本申請要求于2014年5月29日提交的國際申請?zhí)朠CT/CN2014/078820的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。發(fā)明背景腦興奮性(excitability)被定義為動物的喚醒水平，是范圍從昏迷到驚厥的連續(xù)體，并通過各種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)。通常，神經(jīng)遞質(zhì)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)離子跨越神經(jīng)元膜的傳導(dǎo)性。在靜止時，神經(jīng)元膜具有約-70mV的電勢(或膜電壓)，細(xì)胞內(nèi)部相對于細(xì)胞外部是負(fù)的。電勢(電壓)是跨越神經(jīng)元半透膜的離子(K+、Na+、Cl-、有機(jī)陰離子)平衡的結(jié)果。神經(jīng)遞質(zhì)存儲在突觸前泡囊中，并且在神經(jīng)元動作電位的影響下釋放。當(dāng)釋放到突觸間隙中時，興奮性化學(xué)遞質(zhì)(例如，乙酰膽堿)將導(dǎo)致膜去極化(電勢從-70mV到-50mV的變化)。該作用通過突觸后的煙堿受體介導(dǎo)，所述突觸后的煙堿受體由乙酰膽堿刺激以增加Na+離子的膜滲透性。降低的膜電勢以突觸后動作電位的形式刺激神經(jīng)元興奮性。在GABA受體復(fù)合物(GRC)的情況下，對腦興奮性的作用通過GABA神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)。GABA對總的腦興奮性具有深度的影響，這是因為腦中的高達(dá)40％的神經(jīng)元利用GABA作為神經(jīng)遞質(zhì)。GABA通過調(diào)節(jié)氯離子跨越神經(jīng)元膜的傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)單獨(dú)的神經(jīng)元的興奮性。GABA與其在GRC上的識別位點相互作用，促進(jìn)氯離子沿著GRC的電化學(xué)梯度流入到細(xì)胞中。該陰離子水平的細(xì)胞內(nèi)增加導(dǎo)致跨膜電位的超極化，使神經(jīng)元對于興奮性輸入不太敏感(即，神經(jīng)元興奮性的降低)。換句話說，神經(jīng)元中的氯離子濃度越高，腦興奮性(喚醒水平)越低。有許多文獻(xiàn)證明，GRC負(fù)責(zé)介導(dǎo)焦慮、發(fā)作行為和鎮(zhèn)靜。因此，GABA和像GABA一樣起作用或促進(jìn)GABA的作用的藥物(例如，治療上使用的巴比妥酸鹽和苯并二氮(BZ)，例如)，通過與GRC上的特異性調(diào)節(jié)位點相互作用，產(chǎn)生其治療上有用的效果。積累的證據(jù)現(xiàn)已表明，除苯并二氮和巴比妥酸鹽結(jié)合位點之外，GRC還包含對于神經(jīng)活性類固醇的獨(dú)特的位點(Lan,N.C.等人，Neurochem.Res.16:347-356(1991))。神經(jīng)活性類固醇可內(nèi)源性地出現(xiàn)。最有效的內(nèi)源性神經(jīng)活性類固醇為3α-羥基-5-還原孕甾烷-20-酮和3α-21-二羥基-5-還原孕甾烷-20-酮，其分別為激素類固醇孕酮和脫氧皮質(zhì)酮的代謝物。這些類固醇代謝物改變腦興奮性的能力在1986年被認(rèn)識到(Majewska,M.D.等,Science232:1004-1007(1986)；Harrison,N.L.等,JPharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。卵巢激素孕酮及其代謝物已被證明對腦興奮性有深度的影響(Backstrom,T.等,ActaObstet.Gynecol.Scand.Suppl.130:19-24(1985)；Pfaff,D.WandMcEwen,B.S.,Science219:808-814(1983)；Gyermek等,JMedChem.11:117(1968)；Lambert,J.等,TrendsPharmacol.Sci.8:224-227(1987))。孕酮及其代謝物的水平隨著月經(jīng)周期的階段而改變。已有許多文獻(xiàn)證明，孕酮及其代謝物的水平在月經(jīng)開始之前降低。每月一次重現(xiàn)的在月經(jīng)開始之前的一些身體癥狀也已被許多文獻(xiàn)證明。已變成與經(jīng)前綜合征(PMS)有關(guān)的這些癥狀包括應(yīng)激(緊張)、焦慮和偏頭痛(Dalton,K.,PremenstrualSyndromeandProgesteroneTherapy,2ndedition,ChicagoYearbook,Chicago(1984))。具有PMS的受試者具有每月一次重現(xiàn)的在經(jīng)期前存在且在經(jīng)期后不存在的癥狀。以類似的方式，孕酮的減少也已與女性癲癇患者即月經(jīng)性癲癇的發(fā)作頻率的增加在時間上有關(guān)(Laidlaw,J.,Lancet,1235-1237(1956))。對于孕酮代謝物的減少，已觀察到更直接的關(guān)聯(lián)(Rosciszewska等,J.Neurol.Neurosurg.Psych..49:47-51(1986))。另外，對于具有原發(fā)性全身性小發(fā)作癲癇的受試者，發(fā)作的時間發(fā)生率已與經(jīng)前綜合征的癥狀的發(fā)生率有關(guān)(Backstrom,T.等,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol..2:8-20(1983))。已發(fā)現(xiàn)類固醇脫氧皮質(zhì)酮在治療具有與其月經(jīng)周期有關(guān)的癲癇發(fā)作的受試者方面是有效的(Aird,R.B.andGordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715-719(1951))。還與低的孕酮水平有關(guān)的綜合征是產(chǎn)后抑郁癥(PND)。在分娩之后，孕酮水平立即急劇降低，導(dǎo)致PND的發(fā)作。PND的癥狀范圍從輕度抑郁癥到需要住院治療的精神病。PND也與重度焦慮和應(yīng)激性(irritability)有關(guān)。PND有關(guān)的抑郁癥不能通過經(jīng)典的抗抑郁藥治療，且經(jīng)歷PND的女性顯示PMS的增加的發(fā)生率(Dalton,K.,PremenstrualSyndromeandProgesteroneTherapy,2ndedition,ChicagoYearbook,Chicago(1984))。共同地，這些觀察結(jié)果暗示孕酮和脫氧皮質(zhì)酮且更特別是它們的代謝物在腦興奮性的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，其顯示為與月經(jīng)性癲癇、PMS和PND有關(guān)的發(fā)作行為或癥狀的增加。降低的孕酮水平和與PMS、PND和月經(jīng)性癲癇有關(guān)的癥狀之間的相關(guān)性(Backstrom,T.等,JPsychosom.Obstet.Gynaecol.2:8-20(1983))；Dalton,K.,PremenstrualSyndromeandProgesteroneTherapy,2ndedition,ChicagoYearbook,Chicago(1984))已促使將孕酮用在其治療中(Mattson等,“Medroxyprogesteronetherapyofcatamenialepilepsy,”AdvancesinEpileptology:XVthEpilepsyInternationalSymposium,RavenPress,NewYork(1984),pp.279-282和Dalton,K.,PremenstrualSyndromeandProgesteroneTherapy,2ndedition,ChicagoYearbook,Chicago(1984))。然而，孕酮在上述綜合征的治療中不是一貫地有效的。例如，對于在PMS的治療中的孕酮，劑量-響應(yīng)關(guān)系不存在(Maddocks等,Obstet.Gynecol.154:573-581(1986)；Dennerstein等,Brit.MedJ290:16-17(1986))。需要用作腦興奮性的調(diào)節(jié)劑的新的和改善的神經(jīng)活性類固醇，以及用于CNS相關(guān)疾病的預(yù)防和治療的藥物。本文中描述的化合物、組合物和方法針對該目標(biāo)。發(fā)明概述本發(fā)明部分地基于提供具有良好的效力、藥代動力學(xué)(PK)性能、口服生物利用度、可配制性(formulatability)、穩(wěn)定性、安全性、清除率和/或代謝的新的19-去甲(即，C19去甲基)化合物的期望。本文描述的化合物的一個關(guān)鍵特征是在C3位的二取代(例如，一個取代基是3α羥基部分)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在C-3處的二取代可消除羥基部分氧化為酮的可能性，防止進(jìn)一步的代謝，并降低次級消除途徑(例如，葡萄苷酸化)的可能性。本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，C3二取代的總效果應(yīng)該改善總的PK參數(shù)，并降低潛在的毒性和副作用，在一些實施方式中，這可以容許口服和/或長期施用。本文描述的化合物的另一關(guān)鍵特征是在C19位存在氫(“19-去甲”)，而不是甲基。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，19-去甲化合物與其C19-甲基對應(yīng)物相比，具有改善的物理性質(zhì)，例如，改善的溶解度。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)溶解度的進(jìn)一步增加，例如，當(dāng)AB環(huán)體系處于順式構(gòu)型時。因此，一方面，本文提供式(I)的19-去甲C3-3-二取代的C21-三唑和四唑類固醇及其藥學(xué)可接受鹽：其中A選自下組：R1是C1-C6鹵代烷基(CHF2，CH2F)或C1-C6烷基(例如CH3，CH2CH3，雜烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3)；R2和R3獨(dú)立選自：H，鹵素(例如F)，C1-C6烷基(例如CH3)或烷氧基(例如OCH3，OCH2CH3)；R4是鹵素(例如Cl，F(xiàn))，氰基，硝基，-S(O)xRa，-NRbRc，C1-C6烷基(例如CH3，CF3)，C1-C6烷氧基，-C(O)Ra，-C(O)ORa，或-C(O)NRbRc；Ra是H或C1-C6烷基；每個Rb和Rc獨(dú)立是H，-S(O)xRa，-C(O)Ra，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基，或Rb和Rc與它們附接的原子一起形成環(huán)；n是0至2的整數(shù)；并且x是0至2的整數(shù)；其中當(dāng)A是(A-1)或(A-2)時，則R1選自：-CHF2，-CH2F，-CCl3，-CHCl2，-CH2Cl，-CBr3，-CHBr2，-CH2Br，或C1-C6烷基；或當(dāng)A是(A-3)或(A-5)時，R1是–CH3，-CH2F，-CH2OCH3，或–CHF2，并且n是0，則R2和R3中的至少一個不是H。式(I)的類固醇，其亞屬及其藥學(xué)可接受鹽在本文中統(tǒng)稱為“本發(fā)明的化合物”。在另一個方面，提供了含有本發(fā)明的化合物和藥用賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物以有效量提供在所述藥物組合物中。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物以治療有效量提供。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物以預(yù)防有效量提供。在一些實施方案中，本文描述的化合物充當(dāng)GABA調(diào)節(jié)劑，例如，以正的或負(fù)的方式影響GABAA受體。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的興奮性的調(diào)節(jié)劑，當(dāng)通過其調(diào)節(jié)GABAA受體的能力介導(dǎo)時，預(yù)期這樣的化合物具有CNS活性。因此，在另一個方面，提供了治療需要其的受試者中的CNS相關(guān)病癥的方法，所述方法包括：對受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。在一些實施方案中，所述CNS相關(guān)病癥選自：睡眠障礙、心境障礙、精神分裂癥譜系障礙、痙攣性障礙、記憶障礙和/或認(rèn)知障礙、運(yùn)動障礙、人格障礙、自閉癥譜系障礙、疼痛、外傷性腦損傷、血管疾病、物質(zhì)濫用障礙和/或戒斷綜合征，以及耳鳴。在一些實施方案中，口服、皮下、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)施用所述化合物。在一些實施方案中，長期施用所述化合物。由隨后的詳細(xì)說明、實施例和權(quán)利要求，其它目的和優(yōu)點將對于本領(lǐng)域技術(shù)人員變得明晰。定義化學(xué)定義下面更詳細(xì)地描述具體官能團(tuán)和化學(xué)術(shù)語的定義?；瘜W(xué)元素根據(jù)HandbookofChemistryandPhysics第75版的封面內(nèi)頁的CAS版本的元素周期表確定，且具體官能團(tuán)通常如其中所描述的那樣定義。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理，以及具體官能部分和反應(yīng)性描述于如下中：ThomasSorrell，OrganicChemistry，UniversityScienceBooks，Sausalito，1999；SmithandMarch，March'sAdvancedOrganicChemistry，5thEdition，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，2001；Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers，Inc.，NewYork，1989；和Carruthers，SomeModernMethodsofOrganicSynthesis，3rdEdition，CambridgeUniversityPress，Cambridge，1987。本文描述的化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種異構(gòu)體形式，例如，對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體形式。例如，本文描述的化合物可為單獨(dú)的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，或者可為立體異構(gòu)體的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一種或多種立體異構(gòu)體的混合物。異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結(jié)晶；或者優(yōu)選的異構(gòu)體可通過不對稱合成來制備。參見，例如，Jacques等,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；Wilen等,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,StereochemistryofCarbon化合物(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。本發(fā)明另外包括作為基本上不含其它異構(gòu)體的單獨(dú)異構(gòu)體、或者作為多種異構(gòu)體的混合物的本文描述的化合物。當(dāng)列出數(shù)值范圍時，它包括每個值和在所述范圍內(nèi)的子范圍。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。下列術(shù)語意圖具有下面隨其提供的含義，并且在理解本發(fā)明的說明書和預(yù)期范圍中是有用的。當(dāng)描述本發(fā)明時，可以包括化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及該化合物和組合物的試驗方法，下列術(shù)語，如果存在的話，具有下列含義，除非另有陳述。還應(yīng)該理解，當(dāng)本文描述時，任何下面所定義的部分可以被許多取代基取代，而且相應(yīng)的定義在下面列出的它們的范圍內(nèi)，包括這種取代部分。除非另作說明，否則，術(shù)語“取代”如下面所定義。應(yīng)該進(jìn)一步理解，當(dāng)本文使用時，術(shù)語“基團(tuán)”和“原子團(tuán)”可以互換使用。冠詞“一個(種)(a，an)”可在本文中用來指該冠詞的語法對象的一個(種)或超過一個(種)(即，至少一個(種))。作為例子，“類似物”意指一個(種)類似物或超過一個(種)類似物?！巴榛笔侵妇哂?至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)(“C1-20烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至12個碳原子(“C1-12烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至10個碳原子(“C1-10烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至9個碳原子(“C1-9烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至8個碳原子(“C1-8烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至7個碳原子(“C1-7烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至6個碳原子(“C1-6烷基”，本文還指的是“低級烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至5個碳原子(“C1-5烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至4個碳原子(“C1-4烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至3個碳原子(“C1-3烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1至2個碳原子(“C1-2烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有1個碳原子(“C1烷基”)。在一些實施方案中，烷基具有2至6個碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的其它例子包括正庚基(C7)、正辛基(C8)，等。除非另作說明，否則，烷基的每個獨(dú)立地任選被取代，即，未取代的(“未取代的烷基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的烷基”)；例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。在一些實施方案中，所述烷基是未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在一些實施方案中，烷基是取代的C1-10烷基。常規(guī)烷基縮寫包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。本文使用的“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”分別指的是烷基、烯基和炔基的二價基。當(dāng)具體“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”提供了碳的范圍或數(shù)目時，應(yīng)當(dāng)理解，所述范圍或數(shù)目是指碳在直鏈二價碳鏈中的范圍或數(shù)目?！皝喭榛?、“亞烯基”和“亞炔基”可以被一個或多個本文所描述的取代基取代，或是未取代的?！皝喭榛笔侵赋ネ榛膬蓚€氫而形成二價基的烷基，并且可以是取代或未取代的亞烷基。未取代的亞烷基包括但不局限于：亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亞戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亞己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等。示例性的取代的亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的亞烷基，包括但不局限于：取代的亞甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亞乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亞丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等?！跋┗笔侵妇哂?至20個碳原子、一個或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳雙鍵)以及任選一個或多個碳-碳叁鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳叁鍵)的直鏈或支鏈烴基團(tuán)(“C2-20烯基”)。在一些實施方案中，烯基不含有任何叁鍵。在一些實施方案中，烯基具有2至10個碳原子(“C2-10烯基”)。在一些實施方案中，烯基具有2至9個碳原子(“C2-9烯基”)。在一些實施方案中，烯基具有2至8個碳原子(“C2-8烯基”)。在一些實施方案中，烯基具有2至7個碳原子(“C2-7烯基”)。在一些實施方案中，烯基具有2至6個碳原子(“C2-6烯基”)。在一些實施方案中，烯基具有2至5個碳原子(“C2-5烯基”)。在一些實施方案中，烯基具有2至4個碳原子(“C2-4烯基”)。在一些實施方案中，烯基具有2至3個碳原子(“C2-3烯基”)。在一些實施方案中，烯基具有2個碳原子(“C2烯基”)。一個或多個碳-碳雙鍵可以在內(nèi)部(例如，在2-丁烯基中)或端部(例如，在1-丁烯基中)。C2-4烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)，等。C2-6烯基的例子包括：上述的C2-4烯基，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等。烯基的其它例子包括：庚烯基(C7)、辛烯基(C8)，辛三烯基(C8)，等。除非另作說明，否則，烯基的每個獨(dú)立地任選被取代，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的烯基”)；例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。在一些實施方案中，烯基是未取代的C2-10烯基。在一些實施方案中，烯基是取代的C2-10烯基?！皝喯┗笔侵赋ハ┗膬蓚€氫而形成二價基的烯基，并且可以是取代或未取代的亞烯基。示例性的未取代的二價亞烯基包括但不局限于：亞乙烯基(-CH＝CH-)和亞丙烯基(例如，-CH＝CHCH2-、-CH2-CH＝CH-)。示例性的取代的亞烯基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的亞烯基，包括但不局限于：取代的亞乙基(-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-)、取代的亞丙烯基(-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH(CH3)-、-CH＝CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-)，等?！叭不笔侵妇哂?至20個碳原子、一個或多個碳-碳叁鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳叁鍵)以及任選一個或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳雙鍵)的直鏈或支鏈烴基團(tuán)(“C2-20炔基”)。在一些實施方案中，炔基不含有任何雙鍵。在一些實施方案中，炔基具有2至10個碳原子(“C2-10炔基”)。在一些實施方案中，炔基具有2至9個碳原子(“C2-9炔基”)。在一些實施方案中，炔基具有2至8個碳原子(“C2-8炔基”)。在一些實施方案中，炔基具有2至7個碳原子(“C2-7炔基”)。在一些實施方案中，炔基具有2至6個碳原子(“C2-6炔基”)。在一些實施方案中，炔基具有2至5個碳原子(“C2-5炔基”)。在一些實施方案中，炔基具有2至4個碳原子(“C2-4炔基”)。在一些實施方案中，炔基具有2至3個碳原子(“C2-3炔基”)。在一些實施方案中，炔基具有2個碳原子(“C2炔基”)。一個或多個碳叁鍵可以在內(nèi)部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。C2-4炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，等。C2-6烯基的例子包括：上述C2-4炔基，以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等。炔基的其它例子包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)，等。除非另作說明，否則，炔基的每個獨(dú)立地任選被取代，即，未取代的(“未取代的炔基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的炔基”)；例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。在一些實施方案中，炔基是未取代的C2-10炔基。在一些實施方案中，炔基是取代的C2-10炔基。“亞炔基”是指除去炔基的兩個氫而形成二價基的直鏈炔基，并且可以是取代或未取代的亞炔基。示例性的二價亞炔基包括但不限于：取代或未取代的亞乙炔基、取代或未取代的亞丙炔基，等。本文使用的術(shù)語“雜烷基”是指本文所定義的烷基，在母鏈內(nèi)，它進(jìn)一步含有一或多個(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中，一個或多個雜原子在所述母體碳鏈內(nèi)的相鄰碳原子之間，和/或，一個或多個雜原子在碳原子和母體分子之間，即，在連接點之間。在一些實施方案中，雜烷基是指具有1至10個碳原子和1、2、3或4個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-10烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1至9個碳原子和1、2、3或4個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-9烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1至8個碳原子和1、2、3或4個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-8烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1至7個碳原子和1、2、3或4個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-7烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1至6個碳原子和1、2或3個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-6烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1至5個碳原子和1或2個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-5烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1至4個碳原子和1或2個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-4烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1至3個碳原子和1個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-3烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1至2個碳原子和1個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1-2烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有1個碳原子和1個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C1烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是具有2至6個碳原子和1或2個雜原子的飽和基團(tuán)(“雜C2-6烷基”)。