物

白消安、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、依托泊苷。

(33)其它藥物

羥基喜樹堿(hydroxycam)、雙醋瑞因、甲地孕酮、麥角溴煙酯、氯法齊明、阿維A酯、雙磷酸鹽、去纖苷、前列腺素，等等。

對于組合藥物，對本發(fā)明化合物和并用藥物的給藥時間沒有限制，可以同時給予患者本發(fā)明的化合物和并用藥物，或可以在不同的時間給藥。并用藥物的劑量可以根據(jù)臨床使用的劑量來確定，并且可以適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)給藥患者、給藥途徑、疾病、組合等等來選擇。

對組合藥物的給藥模式?jīng)]有特別限制，只要在給藥時聯(lián)合給予本發(fā)明的化合物和并用藥物即可。這種給藥模式的例子包括下列給藥模式∶

(1)給予單一制劑，這種制劑是通過同時加工本發(fā)明的化合物和并用藥物所獲得的，(2)通過相同給藥途徑同時給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(3)通過相同給藥途徑以交錯方式給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(4)通過不同給藥途徑同時給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(5)通過不同給藥途徑以交錯方式給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑(例如，按照本發(fā)明的化合物和并用藥物的次序給藥，或按照反順序給藥)，等等。

可以基于給藥的患者、給藥途徑、疾病等等來恰當(dāng)?shù)剡x擇本發(fā)明化合物和并用藥物在本發(fā)明的組合藥物中的混合比例。

例如，本發(fā)明化合物在本發(fā)明的組合藥中的含量根據(jù)制劑形式而變化，相對于整個制劑，通常是大約0.01-100wt％，優(yōu)選大約0.1-50wt％，更優(yōu)選大約0.5-20wt％。

并用藥物在本發(fā)明的組合藥物中的含量根據(jù)制劑形式而變化，相對于整個制劑，通常為大約0.01至100％重量，優(yōu)選大約0.1至50％重量，進(jìn)一步優(yōu)選大約0.5至20％重量。

添加劑(例如載體等等)在本發(fā)明的組合藥中的含量根據(jù)制劑形式而變化，基于整個制劑，通常為大約1至99.99％重量，優(yōu)選大約10至90％重量。

當(dāng)分別制備本發(fā)明的化合物和并用藥物時，可以使用相同的含量。

劑量根據(jù)本發(fā)明化合物的種類、給藥途徑、癥狀、患者的年齡等等而變化。例如，對于口服給予移植物抗宿主病的患者(體重大約60千克)，可以給予大約0.1mg/kg體重-大約50mg/kg體重的游離形式的化合物(I)，優(yōu)選大約1mg/kg體重–30mg/kg體重，每天給予一次至幾份。

作為緩釋制劑的本發(fā)明的藥物組合物的劑量，根據(jù)化合物(I)的種類和含量、劑型、藥物持續(xù)釋放的時間、給予的目標(biāo)動物(例如，哺乳動物，例如，小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、豬、羊、猴子、人，等等)和給藥目的而變化。例如，對于腸胃外給藥，每一周需要從給藥制劑中釋放大約0.1至大約100mg的化合物(I)。

可以采用任何數(shù)量的并用藥物，只要副作用不會引起問題即可。并用藥物的日劑量根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度、患者的年齡、性別、體重、敏感性差異、給藥時間、間隔時間和藥物制劑的性質(zhì)、藥理學(xué)、種類、有效成份的類型等等而變化，沒有特別限制，例如，在口服情況下，藥物的數(shù)量通常是每1kg體重的哺乳動物給予大約0.001至2000mg，優(yōu)選大約0.01至500mg，進(jìn)一步優(yōu)選大約0.1至100mg，通常一天給予一次至四次分開劑量。

當(dāng)給予本發(fā)明的組合藥時，可以同時給予本發(fā)明的化合物和并用藥物，或可以以交錯方式給予。當(dāng)以一定的時間間隔給藥時，間隔時間根據(jù)給予的有效成份、劑型和給藥方法而變化，例如，當(dāng)首先給予并用藥物時，可以在給予并用藥物之后的1分鐘至3天的時間范圍之內(nèi)，優(yōu)選10分鐘至1天，更優(yōu)選15分鐘至1小時，給予本發(fā)明的化合物。當(dāng)首先給予本發(fā)明的化合物時，可以在給予本發(fā)明的化合物之后的1分鐘至1天的時間范圍之內(nèi)，優(yōu)選10分鐘至6小時，更優(yōu)選15分鐘至1小時，給予并用藥物。

[實(shí)施例]

