本申請要求2014年5月6日提交的美國臨時申請第61/989,428號和2015年2月18日提交的美國臨時申請第62/117,603號的權(quán)益，這些申請的每一個通過引用以其整體并入本文。聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)本發(fā)明根據(jù)由美國國立衛(wèi)生研究院(NationalInstituteofHealth)(NIH)授予的K25CA148901-01A1和U54CA1346751在政府支持下進(jìn)行。政府在本發(fā)明中具有一定權(quán)利。背景前列腺特異性膜抗原(PSMA)日益地被認(rèn)識到是用于前列腺和癌癥的其他形式的成像和療法的可行的靶(Ghosh和Heston,2004；Milowsky等，2007；Olson等，2007)。PSMA在PCa和轉(zhuǎn)移灶，特別是對于激素難治性形式中顯著過表達(dá)(Ghosh和Heston，2004；Milowsky等，2007)。還已知PSMA由大部分實體瘤和腫瘤新血管系統(tǒng)表達(dá)(Haffner等，2012；Haffner等，2009)。成像PSMA可提供對雄激素信號傳導(dǎo)(Evans等，2011)和對紫杉烷類療法的響應(yīng)(Hillier等，2011)的深刻理解。先前的研究已顯示了使用官能化的半胱氨酸-谷氨酸或賴氨酸-谷氨酸脲在前列腺癌的實驗?zāi)Ｐ椭?Schulke等，2003；Mease等，2013；Banerjee等，2010)和在臨床上(Cho等，2012；Kulkarni等，2014；Zechmann等，2014)的PSMA靶向的放射性核素成像。對于大分子片段諸如放射性金屬(99mTc、68Ga、111In、86Y、203Pb、64Cu)復(fù)合物(Banerjee、Pullambhatla、Shallal，等，2011；Banerjee、Pullambhatla、Byun，等，2011；Banerjee等，2008)和納米粒子(Chandran等，2008；Kam等，2012)的附著，將長的接頭放置在大分子和靶向脲之間以保持PSMA-靶向的結(jié)合。不希望受任何一種特定的理論所束縛，由于配體結(jié)合位點的細(xì)胞外定位和估計的每細(xì)胞高受體濃度(～3.2μM/細(xì)胞體積)，認(rèn)為PSMA將是MR分子成像的適合的生物標(biāo)志物。MR成像為用于提供高分辨率解剖和功能成像的臨床相關(guān)的、非侵入性診斷工具。分子MR成像使得生物標(biāo)志物能夠在體內(nèi)可視化(Artemov、Mori、Okollie等，2003；Artemov、Mori、Ravi、Bhujwalla，等，2003；Konda等，2001；Lanza等，2004；Huang，等，2013)。由于它們易于施用并提供T1-加權(quán)的、正的對比，基于Gd(III)的造影劑被臨床醫(yī)師廣泛接受。盡管在具有高弛豫度的造影劑的設(shè)計中已取得了進(jìn)展，但靈敏度仍然是分子MR成像的限制因素。對于在分子成像應(yīng)用(特別地，用于成像受體或蛋白表達(dá))中使用，基于Gd(III)-的造影劑很少超過檢測的限值(Artemov、Mori、Okollie等，2003；Artemov、Mori、Ravi、Bhujwalla，等，2003；Konda等，2001；Lanza等，2004；Huang，等，2013)。用信號放大策略，MR可能為與基于放射性核素的技術(shù)互補的分子成像提供靈敏模式(Aime等，2004；Major等，2009；Song等，2008；Artemov,2003)。盡管擴(kuò)增策略可改進(jìn)靶向的試劑的靈敏度，但從簡單的、低分子量化合物轉(zhuǎn)移至更大的、多重實體可顯著改變試劑的藥代動力學(xué)譜(Artemov、Mori、Okollie等，2003；Artemov、Mori、Ravi、Bhujwalla，等，2003；Konda等，2001；Lanza等，2004；Huang，等，2013)。Sherry等通過產(chǎn)生具有非常高的結(jié)合親和力(Kd)的造影劑解決了靈敏度的問題，使得通過MR檢測所需的試劑的量可最小化(Hanaoka等，2008；DeLeon-Rodriguez等，2010)。將受體特異性高親和力配體與用于檢測的多聚體Gd(III)試劑組合已經(jīng)被設(shè)計為用于能夠基于MR的受體成像的一種解決方案(Wu等2012)。該方法的一個實例包括通過制備具有高縱向弛豫度(r1)值的多聚體Gd-樹狀體的VEGFR2的分子成像(DeLeon-Rodriguez等，2010)。已報道了在更高場強下具有改進(jìn)的r1值的其他多聚體試劑，由于MR成像(實驗和臨床兩者)轉(zhuǎn)向更高的場(Mastarone2011)。在高場下優(yōu)化弛豫度提供了較大的信噪比和對比噪聲比(SNR/CNR)的優(yōu)點以及伴隨的較高空間分辨率和降低獲取時間的優(yōu)點(Rooney2007)。這些概念的組合，即高親和力靶向部分與靈敏多聚體造影劑的使用提供了研究表達(dá)前列腺特異性膜抗原(PSMA)的細(xì)胞和組織的靶向的MR成像的基本原理。此外，已推斷，基于脲的試劑也可用于含PSMA的病變的使用放射性核素的放射療法。事實上，使用該方法與[131I]MIP1095((S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(3-(4-[131I]碘苯基)脲基)戊基)脲基)戊二酸)(Zechmann等，2014)和177Lu-標(biāo)記的PSMA-靶向的試劑(Kulkarni等2014)的臨床研究正在進(jìn)行去勢抵抗性前列腺癌(castrate-resistantprostatecancer)的治療。這將類似于放射免疫療法(RIT)，放射免疫療法(RIT)已證明在用常規(guī)地整合到臨床實踐中的兩種商業(yè)產(chǎn)品對淋巴瘤的治療中是非常成功的。然而，由于使用放射性標(biāo)記的抗體用于成像，RIT充滿困難，包括延長的循環(huán)時間、不可預(yù)測的生物效應(yīng)以及偶爾需要預(yù)靶向策略。此外，比起可在藥理學(xué)上操作的低分子量試劑，抗體可更少接近腫瘤。因此，對用于腫瘤的成像和放射療法的對PSMA具有高結(jié)合親和力的低分子量化合物仍存在需求。發(fā)射正電子的放射性核素86Y(半衰期[t1/2]＝14.74h，β+＝33％，Eβ+＝664keV)是用于分子成像的有吸引力的同位素(Nayak和Brechbiel,2011)。釔-86可容易地采用86Sr(p,n)86Y核反應(yīng)在小型生物醫(yī)學(xué)回旋加速器上制備(Yoo等，2005)。高能量β--發(fā)射體90Y(t1/2＝64.06h，β-＝72％，Eβ-＝2.288MeV)用于腔內(nèi)放射療法的廣泛使用(Witzig等，2003；Bodei等，2004)使86Y對于90Y-標(biāo)記的放射療法的放射量測定法估計是理想的(Helisch等，2004)。用86Y放射性標(biāo)記的抗體和肽具有與用90Y標(biāo)記的那些相同的特性，使得對于用于放射療法的90Y的精確吸收劑量估計成為可能(Nayak和Brechbiel,2011；Palm等，2003)。由于177Lu和90Y具有相似的螯合化學(xué)反應(yīng)，盡管177Lu具有比90Y短的β粒子范圍(t1/2＝6.7天，Eβ-＝0.5MeV)，提出86Y作為適合的成像替代物以研究潛在的基于177Lu的放射療法以及用90Y放射性標(biāo)記的那些。相似的基本原理已應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌靶向的肽受體放射性核素療法的試劑(Chen等，2012)。使用相似的方法，適合于SPECT成像的潛在的配對成像放射性同位素203Pb(半衰期，51.9h，Eβ-＝279-keVγγ-射線，81％)可用于α-粒子療法的治療放射性核素212Pb(Chappell，等2000；Yong，等2011；Yong，等2012；Yong，等2013)。212Pb的衰變綱圖包括212Bi，212Bi在衰變后產(chǎn)生一個α-粒子、兩個ββ-粒子及數(shù)個γγ-發(fā)射。由于諸如局部致密離子化的高線性能量轉(zhuǎn)移特性(其導(dǎo)致獨立于組織氧含量或劑量率的不可恢復(fù)的DNA雙鏈斷裂和細(xì)胞毒性)，α-粒子發(fā)射體對于靶向的放射療法特別有吸引力(McDevitt，等，1998)。212Pb和212Bi都是有希望的α-粒子發(fā)射源，其具有充分描述的用于抗體連接的放射化學(xué)反應(yīng)并由224Ra發(fā)生器容易地獲得。也已開發(fā)了在體外也顯示對PSMA的高結(jié)合親和力的基于放射性鹵化氨基甲酸酯的PSMA抑制物，并且當(dāng)用正電子發(fā)射體F-18進(jìn)行放射性標(biāo)記時，顯示在PSMA陽性小鼠腫瘤異種移植物中高攝取和從正常組織的快速清除。由于這類化合物的有利的藥代動力學(xué)譜，即，低非特異性結(jié)合、體內(nèi)代謝不足和合理的腫瘤停留時間，成像研究已經(jīng)擴(kuò)展至分子放射療法。此外，基于氨基甲酸酯的抑制物可與金屬螯合劑采用與基于脲的金屬/基于放射性金屬的試劑相似的連接基官能性偶聯(lián)，以保持對PSMA的高結(jié)合親和力。因此，金屬或放射性金屬綴合的氨基甲酸酯支架也可用于表達(dá)PSMA的細(xì)胞和組織的成像和療法。概述在一些方面，本公開的主題提供了式(I)的化合物：其中：Z為四唑或CO2Q；Q為H或保護(hù)基團(tuán)；X1和X2各自獨立地為NH或O；a為選自由1、2、3和4組成的組的整數(shù)；c為選自由0、1、2、3和4組成的組的整數(shù)；每個R1、R2和R4獨立地為H或C1-C4烷基；每個R3獨立地為H、C1-C6烷基或C2-C12芳基；W獨立地為O或S；Y為-NH-，并且可以存在或不存在；L為連接基，其中所述連接基選自由以下組成的組：其中：m為選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；每個R5獨立地為H或–COOR6，其中每個R6獨立地為H或C1-C6烷基；n為選自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12組成的組的整數(shù)；p為選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；Ch為可包含一種或更多種金屬或放射性金屬的螯合部分；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其他方面，本公開的主題提供了一種用于成像或治療一種或更多種前列腺特異性膜抗原(PSMA)腫瘤或細(xì)胞的方法，所述方法包括使一種或更多種腫瘤或細(xì)胞與有效量的式(I)的化合物接觸并制作圖像。上文已列舉了本公開的主題的某些方面，其全部或部分由本公開的主題所呈送，當(dāng)結(jié)合下文作為最佳描述的所附實施例和附圖考慮時，其他方面隨著描述進(jìn)行將變得明顯。附圖簡述如此以一般術(shù)語描述了本公開的主題，現(xiàn)將參考附圖，其不必然按比例繪制，且其中：圖1A和1B為：(A)Gd1、Gd2和Gd3的結(jié)構(gòu)，和(B)IC50曲線；圖2示出了PC3PSMA-flu(藍(lán)色)和PC3PSMA+PIP(紅色)細(xì)胞沉淀中的Gd1-Gd3的濃度；數(shù)據(jù)從ICP-MS分析獲得；圖3示出了對于Gd1和Gd2，內(nèi)化的和細(xì)胞表面結(jié)合的孵育劑量的百分比(％ID)；數(shù)據(jù)從ICP-MS分析獲得；圖4A至圖4C示出了在同基因人類PC3前列腺癌細(xì)胞對，PSMA+PIP和PSMA-flu細(xì)胞中由Gd3產(chǎn)生的T1對比增強；(A)PIP和flu細(xì)胞的顏色編碼的T1圖。弛豫速率在9.4T在25℃下確定；(B)在用Gd3處理后，PIP和flu細(xì)胞中T1變化(ΔT1)的定量(n＝4，P<0.05)；(C)PIP和flu細(xì)胞中的Gd3的細(xì)胞攝取。與PIP細(xì)胞沉淀締合的Gd(III)的量顯著高于對于flu細(xì)胞沉淀的量。通過與ZJ43預(yù)孵育，PIP細(xì)胞中Gd3的累積被阻斷(n＝4，P<0.05)；圖5A至圖5D示出了(A)通過熒光成像的Gd1-Rh的細(xì)胞攝取和內(nèi)化；PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu細(xì)胞與Gd1-Rh的系列稀釋溶液(4μM–4nM)在37℃下孵育30min，隨后用冷PBS去除過量的造影劑；在4nM濃度的造影劑下的PC3PIP(B)和PC3flu(C)的放大圖；羅丹明熒光以紅色示出，且用DAPI染色的核計數(shù)器以藍(lán)色顯示；(D)Gd1-Rh的結(jié)構(gòu)；圖6A和圖6B示出了在1h、4h和24h時的Gd3細(xì)胞表面結(jié)合(A)和內(nèi)化(B)的％ID；圖7示出了與Gd1、Gd2、Gd3和Prohance孵育的PSMA-PC3flu細(xì)胞的存活力；造影劑與在多種Gd濃度下的細(xì)胞在37℃下孵育24小時，并且存活力使用MTS測定來測量；將存活力測量值對在任何造影劑不存在下生長的細(xì)胞歸一化；圖8示出了與Gd1、Gd2、Gd3和Prohance(Gd-DOTA)孵育的PSMA+PC3PIP細(xì)胞的存活力；造影劑與在多種Gd濃度下的細(xì)胞在37℃下孵育24小時，并且存活力使用MTS測定來測量；將存活力測量值對在任何造影劑不存在下生長的細(xì)胞歸一化；圖9A和圖9B示出了雄性NOD/SCID小鼠中的人類PC3前列腺癌PSMA+PIP和PSMA-flu腫瘤異種移植物的Gd3MR成像。(A)在將Gd3單次快速推注式注射(singlebolusinjection)到尾靜脈之后在40min、80min、120min和160min時在T2-加權(quán)成像后疊加PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu腫瘤中的增強(ΔR1％)圖；(B)在將Gd3單次快速推注式注射到尾靜脈之后在40min、80min、120min和160min時無PSMA靶向部分的三聚體Gd造影劑的PSMA+腫瘤和PSMA-腫瘤中的ΔR1％圖；圖10A和圖10B示出了(A)在注射后1-1600min期間，對于每個腫瘤的整個體積計算的T1時間過程；和(B)在0-200min時的時間過程的放大區(qū)域；注意到在PSMA+PC3PIP腫瘤中的高特異性和持久性增強；圖11示出了在以0.05mmol/Kg劑量(n＝3)注射Gd3之后對于小鼠的弛豫度的變化百分比(％ΔR1)。(p<0.03，PIP:flu)；圖12示出了在注射1XPBS(磷酸鹽緩沖鹽水)之前和之后腫瘤(n＝1)的T1值的體內(nèi)時間依賴性變化；圖13A和圖13B示出了(A)圖11中示出的選擇的MR圖像；和(B)Gd3的結(jié)構(gòu)；圖14示出了86Y-標(biāo)記的PSMA抑制物的結(jié)構(gòu)；圖15A和圖15B示出了[86Y]4的制備型HPLC色譜圖；(A)放射性-HPLC峰；和(B)在18.6min時的UV峰為在λ＝254nm處的未螯合的4的；圖16A和圖16B示出了[86Y]5的制備型HPLC色譜圖；(A)放射性-HPLC峰，且(B)在34min時的UV峰為在λ＝254nm處的未螯合的5的；圖17A至17C示出了[86Y]6的制備型HPLC色譜圖；(A)放射性-HPLC峰；(B)在15.8min時的UV峰為在λ＝220nm處的未螯合的6的；和(C)純的[86Y]6的HPLC色譜圖；圖18A至18C示出了在注射后2h時攜帶PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu腫瘤的小鼠中的(A)86Y-4、(B)86Y-5和(C)86Y-6的全身PET-CT成像。小鼠用～3.3mBq(90μCi)的放射性示蹤物靜脈內(nèi)(IV)注射。PSMA+PC3PIP(實箭頭)；PSMA-PC3flu(空箭頭)；K＝腎；GB＝膽囊；GI＝胃腸道；L＝左側(cè)；R＝右側(cè)。圖像被衰減校正和縮放至相同的最大值；圖19A和19B示出了攜帶PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu腫瘤的小鼠中的[86Y]-4的PET-CT成像。(A)沒有和(B)使用有效的選擇性PSMA抑制物ZJ43作為阻斷劑(50mg/kg)阻斷PSMA獲得圖像。在用ZJ43共處理后，腫瘤和腎(另一PSMA+位點)兩者中放射性示蹤物攝取的降低提供了對PSMA特異性結(jié)合的進(jìn)一步檢查。小鼠用～6.2MBq(168μCi)的放射性示蹤物IV注射。PSMA+PC3PIP(實箭頭)；PSMA-PC3flu(空箭頭)；K＝腎；B＝膀胱；L＝左側(cè)；R＝右側(cè)。圖像被衰減校正和縮放至相同的最大值；圖19C示出了有效的選擇性PSMA抑制物ZJ43的結(jié)構(gòu)；圖20A至圖20C示出了在(A)注射后0.5h、(B)注射后2h和(C)注射后12h時攜帶PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu腫瘤的小鼠中的86Y-6的PET-CT成像。小鼠用～6.2MBq(160μCi)的放射性示蹤物IV注射。PSMA+PC3PIP(實箭頭)；PSMA-PC3flu(空箭頭)；K＝腎；L＝左側(cè)；R＝右側(cè)。圖像被衰減校正和縮放至相同的最大值；圖21A和圖21B示出了在(A)注射后1-2h和(B)注射后2-3.5h時狒狒中的86Y-6PET的3D時間過程MIP(最大強度再投影)展示。為了增強可視化，膀胱放射性使用閾值方法半自動地分割并隨后被去除。采用MIP3D渲染來提供全身放射性示蹤物分布的概述。在除了膀胱(未示出)和腎(K)以外的大部分正常組織中觀察到很少的放射性示蹤物。將動物插入導(dǎo)管用于該研究。注意到淚腺、腮腺和唾液腺中的輕度攝取(分別為短、長和空的箭頭)；圖22示出了177Lu-SRV171和進(jìn)一步改進(jìn)體內(nèi)藥代動力學(xué)的相關(guān)的提議的試劑的結(jié)構(gòu)；圖23示出了在37℃下2h之后177Lu-SRV171(0.01-10μCi/百萬個PSMA+PIP和PSMA-flu細(xì)胞)的孵育劑量(ID)的百分比。攝取特異性通過10μMZJ43的共孵育進(jìn)一步檢查；圖24示出了多達(dá)24h的177Lu-SRV171(1μCi)的內(nèi)化研究；圖25A至圖25C示出了在(A)注射后2h、(B)注射后24h和(C)注射后96h時，使用177Lu-SRV171(500μCi)的攜帶PIP和flu腫瘤的雄性小鼠的SPECT圖像。在腎(K)、膀胱(B)和flu腫瘤中發(fā)現(xiàn)低攝取。圖26示出了在注射后3h、24h、48h、72h和96h時的不同器官中的177Lu-SRV171的組織生物分布；圖27示出了203Pb-SR-IX-11和203Pb-SRV171的結(jié)構(gòu)；圖28A至圖28C示出了在(A)注射后60min、(B)注射后120min和(C)注射后240min時，使用203Pb-SRV171(左側(cè))和203Pb-SR-IX-11(右側(cè))的攜帶PIP和flu腫瘤的雄性小鼠的SPECT-CT圖像；圖29示出了用于設(shè)計本公開的主題的化合物的兩種賴氨酸-氨基甲酸酯支架：對應(yīng)于氨基甲酸酯支架的氧戊二酸(oxypentanedioicacid)(OPA)和對應(yīng)于“反”氨基甲酸酯支架的氨基戊二酸(NPA)；圖30示出了ZCP-01的HPLC色譜圖；圖31示出了冷的[In]ZPC-01的電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)；圖32示出了冷的[In]ZPC-01的HPLC色譜圖；圖33A和圖33B示出了[In]ZCP-01的制備型HPLC色譜圖；(A)放射性-HPLC峰；且(B)在32min時的UV峰為在λ＝200nm處的未螯合的ZCP-01的；以及圖34A至34C示出了在注射之后(A)2h、(B)4h和(C)24h，攜帶PSMA+PC3Pip和PSMA-PCflu腫瘤異種移植物的小鼠中的[111In]ZCP-01的攝取。詳細(xì)描述本公開的主題現(xiàn)將參考所附實施例和附圖在下文更充分地被描述，其中本公開的主題的一些而非所有實施方案被示出。本公開的主題可以以許多不同的形式來體現(xiàn)并且不應(yīng)該被解釋為限于本文列出的實施方案；相反，提供這些實施方案使得本公開內(nèi)容將滿足適用的法律要求。事實上，本文闡述的本公開的主題的許多修改形式和其他實施方案將為公開的主題所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員想到具有上述說明和相關(guān)實施例和附圖中呈現(xiàn)的教導(dǎo)的益處。