本發(fā)明涉及可抑制CDK4/6激酶活性的一類化合物和/或藥學(xué)可接受的鹽，以及作為藥物治療增生性疾病，如癌癥和炎癥。
背景技術(shù)：
：增生性疾病如癌癥和炎癥吸引著學(xué)術(shù)界為其提供有效治療手段。并在這方面已做出努力，識別并靶向了在增殖性疾病中發(fā)揮作用的特定機(jī)制。腫瘤的發(fā)展與周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)及其調(diào)控蛋白的基因變異和調(diào)控異常密切相關(guān)，表明CDK抑制劑可能是有效的抗癌療法。CDK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其是細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖的原動力。CDK調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞周期的啟動、進(jìn)展和完成，并且對細(xì)胞生長很關(guān)鍵。大部分已知的CDK，包括CDK1至CDK9，都直接或間接參與細(xì)胞周期進(jìn)展過程。直接參與細(xì)胞周期進(jìn)展的CDK，如CDK1-4和CDK6，可分為G1、S或G2M期酶。異常增殖是癌癥細(xì)胞的特征，CDK功能異常在許多實(shí)體瘤中高頻發(fā)生。CDK及其相關(guān)蛋白在增殖細(xì)胞中協(xié)調(diào)和驅(qū)動細(xì)胞周期的作用十分關(guān)鍵。因此，靶向多個CDK或特定CDK治療增生異常疾病，如癌癥的療法具有極大潛力。CDK抑制劑也可被用于治療如病毒感染，自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病等其他疾病。CDK靶向療法也可與其他治療藥物聯(lián)合使用用于上述疾病的治療。因此，具有CDK抑制活性的化合物對癌癥的預(yù)防和治療具有重要意義。雖然許多CDK4/6抑制劑被披露半衰期短或有毒性，如WO2010020675和WO2012064805。因此，對于新型CDK4/6抑制劑的需求將越來越迫切，其在療效、穩(wěn)定性、選擇性、安全性、藥效學(xué)特征和藥代動力學(xué)特征至少有一方面具有優(yōu)勢。本發(fā)明涉及一類新型CDK4/6抑制劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及一類新型6-5元稠環(huán)衍生物及其藥學(xué)組合物，以及作為藥物的應(yīng)用。在一個方面，本發(fā)明提供至少一個式(I)所示的化合物：和/或其至少一個藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為C或N；Y為CR11、O、S或NR12；6-5元稠環(huán)系統(tǒng)A-B選自：Q選自芳基或雜芳基；R1選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6b的取代基取代；R2選自：氫、鹵素、羥基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6b的取代基取代；R3和R4分別選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基；其中每個烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代；或R3和R4連同與它們相連的N原子一起形成一個含0、1、2或3個雜原子的4-12元環(huán)，其中雜原子獨(dú)立選自氧、硫和氮，并任選由1-2個R6a取代基取代；附帶條件是，當(dāng)R3和R4均為氫時，R2不是芳基或雜芳基；每個R5獨(dú)立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(N-OR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；其中每個C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代；每個R6a獨(dú)立地選自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(NOR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；每個R6b獨(dú)立地選自：R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、和雜芳基-C1-4烷基；R7和R8獨(dú)立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6b的取代基取代；或R7和R8一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構(gòu)成一個含有0、1或2個額外的獨(dú)立選自氧，硫和N的雜原子的4-12元雜環(huán)，該環(huán)可以是未被取代的或被1-2個選自R6b的取代基取代；R9和R10獨(dú)立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；或R9和R10一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構(gòu)成含有0、1或2個獨(dú)立選自氧，硫和氮的雜原子的3-7元環(huán)，該環(huán)可以是未被取代的或被1-2個選自R6a的取代基取代；R11選自：氫、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-OR7、-NR7S(O)rR8、-S(O)rR7、-SR7、-S(O)2OR7、-OS(O)2R7、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；R12選自：氫、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-S(O)rR7、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2(CR9R10)tCONR7R8和-C(O)NR7R8；m獨(dú)立選自0、1、2和3；每個r獨(dú)立選自1和2；每個t獨(dú)立選自1、2和3。另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括至少一個式(I)化合物和/或其至少一個藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一個藥學(xué)上可接受的載體。另一方面，本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)CDK4/6的方法，該方法包括對有需要的系統(tǒng)或個體給予治療有效量的至少一個式(1)化合物和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)組合物，從而調(diào)節(jié)CDK4/6。本發(fā)明還提供了治療、改善或預(yù)防對抑制CDK4/6響應(yīng)的病癥的方法，包括給予有需要的系統(tǒng)或個體有效量的至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)組合物，或與另一治療藥物聯(lián)合使用，治療上述病癥?；蛘?，本發(fā)明提供了至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療CDK4/6介導(dǎo)病癥的藥物制造的用途。在特定實(shí)施例中，所述化合物可單獨(dú)或與另一治療藥物聯(lián)合使用治療CDK4/6介導(dǎo)病癥，其中所述病癥為自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細(xì)胞增殖紊亂。此外，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞增殖性病癥的方法，該方法包括給予有需要的系統(tǒng)或個體有效量的至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)組合物，或與另一治療藥物聯(lián)合使用，治療上述病癥?；蛘?，本發(fā)明提供了至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽，用于制造治療細(xì)胞增殖性病癥的藥物的用途。在特定實(shí)施例中，所述化合物可單獨(dú)或與另一治療藥物聯(lián)合使用治療細(xì)胞增殖性病癥，其中所述病癥包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、或乳腺、腎、前列腺、結(jié)腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經(jīng)元、肺、子宮或胃腸道腫瘤。在使用本發(fā)明所述化合物的上述方法中，至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽可被用于由細(xì)胞或組織構(gòu)成的系統(tǒng)，或哺乳動物，如人或動物受試者。具體實(shí)施方式此處所用的術(shù)語定義如下：“烷基”是指具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基團(tuán)。除另有注明外，“烷基”是指C1-C6烷基。例如，“C1-C6烷基”中的“C1-C6”指的是有1、2、3、4、5或6個碳原子的直線或分枝排列的基團(tuán)。例如，“C1-C8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等?！碍h(huán)烷基”是指具有特定碳原子數(shù)的飽和脂肪族環(huán)狀烴基團(tuán)。除另有注明外，“環(huán)烷基”是指C3-C10環(huán)烷基。例如，“環(huán)烷基”包括但不限于環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2,2-二甲基-環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基和反式-4-甲基環(huán)己基等?！跋┗笔侵负?-10個碳原子且至少有一個碳碳雙鍵的非芳香直鏈、分支或環(huán)狀烴基。在一些實(shí)施例中，存在1個碳碳雙鍵，多達(dá)4個非芳香性的碳碳雙鍵可能存在。因此，“C2－6烯基”是指含有2-6個碳原子的烯基。烯基基團(tuán)包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基中的直鏈、分枝或環(huán)狀部分可能含有雙鍵，且若標(biāo)明取代烯基表示其可能被取代?！叭不笔侵负?-10個碳原子且至少一個碳碳三鍵的直鏈、分枝或環(huán)狀烴基。在一些實(shí)施例中，可存在3個碳碳三鍵。因此，“C2-6炔基”指含有2-6個碳原子的炔基。炔基基團(tuán)包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直鏈、分枝或環(huán)狀部分可能含有三鍵，若標(biāo)明取代炔基表示其可能被取代。“芳基”包括：5元和6元芳香碳環(huán)，例如苯基；至少有一個芳香碳環(huán)的雙環(huán)，例如萘基、茚滿和1,2,3,4-四氫喹啉和至少有一個芳香碳環(huán)的三環(huán)，例如芴。若芳基取代基為二環(huán)或三環(huán)且其中至少有一環(huán)為非芳香環(huán)，那么應(yīng)認(rèn)為是通過芳環(huán)聯(lián)接。例如，芳基包括5元和6元芳香碳環(huán)，這些芳香碳環(huán)與含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)稠合，條件是聯(lián)接位點(diǎn)是芳香碳環(huán)。由取代的苯類衍生物形成的且在環(huán)原子上存在自由價電子的二價自由基，被命名為取代的亞苯基自由基。衍生自一價多環(huán)烴自由基的其名字以“-基”結(jié)尾的二價自由基，其是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，其名稱為在單價自由基名字加上“-亞(-idene)”，例如，有兩個連接位點(diǎn)的萘基就被稱為亞萘基。然而芳基的定義不包含雜芳基，也不與之重疊，單獨(dú)定義如下。因此，如果一個或多個芳香碳環(huán)與雜芳環(huán)稠合，所形成的環(huán)系應(yīng)被認(rèn)為是雜芳基，而不是此處定義的芳基?！胞u素”是指氟、氯、溴和碘。“雜芳基”是指5元到8元的芳香單環(huán)，該環(huán)含有選自N、O和S的，數(shù)目為1到4個，在某些實(shí)施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子；8元到12元雙環(huán)，該環(huán)含有選自N、O和S的，數(shù)目為1到4個，在某些實(shí)施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現(xiàn)在芳環(huán)中；和11元到14元三環(huán)。該環(huán)含有選自N、O和S的，數(shù)目為1到4個，在某些實(shí)施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現(xiàn)在芳環(huán)中。當(dāng)雜芳基中S和O的總數(shù)大于1時，這些雜原子彼此不相鄰。在一些實(shí)施例中，雜芳基中S和O的總數(shù)不大于2。在一些實(shí)施例中，雜芳基中S和O的總數(shù)不大于1。雜芳基的例子包括但不限于(連接位點(diǎn)的編號優(yōu)先，指定為1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。進(jìn)一步地，雜芳基包括但不限于吡咯基、異噻唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并三氮唑基、喹諾啉基和異喹啉基。如下述對雜環(huán)基的定義，“雜芳基”包括含氮雜芳基的N氧化衍生物。