下面參照實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例和制劑實(shí)施例詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但不應(yīng)該將其理解為限制性的，可以在本發(fā)明范圍內(nèi)改變本發(fā)明。

在下面的實(shí)施例中，“室溫”通常是指大約10℃至大約35℃。混合溶劑所表明的比例是體積混合比例，除非另作說明。％是指wt％，除非另作說明。

在硅膠柱色譜中，NH是指使用氨基丙基硅烷結(jié)合的硅膠，Diol方法使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基硅烷結(jié)合的硅膠，DiNH是指使用N-(2-氨乙基)-3-氨基丙基硅烷結(jié)合的硅膠。在HPLC(高效液相色譜)中，C18是指十八烷基結(jié)合的硅膠。洗脫溶劑的比例是體積混合比例，除非另作說明。

在實(shí)施例中，使用下列縮寫。

mp∶熔點(diǎn)

MS∶質(zhì)譜

[M+H]⁺,[M-H]^-∶分子離子峰

M∶摩爾濃度

N∶當(dāng)量

CDCl₃∶氘代氯仿

DMSO-d₆∶氘代二甲亞砜

¹H NMR∶質(zhì)子核磁共振

LC/MS∶液相色譜-質(zhì)譜

ESI∶電噴霧電離

APCI∶常壓化學(xué)電離

THF∶四氫呋喃

DME∶1,2-二甲氧基乙烷

DMF∶N,N-二甲基甲酰胺

DMA∶N,N-二甲基乙酰胺

HATU∶2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽

HOBt∶1-羥基苯并三唑

¹H NMR是利用Fourier轉(zhuǎn)化型NMR測定的。對于分析，使用ACD/SpecManager(商標(biāo)名)，等等。沒有描述非常輕的質(zhì)子的峰，例如，羥基、氨基，等等。

通過LC/MS測定MS。作為電離方法，使用ESI方法或APCI方法。數(shù)據(jù)表示那些測定值(實(shí)測值)。通常，觀察分子離子峰。例如，在化合物具有叔丁氧羰基的情況下，可以觀察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片離子峰。在化合物具有羥基的情況下，可以觀察到除去水之后的碎片離子峰。在鹽的情況下，通常觀察到游離形式的分子離子峰或碎片離子峰。

實(shí)施例19

7-甲氧基-1-(喹啉-6-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

A)2-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺

在0℃，向4-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g)和12N鹽酸(10mL)的混合物中加入30％雙氧水(2.375g)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鉀中和，并用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和亞硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.77g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.92(3H,s),4.06(2H,brs),6.68(1H,d,J＝5.3Hz),7.76(1H,d,J＝5.3Hz)。

B)N-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-6-胺

在微波反應(yīng)器中，將2-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺(100mg)、6-溴喹啉(0.128mL)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(57.7mg)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯(58.8mg)和叔丁醇鈉(121mg)的混合物在甲苯(3mL)中、在100℃下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物用堿性硅膠色譜純化(甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(122mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.89(3H,s),5.81(1H,s),6.78(1H,d,J＝2.6Hz),6.91(1H,d,J＝5.7Hz),7.22-7.35(2H,m),7.91(1H,d,J＝7.6Hz),7.98(1H,d,J＝9.1Hz),8.20(1H,d,J＝5.7Hz),8.72(1H,dd,J＝4.3,1.7Hz)。

C)1-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-6-基)脲

在0℃，將N-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-6-胺(120mg)的THF(1mL)溶液加入到氯磺酰異氰酸酯(0.044mL)的THF(0.5mL)溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃，進(jìn)一步加入氯磺酰異氰酸酯(0.044mL)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下，加入水(3mL)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜純化(甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(107mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.91(3H,s),6.36(2H,s),7.30(1H,d,J＝5.7Hz),7.46(1H,dd,J＝8.3,4.2Hz),7.56-7.70(2H,m),7.93(1H,d,J＝9.1Hz),8.24-8.35(2H,m),8.78-8.85(1H,m)。

D)7-甲氧基-1-(喹啉-6-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

在微波反應(yīng)器中，將1-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-6-基)脲(100mg)、乙酸鈀(6.83mg)、2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯(29mg)和碳酸氫鈉(77mg)的混合物在2-丙醇(2mL)中、在90℃下攪拌1小時。進(jìn)一步加入乙酸鈀(6.83mg)和2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯(29mg)，并將該混合物攪拌在微波反應(yīng)器中、在90℃下攪拌5小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾，除去不溶性物質(zhì)，將濾液用飽和鹽水洗滌，并硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用堿性硅膠色譜純化(甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(24.3mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.69(3H,s),6.88(1H,d,J＝6.0Hz),7.59(1H,dd,J＝8.7,4.2Hz),7.78(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.97(1H,d,J＝6.0Hz),8.03-8.11(2H,m),8.43(1H,d,J＝7.9Hz),8.95(1H,dd,J＝4.2,2.3Hz),11.81(1H,brs)。