因此，應(yīng)該理解，本公開的主題不限于公開的具體實施方案并且修改形式和其他實施方案預(yù)期被包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。I.用于PSMA靶向的成像和放射療法的金屬/放射性金屬標(biāo)記的PSMA抑制物磁共振(MR)成像由于可同時提供解剖、功能和分子信息是有利的。MR分子成像可將這種已確立的臨床模式及其高空間分辨率的普遍存在與體內(nèi)分子譜系分析相結(jié)合。然而，由于MR的固有的低靈敏度，需要高的局部濃度的生物靶以產(chǎn)生可辨別的MR對比。不希望受任何一種特定理論所束縛，認(rèn)為，由于每細(xì)胞的高靶濃度(約3μM/細(xì)胞體積)以及配體結(jié)合位點的細(xì)胞外定位，PSMA將是用于MR分子顯像劑的良好靶。本公開的方法針對改進(jìn)造影劑對特定分子或細(xì)胞靶的結(jié)合親和力(最低Kd)，使得MR檢測所需的試劑的量將少得多。因此，本公開的方法將高結(jié)合親和力受體特異性配體與多聚體Gd(III)試劑組合作為用于基于MR的分子成像的一種可能的解決方案。先前，在小鼠中使用放射性標(biāo)記的、基于脲的PSMA抑制物顯示成功的基于放射性金屬的PET(64Cu)和SPECT(111In和99mTc)成像。開發(fā)了包含以下的三重策略：(i)PSMA靶向部分，(ii)用于藥代動力學(xué)調(diào)節(jié)的連接基，及(iii)使得能夠附連放射性核素的螯合劑。該策略包括用于PET成像的86Y標(biāo)記的DOTA綴合的試劑，并且為了用作放射療法的模型，帶有對應(yīng)的90Y標(biāo)記的試劑。由于DOTA為用于許多金屬的強螯合劑，相同的DOTA綴合物可與其他放射治療放射性核素一起使用，其他放射治療放射性核素諸如Lu-177、Ac-225、Bi-213、Bi-212、Pb-212、Cu-67和Sc-47。在本公開的主題中，使用相同的脲-連接基構(gòu)建體，并且增加Gd-螯合物(單體-Gd、二聚體-Gd和三聚體Gd)的數(shù)目以優(yōu)化如高場造影劑的弛豫行為或MR靈敏度以及它們的結(jié)合親和力，以系統(tǒng)地研究PCa的基于PSMA的MR成像的可能性。A.式(I)的化合物因此，在一些實施方案中，本公開的主題提供了式(I)的化合物：其中：Z為四唑或CO2Q；Q為H或保護(hù)基團(tuán)；X1和X2各自獨立地為NH或O；a為選自由1、2、3和4組成的組的整數(shù)；c為選自由0、1、2、3和4組成的組的整數(shù)；每個R1、R2和R4獨立地為H或C1-C4烷基；每個R3獨立地為H、C1-C6烷基或C2-C12芳基；W獨立地為O或S；Y為-NH-，并且可以存在或不存在；L為連接基，選自由以下組成的組：其中：m為選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；每個R5獨立地為H或–COOR6，其中每個R6獨立地為H或C1-C6烷基；n為選自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12組成的組的整數(shù)；p為選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；Ch為可包含一種或更多種金屬或放射性金屬的螯合部分；或其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)不包括在WO2009/002529、WO2010/108125和WO2013/082338中公開的化合物，特別地，以下化合物明確地從本申請的產(chǎn)品權(quán)利要求(matterclaims)的組合物中排除：在更特定的實施方案中，螯合部分選自由以下組成的組：其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)。在又更特定的實施方案中，式(I)的化合物選自由以下組成的組：其中：x選自由2和3組成的組：M為金屬或放射性金屬；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，金屬選自由以下組成的組：Gd、Lu、Ac、Bi、Pb、Cu、In、Sc和Y。在特定的實施方案中，金屬或放射性金屬選自由以下組成的組：Gd-157、Lu-177、Ac-225、Bi-212、Bi-213、Pb-203/Pb-212、Cu-67、In-111、Sc-44/Sc-47和Y-90。在又更特定的實施方案中，對于MRI應(yīng)用，非放射性金屬為Gd-157(穩(wěn)定同位素)；對于放射療法應(yīng)用，放射性金屬選自由Lu-177、Ac-225、Bi-203、Pb-210、Cu-67、In-111、Sc-47和Y-90組成的組；對于PET成像，放射性金屬選自由Y-86和Sc-44組成的組；且對于SPECT應(yīng)用，放射性金屬選自由Lu-177和In-111組成的組。B.使用式(I)的化合物用于MR成像和/或治療表達(dá)PSMA的腫瘤或細(xì)胞的方法在一些實施方案中，本公開的主題提供了一種用于成像或治療一種或更多種前列腺特異性膜抗原(PSMA)腫瘤或細(xì)胞的方法，所述方法包括使一種或更多種腫瘤或細(xì)胞與有效量的式(I)的化合物接觸并制作圖像，所述式(I)的化合物包括：其中：Z為四唑或CO2Q；Q為H或保護(hù)基團(tuán)；X1和X2各自獨立地為NH或O；a為選自由1、2、3和4組成的組的整數(shù)；c為選自由0、1、2、3和4組成的組的整數(shù)；每個R1、R2、R3和R4獨立地為H或C1-C4烷基；W獨立地為O或S；Y為-NH-，并且可以存在或不存在；L為連接基，選自由以下組成的組：其中：m為選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；每個R5獨立地為H或–COOR6，其中每個R6獨立地為H或C1-C6烷基；n為選自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12組成的組的整數(shù)；p為選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)；Ch為螯合部分，可包含一種或更多種金屬或放射性金屬；或其藥學(xué)上可接受的鹽?！敖佑|”意指導(dǎo)致本公開的主題的包含顯像劑的至少一種化合物物理接觸至少一種表達(dá)PSMA的腫瘤或細(xì)胞的任何行動。接觸可包括使一種或更多種細(xì)胞或一種或更多種腫瘤暴露于足以導(dǎo)致至少一種化合物與至少一種細(xì)胞或腫瘤接觸的量的化合物。該方法可通過如下體外或離體被實踐：通過在受控環(huán)境諸如培養(yǎng)皿或管中引入，且優(yōu)選地混合化合物和一種或更多種細(xì)胞或一種或更多種腫瘤。該方法可在體內(nèi)實踐，在該情況下接觸意味著使受試者中的至少一種細(xì)胞或腫瘤暴露于本公開的主題的至少一種化合物，諸如經(jīng)由任何適合的途徑將化合物施用至受試者。根據(jù)本公開的主題，接觸可包括在遠(yuǎn)離待接觸的細(xì)胞的位點使化合物引入、暴露等，并允許受試者的身體機(jī)能，或天然(例如，擴(kuò)散)或人為引入(例如，旋轉(zhuǎn))的流體運動，導(dǎo)致化合物和一種或更多種細(xì)胞或一種或更多種腫瘤接觸。在一些實施方案中，腫瘤或細(xì)胞見于體外、體內(nèi)或離體?！爸谱鲌D像”意指使用基于磁共振(MR)(極化和激發(fā)組織中的水分子中的氫核以產(chǎn)生可檢測的信號的磁體)，以形成細(xì)胞、組織、腫瘤、身體的部分等的圖像。式(I)不包括在WO2009/002529、WO2010/108125和WO2013/082338中公開的化合物，特別地，以下化合物明確地從本申請的成像權(quán)利要求中排除：在更特定的實施方案中，螯合部分選自由以下組成的組：其中q為選自由1、2、3、4、5、6、7和8組成的組的整數(shù)。在又更特定的實施方案中，化合物選自由以下組成的組：x選自由2和3組成的組：M為金屬或放射性金屬；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，金屬選自由以下組成的組：Gd、Lu、Ac、Bi、Pb、Cu、In、Sc和Y。在特定的實施方案中，金屬或放射性金屬選自由以下組成的組：Gd-157、Lu-177、Ac-225、Bi-203、Pb-210、Cu-67、In-111、44Sc-/47Sc和Y-90。在又更特定的實施方案中，對于MRI應(yīng)用，非放射性金屬為Gd-157(穩(wěn)定同位素)；對于放射療法應(yīng)用，放射性金屬選自由Lu-177、Ac-225、Bi-203、Pb-210、Cu-67、In-111、Sc-47和Y-90組成的組；對于PET成像，放射性金屬選自由Y-86和Sc-44組成的組；且對于SPECT應(yīng)用，放射性金屬選自由Lu-177和In-111組成的組。在某些實施方案中，一種或更多種表達(dá)PSMA的腫瘤或細(xì)胞選自由以下組成的組：前列腺腫瘤或細(xì)胞、轉(zhuǎn)移的前列腺腫瘤或細(xì)胞、肺腫瘤或細(xì)胞、腎腫瘤或細(xì)胞、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胰腺腫瘤或細(xì)胞、膀胱腫瘤或細(xì)胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺腫瘤或細(xì)胞、結(jié)腸腫瘤或細(xì)胞、生殖細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞瘤、食管腫瘤或細(xì)胞、胃腫瘤或細(xì)胞、及其組合。在又更多的某些實施方案中，一種或更多種表達(dá)PSMA的腫瘤或細(xì)胞為前列腺腫瘤或細(xì)胞。在一些實施方案中，一種或更多種表達(dá)PSMA的腫瘤或細(xì)胞是體外、體內(nèi)或離體的。在特定的實施方案中，一種或更多種表達(dá)PSMA的腫瘤或細(xì)胞存在于受試者中。在一些實施方案中，腫瘤或細(xì)胞見于受試者中。通過本公開的方法在其許多實施方案中治療的受試者期望地為人受試者，盡管應(yīng)該理解，本文描述的方法關(guān)于所有脊椎動物物種是有效的，所述所有脊椎動物物種旨在被包括在術(shù)語“受試者”中。因此，“受試者”可包括用于醫(yī)學(xué)目的，諸如用于現(xiàn)存狀況或疾病的治療或用于防止?fàn)顩r或疾病的發(fā)作的預(yù)防性治療的人類受試者，或用于醫(yī)學(xué)目的、獸醫(yī)目的或發(fā)育目的的動物(非人類)受試者。適合的動物受試者包括哺乳動物，哺乳動物包括但不限于，靈長類動物(primates)，例如，人、猴、猿等；?？苿游?bovine)，例如，家牛(cattle)、公牛(oxen)等；綿羊類(ovine)，例如，綿羊(sheep)等；山羊類(caprine)，例如，山羊(goat)等；豬類(porcines)，例如，豬、肉豬(hogs)等；馬科動物(equines)，例如，馬、驢、斑馬等；貓科動物(feline)，包括野生貓和家養(yǎng)貓；犬類(canine)，包括狗；兔類動物(lagomorph)，包括家兔、野兔等；和嚙齒類動物(rodent)，包括小鼠、大鼠等。動物可以為轉(zhuǎn)基因動物。在一些實施方案中，受試者為人類，包括但不限于，胎兒、新生兒、嬰兒、青少年和成年受試者。此外，“受試者”可包括患有或懷疑患有狀況或疾病的患者。因此，術(shù)語“受試者”和“患者”在本文可互換地使用。在一些實施方案中，受試者為人類。在其他實施方案中，受試者為非人類的。在一些實施方案中，將可檢測有效量的本公開的方法的顯像劑施用至受試者。根據(jù)本公開的主題，顯像劑的“可檢測有效量”被定義為使用可用于臨床使用的設(shè)備足以產(chǎn)生可接受的圖像的量?？蓹z測有效量的顯像劑可以多于一次注射施用。顯像劑的可檢測有效量可根據(jù)以下因素而變化：諸如個體的易感性程度，個體的年齡、性別和體重，個體的特異性響應(yīng)，劑量學(xué)，以及儀器和膠片相關(guān)因素。此類因素的優(yōu)化完全在本領(lǐng)域的技術(shù)水平內(nèi)。優(yōu)選的是，本公開的主題的化合物從身體的組織快速排泄。通常，本公開的主題的化合物在小于約24小時內(nèi)從身體排出。更優(yōu)選地，本公開的主題的化合物在小于約16小時、12小時、8小時、6小時、4小時、2小時、90分鐘或60分鐘內(nèi)從身體排出。在一些實施方案中，本公開的方法包括從受試者的腫瘤或細(xì)胞清除包含顯像劑的化合物。本公開的方法的至少一個優(yōu)點是，在一些實施方案中，包含顯像劑的化合物從受試者的腎比從腫瘤更快速清除。在一些實施方案中，本公開的方法使用在體內(nèi)穩(wěn)定的化合物，使得基本上所有，例如，多于約50％、60％、70％、80％或更優(yōu)選地90％的注射的化合物在排泄之前不被身體代謝。在其他實施方案中，包含顯像劑的化合物在體內(nèi)是穩(wěn)定的。C.定義i.化學(xué)定義盡管關(guān)于式(I)的化合物的以下術(shù)語被認(rèn)為是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員充分理解的，闡述以下定義以便于解釋本公開的主題。這些定義旨在補充和說明而非排除對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀本公開內(nèi)容之后將明顯的定義。如本文使用的，無論是否前面加上術(shù)語“任選地”，術(shù)語被取代的(substituted)和取代基(substituent)指如該領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，將一個官能基團(tuán)改變?yōu)榱硪还倌芑鶊F(tuán)的能力，條件是保持所有原子的化合價。當(dāng)任何給定結(jié)構(gòu)中的多于一個位置可被選自指定組的多于一個取代基取代時，取代基在每個位置處可相同或不同。取代基還可被進(jìn)一步取代(例如，芳基基團(tuán)取代基可被另一個取代基，諸如另一個芳基基團(tuán)取代，該另一個芳基基團(tuán)在一個或更多個位置處被，例如，氟進(jìn)一步取代)。當(dāng)取代基基團(tuán)或連接基團(tuán)由其從左至右書寫的常規(guī)化學(xué)式指定時，它們同樣包括由從右至左書寫結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的化學(xué)上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-；-C(＝O)O-等同于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等同于-NRC(＝O)O-，等。如本文使用的，當(dāng)內(nèi)部取代基側(cè)翼為鍵(例如，-NRC(O)-)時，原子的順序是固定的，基團(tuán)的定向可不翻轉(zhuǎn)，且以呈現(xiàn)的定向插入到結(jié)構(gòu)中。換言之，-NRC(O)-與-C(O)NR-是不同的。如本文使用的術(shù)語C(O)(例如-NRC(O)-)用于指示羰基(C＝O)基團(tuán)，其中氧通過雙鍵與碳鍵合。當(dāng)使用術(shù)語“獨立地選擇的”時，被提及的取代基(例如，R基團(tuán)，諸如基團(tuán)R1、R2等，或變量，諸如“m”和“n”)可相同或不同。例如，R1和R2兩者可以是被取代的烷基，或者R1可以是氫，且R2可以是被取代的烷基，等。當(dāng)提及本文中的取代基的組使用時，術(shù)語“一(a)”、“一(an)”或“一(一)(a(n))”是指至少一個。例如，當(dāng)化合物被“一個”烷基或芳基取代時，該化合物任選地被至少一個烷基和/或至少一個芳基取代。此外，當(dāng)部分被R取代基取代時，該基團(tuán)可被稱為“R-取代的”。當(dāng)部分為R-取代的時，該部分被至少一個R取代基取代，且每個R取代基任選地不同。命名的“R”或基團(tuán)將通常具有在本領(lǐng)域中公認(rèn)為對應(yīng)于具有該名稱的基團(tuán)的結(jié)構(gòu)，除非本文另有規(guī)定。出于說明的目的，下文定義如以上列出的某些代表性的“R”基團(tuán)。本公開內(nèi)容的化合物的描述受本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)鍵合原理的限制。因此，當(dāng)基團(tuán)可被許多取代基中的一個或更多個取代時，選擇此類取代以符合化學(xué)鍵合的原理，并得到并非固有不穩(wěn)定的和/或?qū)τ诒绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員將已知在環(huán)境條件，諸如水性、中性和幾種已知的生理條件下可能不穩(wěn)定的化合物。例如，遵照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)鍵合原理，雜環(huán)烷基或雜芳基經(jīng)由環(huán)雜原子附連至分子的剩余部分，從而避免固有不穩(wěn)定的化合物。如本文使用的術(shù)語烴指包含氫和碳的任何化學(xué)基團(tuán)。烴可以是被取代的或未被取代的。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將已知的，在進(jìn)行任何取代時必須滿足所有化合價。烴可以是不飽和的、飽和的、支鏈的、無支鏈的、環(huán)狀的、多環(huán)的或雜環(huán)的。說明性烴在本文下文進(jìn)一步定義并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、環(huán)己基、甲氧基、二乙基氨基等。除非另有說明，術(shù)語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分意指直鏈(即，無支鏈)或支鏈、無環(huán)或環(huán)狀烴基團(tuán)或其組合，其可以是完全飽和的、單不飽和的或多不飽和的，并且可包括具有指定碳原子數(shù)目(即，C1-C10意指1個至10個碳)的二價基團(tuán)和多價基團(tuán)。在特定的實施方案中，術(shù)語“烷基”指包含C1-20的線性(linear)(即，“直鏈(straight-chain)”)、支鏈或環(huán)狀的、飽和或至少部分不飽和的且在一些情況下完全不飽和的(即，烯基和炔基)烴基，其通過去除單個氫原子來源于包含介于1個和20個之間碳原子的烴部分。代表性的飽和烴基團(tuán)包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基及其同系物和異構(gòu)體?！爸ф湹摹敝钙渲械图壨榛鶊F(tuán)，諸如甲基、乙基或丙基被附連至線性烷基鏈上的烷基基團(tuán)?！暗图壨榛敝妇哂?個至約8個碳原子(即，C1-8烷基)，例如，1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子的烷基?！案呒壨榛敝妇哂屑s10個至約20個碳原子，例如，10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個碳原子的烷基。在某些實施方案中，“烷基”特別指C1-8直鏈烷基。在其他實施方案中，“烷基”特別指C1-8支鏈烷基。在某些實施方案中，烷基基團(tuán)為C1-C6烷基基團(tuán)或C1-C4烷基基團(tuán)。如本文使用的術(shù)語“C1-C6烷基”意指完全飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-C6烴及其雜化物，諸如(環(huán)烷基)烷基。C1-C6烷基取代基的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括正丙基(n-Pr，nPr)、異丙基(i-Pr，1Pr)、和環(huán)丙基(c-Pr，0Pr))、丁基(包括正丁基(n-Bu，nBu)、異丁基(i-Bu，1Bu)、仲丁基(s-Bu，sBu)、叔丁基(t-Bu，1Bu)、或環(huán)丁基(c-Bu，0Bu))，等等。烷基基團(tuán)可任選地被一個或更多個烷基基團(tuán)取代基取代(“取代的烷基”)，所述取代基可相同或不同。術(shù)語“烷基基團(tuán)取代基”包括但不限于烷基、被取代的烷基、鹵代、芳基氨基、?；?、羥基、芳氧基、烷氧基、烷基硫代、芳基硫代、芳基烷基氧基、芳基烷基硫代、羧基、烷氧基羰基、氧代和環(huán)烷基?？