一價雜芳基自由基的命名以“-基”結(jié)尾，其衍生的二價自由基的就是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，該二價自由基的命名系在一價自由基的名稱加上“-亞(-idene)”，例如，有兩個連接位點(diǎn)的吡啶基被稱為吡啶亞基。雜芳基的定義不包含如上定義的芳基，也不與之重疊。若雜芳基取代基為二環(huán)或三環(huán)，并且其中至少一環(huán)為非芳香性的或不含雜原子，那么通常認(rèn)為分別是通過芳香環(huán)或含雜原子的環(huán)聯(lián)接的?！半s環(huán)”(和由此衍變的如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)泛指單一的環(huán)狀脂肪烴，通常有3至12個環(huán)原子，至少含2個碳原子，此外還含有1-3個獨(dú)立地選自O(shè)、S、N的雜原子，亦指含有至少一個上述雜原子的組合?；蛘?，上述定義中的雜環(huán)可以是多環(huán)體系(例如，二環(huán))，其中兩個或兩個以上環(huán)通過稠合或橋接或螺合方式連接，其中至少一個環(huán)中含有一個或多個獨(dú)立選自氧、硫、氮和硫的雜原子?！半s環(huán)”亦指與5元和6元芳香碳環(huán)稠合的含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5元到7元雜環(huán)，條件是連接位點(diǎn)在雜環(huán)上。雜環(huán)可以是飽和的或含有一到多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環(huán)可以被氧代(oxo)取代。雜環(huán)上的碳原子或雜原子均可是聯(lián)接位點(diǎn)，前提是形成一個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。當(dāng)雜環(huán)上有取代基時，該取代基可以和雜環(huán)上的任何雜原子或碳原子連接，前提是形成一個穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。此處所述的雜環(huán)與雜芳基定義不重疊。適宜的雜環(huán)包括，例如(連接位點(diǎn)優(yōu)先排序?yàn)?)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷酮基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、1,4-哌嗪基和2,3-噠嗪基。也包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧原子位置編號優(yōu)先為1)。含取代基的雜環(huán)也包括被一個或多個氧代取代的環(huán)系，如哌啶基-N-氧化物，嗎啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。雙雜環(huán)化合物包括，例如：此處所用的“芳烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括芐基，苯乙基和萘甲基等。在一些實(shí)施中，芳烷基含7-20或7-11個碳原子。當(dāng)使用“芳基C1-4烷基”時，其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數(shù)。同樣地，當(dāng)使用“芳基C1-10烷基”時，其中“C1-10”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數(shù)。此處所用的“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基取代的烷基。當(dāng)使用“雜環(huán)基C1-6烷基”時，其中“C1-6”是指烷基部分而不是雜環(huán)基部分的碳原子數(shù)。此處所用的“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基取代的烷基。當(dāng)使用“C3-10環(huán)烷基烷基”時，其中“C3-10”是指環(huán)烷基部分而不是烷基部分的碳原子數(shù)。當(dāng)使用“C3-7環(huán)烷基烷基”時，其中“C3-7”是指環(huán)烷基部分而不是烷基部分的碳原子數(shù)。當(dāng)使用“C3-8環(huán)烷基烷基”時，其中“C3-8”是指環(huán)烷基部分而不是烷基部分的碳原子數(shù)。當(dāng)使用“環(huán)烷基C1-10烷基”時，其中“C1-10”是指烷基部分而不是環(huán)烷基部分的碳原子數(shù)。此處所用的“雜芳基烷基”是指雜芳基取代的烷基。當(dāng)使用“雜芳基C1-4烷基”時，其中“C1-4”是指環(huán)烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數(shù)。同樣地，當(dāng)使用“雜芳基C1-10烷基”時，其中“C1-10”是指烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數(shù)。為避免歧義，例如：當(dāng)提到烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和/或其雜芳基取代時，其意是指每個這些基團(tuán)單獨(dú)地取代，或是指這些基團(tuán)混合取代。亦即：如果R1是芳烷基，芳基部分可為未被取代的或被至少一個，如1個，2個，3個或4個獨(dú)自選自R6b的取代基取代，烷基部分也可為未被取代的或被至少一個，如1個、2個、3個或4個獨(dú)自選自R6a的取代基?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是指與藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸，包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸制成的鹽。無機(jī)堿的鹽可以選自，例如：鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽。進(jìn)一步，藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿的鹽可選自銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。在固體鹽中可能存在一個或多個晶體結(jié)構(gòu)，也有可能存在水合物的形式。藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的鹽可選自，例如：伯胺、仲胺和叔胺鹽，取代胺包括自然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N,N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸，海巴明胺、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。當(dāng)本專利所指化合物是堿時，需要與至少一種藥學(xué)上可接受的無毒酸制備其鹽，這些酸選自無機(jī)和有機(jī)酸。例如，選自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。在一些實(shí)施例中，可選擇這些酸，例如：檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸?！氨Ｗo(hù)基”(Pg)是指一類用于與化合物上其它官能團(tuán)反應(yīng)而阻隔或保護(hù)特定官能團(tuán)的取代基。例如，“氨基保護(hù)基”是指聯(lián)接在氨基上阻隔或保護(hù)化合物上氨基官能團(tuán)的取代基。適合的氨基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBZ)和-9-芴甲氧羰基(Fmoc)。同樣，“羥基保護(hù)基”是指一類羥基取代基可有效阻擋或保護(hù)羥基功能。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基包括但不限于乙?；凸柰榛??！棒然Ｗo(hù)基”是指一類羧基取代基能有效阻擋或保護(hù)羧基的功能。常用羧基保護(hù)基包括但不限于-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基和硝基乙基等。對于保護(hù)基的一般描述和使用說明，見T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。至少一個化合物和/或其至少一個藥學(xué)上可接受的鹽的“給與”或“給藥”是指為需要治療的個體提供本發(fā)明中的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽?！坝行Я俊笔侵改繕?biāo)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠引起組織、系統(tǒng)、動物或人類出現(xiàn)可被研究人員、獸醫(yī)、臨床醫(yī)生或其他臨床人員觀察到的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的劑量?！敖M合物”包括：包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接這些特定量的特定成分的組合而成的產(chǎn)品。藥學(xué)組合物包含：包含有效成分和作為載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及任何兩個或兩個以上的成分直接或間接，通過組合、復(fù)合或聚集而制成的產(chǎn)品，或通過一個或更多的成分分解產(chǎn)生的產(chǎn)品，或通過一個或更多的成分發(fā)生其他類型反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)品。“藥學(xué)可接受”是指與制劑中的其它組分相容，并且對服用者無不可接受的毒害。本發(fā)明提供至少一個式(I)所示的化合物：和/或其至少一個藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為C或N；Y為CR11，O，S，或NR12；6-5元稠環(huán)系統(tǒng)A-B選自：Q選自芳基或雜芳基；R1選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6b的取代基取代；R2選自：氫、鹵素、羥基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基，雜芳基，和雜芳基-C1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6b的取代基取代；R3和R4分別選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10環(huán)烷基；其中每個烷基，烯基，炔基，和環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代；或R3和R4連同與它們相連的N原子一起形成一個含0、1、2或3個雜原子的4-12元環(huán)，其中雜原子獨(dú)立選自氧、硫和氮，并任選由1-2個R6a取代基取代；附帶條件是，當(dāng)R3和R4均為氫時，R2不是芳基或雜芳基；每個R5獨(dú)立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(N-OR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2、和-OCF3；其中每個C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基；每個R6a獨(dú)立地選自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(NOR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；每個R6b獨(dú)立地選自：R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、和雜芳基-C1-4烷基；R7和R8獨(dú)立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6b的取代基取代；或R7和R8一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構(gòu)成一個含有0、1或2個額外的獨(dú)立選自O(shè)，S和N的雜原子的4-12元雜環(huán)，該環(huán)可以是未被取代的或被1-2個選自R6b的取代基取代；R9和R10獨(dú)立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；或R9和R10一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構(gòu)成含有0、1或2個獨(dú)立選自氧，硫和氮的雜原子的3-7元環(huán)，該環(huán)可以是未被取代的或被1-2個選自R6a的取代基取代；R11選自：氫、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-OR7、-NR7S(O)rR8、-S(O)rR7、-SR7、-S(O)2OR7、-OS(O)2R7、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；R12選自：氫、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、-S(O)rR7、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2(CR9R10)tCONR7R8和-C(O)NR7R8；m獨(dú)立選自0、1、2和3；每個r獨(dú)立選自1和2；每個t獨(dú)立選自1、2和3。在一些實(shí)施例中，6-5元稠環(huán)系統(tǒng)A-B是和其中每個R12和每個R11獨(dú)立選自氫和C1-10烷基。最好每個R12和每個R11獨(dú)立選自氫和甲基。在一些實(shí)施例中，Q選自雜芳基。在一些實(shí)施例中，Q選自吡啶基、噠嗪基和5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基。