其中Ar1是苯基或含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、S或O的雜原子的五或六元雜芳基，其中所述雜芳基中的N-雜原子可以被氧化成N+-(O-)；R1是低級(jí)烷基、鹵素、氰基或環(huán)烷基；Ar2是含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自N、S或O的雜原子的五或六元雜芳基，其中所述雜芳基中的N-雜原子可以被氧化成N+-(O-)，或是苯并[b]噻吩基；R2是氫、低級(jí)烷基、鹵素、氰基、羥基取代的低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氨基取代的低級(jí)烷基、烷氧基取代的低級(jí)烷基、酰胺取代的低級(jí)烷基，或是環(huán)烷基；X是CH或N；n是1或2；m是1或2；并涉及其藥用鹽，外消旋混合物，或涉及其相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體和/或其旋光異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體。WO9106545描述了用于防止紅細(xì)胞和血小板兩者的團(tuán)集的接近的結(jié)構(gòu)，其對(duì)于Ar1包含苯基取代的咪唑部分而在Ar2的位置沒(méi)有雜芳基。EP2108641和WO2008046083公開(kāi)了非常寬范圍的相似化合物，其是分別用于治療炎癥疾病和良性前列腺增生的p38氮激活蛋白激酶的抑制劑?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，式I化合物可以用于治療CNS疾病。所描述的化合物已顯示反轉(zhuǎn)L-687，414((3R，4R)-3-氨基-1-羥基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，一種NMDA甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑)誘導(dǎo)的過(guò)度移動(dòng)(hyperlocomotion)，一種用于精神分裂癥的行為藥代動(dòng)學(xué)小鼠模型，由D.Alberati等描述于Pharmacology，BiochemistryandBehavior，97(2010)，185-191。作者描述了由L-687，414誘導(dǎo)的過(guò)度移動(dòng)被一系列已知的抗精神病藥物抑制。式I化合物在此模型中展現(xiàn)顯著活性。這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示本發(fā)明化合物的抗精神病活性，使得它們可用于治療精神分裂癥(schizophrenia)的陽(yáng)性癥狀(精神病)和陰性癥狀、精神藥物濫用(substanceabuse)、酒精和藥物成癮(alcoholanddrugaddiction)、強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsivedisorders)、認(rèn)知損害(cognitiveimpairment)、雙相性精神障礙(bipolardisorders)、心境障礙(mooddisorders)、重性抑郁癥(majordepression)、難治性抑郁癥(resistantdepression)、焦慮癥(anxietydisorders)、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、自閉癥(autism)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、慢性疼痛(chronicpain)、邊緣型人格障礙(borderlinepersonalitydisorder)、睡眠障礙(sleepdisturbances)、慢性疲勞綜合征(chronicfatiguesyndrome)、僵硬(stiffness)、關(guān)節(jié)炎中的抗炎作用和平衡問(wèn)題。除了上述的反轉(zhuǎn)L-687，414誘導(dǎo)的過(guò)度移動(dòng)實(shí)驗(yàn)之外，本發(fā)明的一些化合物已在中測(cè)試，該是一種自動(dòng)化系統(tǒng)，其中化合物治療小鼠響應(yīng)于多種挑戰(zhàn)的行為通過(guò)數(shù)字視頻捕獲并且用計(jì)算機(jī)算法分析(Roberds等，F(xiàn)rontiersinNeuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4；VadimAlexandrov，DaniBrunner，TaleenHanania，EmerLeahyEur.J.Pharmacol.2015，750，82-99)。以這種方式，試驗(yàn)化合物的神經(jīng)-藥理作用可以通過(guò)與大類的化合物如抗精神病藥、抗焦慮藥和抗抑郁藥的類似性預(yù)測(cè)。實(shí)施例9、25、48和53顯示與非典型抗精神病藥的類似性。結(jié)果顯示在表2中。除了以上提及的實(shí)驗(yàn)以外，已經(jīng)證明，某些式I化合物還是ENT1抑制劑(平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1)。ENT1抑制劑的治療潛力被直接或間接(經(jīng)由腺苷和/或腺苷受體調(diào)節(jié)的作用)在文獻(xiàn)中描述為用于治療以下疾?。鹤泽w免疫病(US2006/253263)、癌癥(WO9857643)、病毒感染和真菌感染(WO2004060902)、神經(jīng)變性疾病、帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病(Huntington’sdisease)、肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、精神疾病、精神藥物濫用、ADHD、抑郁癥、癲癇癥、焦慮癥、神經(jīng)分裂癥(WO0168105、EP1252910、EP1612210、WO2009018275)、自閉癥譜系障礙(SusanA.Masinoa，MasahitoKawamuraJr.，JessicaL.Cotea，RebeccaB.Williams，DavidN.Ruskina，Neuropharmacology，2013，68，116-121、疼痛(WO2009062990、WO2009064497)、炎癥、哮喘(US2007213296、Inflammationresearch，2011，60，75-76)、心血管疾病(TrendsinPharmacologicalscience，2006，27，416-425)、睡眠障礙(Psychopharmacology，1987，91，434-439)和眼科和炎性視網(wǎng)膜疾病(WorldJournalofDiabetes，vol.1，12-18)。精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神疾病，典型地出現(xiàn)在青春期晚期或成年期早期，世界范圍患病率為約1％的成年人口，其具有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)沖擊。歐洲精神病學(xué)家協(xié)會(huì)(theAssociationofEuropeanPsychiatrists)(ICD)和美國(guó)精神病協(xié)會(huì)(theAmericanPsychiatricAssociation)(DSM)對(duì)于精神分裂癥的診斷的標(biāo)準(zhǔn)要求存在兩種以上的特征癥狀：妄想(delusions)，幻覺(jué)(hallucinations)，言語(yǔ)紊亂(disorganizedspeech)，嚴(yán)重紊亂或緊張性行為(grosslydisorganizedorcatatonicbehavior)(陽(yáng)性癥狀)，或陰性癥狀(失語(yǔ)癥(alogia)，情感冷淡(affectiveflattening)，缺乏動(dòng)力(lackofmotivation)，興趣缺失(anhedonia))?？偟膩?lái)說(shuō)，患有精神分裂癥的人具有這樣的功能缺損，其可能在童年開(kāi)始，在整個(gè)成年生活中持續(xù)并且使得大多數(shù)患者不能維持正常工作或者其他方面具有正常社會(huì)功能。相比于一般群體，他們還具有縮短的壽命，并且遭受寬范圍的各種各樣其他神經(jīng)精神綜合征的升高的患病率，所述神經(jīng)精神綜合征包括精神藥物濫用，強(qiáng)迫綜合征和異常不隨意運(yùn)動(dòng)。精神分裂癥還與寬范圍的以下疾病相關(guān)：認(rèn)知損害，雙相性精神障礙，重性抑郁癥和焦慮癥，其嚴(yán)重度限制患者的功能發(fā)揮，即使是在精神病癥狀被良好控制時(shí)。精神分裂癥的主要治療是抗精神病藥施藥。然而，抗精神病藥，例如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)不能顯著地減輕所述陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙?？咕癫∷幬飳?duì)于以下疾病的治療已顯示臨床效力：纖維肌痛(Fibromyalgia)，其是一種以與不同軀體癥狀相關(guān)的慢性全身疼痛為特征的綜合征，所述軀體癥狀如睡眠障礙，疲勞，僵硬，平衡問(wèn)題，對(duì)物理和生理環(huán)境刺激的超敏性，抑郁和焦慮(CNSDrugs，2012，26，2，135-53)。分裂情感性障礙(Schizoaffectivedisorders)：包括精神病和情感癥狀，這種病癥落到雙相性精神障礙(具有抑郁和躁狂發(fā)作，酒精和藥物成癮，精神藥物濫用)和精神分裂癥之間的范圍。J.Clin.Psychiatry，2010，71，S2，14-9，Pediatr.Drugs2011，13，5，291-302重性抑郁癥：BMCPsychiatry2011，11，86難治性抑郁：JournalofPsychopharmacology，0(0)1-16焦慮癥：EuropeanNeuropsychopharmacology，2011，21，429-449雙相性精神障礙：Encephale，InternationalJ.ofNeuropsychopharmacology，2011，14，1029-104，InternationalJ.ofNeuropsychopharmacology，2012，1-12；J.ofNeuropsychopharmacology，2011，0，0，1-15心境障礙：J.Psychopharmacol.2012，Jan11，CNSDrugs，2010，2，131-61自閉癥：Currentopinioninpediatrics，2011，23，621-627；J.Clin.Psychiatry，2011，72，9，1270-1276阿爾茨海默?。篔.Clin.Psychiatry，2012，73，1，121-128帕金森?。篗ovementDisorders，2011，26，6慢性疲勞綜合征：EuropeanNeuropsychopharmacology，2011，21，282-286邊緣型人格障礙：J.Clin.Psychiatry，2011，72，10，1363-1365J.Clin.Psychiatry，2011，72，10，1353-1362關(guān)節(jié)炎中的抗炎作用：EuropeanJ.ofPharmacology，2012，678，55-60本發(fā)明的目的是新的式I化合物和式I化合物及其藥用鹽用于治療與以下相關(guān)的CNS疾病的用途：精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀(精神病)和陰性癥狀、精神藥物濫用、酒精和藥物成癮、強(qiáng)迫癥、認(rèn)知損害、雙相性精神障礙、心境障礙、重性抑郁癥、難治性抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默病、自閉癥、帕金森病、慢性疼痛、邊緣型人格障礙、神經(jīng)變性疾病、睡眠障礙、慢性疲勞綜合征、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷頓病、ADHD、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇癥、關(guān)節(jié)炎中的作用(effectsinarthritis)、自體免疫病、病毒和真菌感染、心血管疾病、眼科和炎性視網(wǎng)膜疾病和平衡問(wèn)題。本發(fā)明的另外的目的是含有此種新型化合物的藥物以及用于制備式I化合物的方法，式I化合物與市售的抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥或情緒穩(wěn)定劑的組合，以及用于治療如上所述的CNS病癥的方法。本發(fā)明涵蓋式I化合物的相應(yīng)前藥。用于治療精神分裂癥的一種常見(jiàn)抗精神病藥物是奧氮平。奧氮平(Zyprexa)屬于稱為非典型抗精神病藥的藥物類。這類的其他成員包括例如氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)和齊拉西酮(Geodon)。奧氮平被批準(zhǔn)用于治療精神障礙(psychoticdisorders)，長(zhǎng)期治療雙相性精神障礙并與氟西汀聯(lián)合用于治療與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁發(fā)作和用于治療難治性抑郁癥。本發(fā)明的化合物可以與抗精神病藥物聯(lián)合，所述抗精神病藥物如奧氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)、氨磺必利(Solian)、阿塞那平(asenapine)(Saphris)、布南色林(Lonasen)、氯噻平(Entumine)、伊洛培酮(Fanapt)、魯拉西酮(lurasidone)(Latuda)、莫沙帕明(Cremin)、帕潘立酮(Inyega)、哌羅匹隆(Lullan)、喹硫平(Seroquel)、瑞莫必利(Roxiam)、施立碟(sertindole)(Serdolect)、舒必利(sulpiride)(Sulpirid、Eglonyl)、齊拉西酮(Geodon、Zeldox)、佐替平(Nipolept)、氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol、Serenace)、氟哌利多(Droleptan)、氯丙嗪(Thorazine、Largactil)、氟奮乃靜(Prolixin)、奮乃靜(perphenazine)(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利達(dá)嗪(Mellaril、Melleril)、三氟拉嗪(Stelazine)、三氟丙嗪(Vesprin)、左美丙嗪(Nozinan)、異丙嗪(Phenergan)、匹莫齊特(Orap)和氰美馬嗪(Tercian)。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是一種組合，其中所述市售的抗精神病藥物是奧氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)或齊拉西酮。此外，本發(fā)明的化合物可以與抗抑郁藥聯(lián)合，所述抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[西酞普蘭(Celexa)、依他普侖(Lexapro、Cipralex)、帕羅西汀(Paxil、Seroxat)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、舍曲林(Zoloft、Lustral)]、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑[度洛西汀(Cymbalta)、米那普侖(Ixel、Savella)、文拉法辛(Effexor)、去甲文拉法辛(Pristiq)、曲馬多(Tramal、Ultram)、西布曲明(Meridia、Reductil)]、5-羥色胺拮抗劑和再攝取抑制劑[依托哌酮(Axiomin、Etonin)、魯巴唑酮(Lubazodone)(YM-992、YM-35、995)、奈法唑酮(Serzone、Nefadar)、曲唑酮(Desyrel)]、去甲腎上腺素再攝取抑制劑[瑞波西汀(Edronax)、維洛沙秦(Vivalan)、托莫西汀(Strattera)]、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑[安非他酮(Wellbutrin、Zyban)、右哌甲酯(Dexmethylphenidate)(Focalin)、哌醋甲酯(Ritalin、Concerta)]、去甲腎上腺素-多巴胺釋放劑[安非他命(Adderall)、右旋安非他命(Dexedrine)、右旋甲基苯丙胺(Dextromethamphetamine)(Desoxyn)、賴右苯丙胺(Lisdexamfetamine)(Vyvanse)]、三環(huán)類抗抑郁藥[阿米替林(Elavil、Endep)、氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明(Norpramin、Pertofrane)、多蘇列平[Dothiepin](Prothiaden)、多塞平(Adapin、Sinequan)、丙米嗪(Tofranil)、洛非帕明(Feprapax、Gamanil、Lomont)、去甲替林(Pamelor)、普羅替林(Vivactil)、曲米帕明(Surmontil)]、四環(huán)類抗抑郁藥[阿莫沙平(Asendin)、馬普替林(Ludiomil)、米安色林(Bolvidon、Norval、Tolvon)、米爾塔扎平(Remeron)]、單胺氧化酶抑制劑[異卡波肼(Marplan)、嗎氯貝胺(Aurorix、Manerix)、苯乙肼(Nardil)、司來(lái)吉蘭[L-地普雷尼爾](Eldepryl、Zelapar、Emsam)、反苯環(huán)丙銨(Parnate)、吡吲哚(Pirazidol)]、5-HT1A受體激動(dòng)劑[丁螺環(huán)酮(Buspar)、坦度螺酮(Sediel)、維拉佐酮(Viibryd)]、5-HT2受體拮抗劑[阿戈美拉汀(Valdoxan)、奈法唑酮(Nefadar、Serzone)、選擇性5-羥色胺再攝取促進(jìn)劑[噻奈普汀(Tianeptine)]。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是一種組合，其中所述市售的抗抑郁藥是西酞普蘭(Celexa)、依他普侖(Lexapro、Cipralex)、帕羅西汀(Paxil、Seroxat)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft、Lustral)度洛西汀(Cymbalta)、米那普侖(Ixel、Savella)、文拉法辛(Effexor)、或米爾塔扎平(Remeron)?；衔镞€可以與抗焦慮藥聯(lián)合，所述抗焦慮藥如阿普唑侖(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal)、溴他西尼、溴西泮(Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam)、溴替唑侖(Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan)、利眠寧(Librium、Risolid、Elenium)、西諾西泮(Gerodorm)、氯硝西泮(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam)、氯拉卓酸(Tranxene、Tranxilium)、氯噻西泮(Veratran、Clozan、Rize)、氯唑侖(Sepazon、Olcadil)、地洛西泮(Dadumir)、地西泮(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona)、艾司唑侖(ProSom)、依替唑侖(Etilaam、Pasaden、Depas)、氟硝西泮(Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm)、氟西泮(Dalmadorm、Dalmane)、氟托西泮(Restas)、哈拉西泮(Paxipam)、凱他唑侖(Anxon)、氯普唑侖(Dormonoct)、勞拉西泮(Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz)、氯甲西泮(Loramet、Noctamid、Pronoctan)、美達(dá)西泮(Nobrium)、咪達(dá)唑侖(Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid)、尼美西泮(Erimin)、硝西泮(Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon)、去甲西泮(Madar、Stilny)、奧沙西泮(Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax)、芬納西泮(Phenazepam)、匹那西泮(Domar)、普拉西泮(Lysanxia、Centrax)、普瑞西泮、夸西泮(Doral)、替馬西泮(Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox)、四氫西泮(Mylostan)、三唑侖(Halcion、Rilamir)、氯巴占(Frisium、Urbanol)、艾司佐匹克隆(Lunesta)、扎來(lái)普隆(Sonata、Starnoc)、唑吡坦(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod)、佐匹克隆(Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone)、普瑞巴林(Lyrica)和加巴噴丁(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是一種組合，其中所述市售的抗焦慮藥物是阿普唑侖(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal)、利眠寧(Librium、Risolid、Elenium)、氯硝西泮(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam)、地西泮(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona)、艾司唑侖(ProSom)、艾司佐匹克隆(Lunesta)、扎來(lái)普隆(Sonata、Starnoc)、唑吡坦(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod)、普瑞巴林(Lyrica)或加巴噴丁(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是與情緒穩(wěn)定劑的組合，所述情緒穩(wěn)定劑如卡馬西平(Tegretol)、拉莫三嗪(Lamictal)、鋰(Eskalith、Lithane、Lithobid)和丙戊酸(Depakote)?