裳刂榛溔芜x地插入一個或更多個氧、硫、或被取代或未被取代的氮原子，其中氮取代基為氫、低級烷基(本文中也稱為“烷基氨基烷基”)、或芳基。因此，如本文使用的，術(shù)語“被取代的烷基”包括如本文定義的烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)的一個或更多個原子或官能基團(tuán)被另一個原子或官能基團(tuán)代替，所述另一個原子或官能基團(tuán)包括例如，烷基、被取代的烷基、鹵代、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基(sulfate)和巰基。除非另有說明，術(shù)語“雜烷基”本身或與另一術(shù)語組合意指由至少一個碳原子和選自由O、N、P、Si及S組成的組的至少一個雜原子組成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)或其組合，并且其中氮、磷和硫原子可任選地被氧化，且氮雜原子可以任選地被季銨化。一個或更多個雜原子O、N、P以及S和Si可位于雜烷基基團(tuán)的任何內(nèi)部位置處或在烷基基團(tuán)被附連至分子的剩余部分的位置處。實例包括，但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH25-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、0-CH3、-0-CH2-CH3、及-CN。多達(dá)兩個或三個雜原子可以是連續(xù)的，諸如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。如以上描述的，如本文使用的雜烷基基團(tuán)包括通過雜原子附連至分子剩余部分的那些基團(tuán)，諸如-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR、和/或-SO2R’。當(dāng)敘述“雜烷基”，隨后敘述具體的雜烷基基團(tuán)(諸如-NR’R等)時，應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語雜烷基和-NR’R”不是冗余的或相互排斥的。而是，敘述具體的雜烷基基團(tuán)以增加清楚性。因此，術(shù)語“雜烷基”在本文中不應(yīng)該被解釋為排除具體的雜烷基基團(tuán)，諸如-NR'R”等。在術(shù)語“(環(huán)烷基)烷基”中，環(huán)烷基和烷基如以上定義的，且附連點在烷基基團(tuán)上。該術(shù)語包括，但不限于，環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。烷基可以是被取代的或未被取代的。“環(huán)狀的”和“環(huán)烷基”指約3個至約10個碳原子，例如，3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、或10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基基團(tuán)可任選地是部分不飽和的。環(huán)烷基基團(tuán)還可任選地被如本文定義的烷基基團(tuán)、氧代和/或亞烷基取代?？裳刂h(huán)狀烷基鏈任選地插入一個或更多個氧、硫、或被取代或未被取代的氮原子，其中氮取代基為氫、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代芳基，由此提供雜環(huán)基團(tuán)。代表性的單環(huán)狀環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。多環(huán)狀環(huán)烷基環(huán)包括金剛烷基、八氫萘基(octahydronaphthyl)、十氫萘(decalin)、樟腦(camphor)、莰烷(camphane)和正金剛烷基(noradamantyl)、以及稠環(huán)體系，諸如二氫萘和四氫萘(tetrahydronaphthalene)等。術(shù)語“環(huán)雜烷基”或“雜環(huán)烷基”指包括一個或更多個雜原子的非芳族環(huán)系統(tǒng)、不飽和或部分不飽和的環(huán)系統(tǒng)，諸如3元至10元被取代或未被取代的環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，并且任選地可包括一個或更多個雙鍵，所述雜原子可相同或不同，且選自由氮(N)、氧(O)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)組成的組。環(huán)雜烷基環(huán)可任選地被稠合至或以其他方式附連至其他環(huán)雜烷基環(huán)和/或非芳族烴環(huán)。雜環(huán)狀環(huán)包括具有1個至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的那些環(huán)，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，并且氮雜原子可任選地被季銨化。在某些實施方案中，術(shù)語雜環(huán)指非芳族5-元、6-元或7-元環(huán)或多環(huán)狀基團(tuán)，其中至少一個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可任選地被氧化)，包括，但不限于，雙環(huán)狀或三環(huán)狀基團(tuán)，包括具有介于一個和三個之間獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的稠合六元環(huán)，其中(i)每個5-元環(huán)具有0至2個雙鍵，每個6-元環(huán)具有0至2個雙鍵，且每個7-元環(huán)具有0至3個雙鍵，(ii)氮和硫雜原子可任選地被氧化，(iii)氮雜原子可任選地被季銨化，以及(iv)任何以上雜環(huán)狀環(huán)可與芳基或雜芳基環(huán)稠合。代表性的環(huán)雜烷基環(huán)系統(tǒng)包括，但不限于吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、噻二嗪基(thiadiazinanyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)等。除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”本身或與其他術(shù)語組合分別表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀形式。另外，對于雜環(huán)烷基，雜原子可占據(jù)雜環(huán)被附連至分子的剩余部分處的位置。環(huán)烷基的實例包括，但不限于，環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實例包括，但不限于，1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。術(shù)語“亞環(huán)烷基”和“雜亞環(huán)烷基”分別指環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的二價衍生物。如本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指如以上定義的環(huán)烷基基團(tuán)，其通過也如以上定義的烷基基團(tuán)附連至母體分子部分。環(huán)烷基烷基的實例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基乙基。不飽和烷基基團(tuán)為具有一個或更多個雙鍵或三鍵的烷基基團(tuán)。不飽和烷基基團(tuán)的實例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基(3-butynyl)、以及更高級的同系物和異構(gòu)體。限于烴基團(tuán)的烷基基團(tuán)被稱為“同烷基(homoalkyl)”。更具體地，如本文使用的術(shù)語“烯基”指通過去除單個氫原子具有至少一個碳-碳雙鍵的來源于包含C1-20的直鏈或支鏈烴部分的單價基團(tuán)。烯基基團(tuán)包括，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基和丁二烯基。如本文使用的術(shù)語“環(huán)烯基”指包含至少一個碳-碳雙鍵的環(huán)狀烴。環(huán)烯基基團(tuán)的實例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯、環(huán)己烯基、1,3-環(huán)己二烯、環(huán)庚烯基、環(huán)庚三烯基和環(huán)辛烯基。如本文使用的術(shù)語“炔基”指包含至少一個碳-碳三鍵的指定碳原子數(shù)目的來源于直鏈或支鏈C1-20烴的一價基團(tuán)。“炔基”的實例包括乙炔基、2-丙炔基(2-propynyl)(炔丙基(propargyl))、1-丙炔基、戊炔基(pentynyl)、己炔基(hexynyl)、庚炔基(heptynyl)和丙二烯基基團(tuán)(allenylgroup)等。術(shù)語“亞烷基”本身或作為另一取代基的部分指來源于具有從1個至約20個碳原子的烷基基團(tuán)的直鏈或支鏈二價脂族烴基團(tuán)，從1個至約20個碳原子例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19或20個碳原子。亞烷基基團(tuán)可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。亞烷基基團(tuán)還可任選地是不飽和的和/或被一個或更多個“烷基基團(tuán)取代基”取代?？裳刂鴣喭榛鶊F(tuán)任選地插入一個或更多個氧、硫或被取代或未被取代的氮原子(本文中也稱為“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基為如先前描述的烷基。示例性亞烷基基團(tuán)包括亞甲基(–CH2–)；乙烯(–CH2–CH2–)；丙烯(–(CH2)3–)；環(huán)亞己基(–C6H10–)；–CH＝CH–CH＝CH–；–CH＝CH–CH2–；-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2CsCCH2-，-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-，–(CH2)q–N(R)–(CH2)r–，其中q和r的每個獨立地為從0至約20的整數(shù)，例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R為氫或低級烷基；亞甲基二氧基(methylenedioxyl)(–O–CH2–O–)；和亞乙基二氧基(ethylenedioxyl)(–O–(CH2)2–O–)。亞烷基可具有約2個至約3個碳原子且還可具有6-20個碳。通常，烷基(或亞烷基)基團(tuán)將具有從1個至24個碳原子，其中具有10個或更少碳原子的那些基團(tuán)是本公開內(nèi)的一些實施方案?！暗图壨榛被颉暗图墎喭榛睘檩^短鏈的烷基或亞烷基基團(tuán)，通常具有8個或更少的碳原子。術(shù)語“雜亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分意指來源于雜烷基的二價基團(tuán)，作為例示，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烷基，雜原子也可占據(jù)鏈末端的任一個或兩個(例如，亞烷基氧代、亞烷基二氧代、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。更進(jìn)一步，對于亞烷基和雜亞烷基連接基團(tuán)，連接基團(tuán)的定向不暗示在其連接基團(tuán)的式被書寫的方向。例如，式-C(O)OR’-表示-C(O)OR’-和–R’OC(O)-兩者。除非另有說明，術(shù)語“芳基”意指芳族烴取代基，其可以是單環(huán)或稠合在一起或共價連接的多環(huán)(諸如從1個至3個環(huán))。術(shù)語“雜芳基”指包含從1個至4個選自N、O和S的雜原子(在多個環(huán)的情況下在每個單獨的環(huán)中)的芳基基團(tuán)(或環(huán))，其中氮和硫原子任選地被氧化，并且一個或更多個氮原子任選地被季銨化。雜芳基基團(tuán)可通過碳或雜原子附連至分子的剩余部分。芳基和雜芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、吲唑基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于以上提到的芳基和雜芳基環(huán)系的每一種的取代基選自下文描述的可接受的取代基的組。術(shù)語“亞芳基”和“雜亞芳基”分別指芳基和雜芳基的二價形式。為簡潔起見，當(dāng)與其他術(shù)語組合使用時(例如，芳基氧代、芳基硫代、芳基烷基)，術(shù)語“芳基”包括如以上定義的芳基和雜芳基環(huán)二者。因此，術(shù)語“芳基烷基”和“雜芳基烷基”意指包括其中芳基或雜芳基被附連至烷基基團(tuán)的那些基團(tuán)(例如，芐基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亞甲基)已被，例如，氧原子(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)代替的那些烷基。然而，如本文使用的術(shù)語“鹵代芳基”意指僅包括被一個或更多個鹵素取代的芳基。當(dāng)雜烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基包括指定數(shù)目的成員(例如“3元至7元”)時，術(shù)語“成員”指碳或雜原子。如本文使用的，術(shù)語“烷基芳基”包括被如以上定義的芳基基團(tuán)取代的如以上定義的烷基。芳基基團(tuán)可在烷基基團(tuán)上的任何點處連接。術(shù)語C4-C16烷基芳基包括具有總計4個至16個碳原子的烷基芳基基團(tuán)，將烷基基團(tuán)和芳基基團(tuán)上的碳原子統(tǒng)計在一起。烷基芳基基團(tuán)的實例包括但不限于芐基(苯基甲基)、苯基乙基和萘基甲基。烷基芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。只要一個或更多個取代基中的總原子不大于烷基芳基基團(tuán)，取代基不被計入烷基芳基基團(tuán)中的原子總數(shù)。此外，如本文使用的通常由下式表示的結(jié)構(gòu)：指環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳等，脂族和/或芳族環(huán)狀化合物，包括飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，包含取代基R基團(tuán)，其中R基團(tuán)可以存在或不存在，并且當(dāng)存在時，一個或更多個R基團(tuán)可各自在環(huán)結(jié)構(gòu)的一個或更多個可用的碳原子上被取代。R基團(tuán)的存在或不存在和R基團(tuán)的數(shù)目由變量“n”的值確定，變量“n”為通常具有范圍從0至環(huán)上可用于取代的碳原子數(shù)目的值的整數(shù)。如果R基團(tuán)多于一個，每個R基團(tuán)，在環(huán)結(jié)構(gòu)的可用碳上而不是在另一個R基團(tuán)上被取代。例如，其中n為0至2的以上結(jié)構(gòu)將包括化合物基團(tuán)，其包括但不限于：等。代表環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)中的鍵的虛線指示，該鍵可以存在或不存在于環(huán)中。即，代表環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)中的鍵的虛線指示，該環(huán)結(jié)構(gòu)選自由以下組成的組：飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)。帶有斷裂鍵的取代基(諸如下文示出的實例)，意指，該取代基與分子在所示位置處直接鍵合。不暗示另外的亞甲基(CH2)基團(tuán)。符號指示部分與分子的剩余部分的附連點。帶有兩個斷裂鍵的取代基(諸如下文示出的實例)意指，原子的定向是如所示的，由左至右，并且應(yīng)該以示出的定向插入到分子中。除非具體說明，不暗示另外的亞甲基(CH2)基團(tuán)。當(dāng)芳族環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)的命名原子被定義為“不存在”時，命名原子被直接鍵代替。以上術(shù)語(例如，“烷基”、“雜烷基”、“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“膦酸酯基(phosphonate)”和“磺酸酯基(sulfonate)”及其二價衍生物)的每個意指包括指示基團(tuán)的被取代和未被取代的兩種形式。下文提供了每種類型的基團(tuán)的任選的取代基。用于烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基單價和二價衍生基團(tuán)(包括通常稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán))的取代基可以是以數(shù)目范圍為從零至(2m’+l)的選自、但不限于以下的多種基團(tuán)的一種或更多種：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2，其中m’為此類基團(tuán)中的碳原子總數(shù)。R’、R”、R″'和R""各自可獨立地指氫、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基(例如，被1-3個鹵素取代的芳基)、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基團(tuán)或芳基烷基基團(tuán)。如本文使用的“烷氧基”基團(tuán)為通過二價氧與分子的剩余部分附連的烷基。當(dāng)本公開內(nèi)容的化合物包括多于一個R基團(tuán)時，例如，當(dāng)存在多于一個這些基團(tuán)時，每個R基團(tuán)獨立地選自R’、R"、R”'和R""基團(tuán)。當(dāng)R'和R"被附連到同一氮原子時，它們可與氮原子組合形成4-元、5-元、6-元或7-元環(huán)。例如，-NR’R”意指包括，但不限于，1-吡咯烷基和4-嗎啉基。從取代基的以上討論中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“烷基”意指包括包含與除了氫基團(tuán)以外的基團(tuán)鍵合的碳原子的基團(tuán)，諸如鹵代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。類似于對于以上烷基基團(tuán)描述的取代基，用于芳基和雜芳基基團(tuán)(以及它們的二價衍生物)的示例性取代基是變化的，并且以數(shù)目范圍為從零至芳族環(huán)系統(tǒng)上開放化合價的總數(shù)目選自，例如：鹵素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧代及氟代(C1-C4)烷基；并且其中R'、R"、R″'和R""可獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的雜芳基。當(dāng)本公開內(nèi)容的化合物包括多于一個R基團(tuán)時，例如，當(dāng)存在多于一個這些基團(tuán)時，每個R基團(tuán)對每個R’、R"、R″'和R""基團(tuán)獨立地選擇。芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選地形成式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的環(huán)，其中T和U獨立地為-NR-、-O-、-CRR’-或單鍵，且q為從0至3的整數(shù)?？