實(shí)施例33

1-(4-乙氧基喹啉-6-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

A)(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁基酯

在室溫下，向4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(3.0g)和二碳酸二叔丁基酯(7.94mL)的THF(57.6mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.021g)，并將該混合物在50℃下攪拌1小時。加入乙酸乙酯，并將有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(6.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42(18H,s),7.52(1H,d,J＝5.3Hz),8.56(1H,d,J＝5.3Hz)。

B)(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，在氮?dú)夥諊?，向四?2H-吡喃-4-醇(5.20mL)的THF(91mL)溶液中加入60％氫化鈉(2.183g)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃，向該反應(yīng)混合物中加入(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁基酯(6.80g)，并將該混合物在50℃下攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并將該混合物用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(4.15g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),1.79-1.93(2H,m),1.97-2.13(2H,m),3.58-3.73(2H,m),3.88-4.02(2H,m),4.71-4.82(1H,m),6.71(1H,d,J＝5.7Hz),7.82(1H,s),8.36(1H,d,J＝5.7Hz)。

C)(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯

在氮?dú)夥諊?，?℃，向(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(4.15g)的DMF(82mL)溶液中加入60％氫化鈉(0.137g)，并將該混合物在0℃下攪拌1小時。向該混合物中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.60mL)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并將該混合物用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(5.65g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.02(9H,s),0.93-1.02(2H,m),1.44(9H,s),1.78-1.93(2H,m),1.96-2.13(2H,m),3.57-3.79(4H,m),3.93(2H,ddd,J＝11.6,8.0,3.4Hz),4.72-4.81(1H,m),5.27(2H,s),6.88(1H,d,J＝5.7Hz),8.40(1H,d,J＝5.7Hz)。

D)(3-氨基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯

向(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(5.65g)的乙醇(120mL)溶液中加入10％鈀/碳(500mg)，并將該混合物在氫氣氛圍中、在室溫下攪拌4小時。過濾除去不溶性物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.30g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.01(9H,s),0.87-0.98(2H,m),1.46(9H,brs),1.76-1.91(2H,m),2.01-2.14(2H,m),3.55-3.68(4H,m),3.91-4.03(2H,m),4.06-4.11(2H,m),4.54-4.66(1H,m),5.18(2H,brs),6.65(1H,d,J＝5.7Hz),7.81(1H,d,J＝5.7Hz)。

E)7-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮

向(3-氨基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(5.30g)的DMF(60.3mL)溶液中加入甲醇鈉(3.26g)，并將該混合物在50℃下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用堿性硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(3.25g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.02(9H,s),0.91-1.04(2H,m),1.77-1.92(2H,m),2.06-2.14(2H,m),3.56-3.77(4H,m),3.95-4.06(2H,m),4.64-4.74(1H,m),5.39(2H,s),6.63(1H,d,J＝5.7Hz),7.99(1H,d,J＝5.7Hz),8.13(1H,brs)。

F)1-(4-氯喹啉-6-基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮

將7-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(400mg)、6-溴-4-氯喹啉(398mg)、碘化銅(I)(417mg)、1,10-菲咯啉(1,10-phenanthrolin)(592mg)和碳酸鉀(378mg)的混合物在NMP(7.296mL)中、在200℃下攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，通過硅藻土過濾該混合物，用水和飽和鹽水洗滌濾液，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(295mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.00(9H,s),0.98-1.07(2H,m),1.36-1.49(2H,m),1.76-1.89(2H,m),3.18-3.37(4H,m),3.75-3.85(2H,m),4.54-4.65(1H,m),5.51(2H,s),6.66(1H,d,J＝6.0Hz),7.56(1H,d,J＝4.5Hz),7.86(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),8.07(1H,d,J＝6.0Hz),8.21(1H,d,J＝9.1Hz),8.32(1H,d,J＝2.3Hz),8.84(1H,d,J＝4.5Hz)。

G)1-(4-氯喹啉-6-基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮

向1-(4-氯喹啉-6-基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(290mg)中加入三氟乙酸(6mL)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，將8N氨(ammonia)-甲醇溶液(6mL)加入到殘余物中，并將該混合物攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜純化(甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(220mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.14-1.31(2H,m),1.68-1.81(2H,m),3.05-3.28(4H,m),4.66-4.79(1H,m),6.93(1H,d,J＝6.0Hz),7.85(1H,d,J＝4.5Hz),7.91-8.03(2H,m),8.16-8.27(2H,m),8.90(1H,d,J＝4.5Hz),11.87(1H,brs)。