最好Q選自吡啶-2-基，噠嗪-3-基和5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基。最好Q是吡啶-2-基.在一些實(shí)施例中，R1選自于氫、C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基，其中雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代，其中每個R6a獨(dú)立選自C1-10烷基、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-OR8、-C(O)R7和-(CR9R10)tS(O)rR8，其中R7、R8、R9、R10、t和r如前所述。在一些實(shí)施例中，Q選自吡啶-2-基，噠嗪-3-基，R1選自雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-4烷基，包括，例如：其中雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代，其中每個R6a獨(dú)立選自C1-10烷基、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-OR8、-C(O)R7、-C(O)NR7R8和-(CR9R10)tS(O)rR8，其中R7、R8、R9、R10、t和r如前所述。優(yōu)選地，R6a獨(dú)立選自于氫、甲基、乙基、羥基、羥甲基、羥乙基、乙?；?、羥乙?；?、甲氧基甲基、甲氧乙基、(甲磺?；?乙基、氨基、氨基甲酰、甲胺基和二甲氨基。在一些實(shí)施例中，Q選自5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基，R1選自氫，C1-10烷基。在一些實(shí)施例中，R2選自C3-10環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自R6a的取代基取代.在一些實(shí)施例中，R2選自環(huán)戊基和環(huán)己基，其中環(huán)己基是未被取代的或被甲基取代。最好R2選自環(huán)戊基和4-甲基環(huán)己基。在一些實(shí)施例中，R3和R4是獨(dú)立選自氫、C1-10烷基和C3-10環(huán)烷基，附加條件是當(dāng)R3和R4均為氫時，R2不是芳基和雜芳基。最好R3和R4獨(dú)立選自氫、甲基、乙基和環(huán)丙基，附加條件是當(dāng)R3和R4均為氫時，R2不是芳基和雜芳基。在一些實(shí)施例中，R3和R4與氮原子相連形成氮雜環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所形成的環(huán)是未被取代的或被甲基、羥基和甲氧基取代。在一些實(shí)施例中，R5獨(dú)立選自氫，C1-10烷基和-C(O)R7。其中R7選自甲基和羥甲基。在一些實(shí)施例中，Q選自吡啶-2-基，噠嗪-3-基，R5是氫。在一些實(shí)施例中，Q選自5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基，R5獨(dú)立選自氫，C1-10烷基和-C(O)R7。其中R7選自甲基和羥甲基。至少一個化合物選自：7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(S)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(3-氧代四氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(3-氧代四氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(嗎啉-2-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((5-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(meth基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(S)-7-環(huán)戊基-2-((5-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(S)-7-環(huán)戊基-2-((5-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(S)-7-環(huán)戊基-2-((5-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(S)-7-環(huán)戊基-2-((5-(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(S)-7-環(huán)戊基-2-((5-(3-(羥甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(S)-7-環(huán)戊基-2-((5-(4-乙基-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-2-((5-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-2-((5-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-2-((5-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-2-((5-(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-2-((5-(3-(羥甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-2-((5-(4-乙基-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((5-(6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己酰-3-基)吡啶-2-基)氨基)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((5-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(R)-7-環(huán)戊基-2-((5-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(S)-7-環(huán)戊基-2-((5-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((5-((1R,4R)-2,5-二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((5-(3,6-二氮雜二環(huán)并[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(6-甲基-3,6-二氮雜二環(huán)并[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-(6-乙基-3,6-二氮雜二環(huán)并[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-((7R,8aR)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-((7S,8aR)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((5-(3,6-二氮雜二環(huán)并[3.2.0]庚烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(6-甲基-3,6-二氮雜二環(huán)并[3.2.0]庚烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-(6-乙基-3,6-二氮雜二環(huán)并[3.2.0]庚烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((6-(哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((6-(4-乙酰哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((6-(4-(2-羥基乙酰)哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((6-(4-(2-(甲磺?；?乙基)哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(2-(甲磺?；?乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-2-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺7-環(huán)戊基-2-((5-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,3,8-三唑螺環(huán)[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺2-((5-(4-氨甲?；?4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺吖啶-1-基(7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮,(7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(3-甲氧基吖啶-1-基)甲酮,(7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(3-羥基吖啶-1-基)甲酮,(7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮,(7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮,(7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮,7-環(huán)戊基-N-環(huán)丙基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(吡咯-1-基)甲酮,7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,7-環(huán)戊基-N-乙基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(7-環(huán)戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(嗎啉o)甲酮,吖啶-1-基(7-環(huán)戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮,(7-環(huán)戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(3-甲氧基吖啶-1-基)甲酮,(7-環(huán)戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮,(7-環(huán)戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮,7-環(huán)戊基-N-環(huán)丙基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(7-環(huán)戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(吡咯-1-基)甲酮,7-環(huán)戊基-N-甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,(7-環(huán)戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)(嗎啉o)甲酮,N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,N,N-二甲基-2-((6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((6-乙酰-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((6-(2-羥基乙酰)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)-2-((6-(哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((6-(4-乙酰哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)-N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺,2-((6-(4-(2-羥基乙酰)哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)氨基)-N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；和/或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物的藥物組合，其中組合物的給藥途徑包括口服、胃腸道外、腹腔內(nèi)、靜脈注射、動脈注射、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體，經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)，通過局部給藥(例如通過導(dǎo)管或支架)，皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)。在另一方面，本發(fā)明提供了包含上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物的藥盒；以及包括以下一項或多項信息的說明書：組合物應(yīng)用于何種疾病、組合物儲存信息、劑量信息以及如何使用組合物的說明。