除非另作說明，否則，雜烷基的每個獨(dú)立地是未取代的(“未取代的雜烷基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的雜烷基”)。在一些實施方案中，雜烷基是未取代的雜C1-10烷基。在一些實施方案中，雜烷基是取代的雜C1-10烷基。本文使用的術(shù)語“雜烯基”是指本文所定義的烯基，它進(jìn)一步含有一或多個(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中，一個或多個雜原子在所述母體碳鏈內(nèi)的相鄰碳原子之間，和/或，一個或多個雜原子在碳原子和母體分子之間，即，在連接點之間。在一些實施方案中，雜烯基是指具有2至10個碳原子、至少一個雙鍵和1、2、3或4個雜原子的基團(tuán)(“雜C2-10烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基具有2至9個碳原子、至少一個雙鍵和1、2、3或4個雜原子(“雜C2-9烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基具有2至8個碳原子、至少一個雙鍵和1、2、3或4個雜原子(“雜C2-8烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基具有2至7個碳原子、至少一個雙鍵和1、2、3或4個雜原子(“雜C2-7烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基具有2至6個碳原子、至少一個雙鍵和1、2或3個雜原子(“雜C2-6烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基具有2至5個碳原子、至少一個雙鍵和1或2個雜原子(“雜C2-5烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基具有2至4個碳原子、至少一個雙鍵和1或2個雜原子(“雜C2-4烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基具有2至3個碳原子、至少一個雙鍵和1個雜原子(“雜C2-3烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基具有2至6個碳原子、至少一個雙鍵和1或2個雜原子(“雜C2-6烯基”)。除非另作說明，否則，雜烯基的每個獨(dú)立地是未取代的(“未取代的雜烯基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的雜烯基”)。在一些實施方案中，雜烯基是未取代的雜C2-10烯基。在一些實施方案中，雜烯基是取代的雜C2-10烯基。本文使用的術(shù)語“雜炔基”是指本文所定義的炔基，它進(jìn)一步含有一或多個(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中，一個或多個雜原子在所述母體碳鏈內(nèi)的相鄰碳原子之間，和/或，一個或多個雜原子在碳原子和母體分子之間，即，在連接點之間。在一些實施方案中，雜炔基是指具有2至10個碳原子、至少一個叁鍵和1、2、3或4個雜原子的基團(tuán)(“雜C2-10炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基具有2至9個碳原子、至少一個叁鍵和1、2、3或4個雜原子(“雜C2-9炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基具有2至8個碳原子、至少一個叁鍵和1、2、3或4個雜原子(“雜C2-8炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基具有2至7個碳原子、至少一個叁鍵和1、2、3或4個雜原子(“雜C2-7炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基具有2至6個碳原子、至少一個叁鍵和1、2或3個雜原子(“雜C2-6炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基具有2至5個碳原子、至少一個叁鍵和1或2個雜原子(“雜C2-5炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基具有2至4個碳原子、至少一個叁鍵和1或2個雜原子(“雜C2-4炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基具有2至3個碳原子、至少一個叁鍵和1個雜原子(“雜C2-3炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基具有2至6個碳原子、至少一個叁鍵和1或2個雜原子(“雜C2-6炔基”)。除非另作說明，否則，雜炔基的每個獨(dú)立地是未取代的(“未取代的雜炔基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的雜炔基”)。在一些實施方案中，雜炔基是未取代的雜C2-10炔基。在一些實施方案中，雜炔基是取代的雜C2-10炔基。本文使用的“亞烷基”、“亞烯基”、“亞炔基”、“雜亞烷基”、“雜亞烯基”和“雜亞炔基”分別指的是烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基的二價基。當(dāng)具體“亞烷基”、“亞烯基”、“亞炔基”、“雜亞烷基”、“雜亞烯基”或“雜亞炔基”提供了碳的范圍或數(shù)目時，應(yīng)當(dāng)理解，所述范圍或數(shù)目是指碳在直鏈二價碳鏈中的范圍或數(shù)目?！皝喭榛?、“亞烯基”、“亞炔基”、“雜亞烷基”、“雜亞烯基”和“雜亞炔基”可以被一個或多個本文所描述的取代基取代，或是未取代的?！胺蓟笔侵妇哂刑峁┰诜甲瀛h(huán)系中的6-14個環(huán)碳原子和零個雜原子的單環(huán)或多環(huán)的(例如，雙環(huán)或三環(huán))4n+2芳族環(huán)體系(例如，具有以環(huán)狀排列共享的6、10或14個π電子)的基團(tuán)(“C6-14芳基”)。在一些實施方案中，芳基具有六個環(huán)碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環(huán)碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些實施方案中，芳基具有十四個環(huán)碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”還包括這樣的環(huán)系統(tǒng)，在這種環(huán)系統(tǒng)中，上述芳基環(huán)與一個或多個碳環(huán)基或雜環(huán)基稠合，其中，原子團(tuán)或連接點在所述芳基環(huán)上，在這種情況下，碳原子的數(shù)目繼續(xù)表示所述芳基環(huán)系統(tǒng)中的碳原子數(shù)目。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基團(tuán)：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不對稱引達(dá)省、對稱引達(dá)省、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲和聯(lián)三萘。具體地說，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。除非另作說明，否則，芳基的每個獨(dú)立地任選被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的芳基”)。在一些實施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在一些實施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。在一些實施方案中，芳基被一個或多個選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、氰基、羥基、C1-C8烷氧基和氨基的基團(tuán)取代。取代的芳基的代表性的例子包括下列：其中，R56和R57中的一個可以是氫，R56和R57中的至少一個各自獨(dú)立地選自：C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、4-10元雜環(huán)基、烷酰基、C1-C8烷氧基、雜芳氧基、烷基氨基、芳氨基、雜芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R56和R57可以結(jié)合形成5至8個原子的環(huán)(飽和或不飽和)，其任選含有一個或多個選自N、O或S的雜原子。R60和R61獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元雜芳基或取代的5-10元雜芳基。具有稠合的雜環(huán)基的其它代表性的芳基包括下列：其中，每個W選自C(R66)2、NR66、O和S；每個Y選自羰基、NR66、O和S；R66獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基?！俺砗系姆蓟笔侵竷蓚€環(huán)碳與第二個芳基或雜芳基環(huán)共用或與碳環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)共用的芳基。“芳烷基”是本文所定義的烷基和芳基的子集，是指被任選取代的芳基取代的任選取代的烷基?！半s芳基”是指具有提供在芳族環(huán)系中的環(huán)碳原子和1-4個環(huán)雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)的4n+2芳族環(huán)體系(例如，具有以環(huán)狀排列共享的6或10個π電子)的基團(tuán)，其中每個雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(“5-10元雜芳基”)。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環(huán)系統(tǒng)在一個或兩個環(huán)中可以包括一個或多個雜原子?！半s芳基”包括其中上述雜芳基環(huán)與一個或多個碳環(huán)基或雜環(huán)基稠合的環(huán)系，其中，連接點在雜芳基環(huán)上，且在這樣的情況中，環(huán)成員的數(shù)目繼續(xù)表示雜芳基環(huán)系中環(huán)成員的數(shù)目?！半s芳基”還包括其中上述雜芳基環(huán)與一個或多個芳基稠合的環(huán)系，其中，連接點在芳基或雜芳基環(huán)上，且在這樣的情況中，環(huán)成員的數(shù)目表示稠合(芳基/雜芳基)環(huán)系中環(huán)成員的數(shù)目。其中一個環(huán)不包含雜原子的雙環(huán)雜芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，連接點可在任一環(huán)上，即，帶有雜原子的環(huán)(例如，2-吲哚基)或不包含雜原子的環(huán)(例如，5-吲哚基)上。在一些實施方案中，雜芳基是具有環(huán)碳原子和1-4個環(huán)雜原子(存在于芳香環(huán)系中)的5-10元芳香環(huán)系，其中，每個雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(“5-10元雜芳基”)。在一些實施方案中，雜芳基是具有環(huán)碳原子和1-4個環(huán)雜原子(存在于芳香環(huán)系中)的5-8元芳香環(huán)系，其中，每個雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(“5-8元雜芳基”)。在一些實施方案中，雜芳基是具有環(huán)碳原子和1-4個環(huán)雜原子(存在于芳香環(huán)系中)的5-6元芳香環(huán)系，其中，每個雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(“5-6元雜芳基”)。在一些實施方案中，5-6元雜芳基具有1-3個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。在一些實施方案中，5-6元雜芳基具有1-2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。在一些實施方案中，5-6元雜芳基具有1個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。除非另作說明，否則，雜芳基的每個獨(dú)立地任選被取代的，即，未取代(“未取代的雜芳基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的雜芳基”)。在一些實施方案中，雜芳基是未取代的5-14元雜芳基。在一些實施方案中，雜芳基是取代的5-14元雜芳基。示例性的含有一個雜原子的5元雜芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5元雜芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5元雜芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5元雜芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6元雜芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6元雜芳基包括但不限于：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6元雜芳基分別包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7元雜芳基包括但不限于：氮雜環(huán)庚三烯基、氧雜環(huán)庚三烯基和硫雜環(huán)庚三烯基。示例性的5,6-雙環(huán)雜芳基包括但不限于：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環(huán)雜芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。代表性的雜芳基的例子包括下列：其中，每個Y選自羰基、N、NR65、O和S；R65獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基?！半s芳烷基”為本文所定義的烷基和雜芳基的子集，且是指被任選取代的雜芳基取代的任選取代的烷基?！疤辑h(huán)基”或“碳環(huán)”是指在非芳香環(huán)系中具有3至10個環(huán)碳原子和零個雜原子的非芳香環(huán)烴基團(tuán)(“C3-10碳環(huán)基”)。在一些實施方案中，碳環(huán)基具有3至8個環(huán)碳原子(“C3-8碳環(huán)基”)。在一些實施方案中，碳環(huán)基具有3至6個環(huán)碳原子(“C3-6碳環(huán)基”)。在一些實施方案中，碳環(huán)基具有3至6個環(huán)碳原子(“C3-6碳環(huán)基”)。在一些實施方案中，碳環(huán)基具有5至10個環(huán)碳原子(“C5-10碳環(huán)基”)。示例性的C3-6碳環(huán)基包括但不限于：環(huán)丙基(C3)、環(huán)丙烯基(C3)、環(huán)丁基(C4)、環(huán)丁烯基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)戊烯基(C5)、環(huán)己基(C6)、環(huán)己烯基(C6)、環(huán)已二烯基(C6)，等。示例性的C3-8碳環(huán)基包括但不限于：上述C3-6碳環(huán)基，以及環(huán)庚基(C7)、環(huán)庚烯基(C7)、環(huán)庚二烯基(C7)、環(huán)庚三烯基(C7)、環(huán)辛基(C8)、環(huán)辛烯基(C8)、二環(huán)[2.2.1]庚基(C7)、二環(huán)[2.2.2]辛基(C8)，等。示例性的C3-10碳環(huán)基包括但不限于：上述C3-8碳環(huán)基，以及環(huán)壬基(C9)、環(huán)壬烯基(C9)、環(huán)癸基(C10)、環(huán)癸烯基(C10)、八氫-1H-茚基(C9)、十氫萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)，等。正如前述實例所說明的那樣，在一些實施方案中，碳環(huán)基為單環(huán)(“單環(huán)碳環(huán)基”)或包含稠環(huán)體系、橋環(huán)體系或螺環(huán)體系的碳環(huán)基，例如雙環(huán)體系(“雙環(huán)碳環(huán)基”)，且可為飽和的或者可為部分不飽和的碳環(huán)基?！疤辑h(huán)基”還包括其中上述碳環(huán)基環(huán)與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環(huán)體系，其中，連接點在碳環(huán)基環(huán)上，且在這樣的情況中，碳的數(shù)目繼續(xù)表示碳環(huán)體系中的碳的數(shù)目。除非另作說明，否則，碳環(huán)基的每個獨(dú)立地為任選取代的，即，未取代的(“未取代的碳環(huán)基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的碳環(huán)基”)。在一些實施方案中，碳環(huán)基是未取代的C3-10碳環(huán)基。在一些實施方案中，碳環(huán)基是取代的C3-10碳環(huán)基。在一些實施方案中，“碳環(huán)基”是具有3至10個環(huán)碳原子的單環(huán)的飽和碳環(huán)基(“C3-10環(huán)烷基”)。在一些實施方案中，環(huán)烷基具有3至8個環(huán)碳原子(“C3-8環(huán)烷基”)。在一些實施方案中，環(huán)烷基具有3至6個環(huán)碳原子(“C3-6環(huán)烷基”)。在一些實施方案中，環(huán)烷基具有5至6個環(huán)碳原子(“C5-6環(huán)烷基”)。在一些實施方案中，環(huán)烷基具有5至10個環(huán)碳原子(“C5-10環(huán)烷基”)。C5-6環(huán)烷基的例子包括環(huán)戊基(C5)和環(huán)己基(C6)。C3-6環(huán)烷基的例子包括上述C5-6環(huán)烷基，以及環(huán)丙基(C3)和環(huán)丁基(C4)。C3-8環(huán)烷基的例子包括上述C3-6環(huán)烷基，以及環(huán)庚基(C7)和環(huán)辛基(C8)。除非另作說明，否則，環(huán)烷基的每種情況獨(dú)立地是未取代的(“未取代的環(huán)烷基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的環(huán)烷基”)。在一些實施方案中，環(huán)烷基是未取代的C3-10環(huán)烷基。在一些實施方案中，環(huán)烷基是取代的C3-10環(huán)烷基。“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指具有環(huán)碳原子和1至4個環(huán)雜原子的3至10元非芳香環(huán)系的原子團(tuán)，其中，每個雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元雜環(huán)基”)。在包含一個或多個氮原子的雜環(huán)基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。雜環(huán)基可為單環(huán)的(“單環(huán)雜環(huán)基”)或稠環(huán)體系、橋環(huán)體系或螺環(huán)體系，例如雙環(huán)體系(“雙環(huán)雜環(huán)基”)，且可為飽和的或者可為部分不飽和的雜環(huán)基。雜環(huán)基雙環(huán)系統(tǒng)在一個或兩個環(huán)中可以包括一個或多個雜原子?！半s環(huán)基”還包括其中上述雜環(huán)基環(huán)與一個或多個碳環(huán)基稠合的環(huán)體系，其中，連接點在碳環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)上，或其中上述雜環(huán)基環(huán)與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環(huán)體系，其中，連接點在雜環(huán)基環(huán)上，且在這樣的情況下，環(huán)成員的數(shù)目繼續(xù)表示在雜環(huán)基環(huán)體系中環(huán)成員的數(shù)目。除非另作說明，否則，雜環(huán)基的每個獨(dú)立地為任選地取代的，即，未取代的(“未取代的雜環(huán)基”)或被一個或多個取代基取代(“取代的雜環(huán)基”)。在一些實施方案中，雜環(huán)基是未取代的3-10元雜環(huán)基。在一些實施方案中，雜環(huán)基是取代的3-10元雜環(huán)基。在一些實施方式中，雜環(huán)基為具有環(huán)碳原子和1-4個環(huán)雜原子的5-10元非芳香環(huán)系，其中，每個雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元雜環(huán)基”)。在一些實施方式中，雜環(huán)基為具有環(huán)碳原子和1-4個環(huán)雜原子的5-8元非芳香環(huán)系，其中，每個雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(“5-8元雜環(huán)基”)。在一些實施方式中，雜環(huán)基為具有環(huán)碳原子和1-4個環(huán)雜原子的5-6元非芳香環(huán)系，其中，每個雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫(“5-6元雜環(huán)基”)。在一些實施方案中，5-6元雜環(huán)基具有1-3個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。在一些實施方案中，5-6元雜環(huán)基具有1-2個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。在一些實施方案中，5-6元雜環(huán)基具有一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。示例性的包含一個雜原子的3元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜原子的4元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基和硫雜環(huán)丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：二氧雜環(huán)戊烷基、氧硫雜環(huán)戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環(huán)戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環(huán)己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：哌嗪基、嗎啉基、二硫雜環(huán)己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基和硫雜環(huán)庚烷基。示例性的包含一個雜原子的8元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)辛烷基、氧雜環(huán)辛烷基和硫雜環(huán)辛烷基。示例性的與C6芳基環(huán)稠合的5元雜環(huán)基(在本文中也稱作5,6-雙環(huán)雜環(huán))包括但不限于：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等。示例性的與芳基環(huán)稠合的6元雜環(huán)基(本文還指的是6,6-雙環(huán)雜環(huán))包括但不限于：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等。雜環(huán)基的具體實例示于以下說明性的實例中：其中，每個W選自CR67、C(R67)2、NR67、O和S；每個Y選自NR67、O和S；R67獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基。這些雜環(huán)基環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代：酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基(氨基甲酰基或酰胺基)、氨基羰基氨基、氨基磺?；⒒酋０被?、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫醇、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基包括羰基或硫代羰基，例如，提供內(nèi)酰胺和脲衍生物。“雜”當(dāng)用于描述化合物或存在于化合物上的基團(tuán)時，是指所述化合物或基團(tuán)中的一個或多個碳原子已被氮、氧或硫雜原子替代。雜可應(yīng)用于上述任何烴基：例如，烷基，例如，雜烷基；環(huán)烷基，例如，雜環(huán)基；芳基，例如，雜芳基；環(huán)烯基，例如，環(huán)雜烯基等；其具有1至5個雜原子，尤其是1至3個雜原子?！磅；笔侵富鶊F(tuán)-C(O)R20，其中，R20為氫、本文所定義的取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基?！巴轷；笔瞧渲械腞20是非氫基團(tuán)的?；４硇缘孽；ǖ幌抻冢杭柞；?-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、芐基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元雜環(huán)基)，其中t為0至4的整數(shù)。在一些實施方案中，R21為被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基取代，所述取代基各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！磅０被笔侵富鶊F(tuán)-NR22C(O)R23，其中R22和R23的每個獨(dú)立地為氫、本文所定義的取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基，或者R22為氨基保護(hù)基團(tuán)。示例性的“酰氨基”包括但不限于：甲酰氨基、乙酰氨基、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基和芐基羰基氨基。具體的示例性的“酰氨基”為-NR24C(O)-C1-C8烷基、-NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR24C(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-NR24C(O)-(CH2)t(4-10元雜環(huán)基)，其中t為0至4的整數(shù)，且每個R24獨(dú)立地代表H或C1-C8烷基。在一些實施方案中，R25為H、被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；R26為H、被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；條件是R25和R26中的至少一個不是H。“酰氧基”是指基團(tuán)-OC(O)R27，其中，R27為氫、本文所定義的取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。代表性的實例包括但不限于：甲?；?、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；推S基羰基。在一些實施方案中，R28為被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！巴檠趸笔侵富鶊F(tuán)-OR29，其中，R29為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。