H)1-(4-乙氧基喹啉-6-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

在氮?dú)夥諊校?-(4-氯喹啉-6-基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(50mg)的THF(2mL)懸浮液中加入20％乙醇鈉/乙醇溶液(214mg)，并將該混合物在50℃下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液，并將混合物用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜純化(甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(18.9mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.17-1.31(2H,m),1.47(3H,t,J＝6.8Hz),1.67-1.81(2H,m),3.17-3.25(4H,m),4.33(2H,q,J＝6.8Hz),4.66-4.75(1H,m),6.90(1H,d,J＝5.7Hz),7.07(1H,d,J＝5.7Hz),7.79(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.91(1H,d,J＝5.7Hz),8.00(1H,d,J＝8.7Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz),8.76(1H,d,J＝5.7Hz),11.79(1H,brs)。

實(shí)施例94

7-乙氧基-1-(8-氟-2,3-二氫[1,4]二噁英并[2,3-c]喹啉-9-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

A)(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

在冰冷卻下，向4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(25.05g)的THF(361mL)溶液中加入60％氫化鈉(13.85g)，并將該混合物攪拌1小時。逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(33.5mL)，并將該混合物攪拌1.5小時。減壓濃縮，除去一半數(shù)量的溶劑，加入乙酸乙酯，并將該混合物用含有乙酸的水(19.83mL)、水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用IPE洗滌，得到標(biāo)題化合物(36.4g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49-1.54(9H,m),7.21-7.28(1H,m),7.72(1H,brs),8.41(1H,dd,J＝5.3,2.3Hz)。

B)(4-乙氧基-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

在冰冷卻下，向(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(15g)和乙醇(50mL)的THF(200mL)溶液中加入60％氫化鈉(6.58g)，并將該混合物在50℃下攪拌4小時。加入DMF(40mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌2.5小時。減壓濃縮，除去溶劑，并加入水(250mL)。過濾收集沉淀，用水和THF洗滌，得到標(biāo)題化合物(14.38g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.32(3H,t,J＝7.0Hz),1.40(9H,s),4.28(2H,q,J＝6.8Hz),7.18(1H,d,J＝6.0Hz),8.36(1H,d,J＝6.0Hz),10.00(1H,s)。

C)(3-氨基-4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

向(4-乙氧基-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(17.4g)的乙醇(400mL)和THF(250mL)溶液中加入5％鈀/碳(2.0g)，并將該混合物在氫氣氛圍中、在室溫下攪拌5天。過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用IPE洗滌，得到標(biāo)題化合物(11.6g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(3H,t,J＝7.0Hz),1.51(9H,s),4.12(2H,q,J＝7.2Hz),4.35(2H,brs),6.60(1H,d,J＝5.3Hz),7.12(1H,brs),7.74(1H,d,J＝5.3Hz)。

D)5-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮

將meldrum's酸(16.46g)和三甲氧基甲烷(160mL)的混合物在氬氣氛中、在100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入3-氟-對溴苯胺(15.5g)，將該混合物在氬氣氛中、在100℃下攪拌過夜，并冷卻至室溫。過濾收集沉淀，同時用IPE洗滌，得到標(biāo)題化合物(24.1g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.76(6H,s),6.92-6.99(1H,m),7.06(1H,dd,J＝9.1,2.6Hz),7.62(1H,dd,J＝8.5,7.4Hz),8.57(1H,d,J＝14.0Hz),11.21(1H,d,J＝13.6Hz)。

E)6-溴-5-氟喹啉-4-醇和6-溴-7-氟喹啉-4-醇的混合物

將5-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(6.5g)和Dowtherm A(60mL)的混合物在氬氣氛中、在200℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，用甲苯稀釋該混合物。過濾收集沉淀，用甲苯和IPE洗滌。將該操作重復(fù)4次，得到標(biāo)題化合物(15.4g)。

F)6-溴-5-氟-3-碘喹啉-4-醇和6-溴-7-氟-3-碘喹啉-4-醇的混合物

在氮?dú)夥諊校?-溴-5-氟喹啉-4-醇和6-溴-7-氟喹啉-4-醇的乙酸(331mL)混合物(8.00g)中加入N-碘代琥珀酰亞胺(7.44g)，并將該混合物在60℃下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液、蒸餾水和丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物(12g)。