在一個特殊變化中，藥盒包含多劑量形式的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了包含上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物的制品；以及包裝材料。在一種變化中，包裝材料包括一個容器。在一個特殊變化中，所訴容器包括標(biāo)簽，其標(biāo)明一項或多項以下內(nèi)容：化合物應(yīng)用于何種疾病、儲存信息、劑量信息和/或如何使用組合物的說明。在另一種變化中，制品包括多劑量形式的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療方法，包含向某個體給予上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了一種通過上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物與CDK4/6作用從而抑制CDK4/6的方法。在另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制CDK4/6的方法，包括使上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物出現(xiàn)在某個體內(nèi)，以抑制體內(nèi)CDK4/6活性的方法。在另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制CDK4/6的方法，包括對某個體給藥一個化合物，此化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為另一化合物，轉(zhuǎn)化而成的化合物可以抑制體內(nèi)CDK4/6活性，且該化合物為上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，CDK4/6活性造成了該疾病的病理和/或癥狀，該方法包含使治療有效量的上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物出現(xiàn)在某個體體內(nèi)，改善其疾病狀態(tài)。在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，CDK4/6活性造成了該疾病的病理和/或癥狀，該方法包含對某個體給藥一個化合物，此化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為另一化合物，轉(zhuǎn)化而成的化合物可以抑制體內(nèi)CDK4/6活性。值得注意的是，本發(fā)明所述化合物可以是轉(zhuǎn)化前或轉(zhuǎn)化后的化合物。上述每個方法的變化中，疾病狀態(tài)選自：癌性增殖性疾病(例如腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結(jié)腸、表皮、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；腎臟疾??；疼痛；防止胚細(xì)胞植入；治療與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)疾病(例如腫瘤血管生成、急性和慢性感染性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、炎性腸病、皮膚病如銀屑病、濕疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌)；哮喘；中性粒細(xì)胞趨化性(例如，心肌梗死和中風(fēng)的再灌注損傷和炎癥性關(guān)節(jié)炎)；感染性休克；T細(xì)胞接到的疾病，其中免疫抑制很有價值(如預(yù)防器官移植排斥、移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)；動脈粥樣硬化；抑制對生長因子混合物反應(yīng)的角質(zhì)細(xì)胞；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，CDK4/6基因突變造成了該疾病的病理和/或癥狀，例如黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌和其他類型腫瘤。在另一方面，本發(fā)明涉及上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物作為藥物的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物作為抑制CDK4/6藥物生產(chǎn)的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及上述任何一個實(shí)施例及其變化形式的化合物作為治療CDK4/6活性造成的病理和/或癥狀的疾病狀態(tài)的藥物的生產(chǎn)。給藥和藥學(xué)組合物一般地，本發(fā)明所述化合物將以治療有效量經(jīng)由任何本領(lǐng)域已知的普通及可接受的方式，單獨(dú)或與一個或多個治療藥物合用給藥。治療有效量可以廣泛變化，取決于受試者的疾病嚴(yán)重性、年齡和相對健康狀況，所用化合物的藥效以及其他本領(lǐng)域已知的一般技能。例如，對于腫瘤性疾病和免疫系統(tǒng)疾病的治療，所需劑量將根據(jù)給藥模式，待治療的具體病癥和所需效果而異。一般地，每日劑量為0.001至100mg/kg體重時可達(dá)到滿意的結(jié)果，具體來說，從約0.03至2.5mg/kg體重。較大型哺乳動物的日劑量，如人類，可從約0.5mg至約2000mg，或更具體來說，從0.5mg至1000mg，以方便的形式給藥，例如，以分劑量最多每日四次或以緩釋形式。合適的口服給藥的單位劑量形式包含約1至50mg活性成分。本發(fā)明所述化合物可以以藥學(xué)組合物形式給藥，通過任何常規(guī)途徑給藥；例如經(jīng)腸，例如口服，例如以片劑或膠囊形式，腸胃外，例如以可注射溶液或混懸液形式；或局部給藥，例如以洗劑，凝膠劑，軟膏劑或乳膏劑，或者以鼻或栓劑形式。含有本發(fā)明所述的以游離堿或藥學(xué)可接受鹽型的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥學(xué)組合物，可以常規(guī)方式通過混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥流程來制造。例如，藥學(xué)組合物包含一個本發(fā)明所述化合物與至少一個藥學(xué)可接受載體或稀釋劑組合，可以以常規(guī)方式通過與藥學(xué)可接受載體或稀釋劑混合制成。用于口服的單位劑量形式包含，例如，從約0.1mg至約500mg活性物質(zhì)。在一個實(shí)施例中，藥學(xué)組合物為活性成分的溶液，包含混懸劑或分散物，如等張水溶液。在僅包含活性成分或與如甘露醇的載體混合的凍干組合物的情況下，分散體或懸浮液可在使用前進(jìn)行補(bǔ)充。藥學(xué)組合物可以被滅菌和/或含有佐劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。合適的防腐劑包括但不僅限于抗氧化劑如抗壞血酸，殺微生物劑，如山梨酸或苯甲酸。溶液或懸浮液還可以包含增粘劑，包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠，或增溶劑，例如吐溫80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯)。懸浮液在油中可能包含作為油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。實(shí)施例包括含有作為酸組分的具有8至22個碳原子，或在一些實(shí)施方案中，從12至22個碳原子的長鏈脂肪酸的液體脂肪酸酯。合適的液體脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亞油酸，如果需要，可以含有抗氧化劑，例如維生素E、3-胡蘿卜素或3,5-二-叔丁基羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分可以具有六個碳原子，并且可以是單價或多價的，例如單-，二-或三價的醇。合適的醇組分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其異構(gòu)體、乙二醇和甘油。其它合適的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、M2375(聚氧乙烯甘油)、M1944CS(通過醇解杏仁油的不飽和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOLTM(通過醇解TCM制備的飽和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可從法國GaKefosse公司獲得)、和/或812(德國HülsAG公司的鏈長為C8至C12的飽和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。用于口服給藥的藥物組合物可以通過，例如，通過將活性成分與一種或多種固體載體混合，如果需要，顆粒化所得的混合物，并通過加入另外的賦形劑加工所述混合物或顆粒，以形式片劑或片芯。合適的載體包括但不限于填充劑，例如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和還有粘合劑，例如淀粉，例如玉米，小麥，大米或馬鈴薯淀粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的話，崩解劑，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。另外的賦形劑包括流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物?？梢詾槠瑒┬咎峁┖线m的，可選腸溶的包衣，通過使用特別是，濃縮的糖溶液，其可包括阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者榮譽(yù)合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物的涂層溶液，或者，對于腸溶衣，合適的纖維素制品，如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液的制備。染料或顏料可以加入片劑或片劑包衣中，例如用于標(biāo)識目的或指示不同劑量的活性成分。用于口服給藥的藥物組合物還可以包括硬膠囊，包括明膠或含有明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇的軟密封膠囊。硬膠囊劑可含有活性成分的顆粒的形式，例如與填充劑如玉米淀粉，粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性成分可以溶解或懸浮于合適的液體賦形劑如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中穩(wěn)定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。適用于直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑，其包含活性成分和栓劑基質(zhì)的組合。合適的栓劑基質(zhì)是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。適于胃腸外給藥的藥物組合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性鹽或包含增加粘度的物質(zhì)的含水注射懸浮液，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，如果需要，和穩(wěn)定劑。將活性成分，任選地與賦形劑，也可以是在一個冷凍干燥的形式，并且可在非腸道給藥前通過加入合適的溶劑制成的溶液。使用的解決方案，例如，用于胃腸外給藥，也可以用作輸注溶液。注射制劑的制備通常在無菌條件下，填充進(jìn)，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。本發(fā)明所述化合物可以作為唯一的活性成分，或與其它在免疫調(diào)節(jié)療法有用的或抗腫瘤性疾病有用的藥物一起給藥。例如，本發(fā)明所述化合物與對上述各種疾病有效的藥學(xué)組合物一起使用，例如，可以使用本發(fā)明所述化合物與環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、順鉑、卡鉑、長春新堿、長春堿、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、利妥昔單抗、多柔比星、吉非替尼或伊馬替尼；或者也與環(huán)孢菌素、雷帕霉素、子囊霉素或它們的免疫抑制類似物，例如環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素G、FK-506、西羅莫司和依維莫司，糖皮質(zhì)激素，如：潑尼松、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、金鹽、柳氮磺吡啶、抗瘧藥、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、麥考酚酸、酚酸酯和15-脫氧精胍菌素，免疫抑制單克隆抗體，例如單克隆抗體白細(xì)胞受體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、ICD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或它們的配體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如CTLA41g。本發(fā)明還提供了藥物組合，例如一種藥盒，其包含a)是本發(fā)明所公開的化合物，可以為游離形式或藥學(xué)可接受的鹽形式，和b)至少一種共同藥物。該藥盒可以包含其使用說明書。實(shí)施例化合物或其至少一個藥學(xué)可接受的鹽合成方法有多種，在本實(shí)例中列舉出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，至少一個式I的化合物或其至少一個藥學(xué)可接受的鹽也可能通過其它合成路線的合成得到。