蛇x地，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-A-(CH2)r-B-的取代基代替，其中A和B獨立地為-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，且r為從1至4的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的單鍵之一可任選地被雙鍵代替?？蛇x地，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被式--(CRR’)s--X’--(C”R’”)d--的取代基代替，其中s和d獨立地為從0至3的整數(shù)，且X’為-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R'、R”和R’”可獨立地選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的雜芳基。如本文使用的術(shù)語“?；敝赣袡C(jī)酸基團(tuán)，其中羧基基團(tuán)的--OH已經(jīng)被另一取代基代替并且具有通式RC(＝O)--，其中R為如以上定義的烷基、烯基、炔基、芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或芳族雜環(huán)基團(tuán)。因此，術(shù)語“?；碧貏e地包括芳基?；T如乙?；秽捅郊柞＜谆鶊F(tuán)。?；鶊F(tuán)的特定實例包括乙?；捅郊柞；?。術(shù)語“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”在本文中可互換使用，并且指通過氧原子被附連至母體分子部分的飽和(即，烷基-O-)或不飽和(即，烯基-O-和炔基-O-)的基團(tuán)，其中術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”如先前描述的，并且可包括包含C1-20的線性、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的氧代烴鏈，包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。如本文使用的術(shù)語“烷氧基烷基”指烷基-O-烷基醚，例如，甲氧基乙基或乙氧基甲基基團(tuán)?！胺佳趸敝阜纪榛?O--基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如先前描述的，包括被取代的芳基。如本文所用的術(shù)語“芳氧基”可指苯基氧基或己基氧基及烷基、被取代的烷基、鹵代或烷氧基取代的苯基氧基或己基氧基?！胺纪榛敝阜蓟?烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如先前描述的，并且包括被取代的芳基和取代的烷基。示例性的芳烷基包括芐基、苯基乙基和萘基甲基?！胺纪榛趸敝阜纪榛?O-基團(tuán)，其中芳烷基如先前描述的。示例性芳烷基氧基基團(tuán)是芐氧基?！巴檠趸驶敝竿榛?O--CO-基團(tuán)。示例性的烷氧基羰基基團(tuán)包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“芳氧基羰基”指芳基-O-CO–基團(tuán)。示例性的芳基氧基羰基基團(tuán)包括苯氧基-羰基和萘氧基-羰基?！胺纪檠趸驶敝阜纪榛?O-CO–基團(tuán)。示例性芳烷氧基羰基是芐氧基羰基?！鞍被柞；敝甘建CCONH2的酰胺基團(tuán)?！巴榛被柞；敝窻’RN–CO–基團(tuán)，其中R和R'的一個為氫，且R和R'的另一個為如先前描述的烷基和/或被取代的烷基?！岸榛被柞；敝窻’RN–CO–基團(tuán)，其中R和R'的每個獨立地為如先前描述的烷基和/或被取代的烷基。如本文使用的術(shù)語羰基二氧基指式–O—CO—OR的碳酸酯基團(tuán)?！磅；趸敝铬；?O-基團(tuán)，其中?；缦惹懊枋龅摹Ｐg(shù)語“氨基”指–NH2基團(tuán)，并且還指通過用有機(jī)基代替一個或更多個氫基的來源于氨的如本領(lǐng)域已知的含氮基團(tuán)。例如，術(shù)語“?；被焙汀巴榛被狈謩e指具有酰基和烷基取代基基團(tuán)的特定的N-取代的有機(jī)基。如本文使用的“氨基烷基”指與亞烷基連接基共價鍵合的氨基。更具體地，如本文使用的術(shù)語烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基分別指通過氮原子附連至母體分子部分的一個、兩個或三個如先前定義的烷基基團(tuán)。術(shù)語烷基氨基指具有結(jié)構(gòu)–NHR’的基團(tuán)，其中R'為如先前定義的烷基；而術(shù)語二烷基氨基指具有結(jié)構(gòu)–NR’R”的基團(tuán)，其中R'和R”各自獨立地選自由烷基基團(tuán)組成的組。術(shù)語三烷基氨基指具有結(jié)構(gòu)–NR’R”R”’的基團(tuán)，其中R'、R”和R’”各自獨立地選自由烷基基團(tuán)組成的組。另外，R’、R”和/或R’”一起可任選地為–(CH2)k–，其中k為從2至6的整數(shù)。實例包括，但不限于，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、異丙基氨基、哌啶子基(piperidino)、三甲基氨基和丙基氨基。氨基基團(tuán)為-NR'R”，其中R'和R”通常選自氫、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的雜烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的雜芳基。術(shù)語烷基硫醚和硫代烷氧基指通過硫原子附連至母體分子部分的飽和(即，烷基-S-)或不飽和(即，烯基-S-和炔基-S-)基團(tuán)。硫代烷氧基部分的實例包括，但不限于，甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、異丙基硫代、正丁基硫代等?！磅；被敝铬；?NH–基團(tuán)，其中?；缦惹懊枋龅??！胺减；被敝阜减；?NH–基團(tuán)，其中芳?；缦惹懊枋龅?。術(shù)語“羰基”指–(C＝O)–基團(tuán)。術(shù)語“羧基”指–COOH基團(tuán)。此類基團(tuán)在本文還被稱為“羧酸”部分。如本文使用的術(shù)語“鹵代”、“鹵化物”或“鹵素”指氟代、氯代、溴代和碘代基團(tuán)。另外，術(shù)語諸如“鹵代烷基”意指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基”意指包括，但不限于，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。術(shù)語“羥基”指-OH基團(tuán)。術(shù)語“羥基烷基”指被-OH基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。術(shù)語“巰基”指-SH基團(tuán)。如本文使用的術(shù)語“氧代”意指與碳原子或另一種元素雙鍵鍵合的氧原子。術(shù)語“硝基”指–NO2基團(tuán)。術(shù)語“硫代”指本文先前描述的化合物，其中碳或氧原子被硫原子代替。術(shù)語“硫酸酯基”指–SO4基團(tuán)。如本文使用的術(shù)語硫代羥基或硫醇指式–SH的基團(tuán)。術(shù)語脲基指式–NH—CO—NH2的脲基團(tuán)。除非另有明確定義，如本文使用的“取代基基團(tuán)”包括選自本文定義的以下部分的一個或更多個的官能基團(tuán)：(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、鹵素、未被取代的烷基、未被取代的雜烷基、未被取代的環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)烷基、未被取代的芳基、未被取代的雜芳基，以及(B)被選自以下的至少一個取代基取代的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基：(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未被取代的烷基、未被取代的雜烷基、未被取代的環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)烷基、未被取代的芳基、未被取代的雜芳基，以及(ii)被選自以下的至少一個取代基取代的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基：(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未被取代的烷基、未被取代的雜烷基、未被取代的環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)烷基、未被取代的芳基、未被取代的雜芳基，以及(b)被選自以下的至少一個取代基取代的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未被取代的烷基、未被取代的雜烷基、未被取代的環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)烷基、未被取代的芳基、及未被取代的雜芳基。如本文使用的“低級取代基”或“低級取代基基團(tuán)”意指選自上文對于“取代基基團(tuán)”描述的所有取代基的基團(tuán)，其中每個被取代或未被取代的烷基為被取代或未被取代的C1-C8烷基，每個被取代或未被取代的雜烷基為被取代或未被取代的2元至8元雜烷基，每個被取代或未被取代的環(huán)烷基為被取代或未被取代的C5-C7環(huán)烷基，且每個被取代或未被取代的雜環(huán)烷基為被取代或未被取代的5元至7元雜環(huán)烷基。如本文使用的“尺寸受限的取代基”或“尺寸受限的取代基基團(tuán)”意指選自以上對于“取代基基團(tuán)”描述的所有取代基的基團(tuán)，其中每個被取代或未被取代的烷基為被取代或未被取代的C1-C20烷基，每個被取代或未被取代的雜烷基為被取代或未被取代的2元至20元雜烷基，每個被取代或未被取代的環(huán)烷基為被取代或未被取代的C4-C8環(huán)烷基，且每個被取代或未被取代的雜環(huán)烷基為被取代或未被取代的4元至8元雜環(huán)烷基。在整個說明書和權(quán)利要求書中，給定的化學(xué)式或名稱應(yīng)包括所有互變異構(gòu)體、同類物(congener)、光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、以及其中此類異構(gòu)體和混合物存在的外消旋混合物。對本領(lǐng)域技術(shù)人員將明顯的是，本公開內(nèi)容的某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，所述化合物的所有此類互變異構(gòu)形式都在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。如本文使用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”指兩種或更多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一，其以平衡狀態(tài)存在并且容易從一種異構(gòu)體形式轉(zhuǎn)化為另一種異構(gòu)體形式。除非另有說明，本文描述的結(jié)構(gòu)也意指包括該結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式；即，對于每個不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體混合物在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。本公開內(nèi)容的某些化合物擁有不對稱碳原子(光學(xué)或手性中心)或雙鍵；可在絕對立體化學(xué)方面定義的對映異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體形式，如(R)-異構(gòu)體或(S)-異構(gòu)體，如對于氨基酸的(D)-異構(gòu)體或(L)-異構(gòu)體，以及單獨的異構(gòu)體被包括在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。本公開內(nèi)容的化合物不包括本領(lǐng)域已知的太不穩(wěn)定以至不能合成和/或分離的那些化合物。本公開內(nèi)容意指包括呈外消旋形式和光學(xué)純形式的化合物。光學(xué)活性(R)-異構(gòu)體和(S)-異構(gòu)體或者(D)-異構(gòu)體和(L)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或者使用常規(guī)技術(shù)拆分。當(dāng)本文描述的化合物包含烯鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外指明，意圖是化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體兩者。如何制備旋光性形式是本領(lǐng)域熟知的，諸如通過拆分外消旋形式(外消旋體)，通過不對稱合成或通過由旋光性原材料合成。外消旋體的拆分可，例如，通過常規(guī)方法完成，常規(guī)方法諸如在拆分劑的存在下結(jié)晶，或使用，例如手性HPLC柱的層析。烯烴，C＝N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體也可存在于本文描述的化合物中，并且所有此類穩(wěn)定的異構(gòu)體都被包括在本公開的主題中。描述了本公開的主題的化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，并且可作為異構(gòu)體的混合物或作為分離的異構(gòu)體形式分離。除非明確地指示特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，意指結(jié)構(gòu)的所有手性(對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)和外消旋形式，以及所有幾何異構(gòu)形式。本文描述的化合物可具有一個或更多個帶電原子。例如，化合物可以是兩性離子的，但可以是總體中性的。取決于pH和其他因素，其他實施方案可具有一個或更多個帶電基團(tuán)。在這些實施方案中，化合物可與適合的反荷離子締合。如何制備鹽或交換反荷離子是本領(lǐng)域熟知的。通常，此類鹽可通過以下制備：使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計量的量的適當(dāng)?shù)膲A(諸如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計量的量的適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)。此類反應(yīng)通常在水中或在有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中進(jìn)行?？桑?，通過離子交換技術(shù)諸如離子交換層析來改變反荷離子。除非明確指示反荷離子或鹽，意指所有兩性離子、鹽和反荷離子。在某些實施方案中，鹽或反荷離子可以是用于施用至受試者的、藥學(xué)上可接受的。藥學(xué)上可接受的鹽稍后討論。如本文使用的，“保護(hù)基團(tuán)”為可通過容易可得的試劑選擇性去除的化學(xué)取代基，所述容易可得的試劑不攻擊分子中的再生的官能基團(tuán)或其他官能基團(tuán)。適合的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的并且繼續(xù)在開發(fā)。適合的保護(hù)基團(tuán)可見于，例如，Wutz等("Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第四版，"Wiley-Interscience,2007)中。如由Wutz等(533-643頁)描述的用于保護(hù)羧基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，在某些實施方案中被使用。在一些實施方案中，保護(hù)基團(tuán)可通過用酸處理去除。保護(hù)基團(tuán)的特定實例包括但不限于，芐基、對甲氧基芐基(PMB)、叔丁基(tBu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲基硫代甲基(MTM)、四氫吡喃基(THP)、四氫呋喃基(THF)、芐氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到其中需要保護(hù)基團(tuán)的適當(dāng)?shù)那闆r并將能夠選擇用于在特定環(huán)境中使用的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)。除非另有說明，本文描述的結(jié)構(gòu)也意指包括僅在一個或更多個同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚代替氫，或用13C-或14C-富集的碳代替碳以外，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。本公開內(nèi)容的化合物還可在構(gòu)成此類化合物的一個或更多個原子處包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素放射性標(biāo)記，放射性同位素諸如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本公開內(nèi)容的化合物的所有同位素變體，無論是否是放射性的，都被包括在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。ii.藥學(xué)上的鹽本公開內(nèi)容的化合物可作為藥學(xué)上可接受的鹽存在。取決于本文描述的化合物上發(fā)現(xiàn)的特定取代基部分，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指包括用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽通常是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，并且可包括，例如，但不限于，乙酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、carnsylate、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基胺基苯吡酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)或茶氯酸鹽。這些鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。其他藥學(xué)上可接受的鹽可見于，例如，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中。還包括堿加成鹽，諸如鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨基或鎂鹽，或類似的鹽。當(dāng)本公開內(nèi)容的化合物包含相對堿性的官能團(tuán)時，酸加成鹽可通過使此類化合物的中性形式與足量的所期望的酸(純的或在適合的惰性溶劑中)接觸來獲得?？山邮艿乃峒映甥}的實例包括來源于如下無機(jī)酸的那些：如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氫磷酸(monohydrogenphosphoric)、二氫磷酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一氫硫酸(monohydrogensulfuric)、氫碘酸或亞磷酸等，以及來源于如下有機(jī)酸的鹽：如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸(p-tolylsulfonic)、檸檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。