；衔镞€可以與促認(rèn)知化合物(procognitivecompound)如多奈哌齊(Aricept)，加蘭他敏(Razadyne)，利斯的明(Exelon)和美金剛(Namenda)聯(lián)合。使用本發(fā)明化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是精神疾病如精神分裂癥。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″是指含有1至7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷氧基″是指如上所限定的烷基，其中所述烷基殘基經(jīng)由氧原子連接。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)″羥基取代的低級(jí)烷基″是指這樣的基團(tuán)，其中烷基殘基是以上限定的，其中至少一個(gè)氫原子被羥基替代。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)″鹵素取代的低級(jí)烷基″是指這樣的基團(tuán)，其中烷基殘基是以上限定的，其中至少一個(gè)氫原子被鹵素原子替代。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)″氨基取代的低級(jí)烷基″是指這樣的基團(tuán)，其中烷基殘基是以上限定的，其中至少一個(gè)氫原子被NH2替代。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)″酰胺取代的低級(jí)烷基″是指這樣的基團(tuán)，其中烷基殘基是以上限定的，其中至少一個(gè)氫原子被C(O)N(CH3)2或C(O)NH2替代。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)″烷氧基取代的低級(jí)烷基″是指這樣的基團(tuán)，其中烷基殘基是以上限定的，其中至少一個(gè)氫原子被烷氧基替代。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有3-6個(gè)碳環(huán)原子的烷基環(huán)。術(shù)語(yǔ)″鹵素″是指氯、碘、氟和溴。術(shù)語(yǔ)“含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自N、S或O的雜原子的五或六元雜芳基”是指選自由以下各項(xiàng)組成的組的芳環(huán)：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、異唑基、四唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基或唑基。術(shù)語(yǔ)“其中所述雜芳基中的N-雜原子可以被氧化成N+-(O-)”是指例如以下基團(tuán)術(shù)語(yǔ)″藥用酸加成鹽″包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是化合物，其中X是CH。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是來(lái)自該組的化合物，其中Ar1和Ar2都是含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、S或O的雜原子的六元雜芳基，例如以下化合物3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1，6-雙(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1，6-雙(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)吡啶甲腈1-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(6-環(huán)丙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)二氫吲哚-2-酮1-(2-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(3-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(3-氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1，6-雙(5-甲基嘧啶-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1，6-雙(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)二氫吲哚-2-酮1-(5-環(huán)丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)吡嗪-2-甲腈1-(6-環(huán)丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(4，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代二氫吲哚-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物1-(2-(羥基甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮1-(5-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(2-氯嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(5-氯吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮1-(6-氯噠嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-4-基)二氫吲哚-2-酮1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(6-氯噠嗪-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(4-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(5-環(huán)丙基噠嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(6-環(huán)丙基噠嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-酮1-(5-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)煙酰腈3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮6-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮1-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氫吲哚-2-酮5-[3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-二氫吲哚-6-基]嘧啶-2-甲腈，或1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是來(lái)自這樣的組的化合物(X＝CH)，其中Ar1是含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、S或O的雜原子的六元雜芳基，并且Ar2是含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、S或O的雜原子的五元雜芳基，例如以下化合物3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氫吲哚-2-酮6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)二氫吲哚-2-酮1-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(3-甲基異唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮3，3-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(3-甲基異噻唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)二氫吲哚-2-酮1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮，或2-(3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是來(lái)自這樣的組的化合物(X＝CH)，其中Ar1是含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、S或O的雜原子的五元雜芳基，并且Ar2是含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、S或O的雜原子的六元雜芳基，例如以下化合物3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮6-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮6-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮，或3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是來(lái)自這樣的組的化合物(X＝CH)，其中Ar1和Ar2都是含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、S或O的雜原子的五元雜芳基，例如以下化合物6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮6-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)二氫吲哚-2-酮6-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基唑-5-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)二氫吲哚-2-酮，或3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氫吲哚-2-酮。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是來(lái)自這樣的組的化合物(X＝CH)，其中Ar2是苯并[b]噻吩基，并且其他取代基如上所述，例如以下化合物1-(苯并[b]噻吩-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是化合物，其中X是N并且其他取代基如上所述，例如以下化合物3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮，或6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮。本發(fā)明的式I化合物及其藥用鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法制備，例如，通過(guò)下述方法制備，所述方法包括：a)將下式的化合物與下式的化合物反應(yīng)(R2)n-Ar2-Y8生成式I化合物其中Y是Cl、Br或I并且其他基團(tuán)具有以上描述的含義，并且，如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。本發(fā)明的式I化合物的制備可以以順序或匯聚的合成路線進(jìn)行。本發(fā)明的化合物的合成顯示在以下方案中。用于實(shí)施反應(yīng)和所得產(chǎn)物的純化所需的技巧對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。除非有相反指明，在以下方法描述中使用的取代基和標(biāo)志具有本文之前給出的含義。更詳細(xì)地，式I化合物可以通過(guò)以下給出的方法、通過(guò)實(shí)施例中給出的方法或通過(guò)類似方法制備。用于單個(gè)反應(yīng)步驟的恰當(dāng)反應(yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。反應(yīng)順序不限于方案中所展示的順序，然而取決于起始原料及其各自的反應(yīng)性，反應(yīng)步驟的順序可以自由改變。起始原料可商購(gòu)獲得或者可以通過(guò)與以下給出的方法類似的方法、通過(guò)實(shí)施例中描述的方法或通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。方案1Ar1＝未取代的和取代的嘧啶、吡啶、吡唑和咪唑并且X＝CH或N的式I化合物(方案1)可以通過(guò)以下方式制備：在堿如叔丁醇鉀和溴化銅(I)-二甲基硫絡(luò)合物存在下用Me-LG(LG是離去基團(tuán)如碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸酯)對(duì)6-鹵代-羥基吲哚1(Y＝Cl、Br、I)二甲基化從而提供化合物2?？梢栽阝Z催化劑例如[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)和堿例如乙酸鉀或碳酸鈉存在下將通式2的化合物與硼酸4或硼酯5偶聯(lián)從而提供芳基化的化合物7。備選地，可以經(jīng)由硼酸酯3并且之后與芳基-鹵化物6(Y＝Cl、Br、I)偶聯(lián)來(lái)制備化合物7。第二芳基殘基(Ar2-(R2)n)的引入可以通過(guò)在碘化銅(I)、配體如N，N’-二甲基乙二胺和堿例如碳酸鉀存在下將化合物7與芳基-鹵化物8偶聯(lián)來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而提供式I化合物。方案2式Ia的咪唑(方案2)可以通過(guò)以下方式由鹵素-羥基吲哚2(Y＝Cl、Br、I)制備：使用對(duì)甲氧基芐基保護(hù)基(PMB)保護(hù)胺基團(tuán)，之后在溴化銅、酮如2-乙酰基-環(huán)己酮和堿例如碳酸鉀存在下將受保護(hù)的產(chǎn)物9與取代的咪唑10(R1＝烷基或環(huán)烷基)偶聯(lián)從而提供PMB-保護(hù)的咪唑11。PMB基團(tuán)的脫保護(hù)可以利用強(qiáng)酸例如TFA實(shí)現(xiàn)從而提供二氫吲哚酮12。12與取代的芳基鹵化物8(Y＝Cl、Br、I)的偶聯(lián)可以在碘化銅、配體如N，N′-二甲基乙二胺和堿例如碳酸鉀存在下實(shí)現(xiàn)，或采用硼酸14、乙酸銅和堿如二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉實(shí)現(xiàn)，從而提供目標(biāo)咪唑Ia。方案3式Ib的二唑(方案3)可以通過(guò)以下方式制備自鹵素-羥基吲哚2(Y＝Cl、Br、I)：在甲醇中并且在二茂鐵-鈀催化劑存在下用一氧化碳羰基化。使用例如氫氧化鈉將甲酯15水解產(chǎn)生酸16，將其在EDCI和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇存在下與乙酰肼反應(yīng)，從而提供乙酰肼17。使用對(duì)甲苯磺酰氯將17環(huán)化提供二唑18，將其與取代的芳基鹵化物(Y＝Cl、Br、I)反應(yīng)，從而提供式Ib的化合物。方案4式Ic的唑(方案4)可以在二乙酸鈀和2-二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯和堿例如碳酸鉀存在下由受保護(hù)的鹵素-羥基吲哚9(Y＝Cl、Br、I)和唑19制備，從而提供受保護(hù)的唑20。PMB基團(tuán)的脫保護(hù)可以利用強(qiáng)酸例如TFA實(shí)現(xiàn)，從而提供二氫吲哚酮21。21與取代的芳基鹵化物8(Y＝Cl、Br、I)的偶聯(lián)可以在碘化銅、配體如N，N′-二甲基乙二胺和堿例如碳酸鉀存在下實(shí)現(xiàn)，從而提供目標(biāo)唑Ic。方案5可以例如通過(guò)添加N-羥基-乙脒將以上在方案3中描述的羧酸16轉(zhuǎn)化為N-羥基-C-甲基-碳亞氨基衍生物22，并且隨后例如通過(guò)加熱脫水而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-[1，2，4]二唑23。23與取代的芳基鹵化物8(Y＝Cl、Br、I)的偶聯(lián)可以在碘化銅、配體如N，N′-二甲基乙二胺和堿例如碳酸鉀存在下實(shí)現(xiàn)，從而提供目標(biāo)二唑Id。方案6某些雜芳環(huán)(例如5元環(huán))上存在的可交換的/酸性的質(zhì)子可能不利于向7的偶聯(lián)反應(yīng)。在這種情況下，可以使用保護(hù)基(PP，例如四氫吡喃基、叔丁氨基甲酸酯、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等)，這有助于化合物24的產(chǎn)生。這些保護(hù)基的引入和去除遵循本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(參看Protectivegroupsinorganicsynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，第三版，Wileyinterscience，T.H.Greene和P.G.M.Wuts)。隨后去除保護(hù)基提供化合物Ie，其可以任選地通過(guò)利用烷基鹵化物(X＝Cl、Br、I)烷基化而被進(jìn)一步取代，從而提供通式If的化合物。方案7對(duì)26使用氧化劑(例如間氯過(guò)氧苯甲酸)可以提供通式Ig、Ih和/或Ii的N-氧化物衍生物。此種N-氧化的區(qū)域選擇性和數(shù)目取決于雜芳族的相對(duì)電子密度和反應(yīng)條件的化學(xué)計(jì)量。不同產(chǎn)物的分離可能需要使用HPLC。方案8溴化氰在通式7的化合物上的加成可以在使用強(qiáng)堿例如氫化鈉的情況下實(shí)現(xiàn)?？梢栽阢~或鋅催化劑的存在下將疊氮化鈉與26反應(yīng)從而提供通式Ik的四唑。該過(guò)程被稱為“點(diǎn)擊化學(xué)(click-chemistry)”?？梢酝ㄟ^(guò)烷基鹵化物25(X＝C，Br，I)和堿如碳酸鉀將四唑烷基化，從而提供通式Il的化合物。實(shí)驗(yàn)部分提供以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。它們不應(yīng)該理解為限制本發(fā)明的范圍，而僅作為其代表?？s寫：Boc，叔丁氧基羰基；DIPEA，二異丙基乙胺；DMAP，二甲基氨基吡啶；DMF，二甲基甲酰胺；DMSO，二甲亞砜；EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；EtOAc，乙酸乙酯；HOBt，1-羥基苯并三唑；MeOH，甲醇；NMP，N-甲基-2-吡咯烷酮；PMB，對(duì)甲氧基芐基；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃。通用：硅膠色譜使用填充有硅膠(Columns，TELOSTMFlashColumns)或二氧化硅-NH2凝膠(TELOSTMFlashNH2Columns)的筒在ISCOCombiFlashCompanion上或在硅膠60(32-60目，)上的玻璃柱上進(jìn)行。MS：質(zhì)譜(MS)利用離子噴射正或負(fù)方法在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上測(cè)量。實(shí)施例13，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮a)6-溴-3，3-二甲基-二氫吲哚-2-酮在0℃向叔丁酸鉀(12.8g)在無(wú)水THF(80ml)中的懸浮液逐份加入6-溴二氫吲哚-2-酮(5.0g)，之后加入溴化銅(I)-二甲基硫絡(luò)合物(470mg)。在45min內(nèi)逐滴加入MeI(6.82g)，保持內(nèi)部溫度低于8℃，將混合物溫?zé)嶂?2℃并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將混合物在0℃用飽和氯化銨水溶液猝滅并用TBME和水稀釋。