具體烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具體烷氧基是低級烷氧基，即，具有1至6個碳原子。進(jìn)一步的具體烷氧基具有1-4個碳原子。在一些實施方案中，R29為具有選自如下的1個或多個取代基的基團(tuán)，例如，1至5個取代基，尤其是1至3個取代基，特別是1個取代基：氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、鹵素、5-10元雜芳基、羥基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的“取代的烷氧基”包括但不限于：-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-O-(CH2)t(4-10元雜環(huán)基)，其中t為0至4的整數(shù)，且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基本身可被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基、或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。具體的示例性的“取代的烷氧基”為-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-環(huán)丙基、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2?！鞍被笔侵富鶊F(tuán)-NH2?！叭〈陌被笔侵甘?N(R38)2的氨基，其中，R38為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或氨基保護(hù)基團(tuán)，其中，至少一個R38不是氫。在一些實施方案中，每個R38獨(dú)立地選自：氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、4-10元雜環(huán)基或C3-C10環(huán)烷基；或被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；被鹵素或羥基取代的C3-C8烯基；被鹵素或羥基取代的C3-C8炔基，或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)或-(CH2)t(4-10元雜環(huán)基)，其中，t為0-8的整數(shù)，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；或者兩個R38基團(tuán)結(jié)合形成亞烷基。示例性的“取代的氨基”包括但不限于：-NR39-C1-C8烷基、-NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR39-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-NR39-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-NR39-(CH2)t(4-10元雜環(huán)基)，其中，t為0至4的整數(shù)，例如，1或2，每個R39獨(dú)立地代表H或C1-C8烷基；存在的任何烷基本身可被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代；存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基本身可被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。為了避免疑惑，術(shù)語“取代的氨基”包括基團(tuán)烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基，如下面所定義。取代的氨基包括單取代的氨基和二取代的氨基?！隘B氮基”是指基團(tuán)-N3?！鞍被柞；被颉磅０坊笔侵富鶊F(tuán)-C(O)NH2?！叭〈陌被柞；被颉叭〈孽０被笔侵富鶊F(tuán)-C(O)N(R62)2，其中，每個R62獨(dú)立地為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或氨基保護(hù)基團(tuán)，其中，至少一個R62不是氫。在一些實施方案中，R62選自H、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基、或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；條件是，至少一個R62不是H。示例性的“取代的氨基甲?；卑ǖ幌抻冢?C(O)NR64-C1-C8烷基、-C(O)NR64-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)N64-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)NR64-(CH2)t(4-10元雜環(huán)基)，其中，t為0-4的整數(shù)，每個R64獨(dú)立地代表H或C1-C8烷基，且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基本身可被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥基烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！棒然笔侵富鶊F(tuán)-C(O)OH?！扒杌笔侵富鶊F(tuán)-CN?！胞u代”或“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些實施方案中，鹵素基團(tuán)是氟或氯?！傲u基”是指基團(tuán)-OH?！跋趸笔侵富鶊F(tuán)-NO2?！碍h(huán)烷基烷基”是指其中烷基被環(huán)烷基取代的烷基。典型的環(huán)烷基烷基包括但不限于：環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基和環(huán)辛基乙基，等?！半s環(huán)烷基”是指其中烷基被雜環(huán)基取代的烷基。典型的雜環(huán)基烷基包括但不限于：吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、嗎啉基乙基，等?！碍h(huán)烯基”是指具有3至10個碳原子并具有單環(huán)或多個稠合環(huán)(包括稠環(huán)體系和橋環(huán)體系)且具有至少一個(特別是1至2個)烯屬不飽和位點的取代或未取代的碳環(huán)基。這種環(huán)烯基包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)丙烯基，等?！俺砗檄h(huán)烯基”是指其兩個環(huán)碳原子與第二個脂族或芳族環(huán)共用且使其烯屬不飽和定位成賦予環(huán)烯基環(huán)以芳香性的環(huán)烯基。“亞乙基”是指取代或未取代的-(C-C)-。“乙烯基”是指取代或未取代的-(C＝C)-。“乙炔基”是指-(C≡C)-。“含氮雜環(huán)基”是指包含至少一個氮原子的4至7元非芳香環(huán)基團(tuán)，例如但但不限于：嗎啉、哌啶(例如，2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，例如，N-甲基哌嗪。具體實例包括氮雜環(huán)丁烷、哌啶酮和哌嗪酮?！傲蛲笔侵富鶊F(tuán)＝S。本文定義的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基為任選取代的基團(tuán)(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳環(huán)基、“取代的”或“未取代的”雜環(huán)基、“取代的”或“未取代的”芳基或者“取代的”或“未取代的”雜芳基)。通常，術(shù)語“取代的”，不論前面是否有術(shù)語“任選”，是指存在于基團(tuán)(例如，碳或氮原子)上的至少一個氫被可允許的取代基取代，例如，在取代時產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的取代基，例如，不自發(fā)地進(jìn)行轉(zhuǎn)變(例如通過重排、環(huán)化、消除或其它反應(yīng))的化合物。除非另外說明，否則，“取代的”基團(tuán)在所述基團(tuán)的一個或多個可取代的位置處具有取代基，且當(dāng)在任何給定結(jié)構(gòu)中的一個以上的位置被取代時，在每個位置處的取代基是相同或不同的。術(shù)語“取代的”包括用有機(jī)化合物的所有可允許的取代基(導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的本文描述的任何取代基)進(jìn)行的取代。對于本發(fā)明，雜原子例如氮可具有氫取代基和/或本文描述的任何合適的取代基，其滿足雜原子的化合價且導(dǎo)致形成穩(wěn)定的部分。示例性的碳原子取代基包括但不限于：鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-S(O)Raa、例如-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、C6-14芳基和5-14元雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團(tuán)取代；或者在碳原子上的兩個偕氫(geminalhydrogen)被基團(tuán)＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；Raa的每個獨(dú)立地選自C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、C6-14芳基和5-14元雜芳基，或者兩個Raa基團(tuán)結(jié)合以形成3-14元雜環(huán)基或5-14元雜芳基環(huán)，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團(tuán)取代；Rbb的每個獨(dú)立地選自：氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、C6-14芳基和5-14元雜芳基，或者兩個Rbb基團(tuán)結(jié)合以形成3-14元雜環(huán)基或5-14元雜芳基環(huán)，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團(tuán)取代；Rcc的每個獨(dú)立地選自氫、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、C6-14芳基和5-14元雜芳基，或者兩個Rcc基團(tuán)結(jié)合以形成3-14元雜環(huán)基或5-14元雜芳基環(huán)，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團(tuán)取代；Rdd的每個獨(dú)立地選自：鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(O)Ree，例如-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環(huán)基、3-10元雜環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個Rgg基團(tuán)取代，或者兩個偕Rdd取代基可結(jié)合以形成＝O或＝S；Ree的每個獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環(huán)基、C6-10芳基、3-10元雜環(huán)基和3-10元雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個Rgg基團(tuán)取代；Rff的每個獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環(huán)基、3-10元雜環(huán)基、C6-10芳基和5-10元雜芳基，或者兩個Rff基團(tuán)結(jié)合形成3-14元雜環(huán)基或5-14元雜芳基環(huán)，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個Rgg基團(tuán)取代；Rgg的每個獨(dú)立地是：鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3+X-、-NH(C1-6烷基)2+X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3+X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環(huán)基、C6-10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-10元雜芳基；或者兩個偕Rgg取代基可結(jié)合形成＝O或＝S；其中，X-為反離子?！胺措x子”或“陰離子型反離子”為帶負(fù)電的基團(tuán)，其與陽離子季氨基結(jié)合以保持電中性。示例性的反離子包括：鹵根離子(例如，F(xiàn)-、Cl-、Br-、I-)、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HSO4-、SO4-2、磺酸根離子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)，以及羧酸根離子(例如，醋酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根，等)。只要化合價允許，氮原子可為取代或未取代的，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于：氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、C6-14芳基和5-14元雜芳基，或者連接至氮原子的兩個Rcc基團(tuán)結(jié)合形成3-14元雜環(huán)基或5-14元雜芳基環(huán)，其中，每個烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個Rdd基團(tuán)取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。在詳細(xì)說明、實施例和權(quán)利要求中，更詳細(xì)地描述這些及其它示例性的取代基。本發(fā)明不是意在以任何方式受到上面示例性的取代基限制。其它定義術(shù)語“可藥用鹽”是指，在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，并且與合理的益處/危險比例相稱的那些鹽?？伤幱名}在本領(lǐng)域是眾所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中詳細(xì)描述的可藥用鹽。本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括衍生自合適無機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。可藥用無毒酸加成鹽的例子是氨基與無機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或與有機(jī)酸形成的鹽，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、枸櫞酸、琥珀酸或丙二酸，或使用本領(lǐng)域使用的方法形成的鹽，例如，離子交換方法。其它可藥用鹽包括：已二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽，等。衍生自合適的堿的可藥用鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽，等。如果合適的話，進(jìn)一步的可藥用鹽包括使用反離子形成的無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子，反離子例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根。施用的“受試者”包括但不限于：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))和/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓和/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。本文可互換使用術(shù)語“人”、“患者”和“受試者”。疾病、障礙和病癥在本文中可互換地使用。除非另作說明，否則，本文使用的術(shù)語“治療”包括受試者患有具體疾病、障礙或病癥時所發(fā)生的作用，它降低疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重程度，或延遲或減緩疾病、障礙或病癥的發(fā)展(“治療性治療”)，還包括受試者開始患有具體疾病、障礙或病癥之前發(fā)生的作用(“預(yù)防性治療”)。通常，化合物的“有效量”是指足以引起目標(biāo)生物反應(yīng)的量。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的那樣，本發(fā)明化合物的有效量可以根據(jù)下列因素而改變：例如，生物學(xué)目標(biāo)、化合物的藥物動力學(xué)、所治療的疾病、施用模式以及受試者的年齡健康情況和癥狀。有效量包括治療有效量和預(yù)防性治療有效量。除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“治療有效量”是在治療疾病、障礙或病癥的過程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、障礙或病癥有關(guān)的一或多種癥狀延遲或最小化。化合物的治療有效量是指單獨(dú)使用或與其它療法聯(lián)用的治療劑的量，它在治療疾病、障礙或病癥的過程中提供治療益處。術(shù)語“治療有效量”可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病癥的癥狀或病因、或增強(qiáng)其它治療劑的治療效能的量。除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“預(yù)防有效量”是足以預(yù)防疾病、障礙或病癥的量，或足以預(yù)防與疾病、障礙或病癥有關(guān)的一或多種癥狀的量，或防止疾病、障礙或病癥復(fù)發(fā)的量。化合物的預(yù)防有效量是指單獨(dú)使用或與其它藥劑聯(lián)用的治療劑的量，它在預(yù)防疾病、障礙或病癥的過程中提供預(yù)防益處。術(shù)語“預(yù)防有效量”可以包括改善總體預(yù)防的量，或增強(qiáng)其它預(yù)防藥劑的預(yù)防效能的量。附圖簡述圖1-22描繪了本文中描述的例示性化合物的代表性1HNMR譜。發(fā)明詳述如本文中描述，本發(fā)明提供了式(I)的19-去甲C3,3-二取代的C21-三唑和C21-四唑神經(jīng)活性類固醇或其藥學(xué)可接受鹽：其中：A選自下組：R1是C1-C6鹵代烷基(CHF2，CH2F)或C1-C6烷基(例如，CH3，CH2CH3，CH2OCH3，CH2OCH2CH3)；R2和R3獨(dú)立選自：H，鹵素(例如，F(xiàn))，C1-C6烷基(例如，CH3)或烷氧基(OCH3，OCH2CH3)；R4是鹵素(例如，Cl，F(xiàn))，氰基，硝基，-S(O)xRa，-NRbRc，C1-C6烷基(例如，CH3，CF3)，C1-C6烷氧基，-C(O)Ra，-C(O)ORa，或-C(O)NRbRc；Ra是H或C1-C6烷基；每個Rb和Rc獨(dú)立是H，-S(O)xRa，-C(O)Ra，C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基，或Rb和Rc與它們附接的原子一起形成環(huán)(例如，Rb和Rc與它們附接的原子一起形成4-8元環(huán)，例如，雜環(huán)狀環(huán)，例如，嗎啉環(huán)，吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán))；n是0至2的整數(shù)；并且x是0至2的整數(shù)。在一些實施方案中，當(dāng)A是(A-1)或(A-2)時，則R1選自：-CHF2，CH2F，-CCl3，-CHCl2，CH2Cl，-CBr3，CHBr2，CH2Br，或C1-C6烷基；或者當(dāng)A是(A-3)或(A-5)時，R1是CH3，-CH2F，-CH2OCH3，或–CHF2，并且n是0，則R2和R3的至少一個不是H。在一些實施方案中，當(dāng)A是(A-1)，(A-3)，或(A-5)，并且n是0時，則R2和R3的至少一個不是H。在一些實施方案中，當(dāng)A是(A-1)，(A-3)，或(A-5)，則R2和R3的至少一個不是H。在一些實施方案中，當(dāng)A是(A-1)或(A-2)，并且n是0時，則R1選自：CHF2，CH2F，-CCl3，-CHCl2，CH2Cl，-CBr3，CHBr2，CH2Br，或C1-C6烷基。在一些實施方案中，n是0或1。在一些實施方案中，n是0。在一些實施方案中，n是1。在一些實施方案中，式(I)的化合物選自式(Ia)的化合物：在一些實施方案中，式(I)的化合物選自式(Ib)的化合物：在一些實施方案中，式(I)的化合物選自式(II)的化合物：在一些實施方案中，n是1并且R4是鹵素，氰基，-S(O)xRa，或C1-C6烷基。在一些實施方案中，R4是-CH3。在一些實施方案中，R4是氰基。在一些實施方案中，R4是-S(O)2CH3。在一些實施方案中，A選自下組：在一些實施方案中，R1是C1-C6烷基。在一些實施方案中，R1是-CH3。在一些實施方案中，R2和R3是H。在一些實施方案中，n是1并且R4是鹵素，氰基，-S(O)xRa，或C1-C6烷基。在一些實施方案中，R4是-CH3。在一些實施方案中，R4是-C(O)ORa。在一些實施方案中，Ra是H。在一些實施方案中，Ra是C1-C6烷基。在一些實施方案中，Ra是–CH2CH3。在一些實施方案中，R4是-C(O)NRbRc。在一些實施方案中，Rb和Rc是H。在一些實施方案中，R4是氰基.在一些實施方案中，R4是-S(O)2CH3。在一些實施方案中，A選自下組：在一些實施方案中，化合物選自下組：在一方面，本文中提供了包含如本文中所述的化合物(例如，式(I)的化合物)或其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受賦形劑的藥物組合物。在一個方面，本發(fā)明提供用于在有此需要的受試者中治療CNS相關(guān)病癥的方法，其包括向受試者施用有效量的本文中所述的化合物(例如式(I)的化合物)或其藥學(xué)可接受鹽。在一些實施方案中，CNS相關(guān)病癥是睡眠障礙，進(jìn)食障礙，心境障礙，精神分裂癥譜系障礙，驚厥性障礙，記憶和/或認(rèn)知障礙，運(yùn)動障礙，人格障礙，孤獨(dú)癥譜系障礙，疼痛，創(chuàng)傷性腦損傷，血管疾病，物質(zhì)濫用障礙和/或戒斷綜合征或耳鳴。在一些實施方案中，CNS相關(guān)障礙是抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁)。在一些實施方案中，CNS相關(guān)病癥是震顫(例如，特發(fā)性震顫)。在一些實施方案中，CNS相關(guān)病癥是進(jìn)食障礙(例如，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，貪吃癥，惡病質(zhì))。在一些實施方案中，經(jīng)口，皮下，靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)施用所述化合物。在一些實施方案中，長期施用該化合物。在一個方面，本文提供了在受試者中誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和/或麻醉的方法，其包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物。在一個方面，本文提供了用于治療受試者中癲癇的方法，其包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物。在一個方面，本文提供了用于治療受試者中的癲癇的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物。在一個方面，本文提供治療受試者中癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物。在一些實施方案中，癲癇持續(xù)狀態(tài)是驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(convulsivestatusepilepticus)(例如，早期癲癇持續(xù)狀態(tài)(earlystatusepilepticus)，建立的癲癇持續(xù)狀態(tài)(establishedstatusepilepticus)，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractorystatusepilepticus)，超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(super-refractorystatusepilepticus))或非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，(例如，全身性癲癇持續(xù)狀態(tài)(generalizedstatusepilepticus)，復(fù)合部分型癲癇持續(xù)狀態(tài)(complexpartialstatusepilepticus))。在一個方面，本文提供了用于治療有此需要的受試者的病癥(例如，如本文中所述的病癥，例如，與GABA功能相關(guān)的病癥)的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，其藥學(xué)可接受的鹽，或式(I)化合物之一的藥物組合物。藥物組合物在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物(還稱為“活性組分”)和可藥用賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的活性組分。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的活性組分。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含預(yù)防有效量的活性組分。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過許多途徑施用，包括但不限于：口服(腸內(nèi))施用、腸胃外(注射)施用、直腸施用、透皮施用、皮內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用、皮下(SC)施用、靜脈內(nèi)(IV)施用、肌內(nèi)(IM)施用和鼻內(nèi)施用。通常，施用有效量的本文所提供的化合物。按照有關(guān)情況，包括所治療的病癥、選擇的施用途徑、實際施用的化合物、個體患者的年齡、體重和響應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度，等，可以由醫(yī)生確定實際上施用的化合物的量。當(dāng)用于預(yù)防CNS病癥發(fā)作時，對處于形成所述病癥危險之中的受試者施用本文所提供的化合物，典型地基于醫(yī)生的建議并在醫(yī)生監(jiān)督下施用，劑量水平如上所述。處于形成具體病癥的風(fēng)險之中的受試者，通常包括具有所述病癥的家族史的受試者，或通過遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病癥敏感的那些受試者。還可以長期施用本文所提供的藥物組合物(“長期施用”)。長期施用是指在長時間內(nèi)施用化合物或其藥物組合物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等，或者可無限期地，例如，在受試者的余生中持續(xù)施用。在一些實施方案中，長期施用意欲在長時間內(nèi)，例如，在治療窗內(nèi)在血液中提供所述化合物的恒定水平?？梢允褂酶鞣N施用方法，進(jìn)一步遞送本發(fā)明的藥物組合物。例如，在一些實施方案中，可以推注施用藥物組合物，例如，以便使化合物在血液中的濃度提高至有效水平。推注劑量的配置取決于通過身體的活性組分的目標(biāo)全身性水平，例如，肌內(nèi)或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈的推注(例如，通過IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水平。