式I的某化合物中，原子與其它原子之間的連接可能導(dǎo)致存在特殊的立體異構(gòu)體(如手性中心)。合成至少一個式I的化合物或其至少一個藥學(xué)可接受的鹽可能產(chǎn)生不同異構(gòu)體(對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體)的混合物。除非特別說明是某個特定的立體構(gòu)型，所列舉的化合物均包括了其可能存在的不同立體異構(gòu)體。至少一個式I的化合物也可以制成藥學(xué)可接收的酸加成鹽，例如，通過將本發(fā)明化合物的游離堿的形式與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)。或者將至少一個式I的化合物以游離酸的形式與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)，將其制成藥學(xué)可接受的堿加成鹽。適宜于制備式I化合物的藥學(xué)可接受鹽的無機(jī)和有機(jī)的酸和堿已在本申請書的定義部分做了說明。此外，式I化合物鹽的形式也可以通過使用起始原料或中間體的鹽進(jìn)行制備。式I化合物的游離酸或游離堿可以通過其相應(yīng)的堿加成鹽或者酸加成鹽制備得到。式I化合物的酸加成鹽形式可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿，例如通過用合適的堿(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理。式I化合物的堿加成鹽形式可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸，例如通過用合適的酸(如鹽酸等)處理。至少一個式I的化合物或其至少一個藥學(xué)可接受的鹽的N-氧化物可通過本領(lǐng)域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通過將式I化合物的非氧化形式在接近0℃的條件下與氧化劑(如三氟過氧乙酸，過氧馬來酸(permaleicacid)，過氧苯甲酸，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等)在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷等鹵化烴)中反應(yīng)得到。備擇地，式I化合物的N-氧化物也可通過起始原料的N-氧化物制備得到。非氧化形式的式I化合物可通過將其N-氧化物與還原劑(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷和三溴化磷等)在0～80℃的條件下在相應(yīng)的惰性有機(jī)溶劑(如乙腈、乙醇和水合二氧六環(huán)等)中反應(yīng)制得。式I化合物的保護(hù)衍生物可以通過本領(lǐng)域人員熟知的方法制備得到。關(guān)于保護(hù)基團(tuán)的加入和去除的詳細(xì)技術(shù)描述參見：T.W.Greene,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWiley&Sons,Inc.1999。這些反應(yīng)中所使用的標(biāo)志和常識，圖表與實(shí)例均與現(xiàn)行的科學(xué)文獻(xiàn)相一致，例如，美國化學(xué)協(xié)會雜志或生物化學(xué)雜志。除非另有說明，標(biāo)準(zhǔn)的單字母或三字母的縮寫通常指L型氨基酸殘基。除非另有說明，所有使用的起始原料均從市場供應(yīng)商購買得到，使用時并未進(jìn)一步純化。例如，在實(shí)例及整個說明書中會用到以下縮寫：g(克)，mg(毫克)，L(升)，mL(毫升)，μL(微升)，psi(磅每平方英寸)，M(摩爾)，mM(毫摩爾)，i.v.(靜脈注射)，Hz(赫茲)，MHz(兆赫)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，RT(環(huán)境溫度)，min(分鐘)，h(小時)，mp(熔點(diǎn))，TLC(薄層色譜法)，Rt(保留時間)，RP(反相)，MeOH(甲醇)，i-PrOH(異丙醇)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氫呋喃)，DMSO(二甲基亞砜)，EtOAc(乙酸乙酯)，DME(1，2-二甲醚)，DCM(二氯甲烷)，DCE(二氯乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)，CDI(1,1-羰基二咪唑)，IBCF(氯甲酸異丁酯)，HOAc(乙酸)，HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺)，HOBT(1-羥基苯并三氮唑)，Et2O(乙醚)，EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳亞胺鹽酸鹽)，BOC(叔丁氧羰基)，F(xiàn)MOC(9-芴基甲氧羰基)，DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)，CBZ(氯甲酸芐酯)，Ac(乙?；?，atm(大氣壓)，TMSE(2-(三甲基硅基)乙基)，TMS(三甲硅基)，TIPS(三異丙基硅烷基)，TBS(叔丁基二甲基硅基)，DMAP(二甲基氨基吡啶)，Me(甲基)，OMe(甲氧基)，Et(乙基)，tBu(叔丁基)，HPLC(高效液相色譜法)，BOP(雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)，TBAF(四丁基氟化銨)，mCPBA(間氯過氧苯甲酸)。醚或Et2O均是指乙醚；鹽水則是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有的溫度均是指℃溫度(攝氏度)，所有的反應(yīng)都是在室溫下的惰性氛圍中反應(yīng)。1HNMR譜采用BrukerAvance400核磁共振光譜儀記錄。化學(xué)位移為以ppm表示。耦合常數(shù)均以赫茲為單位(Hz)。以分割模式描述表觀多樣性，并定為s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(泛峰)。低分辨質(zhì)譜(MS)和化合物純度數(shù)據(jù)來自WatersZQ液質(zhì)聯(lián)用色譜的單極桿系統(tǒng)，該系統(tǒng)配備有電噴霧離子檢測器(ESI)，紫外探測器(220和254nm)及蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)。薄層層析法使用的是0.25mmE.Merck公司的硅膠板(60F-254)，5％的磷鉬酸乙醇溶液，茚三酮或p-氧化苯基溶液并在紫外燈下觀察。快速柱層析使用的是硅膠(230-400目，Merck公司)合成路線至少一個式I化合物和/或其至少一個藥學(xué)上可接受的鹽可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和實(shí)施例。其他合成方法可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明披露的信息容易地提出。實(shí)施例17-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(1)(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)(環(huán)戊基)甲醇(1a)將5-溴-2-(甲巰基)嘧啶-4-羧酸(2.49g,10.0mmol)，環(huán)戊甲醛(4.23g,43.2mmol)與苯甲醚(40mL)的混合物加熱至140℃反應(yīng)7小時。減壓濃縮，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：20-30％乙酸乙酯/石油醚)得標(biāo)題化合物(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)(環(huán)戊基)甲醇(1a)為淡黃色液體(1.22g,40％)。MS-ESI(m/z):303and305(1:1,100％),[M+1]+。(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)(環(huán)戊基)甲酮(1b)于0℃下，向1a(1.15g,3.79mmol)的無水二氯甲烷溶液(40mL)中加入Dess-Martin試劑(2.90g,6.83mmol)。升至室溫并攪拌2小時，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：10-20％乙酸乙酯/石油醚)得標(biāo)題化合物(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)(環(huán)戊基)甲酮(1b)為淡黃色液體(1.10g,96％)。MS-ESI(m/z):301和303(1:1,100％),[M+1]+。7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(1c)室溫下，向1b(73.6mg,0.244mmol)和巰基乙酸甲酯(27.2mg,0.256mmol)的DMF溶液(1mL)中加入NaH(60％,19.5mg,0.488mmol)，混合物在室溫下攪拌反應(yīng)15分鐘，然后加熱到60℃反應(yīng)3小時。冷卻到室溫，將5NNaOH(0.2mL)加入到反應(yīng)液中，攪拌1小時。然后用水稀釋，用1NHCl調(diào)節(jié)pH＝3～4。乙酸乙酯(2×5mL)萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(1c)為白色固體(72.0mg,100％)。MS-ESI(m/z):295(100％),[M+1]+。直接用于下一步。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(1d)向1c(71.9mg,0.244mmol),二甲胺鹽酸鹽(39.8mg,0.488mmol),EDCI(70.3mg,0.366mmol)，HOBT水合物(56.0mg,0.366mmol)和無水DMF(2mL)的混合物中加入DIPEA(127μL,0.732mmol)。室溫下，攪拌反應(yīng)17小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，乙酸乙酯(2×5mL)萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：50％乙酸乙酯/石油醚)得標(biāo)題化合物7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(1d)為無色油狀物(63.8mg,81％)。MS-ESI(m/z):322(100％),[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲基磺酰)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(1e)于0℃下，向1d(63.0mg,0.196mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)中加入mCPBA(75％,113mg,0.490mmol)。升至室溫并攪拌1小時。加入飽和NaHSO3(2mL)，攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3(10mL)水溶液中，二氯甲烷(2×10mL)萃取。減壓干燥濃縮得標(biāo)題化合物7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲基磺酰)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(1e)(69.3mg,100％)為白色固體。MS-ESI(m/z):354[M+1]+。叔丁基4-(6-(7-環(huán)戊基-6-(二甲基甲酰胺)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(1f)在室溫下，向叔丁基4-(6-甲酰胺基吡啶-3-基)哌嗪-1羧酸酯(48.8mg,0.159mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入NaH(60％,10mg,0.25mmol)，并在此溫度下反應(yīng)20分鐘，然后加入1e(51.2mg,0.145mmol)的DMF溶液(0.5mL)。室溫反應(yīng)1小時。將甲醇(3mL)加入到反應(yīng)液中，攪拌半小時。然后用水稀釋，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓干燥濃縮得標(biāo)題化合物叔丁基4-(6-(7-環(huán)戊基-6-(二甲基甲酰胺)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(1f)為白色固體(90mg)。MS-ESI(m/z):552[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶e-6-甲酰胺(1)向1f(80mg)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入TFA(3mL)。室溫攪拌1小時。減壓干燥濃縮，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：94:5:1二氯甲烷-甲醇-氨水)得標(biāo)題化合物7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶e-6-甲酰胺(1)為淡黃色固體(32.8mg,50％,2步)。MS-ESI(m/z):452[M+1]+。實(shí)施例27-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(2)將1(15.3mg,0.034mmol)，甲醛(37％水溶液,14mg,0.17mmol)，NaBH(OAc)3(9.3mg,0.044mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物在室溫下攪拌反應(yīng)0.5小時，將反應(yīng)混合物用NaHCO3溶液(5mL)稀釋，二氯甲烷(2×5mL)萃取。