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，EtOAc/正庚烷，1∶1)純化，從而提供標(biāo)題化合物(5.17g)，為褐色固體(5.17g，91％)。MS(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮將6-溴-3，3-二甲基-二氫吲哚-2-酮(1.00g)、雙(頻哪醇合)二硼(1.60g)、乙酸鉀(0.83g)在DMSO(14ml)中的懸浮液用氬沖洗，然后用[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(152mg)處理并在110℃繼續(xù)攪拌16h。將混合物在鹽酸水溶液(0.1M)和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，0％至80％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.92g，77％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：288.2[(M+H)+]。c)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮將3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮(200mg)和5-溴-2-甲基嘧啶(181mg)在1，4-二烷(2ml)和碳酸鈉水溶液(2M)中的懸浮液用氬沖洗，然后加入[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26mg)并在115℃繼續(xù)攪拌3h。將混合物蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，0％至10％MeOH，在二氯甲烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(148mg，84％)，為褐色固體。MS(m/z)：254.2[(M+H)+]。d)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例1)將3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(100mg)和4-碘吡啶(97mg)在乙腈(1.5ml)中的懸浮液用氬沖洗，然后加入碳酸鉀(120mg)、碘化銅(I)(8mg)和N，N’-二甲基乙二胺(7mg)并在微波爐中在120℃繼續(xù)攪拌1.5h。將混合物在水和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，30％至100％EtOAc，在正庚烷中)純化。將含有所述化合物的級(jí)分蒸發(fā)并使剩余物從正庚烷/EtOAc中結(jié)晶，從而提供標(biāo)題化合物(64mg，49％)，為淡褐色固體。MS(m/z)：331.2[(M+H)+]。實(shí)施例23，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑制備實(shí)施例2，從而提供標(biāo)題化合物(59％)，為灰白色固體。MS(m/z)：334.3[(M+H)+]。實(shí)施例33，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用3-碘吡啶制備實(shí)施例3，從而提供標(biāo)題化合物(50％)，為白色針狀物。MS(m/z)：331.3[(M+H)+]。實(shí)施例43，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑制備實(shí)施例4，從而提供標(biāo)題化合物(75％)，為灰白色固體。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。實(shí)施例51-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用3-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑制備實(shí)施例5，從而提供標(biāo)題化合物(67％)，為灰白色固體。MS(m/z)：348.3[(M+H)+]。實(shí)施例63，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴-2-甲基吡啶制備實(shí)施例6，從而提供標(biāo)題化合物(79％)，為白色泡沫狀物。MS(m/z)：345.3[(M+H)+]。實(shí)施例73，3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴-6-甲基嘧啶制備實(shí)施例7，從而提供標(biāo)題化合物(27％)，為黃色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例83，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用5-溴嘧啶制備實(shí)施例8，從而提供標(biāo)題化合物(55％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：332.2[(M+H)+]。實(shí)施例93，3-二甲基-1，6-雙(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用5-溴-2-甲基嘧啶制備實(shí)施例9，從而提供標(biāo)題化合物(28％)，為白色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例103，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮將來(lái)自實(shí)施例1a的6-溴-3，3-二甲基二氫吲哚-2-酮(250mg)和6-甲基吡啶-3-硼酸(214mg)在1，4-二烷(4ml)和碳酸鈉水溶液(1.3ml)中的混合物用氬沖洗，然后加入[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(38mg)并在115℃繼續(xù)攪拌6h。將混合物蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，10％至100％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(205mg，78％)，為灰白色固體。MS(m/z)：253.3[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例10)類似于實(shí)施例1d，由3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制備并獲得(55％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/z)：333.3[(M+H)+]。實(shí)施例113，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例10a，使用2-甲基嘧啶-5-硼酸制備并獲得(49％)標(biāo)題化合物，為淡褐色固體。MS(m/z)：253.3[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例11)類似于實(shí)施例1d，由3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制備并獲得(43％)標(biāo)題化合物，為褐色油狀物。MS(m/z)：333.2[(M+H)+]。實(shí)施例123，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用5-溴-2-甲基吡啶制備實(shí)施例12，從而提供標(biāo)題化合物(65％)，為白色固體。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。實(shí)施例133，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例10b，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑制備實(shí)施例13，從而提供標(biāo)題化合物(76％)，為淡黃色油狀物。MS(m/z)：333.2[(M+H)+]。實(shí)施例146-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氫吲哚-2-酮a)6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例10a，使用4-氟吡啶-3-硼酸頻哪醇酯制備并獲得(19％)標(biāo)題化合物，為淡褐色固體。MS(m/z)：257.3[(M+H)+]。b)6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例14)類似于實(shí)施例1d，由6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基二氫吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制備并獲得(39％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。MS(m/z)：337.2[(M+H)+]。實(shí)施例153，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮a)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮將6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(200mg，根據(jù)Woolford等，WO2012143726制備)和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)嘧啶(336mg)在1，4-二烷(4ml)和碳酸鈉水溶液(2M，1ml)中的懸浮液用氬沖洗，然后加入[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(37mg)并在110℃繼續(xù)攪拌5h。將混合物蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，0％至10％MeOH，在二氯甲烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(221mg，85％)，為褐色固體。MS(m/z)：255.1[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(實(shí)施例15)類似于實(shí)施例1d，由3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制備并獲得(29％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/z)：335.2[(M+H)+]。實(shí)施例163，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮類似于實(shí)施例1d，由來(lái)自實(shí)施例15a的3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮和3-碘-1-甲基-1H-吡唑制備實(shí)施例16，從而提供標(biāo)題化合物(91％)，為淡褐色固體。MS(m/z)：335.2[(M+H)+]。實(shí)施例173，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮類似于實(shí)施例1d，由來(lái)自實(shí)施例15a的3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮和4-溴-2-甲基吡啶制備實(shí)施例17，從而提供標(biāo)題化合物(74％)，為褐色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例183，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮a)6-溴-1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮向來(lái)自實(shí)施例1a的6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮(4.00g)在DMF(40ml)中的溶液加入碳酸銫(3.50g)和4-甲氧基芐基氯(5.00g)并在80℃繼續(xù)攪拌16h。將混合物在水和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，EtOAc/正庚烷，1∶4)純化，從而提供標(biāo)題化合物(3.50g，58％)，為灰白色固體。MS(m/z)：362.0[(M+H)+]。b)1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮將6-溴-1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮(0.50g)、碳酸鉀(0.21g)和4-甲基咪唑(0.57g)在NMP(2.5ml)中的混合物用氬沖洗，然后加入CuBr(20mg)和2-乙?；?環(huán)己酮(39mg)并在135℃繼續(xù)攪拌16h。將混合物在水和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，EtOAc/正庚烷，3∶2)純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.17g，35％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：361.8[(M+H)+]。c)3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮將1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮(170mg)在TFA(10ml)中的溶液在110℃加熱72h。將混合物蒸發(fā)，將剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，EtOAc)純化，從而提供標(biāo)題化合物(70mg，61％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：241.8[(M+H)+]。d)3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例18)在25℃向3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮(70mg)、2-甲基吡啶-5-硼酸(80mg)、DMAP(106mg)和乙酸銅(56mg)在無(wú)水甲苯(2ml)中的懸浮液加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1M，在THF中，0.06ml)同時(shí)將干燥空氣鼓泡通過(guò)混合物并在95℃繼續(xù)攪拌16h。將混合物在鹽酸水溶液(2M)和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，EtOAc/MeOH，95∶5)純化，從而提供標(biāo)題化合物(36mg，37％)，為褐色固體。MS(m/z)：333.1[(M+H)+]。實(shí)施例193，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例10b，使用4-溴-2-甲基吡啶制備實(shí)施例19，從而提供標(biāo)題化合物(51％)，為淡黃色油狀物。MS(m/z)：344.2[(M+H)+]。實(shí)施例203，3-二甲基-1，6-雙(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例11b，使用4-溴-2-甲基吡啶制備實(shí)施例20，從而提供標(biāo)題化合物(65％)，為白色泡沫狀物。MS(m/z)：344.3[(M+H)+]。實(shí)施例216-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮a)6-(4-環(huán)丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類似于實(shí)施例18a-c，在步驟18b中使用4-環(huán)丙基咪唑(根據(jù)Chen，Y.，WO2010096395制備)，制備并獲得(58％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/z)：267.9[(M+H)+]。b)6-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例21)類似于實(shí)施例18d，由6-(4-環(huán)丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和2-甲基-吡啶-4-硼酸(boronic)制備標(biāo)題化合物，從而提供標(biāo)題化合物(9％)，為黃色固體。MS(m/z)：358.9[(M+H)+]。實(shí)施例223，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例18d，使用2-甲基吡啶-4-硼酸制備實(shí)施例22，從而提供標(biāo)題化合物(22％)，為灰白色固體。MS(m/z)：332.9[(M+H)+]。實(shí)施例236-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例14b，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑制備實(shí)施例23，從而提供標(biāo)題化合物(74％)，為淡黃色油狀物。MS(m/z)：337.2[(M+H)+]。實(shí)施例246-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例14b，使用4-溴-2-甲基吡啶制備實(shí)施例24，從而提供標(biāo)題化合物(37％)，為淡黃色泡沫狀物。MS(m/z)：348.1[(M+H)+]。實(shí)施例251-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴-5-氟-2-甲基吡啶制備實(shí)施例25，從而提供標(biāo)題化合物(21％)，為無(wú)色油狀物。MS(m/z)：363.2[(M+H)+]。實(shí)施例263，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1c，使用來(lái)自實(shí)施例1b的3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮和3-碘-1-甲基-1H-吡唑制備標(biāo)題化合物，從而提供標(biāo)題化合物(26％)，為灰白色固體。MS(m/z)：242.1[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例26)類似于實(shí)施例1d，使用5-溴-2-甲基嘧啶，由3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮制備標(biāo)題化合物，從而提供標(biāo)題化合物(59％)，為無(wú)色油狀物。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。實(shí)施例273，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-碘-5-甲基噻吩制備實(shí)施例27，從而提供標(biāo)題化合物(38％)，為白色固體。MS(m/z)：350.2[(M+H)+]。實(shí)施例283，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用5-溴-1-甲基-1H-咪唑制備實(shí)施例28，從而提供標(biāo)題化合物(18％)，為黃色固體。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。實(shí)施例293，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1c，使用來(lái)自實(shí)施例1b的3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮和4-碘-1-甲基-1H-咪唑制備標(biāo)題化合物，從而提供標(biāo)題化合物(16％)，為褐色固體。MS(m/z)：242.2[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例29)類似于實(shí)施例1d，由3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基嘧啶制備標(biāo)題化合物，從而提供標(biāo)題化合物(34％)，為灰白色固體。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。實(shí)施例305-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)吡啶甲腈類似于實(shí)施例1d，使用5-溴吡啶甲腈制備實(shí)施例30，從而提供標(biāo)題化合物(66％)，為白色泡沫狀物。MS(m/z)：356.2[(M+H)+]。