在其它實施方案中，可以以持續(xù)輸液形式施用藥物組合物，例如，通過IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩(wěn)態(tài)濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先施用推注劑量的藥物組合物，而后持續(xù)輸液?？诜M合物可以采用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便于精確地配制，以單位劑量形式提供所述組合物。術(shù)語“單位劑型”是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位，每個單位包含預(yù)定數(shù)量的、適于產(chǎn)生所需要的治療效果的活性物質(zhì)與合適藥學(xué)賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預(yù)裝填的、預(yù)先測量的安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組合物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量％，或優(yōu)選約1至約40重量％)，剩余部分為對于形成所需劑量形式有用的各種載體或賦形劑以及加工助劑。對于口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20mg/kg的本發(fā)明提供的化合物，優(yōu)選的劑量各自提供大約0.1至大約10mg/kg，尤其是大約1至大約5mg/kg。為了提供與使用注射劑量類似的血液水平，或比使用注射劑量更低的血液水平，通常選擇透皮劑量，數(shù)量為大約0.01至大約20％重量，優(yōu)選大約0.1至大約20％重量，優(yōu)選大約0.1至大約10％重量，且更優(yōu)選大約0.5至大約15％重量。從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水平在大約0.1mg/kg/小時至至少10mg/kg/小時的范圍。為了獲得足夠的穩(wěn)定狀態(tài)水平，還可以施用大約0.1mg/kg至大約10mg/kg或更多的預(yù)載推注。對于40至80kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2g/天。適于口服施用的液體形式可包括合適的水性或非水載體以及緩沖劑、懸浮劑和分散劑、著色劑、調(diào)味劑，等。固體形式可包括，例如，任何下列組份，或具有類似性質(zhì)的化合物：粘合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，淀粉或乳糖，崩解劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助流劑，例如，膠體二氧化硅；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調(diào)味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑?？勺⑸涞慕M合物典型地基于可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水，或本領(lǐng)域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組合物中，活性化合物典型地為較少的組分，經(jīng)常為約0.05至10％重量，剩余部分為可注射的賦形劑等。典型地將透皮組合物配制為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當(dāng)配制為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質(zhì)組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質(zhì)一起配制為乳膏劑。這種透皮制劑是本領(lǐng)域中公知的，且通常包括用于提升活性組分或制劑的穩(wěn)定的皮膚滲透的其它組份。所有這種已知的透皮制劑和組份包括在本發(fā)明提供的范圍內(nèi)。本發(fā)明提供的化合物還可通過透皮裝置施用。因此，透皮施用可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質(zhì)的貼劑實現(xiàn)。用于口服施用、注射或局部施用的組合物的上述組份僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術(shù)等闡述于Remington'sPharmaceuticalSciences,17thedition,1985,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻(xiàn)。本發(fā)明的化合物還可以以持續(xù)釋放形式施用，或從持續(xù)釋放施用系統(tǒng)中施用。代表性的持續(xù)釋放材料的描述可在Remington'sPharmaceuticalSciences中找到。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的可藥用制劑。在一個實施方案中，所述制劑包含水。在另一個實施方案中，所述制劑包含環(huán)糊精衍生物。最常見的環(huán)糊精為分別由6、7和8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環(huán)糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限于：甲基化的、羥基烷基化的、?；暮突峭榛讶〈Ｔ谝恍嵤┓桨钢?，所述環(huán)糊精為磺烷基醚β-環(huán)糊精，例如，磺丁基醚β-環(huán)糊精，也稱作參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述制劑包括六丙基-β-環(huán)糊精(例如，在水中，10-50％)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽?？捎糜谥苽淇伤幱名}的酸為形成無毒的酸加成鹽的酸，即，包含藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如，鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。下列制劑實施例說明可根據(jù)本發(fā)明制備的代表性的藥物組合物。然而，本發(fā)明不限于下列藥物組合物。示例性的制劑1-片劑：可以將干粉形式的本發(fā)明化合物與干燥的凝膠粘合劑以約1:2的重量比混合。加入較少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。使該混合物在壓片機(jī)中成型為240-270mg片劑(每個片劑含有80-90mg活性化合物)。示例性的制劑2-膠囊劑：可以將干粉形式的本發(fā)明化合物與淀粉稀釋劑以約1:1的重量比混合。將該混合物填充到250mg膠囊中(每個膠囊含有125mg活性化合物)。示例性的制劑3-液體：可以將本發(fā)明的化合物(125mg)與蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)混合，且可將得到的混合物共混，通過No.10篩目美國篩，然后與預(yù)先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11:89，50mg)的水溶液混合。將苯甲酸鈉(10mg)、調(diào)味劑和著色劑用水稀釋，并在攪拌下加入。然后，可以加入充足的水，得到5mL的總體積。示例性的制劑4-片劑：可以將干粉形式的本發(fā)明化合物與干燥的凝膠粘合劑以約1:2的重量比混合。加入較少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。使該混合物在壓片機(jī)中成型為450-900mg片劑(150-300mg活性化合物)。示例性的制劑5-注射劑：可以將本發(fā)明的化合物溶解或懸浮在緩沖無菌鹽水可注射的水性介質(zhì)中，達(dá)到約5mg/mL的濃度。示例性的制劑6-片劑：可以將干粉形式的本發(fā)明化合物與干燥的凝膠粘合劑以約1:2的重量比混合。加入較少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。使該混合物在壓片機(jī)中成型為90-150mg片劑(每個片劑含有30-50mg活性化合物)。示例性的制劑7-片劑：可以將干粉形式的本發(fā)明化合物與干燥的凝膠粘合劑以約1:2的重量比混合。加入較少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。使該混合物在壓片機(jī)中成型為30-90mg片劑(每個片劑含有10-30mg活性化合物)。示例性的制劑8-片劑：可以將干粉形式的本發(fā)明化合物與干燥的凝膠粘合劑以約1:2的重量比混合。加入較少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。使該混合物在壓片機(jī)中成型為0.3-30mg片劑(每個片劑含有0.1-10mg活性化合物)。示例性的制劑9-片劑：可以將干粉形式的本發(fā)明化合物與干燥的凝膠粘合劑以約1:2的重量比混合。加入較少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。使該混合物在壓片機(jī)中成型為150-240mg片劑(每個片劑含有50-80mg活性化合物)。示例性的制劑10-片劑：可以將干粉形式的本發(fā)明化合物與干燥的凝膠粘合劑以約1:2的重量比混合。加入較少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。使該混合物在壓片機(jī)中成型為270-450mg片劑(每個片劑含有90-150mg活性化合物)。使用和治療方法如本文中一般性描述的，本發(fā)明涉及可充當(dāng)例如GABA調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)活性類固醇。在某些實施方案中，預(yù)期這些化合物可用作治療劑，用于治療本文中所述的病癥，例如，震顫(例如，特發(fā)性震顫)；抑郁癥(例如，產(chǎn)后抑郁)，所述治療包括對受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物或其組合物。在某些實施方案中，通過靜脈內(nèi)施用來施用化合物。早期研究(參見，例如，Gee等人，EuropeanJournalofPharmacology，136:419-423(1987))證明，一些3α-羥基化的類固醇作為GABA受體復(fù)合物(GRC)的調(diào)節(jié)劑的效力，比已報道的其它物質(zhì)高出更多數(shù)量級(參見，例如，Majewska等人，Science232:1004-1007(1986)；Harrison等人，JPharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。Majewska等和Harrison等人認(rèn)為，3α-羥基化的-5-還原的類固醇僅能夠?qū)崿F(xiàn)低得多的功效水平。體外和體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)現(xiàn)已證明，這些類固醇的高效能容許它們在經(jīng)由GRC的腦興奮性的調(diào)節(jié)中是治療上有用的(參見，例如，Gee等,EuropeanJournalofPharmacology,136:419-423(1987)；Wieland等,Psychopharmacology118(l):65-71(1995))。多種合成類固醇還已被制備成神經(jīng)活性類固醇。參見，例如，美國專利No.5,232,917，其公開了神經(jīng)活性類固醇化合物，以治療有益的方式用于治療對GRC活性劑敏感(amenable)的以下病癥：應(yīng)激反應(yīng)、焦慮癥、失眠癥、發(fā)作性疾病和心境障礙例如，抑郁癥。此外，先前已證明，這些類固醇在GRC上的獨(dú)特位點處相互作用，所述獨(dú)特位點不同于其它已知的相互作用位點(例如，巴比妥酸鹽、苯并二氮雜和GABA)，在所述其它已知的相互作用位點中，先前已經(jīng)得出對應(yīng)激反應(yīng)、焦慮癥、睡眠、心境障礙和發(fā)作性疾病具有治療有益效果(參見，例如，Gee,K.W.andYamamura,H.I.,“BenzodiazepinesandBarbiturates:DrugsfortheTreatmentofAnxiety,InsomniaandSeizureDisorders”,inCentralNervousSystemDisorders,Horvell,ed.,Marcel-Dekker,NewYork(1985),pp.123-147；Lloyd,K.G..andMorselli,P.L.,“PsychopharmacologyofGABAergicDrugs”,inPsychopharmacology:TheThirdGenerationofProgress,H.Y.Meltzer,ed.,RavenPress,N.Y.(1987),pp.183-195；和Gee等,EuropeanJournalofPharmacology,136:419-423(1987))。由于這些化合物的持續(xù)時間、效力和口服活性(以及其它施用形式)，它們是合乎需要的。本文所描述的本發(fā)明化合物可以調(diào)節(jié)GABA功能，并因此在受試者中可以用作治療和預(yù)防CNS相關(guān)病癥的神經(jīng)活性類固醇。本文使用的調(diào)節(jié)是指抑制或增強(qiáng)GABA受體功能。相應(yīng)地，本發(fā)明提供的化合物和藥物組合物在哺乳動物(包括人和非人哺乳動物)中用于治療，預(yù)防和/或治療CNS病癥。由此，如前所述，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括并延伸至所列舉的治療方法、用于這種方法的化合物，以及該化合物用于制備這種方法所使用的藥物的用途。與GABA調(diào)節(jié)相關(guān)的示例性的CNS病癥包括但不限于：睡眠障礙[例如，失眠]、心境障礙[例如，抑郁癥、精神抑郁病癥(例如，輕度抑郁癥)、雙相性精神障礙(例如，I和/或II)、焦慮癥(例如，廣泛性焦慮癥(GAD)、社會焦慮癥)、應(yīng)激反應(yīng)、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、強(qiáng)制性障礙(例如，強(qiáng)迫性的強(qiáng)制性障礙(OCD))]、精神分裂癥譜系障礙[例如，精神分裂癥、情感分裂性精神障礙]、痙攣性障礙[例如，癲癇(例如，癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE))、癲癇發(fā)作]、記憶障礙和/或認(rèn)知障礙[例如，注意力障礙(例如，注意缺陷多動障礙(ADHD))、癡呆(例如，阿爾茨海默型癡呆、Lewis體型癡呆、血管型癡呆]、運(yùn)動障礙[例如，亨廷頓舞蹈癥、帕金森氏癥]、人格障礙[例如，反社會的人格障礙、強(qiáng)迫性的強(qiáng)制性人格障礙]、自閉癥譜系障礙(ASD)[例如，自閉癥、單病因的自閉癥，例如突觸機(jī)能障礙(synaptophathy)，例如，Rett綜合征、脆性X染色體綜合征、Angelman綜合征]、疼痛[例如，神經(jīng)性疼痛、損傷相關(guān)的疼痛綜合征、急性疼痛、長期疼痛]、外傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如，中風(fēng)、缺血、血管畸形]、物質(zhì)濫用障礙和/或戒斷綜合征[例如，對阿片劑、可卡因和/或灑精成癮]]和耳鳴。在又一個方面，提供了本發(fā)明的化合物與其它藥理學(xué)活性劑的組合。本發(fā)明提供的化合物可以以單一活性劑形式施用，或它們可以與其它藥劑一起組合施用。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的任何技術(shù)，包括，例如，單獨(dú)、依次、同時和交替方式施用，可以進(jìn)行組合施用。在另一方面，提供了治療或預(yù)防對腦興奮性有關(guān)的病癥敏感或者被其折磨的受試者的腦興奮性的方法，該方法包括：對受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。在另一方面，提供了治療或預(yù)防受試者中的震顫的方法，其包括對需要此類治療的受試者施用有效量的本發(fā)明化合物。在某些實施方案中，震顫是特發(fā)性震顫。在另一方面，提供了治療或預(yù)防受試者中的心境障礙的方法，其包括對需要此類治療的受試者施用有效量的本發(fā)明化合物。在某些實施方案中，心境障礙是抑郁癥。在一些實施方案中，心境障礙是產(chǎn)后抑郁癥。在另一方面，提供了緩解或預(yù)防受試者中PMS或PND的方法，其包括向需要此類治療的受試者施用有效量的本發(fā)明化合物。在另一方面，提供了治療或預(yù)防受試者的壓力或焦慮的方法，其包括對需要此類治療的受試者施用有效量的本發(fā)明化合物或其組合物。在又一個方面，提供了減輕或防止受試者失眠的方法，該方法包括：施用需要這種治療的受試者有效量的本發(fā)明的化合物或其組合物。在又一方面，提供了誘發(fā)睡眠和基本上保持在正常睡眠中發(fā)現(xiàn)的REM睡眠水平的方法，其中未誘發(fā)實質(zhì)的反彈性失眠，所述方法包括：施用有效量的本發(fā)明的化合物。在又一個方面，提供了通過對受試者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物來增強(qiáng)認(rèn)知能力或治療記憶障礙的方法。在一些實施方案中，所述障礙是阿爾茨海默病。在一些實施方案中，所述障礙是Rett綜合征。在又一個方面，提供了通過對受試者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物來治療注意力障礙的方法。在一些實施方案中，所述注意力障礙是ADHD。在一些實施方案中，長期對受試者施用所述化合物。在一些實施方案中，口服、皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)對受試者施用所述化合物。焦慮癥焦慮癥是一個總稱，包括若干不同形式的異常和病態(tài)恐懼以及焦慮?，F(xiàn)行的精神病學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)能夠辨別多種焦慮癥。廣泛性焦慮癥是常見的慢性病癥，其特征為：焦慮狀態(tài)持久，不能集中于任何一個目標(biāo)或情況?；加袕V泛性焦慮癥的患者感受到非特定性的持久性恐懼和煩惱，并且變得過度地關(guān)心日常事物。廣泛性焦慮癥是最常見的焦慮癥，影響年長的成人。在恐慌病癥中，遭受強(qiáng)烈恐怖和顧慮的暫時性發(fā)病的人，通常顯現(xiàn)發(fā)抖、晃動、意識模糊、眩暈、惡心、呼吸困難。APA將這些恐慌發(fā)作定義為突然出現(xiàn)的恐懼或不適，在十分鐘以內(nèi)達(dá)到最高峰，可以持續(xù)幾個小時，并且可以通過緊張、恐懼或甚至鍛煉而引發(fā)；不過，具體病因并不總是很明顯。除了復(fù)發(fā)性的意外恐慌發(fā)作之外，恐慌病癥的診斷還要求所述發(fā)病具有長期結(jié)果：對發(fā)病的可能性煩惱、對將來的發(fā)病持久恐懼或與發(fā)病相關(guān)的行為出現(xiàn)顯著變化。相應(yīng)地，遭受恐慌病癥的人感受到的癥狀甚至超出特定恐慌急性發(fā)作的范圍。通常，恐慌患者注意到心跳的正常變化，使得他們認(rèn)為他們的心臟有毛病，或他們即將出現(xiàn)另一次恐慌發(fā)作。在某些情況下，在恐慌發(fā)作期間，人體機(jī)能的意識增高(警覺過度)，其中，任何可察覺的生理變化被認(rèn)為是可能危及生命的疾病(即，極端臆想癥)。強(qiáng)迫性的強(qiáng)制性障礙是焦慮癥的一種類型，主要以重復(fù)性的強(qiáng)迫觀念(痛苦、持久和侵入的想法或想象)和強(qiáng)迫癥(迫切進(jìn)行具體行動或習(xí)慣)為特征?？梢栽谀撤N程度上把OCD思維模式比作迷信，它涉及一種相信事實上不存在的因果關(guān)系。通常，過程完全不合邏輯；例如，可能采用特定行走模式的強(qiáng)迫癥，以減輕威脅傷害的強(qiáng)迫觀念。在很多情況下，強(qiáng)迫癥完全莫名其妙，簡單地強(qiáng)迫完成神經(jīng)所引發(fā)的習(xí)慣。在少數(shù)情況下，OCD患者可能只有強(qiáng)迫觀念感受，沒有明顯的強(qiáng)迫癥；更少數(shù)的患者只感受到強(qiáng)迫癥。焦慮癥的單一最大類型是恐懼癥，它包括具體刺激或情況所引發(fā)的恐懼和焦慮的所有病例?；颊邚挠龅剿麄兛謶值哪繕?biāo)開始，典型地預(yù)測恐怖結(jié)果，所述目標(biāo)可以是從動物到位置到體液的任何東西。創(chuàng)傷后精神緊張性障礙或PTSD是起因于外傷性經(jīng)歷的焦慮癥。外傷后的應(yīng)激反應(yīng)可以起因于極端情況，例如，格斗、強(qiáng)奸、挾為人質(zhì)或甚至嚴(yán)重事故。它還可以起因于長期接觸嚴(yán)重的緊張性刺激，例如，能夠忍受單一作戰(zhàn)但不能應(yīng)付連續(xù)作戰(zhàn)的士兵。共同癥狀包括幻覺重現(xiàn)、逃避行為和壓抑。進(jìn)食障礙進(jìn)食障礙特征在于飲食行為和體重調(diào)節(jié)的紊亂，并且與廣泛的不良心理，身體和社會后果相關(guān)?；加羞M(jìn)食障礙的個體可能開始只吃或少或多的食物，但在某個點時，他們失去控制或多或少渴望進(jìn)食。進(jìn)食障礙的特征可以是對體重或形狀的嚴(yán)重苦惱或關(guān)注，或者極端努力來控制體重或食物攝入。進(jìn)食障礙包括神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，貪吃癥，惡病質(zhì)及其變型?；加猩窠?jīng)性厭食的個體通常認(rèn)為自己超重，即使在他們體重不足時?；加猩窠?jīng)性厭食的個體可以對進(jìn)食，食物和體重控制癡迷?；加猩窠?jīng)性厭食的個體通常重復(fù)稱重，仔細(xì)分配食物，并且僅食用非常少量的某些食物?；加猩窠?jīng)性厭食的個體可以進(jìn)行暴食，然后是極度節(jié)食，過度運(yùn)動，自我誘導(dǎo)的嘔吐或濫用瀉藥，利尿劑或灌腸劑。癥狀包括極低的體重，嚴(yán)重的食物限制，不斷追求瘦弱和不愿意維持正?；蚪】档捏w重，強(qiáng)烈恐懼體重增加，扭曲身體形象和受體重和形狀的感知嚴(yán)重影響的自尊，或否認(rèn)低體重的嚴(yán)重性，女孩和婦女間缺乏月經(jīng)。其它癥狀包括骨骼變薄，頭發(fā)和指甲變脆，皮膚干燥和黃色，全身細(xì)毛生長，輕度貧血，肌肉萎縮和虛弱，嚴(yán)重便秘，低血壓或呼吸緩慢和脈搏，損傷對心臟的結(jié)構(gòu)和功能，腦損傷，多器官衰竭，體內(nèi)溫度下降，嗜睡，遲緩和不育。具有神經(jīng)性貪食的個體具有食用異常大量的食物的重復(fù)和頻繁事件，并且感覺缺乏對這些事件的控制。這種貪吃之后是補(bǔ)償暴飲暴食的行為，例如強(qiáng)迫嘔吐，過量使用瀉藥或利尿劑，禁食，過度運(yùn)動或這些行為的組合。與神經(jīng)性厭食不同，神經(jīng)性貪食的人通常維持被認(rèn)為是健康或正常體重的體重，而一些則略微超重。但是像神經(jīng)性厭食的人一樣，他們通常害怕增加體重，拼命想要減肥，并且對他們的身體大小和形狀不滿意。通常，貪食癥行為是秘密做的，因為它往往伴隨著厭惡或恥辱的感覺。貪吃和清洗周期可以發(fā)生在任何地方，從一周幾次到一天多次。其它癥狀包括慢性發(fā)炎和咽喉痛，頸部和頜部腫脹的唾液腺，磨損的牙釉質(zhì)和日益敏感和腐爛的牙齒(由于暴露于胃酸)，酸反流障礙和其它胃腸道問題，腸道不適和來自輕瀉劑濫用的刺激，來自清洗流體的嚴(yán)重脫水，電解質(zhì)不平衡(其可導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng))?；加胸澇园Y的個體失去對其進(jìn)食的控制。與神經(jīng)性貪食不同，貪吃的時期之后不會進(jìn)行代償性行為，如清洗，過度運(yùn)動或禁食?；加胸澇园Y的個體通常是超重或肥胖?；加胸澇园Y的肥胖個體具有發(fā)展心血管疾病和高血壓的較高風(fēng)險。他們也經(jīng)歷過關(guān)于他們的貪吃的內(nèi)疚，羞恥和痛苦，這可以導(dǎo)致更多的貪吃。惡病質(zhì)也稱為“消耗性病癥(wastingdisorder)”，并且是許多癌癥患者經(jīng)歷的與飲食有關(guān)的問題。患有惡病質(zhì)的個體可以繼續(xù)正常地進(jìn)食，但是他們的身體可能拒絕利用它攝取的維生素和營養(yǎng)物，或者他們將失去食欲并停止進(jìn)食。當(dāng)個體經(jīng)歷食欲減退和停止進(jìn)食時，可以認(rèn)為他們已經(jīng)產(chǎn)生神經(jīng)性厭食。神經(jīng)變性疾病和障礙術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”包括與神經(jīng)元的漸進(jìn)性的結(jié)構(gòu)或功能的喪失或神經(jīng)元的死亡有關(guān)的疾病和障礙。神經(jīng)變性疾病和障礙包括但不限于：阿爾茨海默病(包括輕度、中度或重度的認(rèn)知損害的相關(guān)癥狀)；肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)；缺氧性的和缺血性的損傷；運(yùn)動失調(diào)和驚厥(包括：情感分裂性精神障礙或用于治療精神分裂癥譜系障礙的藥物所引起的癲癇發(fā)作的治療和預(yù)防所造成的)；良性健忘；腦水腫；小腦性共濟(jì)失調(diào)，包括McLeod神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多綜合征(MLS)；封閉性的顱腦損傷；昏迷；挫傷性損傷(例如，脊髓損傷和顱腦損傷)；癡呆，包括多梗塞性癡呆和老年癡呆；意識障礙；唐氏綜合征；藥物誘導(dǎo)或藥物治療誘導(dǎo)的震顫性麻痹(例如，抗精神病藥誘導(dǎo)的急性靜坐不能、急性肌張力障礙、震顫性麻痹或遲發(fā)性運(yùn)動障礙、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征或藥物誘導(dǎo)的姿勢性震顫)；癲癇；脆性X染色體綜合征；GillesdelaTourette綜合征；頭部創(chuàng)傷；聽力損傷和喪失；亨廷頓舞蹈癥；Lennox綜合征；左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙；智力遲鈍；運(yùn)動障礙，包括運(yùn)動不能癥和運(yùn)動不能(僵硬)綜合征(包括基底神經(jīng)節(jié)鈣化、皮質(zhì)基底核退化、多系統(tǒng)萎縮、震顫性麻痹-ALS癡呆復(fù)合體、帕金森氏癥、腦炎后震顫麻痹和漸進(jìn)性核上性麻痹)；與肌原纖維僵直或無力相關(guān)的肌肉痙攣和病癥，包括舞蹈病(例如，良性遺傳性的舞蹈病、藥物誘導(dǎo)的舞蹈病、偏側(cè)顫搐、亨廷頓舞蹈癥、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、Sydenham舞蹈病和癥狀性舞蹈病)、運(yùn)動障礙(包括抽搐，例如，復(fù)雜型抽搐、簡單抽搐和癥狀性抽搐)、肌陣攣(包括全身性肌陣攣和局灶性肌陣攣)、震顫(例如，休息性震顫、姿勢性震顫和意向震顫)和肌張力障礙(包括軸性肌張力障礙、張力障礙性指痙攣、偏癱性肌張力障礙、突發(fā)性的肌張力障礙和局灶性肌張力障礙，例如瞼痙攣、口下頜肌張力障礙和間歇性的言語障礙和斜頸)；神經(jīng)元損傷，包括眼睛的視覺損傷、視網(wǎng)膜病或黃斑變性；大腦中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦缺血、腦血管痙攣、血糖過低、健忘癥、低氧癥、缺氧癥、出生時的窒息和心跳停止之后的神經(jīng)損傷；帕金森氏癥；癲癇發(fā)作；癲癇持續(xù)狀態(tài)；中風(fēng)；耳鳴；小管硬化癥和病毒感染誘導(dǎo)的神經(jīng)變性(例如，愛滋病(AIDS)和腦病所引起的神經(jīng)變性)。神經(jīng)變性疾病還包括但不限于：大腦中風(fēng)、血栓栓塞中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦缺血、腦血管痙攣、血糖過低、健忘癥、低氧癥、缺氧癥、出生時的窒息和心跳停止之后的神經(jīng)損傷。治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法還包括：治療或預(yù)防神經(jīng)變性病癥特有的神經(jīng)元功能的喪失。癲癇癲癇是以隨著時間的推移而重復(fù)的癲癇發(fā)作為特征的腦病。癲癇的類型可以包括但不限于：普遍性癲癇，例如，兒童癲癇小發(fā)作、少年肌肉陣攣性癲癇、覺醒時的癲癇大發(fā)作、West綜合征、肌陣攣性起立不能小發(fā)作、部分性癲癇，例如，精神運(yùn)動性癲癇、額葉癲癇、兒童期的良性局灶性癲癇。癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)可以包括，例如，驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，例如，早期癲癇持續(xù)狀態(tài)、完全的癲癇持續(xù)狀態(tài)、難治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)、超難治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)；非抽搐性癲癇持續(xù)狀態(tài)，例如，全身性持續(xù)狀態(tài)、復(fù)雜的部分癲癇持續(xù)狀態(tài)；全身性周期性癲癇樣放電；以及周期性一側(cè)(性)癲癇樣放電。驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的特征在于：存在驚闕性癲癇持續(xù)狀態(tài)的癲癇發(fā)作，并且可以包括早期癲癇持續(xù)狀態(tài)、確定的癲癇持續(xù)狀態(tài)、難治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)、超難治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)?？捎靡痪€療法來治療早期癲癇持續(xù)狀態(tài)。完全的癲癇持續(xù)狀態(tài)的特征在于：癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作，雖然用一線療法和二線療法治療，但還持續(xù)發(fā)作。難治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)的特征在于：癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作，雖然用一線療法和二線療法治療，但還持續(xù)發(fā)作，并且通常進(jìn)行全身麻醉。超難治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)的特征在于：癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作，雖然用一線療法、二線療法和全身麻醉進(jìn)行治療，但還持續(xù)發(fā)作24小時或更長時間。非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)可以包括，例如，局灶性非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，例如，復(fù)雜的部分非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、簡單的部分非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、輕度非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、全身性非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，例如，遲發(fā)性失神性非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、非典型失神性非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)或典型失神性非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。還可以在發(fā)作之前，對患有下列病癥的受試者施用本文所描述的組合物，以作為預(yù)防劑：CNS病癥，例如，外傷性腦損傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)，例如，驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，例如，早期癲癇持續(xù)狀態(tài)、完全的癲癇持續(xù)狀態(tài)、難治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)、超難治療的癲癇持續(xù)狀態(tài)；非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，例如，全身性持續(xù)狀態(tài)、復(fù)雜的部分癲癇持續(xù)狀態(tài)；全身性周期性癲癇樣放電；以及周期性一側(cè)(性)癲癇樣放電。發(fā)作(Seizure)發(fā)作是在腦中的異常電活性的發(fā)作之后出現(xiàn)的物理發(fā)現(xiàn)或行為變化。術(shù)語“發(fā)作”通常可與“驚厥”互換使用。當(dāng)人的身體快速并且不能控制地晃動時，是驚厥。在驚厥期間，人的肌肉反復(fù)地收縮和松馳?；谛袨楹痛竽X活動的類型，發(fā)作被分成兩個大類：全身性和部分性(還稱為局部或局灶性)發(fā)作。發(fā)作類型的分類，能夠幫助醫(yī)生診斷患者是否患有癲癇。電脈沖遍及整個腦部，引起全身性發(fā)作，而電脈沖在腦的相對小部分中，則引起部分性發(fā)作(至少在初始的時候)。產(chǎn)生發(fā)作的腦的部分有時稱為病灶。全身性發(fā)作有六個類型。最常見的和突出的，并因此是最眾所周知的，是全身性驚厥，還稱為大發(fā)作。在這類發(fā)作中，患者喪失意識，并且通常崩潰。意識喪失之后，持續(xù)全身性身體變硬(稱為發(fā)作的“強(qiáng)直”階段)30至60秒，然后強(qiáng)烈痙攣(“陣攣”階段)30至60秒，而后患者深度睡眠(“發(fā)作后”或發(fā)作之后的階段)。在大發(fā)作期間，可能出現(xiàn)損傷和意外，例如，咬舌和尿失禁。失神性發(fā)作導(dǎo)致短時意識喪失(只有幾秒)，同時幾乎沒有癥狀?；颊?通常大部分是兒童)典型地中止活動，并且發(fā)呆。這些發(fā)作突然地開始和結(jié)束，并且一天可以出現(xiàn)若干次?；颊咄ǔ]有意識到他們出現(xiàn)發(fā)作，只不過他們可以意識到“失去時間”。肌肉陣攣性發(fā)作包括偶發(fā)性痙攣，通常在身體的兩側(cè)?；颊哂袝r將痙攣描述為暫時性電震。當(dāng)發(fā)作強(qiáng)烈時，這些發(fā)作可以導(dǎo)致跌倒，或無意地投擲物體。陣攣性發(fā)作是重復(fù)的、有節(jié)奏的痙攣，它同時涉及身體的兩側(cè)。強(qiáng)直性發(fā)作的特征在于肌肉變硬。無張力性發(fā)作包括肌張力的突然和全身性喪失，尤其是臂和腿，通常導(dǎo)致跌倒。本文描述的發(fā)作可以包括：癲癇性發(fā)作；急性的重復(fù)發(fā)作；集群性發(fā)作；連續(xù)發(fā)作；不間斷的發(fā)作；長期發(fā)作；復(fù)發(fā)性發(fā)作；癲癇持續(xù)狀態(tài)，例如，難治療的驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)；難治療的發(fā)作；肌肉陣攣性發(fā)作；強(qiáng)直性發(fā)作；強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作；簡單的部分性發(fā)作；復(fù)雜的部分性發(fā)作；繼發(fā)性全身性發(fā)作；非典型性的失神性發(fā)作；失神性發(fā)作；無張力性發(fā)作；良性Rolandic發(fā)作；熱性發(fā)作；情感性發(fā)作；局灶性發(fā)作；癡笑性發(fā)作；全身性發(fā)作；嬰幼兒痙攣；病灶性發(fā)作；大規(guī)模的雙向肌陣攣性發(fā)作；多灶性發(fā)作；初生兒發(fā)作；夜間發(fā)作；枕葉發(fā)作；外傷后的發(fā)作；微小發(fā)作；Sylvan發(fā)作；視反射性發(fā)作；或撤藥痙攣。震顫震顫是不自主的(有時是節(jié)奏性的)肌肉收縮和放松，其可以涉及一個或多個身體部位(例如，手，手臂，眼，臉，頭，聲帶，軀干，腿)的振動或顫搐。小腦震顫或意向性震顫是在有目的的運(yùn)動之后發(fā)生的肢體的緩慢，廣泛的震顫。小腦震顫是由例如腫瘤，中風(fēng)，疾病(例如，多發(fā)性硬化，遺傳性變性性病癥)引起的小腦中的損傷或?qū)π∧X的損傷引起的。肌張力不全震顫(dystonictremor)發(fā)生在受張力失常(一種運(yùn)動障礙，其中持續(xù)的無意識肌肉收縮導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)和重復(fù)運(yùn)動和/或疼痛和異常的姿勢或位置的)影響的個體中。肌張力不全震顫可能影響身體內(nèi)的任何肌肉。肌張力不全震顫不規(guī)則地發(fā)生，并且經(jīng)?？梢酝ㄟ^完全休息來緩解。特發(fā)性震顫或良性特發(fā)性震顫是最常見的震顫類型。特發(fā)性震顫可以是輕度的，并且一些是非進(jìn)展性的，并且可以是緩慢進(jìn)展的，從身體的一側(cè)開始，但在3年內(nèi)影響兩側(cè)。手最常受影響，但頭部，聲音，舌，腿和軀干也可能累及。震顫頻率可能隨著人的年齡下降，但嚴(yán)重程度可能會增加。加重的情緒，壓力，發(fā)燒，身體疲憊或低血糖可引發(fā)震顫和/或增加其嚴(yán)重性。站立性顫抖(orthostatictremor)的特征在于快速(例如，大于12Hz)節(jié)律性肌肉收縮，其在站立后立即在腿和軀干中發(fā)生。在大腿和腿部感覺到痙攣，并且當(dāng)被要求站在一個地點時，患者可能無法控制地?fù)u晃。站立性顫抖可發(fā)生在患有特發(fā)性震顫的患者中。帕金森病震顫(parkinsoniantremor)是由對大腦內(nèi)控制運(yùn)動的結(jié)構(gòu)的損傷引起的。帕金森病震顫通常是帕金森病的前兆，并且通常被視為手的“滾丸”動作，也可能影響下巴，唇，腿和軀干。帕金森病震顫的發(fā)作通常在60歲后開始。運(yùn)動在一個肢體或身體的一側(cè)開始，并且可以進(jìn)展到包括另一側(cè)。生理性震顫可發(fā)生在正常個體中并且沒有臨床意義。它可以在所有自愿的肌肉群中看到。生理性震顫可由某些藥物，酒精戒斷或包括活動過度的甲狀腺和低血糖的醫(yī)學(xué)狀況引起。震顫通常具有約10Hz的頻率。心理性震顫或歇斯底里震顫可發(fā)生在休息或姿勢或動力運(yùn)動期間?；加行睦硇哉痤澋幕颊呖赡芫哂修D(zhuǎn)變障礙或另一種精神疾病。紅核性震顫(rubraltremor)的特征在于粗略的慢震顫，其可以在靜息，姿勢和在意圖的情況下存在。震顫與影響中腦中的紅核的狀況，經(jīng)典的不尋常中風(fēng)相關(guān)。心境障礙臨床抑郁癥也稱為重性抑郁癥，重性抑郁障礙(MDD)，重度抑郁癥，單相抑郁癥，單相障礙和復(fù)發(fā)性抑郁癥，并且是指以普遍持續(xù)的低情緒為特征的精神障礙，伴有低自尊心和在正常的愉快的活動中的興趣或快樂的喪失。有些臨床抑郁癥患者睡眠困難，體重減輕，一般感到焦慮和煩躁。臨床抑郁癥影響個人的感覺，思考和行為，并可能導(dǎo)致各種情緒和身體問題?；加信R床抑郁癥的個體可能難以進(jìn)行日?；顒樱⑹箓€體感覺如同生命不值得活一樣。產(chǎn)后抑郁(PND)也稱為產(chǎn)后抑郁癥(PPD)，并且是指一種在分娩后影響女性的臨床抑郁癥。癥狀可以包括悲傷，疲勞，睡眠和飲食習(xí)慣的改變，性欲減退，哭泣發(fā)作，焦慮和易怒。在一些實施方案中，PND是治療抗性抑郁癥(例如，如本文所述的治療抗性抑郁癥)。在一些實施方案中，PND是難治性抑郁癥(例如，如本文所述的難治性抑郁癥)。非典型抑郁(AD)的特征在于情緒反應(yīng)性(例如，矛盾的興趣缺失(paradoxicalanhedonia))和積極性，顯著的體重增加或食欲增加。患有AD的患者還可能具有過度的睡眠或嗜睡(睡眠過度)，肢體重度的感覺和作為對感知的人際間排斥的超敏性的結(jié)果的顯著的社會障礙。憂郁性抑郁癥(Melancholicdepression)的特征在于在大多數(shù)或所有活動中喪失快樂(興趣缺失)，對愉悅刺激反應(yīng)失敗，抑郁情緒比悲傷或損失情緒更明顯，過度體重減輕或過度內(nèi)疚。精神性重性抑郁癥(PMD)或精神病性抑郁癥是指重性抑郁發(fā)作，特別是憂郁癥性質(zhì)，其中個體經(jīng)歷精神病癥狀，例如妄想和幻覺。緊張性抑郁癥是指涉及運(yùn)動行為和其它癥狀紊亂的重性抑郁癥。個體可能變得沉默和木僵，并且是不動的或展示無意義或奇怪的運(yùn)動。季節(jié)性情感障礙(SAD)是指一種季節(jié)性抑郁癥類型，其中個體在秋季或冬季有抑郁發(fā)作的季節(jié)性模式。心境惡劣是指與單相抑郁相關(guān)的狀況，其中相同的身體和認(rèn)知問題是明顯的。它們不那么嚴(yán)重，往往更持久(例如，至少2年)。雙重抑郁(Doubledepression)指持續(xù)至少2年的相當(dāng)抑郁的情緒(惡劣心境)，并且由重度抑郁癥的時期分隔。抑郁性人格障礙(DPD)是指具有抑郁特征的人格障礙。復(fù)發(fā)性短暫性抑郁(RBD)是指個體具有約每月一次的抑郁發(fā)作的狀況，每次發(fā)作持續(xù)2周或更少，通常小于2-3天。輕度抑郁癥或輕微抑郁是指其中存在至少2種癥狀2周的抑郁癥。雙相障礙或躁郁癥(manicdepressivedisorder)引起極度情緒波動，包括情緒高(躁狂或輕躁狂)和低(抑郁)。在躁狂期間，個體可能感覺或行為異常愉快，精力充沛或易怒。他們經(jīng)常做出很少考慮的決定，很少考慮到結(jié)果。睡眠的需要通常減少。在抑郁癥期間，可能會哭泣，與他人很少眼睛接觸，以及對生活的負(fù)面觀點。20年來，患有該疾病的人中自殺的風(fēng)險較高，達(dá)6％以上，而自身傷害發(fā)生在30-40％中。其它精神健康問題如焦慮癥和物質(zhì)使用障礙通常與雙相型障礙有關(guān)。由慢性醫(yī)學(xué)狀況引起的抑郁癥是指由慢性醫(yī)學(xué)狀況如癌癥或慢性疼痛，化療，慢性壓力引起的抑郁癥。治療抗性抑郁癥是指已經(jīng)對個體治療抑郁癥但是癥狀沒有改善的狀況。例如，抗抑郁藥或心理咨詢(心理治療)不能緩解患有治療抗性抑郁癥的個體的抑郁癥狀。在一些情況下，具有治療抗性抑郁癥的個體的癥狀改善，但復(fù)發(fā)。難治性抑郁癥發(fā)生在對標(biāo)準(zhǔn)藥理治療包括三環(huán)抗抑郁藥，MAOI，SSRI，以及雙重和三重攝取抑制劑和/或抗焦慮藥，以及非藥理治療(例如，心理治療，電驚厥治療，迷走神經(jīng)刺激和/或經(jīng)顱磁刺激)有抗性的患有抑郁癥的患者中。自殺性，自殺意念，自殺行為是指個人自殺的傾向。自殺意念涉及對自殺的想法或不尋常的關(guān)注。自殺意念的范圍極大變化，從例如短暫的想法到廣泛的想法，詳細(xì)的計劃，角色扮演，不完全的嘗試。癥狀包括談?wù)撟詺?，獲得自殺的手段，退出社交聯(lián)系，關(guān)注死亡，感覺陷入困境或無望的情況，增加使用酒精或毒品，做風(fēng)險或自我毀滅的事情，告別別人就像他們不會再見面一樣。抑郁的癥狀包括持續(xù)的焦慮或悲傷的感覺，無助的感覺，無望，悲觀主義，無價值，低能量，不安，易怒，疲勞，對興趣活動或愛好的興趣喪失，缺乏積極的想法或計劃，過度睡眠，進(jìn)食過量，食欲下降，失眠，自我傷害，自殺想法和自殺企圖。癥狀的存在，嚴(yán)重性，頻率和持續(xù)時間可以根據(jù)具體情況而變化。抑郁癥的癥狀和其緩解可由內(nèi)科醫(yī)生或心理學(xué)家(例如，通過精神狀態(tài)檢查)確定。麻醉/鎮(zhèn)靜麻醉是藥理學(xué)誘導(dǎo)的和可逆性的健忘、痛覺喪失、響應(yīng)缺失、骨骼肌反射缺失、應(yīng)激反應(yīng)降低或所有這些同時存在的狀態(tài)。這些效果可以從能夠單獨(dú)提供合適的組合效果的單一藥物獲得，或偶而使用組合藥物(例如，安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、麻痹劑、鎮(zhèn)痛藥)，獲得非常特定的組合效果。麻醉允許患者進(jìn)行手術(shù)及其它過程，使他們不會另外經(jīng)受痛苦和疼痛。鎮(zhèn)靜是通過施用藥理學(xué)藥劑而使應(yīng)激性或興奮性降低，通常便于醫(yī)學(xué)過程或診斷過程。鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛包括連續(xù)的神智清醒的狀態(tài)，范圍從輕度鎮(zhèn)靜(焦慮癥)至全身麻醉。輕度鎮(zhèn)靜亦稱抗焦慮。輕度鎮(zhèn)靜是藥物誘導(dǎo)的狀態(tài)，在此期間，患者通常對語言命令有反應(yīng)。認(rèn)知功能和協(xié)調(diào)性可能受到削弱。換氣和心血管功能典型地未受影響。中度鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛(清醒性鎮(zhèn)靜)是藥物誘導(dǎo)的意識抑制狀態(tài)，在此期間，患者對單獨(dú)或伴有輕微觸覺刺激的語言命令有目的地反應(yīng)。通常不需要干預(yù)來保持呼吸道開放。自發(fā)性換氣典型地可以滿足要求。通常保持心血管功能。深度鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛是藥物誘導(dǎo)的意識抑制狀態(tài)，在此期間，不容易喚醒患者，但在重復(fù)或疼痛刺激之后，會有目的地反應(yīng)(疼痛刺激沒有產(chǎn)生反射性退縮)。獨(dú)立的通氣功能可能受到削弱，并且為了保持呼吸道開放，患者可能需要得到幫助。自發(fā)性換氣可能不足。通常保持心血管功能。全身麻醉是藥物誘導(dǎo)的意識喪失，在此期間，不能喚醒患者(甚至用疼痛刺激)。保持獨(dú)立通氣功能的能力通常受到削弱，并且為了保持呼吸道開放，通常需要幫助。由于自發(fā)性換氣受到抑制，或藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉機(jī)能降低，所以，可能需要正壓通氣。心血管功能可能受到削弱。在重病監(jiān)護(hù)室(ICU)中，鎮(zhèn)靜狀態(tài)使得患者對環(huán)境的意識降低，并且降低他們對外部刺激的反應(yīng)。它可以在護(hù)理病危患者中起作用，并且包括寬范圍的癥狀控制，所述癥狀將在不同患者之間以及在個體中在其患病期間發(fā)生變化。在病危護(hù)理中，使用深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，便于氣管內(nèi)導(dǎo)管耐受性和通氣同步性，通常使用神經(jīng)肌肉阻斷劑。在一些實施方案中，在ICU中，誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜狀態(tài)(例如，長期鎮(zhèn)靜狀態(tài)、持續(xù)鎮(zhèn)靜狀態(tài))，并長時間保持(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1個月、2個月)。長效鎮(zhèn)靜藥劑可以作用長時間。在ICU中，鎮(zhèn)靜藥劑可以具有短的消除半衰期。程序性鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛還稱為清醒性鎮(zhèn)靜，是施用鎮(zhèn)靜劑或分離麻醉劑且含有或不含有鎮(zhèn)痛藥的技術(shù)，誘導(dǎo)受試者忍受不愉快的過程的狀態(tài)，同時保持心肺功能。實施例為了可以更充分地理解本文描述的發(fā)明，列出下列實施例。提供本申請所描述的合成和生物學(xué)實施例，用來說明本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物和方法，且其不以任何方式解釋為限制它們的范圍。原料和方法使用下列一般方法和工藝，由容易獲得的起始原料可以制備本發(fā)明提供的化合物。應(yīng)理解，在施用的典型的或優(yōu)選的工藝條件下(即，反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力，等)，還可以使用其它工藝條件，除非另有說明。最佳反應(yīng)條件可以隨所使用的具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但這種條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化過程來確定。另外，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可能需要常規(guī)保護(hù)基，以防止某些官能團(tuán)進(jìn)行不希望的反應(yīng)。對于具體官能團(tuán)的合適保護(hù)基團(tuán)以及對于保護(hù)和脫保護(hù)的合適條件的選擇在本領(lǐng)域中是公知的。例如，許多保護(hù)基團(tuán)以及它們的引入和除去描述在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，SecondEdition，Wiley，NewYork，1991及其中引用的參考文獻(xiàn)中。本發(fā)明提供的化合物可通過已知的標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化。這種方法包括(但不限于)重結(jié)晶、柱色譜法、HPLC或超臨界流體色譜法(SFC)。關(guān)于本文列出的代表性的取代的三唑或四唑的制備細(xì)節(jié)，提供下列反應(yīng)路線。本發(fā)明提供的化合物，可通過有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員由已知的或商購的原料和試劑制備。在本發(fā)明提供的對映異構(gòu)體/非對映異構(gòu)體的分離/純化過程中，可以使用的示例性的手性柱包括但不限于：AD-10、OB、OB-H、OD、OD-H、OF、OG、OJ和OK。本文報道的1H-NMR(例如對于中間體)可以是化合物(例如，本文所描述的化合物)的全部NMR譜的部分表示。例如，報道的1HNMR可以不包括大約1至大約2.5ppm的δ(ppm)之間的區(qū)域。代表性實施例的全部1H-NMR譜的備份提供于附圖中。制備型HPLC的示例性一般方法：柱：WatersRBridge制備型10μmC18，19*250mm。移動相：乙腈、水(NH4HCO3)(30L水，24gNH4HCO3，30mLNH3.H2O)。流速：25mL/min分析型HPLC的示例性一般方法：移動相：A：水(10mMNH4HCO3)，B：乙腈。梯度：5％-95％B，1.6或2分鐘。流速：1.8或2mL/min；柱：XBridgeC18，4.6*50mm，3.5μm，45℃。合成方法本發(fā)明的化合物可按照本領(lǐng)域描述的方法(Upasani等,J.Med.Chem.1997,40:73-84；和Hogenkamp等,J.Med.Chem.1997,40:61-72)，并使用合適的試劑、原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化方法制備。在一些實施方案中，可以使用常規(guī)反應(yīng)路線1-3中所示的方法，其包括用親核試劑對19-去甲孕烷溴化物進(jìn)行親核取代，制備本文所描述的化合物。在一些實施方案中，在K2CO3的存在下，在THF中，親核試劑與19-去甲孕烷溴化物反應(yīng)。反應(yīng)路線1反應(yīng)路線2反應(yīng)路線3實施例1：合成SA和SA中間體合成化合物SA-B。將化合物SA-A(50克，184mmol)和鈀黑(2.5克)(在四氫呋喃(300mL)中)和濃氫溴酸(1.0mL)用10atm氫氣氫化。在室溫攪拌24小時之后，通過硅藻土墊過濾該混合物，并將濾液真空濃縮，提供粗品化合物。用丙酮重結(jié)晶，得到化合物SA-B(42.0克，產(chǎn)率：83.4％)的白色粉末。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ2.45-2.41(m,1H),2.11-3.44(m,2H),3.24(s,3H),2.18-2.15(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.81-1.57(m,7H),1.53-1.37(m,7H),1.29-1.13(m,3H),1.13-0.90(m,2H),0.89(s,3H)。合成化合物SA-C。在氮?dú)夥諊?，?78℃，將SA-B(42.0克，153.06mmol)的600mL無水甲苯溶液逐滴加入到甲基鋁二(2,6-二叔丁基-4-甲基酚鹽(methylaluminumbis(2,6-di-tert-butyl-4-methylphenoxide)(MAD)(459.19mmol，3.0eq，新制備)溶液中。加入完成之后，將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時。然后，在氮?dú)夥諊?，?78℃，將3.0MMeMgBr(153.06mL，459.19mmol)慢慢地逐滴加入到上述混合物中。然后，將該反應(yīng)混合物在此溫度攪拌3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)顯示反應(yīng)完成。然后，在-78℃，將飽和NH4Cl水溶液慢慢地逐滴加入到上述混合物中。加入完成之后，過濾該混合物，用EtOAc洗滌濾餅，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，用硅膠快速色譜純化(石油醚/乙酸乙酯，20:1至3:1)，提供化合物SA-C(40.2克，產(chǎn)率：90.4％)的白色粉末。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ2.47-2.41(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.96-1.74(m,6H),1.70-1.62(m,1H),1.54-1.47(m,3H),1.45-1.37(m,4H),1.35-1.23(m,8H),1.22-1.10(m,2H),1.10-1.01(m,1H),0.87(s,3H)。合成化合物SA-D。在0℃，向PPh3EtBr(204.52g，550.89mmol)的THF(500mL)溶液中加入t-BuOK(61.82g，550.89mmol)的THF(300mL)溶液。加入完成之后，將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌1小時，然后在60℃，逐滴加入溶于THF(300mL)中的SA-C(40.0g，137.72mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至60℃，保持18小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl淬滅，并用EtOAc(3*500mL)提取。將組合的有機(jī)層用鹵水洗滌，干燥，濃縮，得到粗品，將其用快速柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯，50:1至10:1)，提供化合物SA-D(38.4g，產(chǎn)率：92％)的白色粉末。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ5.17-5.06(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.27-2.13(m,2H),1.89-1.80(m,3H),1.76-1.61(m,6H),1.55-1.43(m,4H),1.42-1.34(m,3H),1.33-1.26(m,6H),1.22-1.05(m,5H),0.87(s,3H)。合成化合物SA-E。在冰浴中，向SA-D(38.0g，125.62mmol)的無水THF(800mL)溶液中逐滴加入BH3.Me2S溶液(126mL，1.26mol)。加入完成之后，將該反應(yīng)混合物在室溫(14-20℃)攪拌3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯，3:1)顯示反應(yīng)完成。將該混合物冷卻至0℃，并加入3.0M的NaOH水溶液(400mL)，而后加入30％的H2O2水溶液(30％，300mL)。將該混合物在室溫(14-20℃)攪拌2小時，而后過濾，并用EtOAc(3*500mL)提取。將組合的有機(jī)層用飽和Na2S2O3水溶液、鹵水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗品(43g，粗品)的無色油。粗品不用進(jìn)一步純化，在下一步中使用。合成化合物SA-F。在0℃，向SA-E(43.0g，134.16mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液中分為幾份加入PCC(53.8g，268.32mmol)。然后，將該反應(yīng)混合物在室溫(16-22℃)攪拌3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯，3:1)顯示反應(yīng)完成，然后過濾該反應(yīng)混合物，并用DCM洗滌。用飽和Na2S2O3水溶液、鹵水洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥，并真空濃縮，得到粗品。用快速柱色譜純化粗品(石油醚/乙酸乙酯，50:1至8:1)，提供化合物SA-F(25.0g，產(chǎn)率：62.5％，兩步)的白色粉末。