干燥濃縮，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：96:3:1二氯甲烷-甲醇-氨水)得標(biāo)題化合物7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(2)為淡黃色固體。MS-ESI(m/z):466[M+1]+。實(shí)施例37-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(3)叔丁基2-(4-(環(huán)戊烷甲酰)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基氨基)醋酸酯(3a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物(1b,752mg,2.50mmol),甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(502mg,3.00mmol),Pd2(dba)3(229mg,0.25mmol),Xantphos(145mg,0.25mmol)以及碳酸銫(2.61g,8.00mmol)在二氧六環(huán)(25mL)加熱16小時。冷至室溫后用水稀釋，乙酸乙酯萃取(2×)。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)后濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，20-30％乙酸乙酯-己烷洗脫得產(chǎn)物(3a，460mg,52％，黃色固體)。MS-ESI(m/z):352[M+1]+。叔丁基2-(N-(4-(環(huán)戊烷甲酰)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酰氨基)醋酸酯(3b)向化合物3a(272mg,0.775mmol)的無水二氯甲烷(8mL)溶液中室溫下加入吡啶(135mg,1.71mmol)和DMAP(4.7mg,0.04mmol)。然后滴加乙酰氯(183mg,2.33mmol)，室溫攪拌16小時。水(30mL)稀釋，二氯甲烷萃取(2×15mL)。萃取物用飽和食鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，30-50％乙酸乙酯-己烷洗脫得產(chǎn)物叔丁基2-(N-(4-(環(huán)戊烷甲酰)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酰氨基)醋酸酯(3b，298mg,98％,淡黃色油狀物)。MS-ESI(m/z):394[M+1]+。叔丁基5-乙?；?7-環(huán)戊基-7-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-羧酸酯(3c)向化合物3b(412mg,1.05mmol)的DMF(8mL)溶液中加入K2CO3(362mg,2.62mmol)。將該混合物在60℃加熱2小時。冷至室溫后用水稀釋，乙酸乙酯萃取(2×20mL))。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)后濃縮除去溶劑。得粗產(chǎn)物叔丁基5-乙?；?7-環(huán)戊基-7-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-羧酸酯(3c，412mg,100％,黃色油狀物)。MS-ESI(m/z):394[M+1]+。直接用于下一步反應(yīng)。5-乙?；?7-環(huán)戊基-7-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(3d)向3c(412mg,1.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。室溫攪拌2小時。蒸干溶劑的粗產(chǎn)物5-乙?；?7-環(huán)戊基-7-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(3d,353mg,100％,黃色油狀物)。MS-ESI(m/z):338[M+1]+。直接用于下一步反應(yīng)。5-乙?；?7-環(huán)戊基-7-羥基-N,N-二甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(3e)向化合物3d(220mg,0.651mmol)，二甲胺鹽酸鹽(106mg,1.30mmol),EDCI(187mg,0.977mmol)以及HOBT單水合物(150mg,0.977mmol)的無水二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入DIPEA(567μL,3.26mmol)。混合物室溫攪拌17小時。用水稀釋，乙酸乙酯萃取(2×)。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)后濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，50-100％乙酸乙酯-己烷洗脫得產(chǎn)物5-乙?；?7-環(huán)戊基-7-羥基-N,N-二甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(3e,127mg,54％,白色固體)。MS-ESI(m/z):365[M+1]+。5-乙酰-7-環(huán)戊基-7-羥基-N,N-二甲基-2-(甲基磺酰)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(3f)0℃下，向化合物3e(169mg,0.465mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入mCPBA(75％,267mg,1.16mmol)。室溫攪拌2小時。加入飽和NaHSO3(3mL)，攪拌10分鐘。用飽和NaHCO3(20mL)稀釋，二氯甲烷萃取(2×15mL)。萃取物干燥(Na2SO4)后蒸去溶劑得粗產(chǎn)物5-乙酰-7-環(huán)戊基-7-羥基-N,N-二甲基-2-(甲基磺酰)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(3f，184mg,100％，白色固體)。MS-ESI(m/z):397[M+1]+。叔丁基4-(6-(5-乙?；?7-環(huán)戊基-6-(二甲基甲酰胺)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(3g)室溫下，向4-(6-甲酰氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-碳酸叔丁酯(69.0mg,0.225mmol)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(60％,15mg,0.36mmol)。室溫攪拌20分鐘。加入化合物3f(85.0mg,0.215mmol)的DMF(1mL)溶液。室溫攪拌1小時。加入甲醇(3mL)并攪拌30分鐘。用水稀釋(1mL)，乙酸乙酯萃取(2×)。干燥(Na2SO4)后濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析，50-100％乙酸乙酯-己烷洗脫然后用5％甲醇-乙酸乙酯洗脫得產(chǎn)物叔丁基4-(6-(5-乙?；?7-環(huán)戊基-6-(二甲基甲酰胺)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(3g，39.0mg,30％，白色固體)。MS-ESI(m/z):595[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(3)化合物3g(14.3mg)的0.5MH2SO4/甲醇(1mL)溶液于50℃加熱16小時。冷至室溫后加入NaHCO3(90mg)，攪拌10分鐘。旋蒸溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析，94:5:1二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫得產(chǎn)物7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(3，3.0mg,29％，淡黃色固體)。MS-ESI(m/z):435[M+1]+。實(shí)施例47-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(4)5-乙?；?7-環(huán)戊基-7-羥基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(4a)向化合物3g(24.7mg,0.0416mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。室溫攪拌1.5小時。濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析，92:7:1二氯甲烷-甲醇-氨水(28％)洗脫得產(chǎn)物5-乙酰基-7-環(huán)戊基-7-羥基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(4a，7.0mg,34％，淡黃色固體)。MS-ESI(m/z):495[M+1]+。5-乙酰基-7-環(huán)戊基-7-羥基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(4b)向化合物4a(7.0mg,0.014mmol)的1,2-二氯乙烷(0.3mL)溶液中加入甲醛(37％水溶液，14mg,0.17mmol)和NaBH(OAc)3(4.5mg,0.021mmol)。室溫攪拌1小時。用飽和NaHCO3(5mL)稀釋，二氯甲烷萃取(2×)。干燥(Na2SO4)后濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物純化用硅膠柱層析，96:3:1二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫得產(chǎn)物5-乙?；?7-環(huán)戊基-7-羥基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(4b，5.5mg,76％，黃色固體)。MS-ESI(m/z):509[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(4)將化合物4b(5.5mg)的0.5MH2SO4/甲醇(1mL)溶液于50℃加熱14小時。冷卻至室溫后加入NaHCO3(90mg)，攪拌10分鐘。濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析，94:5:1二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫得產(chǎn)物7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(4，4.3mg,89％，淡黃色固體)。MS-ESI(m/z):449[M+1]+。實(shí)施例57-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5)6-甲基-3-硫基-3,4-二氫-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5a)室溫下，向丙酮酸(18.4g,0.2mol)的水溶液(400mL)中加入硫代氨基脲(18.4g,0.2mol)。加熱反應(yīng)體系至70℃攪拌1小時。待冷卻至室溫后，于攪拌狀態(tài)下分批加入碳酸鈉(21.2g,0.2mol)，反應(yīng)體系再次加熱回流3小時。待冷卻至室溫后,用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5。該混懸體系用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，有機(jī)相經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮得淺黃色固體6-甲基-3-硫基-3,4-二氫-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5a，23.6g)。MS-ESI(m/z):144[M+1]+。6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(5b)室溫下，向5a(23.6g,165mmol)的1N氫氧化鈉水溶液(330mL)中滴加碘甲烷(10.3mL,165mmol)，反應(yīng)體系在室溫攪拌1小時后用冰醋酸中和至pH5。該混懸體系經(jīng)減壓過濾，用水洗滌(500mL×2)，干燥得產(chǎn)物6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(5b，14.5g)。MS-ESI(m/z):158[M+1]+。5-氯-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(5c)將5b(14.5g,92mmol)和三氯氧磷(120mL)的混合物加熱至回流反應(yīng)1小時，待反應(yīng)體系冷卻至50℃后，減壓濃縮至1/5體積量。濃縮液經(jīng)二氯甲烷(500mL)稀釋，冰水(500mL×5)和飽和食鹽水(500mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。有機(jī)相經(jīng)減壓過濾，濾液濃縮得黑色漿狀物5-氯-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(5c，9.6g)。MS-ESI(m/z):176[M+1]+。6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(5d)向冰水冷卻的5c(9.6g,55mmol)的異丙醇(210mL)混懸液中分批緩慢加入硼氫化鈉(10.5g,275mmol)，反應(yīng)體系在0-5℃攪拌1小時后過濾，濾餅經(jīng)冷的異丙醇(20mL)洗滌，濾液合并，濃縮至干。