實(shí)施例311-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用(5-溴吡啶-2-基)甲醇制備實(shí)施例31，從而提供標(biāo)題化合物(55％)，為白色固體。MS(m/z)：361.2[(M+H)+]。實(shí)施例321-(6-環(huán)丙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用5-溴-2-環(huán)丙基吡啶制備實(shí)施例32，從而提供標(biāo)題化合物(26％)，為白色固體。MS(m/z)：371.2[(M+H)+]。實(shí)施例336-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮a)6-(4-異丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類似于實(shí)施例18a-c，在步驟18b中使用4-異丙基咪唑(根據(jù)Dolby等，US20050101785制備)制備并獲得(67％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(m/z)：269.9[(M+H)+]。b)6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例33)類似于實(shí)施例18d，由6-(4-異丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和2-甲基-吡啶-4-硼酸制備實(shí)施例33，從而提供標(biāo)題化合物(25％)，為黃色固體。MS(m/z)：360.8[(M+H)+]。實(shí)施例343，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮(5.00g)、DIPEA(26.9)和DMF(5ml)在甲醇(40ml)中的溶液用氬沖洗，然后加入[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.20g)并在高壓釜中在150psiCO壓力在100℃繼續(xù)攪拌18h。將混合物蒸發(fā)并將剩余物在水和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，30％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(3.0g，66％)，為褐色固體。MS(m/z)：220.0[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(6.00g)在THF(60ml)中的溶液加入LiOH(11.5g)和水(10ml)并在25℃繼續(xù)攪拌18h。將混合物蒸發(fā)，將剩余物溶解在冰冷的水中，使用鹽酸水溶液(6N，40ml)將pH調(diào)至5-6，將懸浮液過(guò)濾并將剩余物干燥，從而提供標(biāo)題化合物(3.50g，62％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：204.1[(M-H)-]。c)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸N′-乙?；?酰肼向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(2.00g)和乙酸酰肼(0.81g)在無(wú)水DMF(5ml)中的溶液加入HOBt(1.58g)、EDCI(2.20g)和DIPEA(4.3ml)并在25℃繼續(xù)攪拌18h。將混合物蒸發(fā)，從而提供粗的標(biāo)題化合物(2.20g，82％)，在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下將其用于下個(gè)步驟。MS(m/z)：262.1[(M+H)+]。d)3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮向粗3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸N′-乙?；?酰肼(43)(1.40g)在DMF(5ml)和乙腈(10ml)中的溶液加入甲苯磺酰氯(1.50g)和三乙胺(2.2ml)并在25℃繼續(xù)攪拌18h。將混合物蒸發(fā)并將剩余物在水和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，30％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.50g，38％)。MS(m/z)：244.2[(M+H)+]。e)3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例34)類似于實(shí)施例1d，由3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-吡啶制備并且獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體(29％)。MS(m/z)：335.1[(M+H)+]。實(shí)施例353，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，由來(lái)自實(shí)施例34d的3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮和4-溴-2-甲基-吡啶制備實(shí)施例35，從而提供標(biāo)題化合物(27％)，為灰白色固體。MS(m/z)：335.2[(M+H)+]。實(shí)施例366-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮將來(lái)自實(shí)施例33a的6-(4-異丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(150mg)、4-溴-2-甲基-吡啶(116mg)和碳酸鉀(169mg)在乙腈(10ml)中的混合物用氬沖洗，然后加入CuI(10mg)和N，N′-二甲基乙二胺(16mg)并在110℃繼續(xù)攪拌5h。將混合物在水和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，EtOAc)純化，從而提供標(biāo)題化合物(24％)，為黃色固體。MS(m/z)：361.0[(M+H)+]。實(shí)施例376-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例36，由來(lái)自實(shí)施例33a的6-(4-異丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和3-溴-1-甲基-1H-吡唑制備實(shí)施例37，從而提供標(biāo)題化合物(31％)，為灰白色固體。MS(m/z)：349.8[(M+H)+]。實(shí)施例386-(4-異丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例36，由來(lái)自實(shí)施例33a的6-(4-異丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-嘧啶制備實(shí)施例38，從而提供標(biāo)題化合物(31％)(29％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：361.9[(M+H)+]。實(shí)施例396-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例36，由來(lái)自實(shí)施例21a的6-(4-環(huán)丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制備實(shí)施例39，從而提供標(biāo)題化合物(31％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：347.9[(M+H)+]。實(shí)施例406-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例36，由來(lái)自實(shí)施例21a的6-(4-環(huán)丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和3-溴-1-甲基-吡唑制備實(shí)施例40，從而提供標(biāo)題化合物(33％)，為灰色固體。MS(m/z)：347.8[(M+H)+]。實(shí)施例416-(4-環(huán)丙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例36，由來(lái)自實(shí)施例21a的6-(4-環(huán)丙基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-嘧啶制備實(shí)施例41，從而提供標(biāo)題化合物(28％)，為淡黃色半固體。MS(m/z)：359.9[(M+H)+]。實(shí)施例423，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基唑-5-基)二氫吲哚-2-酮a)1-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基-唑-5-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮將6-溴-1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.00g)、2甲基唑(0.50g)和碳酸鉀(1.15g)在1，4-二烷(10ml)中的懸浮液用氬沖洗，然后加入二乙酸鈀(31mg)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(10mg)并在110℃繼續(xù)攪拌16h。將混合物在水和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，0-50％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.45g，45％)，為黃色液體。MS(m/z)：363.0[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-6-(2-甲基-唑-5-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮將1-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基-唑-5-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(450mg)在TFA(20ml)中的溶液在110℃加熱72h。將混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，EtOAc/正庚烷，4∶1)純化，從而提供標(biāo)題化合物(200mg，66％)，為灰白色固體。MS(m/z)：243.3[(M+H)+]。c)3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基唑-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例42)類似于實(shí)施例1d，由3，3-二甲基-6-(2-甲基-唑-5-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制備實(shí)施例42，從而提供標(biāo)題化合物(30％)，為黃色固體。MS(m/z)：323.0[(M+H)+]。實(shí)施例433，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，由來(lái)自實(shí)施例34d的3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-嘧啶制備實(shí)施例43，從而提供標(biāo)題化合物(40％)，為灰白色固體。MS(m/z)：336.6[(M+H)+]。實(shí)施例443，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-碘吡啶制備實(shí)施例44，從而提供標(biāo)題化合物(53％)，為白色固體。MS(m/z)：331.2[(M+H)+]。實(shí)施例451-(2-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-氟-4-碘吡啶制備實(shí)施例45，從而提供標(biāo)題化合物(70％)，為白色泡沫狀物。MS(m/z)：349.1[(M+H)+]。實(shí)施例461-(3-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用3-氟-4-碘吡啶制備實(shí)施例46，從而提供標(biāo)題化合物(23％)，為白色泡沫狀物。MS(m/z)：349.2[(M+H)+]。實(shí)施例471-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-氟-4-碘-5-甲基吡啶制備實(shí)施例47，從而提供標(biāo)題化合物(6％)，為白色泡沫狀物。MS(m/z)：363.2[(M+H)+]。實(shí)施例483，3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用3-碘-6-甲基噠嗪制備實(shí)施例48，從而提供標(biāo)題化合物(67％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例493，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，由3，3-二甲基-6-(2-甲基-唑-5-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮和3-溴-1-甲基-1H-吡唑制備實(shí)施例49，從而提供標(biāo)題化合物(22％)，為灰白色固體。MS(m/z)：323.1[(M+H)+]。實(shí)施例501-(苯并[b]噻吩-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴苯并[b]噻吩制備實(shí)施例50，從而提供標(biāo)題化合物(5％)，為白色固體。MS(m/z)：386.2[(M+H)+]。實(shí)施例513，3-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-5-甲基-1，3，4-二唑制備實(shí)施例51，從而提供標(biāo)題化合物(31％)，為白色固體。MS(m/z)：336.2[(M+H)+]。實(shí)施例521-(3-氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴-3-氯吡啶制備實(shí)施例52，從而提供標(biāo)題化合物(21％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：365.1/367.1[(M+H)+]。實(shí)施例533，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-5-甲基嘧啶制備實(shí)施例53，從而提供標(biāo)題化合物(60％)，為灰白色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例543，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，由來(lái)自實(shí)施例34d的3，3-二甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑制備實(shí)施例54，從而提供標(biāo)題化合物(25％)，為灰白色固體。MS(m/z)：324.0[(M+H)+]。實(shí)施例553，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用3-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯制備實(shí)施例55，從而提供標(biāo)題化合物(41％)，為白色固體。在反應(yīng)條件下切去Boc-基團(tuán)。MS(m/z)：320.1[(M+H)+]。實(shí)施例563，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-5-甲基吡啶制備實(shí)施例56，從而提供標(biāo)題化合物(74％)，為白色固體。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。實(shí)施例573，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-5-甲基吡嗪制備實(shí)施例57，從而提供標(biāo)題化合物(35％)，為灰白色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例583，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例36，由來(lái)自實(shí)施例18c的3，3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮和5-溴-2-甲基-嘧啶制備實(shí)施例58，從而提供標(biāo)題化合物(31％)，為灰白色固體。MS(m/z)：333.8[(M+H)+]。實(shí)施例593，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用3-溴-5-甲基-吡啶制備實(shí)施例59，從而提供標(biāo)題化合物(49％)，為白色固體。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。實(shí)施例603，3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-4-甲基-吡啶制備實(shí)施例60，從而提供標(biāo)題化合物(72％)，為白色固體。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。實(shí)施例613，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-6-甲基-吡啶制備實(shí)施例61，從而提供標(biāo)題化合物(67％)，為白色固體。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。實(shí)施例623，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-氯-2-甲基-嘧啶制備實(shí)施例62，從而提供標(biāo)題化合物(6％)，為白色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例633，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-6-甲基吡嗪制備實(shí)施例63，從而提供標(biāo)題化合物(60％)，為灰白色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例643，3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-4-甲基嘧啶制備實(shí)施例64，從而提供標(biāo)題化合物(50％)，為白色固體。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。實(shí)施例651-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑制備實(shí)施例65，從而提供標(biāo)題化合物(8％)，為白色固體。MS(m/z)：348.2[(M+H)+]。實(shí)施例661-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴-2，6-二甲基吡啶制備實(shí)施例66，從而提供標(biāo)題化合物(52％)，為灰白色固體。MS(m/z)：359.2[(M+H)+]。實(shí)施例671-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-4，6-二甲基嘧啶制備實(shí)施例67，從而提供標(biāo)題化合物(50％)，為白色固體。MS(m/z)：360.2[(M+H)+]。實(shí)施例681-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用4-溴-2，6-二甲基嘧啶制備實(shí)施例68，從而提供標(biāo)題化合物(46％)，為白色固體。MS(m/z)：360.2[(M+H)+]。實(shí)施例691-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例1d，使用2-溴-4，5-二甲基吡啶制備實(shí)施例69，從而提供標(biāo)題化合物(50％)，為白色固體。MS(m/z)：359.2[(M+H)+]。實(shí)施例701-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)6-溴-3，3-二甲基-二氫吲哚-2-酮(CAS[158326-84-2])在0℃向叔丁酸鉀(12.8g)在無(wú)水四氫呋喃(80ml)中的懸浮液逐份加入6-溴二氫吲哚-2-酮(5.0g，CAS[99365-40-9])，之后加入溴化銅(I)-二甲基硫絡(luò)合物(470mg)。在45min內(nèi)逐滴加入甲基碘(6.82g)，保持內(nèi)部溫度低于8℃，將混合物溫?zé)嶂?2℃并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將混合物在0℃用飽和氯化銨水溶液猝滅并用叔丁基甲基醚和水稀釋。