1HNMR(SA-F):(400MHz,CDCl3)δ2.57-2.50(m,1H),2.19-2.11(m,4H),2.03-1.97(m,1H),1.89-1.80(m,3H),1.76-1.58(m,5H),1.47-1.42(m,3H),1.35-1.19(m,10H),1.13-1.04(m,3H),0.88-0.84(m,1H),0.61(s,3H)。合成化合物SA。向SA-F(10g，31.4mmol)和HBr水溶液(5滴，48％，在水中)的200mLMeOH溶液中逐滴加入溴(5.52g，34.54mmol)。將該反應(yīng)混合物在17℃攪拌1.5小時。在0℃，將得到的溶液用飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用EtOAc(150mLx2)提取。將組合的有機(jī)層干燥，并濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物，用(PE：EA＝15:1至6:1)洗脫，提供化合物SA(9.5g，產(chǎn)率：76.14％)的灰白色固體。LC/MS:rt5.4min；m/z379.0,381.1,396.1。實施例2：合成化合物SA-1。向THF(5mL)中的K2CO3(25mg，0.18mmol)的懸浮液添加3H-1,2,4-三唑(32mg，0.46mmol)和SA(36mg，0.09mmol)。在rt攪拌混合物24小時。將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中，并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水(brine)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體(11mg,31.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.67(s,1H),7.64(s,1H),5.27(AB,1H),4.18(AB,1H)2.65(1H,t),1.27(s,CH3),0.67(s,3H)。實施例3：合成化合物SA-2。向THF(5mL)中的K2CO3(25mg，0.18mmol)懸浮液添加1H-四唑(16mg，0.23mmol)和SA(70mg，0.09mmol)。在rt將混合物攪拌15h。將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O，并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體，SA-2(8mg，11.7％)，和副產(chǎn)物(10mg，14.0％)。SA-2:1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),8.74(s,1H),5.31(AB,1H),5.17(AB,1H),2.65(1H,t),1.28(s,CH3),0.67(s,3H)。實施例4：合成化合物SA-3。向DMF(20mL)中的SA(1g，2.52mmol)的懸浮液添加K2CO3(1.04g，7.55mmol)和4-甲基-2H-1,2,3-三唑(313.64mg，3.77mmol)。在室溫將混合物攪拌3h。然后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O，并且用EtOAc(30mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層(10mL*3)，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過prep-HPLC純化殘留物以提供標(biāo)題化合物SA-3(269.2mg，收率＝26.59％)，為灰白色固體。1HNMR(SA-3)(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),5.14-5.13(m,2H),2.57-2.56(m,1H),2.33(s,3H),2.01-2.00(m,2H),1.81-1.70(m,6H),1.45-1.39(m,7H),1.27-1.24(m,9H),1.01-1.00(m,3H),0.70(s,3H)。實施例5：合成化合物SA-4和SA-5。在室溫(13-17℃)在N2下向DMF(20mL)中的4-甲基-2H-1,2,3-三唑(836.4mg，10.07mmol)和K2CO3(1.39g，10.07mmol)溶液添加化合物SA(2.0g，5.03mmol)。在室溫(13-17℃)將反應(yīng)混合物攪拌4h。TLC顯示完成了反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并且用EtOAc(50mLx3)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過無水Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠純化殘留物以提供SA-4/SA-5和副產(chǎn)物(500mg，收率:25％)的730mg混合物。通過SFC純化分開混合物以給出SA-4(249.8mg，收率:12.5％)和SA-5(426.2mg，收率:21.3％)，為灰白色固體。1HNMR(SA-4):(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),5.14-5.02(m,2H),2.67-2.63(m,1H),2.21-2.16(m,4H),2.11-2.08(m,1H),1.88-1.75(m,6H),1.65-1.55(m,1H),1.51-1.37(m,7H),1.33-1.22(m,8H),1.14-1.08(m,3H),0.69(s,3H).1HNMR(SA-5):(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),5.20-5.04(m,2H),2.65-2.61(m,1H),2.38(s,3H),2.25-2.17(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.88-1.63(m,7H),1.50-1.28(m,15H),1.15-1.06(m,3H),0.67(s,3H)。實施例6：合成化合物SA-6和SA-7。向THF(3mL)中的化合物SA(120mg，0.29mmol)溶液添加K2CO3(210mg，1.5mmol)和5-甲基-2H-四唑(126mg，1.5mmol)。在室溫將所得的溶液攪拌過夜，此時LCMS分析顯示反應(yīng)完成。然后，用EtOAc(20mL)稀釋反應(yīng)，并且用鹵水(10mL)清洗所得的溶液，通過Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過prep-HPLC純化殘留物以給出SA-6(10mg，0.025mmol，收率＝8％)，SA-7(8mg，0.020mmol，收率＝7％)，為灰白色固體。SA-6:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.16-5.03(m,2H),2.66(t,1H),2.46(s,3H),2.25-2.10(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.90-1.70(m,7H),1.68-1.02(m,18H),0.67(s,3H).LC-MS:rt＝2.20min；m/z＝401.3(M+H)+.SA-7:1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ5.40-5.30(m,2H),2.62(t,1H),2.55(s,3H),2.30-2.00(m,2H),1.90-1.56(m,7H),1.50-1.02(m,18H),0.70(s,3H).LC-MS:rt＝2.30min；m/z＝401.2(M+H)+實施例7：合成化合物SA-8。在N2下在室溫(14-20℃).向干DMF(10mL)中的化合物SA(150mg，0.377mmol)和K2CO3(104.3mg，0.755mmol)的溶液添加5-(三氟甲基)-1H-四唑(104.2mg，0.755mmol)。在相同的溫度將反應(yīng)混合物攪拌18h。將反應(yīng)混合物倒入水，用EtOAc(50mLx3)提取。用鹵水清洗有機(jī)層，通過無水Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠柱純化殘留物(PE:EtOAc＝10:1至1:1)以提供SA-8(89.1mg，收率:51.9％)，為白色粉末。1HNMR(SA-8):(400MHz,CDCl3)δ5.51(s,2H),2.69-2.65(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.87-1.77(m,6H),1.69-1.62(m,1H),1.55-1.43(m,7H),1.37-1.26(m,8H),1.19-1.09(m,3H),0.72(s,3H)。實施例8：合成化合物SA-9。向THF(5mL)中的K2CO3(25mg，0.18mmol)懸浮液添加3H-1,2,4-三唑(16mg，0.23mmol)和SA(70mg，0.09mmol)。在rt將混合物攪拌15h。將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中，并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體，SA-9:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.76(s,1H),7.64(s,1H),5.27(AB,1H),5.14(AB,1H),2.65(1H,t),1.27(s,3H),0.67(s,3H)。實施例9：合成SC-SS和SC-SS中間體合成化合物SC-KK和SC-LL。向200mLDMSO中的三甲基碘化亞砜(trimethylsufoxoniumiodide)(43g，210mmol)的攪拌溶液添加NaH(60％，8.4g，210mmol)。在室溫攪拌1h后，逐滴添加20mLDMSO中的化合物SC(30g，105mmol)的懸浮液。在2.5h后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，并且用乙酸乙酯(100mLx3)提取。然后，用鹵水(100mLx3)清洗組合的乙酸乙酯層，用MgSO4干燥，過濾，并且濃縮。通過柱層析純化殘留物(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至15:1)以提供化合物SC-LL(14.7g，49mmol，47％)。合成化合物SC-MM和SC-NN。對反應(yīng)物混合物SA-KK和SA-LL的混合物(3.0g，10.0mmol，1:1)添加干(Bu)4NF，然后，將混合物加熱100℃過夜。將殘留混合物倒入50mLH2O中，并且用EtOAc(2×50mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層溶液，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速層析(flashchromatography)純化殘留物(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)以提供產(chǎn)物混合物SC-MM和SC-NN(2.1g，6.5mmol，65％)，為灰白色固體。合成化合物SC-OO和SC-PP。向無水THF(30mL)中的反應(yīng)物混合物SC-MM和SC-NN的溶液(2.1g，6.5mmol)添加BH3.THF(1.0M，13.0mL，13.0mmol)，于25℃將溶液攪拌過夜。然后，通過添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。添加2MNaOH溶液(20mL)，接著添加30％H2O2(20mL)。在室溫將混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物混合物直接用于下一步驟。合成化合物SC-QQ和SC-RR。向二氯甲烷(40mL)中的粗制反應(yīng)物混合物SC-OO和SC-PP溶液(2.2g，6.5mmol，理論量)按份添加氯鉻酸吡啶(Pcc)(2.8g，13.0mmol)。在25℃攪拌溶液過夜。然后，將混合物過濾通過硅膠的短墊并且用二氯甲烷(3×50mL)清洗硅膠。將所有濾液組合并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)以提供產(chǎn)物SC-QQ(910mg，2.7mmol，收率＝41％(2步))，為灰白色固體和產(chǎn)物SC-RR(850mg，2.5mmol，收率＝39％(2步))，為灰白色固體?；衔颯C-QQ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):4.17(d,2H),2.53(t,1H),2.17-2.13(m,2H),2.11(s,3H),2.03-2.00(m,1H),0.62(s,3H)?；衔颯C-RR:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):4.45(AB×d,1H),4.39(AB×d,1H),2.54(t,1H),0.62(s,3H)。合成化合物SF。向甲醇(10mL)中的反應(yīng)物SC-RR溶液(100mg，0.301mmol)添加48％氫溴酸(152mg，0.903mmol)，接著是溴(241mg，0.077mL，1.505mmol)。在25℃將溶液加熱1.5小時。然后，將混合物倒入冷卻水(50mL)中。用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的固體。用鹵水(50mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SF直接用于下一步驟。實施例10：合成化合物SF-1。向THF(5mL)中的K2CO3(55mg，0.4mmol)的懸浮液添加2H-四唑(28mg，0.4mmol)和化合物SF(83mg，0.2mmol)。在RT下將混合物攪拌15h，然后將殘留混合物倒入5mLH2O并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SF-1，為灰白色固體(6mg,8％)。SF-1:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(s,1H),5.32(AB,1H),5.19(AB,1H),4.48(AB×d,1H),4.38(AB×d,1H),2.68(t,1H),0.68(s,3H).LC-MS:rt＝2.10min,m/z＝405.4[M+H]+實施例11：合成化合物SF-2和SF-3.向THF(5mL)中的K2CO3懸浮液(55mg，0.4mmol)添加5-甲基-2H-四唑(33.6mg，0.4mmol)和SF(85mg，0.2mmol)，并且在RT將混合物攪拌15h。將殘留混合物倒入5mLH2O并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SF-2，為灰白色固體(22mg,26％)，和SF-3，為灰白色固體(38mg，45％)。SF-2:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.15(AB,1H),5.06(AB,1H),4.48(AB×d,1H),4.39(AB×d,1H),2.68(t,1H),2.47(s,3H),0.69(s,3H).LC-MS:rt＝2.09min,m/z＝419.3[M+H]+。SF-3:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.35(t,2H),4.48(AB×d,1H),4.38(AB×d,1H),2.63(t,1H),2.56(s,3H),2.25-2.18(m,2H),2.10-2.04(m,1H),0.72(s,3H).LC-MS:rt＝2.20min,m/z＝419.1[M+H]+實施例12：合成化合物SF-4。向THF(5mL)中的K2CO3懸浮液(55mg，0.4mmol)添加2H-1,2,3-三唑(28mg，0.4mmol)和化合物SF(85mg，0.2mmol)。在RT將混合物攪拌15h，然后將殘留混合物倒入5mLH2O并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SF-4，為灰白色固體(12mg，15％)?；衔颯F-4:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(d,1H),7.64(d,1H),5.28(AB,1H),5.14(AB,1H),4.48(AB×d,1H),4.38(AB×d,1H),2.66(t,1H),2.25(s,1H),2.23-2.20(m,1H),2.11-2.08(m,1H),0.68(s,3H).LC-MS:rt＝2.05min,m/z＝404.3[M+H]+實施例13：合成SG和SG中間體。合成化合物SG-B1和SG-B2。在-78℃在N2下向THF(25mL)和HMPA(0.5mL)中的化合物SC(800mg，2.79mmol)和PhSO2CF2H(540mg，2.79mmol)溶液逐滴添加LHMDS(4mL，THF中的1M)。在–78℃攪拌2h后，用飽和水性NH4Cl溶液(10mL)淬滅反應(yīng)混合物，并且允許加熱到室溫然后用Et2O(20mL×3)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化殘留物以給出化合物SG-B1和SG-B2的混合物(700mg)。通過手性-HPLC進(jìn)一步純化混合物以提供化合物SG-B1(200mg，t＝4.31min)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.99-7.97(d,2H),7.77-7.75(m,1H),7.64-7.60(m,2H),5.14-5.08(m,1H),0.88(s,3H)；化合物SG-B2(260mg,t＝5.66min)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),8.00--7.98(d,2H),7.77-7.75(m,1H),7.64-7.60(m,2H),5.14-5.09(m,1H),0.88(s,3H)。合成化合物SG-C。在–20℃在N2下向無水甲醇(5mL)中的化合物SG-B2(100mg，0.209mmol)和無水Na2HPO4(100mg)溶液添加Na/Hg汞齊(500mg)。在–20℃至0℃攪拌1h后，傾去甲醇溶液，并且用Et2O(5x3mL)清洗固體殘留物。用鹵水(20mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠層析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化殘留物以給出化合物SG-C(36mg，0.106mmol，51％)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),6.02-5.88(t,1H),5.17-5.15(m,1H),0.88(s,3H)。合成化合物SG-D。向干THF(5mL)中的化合物SG-C(150mg，0.443mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(THF中的1.34mL1.0M溶液)。在室溫攪拌1小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(1mL)，接著H2O2的30％水溶液(1.2mL)緩慢淬滅。允許混合物在室溫攪拌1小時，然后，用EtOAc(3x10mL)提取。用10％水性Na2S2O3(10mL)，鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供粗制化合物SG-D(210mg)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SG-E。向10mLH2O飽和二氯甲烷(二氯甲烷已與幾毫升H2O一起搖動，然后與水層分離)中溶解的粗制化合物SG-D(210mg)溶液添加Dess-Martin過碘化物(periodinate)(380mg，0.896mmol)。在室溫攪拌24h后，用二氯甲烷(3x10mL)提取反應(yīng)混合物。用10％水性Na2S2O3(10mL)，鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠上層析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)純化殘留物以提供化合物SG-E(90mg，0.254mmol，57％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),6.01-5.73(t,1H),2.55-2.54(m),2.12(s),0.62(s,3H)。合成化合物SG。向MeOH(5mL)中的化合物SG-E(80mg，0.226mmol)的溶液添加2滴HBr(48％)，接著添加溴(100mg，0.63mmol)。在室溫攪拌1h后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(15mLx3)提取，用鹵水(20mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以給出粗制化合物SG(95mg)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。實施例14：合成化合物SG-1和SG-2。向THF(5mL)中的K2CO3(55mg，0.4mmol)懸浮液添加2H-四唑(28mg，0.4mmol)和10(86mg，0.2mmol)。在RT將混合物攪拌15h。將殘留混合物倒入5mLH2O并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SG-1，為灰白色固體(12mg,14.2％)和灰白色固體副產(chǎn)物(15mg,17.7％)。SG-1:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.74(s,1H),5.87(t,1H),5.32(AB,1H,J＝18.0Hz),5.19(AB,1H),2.68(t,1H,J＝8.5Hz),2.26-2.20(m),2.09-2.05(m),0.68(s,3H).LC-MS:rt＝2.11min,m/z＝423.3[M+H]+實施例15：合成化合物SG-3和SG-4。向THF(5mL)中的K2CO3(55mg，0.4mmol)懸浮液添加5-甲基-2H-四唑(28mg，0.4mmol)和SG(86mg，0.2mmol)。在RT將混合物攪拌15h。將殘留混合物倒入5mLH2O并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SG-3，為灰白色固體(15mg，17％)，和SG-4，為灰白色固體(30mg，34％)。SG-3:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.87(t,1H),5.15(AB,1H),5.05(AB,1H),2.67(t,1H),2.47(s,3H),2.22-2.20(m,1H)2.09-2.07(m,1H),0.69(s,3H).LC-MS:rt＝2.14min,m/z＝437.1[M+H]+.SG-4:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.87(t,1H),5.35(s,2H),2.63(t,1H),2.56(s,3H),0.72(s,3H).LC-MS:rt＝2.24min,m/z＝437.0[M+H]+實施例16：合成化合物SG-5。向THF(5mL)中的K2CO3(25mg，0.18mmol)懸浮液添加1H-1,2,3-三唑(50mg，0.72mmol)和反應(yīng)物(100mg，0.23mmol)。在室溫將混合物攪拌15h，然后，將反應(yīng)混合物倒入10mLH2O中并且用EtOAc(2×20mL)提取。用鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供標(biāo)題化合物SG-5(15.4mg，0.0365mmol，22％)。SG-5:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(s,1H),7.64(s,1H),5.87(t,1H),5.27(AB,1H),5.14(AB,1H),2.66(t,1H),0.69(s,3H)。實施例17：合成SE和SE中間體。合成化合物SE-A。經(jīng)由注射泵在30min里在0℃向THF(20mL)中的EtMgBr(THF中的5mmol，1M)溶液添加干THF(5mL)中的化合物SC(858mg，3mmol)溶液。在0℃攪拌5h后，允許反應(yīng)混合物加熱，并且在室溫攪拌過夜。用冰冷的水淬滅反應(yīng)混合物，并且用EtOAc(15mLx3)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)純化白色殘留物以給出化合物SE-A(900mg)。合成化合物SE-B。向干THF(5mL)中的化合物SE-A(200mg，0.66mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(2mL在THF中的1.0M溶液)。在室溫攪拌1小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(1mL)，接著用H2O2的30％水溶液(1.2mL)緩慢淬滅。允許混合物在室溫攪拌1小時然后，用EtOAc(3x10mL)提取。用10％水性Na2S2O3(10mL)，鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供化合物SE-B(260mg，粗制)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SE-C。向10mL二氯甲烷中溶解的化合物SE-B(260mg，粗制)的溶液添加PCC(449mg,)。在室溫攪拌24h后，用二氯甲烷(3x10mL)提取反應(yīng)混合物。用10％水性NaCl(10mL)，鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠上層析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1至2:1)純化殘留物以提供標(biāo)題SE-C(15mg,)，為灰白色固體。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),2.49(1H,t),0.84(,t3H),0.59(s,3H)。合成化合物SE。向MeOH(5mL)中的化合物SE-C(30mg，0.09mmol)溶液添加2滴HBr(48％)，接著是溴(100mg，0.62mmol)。在室溫攪拌1h后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(15mLx3)提取，用鹵水清洗組合的有機(jī)層(20mL)，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以給出化合物SE(36mg粗制)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。實施例18：合成化合物SE-1和SE-2。向THF(5mL)中的K2CO3(50mg，0.36mmol)懸浮液添加1H-四唑(40mg，0.46mmol)和SM(100mg，0.243mmol)。在rt將混合物攪拌15h。將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體SE-1(9mg，9.2％)，SE-2(15mg,15.6％)。SE-1:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(s,1H),5.32(AB,1H),5.20(AB,1H),2.67(t,1H),1.59(q,2H),0.88(t,3H),0.68(s,3H)。LC-MS:rt＝2.27min,m/z＝383.4(M+-H2O+1).SE-2:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.57(s,1H),5.46(s,2H),2.67(t,1H),1.59(q,2H),0.88(t,3H),,0.71(s,3H).LC-MS:rt＝2.36min,m/z＝383.4(M+-H2O+1)。實施例19：合成化合物SE-3和SE-4。向THF(5mL)中的K2CO3(50mg，0.36mmol)懸浮液添加2H-1,2,3-三唑(36mg，0.52mmol)和SE(100mg，0.25mmol)。在rt攪拌混合物24小時。