G)6-溴-4-氯-7-氟-3-碘代喹啉

將6-溴-5-氟-3-碘喹啉-4-醇和6-溴-7-氟-3-碘喹啉-4-醇的混合物(10.9g)與磷酰氯(92mL)的混合物在90℃下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，并將飽和碳酸氫鈉溶液加入到殘余物中。過濾收集沉淀，用硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(5.07g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.79(1H,d,J＝8.7Hz),8.53(1H,d,J＝7.2Hz),9.10(1H,s)。

H)9-溴-8-氟-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-c]喹啉

將6-溴-4-氯-7-氟-3-碘代喹啉(2.30g)、乙二醇(11mL)、碳酸銫(5.82g)和碘化銅(I)(1.134g)的混合物在DMA(23mL)中、在氬氣氛中、在80℃下攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(628mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.37-4.42(2H,m),4.50-4.55(2H,m),7.68(1H,d,J＝9.8Hz),8.25(1H,d,J＝7.6Hz),8.55(1H,s)。

I)7-乙氧基-1-(8-氟-2,3-二氫[1,4]二噁英并[2,3-c]喹啉-9-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

將(3-氨基-4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(401mg)、9-溴-8-氟-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-c]喹啉(300mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(290mg)、5-(二-叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯(lián)吡唑(321mg)和叔丁醇鈉(203mg)的混合物在叔戊醇(10.6mL)中、在氬氣氛中、在100℃下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯/2-丙醇提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜(甲醇/乙酸乙酯)和堿性硅膠色譜(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(111mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.90(3H,t,J＝7.0Hz),3.99(2H,q,J＝7.1Hz),4.41-4.48(2H,m),4.54-4.62(2H,m),6.81(1H,d,J＝6.0Hz),7.83(1H,d,J＝11.3Hz),7.92(1H,d,J＝6.0Hz),8.11(1H,d,J＝8.3Hz),8.62(1H,s),11.87(1H,brs)。

按照上述方法或與其類似的方法制備的實(shí)施例化合物示于下列表中。在該表中，MS表示實(shí)測值。

表1

表2

表3

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1

PKCθ酶抑制試驗(yàn)

利用TR-FRET方法，測定試驗(yàn)化合物的PKCθ酶抑制活性。首先，將試驗(yàn)緩沖劑(20mM，Tris-HCl(pH7.5)，5mM醋酸鎂，0.1mM CaCl₂，1mM DTT，0.01％Tween 20，0.05％BSA，10％PKC活化劑(Millipore))稀釋的試驗(yàn)化合物加入到384孔板中，每個孔加入2μL。然后，各加入用試驗(yàn)緩沖劑稀釋至3pM PKCθ和1.2μM熒光標(biāo)記的肽底物(Fluorescein-PKC Substrate，Life Technologies)的溶液，加入2μL。然后，每個孔加入2μL用試驗(yàn)緩沖劑制備至60μM的ATP溶液，使酶反應(yīng)開始。在室溫下反應(yīng)1小時之后，各加入制備成20mM EDTA、0.6nM鋱(terbium)-標(biāo)記的抗磷酸絲氨酸抗體(Life Technologies)的TR-FRET稀釋緩沖劑(Life Technologies)6μL。在室溫下靜置1小時之后，利用板讀數(shù)器Envision(PerkinElmer)，測定熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長：340nm，熒光波長：520nm，延遲時間：100微秒)。以相對活性值形式計(jì)算每個化合物的抑制活性，其中，不含有酶的孔的熒光強(qiáng)度被認(rèn)為是100％抑制。其結(jié)果示于表25中。

[表25]

制劑實(shí)施例1(膠囊劑的制備)

1)實(shí)施例1的化合物∶30mg

2)細(xì)粉末纖維素∶10mg

3)乳糖∶19mg

4)硬脂酸鎂∶1mg

合計(jì)：60mg

將1)、2)、3)和4)混合，并填充在膠囊中。

制劑實(shí)施例2(片劑的制備)

1)實(shí)施例1的化合物∶30g

2)乳糖∶50g

3)玉米淀粉∶15g

4)羧甲纖維素鈣∶44g

5)硬脂酸鎂∶1g

1000片，合計(jì)140g

將全部數(shù)量的1)、2)和3)以及4)(30g)與水一起攪拌，真空干燥，并篩分。將篩分的粉末與4)(14g)和5)(1g)混合，并將該用壓片機(jī)沖壓，由此獲得1000個片劑，每個片劑含有30mg實(shí)施例1的化合物。

[工業(yè)實(shí)用性]

本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的PKC抑制作用，并且用作免疫疾病、炎性疾病等等的預(yù)防或治療劑。

本申請基于專利申請2014-060927(在日本申請)，本文包括其全部內(nèi)容。