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，乙酸乙酯/正庚烷，1∶1)純化，從而提供標(biāo)題化合物(5.17g)，為褐色固體(5.17g，91％)。MS(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。b)3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮將6-溴-3，3-二甲基-二氫吲哚-2-酮(1.00g)、雙(頻哪醇合)二硼(1.60g)、乙酸鉀(0.83g)在二甲亞砜(14ml)中的懸浮液用氬沖洗，然后用[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(152mg)處理并在110℃繼續(xù)攪拌16h。將混合物在鹽酸水溶液(0.1M)和EtOAc之間分配，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，0％至80％乙酸乙酯，在正庚烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(0.92g，77％)，為淡黃色固體。MS(m/z)：288.2[(M+H)+]。c)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮將3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮(200mg)和5-溴-2-甲基嘧啶(181mg)在1，4-二烷(2ml)和碳酸鈉水溶液(2M)中的懸浮液用氬沖洗，然后加入[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26mg)并在115℃繼續(xù)攪拌3h。將混合物蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)急驟色譜(硅膠，梯度，0％至10％甲醇，在二氯甲烷中)純化，從而提供標(biāo)題化合物(148mg，84％)，為褐色固體。MS(m/z)：254.2[(M+H)+]。d)1-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮將3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(100mg，395μmol，當(dāng)量：1.00)和6-溴-2，3-二甲基吡啶(88.1mg，474μmol，當(dāng)量：1.20)、碳酸鉀(120mg，869μmol，當(dāng)量：2.20)、碘化銅(I)(7.52mg，39.5μmol，當(dāng)量：0.10)、N，N′-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，當(dāng)量：0.20)和乙腈(2ml)的除氣的懸浮液加熱至120℃達(dá)18h。將混合物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之間分配，然后將水層用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為白色固體(73mg，52％)。MS(m/z)＝359.2[M+H]+。實(shí)施例713，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)6-溴-1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基二氫吲哚-2-酮在22℃向6-溴-3，3-二甲基二氫吲哚-2-酮(3g，12.5mmol，當(dāng)量：1.00，CAS[158326-84-2]，實(shí)施例70步驟a)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.96g，1.69ml，12.5mmol，當(dāng)量：1.00)在二甲基甲酰胺(90ml)中的溶液加入碳酸銫(4.07g，12.5mmol，當(dāng)量：1.00)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱并攪拌6h。將揮發(fā)物在真空中除去并將剩余物在水和乙酸乙酯之間分配，然后用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為淡紅色油狀物(3.98g，88％)。MS(m/z)＝360.1/362.1[M+H]+。b)1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-6-(唑-5-基)二氫吲哚-2-酮將6-溴-1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基二氫吲哚-2-酮(720mg，2mmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例71步驟a)、乙酸鈀(II)(22.5mg，100μmol，當(dāng)量：0.05)、2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三-異-丙基聯(lián)苯(96.1mg，200μmol，當(dāng)量：0.1)、新戊酸(81.7mg，92.8μl，800μmol，當(dāng)量：0.4)、碳酸鉀(829mg，6.00mmol，當(dāng)量：3)、二甲基乙酰胺(7.5ml)和唑(276mg，4.00mmol，當(dāng)量：2)的除氣的混合物在油浴中加熱至115℃達(dá)15h。在冷卻至22℃后，將反應(yīng)混合物直接通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為淡黃色油狀物固體(500mg，72％)。MS(m/z)＝349.2[M+H]+。c)1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)二氫吲哚-2-酮在室溫向1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-6-(唑-5-基)二氫吲哚-2-酮(200mg，574μmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例71步驟b)在四氫呋喃(4ml)中的溶液加入硼烷四氫呋喃絡(luò)合物在四氫呋喃中的溶液(1M，689μl，689μmol，當(dāng)量：1.2)。30分鐘后，將溶液冷卻至-78℃并加入正丁基鋰在己烷中的溶液(1.6M，431μl，689μmol，當(dāng)量：1.2)。在-78℃經(jīng)歷15分鐘后，加入碘甲烷(97.8mg，43.0μl，689μmol，當(dāng)量：1.2)并使混合物溫?zé)嶂?20℃并在該溫度攪拌4h。然后加入乙酸在乙醇中的溶液(5％v/v，10.3g，9.86ml，8.61mmol，當(dāng)量：15)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和二乙醚之間分配，然后用乙醚萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為淡黃色固體(36mg，17％)。MS(m/z)＝363.2[M+H]+。d)3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)二氫吲哚-2-酮將1-(4-甲氧基芐基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)二氫吲哚-2-酮的溶液(35mg，96.6μmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例71步驟c)溶解在三氟乙酸(661mg，446μl，5.79mmol，當(dāng)量：60)中并將反應(yīng)混合物在微波中在140℃反應(yīng)1h。將揮發(fā)物在真空中除去并將綠色剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為淡褐色固體(15.9mg，68％)。MS(m/z)＝243.1[M+H]+。e)3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例71步驟d)和5-溴-2-甲基-嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：29％。MS(m/z)＝335.4(M+H)+實(shí)施例723，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)二氫吲哚-2-酮在密封管中，將6-溴-3，3-二甲基二氫吲哚-2-酮(150mg，625μmol，當(dāng)量：1.00，CAS[158326-84-2]，實(shí)施例70步驟a)、4-甲基-1H-咪唑(256mg，3.12mmol，當(dāng)量：5.0)、碳酸鉀(90.7mg，656μmol，當(dāng)量：1.05)和2-乙?；h(huán)己酮(21.9mg，20.3μl，156μmol，當(dāng)量：0.25)在N-甲基吡咯烷酮(1.2ml)和氯化銅(I)(6.18mg，62.5μmol，當(dāng)量：0.1)中的除氣的混合物在130℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，然后反相HPLC純化，從而提供所需的化合物，為白色固體(39mg，26％)。MS(m/z)＝242.2[M+H]+。b)3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例72步驟a)和4-溴-1-甲基-1H-咪唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物。黃色固體。收率：33％。MS(m/z)＝322.2[M+H]+。實(shí)施例733，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-2-氧代-二氫吲哚-6-甲酸甲酯向2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲酯(6.24g，31.7mmol，當(dāng)量：1)和甲基碘(9.08g，4ml，64mmol，當(dāng)量：2.02)在無(wú)水二甲基甲酰胺(90.5ml)中的黃色溶液用1.5h逐份加入NaH在礦物油中的懸浮液(60％w/w，2.54g，63.4mmol，當(dāng)量：2)，同時(shí)利用水浴控制放熱。將反應(yīng)混合物小心地倒在～11g碳酸氫鈉、水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)的冰冷的混合物上。將所得的混合物用乙酸乙酯萃取并將有機(jī)層用鹽水洗滌。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將剩余物與庚烷/乙酸乙酯1∶1一起研磨并將沉淀過(guò)濾并用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗滌。將固體在真空中干燥從而提供所需的產(chǎn)物，為淡褐色固體(5.026g，72％)。MS(m/z)＝218.1[M+H]+。b)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸向3，3-二甲基-2-氧代-二氫吲哚-6-甲酸甲酯(6.0g，27.4mmol，實(shí)施例73步驟a)在四氫呋喃(60ml)中的溶液加入氫氧化鋰(11.5g，273.9mmol)和水(10ml)。將混合物在25℃攪拌12h。在反應(yīng)完成后，將溶劑在真空中除去。將冰-水(100ml)加入至反應(yīng)混合物中并通過(guò)添加鹽酸(6N，40ml)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至5-6。形成白色沉淀，將其過(guò)濾并用水(2x25ml)洗滌，然后在真空下干燥，從而提供所需的產(chǎn)物(3.5g，62％)，為深褐色固體。MS(m/z)：204.1(M-H)-.c)N-[(E)-N-羥基-C-甲基-碳亞氨基]-3，3-二甲基-2-氧代-二氫吲哚-6-甲酰胺向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(1.5g，7.317mmol，實(shí)施例73步驟b)和N-羥基-乙脒(0.54g，7.317mmol)在無(wú)水THF(10ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷-2，4，6-三氧化物(3.45g，10.976mmol)和三乙胺(3.0ml，21.9mmol)。將所得的混合物在25℃攪拌18h。將溶劑在真空下除去從而提供所需的產(chǎn)物(1.5g，78％)。將該產(chǎn)物在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下用于下個(gè)步驟。MS(m/z)＝262.2[M+H]+。d)3，3-二甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮將N-[(E)-N-羥基-C-甲基-碳亞氨基]-3，3-二甲基-2-氧代-二氫吲哚-6-甲酰胺(1.5g，5.74mmol，實(shí)施例73步驟c)在二烷(25ml)中的溶液在100℃加熱16h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為灰白色固體(300mg，21％)。MS(m/z)＝242.2[M-H]-。e)3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用33，3-二甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(實(shí)施例73步驟d)和5-溴-2-甲基-嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡黃色固體。收率：24％。MS(m/z)＝336.0[M+H]+。實(shí)施例743，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-碘-1-甲基-1H-吡唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡褐色固體。收率：9％。MS(m/z)＝334.2(M+H)+實(shí)施例751-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴-2，3-二甲基吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：52％。MS(m/z)＝359.2(M+H)+實(shí)施例763，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴噠嗪(CAS[88491-61-6]作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：71％。MS(m/z)＝332.2(M+H)+實(shí)施例773，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-碘吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：55％。MS(m/z)＝332.3(M+H)+實(shí)施例781-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑(CAS[56616-93-4])作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：65％。MS(m/z)＝349.2(M+H)+實(shí)施例793，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-溴嘧啶(CAS[4595-60-2])作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：32％。MS(m/z)＝332.1(M+H)+實(shí)施例803，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和4-溴-1-甲基-1H-吡唑(CAS[15803-02-8])作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：30％。MS(m/z)＝334.2(M+H)+實(shí)施例813，3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)2-[(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷在配備有磁力攪拌子、隔膜、溫度計(jì)和氬氣球的50ml三頸燒瓶中，將3.34g4，5-二碘-2-甲基咪唑([73746-44-8])溶解在30ml無(wú)水四氫呋喃中。在-75℃至-65℃向該溶液逐滴加入6.9ml(1.10當(dāng)量)丁基鋰1.6M/己烷。在丁基鋰的初始添加后，溶液變成奶白色懸浮液，其在進(jìn)一步添加丁基鋰后變成黃色溶液。將反應(yīng)物在-75℃攪拌10min，然后在-75℃逐滴加入1.85ml(1.75g，11.0mmol，1.05當(dāng)量)2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。將溶液冷卻至-75℃并逐滴加入6.2ml(1.00當(dāng)量)丁基鋰1.6M/己烷，保持溫度低于-65℃。在-75℃經(jīng)歷30min后，在-75℃逐滴加入2ml(5.0當(dāng)量)甲醇。將混合物在-75℃攪拌10min。加入飽和氯化銨水溶液(3mL)并使混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤谒鸵宜嵋阴ブg分配，并將水層用乙酸乙酯萃取，然后在真空中干燥。將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物(1.27g，37％)。b)3，3-二甲基-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮：類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和4-碘-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(實(shí)施例81步驟a)作為起始物料制備標(biāo)題化合物。黃色固體。收率：91％。MS(m/z)＝464.3(M+H)+c)3，3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基))-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮向3，3-二甲基-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(164mg，354μmol，當(dāng)量：1.00)在二氯甲烷(3mL)和乙醇(244mg，310μl，5.31mmol，當(dāng)量：15)中的溶液加入三氟乙酸(1.61g，1.09ml，14.1mmol，當(dāng)量：40)。將反應(yīng)混合物在22℃攪拌20h。加入乙醇(3ml)并將反應(yīng)混合物在70℃攪拌20h，導(dǎo)致二氯甲烷蒸發(fā)。將揮發(fā)物在真空中除去。將剩余物在飽和碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為白色固體(53mg，45％)。MS(m/z)＝334.2[M+H]+。實(shí)施例823，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：80％。MS(m/z)＝335.2[M+H]+。實(shí)施例833，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)二氫吲哚-2-酮將3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(100mg，395μmol，當(dāng)量：1.00，參見(jiàn)實(shí)施例70步驟c)和4-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(139mg，474μmol，當(dāng)量：1.20)的懸浮液在乙腈(2ml)中混合。加入碳酸鉀(120mg，869μmol，當(dāng)量：2.20)，并且之后加入碘化銅(I)(7.52mg，39.5μmol，當(dāng)量：0.10)和N，N′-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，當(dāng)量：0.20)，并將混合物在油浴中加熱至120℃達(dá)20h，然后在微波中加熱至160℃達(dá)2h。將混合物在水和二氯甲烷之間分配，將水層用二氯甲烷萃取三次并將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為無(wú)色泡沫狀物(16mg，13％)。MS(m/z)＝320.2[M+H]+。實(shí)施例843，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-碘-4-甲基嘧啶(CAS[91749-26-7])作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：11％。MS(m/z)＝346.2[M+H]+。實(shí)施例851-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)4-溴-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯將4-溴-1H-咪唑(2.59g，17.6mmol，當(dāng)量：1.00)和二碳酸二叔丁酯(4.04g，4.3ml，18.5mmol，當(dāng)量：1.05)與四氫呋喃(19ml)合并。