然后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體，SE-3(9mg，9.3％)，SE-4(10mg,10.3％)，SE-3:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.75(d,1H),7.64(d,1H),5.27(AB,1H),5.13(AB,1H),2.67(1H,t),1.59(2H,q),0.90(3H,t),1.28(s,3H),0.67(s,3H)。LC-MS:rt＝2.31min,m/z＝400.4(M++1).SE-4:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.68(s,2H),5.25(AB,1H),5.21(AB,1H),2.58(t,1H),1.59(2H,q),0.90(3H,t),0.71(s,3H).LC-MS:rt＝2.42min,m/z＝400.4(M++1)。實施例20：合成化合物SE-5和SE-6。向THF(5mL)中的K2CO3(55mg，0.4mmol)懸浮液添加5-甲基-2H-四唑(33.6mg，0.4mmol)和化合物SE(82mg，0.2mmol)。在RT將混合物攪拌15hthen將殘留混合物倒入5mLH2O并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SE-5，為灰白色固體(11.1mg,13.5％)，和SE-6，為灰白色固體(30.6mg，37.2％)。SE-5:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.13(AB,1H),5.07(AB,1H),2.66(t,1H),2.47(s,3H),2.24-2.17(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.47(q,2H),0.93(t,3H),0.69(s,3H).LC-MS:rt＝2.13min,m/z＝415.1[M+H]+.SE-6:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.37(AB,1H),5.33(AB,1H),2.62(t,1H),2.56(s,3H),2.25-2.18(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.47(q,2H),0.93(t,3H),0.72(s,3H).LC-MS:rt＝2.26min,m/z＝415.3[M+H]+實施例21：合成SM和SM中間體。合成化合物SA-DD和SA-EE。在干甲醇(250mL)中溶解化合物混合物SA-BB和SA-CC(5.0g，16.7mmol)，并且添加Na金屬(1.2g，50.0mmol)，并且將溶液回流16h。蒸發(fā)掉甲醇，并且在二氯甲烷中溶解殘留物，并且用H2O(3x50mL)和鹵水(100mL)清洗，通過MgSO4干燥，過濾，并且濃縮。通過硅膠層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)純化粗制靶標(biāo)化合物，并且濃縮以給出產(chǎn)物混合物SA-DD和SA-EE(4.6g，83％)，為灰白色固體。合成化合物SA-FF和SA-GG。向無水THF(30mL)中的反應(yīng)物混合物SA-DD和SA-EE(4.6g，13.9mmol)溶液添加BH3.THF(1.0M，27.7mL，27.7mmol)，在25℃將溶液攪拌過夜，然后，通過添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。添加2MNaOH溶液(30mL)，接著添加30％H2O2(30mL)。在室溫將混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物混合物直接用于下一步驟。合成化合物SA-HH和SA-II。向二氯甲烷(40mL)中的粗制反應(yīng)物混合物SA-FF和SA-GG(4.9g，13.9mmol，理論量)溶液按份添加氯鉻酸吡啶(PCC)(6.0g，27.8mmol)。在25℃將溶液攪拌過夜，然后將混合物過濾通過硅膠的短墊并且用二氯甲烷(3×50mL)清洗硅膠。組合所有濾液，并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)以提供產(chǎn)物SA-HH(2.1g，6.03mmol，收率＝43％(2步))，為灰白色固體，和產(chǎn)物SA-II(2.2g，6.32mmol，收率＝45％(2步))，為灰白色固體?；衔颯A-HH:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):3.40(s，3H)，3.20(s，2H)，2.62-2.51(m，2H)，2.11(s，3H)，2.02-1.99(m，2H)，0.62(s，3H)?；衔颯A-II:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.42(AB,1H),3.38(AB,1H),3.40(s,3H),2.65(s,1H),2.54(t,1H),2.16-2.14(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.98(m,1H),0.61(s,3H)。合成化合物SM。向甲醇(10mL)中的反應(yīng)物SA-II(100mg，0.301mmol)溶液添加48％氫溴酸(152mg，0.903mmol)，接著是溴(241mg，0.077mL，1.51mmol)。在25℃將溶液加熱1.5小時，然后，將混合物倒入冷水(50mL)，并且用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的固體。用鹵水(50mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SM直接用于下一步驟。實施例22：合成化合物SM-1。向THF(3mL)中的化合物SM(120mg，0.28mmol)溶液添加K2CO3(190mg，1.4mmol)和1H-四唑(100mg，1.4mmol)。在室溫將所得的溶液攪拌過夜，然后用EtOAc(20mL)稀釋反應(yīng)。用鹵水(10mL)清洗所得的溶液，通過Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過prep-HPLC純化殘留物以給出SM-1(12mg，10％)，和灰白色固體副產(chǎn)物(14mg，12％)。SM-1:1HNMR:(500MHz,CDCl3),δ(ppm),8.74(s,1H),5.32(AB,1H),5.19(AB,1H),3.42(AB,1H),3.40(S,3H),3.39(AB,1H),2.68(t,1H),2.66(s,1H),0.67(s,3H).LC-MS:rt＝2.19min；m/z＝399.2(M-18)+實施例23：合成化合物SM-3和SM-4。向THF(5mL)中的K2CO3(55mg，0.4mmol)懸浮液添加5-甲基-2H-四唑(33.6mg，0.4mmol)和10(85mg，0.2mmol)。在RT將混合物攪拌15h，然后倒入5mLH2O并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SM-3，為灰白色固體(8.6mg，10％)和灰白色固體(12mg，13.9％)。SM-3:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.15(AB,1H),5.05(AB,1H),3.42(AB,1H),3.39(AB,1H),3.40(s,3H),2.67(t,1H),2.64(s,1H),2.47(s,3H),2.21-2.17(m,1H),2.08-2.05(m,1H),0.68(s,3H).LC-MS:rt＝2.14min,m/z＝431.2[M+H]+.SM-4:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.37(AB,1H),5.33(AB,1H),3.42(AB,1H),3.38(AB,1H),3.40(s,3H),2.63(t,1H),2.56(s,3H),0.71(s,3H).LC-MS:rt＝2.25min,m/z＝431.2[M+H]+實施例24：合成化合物SM-5。向THF(5mL)中的K2CO3(55mg，0.4mmol)懸浮液添加2H-1,2,3-三唑(28mg，0.4mmol)和化合物SM(85mg，0.2mmol)。在RT將混合物攪拌15h，然后將殘留混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SM-5，為灰白色固體(25mg,30％)?；衔颯M-5:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(s,1H),7.65(s,1H),5.28(AB,1H),5.14(AB,1H),3.42(AB,1H),3.39(AB,1H),3.40(s,3H),2.66(t,1H),2.23-2.20(m,1H),2.10-2.08(m,1H),0.67(s,3H).LC-MS:rt＝2.14min,m/z＝415.8[M+H]+實施例25：合成SO和SO中間體。合成化合物SO-C和SO-D。在干乙醇(250mL)中溶解化合物混合物SO-A和SO-B(5.0g，16.7mmol)，并且添加Na(1.2g，50.0mmol)。將溶液回流16h。蒸發(fā)掉乙醇，并且在二氯甲烷中溶解殘留物，并且用H2O(3x50mL)和鹵水(100mL)清洗，通過MgSO4干燥，過濾，并且濃縮。通過硅膠層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)純化粗制靶標(biāo)化合物，并且濃縮以給出產(chǎn)物混合物SO-C和SO-D(4.5g，78％)，為灰白色固體。合成化合物SO-E和SO-F。向無水THF(30mL)中的反應(yīng)物混合物SO-C和SO-D(4.5g，13.0mmol)溶液添加BH3.THF(1.0M，27.7mL，27.7mmol)，在25℃攪拌溶液過夜。然后，通過添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。添加2MNaOH溶液(30mL)，接著添加30％H2O2(30mL)。在室溫將混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物混合物直接用于下一步驟。合成化合物SO-G和SO-H。向二氯甲烷(40mL)中的粗制反應(yīng)物混合物SO-E和SO-F(4.5g，13.0mmol，理論量)溶液按份添加氯鉻酸吡啶(PCC)(5.7g，26.0mmol)。在25℃攪拌溶液過夜。然后，將混合物過濾通過硅膠的短墊并且用二氯甲烷(3×50mL)清洗硅膠。將所有濾液組合并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝15:1)以提供產(chǎn)物SO-G(2.0g，5.5mmol，收率＝42％(2步))，為灰白色固體，和產(chǎn)物SO-H(1.8g，4.97mmol，收率＝38％(2步))，為灰白色固體。SO-H:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.53(q,2H),3.45(AB,1H),3.41(AB,1H),2.54(t,1H),2.16-2.12(m),2.11(s),2.02-1.98(m),1.2(t,3H),0.61(s,3H)。合成化合物SO。向甲醇(10mL)中的反應(yīng)物SO-H(100mg，0.301mmol)溶液添加48％氫溴酸(152mg，0.903mmol)，接著是溴(241mg，0.077mL，1.505mmol)。在25℃將溶液加熱1.5小時。然后，將混合物倒入冷卻水(50mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的固體。用鹵水(50mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SO直接用于下一步驟。實施例26：合成化合物SO-1和SO-2。向THF(5mL)中的K2CO3(55mg，0.4mmol)懸浮液添加5-甲基-2H-四唑(33.6mg，0.4mmol)和10(85mg，0.2mmol)。在rt將混合物攪拌15h。將殘留混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留混合物以提供SO-1，為灰白色固體(9.6mg,10.8％)，和SO-2，為灰白色固體(17.5mg，19.7％)。SO-1:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.15(AB,1H),5.05(AB,1H),3.54(q,2H),3.45(AB,1H),3.41(AB,1H),2.75(s,1H),2.66(t,1H),2.47(s,3H),2.24-2.17(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.21(t,3H),0.68(s,3H).LC-MS:rt＝2.24min,m/z＝445.3[M+H]+。SO-2:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.36(AB,1H),5.35(AB,1H),3.54(q,2H),3.45(AB,1H),3.41(AB,1H),2.75(s,1H),2.63(t,1H),2.56(s,3H),2.24-2.17(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.21(t,3H),0.71(s,3H).LC-MS:rt＝2.35min,m/z＝427.3[M-H2O+H]+實施例27：合成SL和SL中間體。合成化合物SL-B。將SA-A(10g，36.7mmol)添加到50mL氯化乙酰和50mlL乙酸酐。將反應(yīng)混合物加熱到120℃達(dá)5h，在真空中蒸發(fā)以提供粗制SL-B，為灰白色固體(10g，87％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),5.78(s,1H),5.55(s,1H),2.4(2H,dd),2.13(s,3H),0.90(s,3H).合成化合物SL-C。在0℃向200mLTHF和20mLH2O中的SL-B(10g，31.8mmol)溶液，添加mCPBA(11g，63.6mmol)，在rt攪拌15h，500mLEtOAc提取反應(yīng)混合物，用100mL飽和Na2SO3，100mL飽和NaHCO3和100mL鹵水清洗，并且在真空中蒸發(fā)，然后通過層析(PE:EtOAc＝5:1)純化以提供SL-C，為灰白色固體(2.2g，24％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),5.92(s,1H),4.44(s,1H),0.95(s,3H)。合成化合物SL-D。向50mLEtOAc中的SL-C(2g，6.94mmol)溶液，添加Pd/C200mg。在1atmH2將反應(yīng)混合物氫化15h。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后通過層析(PE:EtOAc＝1:2)純化以提供SL-D，為灰白色固體(1g，50％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),3.83(s,1H),0.93(s,3H)。合成化合物SL-E。向100mLMeOH中的SL-D(1g，3.4mmol)溶液，添加TsOH50mg，加熱到60℃達(dá)2h。用500mLEtOAc提取反應(yīng)混合物，用100mL飽和NaHCO3，100mL鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)以提供SL-E，為灰白色固體(1g，91％收率)。1HNMR(400MHz,MeOD),δ(ppm),3.80(s,1H),3.20(s,3H),3.15(s,3H),0.89(s,3H)。合成化合物SL-F。向30mLTHF中的乙基三苯基溴化膦(ethyltriphenylphosphoniumbromide)(10.67g，28.84mmol)溶液，添加KOt-Bu(3.23g，28.80mmol)。將反應(yīng)加熱到60℃達(dá)1h，然后將SL-E(3.23g，9.6mmol)添加到混合物，在60℃攪拌15h。用500mLEtOAc提取反應(yīng)混合物，用鹵水清洗，并且在真空中蒸發(fā)，然后通過層析(PE:EtOAc＝3:1)純化，以提供SL-F，為灰白色固體(2.18g，65％收率)。1HNMR(400MHz,d6-丙酮),δ(ppm),5.09-5.07(m,1H),3.65(s,1H),3.11(s,3H),3.08(s,3H),0.88(s,3H)。合成化合物SL-G。向50mLTHF中的SL-F(1g，2.9mmol)溶液，添加NaH(2g，5.8mmol)，在rt攪拌1h。然后，將1mLMeI添加到混合物，在rt攪拌過夜。用5mLH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)，然后通過層析(PE:EtOAc＝10:1)純化以提供SL-G，為灰白色固體(577mg，55％收率)。.1HNMR(400MHz,d6-丙酮),δ(ppm),4.96-4.93(m,1H),3.12(s,3H),3.00(s,1H),2.98(s,3H),2.96(s,3H),0.75(s,3H)。合成化合物SL-H。向20mLTHF中的SL-G(1g，2.8mmol)溶液，添加2M含水HCl2mL，在rt攪拌1h。用5mLH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)然后通過層析純化(PE:EtOAc＝10:1)以提供SL-H，作為灰白色固體(750mg，83％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),5.15-5.11(m,1H),3.32(s,3H),3.14(s,1H),0.92(s,3H)。合成化合物SL-I。向10mLDMSO中的三甲基碘化锍(6.4g，31.5mmol)的攪拌溶液添加NaH(60％，800mg，31.5mmol)。在室溫攪拌1h后，逐滴添加5mLDMSO中的SL-H(1g，3.2mmol)的懸浮液。在15h后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，并且用300mLEtOAc提取，用100mL鹵水清洗，干燥并且在真空中蒸發(fā)然后通過層析純化(PE:EtOAc＝10:1)以提供SL-I及其異構(gòu)體，為灰白色固體(793mg，76％收率)。合成化合物SL-J。向10mLTHF中的SL-I及其異構(gòu)體(150mg，0.45mmol)溶液，添加LiAH4(50mg，1.35mmol)，在rt攪拌1h。用5mLH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)然后通過層析純化(PE:EA＝3:1)以提供SL-J，為灰白色固體(72mg，48％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),5.11-5.10(m,1H),3.33(s,3H),3.12(s,1H),1.22(s,3H),0.89(s,3H)。合成化合物SL-K。向干THF(5mL)中的SL-J(100mg，0.3mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1mL；THF中的1.0M溶液)。在室溫攪拌1小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(1mL)接著用30％H2O2的水溶液(1mL)緩慢淬滅。在室溫攪拌1小時后，用EtOAc(3x100mL)提取混合物。用10％水性Na2S2O3(100mL)，鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供SL-K，為灰白色固體(100mg，91％)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SL-L。向20mLDCM中的SL-K(100mg，0.29mmol)溶液，添加PCC(190mg，0.87mmol)，在rt攪拌2h。用5mLH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)然后通過層析純化(PE:EtOAc＝3:1)以提供SL-L，為灰白色固體(55mg，55％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),3.30(s,3H),3.10(s,1H),2.5(1H,t,J＝10Hz),2.1(s,3H),1.16(s,3H),0.56(s,3H)。合成化合物SL。向MeOH(5mL)中的SL-L(40mg，0.11mmol)溶液添加2滴HBr(48％)，接著是溴(150mg，0.33mmol)。在室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用EtOAc(10mLx3)提取。用鹵水(20mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以給出粗制化合物SL，為灰白色固體(40mg，80％收率)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。實施例28：合成化合物SL-1和SL-2。向THF(5mL)中的SL(40mg，0.09mmol)懸浮液添加1H-1,2,3-三唑(30mg，0.45mmol)和K2CO3(60mg，0.45mmol)。在25℃將混合物攪拌15h。通過反相prep-HPLC純化反應(yīng)混合物以提供SL-1，為灰白色固體(5mg，13％收率)，和SL-2，為灰白色固體(5mg，13％收率)。SL-1:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.75(s,1H),7.64(s,1H),5.25-5.13(m,2H),3.31(s,3H),3.11(s,1H),1.24(s,3H),0.71(s,3H).SL-2:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.68(s,2H),5.27-5.19(m,2H),3.31(s,3H),3.11(s,1H),1.21(s,3H),0.75(s,3H)。實施例29：合成SH和SH中間體。合成化合物SH-C。在0℃向200mLTHF和20mLH2O中的化合物SL-B(10g，31.8mmol)溶液添加m-CPBA(11g，63.6mmol)。在rt攪拌15h后，用500mLEtOAc稀釋反應(yīng)混合物。用300mL飽和Na2SO3，300mL飽和NaHCO3和300mL鹵水清洗所得的溶液，并且在真空中蒸發(fā)。通過層析(PE:EA＝5:1)純化殘留物以提供SH-C，為灰白色固體(1.1g，3.8mmol,12％收率)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),6.25(s,1H),4.27(dd,1H),0.93(s,3H)。合成化合物SH-D。向50mLEtOAc中的化合物SH-C(2g，6.94mmol)溶液添加Pd\C200mg。在1atmH2中氫化反應(yīng)混合物15h。將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)然后通過層析純化(PE:EA＝1:2)以提供SH-D，為灰白色固體(1.5g，5.2mmol,75％收率)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),3.97(td,1H),0.88(s,3H)。合成化合物SH-E。向100mLMeOH中的化合物SH-D(1g，3.4mmol)溶液，添加TsOH50mg。將溶液加熱到60℃達(dá)2h。然后，用500mLEtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用100mL飽和NaHCO3，100mL鹵水清洗，并且在真空中蒸發(fā)以提供SH-E，為灰白色固體(1g，91％收率)。合成化合物SH-F。向30mLTHF中的乙基三苯基溴化膦(10.67g，28.84mmol)溶液添加KOt-Bu(3.23g，28.80mmol)。將反應(yīng)加熱到60℃達(dá)1h，然后將化合物SH-E(3.23g，9.6mmol)添加到混合物。于60℃將溶液加熱15h。然后，用500mLEtOAc稀釋反應(yīng)混合物。將所得的溶液用100mL鹵水清洗，在真空中蒸發(fā)，然后通過層析純化(PE:EA＝3:1)以提供SH-F，為灰白色固體(2g，5.74mmol,62％收率)。1HNMR(500MHz,MeOD),δ(ppm),5.15-5.12(m,1H),3.80-3.78(m,1H),3.21(s,3H),3.15(s,3H),1.67(d,3H),0.95(s,3H)。合成化合物SH-G。在-78℃向10mLDCM中的化合物SH-F(0.5g，1.43mmol)溶液添加DAST(0.5ml,10mmol)。在-78℃將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后用5Ll飽和NaHCO3淬滅，用50mlDCM提取，用100mL鹵水清洗，通過Na2SO4干燥，在真空中濃縮，并且通過層析(PE:EA＝30:1)純化以提供SH-G，為灰白色固體(175mg，0.5mmol，35％收率)。合成化合物SH-H。向20mLTHF中的化合物SH-G(350mg，1mmol)溶液添加2MHCl(2mL)。在rt攪拌溶液1h，然后用100mLEtOAc提取反應(yīng)混合物，用100mL鹵水清洗，并且在真空中蒸發(fā)。然后通過層析(PE:EA＝10:1)純化所得的殘留物以提供SH-H，為灰白色固體(210mg，0.7mmol，60％收率)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),5.17-5.14(m,1H),4.80-4.66(m,1H),2.61-2.57(m,1H),1.79(d,3H),0.93(s,3H)。合成化合物SH-I。向10mLDMSO中的三甲基碘化锍(3.2g，16mmol)的攪拌懸浮液添加NaH(60％，400mg，16mmol)。在室溫攪拌1h后，逐滴添加5mLDMSO中的化合物SH-H(486mg，1.6mmol)懸浮液。在15h后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，并且用300mLEtOAc提取。用100mL鹵水清洗所得的溶液，干燥(NaSO4)，并且在真空中蒸發(fā)。然后通過層析(PE:EA＝10:1)純化所得的殘留物以提供SH-I及其C-3異構(gòu)體的混合物，為灰白色固體(290mg，0.91mmol,58％收率)。合成化合物SH-J。向10mlTHF中的SH-I及其C-3異構(gòu)體(300mg，0.94mmol)溶液，添加LiAH4(100mg，2.7mmol)。將懸浮液在rt攪拌1h。然后，用5mLH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取。將所得的溶液用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)。然后通過層析純化所得的殘留物(PE:EA＝3:1)以提供SH-J，為灰白色固體(140mg，48％收率)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),5.15-5.12(m,1H),4.72-4.60(m,1H),1.70(d,3H),1.27(s,3H),0.92(s,3H)。合成化合物SH-K。向干THF(5mL)中的化合物SH-J(100mg，0.3mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1mL；THF中的1.0M溶液)。在室溫攪拌1小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(1mL)，接著用H2O2的30％水溶液(1mL)緩慢淬滅。在室溫攪拌1小時后，用EtOAc(3x100mL)提取混合物。然后，用10％水性Na2S2O3(100mL)，鹵水(100mL)清洗組合有機(jī)提取物，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供粗制SH-K，為灰白色固體(100mg，91％)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SH-L。向20mDCLM中的化合物SH-K(100mg，0.29mmol)溶液添加PCC(190mg，0.87mmol)，并且將所得的溶液在rt攪拌2h。然后，將反應(yīng)混合物過濾通過鈰硅石的墊，并且在真空中蒸發(fā)濾液。然后通過層析(PE:EA＝3:1)純化殘留物以提供SH-L，為灰白色固體(53mg，53％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),4.71-4.57(m,1H),2.54(1H,t),2.15(s,3H),1.28(s,3H),0.58(s,3H)。合成化合物SH。向MeOH(5mL)中的化合物SH-L(40mg，0.11mmol)溶液添加2滴HBr(48％)，接著是溴(150mg，0.33mmol)。