還包括了氨基酸諸如精氨酸等的鹽，以及有機(jī)酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽，參見，例如，Berge等，“PharmaceuticalSalts”,JournalofPharmaceuticalScience,1977,66,1-19)。本公開內(nèi)容的某些特定的化合物包含堿性官能團(tuán)和酸性官能團(tuán)兩者，其允許化合物被轉(zhuǎn)化為堿加成鹽或酸加成鹽?；衔锏闹行孕问娇赏ㄟ^使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物來再生。化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)(諸如在極性溶劑中的溶解度)方面不同于多種鹽形式。本公開內(nèi)容的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。通常，溶劑化形式等價于非溶劑化形式，并且被包括在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。本公開內(nèi)容的某些化合物可以以多種結(jié)晶形式或無定形形式存在。通常，所有物理形式對于本公開內(nèi)容所包括的用途是等同的，并且旨在在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。iii.一般定義盡管本文中采用了特定術(shù)語，但它們僅用于一般的和描述性的意義，而非用于限制的目的。為了清楚起見，本文提供了具體定義。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有與由本發(fā)明描述的主題所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。在動物中的“癌癥”指擁有致癌細(xì)胞的典型特征的細(xì)胞的存在，致癌細(xì)胞的典型特征例如，不受控制的增殖、專門化功能的損失、永生、顯著轉(zhuǎn)移潛能、抗凋亡活性的顯著增加、快速生長和增殖速率以及某些特征形態(tài)和細(xì)胞標(biāo)志物。在一些情況下，癌細(xì)胞將呈腫瘤的形式；此類細(xì)胞可局部存在于動物內(nèi)，或在血流中循環(huán)作為獨立的細(xì)胞?！皩φ铡币庵笜?biāo)準(zhǔn)或參考條件?！凹膊　币庵笓p害或干擾細(xì)胞、組織、器官、生物體或受試者的正常機(jī)能的任何狀況或紊亂。試劑的“有效量”指當(dāng)與對照相比時足以引起期望生物響應(yīng)或可測量的差異的試劑的量。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解的，有效治療疾病、紊亂、狀況或損傷的特定試劑的絕對量可根據(jù)以下此類因素而變化：如待遞送的試劑，施用的方式，受試者的年齡、體重和一般健康狀況，期望的生物學(xué)終點，期望的治療效應(yīng)等。最終，主治臨床醫(yī)師將決定適當(dāng)?shù)牧亢蛣┝糠桨?。例如，試劑的“有效量”可以是?dāng)化合物用于成像時足以產(chǎn)生可測量的圖像的量，或當(dāng)化合物用于療法時足以改善疾病的癥狀的量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將進(jìn)一步理解，試劑的有效量可以以單劑量施用，或者可以通過施用多劑量實現(xiàn)。如本文使用的術(shù)語“施用”指使受試者與本公開的試劑接觸。根據(jù)長期以來的專利法慣例，在該申請包括權(quán)利要求書中當(dāng)使用術(shù)語“一(a)”“一(an)”和“該(the)”時，指“一個或更多個”。因此，例如，提及“受試者(asubject)”包括多個受試者，除非上下文清楚地是意思相反的(例如，多個受試者)等等。貫穿該說明書和權(quán)利要求書，術(shù)語“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”被用于在非排他性含義，除非當(dāng)上下文另有要求時。同樣地，術(shù)語“包括(include)”和其語法變體旨在非限制，使得列表中項目的列舉不排除可被取代或添加至所列項目的其他類似的項目。為了該說明書以及所附的權(quán)利要求書的目的，除非另有說明，在所有的實例中，在說明書和權(quán)利要求書中使用的所有表示量、尺寸、維度、比例、形狀、制劑、參數(shù)、百分比、參數(shù)、數(shù)量、特征、及其他數(shù)值的數(shù)字要理解為由術(shù)語“約”修飾，即使術(shù)語“約”可能未明確地與該值、量或范圍一起出現(xiàn)。因此，除非相反地指示，在以下說明書和所附的權(quán)利要求書中列出的數(shù)值參數(shù)不是精確的且不需要是精確的，但是如所期望的可以是接近的和/或更大或更小，反映了公差、轉(zhuǎn)換因子、四舍五入、測量誤差等，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素，取決于旨在通過本公開的主題獲得的期望特性。例如，當(dāng)術(shù)語“約”指值時能夠用意在于包括與特定的量在一些實施方案中±100％、在一些實施方案中±50％、在一些實施方案中±20％、在一些實施方案中±10％、在一些實施方案中±5％、在一些實施方案中±1％、在一些實施方案中±0.5％、以及在一些實施方案中±0.1％的差異，因為此類差異對于進(jìn)行所公開的方法或采用所公開的組合物是適當(dāng)?shù)摹４送?，?dāng)與一個或更多個數(shù)值或數(shù)值范圍關(guān)聯(lián)使用時，術(shù)語“約”應(yīng)理解為指所有此類數(shù)值，包括范圍內(nèi)的所有數(shù)值以及通過將邊界延伸至高于和低于所列出的數(shù)值修改該范圍。通過端點引述的數(shù)值范圍包括歸入該范圍內(nèi)的所有數(shù)值例如全部的整數(shù)，包括其分?jǐn)?shù)(例如，1至5的引述包括1、2、3、4和5，以及其分?jǐn)?shù)，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及在該范圍內(nèi)的任何范圍。實施例以下實施例已被包括以提供本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用于實踐本發(fā)明公開的主題的代表性實施方案的指導(dǎo)。根據(jù)本公開內(nèi)容和本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般水平，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，以下實施例預(yù)期僅是示例性的，且可采用許多變化、修改和改變而不偏離本公開的主題的范圍。以下合成的描述和具體實施例僅預(yù)期用于說明的目的，并且不被解釋為以任何方式限制通過其他方法制備本公開內(nèi)容的化合物。實施例1合成和評價基于釓(Gd)的造影劑概述磁共振(MR)成像由于可同時提供解剖、功能和分子信息是有利的。MR分子成像可將這種已確立的臨床模式及其高空間分辨率的普遍存在與體內(nèi)分子譜系分析相結(jié)合。然而，由于MR的固有的低靈敏度，需要高的局部濃度的生物靶以產(chǎn)生可辨別的MR對比。由于前列腺特異性膜抗原(PSMA)在靶細(xì)胞內(nèi)的高濃度、在非靶組織中的有限表達(dá)和細(xì)胞表面上的可接近性，我們假設(shè)前列腺特異性膜抗原(PSMA)，用于前列腺癌的成像和療法的有吸引力的靶，可作為基于MR的分子成像的適合的生物標(biāo)志物。出于該目的，已合成了分別用每分子一個至三個Gd-螯合物分級的三種高親和力、低分子量的基于釓(Gd)(III)-的PSMA靶向造影劑Gd1、Gd2和Gd3(圖1A)。本研究的目的是評價合成試劑的PSMA結(jié)合親和力和縱向弛豫度(r1)。使用電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)評價表達(dá)PSMA的同基因細(xì)胞、不表達(dá)的對照細(xì)胞中的試劑的細(xì)胞攝取。最后，通過MR成像在體外和體內(nèi)評價試劑區(qū)分表達(dá)PSMA的細(xì)胞與對照細(xì)胞的能力。材料和方法(21S,25S)-8,15,23-三氧代-1-((4-((1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1-硫氧代-2,7,16,22,24-五氮雜二十七烷-21,25,27-三羧酸，Gd1。遵循最近的報道制備化合物Gd1?；衔?如下文描述以三個步驟進(jìn)行制備。將商購可得的N-Boc-1,4二氨基丁烷(在0.5mlDMSO中的68mg，0.36mmol)與1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸、2-[(4-異硫氰酸苯基)甲基](p-SCN-Bn-DOTA)(在2.5mLDMSO中的192mg，0.28mmol)和DIEA(132μl,0.75mmol)混合并在40℃攪拌4h。將溶劑蒸發(fā)，并將固體剩余物使用水和乙腈(在各自中的0.1％TFA)通過反相C18快速層析(5.5g,AgilentSF10)純化，以在凍干之后獲得Boc-保護(hù)的7。產(chǎn)率：146mg，～55％。ESI-MS740[M+H]+。然后將由該步驟得到的化合物用冰冷的TFA/CH2Cl2(1/1)溶液處理，并在環(huán)境溫度下放置攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)，并將剩余物在真空下干燥并通過反相快速層析(5.5g,AgilentSF10)純化，以中等產(chǎn)率產(chǎn)生7。將溶劑蒸發(fā)，將剩余物在真空下干燥并通過反相快速層析(5.5g,AgilentSF10)純化，以產(chǎn)生7。產(chǎn)率～104mg，40％。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.80-8.64(m,1H)、8.12-7.90(m,2H)、7.75-7.10(bm,4H)、4.65-4.63(m,1H)、4.17-2.59(m,27H)、2.40-1.11(m,6H)。ESI-MS:640[M+1]+。將7(在3mL蒸餾水中的110mg，0.17mmol)的溶液添加至溶液Gd2(CO3)3(85mg，0.17mmol)并在60℃下放置攪拌14h。ESI-MS：對于C48H77N10O17S，797.5183[M+H]+的計算值得出為：797.5212。化合物然后通過HPLC純化。方法1：溶劑A(在水中的0.1％TFA)和溶劑B(在乙腈溶液的0.1％TFA)，流速為8mL/min。洗脫梯度為100％A和0％B持續(xù)5min，且100％A至80％A和0％B至20％B歷時5–25min，且80％A至20％A和20％B至80％B從25-30min。(30S,34S)-2,9,17,24,32-五氧代-1-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)-8-(2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)乙酰氨基)-3,10,16,25,31,33-六氮雜三十六烷-11,30,34,36-四羧酸，二釓(III)鹽。Gd2?；衔镒裱桨?制備。向N-Bis-Boc-L-賴氨酸NHS(3gm，在10mLDMF中的6.7mmol)的溶液添加Fmoc-Lys(Boc)-OH(2.49g，6.7mmol)，并將溶液在rt超聲1小時直至獲得澄清溶液。將溶液在rt攪拌4h，并在真空下去除溶劑，以幾乎定量的產(chǎn)率獲得4。將化合物4使用3/97MeOH/CH2Cl2作為洗脫液通過硅膠柱進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ：8.01(d,2H)、7.89(m,2H)、7.78-7.44(m,4H)、6.82(m,1H)、6.15(m,1H)、5.58(m,1H)、5.01-4.03(m,5H)、3.75-3.32(m,6H)、2.22-1.31(m,30H)。ESMSm/Z:696[M+H]+。將化合物4(2g，2.9mmol)溶解于10mL1/1TFA/CH2Cl2溶液中，并在rt放置攪拌2h。在溶劑蒸發(fā)之后，將固體剩余物用3××3mL乙醚洗滌，并在真空下干燥，以產(chǎn)生5，作為TFA鹽?；衔?以定量產(chǎn)率獲得，并在凍干之后使用而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1HNMR(D2O)δ：8.01(d,2H)、7.89(m,2H)、7.78-7.44(m,4H)、4.78-4.75(m,2H)、4.32(m,1H)、4.11-4.09(m,1H)、4.01-3.98(t,1H),3.50-3.11(m,3H)、3.10-2.99(m,2H)、2.01-1.01(m,12H)。在rt，經(jīng)45min的時間段，向DOTA-NHS(在0.5mLDMSO中的100mg，0.13mmol)的溶液以小份添加5.2TFA(32mg，0.04mmol)和DIEA(0.78mmol，136μL)。然后將溶液攪拌持續(xù)另一2h，且反應(yīng)的完成使用HPLC監(jiān)測。在反應(yīng)完成之后，反應(yīng)通過HPLC純化，以獲得6。將化合物6用20％哌啶溶液處理至Fmoc基團(tuán)，并使用90/10H2O/CH3CN(在每個中的0.1％TFA)溶液使用C18快速層析純化并凍干。ESIMS：1046[M+H]+。將該凍干的化合物(50mg，0.047mmol)溶解于蒸餾水(2mL)中，添加至Gd2(CO3)3(在3mL水中的0.26mmol)的溶液中，并在60℃攪拌12h?；衔?使用90/10至80/20H2O/CH3CN(在每個中的0.1％TFA)溶液的梯度，使用C18快速層析純化并凍干。向在DMSO中的3(25mg，0.004mmol)的溶液緩慢添加7(40mg，0.003mmol)持續(xù)30min，并在rt攪拌約2h直至反應(yīng)完成。反應(yīng)的完成使用HPLC監(jiān)測。在完成之后，反應(yīng)混合物隨后通過HPLC純化，并將產(chǎn)物凍干。ESI-MS：1813.08[M+H]+，得出為：1813.08?；衔锶缓笸ㄟ^HPLC純化。方法1：對于C64H103Gd2N15O26，1813.5681[M]+的計算值得出為1813.5681[M+1]。溶劑A(在水中的0.1％TFA)和溶劑B(在乙腈中的0.1％TFA)，流速為8mL/min。洗脫梯度為100％A和0％B持續(xù)5min，且100％A至80％A和0％B至20％B歷時5–25min，且80％A至20％A和20％B至80％B從25-30min。(3S,7S)-5,13,20,28-四氧代-32-(2,4,6-三(1-(2-羥基-3-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)-4,6,12,21,27-五氮雜三十二烷-1,3,7,22-四羧酸，三釓(III)鹽。Gd3。Gd3通過使用如方案3中示出的多步合成來制備。遵循先前的報道制備化合物8。2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2,4,6-三乙炔基苯氧基)戊酸酯，9。向8(在5mLDMF中的300mg，1.13mmol)的溶液添加TSTU(440mg，1.47mmol)和TEA(541μL，3.39mmol)，并且將所得的溶液在室溫放置攪拌4h，直至反應(yīng)通過TLC監(jiān)測完成。在高真空下去除溶劑，將剩余物溶解于CH2Cl2中，并使用40/60至50/50EtOAc/己烷溶液作為洗脫液通過硅膠柱純化。將包含產(chǎn)物的級分合并在一起并蒸發(fā)，以獲得為無色固體的期望的產(chǎn)物。產(chǎn)率～310mg。NMR(CDCl3)：δ7.56(s,2H)、4.26(t,2H)、3.39(s,2H)、3.04(s,1H)、2.78(s,4H)、2.48(t,2H)、2.01-1.80(m,4H)。(3S,7S)-26-氨基-5,13,20-三氧代-4,6,12,21-四氮雜二十六烷-1,3,7,22-四羧酸2,2,2-三氟乙酸鹽，10。遵循先前的報道制備化合物10。簡言之，向Tris-t-Bu保護(hù)的3(在1.35mlDMF中的100mg，0.135mmol)的溶液添加H-Lys(Boc)(O-t-Bu)(59.5mg，0.175mmol)，隨后是DIEA(70.7μL,0.135)，并將澄清溶液在rt攪拌過夜。然后將溶液在真空下濃縮至澄清的油狀剩余物。將剩余物溶解于2:1的MeCN/水(6mL)中并凍干，以獲得澄清泡沫狀產(chǎn)物產(chǎn)率。使用產(chǎn)物而不經(jīng)進(jìn)一步純化。產(chǎn)率：117mg，0.126mmol，93％。ESI-MS：928[M+H]+。將化合物溶解于冰冷的2mlTFA/CH2Cl2的溶液中，隨后逐滴添加TES(278μL，1.7mmol)。將澄清溶液保持?jǐn)嚢?h，在真空下濃縮。將剩余物溶解于5mL水中，并使用反相快速層析純化。產(chǎn)物使用80/20水/CH3CN(在每個中的0.1％TFA)洗脫。ESI-MS：603[M+H]+。(3S,7S)-5,13,20,28-四氧代-32-(2,4,6-三乙炔基苯氧基)-4,6,12,21,27-五氮雜三十二烷-1,3,7,22-四羧酸，11。將化合物9(132mg，0.362mmol)一次性添加至包含以下的溶液：(3S,7S)-26-氨基-5,13,20-三氧代-4,6,12,21-四氮雜二十六烷-1,3,7,22-四氮雜羧酸2,2,2-三氟乙酸鹽(260mg，0.362mmol)、三乙胺(0.202mL，1.44mmol)和DMF(3.62mL)。將混合物在室溫攪拌4h，并濃縮至棕褐色剩余物。將剩余物溶解于1/1水/乙腈(3mL)中，并使用C18反相快速層析純化，其中步驟梯度由100％水、0.1％TFA，隨后是80/20,60/40水/乙腈(在每個中的0.1％)組成。每個梯度步驟由約144mL溶劑體積組成。流速為40mL/min。將包含期望產(chǎn)物的級分濃縮至剩余物并凍干，以產(chǎn)生為白色固體的(3S,7S)-5,13,20,28-四氧代-32-(2,4,6-三乙炔基苯氧基)-4,6,12,21,27-五氮雜三十二烷-1,3,7,22-四羧酸。169mg，54％產(chǎn)率。ESI-MS，對于C43H57N5O13[M+H]+852.4的計算值，得出為851.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)12.12(bs,4H)8.01(d,1H)、7.76(m,2H)、7.57(s,2H)、6.33(m,2H)、4.47(s,2H)、4.28(s,1H)、4.09-4.15(m,4H)、3.00(m,4H)、2.21-2.27(m,2H)、2.10(m,4H)、2.02(t,2H)、1.89-1.94(m,1H)、1.22–1.69(m,24H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.0、174.6、174.3、174.1、172.8、172.3、172.1、162.1、158.9、158.5、157.7、137.6、118.0、117.5、86.6、82.0、81.5、78.6、74.1、52.7、52.1、38.7、38.6、35.8、35.5、32.2、31.1、30.3、29.7、29.3、29.2、28.9、28.8、27.9、25.7、25.6、23.3、23.0、22.1。Gd3。向包含(3S,7S)-5,13,20,28-四氧代-32-(2,4,6-三乙炔基苯氧基)-4,6,12,21,27五氮雜三十二烷-1,3,7,22-四羧酸(12mg，0.14mmol)、化合物002(28mg，0.046mmol)和叔丁醇(0.1mL)的混合物添加水(0.05mL)，隨后是TBTA(0.15mg，0.3μmol)和六氟磷酸四乙腈銅(I)(tetrakis(acetonitrile)copper(I)hexafluorophosphate)(0.11mg，0.3μmol)。將混合物在65℃攪拌18h。將反應(yīng)混合物溶解于2.5mL的0.1％碳酸氫鈉中并過濾。因此獲得的溶液使用Phenomenex，Luna，10微米，10×250mm柱和由0-95％乙腈：水組成的梯度在HPLC上經(jīng)20分鐘純化。將期望的產(chǎn)物(003)在6.1-7.1分鐘時洗脫。將包含003的級分合并，濃縮并凍干，以得到白色固體。13mg，34％產(chǎn)率。