加入二甲基氨基吡啶(43.1mg，352μmol，當(dāng)量：0.02)并將反應(yīng)在25℃攪拌1.5h。將粗的反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將剩余物置于乙酸乙酯中并用1M鹽酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥并在真空中濃縮從而提供所需的化合物，為灰白色固體(4.2g，95％)。b)1-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和4-溴-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例85步驟a)作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡黃色固體。收率：12％。MS(m/z)＝320.2[M+H]+。實(shí)施例863，3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮鹽酸鹽a)3，3-二甲基-1-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-碘-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡黃色油狀物。收率：33％。MS(m/z)＝418.3[M+H]+。b)3，3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮鹽酸鹽向3，3-二甲基-1-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(55mg，132μmol，當(dāng)量：1.00)在二氯甲烷(1ml)中的淡黃色溶液加入在二烷中的鹽酸(4M)(329μl，1.32mmol，當(dāng)量：10)并將混合物在22℃攪拌4h。將溶劑在真空中濃縮并將剩余物在乙酸乙酯(5ml)中結(jié)晶，從而提供所需的化合物，為灰白色固體(18mg，35％)。MS(m/z)＝334.2[M+H]+。實(shí)施例873，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮在微波管中，向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(100mg，395μmol，當(dāng)量：1.00，參見(jiàn)實(shí)施例70步驟c)和4-溴-1-甲基-1H-1，2，3-三唑(76.7mg，474μmol，當(dāng)量：1.2)的混合物加入乙腈(3ml)。通過(guò)將氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)懸浮液達(dá)10分鐘對(duì)溶劑進(jìn)行除氣。然后在22℃加入N，N′-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，當(dāng)量：0.2)，之后加入碳酸鉀(136mg，987μmol，當(dāng)量：2.5)和碘化銅(I)(7.52mg，39.5μmol，當(dāng)量：0.1)。將管子中充以惰性氣體(inerted)，密封并將混合物在微波中在170℃加熱30分鐘。將混合物用2ml水處理并用乙酸乙酯(2x2ml)萃取。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為白色固體(8mg，6％)。MS(m/z)＝335.2[M+H]+。實(shí)施例883，3-二甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例87，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-溴-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：6％。MS(m/z)＝334.2[M+H]+。實(shí)施例893，3-二甲基-1-(3-甲基異唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(100mg，395μmol，當(dāng)量：1.00，參見(jiàn)實(shí)施例70步驟c)、5-碘-3-甲基異唑(99.0mg，474μmol，當(dāng)量：1.2)和碳酸銫(322mg，987μmol，當(dāng)量：2.5)的混合物加入二烷(1ml)。通過(guò)將氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)懸浮液達(dá)10分鐘對(duì)溶劑進(jìn)行除氣。然后在22℃加入2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯(lián)苯(9.41mg，19.7μmol，當(dāng)量：0.05)，并且之后加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.62mg，3.95μmol，當(dāng)量：0.01)。將管子中充以惰性氣體，密封并將混合物加熱至120℃達(dá)2h。將混合物用2ml水處理并用乙酸乙酯(3x2ml)萃取。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為淡黃色固體(5mg，3％)。MS(m/z)＝335.2[M+H]+。實(shí)施例903，3-二甲基-1，6-雙(5-甲基嘧啶-2-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟b)和2-溴-5-甲基嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：43％。MS(m/z)＝254.2[M+H]+b)3，3-二甲基-1，6-雙(5-甲基嘧啶-2-基)二氫吲哚-2-酮在密封管中，將氬氣鼓泡通過(guò)3，3-二甲基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)二氫吲哚-2-酮(80mg，316μmol，當(dāng)量：1.00)和2-溴-5-甲基嘧啶(65.6mg，379μmol，當(dāng)量：1.20)在乙腈(2.5ml)中的懸浮液達(dá)5min。加入碳酸鉀(96.0mg，695μmol，當(dāng)量：2.20)，并且之后加入碘化銅(I)(6.02mg，31.6μmol，當(dāng)量：0.10)和N，N′-二甲基乙二胺(5.57mg，6.8μl，63.2μmol，當(dāng)量：0.20)，并將混合物在微波中加熱至130℃達(dá)1h。將混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配。將水層用二氯甲烷萃取三次(3x10ml)并將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體(83mg，76％)。MS(m/z)＝346.2[M+H]+。實(shí)施例913，3-二甲基-1，6-雙(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟b)和2-溴-5-甲基吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：63％。MS(m/z)＝254.2[M+H]+b)3，3-二甲基-1，6-雙(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例90步驟b，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例91步驟a)和2-溴-5-甲基吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：68％。MS(m/z)＝346.2[M+H]+。實(shí)施例921-(1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)2-(咪唑-1-基甲氧基)乙基-三甲基-硅烷將在礦物油中的氫化鈉(60％w/w，5.2g，130mmol，當(dāng)量：1.30)懸浮在240ml四氫呋喃中并冷卻至0℃。將溶解在100ml四氫呋喃中的咪唑(6.8g，100mmol，當(dāng)量：1.00)的溶液緩慢滴至反應(yīng)混合物并在室溫繼續(xù)攪拌45min。然后用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻并加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(16.67g，17.64ml，100mmol，當(dāng)量：1.00)，并將懸浮液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉將反應(yīng)猝滅。將溶劑蒸發(fā)并將剩余物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥并在真空中濃縮。將剩余物通過(guò)Kugelrohr蒸餾純化，從而提供標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體(18.6g，93％)。b)2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑?qū)?-(咪唑-1-基甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(2g，10mmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例92步驟a)溶解在無(wú)水四氫呋喃(20ml)中并冷卻至-78℃。逐滴加入正丁基鋰(1.6M，在己烷中，6.93ml，11mmol，當(dāng)量：1.10)達(dá)20min。將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂?℃并在0℃攪拌5min。然后將其冷卻至-60℃并加入碘(2.81g，11mmol，當(dāng)量：1.10)在10ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中達(dá)10min。除去冷卻浴并使溶液溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)用水猝滅并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用碳酸鈉和鹽水洗滌，干燥并在真空中濃縮。將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(2.34g，71％)。c)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(實(shí)施例92步驟b)作為起始物料制備標(biāo)題化合物。黃色油狀物。收率：15％。MS(m/z)＝450.3(M+H)+d)1-(1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)二氫吲哚-2-酮(35mg，77.8μmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例92步驟c)在四氫呋喃(1ml)中的溶液加入四丁基氟化銨(1M，在THF中)(311μl，311μmol，當(dāng)量：4.00)并將混合物在室溫?cái)嚢?0h。將混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配，將水層用二氯甲烷萃取兩次(2x10ml)，并將合并的有機(jī)層干燥并在真空中濃縮。將剩余物通過(guò)制備型HPLC純化，從而提供所需的化合物，為白色固體(3mg，14％)。MS(m/z)＝320.2[M+H]+。實(shí)施例933，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)二氫吲哚-2-酮向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(100mg，395μmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例70步驟c)、4-溴嘧啶鹽酸鹽(154mg，790μmol，當(dāng)量：2)和碳酸銫(450mg，1.38mmol，當(dāng)量：3.5)的混合物加入除氣的二烷(3ml)。然后在室溫加入乙酸鈀(II)(17.7mg，79.0μmol，當(dāng)量：0.2)，之后加入4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕噸(Xantphos)(68.5mg，118μmol，當(dāng)量：0.3)。將管子中充以惰性氣體，密封并將混合物加熱至115℃達(dá)2h。將反應(yīng)在真空中濃縮。將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，之后在戊烷中沉淀，從而提供標(biāo)題化合物，為淡褐色固體(60mg，47％)。MS(m/z)＝332.2[M+H]+。實(shí)施例941-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和1-乙基-3-碘-1H-吡唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：8％。MS(m/z)＝348.2[M+H]+。實(shí)施例951-(5-環(huán)丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-溴-5-環(huán)丙基吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡褐色固體。收率：85％。MS(m/z)＝372.2[M+H]+。實(shí)施例965-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)吡嗪-2-甲腈類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴吡嗪-2-甲腈作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：33％。MS(m/z)＝357.1[M+H]+。實(shí)施例971-(6-環(huán)丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-溴-6-環(huán)丙基吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡褐色固體。收率：89％。MS(m/z)＝372.2[M+H]+。實(shí)施例981-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-4，5-二甲基吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：2％。MS(m/z)＝359.2[M+H]+。實(shí)施例993，3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-4-甲基吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：4％。MS(m/z)＝345.2[M+H]+。實(shí)施例1001-(4，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴-2，4-二甲基吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：3％。MS(m/z)＝359.2[M+H]+。實(shí)施例1015-(3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代二氫吲哚-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物在22℃向3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(20mg，57.9μmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例53)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液加入間氯過(guò)氧苯甲酸(19mg，當(dāng)量：1.3)并將混合物在22℃攪拌2天。將混合物在飽和碳酸鈉水溶液(5ml，2N)和二氯甲烷(5ml)之間分配。將水層用二氯甲烷(3x5ml)萃取并將合并的有機(jī)層干燥，在真空中濃縮并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為灰白色固體(8mg，38％)。MS(m/z)＝362.1[M+H]+。實(shí)施例1021-(2-(羥基甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例116步驟a)和(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(如之前由例如Hasnik，Zbynek等，Synlett，(4)，543-546；2008所述制備的)作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡褐色固體。收率：31％。MS(m/z)＝362.2(M+H)+實(shí)施例1031-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮a)N-[[5-[3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代-二氫吲哚-1-基]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例116步驟a)和(5-溴嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：74％。MS(m/z)＝464.4.3(M+H)+b)1-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮在0℃向(5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，217μmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例103步驟a)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入三氟乙酸(248mg，167μl，2.17mmol，當(dāng)量：10)，然后將混合物在0℃攪拌15min并在22℃攪拌16h。通過(guò)逐滴加入氫氧化鈉水溶液(2N，pH約14)將反應(yīng)混合物堿化，然后用二氯甲烷萃取，干燥并蒸發(fā)。將合并的有機(jī)層干燥，在真空中濃縮并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為灰白色固體(36mg，46％)。MS(m/z)＝361.2[M+H]+實(shí)施例1043，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代-二氫吲哚-1-甲腈在0℃向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(300mg，1.18mmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例70步驟c)在二甲基甲酰胺(4.5ml)中的溶液加入氫化鈉在油中的懸浮液(60％，62.0mg，1.42mmol，當(dāng)量：1.2)。將混合物溫?zé)嶂?2℃并繼續(xù)攪拌30min。在0℃向淡黃色溶液加入溴化氰(163mg，1.54mmol，當(dāng)量：1.3)并在22℃繼續(xù)攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并將剩余物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次(3x10ml)。將合并的有機(jī)層干燥，在真空中濃縮并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為白色固體(230mg，70％)。MS(m/z)＝279.2[M+H]+b)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氫吲哚-2-酮在0℃向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-甲腈(100mg，359μmol，當(dāng)量：1.00，實(shí)施例104步驟a)在二甲基甲酰胺(3ml)、水(2ml)和異丙醇(1ml)的混合物中的溶液加入疊氮化鈉(70.1mg，1.08mmol，當(dāng)量：3.00)和溴化鋅(68.8mg，305μmol，當(dāng)量：0.85)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌16h。將揮發(fā)物在真空中除去并將剩余物在二氯甲烷(15ml)中攪拌。將懸浮液過(guò)濾并將濾液在真空中濃縮，從而提供無(wú)色油狀物。將該油狀物從沸騰的EtOH(5ml)中結(jié)晶，從而提供標(biāo)題化合物(61mg，53％)，為白色固體。MS(m/z)＝322.1[M+H]+。實(shí)施例1053，3-二甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮在0℃向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)二氫吲哚-2-酮(60mg，187μmol，當(dāng)量：1，實(shí)施例110)在丙酮(2.5ml)中的懸浮液加入碳酸鉀(51.6mg，373μmol，當(dāng)量：2.00)和甲基碘(53mg，23.4μl，373μmol，當(dāng)量：2.00)。