本發(fā)明涉及疊氮基烷基胺與有機酸的鹽、其制備方法及其在制備活性藥物成分、聚合物或有機合成中所用的間隔基中的用途。

現(xiàn)有技術(shù)

疊氮基烷基胺、例如4-疊氮基丁基胺是有機合成中常用的化合物，被廣泛用于制備活性藥物成分、聚合物合成，或更為普遍地被用作有機化合物制備中的間隔基。

具體地講，4-疊氮基丁基胺是一種用于制備具有抗菌作用的活性成分、例如那些屬于大環(huán)內(nèi)酯類的化學(xué)成分、特別是索利霉素(solithromycin)的化合物。

正如技術(shù)人員所公知的，由于疊氮基的存在，疊氮基烷基胺、特別是4-疊氮基丁基胺是具有爆炸性的化合物，其難以處理并且在物理化學(xué)方面不穩(wěn)定；所述化合物也很難以純凈的形式獲得。

穩(wěn)定疊氮基烷基胺、特別是4-疊氮基丁基胺的困難以及處理這些化合物所牽扯的問題，對于將所需產(chǎn)品供應(yīng)給第三方造成了很大的問題。為了消除所述問題，疊氮基烷基胺、尤其是4-疊氮基丁基胺的生產(chǎn)商因此不得不在其生產(chǎn)和運輸期間采取特殊的預(yù)防措施；運輸公司必須持有政府的特別許可，所用車輛必須是專用車輛并且符合特定的運輸條件。

因此，需要找到一個解決上述問題的解決方案。在這樣的背景下，本發(fā)明提供了消除疊氮基烷基胺的弊端和問題、特別是以上所述的穩(wěn)定性和爆炸問題的疊氮基烷基胺鹽。

發(fā)明概述

公開了式(I)化合物與有機酸的鹽

NH₂-(CH₂)n-N₃

(I)

其中n是1至15的整數(shù)，優(yōu)選為結(jié)晶、無定形或溶劑化的形式、其制備方法及其作為制備活性藥物成分、特別是索利霉素的中間體的用途。

附圖和分析方法概述

通過差示掃描量熱法(DSC)對4-疊氮基丁基胺鹽的特征進行描述，4-疊氮基丁基胺的DSC圖譜如以下所列。

DSC圖譜用Mettler-Toledo DSC 822e差示掃描量熱計在如下操作條件下獲得:

黃金坩堝，溫度范圍30-400℃，升溫速率4-10℃/min，惰性氮氣氛封閉。

圖1:4-疊氮基丁基胺膽酸鹽的DSC圖譜

圖2:4-疊氮基丁基胺脫氧膽酸鹽的DSC圖譜

圖3:4-疊氮基丁基胺L-二苯甲?；剖猁}的DSC圖譜

圖4:4-疊氮基丁基胺樟腦磺酸鹽的DSC圖譜

圖5:4-疊氮基丁基胺對甲苯磺酸鹽的DSC圖譜

圖6:4-疊氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸鹽的DSC圖譜

圖7:4-疊氮基丁基胺的DSC圖譜。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的主題是式(I)化合物與有機酸的鹽

NH₂-(CH₂)n-N₃

(I)

其中n是1至15的整數(shù)，優(yōu)選為結(jié)晶、無定形或溶劑化的形式。

在式(I)化合物中，n優(yōu)選為2至6的整數(shù)，更優(yōu)選3至5，特別是4。

有機酸可以是羧酸、磺酸、次膦酸或膦酸。

羧酸可以是脂肪族或芳香族的、飽和或不飽和的、無環(huán)或環(huán)狀的，選自，例如，任選取代的一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸。

一元羧酸通常選自膽烷酸，如膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、豬脫氧膽酸和熊脫氧膽酸；泛解酸；泛酸；葉酸；脂肪酸，如棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、羊油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、十七烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、蠟酸、褐煤酸、蜂花酸、紫膠蠟酸、棕櫚油酸、反油酸、11-十八碳烯酸、順9-二十碳烯酸、鯨蠟烯酸、芥酸、神經(jīng)酸、瘤胃酸、十八碳四烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸(clupanodonic acid)或二十二碳六烯酸(cervonic acid)；乙醇酸；透明質(zhì)酸；乙酰水楊酸；水楊酸。一元羧酸優(yōu)選為膽烷酸，特別是膽酸和脫氧膽酸。

二元羧酸通常選自酒石酸、二苯甲?；剖?、富馬酸、琥珀酸、己二酸、蘋果酸、馬來酸和草酸。二元羧酸優(yōu)選二苯甲?；剖帷?/p>

三元羧酸通常是檸檬酸。

磺酸可以是脂肪族或芳香族的，典型的是甲磺酸、樟腦磺酸或?qū)妆交撬??；撬醿?yōu)選是樟腦磺酸或?qū)妆交撬帷?/p>

次膦酸可以是任何商業(yè)上已知的次膦酸，優(yōu)選4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸。

優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物的新鹽的例子是4-疊氮基丁基胺膽酸鹽、4-疊氮基丁基胺對甲苯磺酸鹽、4-疊氮基丁基胺樟腦磺酸鹽、4-疊氮基丁基胺脫氧膽酸鹽、4-疊氮基丁基胺L-二苯甲?；剖猁}和4-疊氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸鹽。

本發(fā)明的另一個主題是制備如上所定義的式(I)化合物的鹽的方法，包括將如上所定義的式(I)化合物與有機酸反應(yīng)，如果適宜的話，在溶劑的存在下反應(yīng)。