ESI-MS，對于C94H141Gd3N26O34[M-H]-2650.7的計算值，得出為2648.9。方案1方案2方案3結(jié)果代表性的PSMA造影劑單體-、二聚體-和三聚體Gd(Gd1、Gd2和Gd3)的結(jié)構(gòu)示于圖1A中，其包含Lys-Glu脲作為靶向部分。開發(fā)了多步溶液相合成方法以制備靶化合物，并且在方案1-3中概述。由于DOTA形成具有高熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定性的絡(luò)合物，對于所有三種化合物，使用螯合劑DOTA。Gd1包含DOTA-Bn-SCN以提供更高的弛豫度。Gd1的結(jié)構(gòu)是基于最近報道的用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)的鉛86Y標(biāo)記的成像劑，其在臨床前模型中顯示出高的和特異性的腫瘤累積(Banerjee，等2015)。Gd2通過采用基于溶液的肽合成策略將賴氨酸的∝-胺和ε-胺二者與DOTA-NHS綴合來制備。在相同條件下，當(dāng)反應(yīng)在室溫在超聲浴中進(jìn)行時，偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率顯著改進(jìn)。Gd3包含酚核，該酚核與三個Gd(III)-DOTA使用點擊化學(xué)反應(yīng)(clickchemistry)通過剛性三唑鍵合結(jié)合，如由Mastarone等先前報道的。將靶向PSMA的官能團(tuán)通過酚氧綴合至該核。Gd3由于三唑連接基部分的剛性增加而顯示出相對高的弛豫度?；衔锿ㄟ^反向HPLC純化并通過LCMS表征。為了確定試劑的包含Gd(III)的部分對探針的結(jié)合親和力的任何潛在負(fù)效應(yīng)，對于Gd1、Gd2和Gd3的PSMA抑制常數(shù)(Ki)值使用基于熒光的PSMA抑制測定確定并列于表1中。表1.造影劑的物理性質(zhì)[a]列出的弛豫度分別指示試劑的離子/分子弛豫度。[b]ZJ43(Ki0.29；Ki的95％CI0.22-0.39nM)。使用已知的高親和力PSMA抑制物，N-[[[(S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)(Olszewski等，2004)作為參考配體。如預(yù)期的，所有化合物顯示出高的結(jié)合親和力，其中Ki值范圍是Gd1的最高(0.45nM)，隨后是Gd3(7.19nM)且Gd2(18.18nM)最低。當(dāng)在9.4T和25℃下成像時，溶液幻影(solutionphantom)指示在PBS中的r1弛豫度在每Gd(III)3.0和6.2mM-1s-1之間以及每造影劑3.0和12.5mM-1s-1之間變化(表1)。如預(yù)期的，在25℃，Gd1具有最低的弛豫度，隨后是Gd2和Gd3。為了確定試劑的選擇性和特異性，選擇經(jīng)遺傳修飾以表達(dá)高量PSMA的人類前列腺癌細(xì)胞(PC3PIP)和作為陰性對照的對應(yīng)的野生型未表達(dá)PSMA的細(xì)胞(PC3flu)(Banerjee，Angew.，2001)。與Gd1或Gd2孵育之后，沉淀的PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu細(xì)胞未顯示出T1-加權(quán)的MR對比或R1的變化。相反，與未標(biāo)記的細(xì)胞以及與PSMA-PC3flu細(xì)胞沉淀相比，與Gd3一起孵育的兩種細(xì)胞系的T1-加權(quán)圖像顯示出顯著的MR對比增強，如圖4A中示出的。通過在50μMGd3的存在和不存在下的細(xì)胞沉淀的MRI的增強和T1測量示出了，在通過用標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)洗滌從細(xì)胞系統(tǒng)去除Gd3之后，與Gd3-處理的flu細(xì)胞和對照flu對照細(xì)胞相比，較高的增強和在Gd3處理的PIP細(xì)胞和對照PIP細(xì)胞之間的T1弛豫率差異ΔR1(圖4B和圖4C)。通過進(jìn)行Gd3和ZJ43的共孵育的選擇性阻斷實驗確實顯示T1增強的顯著阻斷。在ZJ43存在下與Gd3孵育的細(xì)胞在兩種類型的細(xì)胞中僅顯示T1值的微小變化，指示，ZJ43能夠特異性阻斷Gd3的結(jié)合。這些結(jié)果指示，Gd3表現(xiàn)出對PSMA+PC3PIP細(xì)胞的受體特異性細(xì)胞結(jié)合，并表現(xiàn)出PSMA-介導(dǎo)的對比增強，證明受體介導(dǎo)的胞吞作用的概念。在成像分析之后，對細(xì)胞的ICP-MS分析確實顯示存在與PC3flu細(xì)胞沉淀締合的可忽略不計的Gd(III)，而PC3PIP細(xì)胞沉淀具有高的Gd量(圖2和圖3)。PSMA+PC3PIP細(xì)胞沉淀對于Gd3具有～22.82μM的估計的細(xì)胞內(nèi)Gd(III)濃度，隨后是對于Gd2和Gd1分別為～12.5μM和～7.2μM的估計的細(xì)胞內(nèi)Gd(III)濃度(圖2)。因此，PIP細(xì)胞和flu細(xì)胞的R1之間的差異反映了由于PIP細(xì)胞中特異性Gd3與PSMA結(jié)合而引起的變化。細(xì)胞內(nèi)化測定顯示，在PSMA+PC3PIP細(xì)胞中對于Gd1和Gd2經(jīng)歷內(nèi)化的孵育劑量的百分比(％ID)在孵育4h之后分別為9.06±0.31％ID和21.63±3.51％ID，而那時僅有2.42±0.11％ID和3.51±1.32％ID與細(xì)胞表面締合(圖3)。此外，稍高的非特異性攝取與PSMA-PC3flu細(xì)胞中的Gd2相關(guān)，這可能與該試劑與Gd1相比的較低的Ki值相關(guān)。為了進(jìn)一步檢查細(xì)胞攝取和內(nèi)化，制備用羅丹明-RedTM-X標(biāo)記的雙模式Gd單體造影劑，以確認(rèn)PSMA-介導(dǎo)的這類造影劑的內(nèi)化(圖5D)。如預(yù)期的，該試劑僅在PSMA+PC3PIP細(xì)胞中顯示出特異性和高累積(圖5A至圖5C)。這些結(jié)果顯示，在該水平表達(dá)的細(xì)胞受體可使用這些簡單的靶向劑通過MRI檢測。在孵育1h、4h和24h之后，對于Gd3進(jìn)行時間依賴性內(nèi)化研究(圖6A和圖6B)。在PSMA+PC3PIP細(xì)胞中，在1h和4h時的細(xì)胞內(nèi)攝取是高的和特異性的，分別為28.30±0.47和39.92±3.59％ID，而在孵育后24h時，觀察到～89.69±3.90％ID。在那些相同時間點，相似量的Gd(～33％-37％ID)與細(xì)胞膜締合。這些結(jié)果表明，在PSMA+PC3PIP細(xì)胞沉淀中Gd3的可檢測的T1-加權(quán)增強與在PSMA+PIP細(xì)胞中Gd3的高的特異性累積充分相關(guān)。在評價Gd3用于活小鼠成像之前，Gd3的生物相容性使用細(xì)胞增殖測定檢查。將多種濃度的Gd3與PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu細(xì)胞孵育24小時。多達(dá)1mM的Gd(III)濃度的Gd3對PSMA-flu細(xì)胞的存活力不具有顯著效應(yīng)(即～90％存活力)(圖7)。然而，>1mM的Gd(III)濃度影響PSMA+PC3PIP細(xì)胞存活力(圖8)。觀察到的PSMA+PC3PIP細(xì)胞死亡的水平可歸因于Gd3的高的細(xì)胞內(nèi)化，以及采用的長孵育時間(24h)。體內(nèi)MR成像通過使用攜帶分別在右下脅腹和左下脅腹皮下植入的PSMA+PC3PIP(右側(cè))和PSMA-PC3flu(左側(cè))腫瘤的雄性NOD/SCID小鼠以9.4T靜脈注射Gd3(0.05mmol/Kg劑量)之后進(jìn)行。在注射之后的前20min期間，PIP和flu腫瘤接受非特異性攝取。在所有組織中觀察到T1值的急劇下降，PSMAflu最高0.63秒，然后是PIP腫瘤0.57秒和肌肉0.261秒。顯著地，從肌肉和flu腫瘤觀察到造影劑的快速清除。在注射后40min時，PIP腫瘤處的對比增強最高，為36％，并且直至注射后1.5h保持高達(dá)30％。在3h時，發(fā)現(xiàn)肌肉和flu腫瘤的T1值回到初始值，而PIP腫瘤的T1值未顯示顯著變化。Gd3的體內(nèi)MR成像還對攜帶分別在右下脅腹和左下脅腹皮下植入的PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu腫瘤異種移植物的小鼠在單次快速推注式靜脈注射(0.06mmol/kg)之后進(jìn)行。圖9A顯示注射后40min至160min時的兩個腫瘤的1mm切片的定量對比增強映射(ΔR1)。對比增強在PSMA+PC3PIP腫瘤內(nèi)保持恒定持續(xù)至少3h，但在PSMA-PC3flu腫瘤和肌肉組織內(nèi)迅速降低。在前40min至60min內(nèi)，PSMA+PC3PIP腫瘤(圖10A和圖10B)的T1值的變化達(dá)到最小值1,819±76ms(平均值±SD,R1值的平均36％增強,n＝4)，并以29％保持恒定直至90min，并在注射之后在190min時緩慢降低至24％。對于PSMA-PC3flu腫瘤，在注射后20min時最高對比增強為～24％，隨后對比增強快速衰減(在40min之后ΔR1<20％)。這些結(jié)果顯示在注射后80min和120min時對于PSMA+PC3PIP腫瘤的特異性對比增強(P≤0.05)。如圖9B中示出的，將這些結(jié)果與使用無靶向部分的三聚體Gd-探針以相同方式給藥的其他小鼠直接比較，這未顯示腫瘤增強(Mastarone,2011)。在相同的實驗條件下，用鹽水(PBS)的對照研究未顯示PIP和flu腫瘤的T1值的任何變化(圖12)。不希望受任何一種特定理論所束縛，在與PSMA結(jié)合后，Gd3的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間(rotationalcorrelationtime)相對于未結(jié)合狀態(tài)增加。結(jié)合還可改變對于每種試劑的水合數(shù)目和水交換速率，這可改變弛豫度值不同于從游離造影劑的弛豫度預(yù)期的那些值(Caravan等，2007)。此外，在高場，由于造影劑與細(xì)胞組分的相互作用，增加旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間可稍微降低弛豫度(Caravan，P.，等2009；DeLeon-Rodriguez，L.M.，等2010；Geninatti-Crich，S.2011)。通過利用靈敏的多聚體Gd(III)復(fù)合物與已確立的靶向PSMA的小分子組合，進(jìn)行體外和體內(nèi)PSMA靶向的MR分子成像?？傊?，已顯示，基于Gd的造影劑Gd3可用于使用小鼠異種移植物的體內(nèi)PSMA特異性MR成像。描述的用于前列腺和其他癌癥中的平移使用的構(gòu)建體的優(yōu)化正在進(jìn)行中。實施例2PSMA的受體濃度每細(xì)胞受體數(shù)(N.R.C.)＝4.9x106個，r細(xì)胞＝8.75μm因此，為了觀察到0.05秒-1的變化(約10％增強，考慮到組織T01＝2秒)，需要弛豫度(如果受體：對比1:1)實施例386Y-標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原抑制物的臨床前評價用于劑量學(xué)估計概述86Y(半衰期＝14.74h,33％β+)在具有相對長的物理半衰期的新興類型的發(fā)射正電子的同位素內(nèi)，使得能夠擴(kuò)展生物過程的成像。已報道了在嚙齒動物實驗?zāi)Ｐ椭腥N低分子量86Y-標(biāo)記的PSMA結(jié)合脲的制備和生物分布的研究(圖14)，以及在非人類靈長類動物中的藥物動力學(xué)上最有利的試劑用于在制備用對應(yīng)的90Y-和177Lu-標(biāo)記的試劑的臨床試驗中的放射劑量學(xué)的成像。在制備[86Y]-4-6中使用多步合成。PSMA抑制常數(shù)通過競爭性結(jié)合測定評價。使用攜帶腫瘤的雄性小鼠的體內(nèi)表征直到注射之后24h通過對于[86Y]-4-6的PET/CT和通過[86Y]-4和[86Y]-6的生物分布研究進(jìn)行。記錄定量全身PET掃描以測量使用[86Y]-6的雄性狒狒中的14個器官的動力學(xué)?；衔颷86Y]-4-6以高放射化學(xué)產(chǎn)率和純度獲得，具有大于83.92GBq/μmol的比放射性。使用攜帶PSMA1/2陽性PC-3PIP和PSMA-陰性PC-3flu腫瘤的小鼠的PET成像和生物分布研究揭示，[86Y]-4-6在注射之后20min時開始在PSMA陽性PC-3PIP腫瘤中具有高位點特異性攝取并且在24h時仍保持高的?；衔颷86Y]-6顯示最高的腫瘤攝取和保留，在5h和24h時分別具有每克32.17±7.99和15.79±6.44百分比注射劑量(％ID/g)。低活性濃度與血液和正常器官(除了表達(dá)PSMA的組織腎以外)相關(guān)。在狒狒中的PET成像顯示，所有器官具有2相(快速和緩慢)清除率，在25min時在腎中具有最高攝取(8％ID/g)。使用單獨的絕對攝取動力學(xué)來使用OLINDA/EXM軟件計算放射劑量。最高的平均吸收劑量由腎皮質(zhì)接收，具有1.9mGy/[86Y]-6的MBq。材料和方法從商業(yè)來源獲得的溶劑和化學(xué)品是分析級或更好的，且在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用。所有9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)保護(hù)的氨基酸，包括Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂、1-羥基苯并三唑一水合物和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)購自ChemImpexInternationalInc.(Wooddale,IL)。無載體的[86Y](NO3)3從美國國立衛(wèi)生研究院的國家癌癥研究所(theNationalCancerInstituteoftheNationalInstitutesofHealth)(Bethesda)獲得。DOTA-三(叔丁基酯)-單酸和p-SCN-Bn-DOTA(B-205)購自Macrocyclics,Inc.(Dallas,TX)。硝酸釔(III)、三乙基硅烷(Et3SiH)、二異丙基乙胺(DIEA)和三乙胺(TEA)購自Sigma-Aldrich(SaintLouis,MO,USA)。除非另有說明，所有其他化學(xué)品購自ThermoFisherScientific(Pittsburgh,PA)。分析薄層層析(TLC)使用Aldrich鋁背襯的0.2mm硅膠Z19,329-1板進(jìn)行，并通過紫外光(254nm)、I2和在EtOH中的1％茚三酮可視化。快速層析使用購自Bodman(Aston,PA)的硅膠MPSiliTech32-63D進(jìn)行。所有實驗以一式兩份或一式三份進(jìn)行以確保再現(xiàn)性。1HNMR譜在BrukerUltrashieldTM400MHz光譜儀上記錄。通過參考由NMR溶劑的不完全氘化產(chǎn)生的質(zhì)子共振，以低場ppm記錄化學(xué)位移(δ)。低分辨率ESI質(zhì)譜在BrukerDaltonicsEsquire3000Plus光譜儀，Billerica，MA上獲得。高分辨質(zhì)譜通過在BrukermicrOTOF-II上直接注入或通過經(jīng)由具有用BrukermicrOTOF-QII偶聯(lián)的C18柱的超高壓DionexRSLC的LC洗脫使用ESI由theUniversityofNotreDameMassSpectrometry&ProteomicsFacility,NotreDame,IN獲得。4-6和[89Y]4-6的高效液相色譜(HPLC)純化在Waters600EDeltaLC系統(tǒng)與Waters486可用的波長UV/Vis檢測器(兩者通過Empower軟件控制)(WatersCorporation,Milford,MA)上使用PhenomenexC18Luna10××250mm2柱進(jìn)行(圖15A和圖15B、圖16A和圖16B、以及圖17A、圖17B和圖17C)。HPLC使用溶劑A(在水中的0.1％TFA)和溶劑B(在乙腈中的0.1％TFA)使用以下方法進(jìn)行。方法1：洗脫梯度為75％A和25％B持續(xù)5min，且75％A至60％A和25％B至40％B歷時5–25min，且60％A至75％A和40％B至25％B從25-30min，流速為8mL/min。方法2：流速為8mL/min。洗脫梯度為100％A和0％B持續(xù)0-5min，且100％A至45％A和0％B至55％B持續(xù)5–45min。[86Y]4-6的HPLC純化在裝備有模型490UV吸光度檢測器和與BioscanFlow-count系統(tǒng)連接的BioscanNaI閃爍檢測器(Bioscan,WashingtonD.C.,USA)的VarianProstar系統(tǒng)(PaloAlto,CA)上進(jìn)行。對于[86Y]4-6的HPLC純化，使用WatersNovapakC18150x3.9mm2柱。HPLC使用溶劑A(在水中的0.1％TFA)和溶劑B(在CH3CN中的0.1％TFA)和1mL/min的流速使用以下方法進(jìn)行。使用等度方法(isocraticmethod)85％A和15％B持續(xù)25min，以用于純化[86Y]4。采用梯度方法0-5min78％A和22％B，5-25min78％A至58％A和22％B至42％B，以用于[86Y]5。使用梯度方法0-5min88％A和12％B，5-25min88％A至68％A和12％B至32％B，以用于純化[86Y]6。比放射性被計算為在制備HPLC純化期間產(chǎn)物的保留時間時洗脫的放射性除以對應(yīng)于UV吸收曲線下面積的質(zhì)量。如通過HPLC確定的，所有最終化合物以>95％放射化學(xué)純度獲得?；衔?遵循先前報道(Banerjee，Pullambhatla，Byun，等，2011)制備?；衔?和5通過如早前對于4報道的相同一般方法(Banerjee等，2010)進(jìn)行制備，且對于5下文簡要提及。合成和放射化學(xué)：(13S,27S,31S)-4,7,10-三芐基-2,5,8,11,18,21,29-七氧代-1-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)-3,6,9,12,17,22,28,30-八氮雜三十三烷-13,27,31,33-四羧酸，5?；衔?遵循先前報道((Banerjee等，2010)制備，如方案4中概述的?；衔?和4通過遵循固相肽策略制備。允許Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂(100mg,0.43mM)用CH2Cl2(3mL)隨后是DMF(3mL)膨脹。將在DMF中的20％哌啶的溶液(3x3mL)添加至樹脂，其然后在環(huán)境溫度在機(jī)械振蕩器上輕輕震搖30min。將樹脂用DMF(3x3mL)和CH2Cl2(3x3mL)洗滌。游離胺的形成通過Kaiser測試(Kaiser等，1970)評價。在DMF中膨脹樹脂之后，添加在DMF中的Fmoc-Phe-OH(3當(dāng)量)、HBTU(3當(dāng)量)、HOBt(3當(dāng)量)和DIPEA(4.0當(dāng)量)的溶液，并輕輕震搖2h。然后將樹脂用DMF(3x3mL)和CH2Cl2(3x3mL)洗滌。偶聯(lián)效率通過Kaiser測試評價。對用Fmoc-Phe-OH和DOTA-(叔丁基酯)3-CO2H的兩個更多偶聯(lián)步驟重復(fù)上述順序。將最終化合物使用TFA/CH2Cl2(1/1)從樹脂上切割并在真空下濃縮以產(chǎn)生3。濃縮的產(chǎn)物通過使用C18SepPakVac2g柱純化。產(chǎn)物用70/30水/乙腈(在每個中的0.1％TFA)的溶液洗脫并凍干。ESI-MS：974[M+H]+。向3(在1mLDMSO中的15mg，15.4μmol)的溶液添加1(15mg，26.18μmol)和TEA(30μL)并在環(huán)境溫度放置2h。在去除溶劑之后，化合物5通過HPLC(方法1)純化。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.64(m,1H)、8.44(m,1H)、8.29-8.18(m,2H)、7.77-7.75(m,2H)、7.30-7.17(m,15H)、6.35-6.33(m,2H)、4.65-4.63(m,2H)、4.17-2.59(m,26)、2.40-1.11(m,30H)。