將反應(yīng)混合物在22℃攪拌20h。進(jìn)一步加入甲基碘(26.5mg，11.7μl，187μmol，當(dāng)量：1)并將混合物在50℃攪拌16h。將混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配，將水層用二氯甲烷萃取三次(3x10ml)。將合并的有機(jī)層干燥，在真空中濃縮并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為灰白色固體(10mg，16％)。MS(m/z)＝336.2[M+H]+實(shí)施例106和實(shí)施例1073-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物和3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物在22℃向3，3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(100mg，290μmol，當(dāng)量：1，實(shí)施例48)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入m-CPBA(100mg，當(dāng)量：1.25)。將反應(yīng)混合物在22℃攪拌20h。將反應(yīng)在碳酸鈉水溶液(10％m/m，10ml)和二氯甲烷(10ml)之間分配，將水層用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥，在真空中濃縮并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供2個(gè)級(jí)分：級(jí)分1：3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物(44mg，42％)，為淡黃色固體Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.25(UV)LC-MS：m/z＝362.3[M+H]+級(jí)分2：3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物(15mg，14％)，為白色固體，Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.20(UV)，MS(m/z)＝378.3[M+H]+實(shí)施例1081-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)5-溴-2-(氟甲基)嘧啶向(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(400mg，2.12mmol，當(dāng)量：1)在二氯甲烷(11ml中的溶液加入二乙基氨基三氟化硫(409mg，336μl，2.54mmol，當(dāng)量：1.20)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層干燥，在真空中濃縮并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為灰白色固體(110mg，27％)。MS(m/z)＝191.0/193.0[M+H]+b)1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴-2-(氟甲基)嘧啶(實(shí)施例108步驟a)作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：90％。MS(m/z)＝364.2(M+H)+實(shí)施例1093，3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮a)3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮將6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(400mg，2.03mmol，當(dāng)量：1，根據(jù)Woolford等，WO2012143726制備)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(418mg，3.05mmol，當(dāng)量：1.5)在二烷(8.14ml)、碳酸鈉水溶液(2M，2.03ml)和[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(74.4mg，102μmol，當(dāng)量：0.05)中的除氣的懸浮液在110℃在密封小瓶中加熱6h。將揮發(fā)物在真空中除去并將剩余物通過(guò)在硅膠上的色譜純化，從而提供所需的化合物，為淡褐色固體(415mg，77％)。MS(m/z)＝254.2(M+H)+b)3，3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例109步驟a)和3-碘-6-甲基噠嗪(CAS[1618-47-9])作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：80％。MS(m/z)＝346.2(M+H)+實(shí)施例1103，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例116步驟a)和4-碘-1-甲基-1H-吡唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色泡沫狀物。收率：97％。MS(m/z)＝334.2(M+H)+實(shí)施例1113，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例116步驟a)和4-碘-1-甲基-1H-咪唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：81％。MS(m/z)＝334.2(M+H)+實(shí)施例1126-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮a)6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮類似于實(shí)施例109步驟a，利用6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(根據(jù)Woolford等，WO2012143726制備)和(4-氟苯基)硼酸作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：47％。MS(m/z)＝257.2(M+H)+b)6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(實(shí)施例112步驟a)和5-溴-2-甲基嘧啶鹽酸鹽作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：88％。MS(m/z)＝349.3(M+H)+實(shí)施例1131-(5-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-氯-2-碘嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：84％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+實(shí)施例1141-(2-氯嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-氯-5-碘嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：20％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+實(shí)施例1151-(2，6-氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2，6-二氯-4-碘吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：63％。MS(m/z)＝399.2(M+H)+實(shí)施例1161-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴-2-環(huán)丙基嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。灰白色固體。收率：70％。MS(m/z)＝372.3(M+H)+實(shí)施例1171-(5-氯吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2，5-二氯吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：6％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+實(shí)施例1181-(6-氯噠嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3，6-二氯噠嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：2％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+實(shí)施例1191-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和4-溴-2-氯-6-甲基吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡黃色固體。收率：42％。MS(m/z)＝379.2(M+H)+實(shí)施例1203，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和4-溴噠嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：42％。MS(m/z)＝332.2(M+H)+實(shí)施例1211-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和4，6-二氯-2-甲基嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：10％。MS(m/z)＝380.2(M+H)+實(shí)施例1223，3-二甲基-1-(5-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-5-甲基噠嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：7％。MS(m/z)＝346.2(M+H)+實(shí)施例1233，3-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴-3-甲基-1，2，4-噻二唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：21％。MS(m/z)＝352.2(M+H)+實(shí)施例1243，3-二甲基-1-(3-甲基異噻唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴-3-甲基異噻唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：94％。MS(m/z)＝351.2(M+H)+實(shí)施例1253，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-溴-5-甲基噻唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡褐色固體。收率：74％。MS(m/z)＝351.2(M+H)+實(shí)施例1261-(6-氯噠嗪-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴-3-氯噠嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：66％。MS(m/z)＝366.1(M+H)+實(shí)施例1273，3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-溴-3-甲基吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：88％。MS(m/z)＝346.1(M+H)+實(shí)施例1281-(4-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和2-溴-4-氯嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：7％。MS(m/z)＝366.2(M+H)+實(shí)施例1291-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色泡沫狀物。收率：定量MS(m/z)＝375.2(M+H)+實(shí)施例1301-(5-環(huán)丙基噠嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)3-氯-5-環(huán)丙基噠嗪將5-溴-3-氯噠嗪(50mg，258μmol，當(dāng)量：1)和環(huán)丙基硼酸(33.3mg，388μmol，當(dāng)量：1.5)在二烷(923μl)和碳酸鈉水溶液(2M，369μl)、[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(18.9mg，25.8μmol，當(dāng)量：0.1)中的除氣的混合物加熱至100℃過(guò)夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，吸附到硅膠上，在真空中干燥并將剩余物通過(guò)在硅膠上的急驟色譜純化，從而提供標(biāo)題化合物(27mg，68％)，為黃色粘性油狀物。MS(m/z)：155.0[(M+H)+]。b)1-(5-環(huán)丙基噠嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-氯-5-環(huán)丙基噠嗪(實(shí)施例130步驟a)作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：43％MS(m/z)＝372.2(M+H)+實(shí)施例1311-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡黃色固體。收率：40％。MS(m/z)＝420.2(M+H)+b)3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮將溶解在二烷(3ml)中的3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(80mg，191μmol，當(dāng)量：1，實(shí)施例131步驟a)和在二烷中的鹽酸溶液(95.4μl，381μmol，當(dāng)量：2)的混合物在室溫?cái)嚢?6h。加入額外的在二烷中的鹽酸溶液(95.4μl，381μmol，當(dāng)量：2)并將反應(yīng)混合物加熱至50℃達(dá)另外的6h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并通過(guò)急驟色譜純化，然后通過(guò)HPLC純化，從而提供22mg(36％)所需的產(chǎn)物，為白色固體。MS(m/z)＝320.1(M+H)+c)1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮將溶解在二甲基甲酰胺(833μl)中的3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮(25mg，78.3μmol，當(dāng)量：1，實(shí)施例131步驟b)、碳酸銫(51mg，157μmol，當(dāng)量：2.00)和2-碘丙烷(20.4mg，12μl，117μmol，當(dāng)量：1.5)的混合物在室溫?cái)嚢?0h。將粗的反應(yīng)混合物在真空中濃縮并通過(guò)急驟色譜純化，然后通過(guò)HPLC純化，從而提供12mg(42％)所需的產(chǎn)物，為白色固體。MS(m/z)＝362.2(M+H)+實(shí)施例1323，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮a)3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟b)和2-溴-5-甲基吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：63％。MS(m/z)＝254.2(M+H)+b)3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例132步驟a)和2-溴-6-甲基吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：93％。MS(m/z)＝346.2(M+H)+實(shí)施例1333，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例132步驟a)和5-溴-2-甲基嘧啶鹽酸鹽作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：86％。MS(m/z)＝346.2(M+H)+實(shí)施例1341-(6-環(huán)丙基噠嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-6-環(huán)丙基噠嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：87％。MS(m/z)＝372.1(M+H)+實(shí)施例1353，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)二氫吲哚-2-酮a)6-溴-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟a)和2-溴-6-甲基-吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物。灰白色固體。收率：84％。MS(m/z)＝331.8(M+H)+b)3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-23-二氫-1H-吲哚-2-酮類似于實(shí)施例136步驟b，利用6-溴-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例135步驟a)作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：96％。MS(m/z)＝379.8(M+H)+c)3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例135步驟b)和2-溴-6-甲基-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。灰白色固體。收率：33％。MS(m/z)＝344.8(M+H)+實(shí)施例1363，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氫吲哚-2-酮a)6-溴-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟a)和2-溴-5-甲基-吡嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：62％。MS(m/z)＝333.8(M+H)+b)3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮將6-溴-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(1.7g，5.12mmol，實(shí)施例136步驟a)、乙酸鉀(1.004g，10.24mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(1.559g，6.14mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(0.418g，0.51mmol)在二烷(20mL)中的除氣的懸浮液在110℃攪拌6h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空下濃縮并通過(guò)在硅膠上的色譜純化從而提供所需的產(chǎn)物，為白色固體(33％)。MS(m/)z＝379.9(M+H)+c)3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例136步驟b)和4-溴-2-甲基-嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：33％。MS(m/z)＝346.0(M+H)+實(shí)施例1373，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例132步驟a)和3-碘-6-甲基-噠嗪作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：73％。MS(m/z)＝346.1(M+H)+實(shí)施例1383，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例132步驟a)和3-碘-1-甲基-1H-吡唑作為起始物料制備標(biāo)題化合物。