粗品與二氯甲烷(300mL)混合攪拌，緩慢分批加入DDQ(12.5g,55mmol)，并于室溫攪拌16小時,反應(yīng)體系經(jīng)過濾,二氯甲烷洗滌，濾液濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析(洗脫相:石油醚/乙酸乙酯＝50:1→10:1)純化得6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(5d，2.3g)。MS-ESI(m/z):142[M+1]+。6-(溴甲基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(5e)向5d(2.3g,16.3mmol)的四氯化碳CCl4(80mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亞胺(3.2g,17.9mmol)和過氧苯甲酸酐(395mg,1.63mmol)。該體系加熱至回流反應(yīng)1小時后補(bǔ)加N-溴代丁二酰亞胺(3.2g,17.9mmol)和過氧苯甲酸酐(395mg,1.63mmol)。該體系再次回流反應(yīng)1小時。體系冷卻至室溫后過濾，二氯甲烷(20mL)洗滌。合并的濾液經(jīng)飽和亞硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(洗脫相:石油醚/乙酸乙酯＝50:1→25:1)純化得6-(溴甲基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪(5e，0.88g)。MS-ESI(m/z):220,222[M+1]+。乙基3-環(huán)戊基-2-((3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-3-丙酮酸酯(5f)向冰水冷卻的環(huán)戊基甲酰乙酸乙酯(1.47g,8.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入60％氫化鈉(160mg,4.0mmol)，升至室溫攪拌10分鐘后，再次冷卻至0-5℃，加入5e(0.88g,4.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液。該體系緩慢升至室溫反應(yīng)1小時后用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(洗脫相:石油醚/乙酸乙酯＝50:1→10:1)純化得乙基-3-環(huán)戊基-2-((3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-3-丙酮酸酯(5f，0.75g)。MS-ESI(m/z):324[M+1]+。乙基7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸酯(5g)將5f(0.75g,2.3mmol)和三氯氧磷(23mL)混合加熱至回流反應(yīng)16小時，待體系冷卻至50℃后濃縮至干，粗品乙基-7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸酯(5g)直接用于下一步反應(yīng)。MS-ESI(m/z):306[M+1]+。7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(5h)向5g(700mg,2.3mmol)的四氫呋喃/甲醇/水混合溶液(36mL,v:v:v＝1:1:1)中加入氫氧化鋰一水合物(1.45g,34.5mmol)，該體系于室溫反應(yīng)16小時后，用1N鹽酸水溶液中和至pH2-3，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。粗品7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(5h)直接用于下一步反應(yīng)。MS-ESI(m/z):278[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5i)5h(554mg,2.0mmol)與HOBT(540mg,4.0mmol),EDCI(575mg,3.0mmol)，二甲胺鹽酸鹽(489mg,6.0mmol)，三乙胺(1.39mL,10.0mmol)以及分子篩(2.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液于室溫攪拌16小時。反應(yīng)液經(jīng)水和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得粗品5i，直接用于下一步反應(yīng)。MS-ESI(m/z):305[M+1]+.7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲基硫代)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5j)向5i(630mg,2.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入間氯過氧苯甲酸(460mg,2.0mmol)，反應(yīng)體系在室溫條件下攪拌1小時后，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。有機(jī)相經(jīng)水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得粗品7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲基硫代)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5j)，直接用于下一步反應(yīng)。MS-ESI(m/z):321[M+1]+。7-環(huán)戊基-2-((4-甲氧基芐基)氨基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5k)向5j(665mg,2.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液中(20mL)加入對甲基芐胺(1.30mL,10.0mmol)，反應(yīng)液加熱至80℃，攪拌16小時。待冷至室溫后用水和乙酸乙酯萃取。經(jīng)水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得粗品7-環(huán)戊基-2-((4-甲氧基芐基)氨基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5k)，直接用于下一步反應(yīng)。MS-ESI(m/z):394[M+1]+。2-氨基-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5l)向5k(≈500mg,1.0mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)緩慢滴加三氟乙酸(10mL)，反應(yīng)體系在室溫下攪拌5小時，濃縮至干，經(jīng)氨水堿化至pH9-10，再次濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相：二氯甲烷/甲醇＝100:1→10:1)得2-氨基-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5l)(136mg)。MS-ESI(m/z):274[M+1]+。叔丁基4-(6-((7-環(huán)戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(5m)將5l(10mg,0.03663mmol)、2-氯-5-(4′-叔丁氧羰基哌嗪基)-吡啶(22mg,0.07326mmol)、Pd2dba3(12.8mg,0.01832mmol)、Xphos(21.2mg,0.03663mmol)和叔丁醇鈉(10.5mg,0.11mmol)混合于1,4-二氧六環(huán)(0.72mL)中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至105℃攪拌16小時。待冷至室溫后，用乙酸乙酯稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，濾液濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相:二氯甲烷/甲醇＝100:1→10:1)得到叔丁基4-(6-((7-環(huán)戊基-6-(二甲基氨基甲?；?吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(5m，7.0mg)。MS-ESI(m/z):535[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5)將5m(7.0mg,0.0131mmol)溶于4N氯化氫/乙酸乙酯混合液在室溫下攪拌3小時，濃縮至干后用氨水堿化至pH9-10，再次濃縮至干，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得標(biāo)題化合物7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(5，4.6mg)。MS-ESI(m/z):435[M+1]+。實(shí)施例67-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(6)將5l(11mg,0.040mmol)、1-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(15mg,0.071mmol)、Pd2dba3(7.0mg,0.010mmol)、Xphos(11.6mg,0.020mmol)和叔丁醇鈉(19.2mg，0.20mmol)混合于1,4-二氧六環(huán)(1.2mL)中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至105℃攪拌16小時。待冷至室溫后，用乙酸乙酯稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，濾液濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相:二氯甲烷/甲醇＝10:1)得7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(6)(5.0mg)。MS-ESI(m/z):449[M+1]+。實(shí)施例77-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(7)5-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)(環(huán)戊基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(7a)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0-5℃下，向1a(1.6g,5.28mmol)的乙腈(26mL)溶液中加入DBU(4.74mL,31.7mmol)和TBSCl(3.98g,26.4mmol)。反應(yīng)體系緩慢升至室溫攪拌5小時，后經(jīng)乙酸乙酯(50mL)稀釋，1NHCl水溶液(20mL)，水(25mL)，飽和NaHCO3水溶液(20mL)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相:正己烷/乙酸乙酯＝100:1)得5-溴-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)(環(huán)戊基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(7a)(2.2g).MS-ESI(m/z):417,419[M+1]+。(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)(環(huán)戊基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)硼酸(7b)在冷至-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向冰水冷卻的7a(2.2g,5.2mmol)的無水四氫呋喃(52mL)溶液中滴加硼酸三甲酯(4.0mL,36mmol)和正丁基鋰(2.5M正己烷溶液,12mL)。反應(yīng)液經(jīng)2小時緩慢升至0℃,經(jīng)3N鹽酸水溶液(13mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得無色殘余物(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)(環(huán)戊基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)硼酸(7b)，直接用于下一步反應(yīng)。MS-ESI(m/z):383[M+1]+。4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)(環(huán)戊基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基-醇(7c)向冰水冷卻的7b(粗品,約5.2mmol)四氫呋喃/水(60mL,v:v＝1:1)溶液中分批加入硼酸鈉四水合物(2.3g,15mmol)，反應(yīng)液升至室溫攪拌5小時，經(jīng)1N鹽酸中和至pH2-3,乙酸乙酯萃取，水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相：正己烷/乙酸乙酯＝20:1)得4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)(環(huán)戊基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基-醇(7c)(1.6g).MS-ESI(m/z):355[M+1]+。乙基2-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)(環(huán)戊基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)醋酸酯(7d)向7c(1.6g,4.5mmol)和溴乙酸乙酯(0.5mL,4.