13CNMR(DMSO-d6)δ:175.00、174.64、173.82、173.52、172.11、172.02、171.05、170.95、158.20、157.88、157.39、137.79、137.67、137.52、129.52、129.34、129.27、126.35、54.01、53.61、52.36、51.74、38.37、38.31、37.65、35.52、31.88、29.98、28.95、27.61、25.33、22.92、22.73。ESI-MS：1431[M+H]+，HRESI+-MS：對于C69H96N12O21，1431.7042[M+H]+的計算值，得出為：1431.7064。(21S,25S)-8,15,23-三氧代-1-((4-((1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-2-基)甲基)苯基)氨基)-1-硫代-2,7,16,22,24-五氮雜二十七烷-21,25,27-三羧酸，6?；衔?如下文描述在三個步驟中進(jìn)行制備。將商購可得的N-Boc-1,4二氨基丁烷(在0.5mlDMSO中的27mg，0.15mmol)與1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸、2-[(4-異硫氰酸苯基)甲基](p-SCN-Bn-DOTA)(100mg，在1.5mLDMSO中的0.15mmol)和DIEA(132μl,0.75mmol)混合并在40℃攪拌4h。將溶劑蒸發(fā)，并將固體剩余物使用水和乙腈(在各自中的0.1％TFA)通過反相C18快速層析(5.5g,AgilentSF10)純化，以在凍干之后獲得Boc-保護(hù)的7。產(chǎn)率：～55％。ESI-MS740[M+H]+。然后將由該步驟得到的化合物用冰冷的TFA/CH2Cl2(1/1)溶液處理，并在環(huán)境溫度下放置攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)，并將剩余物在真空下干燥并通過反相快速層析(5.5g,AgilentSF10)純化，以中等產(chǎn)率產(chǎn)生7。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.80-8.64(m,1H)、8.12-7.90(m,2H)、7.75-7.10(bm,4H)、4.65-4.63(m,1H)、4.17-2.59(m,27H)、2.40-1.11(m,6H)。ESI-MS：640[M+1]+。向7(在400μLDMSO中的11mg，17mol)的溶液添加1(在200μLDMSO中的10mg，17.4mol)和DIEA(27μL，170μmol)，并在環(huán)境溫度放置2h。在蒸發(fā)溶劑之后，將剩余物溶解于水中，并通過HPLC純化(方法2)，以獲得6。Rt，22.5min。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.88(m,1H)、8.44(m,1H)、8.21-7.98(m,2H)、7.77-7.75(m,2H)、6.35-6.33(m,2H)、4.65-4.63(m,2H)、4.17-2.59(m,29H)、2.40-1.11(m,30H)。HRESI-MS：對于C48H77N10O17S，1097.5183[M+H]+的計算值，得出為：1097.5212。[89Y]4。向4(在500μL0.5MNaOAc，pH6.8中的10mg，9.11μmol)的溶液添加50μL的YNO3(0.5M)，并將混合物(pH6.1)在90℃孵育30min。添加EDTA(200μL，30mM，pH6.0)的溶液，并將反應(yīng)混合物在40℃孵育10min，以絡(luò)合未反應(yīng)的釔(III)。將所得化合物通過HPLC純化(方法2，Rt，21min)，通過蒸發(fā)濃縮并凍干。ESI-MS：1370[M+H]+。對于C60H87N11O20Y,1370.5187的計算值，得出為1370.5435。[89Y]5。HPLC純化通過方法2，Rt，26min，ESI-MS：1517[M+H]+。對于C69H96N12O21Y,[M+H]+1516.5793的計算值；得出為1516.5793。[89Y]6。HPLC，方法2，Rt，23min，HRESI+-MS。對于C48H77N10O17SY,1183.4007[M+H]+的計算值；得出為1183.4020。放射化學(xué)：[86Y]4-5和[86Y]6的放射性標(biāo)記遵循與對于[86Y]6描述的相同的一般方法進(jìn)行。[86Y]6。將新鮮制備的抗壞血酸(50μL,220μg)的溶液添加至86YNO3(在0.1M500μL硝酸中的111-148MBq(3-4mCi))的溶液以阻止放射分解。將在0.3MNaOAc中的約50-70μg的6(在N2下凈化2-3min)添加至該溶液，并通過加入μL3MNaOAc中和至pH～5.5-6，然后短暫渦旋混合物，該混合物隨后在95℃孵育20min。將反應(yīng)混合物用1mL水稀釋。絡(luò)合作用通過將10-15μL溶液的等分試樣注入到HPLC來監(jiān)測。如通過ITLC(GelmanITLC條，10mMEDTA)測量的，以～90-95％的放射化學(xué)產(chǎn)率獲得放射性標(biāo)記的產(chǎn)物[86Y]6，其具有>98％的放射化學(xué)純度。對于作為混合物異構(gòu)化合物的期望的產(chǎn)物獲得寬的放射性峰，Rt，～13.9-14.8min，并且對于游離配體的Rt為15.8min。比放射性>83.92GBq/μmol(n＝5)。將酸性洗脫物用20μL1M碳酸鈉溶液中和，并在真空下將洗脫物的體積減少至干燥。將固體剩余物用鹽水稀釋至期望的放射性濃度，以用于生物分布和成像研究。有趣地，在中和和蒸發(fā)洗脫峰之后，在HPLC上再次注入示蹤物后，僅一個峰在約14.3min被分離。為了驗證[86Y]6的異構(gòu)化，將化合物6用添加86Y的載體進(jìn)行放射性標(biāo)記，且混合物通過HPLC分析。僅一個峰在14.3min時被分離。對于[86Y]4-5，單個放射性標(biāo)記的峰被分離。對于[86Y]4的Rt為14.0min，且對于未螯合的4的Rt為15.5min，而[86Y]5，Rt＝16.9min，且對于未螯合的5Rt＝19.5min。動物模型和測定：PSMA抑制活性使用基于熒光的測定(Banerjee，Pullambhatla，Byun，等，2011)確定。酶抑制常數(shù)(Ki值)使用Cheng-Prusoff轉(zhuǎn)化(Cheng和Prusoff，1973)產(chǎn)生。使用雄激素非依賴性PC-3人類前列腺癌異種移植物的亞系(Banerjee，Pullambhatla，Byun，等，2011)。那些亞系已被修飾以表達(dá)高(PC-3PIP)水平的PSMA或天然產(chǎn)生低(PC-3flu)水平的PSMA(WarrenHeston博士、ClevelandClinic，Cleveland，OH)。將表達(dá)PSMA的(PC-3PIP)和不表達(dá)PSMA的(PC-3flu)細(xì)胞系兩者在包含10％胎牛血清(FBS)(Invitrogen)和1％青霉素-鏈霉素(Pen-Strep)(Biofluids)的RPMI1640培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長，如先前描述的(Banerjee，Pullambhatla，Byun，等，2011)。將6至8周齡雄性、非肥胖性糖尿病(NOD)/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠(CharlesRiverLaboratories)分別在向頭側(cè)右脅腹和左脅腹處皮下(SC)植入PSMA+PC-3PIP和PSMA-PC-3flu細(xì)胞(在100μLMatrigel中的2x106個)。當(dāng)異種移植物的直徑達(dá)到5mm至7mm時，將小鼠成像或用于生物分布測定。對于生物分布測定，攜帶PSMA+PC-3PIP和PSMA-PC-3flu異種移植物的NOD/SCID小鼠用0.55MBq(15μCi)86Y-4或86Y-6經(jīng)由尾靜脈注射。在每種情況下，將四只小鼠在注射后1h、2h、5h和24h時通過頸部脫位處死。將心臟、肺、肝、胃、胰腺、脾、脂肪、腎、肌肉、小腸和大腸、膀胱和PSMA+PC-3PIP和PSMA-PC-3腫瘤迅速取出。還收集了0.1-mL的血液樣品。將每個器官稱重，并且組織放射性用自動γ計數(shù)器(1282CompugammaCS，Pharmacia/LKBNuclearInc.)測量。每克組織注射劑量的百分比(％ID/g)使用連續(xù)稀釋的注射活性樣品計算。將所有活性測量值針對注射時間校正放射性衰變。動物成像：小動物PET和CT。對于成像研究，將攜帶PSMA+PC-3PIP和PSMA-PC-3flu腫瘤的NOD/SCID小鼠用3％異氟烷(v/v)麻醉，并保持在1.5％異氟烷(v/v)下。將小鼠(對于86Y-4或86Y-6的n＝3及對于86Y-5的n＝2)用在pH～7的100μL鹽水中制備的3.33-6.21MBq(90-168μCi)放射性示蹤物經(jīng)由尾靜脈注射。對于結(jié)合特異性研究，在注射86Y-4之前30分鐘時，將小鼠皮下施用阻斷劑量的已知的PSMA抑制物N-[[[(S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)(Olszewski等，2004)(50mg/kg)，且另一小鼠用單獨的86Y-4注射。在不同的時間點，將麻醉的單獨的小鼠以俯臥位置放置在掃描儀臺架上并用醫(yī)用膠帶固定，同時將麻醉流速增加至0.8L/min。圖像使用FORE/2D-OSEM方法(兩次迭代，16個子集)重建，并包括對放射性衰變、掃描儀死時間和散射放射的校正。未進(jìn)行部分體積校正(PVC)。在每次PET掃描之后，為解剖學(xué)共配準(zhǔn)(anatomicco-registration)獲取CT掃描。為了促進(jìn)PET和CT圖像共配準(zhǔn)，采用了適合PET和CT掃描儀兩者的特殊動物床。當(dāng)在掃描儀之間移動時以及在兩次掃描期間，動物處于麻醉下并固定化。重建的PET和CT圖像然后通過使用AMIDE軟件(來自sourceforge.net/amide)對準(zhǔn)天然標(biāo)志(landmark)(諸如動物肢體和床輪廓)通過剛性變換來手動地共配準(zhǔn)(co-registered)。數(shù)據(jù)使用AMIDE展示和分析。動態(tài)的全身PET和CT圖像分別在eXploreVISTA小動物PET(GEHealthcare，LittleChalfont，Buckinghamshire，UK)和X-SPECT小SPECT/CT系統(tǒng)(GammaMedicaIdeas，Northridge，CA)上獲取。86Y-6的東非狒狒(Papioanubis)(狒狒(baboon))PET成像。使用雄性東非狒狒(8歲，27.1kg)來研究86Y-6的生物分布。狒狒在圖像采集期間仰臥放置。對于衰減校正，在第一和最后PET成像之前立即獲取低劑量CT圖像。PET和CT圖像使用Hermes工作站(HermesMedicalSolutions，Greenville，SC)跨時間點共配準(zhǔn)。將14個源器官輪廓借助于疊加的PET/CT圖像在CT上描繪。從PET圖像中提取每個源器官的衰變校正的平均活性濃度(Bq/g)。對腎、腎皮質(zhì)和前列腺的PET圖像繪制輪廓。對于前六個時間點(1h或更短)，在PET圖像內(nèi)定量的每器官衰變校正的總活性與施用的放射性幾乎一一對應(yīng)，這證實了，所施用的放射性在PET圖像上被完全解釋，在這之后，由于排泄，總量小于施用量。在每個PET圖像中定量的放射性的總量用于獲得全身保留動力學(xué)。在作為快速推注式靜脈內(nèi)施用80.7MBq(2.2mCi)的86Y-6之后，在5min、10min、15min、20min、35min、1h、2h、3.5h和23h時獲取9個靜態(tài)PET圖像。圖像在DiscoveryRxVCT掃描儀(GEHealthcare)上以2D模式獲取。輻射劑量學(xué)：對于每個時間點，活性濃度(以Bq/cm3計)在14個描繪的器官中的每一個中進(jìn)行測量，并乘以器官體積以獲得每器官每時間點的總活性。然后將測量值進(jìn)行衰減校正并除以狒狒器官質(zhì)量(通過來自繪制的輪廓的CT密度和體積來確定)及注射的放射性，以獲得每個時間點和每個器官的每克初始放射性的分?jǐn)?shù)(FIA/g)。然后，將狒狒FIA/g值使用以下等式(Schwartz等，2011；Woodard等，1975)轉(zhuǎn)化為人FIA(每器官)：其中WB質(zhì)量狒狒＝27.1kg且WB質(zhì)量人類＝73.7kg.該方法假定，相對于全身中的總濃度，特定組織中的活性的濃度跨物種保持(即，對于狒狒和人類，器官濃度/總濃度相同)。將所得的人類FIA值作為對于每個器官的時間(9個數(shù)據(jù)點)的函數(shù)作圖，并擬合為雙指數(shù)表達(dá)式：其中A1、A2、λ1bio和λ2bio為擬合參數(shù)。A1和A2的總和給出了施用的放射性在每個器官中的反外推的、時間零分?jǐn)?shù)，且λ1bio和λ2bio為生物學(xué)清除常數(shù)。如其名稱暗示的，通過積分等式(2)并引入物理衰減項(這取決于使用的同位素)，獲得每個源器官的時間積分活性系數(shù)[TIAC，先前稱為停留時間(Bolch等，2009)等式：對90Y、177Lu和86Y計算TIAC，其中它們對應(yīng)的物理衰變常數(shù)：＝0.01083h-1(T1/2＝64.0h)；且分別排泄。放射吸收劑量通過使用OLINDA/EXM軟件(Stabin等，2005)，根據(jù)MIRD吸收分?jǐn)?shù)方法(Bolch等，2009)將時間積分活性轉(zhuǎn)換為吸收劑量來獲得。對于膀胱的TIAC使用在OLINDA/EXM中實現(xiàn)的MIRD膀胱模型來獲得。對該模型的輸入要求全身TIAC，其從擬合至全身保留動力學(xué)的等式獲得。將排泄間隔設(shè)置為2h。然后將TIAC輸入到OLINDA/EXM(Stabin等，2005)，并且獲得14個器官的每單位放射性的所得的吸收劑量。使用OLINDA/EXM中的特定腎模型來獲得腎皮質(zhì)劑量值。將來自腎臟外部器官的吸收劑量與從內(nèi)腎模型計算的腎皮質(zhì)劑量相加。特定的前列腺模型用于前列腺自身劑量，并且將膀胱的外部劑量與前列腺劑量相加，作為全身的替代物。對于唾液腺的每單位活性吸收劑量的自身劑量組分使用3D-RDMonteCarlo(EGSnrc)和具有描繪唾液腺的人類CT獲得。交叉劑量組分通過對相同大小的器官(胰腺)假設(shè)相同交叉劑量獲取。將測量的每器官每時間點活性濃度(以Bq/cm3計)值進(jìn)行衰減校正并除以狒狒器官質(zhì)量(通過來自繪制的輪廓的CT密度和體積來確定)及注射的放射性，以獲得每個時間點和每個器官的每克初始放射性的分?jǐn)?shù)(FIA/g)。然后將狒狒FIA/g值使用相關(guān)等式轉(zhuǎn)化為人類FIA(每器官)(Olszewski等，2004；Schwartz等，2011)。然后將所得的人類FIA值作為時間的函數(shù)作圖，并擬合為雙指數(shù)表達(dá)式，并且計算每個源器官的對于時間積分活性系數(shù)(TIAC，先前稱為停留時間(Woodard等，1975))的值。放射吸收劑量通過使用OLINDA/EXM軟件(Bolch等，2009)，根據(jù)MIRD吸收分?jǐn)?shù)方法(Woodard等，1975)將時間積分活性轉(zhuǎn)換為吸收劑量來獲得。數(shù)據(jù)被表示為使用MicrosoftExcel(MicrosoftCorporation，2010)計算的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。使用Prism軟件(GraphPAD)以95％置信水平確定統(tǒng)計學(xué)顯著性，其中P≤0.05被認(rèn)為是顯著的。結(jié)果化合物4和5使用如方案4和5中示出的組合的固相和溶液相肽合成策略制備。化合物1和4如先前報道的(Banerjee，Pullambhatla，Byun，等，2011)來制備。DOTA-綴合的配體5的合成根據(jù)方案5從Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂開始，使用標(biāo)準(zhǔn)芴基甲氧基羰基(Fmoc)固相肽合成(SPPS)進(jìn)行。將三個苯丙氨酸殘基與樹脂結(jié)合的賴氨酸偶聯(lián)，隨后DOTA綴合，在這之后，將化合物通過TFA/CH2Cl2的1/1混合物從樹脂上切割，以中等產(chǎn)率(～20％)產(chǎn)生3。然后將3的賴氨酸的游離ε-胺與1綴合(Davis等，2009)以產(chǎn)生5?；衔?通過在二異丙基乙胺的存在下在DMSO中使商購可得的DOTA-芐基-異氰酸酯和N-Boc-1，4-二氨基丁烷在40℃反應(yīng)4h來合成，然后去除Boc基團(tuán)，以在通過HPLC純化之后以中等產(chǎn)率產(chǎn)生7。然后將化合物7與1綴合，以良好產(chǎn)率產(chǎn)生6。如方案4-5中示出的，穩(wěn)定的釔(89Y)絡(luò)合物通過在95℃將綴合物4-6與YNO3的水性溶液孵育來制備。值得提及的是，86/89Y(III)-標(biāo)記的化合物4-5包含與金屬配位的三個羧酸，使得其為總體中性化合物，而[86/89Y]6具有四個配位的羧酸，形成總體帶負(fù)電荷的化合物。放射性示蹤物[86Y]4-6通過在pH5-6的沸水中在10-6M的配體濃度下與[86Y]NO3反應(yīng)30min后，使用相同的一般程序制備。a.(i)20％哌啶/DMF；(ii)Fmoc-Phe-OH、HOBT、HBTU，步驟i-ii對于X＝2重復(fù)2次，且對于x＝3重復(fù)3次，(iii)20％哌啶/DMF；(iv)DOTA-三(叔丁基酯)-CO2H，HOBT，HBTU，DIEA；(v)TFA/TES/H2O(98/0.5/1.5)；b.DMSO/TEA，rt；c.Y(NO3)3/NaOAc，pH5.5，90℃，20min；d.86Y(NO3)3/抗壞血酸/NaOAc，pH5.5，90℃，20min方案4.4-5和[86/89Y]4-5的合成。方案5.6和[86/89Y]6的合成。86Y-標(biāo)記的PSMA靶向化合物86Y-4、86Y-5和86Y-6的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖14中。靶化合物的放射性標(biāo)記以高產(chǎn)率(～90-97％)和放射化學(xué)純度(>98％)與高比放射性(>83.92GBq/μmol(2.27Ci/μmol))進(jìn)行。所有化合物展示出高結(jié)合親和力，其中Ki值范圍為從0.10nM至4.69nM(表2)。表2.PSMA抑制活性小動物PET成像：對86Y-4、86Y-5和86Y-6獲得全身PET/CT圖像(圖18A、圖18B、圖18C、圖19A、圖20A、圖20B和圖20C)。在注射后2h時，所有三種放射性示蹤物使得能夠可視化PSMA+PC-3PIP腫瘤和腎(已知表達(dá)PSMA的器官)(圖18A、圖18B和圖18C)。放射性示蹤物的腎攝取部分地是由于這些試劑的排泄途徑以及由于從小鼠近端腎小管中PSMA的表達(dá)的特異性攝取(Stabin等，2005)。試劑86Y-5在胃腸道中顯示出非特異性累積，推測是由于連接基部分上的三個Phe殘基的疏水性增加?？紤]到這類低分子量化合物的短生物半衰期，86Y-4的PET-CT圖像在注射后1h、4h和18h時獲得。多達(dá)至4h觀察到PSMA+PC-3PIP腫瘤和腎和膀胱中放射性示蹤物的存在(圖19A)。盡管PSMA+PC-3PIP腫瘤保留一些活性，到18h時，膀胱和腎中的放射性顯著清除。作為體內(nèi)結(jié)合特異性的進(jìn)一步測試，86Y-4的阻斷研究通過用50mg/kg強效的、選擇性PSMA抑制物ZJ43(Silver等，1997)預(yù)處理動物來進(jìn)行。圖19B顯示了，ZJ43不僅在腫瘤內(nèi)而且在腎皮質(zhì)(另一個表達(dá)PSMA的組織)內(nèi)能夠阻斷86Y-4的結(jié)合(Stabin等，2005)。圖20A、圖20B和圖20C展示在注射后0.5h、2h和12h時對于86Y-6的PET-CT成像。顯著地，86Y-6表現(xiàn)出放射性從正常組織的更快清除，并且到注射后12h時，放射性被大量地從腎清除，產(chǎn)生清楚的腫瘤對背景對比。早在15min時實現(xiàn)了PSMA+PC-3PIP腫瘤的清楚描繪。