淡黃色固體。收率：65％。MS(m/z)＝334.2(M+H)+實(shí)施例1393，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例131步驟c，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例131步驟b)和2，2，2-三氟乙基碘作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：15％。MS(m/z)＝402.2(M+H)+實(shí)施例1401-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例131步驟c，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例131步驟b)和2-溴乙基甲基醚作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：27％。MS(m/z)＝378.2(M+H)+實(shí)施例1412-(3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺類似于實(shí)施例131步驟c，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例131步驟b)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：40％。MS(m/z)＝405.2(M+H)+實(shí)施例1421-(5-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-5-氟吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：定量。MS(m/z)＝349.1(M+H)+實(shí)施例1435-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氫吲哚-1-基)煙酰腈類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和5-溴煙酰腈作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：98％。MS(m/z)＝356.1(M+H)+實(shí)施例1443，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例135步驟b)和4-溴-2-甲基-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：38％。MS(m/z)＝344.9(M+H)+實(shí)施例1453，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例135步驟b)和3-溴-5-甲基-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：34％。MS(m/z)＝344.9(M+H)+實(shí)施例1466-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例135步驟b)和3-溴-5-氟-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：37％。MS(m/z)＝348.8(M+H)+實(shí)施例1473，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例136步驟b)和4-溴-2-甲基-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：46％。MS(m/z)＝344.9(M+H)+實(shí)施例1483，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例136步驟b)和5-溴-2-甲基-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：23％。MS(m/z)＝344.8(M+H)+實(shí)施例1493，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例136步驟b)和3-溴-5-甲基-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：25％。MS(m/z)＝344.9(M+H)+實(shí)施例1506-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例136步驟b)和3-溴-5-氟-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：37％。MS(m/z)＝349.2(M+H)+實(shí)施例1516-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例136步驟b)和5-溴-3-氟-2-甲基-吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：53％。MS(m/z)＝363.0(M+H)+實(shí)施例1523，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-5-(三氟甲基)吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：定量。MS(m/z)＝399.1(M+H)+實(shí)施例1531-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和(5-溴吡啶-3-基)甲醇作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：75％。MS(m/z)＝361.2(M+H)+實(shí)施例1543，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例135步驟b)和4-溴-2-甲基-嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：46％。MS(m/z)＝346.1(M+H)+實(shí)施例1555-[3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-二氫吲哚-6-基]嘧啶-2-甲腈類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例135步驟b)和5-溴嘧啶-2-甲腈作為起始物料制備標(biāo)題化合物。灰白色固體。收率：16％。MS(m/z)＝357.3(M+H)+實(shí)施例1561-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟c)和3-溴-5-乙基吡啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物。白色固體。收率：96％。MS(m/z)＝359.2(M+H)+實(shí)施例1576-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮a)6-溴-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟d，利用6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實(shí)施例70步驟a)和5-溴-2-甲基-嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。收率：39％。MSm/z＝334.2(M+H)+b)3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例136步驟b，利用-溴-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例157步驟a)作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下用于下個(gè)步驟。MSm/z＝380.0(M+H)+c)6-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氫吲哚-2-酮類似于實(shí)施例70步驟c，利用3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲哚-2-酮(實(shí)施例157步驟b)和5-溴-2-環(huán)丙基-嘧啶作為起始物料制備標(biāo)題化合物?；野咨腆w。2步的收率：14％。MSm/z＝372.1(M+H)+生物學(xué)測(cè)定和數(shù)據(jù)現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，式I化合物可以用于治療CNS疾病。所描述的式I化合物減少L-687，414-誘導(dǎo)的過(guò)度移動(dòng)。這通過(guò)以下方式評(píng)估：使用計(jì)算機(jī)化Digiscan16動(dòng)物活動(dòng)監(jiān)控系統(tǒng)(Digiscan16AnimalActivityMonitoringSystem)(OmnitechElectronics，Columbus，Ohio)來(lái)定量運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。動(dòng)物保持在12h亮/黑周期并在亮期期間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。每個(gè)活動(dòng)監(jiān)測(cè)室由具有嵌入在地板上的鋸末的Plexiglas箱(41×41×28cm；W×L×H)構(gòu)成，其由不可見(jiàn)的水平和垂直紅外傳感器光束圍繞。試驗(yàn)箱通過(guò)Plexiglas十字架分開(kāi)，從而為每只小鼠提供20×20cm的活動(dòng)空間?；\子連接于Digiscan分析儀，其連接于恒定地收集光束狀態(tài)信息的計(jì)算機(jī)。對(duì)于單個(gè)動(dòng)物的光電束中斷的記錄在實(shí)驗(yàn)期持續(xù)期間內(nèi)每5分鐘進(jìn)行并且前6個(gè)期間的總和用作最終參數(shù)。每個(gè)治療組中至少使用8只小鼠。在皮下注射(s.c.injection)50mg/kg的L-687，414之前15分鐘口服(p.o.)，或在皮下注射50mg/kg的L-687，414的同時(shí)腹膜內(nèi)注射(i.p.)給藥化合物。然后將小鼠從其住所籠子轉(zhuǎn)移到記錄室達(dá)15-min適應(yīng)期，允許自由探查新環(huán)境。然后記錄水平活動(dòng)達(dá)30-min時(shí)間期。根據(jù)以下公式計(jì)算L-687，414-誘導(dǎo)的過(guò)度移動(dòng)的％抑制：((賦形劑(Veh)+L-687，414水平活動(dòng)-藥物+L-687，414水平活動(dòng))/賦形劑+L-687，414水平活動(dòng))x100ID50值，其定義為產(chǎn)生L-687，414-誘導(dǎo)的過(guò)度移動(dòng)的50％抑制的每種化合物的劑量，使用基于Excel的計(jì)算機(jī)擬合程序通過(guò)劑量-響應(yīng)數(shù)據(jù)的線性回歸分析計(jì)算。由于數(shù)據(jù)沒(méi)有假定為正態(tài)分布，使用單尾(one-tailed)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)將用試驗(yàn)化合物治療的組與對(duì)照(賦形劑治療的)組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(也稱為Mann-Whitney-Wilcoxon(MWW)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn))是用于評(píng)估獨(dú)立觀察結(jié)果的兩個(gè)樣品之一是否趨于比另一個(gè)具有更大值的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)。其是最熟知的非參數(shù)顯著性檢驗(yàn)之一。p值給出兩個(gè)組彼此顯著不同的概率并且＜0.05的值通常公認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)，其意味著兩個(gè)組彼此實(shí)際上不同存在＞95％機(jī)會(huì)。表1中給出的p值是單尾的，因?yàn)閮H預(yù)期和測(cè)試運(yùn)動(dòng)力下降(Mann，H.B.，Whitney，D.R.(1947)，“OnaTestofWhetheroneofTwoRandomVariablesisStochasticallyLargerthantheOther”，AnnalsofMathematicalStatistics，18(1)，50-60)。測(cè)量腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)活性為了測(cè)量ENT-1哺乳動(dòng)物細(xì)胞的腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)活性，在第1天將表達(dá)小鼠ENT-1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的穩(wěn)定細(xì)胞以60,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪板于96孔培養(yǎng)板中在補(bǔ)充有g(shù)lutamax、10％FBS和10μg/ml嘌呤霉素的完全DMEM/F12培養(yǎng)基中。在第2天，將培養(yǎng)基吸出并將細(xì)胞用吸收緩沖液(10mMHepes-Tris，pH7.4，含150mMNaCl，1mMCaCl2，2.5mMKCl，2.5mMMgSO4，10mMD-葡萄糖)(UB)洗滌兩次。對(duì)于抑制實(shí)驗(yàn)，之后在室溫將細(xì)胞與不同濃度的化合物以及1％終濃度的DMSO溫育。在10μMS-(4-硝基芐基)-6-硫代肌苷(NBTI，SigmaCat#N2255)存在下定義非特異性吸收。然后向孔中立即添加含[2，8-3H]-腺苷6nM(40Ci/mmol，AmericanRadiolabeledchemicalsInc，Cat#ART0287A)的溶液。然后在輕輕搖動(dòng)的情況下將平板溫育20min，并通過(guò)吸出混合物并用冰冷的UB洗滌(三次)終止反應(yīng)。通過(guò)添加閃爍液將細(xì)胞裂解，搖動(dòng)3小時(shí)，并使用微板閃爍計(jì)數(shù)器(TopCountNXT，Packard)評(píng)估細(xì)胞中的放射性。表1式I化合物對(duì)ENT1抑制和對(duì)L-687，414-誘導(dǎo)的快速移動(dòng)的效應(yīng)如上所述，一些化合物已在(一種由PsychoGenicsInc.開(kāi)發(fā)的分析系統(tǒng))中進(jìn)行測(cè)試。用來(lái)比較試驗(yàn)化合物的行為特征與獲自大組臨床批準(zhǔn)的參考化合物的行為特征數(shù)據(jù)庫(kù)(根據(jù)適應(yīng)癥分組)。以這種方式，試驗(yàn)化合物的神經(jīng)-藥理作用可以通過(guò)與大類的化合物如抗精神病藥、抗焦慮藥和抗抑郁藥的類似性進(jìn)行預(yù)測(cè)。這種方法理想地適于篩選具有之前未知的神經(jīng)藥理學(xué)的現(xiàn)有藥物或藥物候選的集合，其可以加快用于精神疾病的新且出乎意料的治療的開(kāi)發(fā)。本發(fā)明的一些化合物在試驗(yàn)之前15分鐘以不同劑量腹膜內(nèi)注射。每個(gè)治療組使用至少8只小鼠。受試者的數(shù)字視頻用計(jì)算機(jī)版算法處理以提取超過(guò)2000個(gè)相關(guān)量度，包括許多不同行為狀態(tài)的頻率和持續(xù)時(shí)間。分類的結(jié)果對(duì)于每個(gè)化合物和劑量(mg/kg)作為棒狀圖呈現(xiàn)，Y-軸表示試驗(yàn)化合物在特定CNS適應(yīng)癥中將顯示效力的相對(duì)概率。實(shí)施例化合物9、25、48和53在5mg/kg的劑量的棒狀圖示于圖1。為了比較，非典型抗精神病藥氯氮平、奧氮平和利培酮的行為特征示于圖2。本發(fā)明的化合物顯示與非典型抗精神病藥的那些類似的特征。對(duì)未分類數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立分析，以確定實(shí)施例化合物與已知的非典型抗精神病藥的活性劑量的類似性。對(duì)于這種分析，我們使用識(shí)別率作為兩種藥物之間的可分性的量度，即一種藥物與另一種藥物的″可區(qū)分性″。等于50％(或0.5)的比率對(duì)應(yīng)于零可區(qū)分性。經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)已顯示，用于可靠分開(kāi)的閾值比率在70％以上，即顯示70％以下的辨別比率的兩種藥物被認(rèn)為是類似的，而高于70％的辨別比率表明兩種藥物不類似。下表顯示所選的本發(fā)明化合物與幾種非典型抗精神病藥的類似性分析。在大多數(shù)情況下，實(shí)施例化合物顯示與利培酮、氯氮平和奧氮平的類似性，其中辨別比率≤0.70。表2：在顯示作用的式I化合物(5mg/kg)的相似性分析氯氮平奧氮平利培酮實(shí)施例90.650.660.69實(shí)施例250.610.620.74實(shí)施例480.580.610.67實(shí)施例530.590.610.62因此，可以認(rèn)為，本發(fā)明的化合物具有與已知的非典型抗精神病藥類似的效力。圖1：化合物9、25、49和53(5mg/kg)的特征-與非典型抗精神病藥的特征類似。圖2：不同劑量的非典型抗精神病藥氯氮平、奧氮平和利培酮的特征。式(I)的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)口給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，所述給藥也可以經(jīng)直腸實(shí)現(xiàn)，例如以栓劑的形式，或者胃腸外實(shí)現(xiàn)，例如以注射液的形式。式(I)的化合物及其藥用鹽可以與藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起加工用于生產(chǎn)藥物制劑。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為這樣的載體用于片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊。用于軟明膠膠囊的合適載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊情況下通常不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性鹽的注射水溶液，但一般來(lái)說(shuō)不是必需的。用于栓劑的合適載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其他治療有價(jià)值的物質(zhì)。如之前提及的，含有式(I)的化合物或其藥用鹽和治療惰性賦形劑的藥劑也是本發(fā)明的一個(gè)目的，如同用于生產(chǎn)這樣的藥劑的方法一樣，所述方法包括使一種或多種式(I)的化合物或其藥用鹽和如果需要的一種或多種其他治療有價(jià)值的物質(zhì)，連同一種或多種治療惰性載體一起，形成蓋侖制劑劑型。活性化合物也可以以它們的前藥形式使用。還如之前提及的，式(I)的化合物用于制備可用于預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物的用途也是本發(fā)明一個(gè)目的。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然在每種特定情況下將適于個(gè)體需要。一般來(lái)說(shuō)，用于口服或胃腸外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，其中0.1-10mg/kg/天的劑量對(duì)于所有所述適應(yīng)癥是優(yōu)選的。對(duì)于體重70kg的成年人的日劑量相應(yīng)地在0.7-1400mg/天之間，優(yōu)選7至700mg/天。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的制備：以下組成的片劑以通常的方式制造：制造步驟1.將成分1，2，3和4混合并以純水制粒。2.將顆粒在50℃干燥。3.將顆粒通過(guò)合適的研磨裝置。4.添加成分5并混合三分鐘；在合適的壓力機(jī)上壓制。制造以下組成的膠囊：制造步驟1.在合適的攪拌器中將成分1，2和3混合30分鐘。2.添加成分4和5并混合3分鐘。3.裝入合適的膠囊中。首先在攪拌器中將式I化合物、乳糖和玉米淀粉混合，并隨后在粉碎機(jī)中混合。將混合物返回?cái)嚢杵髦?；向其中加入滑石并徹底混合。用機(jī)器將混合物裝入合適的膠囊，例如硬明膠膠囊中。制造以下組成的注射液：成分mg/注射液.式I化合物3聚乙二醇400150乙酸適量調(diào)節(jié)至pH5.0用于注射液的水調(diào)節(jié)至1.0ml制造步驟將式I化合物溶解在聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5.0。通過(guò)加入余量的水將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。過(guò)濾溶液，使用適當(dāng)過(guò)量裝入瓶中并消毒。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3