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(23mL)加入碳酸銫(2.2g,6.8mmol)，體系在室溫下攪拌1小時，經(jīng)飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮至干得乙基2-((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)(環(huán)戊基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)醋酸酯(7d)，粗品直接用于下一步反應(yīng)。MS-ESI(m/z):441[M+1]+。乙基2-((4-(環(huán)戊基(羥基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)醋酸酯(7e)氮?dú)獗Ｗo(hù)下,向冰水冷卻的7d(粗品,約4.5mmol)的乙腈溶液中(45mL)中滴加三氟化硼乙醚(3.0mL)，反應(yīng)液升至室溫攪拌30分鐘后經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH8-9,乙酸乙酯萃取，水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得乙基2-((4-(環(huán)戊基(羥基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)醋酸酯(7e)(1.1g)。MS-ESI(m/z):327[M+1]+。乙基2-((4-(環(huán)戊烷甲?；?-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)醋酸酯(7f)向冰水冷卻的7e(490mg,1.5mmol)二氯甲烷溶液中(20mL)加入戴斯-馬丁氧化劑(1.28g,3.0mmol)，反應(yīng)液升至室溫攪拌1小時后經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相：正己烷/乙酸乙酯＝20:1)得乙基2-((4-(環(huán)戊烷甲?；?-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)醋酸酯(7f)(320mg)。MS-ESI(m/z):325[M+1]+。7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(7g)向冰水冷卻的7f(290mg,0.9mmol)四氫呋喃(11mL)溶液中加入60％氫化鈉(125mg,3.2mmol)，反應(yīng)體系升至室溫攪拌30分鐘后經(jīng)1N鹽酸中和至pH2-3，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮至干得7-環(huán)戊基-2-(甲硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(7g)。MS-ESI(m/z):279[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(7h)將7g(粗品,0.90mmol)、HOBT(243mg,1.59mmol)、EDCI(228mg,1.19mmol)、二甲胺鹽酸鹽(194mg,2.38mmol)與DIPEA(0.65mL,3.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(16mL)，反應(yīng)液在室溫攪拌16小時后經(jīng)1N鹽酸中和至pH2-3，乙酸乙酯萃取，水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲硫基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(7h)。MS-ESI(m/z):306[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲磺?；?呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(7i)向7h(粗品)的二氯甲烷溶液中(16mL)加入間氯過氧苯甲酸(355mg,1.59mmol),反應(yīng)液在室溫攪拌1小時后經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相:正己烷/丙酮＝2:1)得7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-(甲磺酰基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(7i)(69mg)。MS-ESI(m/z):338[M+1]+。叔丁基4-(6-((7-環(huán)戊基-6-(二甲基氨基甲?；?呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(7j)向冰水冷卻的7i(33.7mg,0.1mmol)和叔丁基-4-(6-甲磺?；拎?3-基)-哌嗪-1-羧酸(30.6mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入60％氫化鈉(8.0mg,0.2mmol)，反應(yīng)液緩慢升至室溫攪拌2小時后經(jīng)飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相：二氯甲烷/甲醇＝50:1)得叔丁基4-(6-((7-環(huán)戊基-6-(二甲基氨基甲?；?呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(7j)(5.3mg)。MS-ESI(m/z):536[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(7)向7j(5.3mg,0.01mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，反應(yīng)液在室溫攪拌40分鐘后減壓濃縮至干，經(jīng)氨水堿化至pH9-10，再次濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(7)(2.8mg)。MS-ESI(m/z):436[M+1]+。實(shí)施例87-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(8)向冰水冷卻的7i(33.7mg,0.1mmol)和N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酰胺(22.0mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入60％氫化鈉(8.0mg,0.2mmol),反應(yīng)液緩慢升至室溫攪拌2小時后經(jīng)飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫相:二氯甲烷/甲醇＝10:1)得7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(8)(2.4mg)。MS-ESI(m/z):450[M+1]+。實(shí)施例97-環(huán)戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(9)叔丁基4-(6-(7-環(huán)戊基-6-(二甲基甲酰胺)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(9a)向3(11.2mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入Boc2O(6.1mg)和TEA(5.4μL)。室溫攪拌2小時。蒸干溶劑得粗產(chǎn)物，用硅膠柱層析純化，95:5二氯甲烷-甲醇洗脫得產(chǎn)物叔丁基4-(6-(7-環(huán)戊基-6-(二甲基甲酰胺)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(9a，12.0mg,87％，淡黃色固體)。MS-ESI(m/z):535.5[M+1]+。叔丁基4-(6-(7-環(huán)戊基-6-(二甲基甲酰胺)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(9b)室溫下，向9a(12.0mg,0.0225mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入NaH(60％,2.0mg,0.050mmol)。室溫攪拌10分鐘。加入碘甲烷(3.2mg,0.0225mmol)的THF(0.25mL)溶液。室溫攪拌2.5小時。蒸干溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，3％甲醇-二氯甲烷洗脫得產(chǎn)物叔丁基4-(6-(7-環(huán)戊基-6-(二甲基甲酰胺)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(9b，7.9mg,64％，黃色固體)。MS-ESI(m/z):549.5[M+1]+。7-環(huán)戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(9)向化合物9b(7.8mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。室溫攪拌1小時。蒸干溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，91:8:1二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫得產(chǎn)物7-環(huán)戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(9，6.4mg,100％，淡黃色固體)。MS-ESI(m/z):449.4[M+1]+。實(shí)施例107-環(huán)戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(10)向化合物9(3.9mg,0.014mmol)的1,2-二氯乙烷(0.3mL)溶液中加入甲醛(37％水溶液，9.2mg,0.11mmol)和NaBH(OAc)3(2.4mg,0.011mmol)。室溫攪拌1小時。用飽和NaHCO3(1mL)稀釋，二氯甲烷萃取(2×1mL)。干燥(Na2SO4)后蒸干溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析，95:4:1二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫得產(chǎn)物7-環(huán)戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(10，2.6mg,65％，淡黃色固體)。MS-ESI(m/z):463.4[M+1]+。表1中列出的實(shí)施例11-64是使用實(shí)施例1中所述的方法，通過替換叔丁基4-(6-甲酰胺基吡啶-3-基)哌嗪-1羧酸酯為相應(yīng)的氨基吡啶或氨基噠嗪并進(jìn)行必要的修飾而制備得到的，如?；?、還原胺化反應(yīng)，或用類似的合成策略或方法。表1中給出了實(shí)施例11-64的名稱及結(jié)構(gòu)。表1表2中列出的實(shí)施例65-76是使用實(shí)施例1中所述的方法，通過替換二甲胺基鹽酸鹽為相應(yīng)的氨基而制備得到，而表2中列出的實(shí)施例77-84是使用實(shí)施例2中所述的方法而制備得到，表2中給出了實(shí)施例65-84的名稱及結(jié)構(gòu)。表2實(shí)施例85N,N-二甲基-7-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(85)標(biāo)題化合物(實(shí)施例85)(10mg,98％)是使用實(shí)施例1中所述的方法，通過替換環(huán)戊基甲醛為(1r,4r)-4-甲基環(huán)己酰-1-甲醛而制備得到。MS-ESI(m/z):480[M+1]+。表3中列出的實(shí)施例86-94是使用實(shí)施例85中所述的方法，通過替換叔丁基4-(6-甲酰胺基吡啶-3-基)哌嗪-1羧酸酯為相應(yīng)的氨基吡啶或氨基噠嗪并進(jìn)行必要的修飾而制備得到的，如?；?、還原胺化反應(yīng)。表3中給出了實(shí)施例86-94的名稱及結(jié)構(gòu)。表3生物活性檢測通過測定化合物對COLO-205細(xì)胞增殖的抑制作用，檢測化合物對CDK4/6的抑制作用。COLO-205細(xì)胞培養(yǎng)于含10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中。取處于對數(shù)生長期的COLO-205細(xì)胞按2000/孔的密度接種至96孔培養(yǎng)板中，37℃，5％CO2孵育過夜。96孔板中加入不同濃度(終濃度10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM)的化合物，于37℃，5％CO2孵育72小時。棄去培養(yǎng)基，每孔20μlMTS/100μl培養(yǎng)基。孵育1.5h后，每孔加入25μl10％SDS終止反應(yīng)。用酶標(biāo)儀測量490nm和650nm處的吸收。用GraphPadPrism5.0計算IC50。取處于對數(shù)生長期的BE(2)-C細(xì)胞按5000/孔/150μl的密度接種至96孔培養(yǎng)板中，37℃，5％CO2孵育過夜?；衔锓謩e用DMSO配置成濃度為20mM的化合物儲液，用培養(yǎng)基現(xiàn)用現(xiàn)配成不同濃度的工作液(4×終濃度)。BE(2)-C細(xì)胞接種后24小時，每孔加入50μl化合物工作液。孵育72小時后用MTS方法測定細(xì)胞增殖活性。根據(jù)本文中所述的生物學(xué)方法對上述制備的所選化合物進(jìn)行試驗(yàn)。其結(jié)果見表4。表4實(shí)施例COLO205IC50(nM)BE(2)-CIC50(nM)1110638.5233924.155176017711/73624/8745088855/89389/90270/91223/當(dāng)前第1頁1 2 3