顯著地，86Y-6不包含86Y-4和86Y-5的另外的苯丙氨酸部分，并且使用對異硫氰酸根芐基1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)螯合物，其添加額外的羧酸鹽以牢固地保持金屬并降低親脂性。小鼠中的生物分布：基于成像的結(jié)果，化合物86Y-4和86Y-6在標(biāo)準(zhǔn)生物分布測定(Banerjee、Pullambhatla、Byun，等，2011)中被進(jìn)一步評價。表3和4示出了在注射后1h、2h、5h和24h時選擇的器官中的％ID/g攝取值。兩種放射性示蹤物在PSMA+PC-3PIP腫瘤異種移植物中顯示PSMA依賴性結(jié)合，其中86Y-4在早在注射后1h時顯示高的腫瘤攝取(29.3±8.7％ID/g)，具有相對慢的清除率，在注射后5h為15.7±1.7％ID/g且在24h時為5.9±0.8％ID/g。PSMA+PC-3PIP腫瘤對PSMA-PC-3flu腫瘤攝取比率范圍為從1h時的89至24h時的高的229。血液和正常組織諸如心臟、肝、胃和胰腺在24h之后未顯示顯著的攝取(～1％ID/g)且降低至低于0.02％ID/g。PSMA+PC-3PIP腫瘤與肌肉的比率也很高，在24h時達(dá)到最大值為1,046。發(fā)現(xiàn)腎攝取果然是高的并且在1h時達(dá)到峰值244.9±8.8％ID/g且到24h時降低至1.5±0.7％ID/g。表4示出了對于86Y-6的器官％ID/g攝取值?；衔?6Y-6在注射后1h內(nèi)在PSMA+PC-3PIP腫瘤內(nèi)迅速累積，其中攝取值為26.6±1.9％ID/g。放射性示蹤物濃度在PSMA+PC-3PIP腫瘤內(nèi)持續(xù)增加，在注射后5h時表現(xiàn)32.2±8.0％ID/g的最高攝取。腫瘤攝取保持高的直至注射后24h。正常器官諸如血液、心臟、肝、脾、胃和胰腺在1h時表現(xiàn)出低攝取，其到5h時降低至低于0.4％ID/g。對于86Y-6的腎攝取在1h和2h時分別為86.5±13.6％ID/g和54.0±9.2％ID/g，比對于86Y-4的低得多。表3.86Y-4在小鼠中的生物分布(％ID/g)表4.86Y-6在小鼠中的生物分布(％ID/g)1H2H5H24H血液0.6±0.00.2±0.00.1±0.00.0±0.0心臟0.3±0.00.1±0.00.0±0.00.0±0.0肺1.1±0.20.5±0.10.2±0.00.1±0.0肝0.3±0.00.2±0.00.1±0.00.1±0.0胃0.3±0.10.14±0.010.11±0.010.05±0.09胰腺0.3±0.10.23±0.20.08±0.040.01±0.01脾3.0±0.71.31±0.70.36±0.120.11±0.05脂肪0.6±0.51.87±3.440.12±0.170.01±0.01腎87.0±14.054.0±9.015.6±4.14.8±0.8肌肉0.8±1.20.25±0.20.0±0.00.0±0.0小腸0.3±0.10.1±0.00.07±0.020.02±0.02大腸0.4±0.30.2±0.10.1±00.0±0.0膀胱6.0±3.95.5±3.70.8±0.10.4±0.3PC-3PIP26.6±1.929.2±2.332.2±8.015.8±6.4PC-3flu0.4±0.10.2±0.00.2±0.10.1±0.1PIP：flu66152183130PIP：血液44145378620PIP：肌肉331159213,01086Y-6的狒狒PeT成像和藥代動力學(xué)：圖21A和圖21B描繪了PET研究，其中在肝、唾液腺、腎和膀胱中觀察到放射性示蹤物。對于全腎、腎皮質(zhì)和前列腺，在每個PET圖像上繪制輪廓用于定量。所有器官顯示兩相(快速和緩慢)生物學(xué)清除。腎在注射后約25min時具有最高攝取(8％ID/g)。在腎中觀察到的放射性的68％以約1h(0.84h)的生物半衰期被清除，且剩余的放射性以16.6h的生物半衰期被清除。腎皮質(zhì)中的大部分(66％)放射性以1.1h的生物半衰期被清除，且剩余的放射性以約19h的生物半衰期被清除。盡管與用68Ga-標(biāo)記的PSMA靶向的試劑和124/131I-MIP.1095(zechmann等，2014)成像的患者的PET掃描相比為中度的，在肝和唾液腺中觀察到顯著的攝取和保留。表5給出了所有器官的生物清除動力學(xué)的小結(jié)。在劑量計算中使用的TIAC列于表6中。表5.[86Y]6擬合的藥代動力學(xué)參數(shù)表6.時間積分活性系數(shù)(停留時間)器官吸收劑量：表7提供了對于86Y、90Y/177Lu的器官吸收劑量的詳細(xì)列表，以mGy/MBq的單位表示。對于所有同位素，腎皮質(zhì)接收到最高的每單位活性吸收劑量。因此，可能的是，在患者特異性吸收劑量治療計劃(Baechler等，2012；Hobbs等，2009)的背景下，腎皮質(zhì)將是用于治療性放射性金屬的劑量限制器官，隨后是膀胱。對于診斷同位素86Y，0.099mSv/MBq的有效劑量也在OLINDA/EXM中進(jìn)行計算。表7.基于狒狒PET成像數(shù)據(jù)的參考成年男性的器官吸收劑量討論三種86Y-標(biāo)記的PSMA-靶向的試劑已被合成并評價，以便進(jìn)行非人類靈長類劑量學(xué)。這些化合物包含與已公開的其他化合物相似的與靶向脲附連的DOTA-或DOTA單酰胺螯合的放射性金屬(Banerjee等，2010；Banerjee、Pullambhatla、Byun，等，2011)。由于DOTA及其衍生物兩者都可用于PET(86Y)或放射性藥物療法(90Y)，它們一直是焦點。已經(jīng)證明，藥代動力學(xué)取決于所用的放射性金屬螯合物，包括特別設(shè)計用于結(jié)合PSMA的化合物的那些。不希望受任何一種特定理論所束縛，認(rèn)為這主要歸因于放射性配體的總電荷和金屬螯合絡(luò)合物的穩(wěn)定性。特別地，在68Ga-標(biāo)記的PSMA-結(jié)合DOTA綴合的試劑的以前的報道中，68Ga-4顯示從正常組織，包括腎的最快清除(Banerjee等，2010)。然而，在目前的研究中，觀察到86Y-4出乎意料地表現(xiàn)出較高的腎吸收。對86Y-6的評價顯示了放射療法所需的期望的較低的腎攝取和較高的腫瘤保留，并且被隨后選擇用于在狒狒中定量PET成像，以用于劑量學(xué)測量。結(jié)合特異性研究(圖19B)指示，在1小時時，幾乎所有的86Y-4的腎結(jié)合是特異性的而不是由于排泄。證據(jù)顯示，與腫瘤相比，腎實質(zhì)中更有組織且快速的血流可能解釋許多這些試劑的較長久的腫瘤而不是腎保留。盡管PSMA結(jié)合親和力為可能確定腫瘤對比腎攝取的一個因素，其他因素，諸如親脂性、電荷、血漿蛋白結(jié)合和分子量也可能起重要作用。對于90Y為1.19mGy/MBq和對于177Lu為0.245mGy/MBq的估計腎皮質(zhì)劑量與在涉及肽受體放射療法的報道中計算的對于90Y為1.97mGy/MBq和對于177Lu為0.45mGy/MBq的值(其中腎皮質(zhì)是劑量限制器官)相比有利(Baechler等，2012)。由于已知DOTA和許多DOTA衍生物形成動力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定的絡(luò)合物，常用的和臨床實施的螯合劑DOTA用于所有三種放射性配體。在許多情況下，已顯示對應(yīng)的Y(III)-絡(luò)合物在體內(nèi)是穩(wěn)定的，這是螯合物的期望性狀。顯著地，還報道了，DOTA與包括鑭系元素(例如，177Lu(III))和錒系元素(例如，225Ac(III))的一批三價金屬離子(與86Y(III)化學(xué)上不同)形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。此外，結(jié)合PSMA的基于脲的試劑在用于DOTA的放射性標(biāo)記條件下是穩(wěn)定的。最近，PSMA-靶向的單克隆抗體J591的90Y或177Lu-標(biāo)記的版本在階段I和II臨床試驗中顯示有希望的結(jié)果(Bander等，2005；Tagawa、Akhtar，等，2013；Tagawa、Milowsky，等，2013)。在那些情況下，111In-標(biāo)記的抗體用于劑量學(xué)計算(Vallabhajosula等，2005)。盡管那些放射性標(biāo)記的單克隆抗體具有腫瘤檢測和療法的潛力，其適度的腫瘤靶向和對紅色骨髓的相對高的吸收劑量減輕了對常規(guī)臨床使用。作為一種可替代方法，使用131I-標(biāo)記的PSMA-靶向的、基于脲的小分子的早期臨床結(jié)果顯示高劑量遞送至惡性病灶(Zechmann等，2014)。在那些公布的研究中，唾液腺顯示出最高的吸收劑量(4.62mGy/MBq)，隨后是肝(1.47mGy/MBq)和腎(1.45mGy/MBq)二者(Zechmann等，2014)。如也由相對高(0.91mGy/MBq)的甲狀腺吸收劑量證明的，唾液腺吸收劑量的顯著貢獻(xiàn)為游離碘攝取是可能的，這在本研究中不發(fā)生。通常，對于86Y-6，從正常器官的清除率比公布的結(jié)果(Zechmann等，2014)更快，腎例外。總之，生物分布和劑量學(xué)結(jié)果表明，86Y-6為用于表達(dá)PSMA的腫瘤的定量PET成像的有希望的候選者，并且可提供用于計劃和監(jiān)測PSMA-靶向的基于90Y-、177Lu-的放射性藥物療法的適合的成像替代物。實施例4用于基于PSMA的靶向性放射性核素療法的177Lu-SR-VI-71、203Pb-SR-VI-71和203Pb-SR-IX-11圖24，使用0.01-10μCi的177Lu-SRVI71的細(xì)胞攝取研究顯示，在PSMA+PIP腫瘤中的高攝取和在PSMA-flu腫瘤中的可忽略不計的攝取。另外，內(nèi)化研究顯示，總細(xì)胞相關(guān)放射性的～44％被內(nèi)化。此外，在10μM的N-[[[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸(ZJ43)(PSMA的一種特定抑制物)的共孵育后觀察到PSMA+細(xì)胞中～90％阻斷，進(jìn)一步確認(rèn)了試劑的優(yōu)異特異性(圖23)。體內(nèi)評價在標(biāo)準(zhǔn)PSMA+PIP和PSMA-flu小鼠異種移植物中并通過用VECT或具有額外超高靈敏度小鼠準(zhǔn)直器的儀器進(jìn)行SPECT成像來進(jìn)行，如圖25A、圖25B和圖25C公開的。在所有時間點在PSMA+PIP腫瘤中發(fā)現(xiàn)放射性的最高累積。其他可見器官為腎和膀胱。在2h(59.1±12.8％ID/g)和在24h(40.6±5.8％ID/g)時的生物分布研究(n＝4)實際上顯示了PSMA+腫瘤中以高特異性的高攝取和保留(在2h時在～180的PIP:flu)。在2h時，初始腎攝取高達(dá)89.3±28.9％，隨后在24h內(nèi)快速清除(6.29±3.4％ID/g)。表8.177Lu-SR-VI-71的組織生物分布表9.203Pb-SR-VI-71的組織生物分布表10.在2h時203Pb-SR-IX-11(n＝2)和203Pb-SR-VI-71(n＝4)的組織生物分布203Pb-SR-IX-11203Pb-SR-VI-71血液0.07±0.010.31±0.04心臟0.07±0.010.14±0.06肺0.24±0.030.64±0.14肝0.21±0.011.01±0.21胃0.12±0.000.15±0.03胰腺0.06±0.000.29±0.05脾0.25±0.11.59±0.58脂肪1.54±1.640.31±0.22腎3.61±0.8139.35±7.28肌肉0.78±0.830.22±0.07小腸0.25±0.150.23±0.04唾液腺0.35±0.100.93±0.07膀胱8.64±0.7710.40±3.21PC-3PIP21.64±1.2338.14±6.30PC-3flu0.19±0.040.29±0.14PIP:flu114130這些結(jié)果在制備具有用于放射性核素療法的期望的藥代動力學(xué)的此類低分子量治療劑的可行性方面是相當(dāng)有希望的。數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持，這類LMW劑可在與PSMA結(jié)合后有效內(nèi)化。實施例5用于基于PSMA的靶向的放射性核素療法的ZCP-01和相關(guān)的試劑的合成和使用概述用于表達(dá)PSMA的腫瘤的成像和可能的放射療法的經(jīng)由多種連接基基團(tuán)與螯合的放射性金屬綴合的PSMA結(jié)合脲的制備和使用已在幾種專利和出版物(Banerjee，等，2008；Banerjee，等，2010；Banerjee，等，2011；Banerjee，等，Oncotarget2011；Banerjee，等，2013；Banerjee，等，2014)以及本專利申請中被描述。最近已開發(fā)了，基于對應(yīng)于氨基甲酸酯支架的新穎賴氨酸-氨基甲酸酯支架氧代戊二酸(OPA)和對應(yīng)于“反向”氨基甲酸酯支架的氨基-戊二酸(NPA)構(gòu)建的PSMA抑制物，包括F-18標(biāo)記的類似物，如圖29上公開的。F-18標(biāo)記的NPA和OPA化合物在PSMA陽性腫瘤小鼠異種移植物中顯示選擇性攝取。ZCP-01，用于PSMA陽性腫瘤和組織的成像和放射療法的用于絡(luò)合放射性金屬的DOTA-PEG-連接的賴氨酸OPA氨基甲酸酯已被合成作為實例。先前在專利申請第WO2009/002529A2號和第WO2010/108125A2號中公開的用于與脲一起使用的寬范圍的金屬螯合配體和連接基可附連至OPA和NPA支架，以提供用于前列腺癌的成像和/或放射療法的新型放射性標(biāo)記的試劑。材料和方法(18S,22S)-2,12,20-三氧代-1-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)-6,9,21-三氧雜-3,13,19-三氮雜二十四烷-18,22,24-三羧酸，ZCP-01。參考方案7，向化合物4(在200μLDMSO中的8.5mg，0.015mmol)的溶液添加二異丙基乙胺(27μL，0.255mmol)，并隨后緩慢添加DOTA-NHS(在200μLDMSO中的15.2mg，0.023mmol)，并將所得溶液在室溫下保持?jǐn)嚢?h。然后將溶液用水稀釋并通過HPLC純化。HPLC方法：PhenomenexC18Luna，10mm*250mm，流速：8ml/min,λ：200nm，220nm，溶劑H2O和CH3CN(在每個中的0.1％TFA)。梯度法；0-20min，100/0H2O/CH3CN至80/20H2O/CH3CN；20-30min80/20H2O/CH3CN至0/100H2O/CH3CN；31min100/0H2O/CH3CN。HPLC保留時間(tr)＝16min.ESI-MS：954(M+H)。產(chǎn)率：在HPLC純化之后為9.4mg(～65.7％)。113/115In-ZPC-01的制備向ZPC-01(在500μL0.5MNaOAc，pH6.8中的5mg，5.24μmol)的溶液添加50μL的InNO3(0.5M)，并將混合物(pH6)在90℃孵育30min。添加EDTA(200μL，30mM，pH6.0)的溶液，并將反應(yīng)混合物在40℃孵育10min，以絡(luò)合未反應(yīng)的銦(III)。將所得化合物通過HPLC純化(與ZPC-01相同)，通過蒸發(fā)濃縮并凍干。ESI-MS：1066[M+H]+。對于C39H64InN7O20，計算為1065.79。111In-ZPC-01的制備。將1.0μl在0.1NHCl中的111InCl3(1mCi)添加至20μl在0.2MNaOAc中的1mMOurea-PEG-DOTA?；旌衔锏膒H為～4.0。然后，20μl0.2MNaOAc以將pH調(diào)節(jié)為～6。將混合物在50℃保持1小時，并使用包含流動相90％水(包含0.1％TFA)和10％CH3CN(0.1％TFA)的等度方法，通過放射性-HPLC純化；流速：1.0mL/min；λ：200nm，和C18柱(25×4.6mm)，Varianmicrosob-MV100-5。放射性標(biāo)記的[111In]ZPC-01在14.9min時洗脫，而未標(biāo)記的螯合劑在32min時洗脫。方案7a.DCC，N-羥基琥珀酰亞胺，CH2Cl2；b.二異丙基乙胺，DMSO；TFA/水；d.DO3A-NHS(從Macrocylics商購可得)。結(jié)果ZCP-01和[In]-ZCP-01展示高結(jié)合親和力，其中Ki值范圍分別為從17.82nM至58.21nM和0.29μM至0.92μM(表8)。表11.對于ZCP-01和[In]-ZCP-01的PSMA抑制數(shù)據(jù)在靜脈注射[111In]-ZCP-01之后，對攜帶分別在右脅腹和左脅腹皮下植入的PSMA+PC3PIP和PSMA-PC3flu腫瘤異種移植物的小鼠進(jìn)行[In]-ZCP-01的體內(nèi)SPECT成像，如圖34A、圖34B和圖34C上示出的。然而，[111In]-ZCP-01使得能夠在注射后2h和4h時可視化PSMA+PC3PIP腫瘤和腎(已知的表達(dá)PSMA的器官)，而flu腫瘤接受非特異性攝取。到注射后24h時，放射性被大量地從腫瘤和腎清除。這些結(jié)果在制備具有用于腫瘤的成像和放射療法的期望的藥代動力學(xué)的此類低分子量治療劑的可行性方面是相當(dāng)有希望的。參考文獻(xiàn)在說明書中提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)表示本發(fā)明公開的主題所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)在此通過引用并入，其程度如同每個單獨出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)被具體和單獨指明通過引用并入的相同程度。將理解，盡管一些專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)在本文中被提及，此類參考文獻(xiàn)并不構(gòu)成任何這些文件形成本領(lǐng)域公知常識的部分的承認(rèn)。2008/12/31公布的用于Labeledinhibitorsofprostatespecificmembraneantigen(PSMA),biologicalevaluation,anduseasimagingagents的屬于Pomper，M.G.，Ray，S.，Mease，R.C.，F(xiàn)oss，C的國際PCT專利申請公布第PCT/US2008/007947號(WO2009/002529A2).2010/09/23公布的用于PSMA-targetingcompoundsandusesthereof的屬于Pomper，M.G.，Mease，R.C.；Ray，S.，Chen，Y.的國際PCT專利申請公布第PCT/US2010/028020號(WO2010/108125A2).2009/06/04公布的用于Prostatespecificmembraneantigen(PSMA)targetednanoparticlesfortherapyofprostatecancer的屬于Chandran，S.S.，Ray，S.，Denmeade，S.R.，Pomper，M.G.，Mease，R.C.的國際PCT專利申請公布第PCT/US2008/013158號(WO2009/070302A1).Aime，S.，etal.CurrPharmBiotechnol2004，5，509-518.Artemov，D.Molecularmagneticresonanceimagingwithtargetedcontrastagents.J.Cell.Biochem.Oct152003；90(3)：518-524.Artemov，D.，MoriN.，Okollie，B.，Bhujwalla，Z.M.MagnResonMed2003，49，403-408.Artemov，D.，MoriN.，Ravi，R.，Bhujwalla，Z.M.CancerRes2003，63，2723-2727.Babich，J.W.，Zimmerman，C.，Joyal，J.，Lu，G.Radiolabeledprostatespecificmembraneantigeninhibitors.US2013/0034494A1.Baechler，S.，etal.Three-dimensionalradiobiologicaldosimetryofkidneysfortreatmentplanninginpeptidereceptorradionuclidetherapy.Med.Phys.2012；39：6118-6128.Bander，N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