所述反應(yīng)優(yōu)選通過包括如下步驟的過程來進行:

a)在溶劑中形成式(I)化合物的溶液；

b)向形成的溶液中加入有機酸以得到沉淀；

c)回收由此得到的式(I)化合物的鹽。

在上述方法中用作原料的式(I)化合物是可通過商業(yè)獲得的，優(yōu)選4-疊氮基丁基胺。

上述方法中的溶劑通常是式(I)化合物在其中可溶的溶劑，例如選自直鏈或支鏈、環(huán)狀或無環(huán)的醚，如乙醚或甲基叔丁基醚；C₁-C₅烷基酯，典型的是乙酸乙酯或乙酸甲酯；氯化了的溶劑如二氯甲烷或芳香烴溶劑如甲苯。優(yōu)選的溶劑為甲基叔丁基醚。

在步驟a)中，式(I)化合物在溶液中的濃度通常在約5至約20％w/w的范圍內(nèi)，優(yōu)選約8-10％w/w。

有機酸和式(I)化合物之間的比例通常在約1:1至約1.5:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選約1.03:1。

有機酸通常在約0至約30℃的溫度下、優(yōu)選在室溫下加入到溶液中。

如果需要，為了促進在步驟b)中的沉淀物形成，可通過冷卻分散體至例如0至10℃的溫度將有機酸添加到溶液中。

式(I)化合物的鹽通?？梢酝ㄟ^技術(shù)人員已知的方法、例如離心或過濾、例如通過布氏漏斗過濾來回收。

由此得到的式(I)化合物的鹽結(jié)晶的尺寸通常在約50至250μm的范圍內(nèi)，并且如果需要的話，尺寸可以通過微粉化或細(xì)磨進一步降低。

通過本發(fā)明的方法獲得的式(I)化合物與有機酸的鹽、特別是4-疊氮基丁基胺鹽的純度等于或大于99.8％，優(yōu)選超過99.9％。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從DSC圖譜知曉，以上所定義的式(I)化合物與有機酸的鹽在物理化學(xué)方面比4-疊氮基丁基胺更穩(wěn)定。事實上，這些圖譜清楚地表明，盡管4-疊氮基丁基胺的鹽(圖1-6)和4-疊氮基丁基胺(圖7)的放熱起始溫度相似，但4-疊氮基丁基胺鹽在放熱事件后顯現(xiàn)的能量要低很多。因此，所述的鹽易于運輸和用于制備活性藥物成分如大環(huán)內(nèi)酯類、優(yōu)選索利霉素，以及制備聚合物或用作有機合成中所用的間隔基。

因此，本發(fā)明的另一個主題是用于制備化合物、特別是活性藥物成分、優(yōu)選索利霉素的式(I)化合物與有機酸的鹽。

本發(fā)明的另一個主題是用于制備聚合物或有機合成中所用的間隔基的式(I)化合物與有機酸的鹽。

以下實施例舉例說明本發(fā)明。

實施例

1. 4-疊氮基丁基胺膽酸鹽的制備

將512.0mg 4-疊氮基丁基胺溶于8ml甲基叔丁基醚。向溶液中加入1.9g膽酸。將懸浮液于20-25℃攪拌16小時，然后通過用布氏漏斗過濾回收固體。于25℃烘干3-4小時后，得到2.16g產(chǎn)物。收率:92％；用HPLC面積％測得的純度(A％):>99.99％。由此獲得的4-疊氮基丁基胺膽酸鹽顯示如圖1所示的DSC圖譜。

通過類似的處理，用相應(yīng)的有機酸作為原料，可以獲得下列鹽:4-疊氮基丁基胺對甲苯磺酸鹽和4-疊氮基丁基胺脫氧膽酸鹽。

2. 4-疊氮基丁基胺二苯甲酰基-L-酒石酸鹽的制備

將96.8mg 4-疊氮基丁基胺溶于2ml甲基叔丁基醚。向溶液中加入307.0mg二苯甲?；?L-酒石酸。將懸浮液于20-25℃攪拌16小時，然后通過用布氏漏斗過濾回收固體。于25℃烘干3-4小時后，得到300mg產(chǎn)物。收率:75％；用HPLC面積％測得的純度(A％):>99.99％。

由此獲得的4-疊氮基丁基胺L-二苯甲?；剖猁}顯示如圖3所示的DSC圖譜。

3. 4-疊氮基丁基胺樟腦磺酸鹽的制備

將988.8mg 4-疊氮基丁基胺溶于13ml甲基叔丁基醚。向溶液中加入2.0g(±)-10-樟腦磺酸。將懸浮液于20-25℃攪拌16小時，然后通過用布氏漏斗過濾回收固體。于25℃烘干3-4小時后，得到2.74g產(chǎn)物。收率:91％；用HPLC面積％測得的純度(A％):>99.99％。

由此獲得的4-疊氮基丁基胺樟腦磺酸鹽顯示如圖4所示的DSC圖譜。

4. 4-疊氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸鹽的制備

將96.8mg 4-疊氮基丁基胺溶于2ml甲基叔丁基醚。向溶液中加入220.0mg 4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸。將懸浮液于20-25℃攪拌16小時，然后通過用布氏漏斗過濾回收固體。于25℃烘干3-4小時后，得到160mg產(chǎn)物。收率:51％；用HPLC面積％測得的純度(A％):>99.99％。

由此獲得的4-疊氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸鹽顯示如圖6所示的DSC圖譜。