在室溫攪拌1h后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(10mLx3)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層(20mL)，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以給出粗制化合物SH，為黃色固體(40mg，80％收率)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。實施例30：合成化合物SH-1和SH-2。向THF(5mL)中的化合物SH(50mg，0.12mmol)懸浮液添加2H-1,2,3-三唑(120mg，1.8mmol)和K2CO3(200mg，1.2mmol)。在25℃將混合物攪拌15h。用乙酸乙酯(20mLx3)提取反應(yīng)混合物。用鹵水(20mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以給出粗制產(chǎn)物。通過反相prep-HPLC純化此粗制產(chǎn)物以提供SH-1，為灰白色固體(12mg，0.03mmol，25％收率)，和SH-2，為灰白色固體(5.7mg，0.014mmol，8.33％收率)。SH-1:1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),7.76(s,1H),7.65(s,1H),5.29(1H,AB),5.14(1H,AB),4.73-4.59(m,1H),2.68(1H,t),1.30(s,3H),0.67(s,3H).SH-2:1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),7.69(s,2H),5.27(1H,AB),5.23(1H,AB),4.73-4.59(m,1H),4.64-4.59(m,1H),2.60(1H,t),1.29(s,3H),0.70(s,3H)。實施例31：合成SB和SB中間體合成化合物SB-B和SB-C。在三頸燒瓶中，在-70℃，將小塊的鋰(7.63g，1.1mol)加入到2.7升冷凝氨中。一旦所有的鋰溶解，將藍(lán)色溶液加熱至-50℃。逐滴加入19-去甲雄-4-烯-3,17-二酮SB-A(1，30g，110mmol)和tert-BuOH(8.14g，110mmol)的800mL無水四氫呋喃溶液，攪拌90分鐘，直到反應(yīng)混合物變成淺黃色為止。加入氯化銨(70g)，并蒸發(fā)過量的氨。將殘余物用0.5NHCl(500mL)和二氯甲烷(500mLx2)提取。將組合的有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到SB-B和SB-C的混合物(21g，70％)，其不用進(jìn)一步純化，在下一步中直接使用。將SB-B和SB-C(21g，76mmol)的50mL無水二氯甲烷溶液加入到氯鉻酸吡啶(PCC)(32.8g，152mmol)的450mL二氯甲烷懸浮液中。在室溫攪拌2小時之后，將2NNaOH溶液(500mL)加入到暗褐色反應(yīng)混合物中，并再攪拌10分鐘。將得到的溶液用二氯甲烷提取，用2NHCl、鹵水洗滌組合的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜純化殘余物(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)，提供標(biāo)題化合物SB-C(16.8g，80％)的灰白色固體。SB-B的1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm),3.65(t,1H,1H),0.77(s,3H)。SB-C的1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm),0.88(s,3H)。合成化合物SB-D.向化合物SB-C(16.8g，61.3mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入碘(1.54g，6.1mmol)。在60℃攪拌12小時之后，真空除去溶劑。將粗品溶于二氯甲烷(200mL)中，并用飽和NaHCO3(150mL)、鹵水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用堿性氧化鋁色譜純化殘余物(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得到化合物SB-D(14g，43.8mmol，71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm),3.18(s,3H),3.12(s,3H),0.85(s,3H)。合成化合物SB-E.在0℃，向t-BuOK(7.36g，65.7mmol)的THF(100mL)懸浮液中慢慢地加入乙基三苯基溴化鏻(26g，70mmol)。在60℃攪拌3小時之后，加入化合物SB-D(7g，21.9mmol)，并將該混合物在60℃再攪拌2小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨中，并用EtOAc(2×500mL)提取。將組合的有機(jī)層用鹵水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，提供粗品化合物SB-E(7.36g，100％)。粗品不用進(jìn)一步純化，在下一步中使用。合成化合物SB-F.將粗品化合物SB-E(7.36g，21.9mmol)的THF(50mL)溶液用1NHCl水溶液酸化至pH＝3。在室溫攪拌12小時之后，將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250mLx3)提取。用鹵水洗滌組合的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。用柱色譜純化殘余物(石油醚/乙酸乙酯＝30:1至20:1)，提供化合物SB-F(4.8g，16.7mmol，76％，兩步)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm),5.12-5.10(m,1H),0.77(s,3H)。合成化合物SB-G.在0℃，通過注射泵，用30分鐘向MeMgBr(28mmol，1M，在THF中)的THF(50mL)溶液中加入化合物SB-F(4.8g，16.8mmol)的干THF(10mL)溶液。在0℃攪拌5小時之后，將該反應(yīng)混合物加熱，并在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用冰凍水淬滅，并用乙酸乙酯(150mLx3)提取。用鹵水洗滌組合的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。用快速柱色譜純化白色殘余物(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)，得到化合物SB-G(2.5g，8.28mmol，49％；Rf＝0.35，石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm),5.05-5.03(m,1H),1.21(s,3H),0.90(s,3H)。合成化合物SB-H.向化合物SB-G(2g，6.62mmol)的干THF(50mL)溶液中加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(20mL；1.0M溶液，在THF中)。在室溫攪拌1小時之后，將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后慢慢地用10％NaOH水溶液(10mL)、而后30％H2O2水溶液(12mL)猝滅。在室溫攪拌一個小時之后，將該混合物用EtOAc(3×100mL)提取。將組合的有機(jī)層用10％Na2S2O3水溶液(100mL)、鹵水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，提供粗品化合物SB-H(2g，100％)。粗品不用進(jìn)一步純化，在下一步中使用。合成化合物SB-I.向粗品化合物SB-H(2g，6.62mmol)的60mL濕潤二氯甲烷(二氯甲烷與幾毫升水一起搖動，然后與水層分離)溶液中加入Dess-Martin過碘化物(5.5g，13mmol)。在室溫攪拌24小時之后，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3×100mL)提取。將組合的有機(jī)層用10％Na2S2O3水溶液(100mL)、鹵水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用硅膠色譜純化殘余物(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)，提供標(biāo)題化合物SB-I(1g，3.14mmol，47％，兩步)的灰白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm),2.56(t,1H),2.11(s和m,4H),2.0(dt,1H),1.8(dm,2H),1.54(M,6H),1.43(m,1H),1.34(m,2H),1.20(m,12H),0.7(m,2H),0.62(s,3H)。合成化合物SB.向化合物SB-I(600mg，1.89mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入5滴HBr(48％)，而后加入溴(302mg，1.89mmol)。在室溫攪拌1小時之后，將該反應(yīng)混合物倒入冰-水中，然后用乙酸乙酯(100mLx3)提取。將組合的有機(jī)層用鹵水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗品化合物SB(600mg)。實施例32：合成化合物SB-1。向THF(5mL)中的K2CO3(25mg，0.18mmol)懸浮液添加1,2,4-三唑(13mg，0.18mmol)和化合物SB(36mg，0.09mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化反應(yīng)混合物以提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體(15mg，42％)。SB-1:1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，5.02(AB，1H)，4.93(AB，J＝18.0Hz，1H)，2.63(t，1H)，1.21(s，CH3)，0.69(s，3H)。實施例33：合成化合物SB-2。向THF(5mL)中的K2CO3(25mg，0.18mmol)懸浮液添加四唑(13mg，0.18mmol)和化合物SB(36mg，0.09mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化反應(yīng)混合物以提供SB-2，為灰白色固體(7mg，19％)，和灰白色固體副產(chǎn)物(4mg，11％)。SB-2:1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，8.58(s，1H)，5.49(AB，1H)，5.44(AB，1H)，2.63(t,1H)，1.21(s，CH3)，0.72(s，3H)。實施例34：合成化合物SB-4和SB-5。向THF(5mL)中的K2CO3(67mg，0.50mmol)懸浮液添加5-甲基-1H-四唑(42.0mg，0.50mmol)和化合物SB(100mg，0.25mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水(2×10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SB-4，為灰白色固體(10.1mg，0.025mmol，10.1％)，和SB-5，為灰白色固體(21.3mg，0.053mmol，21.2％)。SB-4:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.12(AB,1H),5.06(AB,1H),2.66(t,1H),2.47(s,3H),1.21(s,CH3),0.69(s,3H).LCMS:Rt＝2.19min.m/z＝401.3[M+H]+。SB-5:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.35(AB,1H),5.34(AB,1H),2.63(t,1H),2.56(s,3H),1.21(s,CH3),0.72(s,3H).LCMS:Rt＝2.30min.m/z＝401.3[M+H]+。實施例35：合成化合物SB-6。向THF(5mL)中的K2CO3(25mg，0.18mmol)懸浮液添加1,2,3-1H-三唑(13mg，0.18mmol)和化合物SB(36mg，0.09mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化反應(yīng)混合物以提供SB-6，為灰白色固體(12mg，33％)。SB-6:1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，7.76(s，1H)，7.64(d，1H)，5.26(AB，1H)，5.14(AB，1H)，2.59(t,1H)，1.21(s，3H)，0.68(s，3H)。實施例36：合成SD和SD中間體。合成化合物SD-B1和SD-B2。在-78℃在N2下向THF(25mL)和HMPA(0.5mL)中的化合物SC(1.3g，4.5mmol)和PhSO2CH2F(790mg，4.5mmol)的溶液逐滴添加LHMDS(5.5mL，1MinTHF)。在–78℃攪拌2h后，用飽和水性NH4Cl溶液(10mL)淬滅反應(yīng)混合物并且允許加熱到室溫然后用Et2O(20mL×3)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱層析純化殘留物(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)以給出化合物SD-B1和SD-B2(1.53g)的混合物。通過手性-HPLC進(jìn)一步純化混合物以提供化合物SD-B1-A(220mg，t＝3.41min)。1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),7.99-7.97(m,2H),7.75-7.74(m,1H),7.62-7.55(m,2H),5.13-5.09(m,1H),4.86-4.78(d,1H),0.88(s,3H)；SD-B1-B(200mg,t＝3.66min)；1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),7.96-7.95(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.58(m,2H),5.13-5.09(m,1H),4.87-4.77(d,1H),0.88(s,3H)；SD-B2-A(235mg,t＝4.9min).1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),7.99-7.97(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.62-7.59(m,2H),5.29-5.20(d,1H),4.88-4.78(m,1H),0.88(s,3H)；SD-B2-B(220mg,t＝5.2min).1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm),7.99-7.97(m,2H),7.72(m,1H),7.62-7.59(m,2H),5.30-5.20(d,1H),5.09-5.08(m,1H),0.88(s,3H)。合成化合物SD-C。在-20℃在N2下向無水甲醇(15mL)中的化合物SD-B1-A(200mg，0.434mmol)和無水Na2HPO4(100mg)的溶液添加Na/Hg汞齊(400mg)。在–20℃至0℃攪拌1h后，棄去甲醇溶液，并且用Et2O(5x3mL)清洗固體殘留物。在真空下除去組合有機(jī)相的溶劑，并且添加20ml鹵水，接著用Et2O提取。用MgSO4干燥組合的醚相，并且除去醚以給出粗制產(chǎn)物，其通過硅膠層析(PE/EA＝10/1)進(jìn)一步純化以給出產(chǎn)物99mg，69％。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，5.12-5.10(m，1H,)，4.21-24.11(d，2H)，0.88(s，3H).合成化合物SD-D。向干THF(5mL)中的化合物SD-C(95mg，0.296mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1mL在THF中的1.0M溶液)。在室溫攪拌1小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(1mL)，接著用H2O2的30％水溶液(1.2mL)緩慢淬滅。允許混合物在室溫攪拌1小時然后，用EtOAc(3x10mL)提取。用10％水性Na2S2O3(10mL)，鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供化合物SD-D(120mg粗制)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SD-E。向10mL濕二氯甲烷(二氯甲烷已與幾毫升H2O一起搖動，然后與水層分離)中溶解的化合物SD-D(120mg粗制)溶液添加Dess-Martin過碘化物(300mg，707mmol)。在室溫攪拌24h后，用二氯甲烷(3x10mL)提取反應(yīng)混合物。用10％水性Na2S2O3(10mL)，鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠上層析(石油醚/乙酸乙酯＝1:5)純化殘留物以提供化合物SD-E(70mg，對于兩步為70％)，為灰白色固體。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，4.21-4.11(d，2H)，2.19(s，3H)，0.62(s，3H)。合成化合物SD。向甲醇(5mL)中的反應(yīng)物(200mg，0.594mmol)溶液添加48％氫溴酸(300mg，1.782mmol)，接著是溴(475mg，0.152mL，2.97mmol)。在25℃加熱溶液達(dá)2小時。然后，將混合物倒入冷卻水(50mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)提取所得的固體。用鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物混合物直接用于下一步驟。實施例37：合成化合物SD-1。向THF(10mL)中的K2CO3(63mg，0.47mmol)懸浮液添加1,2,3-1H-三唑(11.4mg，0.47mmol)和化合物SD(100mg，0.23mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水(2×10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SD-1，為灰白色固體(28.7mg，29.5％)，和SGE-00921-01-A，為灰白色固體(22.8mg，23.4％)。SD-1:1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，7.76(d，1H)，7.65(d，1H)，5.28(AB，1H)，5.14(AB，1H)，4.17(d，2H)，2.66(t，1H)，0.68(s，3H).LCMS:Rt＝2.18min.m/z＝404.2[M+H]+。實施例38：合成化合物SD-2和SD-3。向THF(10mL)中的K2CO3(63mg，0.47mmol)懸浮液添加5-甲基-1H-四唑(39.5mg，0.47mmol)和化合物SD(100mg，0.24mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水(2×10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SD-2，為灰白色固體(6.5mg，0.016mmol，6.7％)，和SD-3，為灰白色固體(25.8mg，0.062mmol，25.8％)。SD-2:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.12(AB，1H)，5.06(AB，1H)，4.17(d，J＝47.8Hz，2H)，2.67(t,1H)，2.47(s,3H)，0.69(s，3H).LCMS:Rt＝2.11min.m/z＝419.3[M+H]+。SD-3:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.35(AB，1H)，5.34(AB，1H)，4.17(d，2H)，2.63(t,1H)，2.56(s,3H)，0.72(s，3H).LCMS:Rt＝2.21min.m/z＝419.3[M+H]+。實施例39：合成化合物SD-4和SD-5。向無水THF(5mL)中的粗制反應(yīng)物11(100mg，0.241mmol)溶液添加缺詞？(140mg，1.2mmol)，接著是碳酸鉀(85mg，1.2mmol)。在60℃加熱溶液2h，然后將溶液冷卻到室溫，并且用乙酸乙酯(100mL)稀釋。用鹵水(2×50mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化粗制產(chǎn)物以提供產(chǎn)物SD-4(15mg，0.04mmol，收率＝17％)和灰白色固體副產(chǎn)物(26mg，0.06mmol，收率＝25％)。SD-4：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):8.75(1H，s),5.32(1H，AB，J＝18.5Hz)，5.18(1H，AB)，4.17(2H，d)，2.68(1H，t)，0.68(3H，s).LCMS:rt＝2.14min，m/z＝405[M+H]+。實施例40：合成SP和SP中間體。合成化合物SP-B。在0℃逐滴向干THF(50mL)中的反應(yīng)物SC(4.4g，15.38mmol)溶液添加溴化乙基鎂(ethylmagnesiumbromide)(THF中的3M，51.28mL)。然后，緩慢加熱溶液，并且在周圍溫度攪拌15h。添加飽和NH4Cl溶液(20mL)以淬滅反應(yīng)，并且用乙酸乙酯(3×100mL)提取所得的溶液。用鹵水清洗提取物，通過Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯＝10:1)純化殘留物以提供產(chǎn)物SP-B(3.15g，10.00mmol，64.8％)，為灰白色固體。合成化合物SP-C。在室溫向無水THF(10mL)中的反應(yīng)物SP-B(500mg，1.58mmol)溶液添加BH3.THF(1.0M，7.23mL，7.23mmol)，并且在25℃攪拌溶液過夜。然后，通過添加水(5mL)，添加2MNaOH溶液(10mL)，接著添加30％H2O2(10mL)淬滅反應(yīng)。在室溫將所得的混合物攪拌1小時。然后，用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SP-C直接用于下一步驟。合成化合物SP-D。向冰水冷卻浴中冷卻的無水DCM(100mL)中的反應(yīng)物SP-C(6.53g，19.67mmol)溶液按份添加氯鉻酸吡啶(8.48g，39.34mol)。在周圍溫度將混合物攪拌過夜。然后，用DCM(50mL)稀釋溶液并且過濾。用鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)溶液，通過Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯＝10:1)純化殘留物以提供產(chǎn)物SP-D(2.5g，7.53mmol，收率39％)，為灰白色固體。SP-D：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):2.54(1H，t)，2.11(3H,s)，1.42-1.45(2H，q)，0.91(3H，t)，0.62(3H，s).合成化合物SP。向甲醇(5mL)中的反應(yīng)物SP-D(80mg，0.24mmol)溶液添加48％氫溴酸(148mg，0.884mmol)，接著是溴(241mg，0.077mL，1.505mmol)。在25℃將溶液加熱1.5小時，然后，將混合物倒入冷卻水(50mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的固體。用鹵水(20mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SP直接用于下一步驟。實施例41：合成化合物SP-1和SP-2。向無水THF(10mL)中的粗制反應(yīng)物SP(500mg，1.2mmol)溶液添加1,2,4-1H-三唑(500mg，6.0mmol)，接著是碳酸鉀(1.02g，6mmol)。在60℃加熱溶液2h，然后將溶液冷卻到室溫，并且用乙酸乙酯(100mL)稀釋。用鹵水(2×50mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化粗制產(chǎn)物以提供產(chǎn)物SP-1(105mg，0.26mmol，收率＝22％)和SP-2(62mg，0.15mmol，收率＝13％)，為灰白色固體。SP-1：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):7.75(1H,s)，7.64(1H,s)，5.26(1H，AB)，5.14(1H，AB),2.66(1H,t)，0.91(3H，t)，0.68(3H，s).LCMS:rt＝2.35min，m/z＝400[M+H]+。SP-2：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):7.68(2H，s)，5.25(1H，AB)，5.23(1H，AB，2.59(1H,t)，0.91(3H，t)，0.70(3H，s).LCMS:rt＝2.49min，m/z＝400[M+H]+。實施例42：合成化合物SP-3。向THF(5mL)中的粗制反應(yīng)物SP(247.5mg，0.603mmol，理論量)溶液添加四唑(84mg，1.202mmol)，接著是碳酸鉀(166mg，1.202mmol)，并且在50℃將混合物加熱2小時。然后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物。用鹵水(2×50mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供期望的產(chǎn)物SP-3(14.4mg，0.0359mmol，收率＝6.0％(2步))，為灰白色固體。在prep-HPLC純化中沒有獲得另一種期望的產(chǎn)物，由于其非常弱的吸收(214nm，254nm)所致。SP-3：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):8.57(1H，s)，5.46(1H，AB)，5.45(1H，AB)，2.65(1H，t)，1.45(2H，q)，0.91(3H，t)，0.73(3H，s).LCMS:rt＝2.48min，m/z＝401.1[M+H]+。實施例43：合成化合物SP-4和SP-5。向THF(5mL)中的K2CO3(67mg，0.50mmol)懸浮液添加5-甲基-1H-四唑(42.0mg，0.50mmol)和化合物SP(100mg，0.24mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層(2×10mL)，通過硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SP-4，為灰白色固體(15.2mg，0.037mmol，15.2％)，和SP-5，為灰白色固體(13.3mg，0.032mmol，13.3％)。SP-4:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.13(AB，1H)，5.05(AB，1H)，2.66(t,1H)，2.48(s,3H)，0.91(t,1H)，0.69(s，3H).LCMS:Rt＝2.30min.m/z＝415.3[M+H]+。SP-5:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):5.36(AB，1H)，5.35(AB，1H)，2.63(t，1H)，2.58(s,3H)，0.91(t,1H)，0.72(s，3H)。LCMS:Rt＝2.38min.m/z＝415.3[M+H]+。實施例44：合成SI和SI中間體。合成化合物SI-B。向干THF(20mL)中的化合物SI-A(5g，15mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(30mL在THF中的1.0M溶液)，并且在周圍溫度將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后緩慢添加10％水性NaOH(56mL)。在冰中冷卻混合物，并且緩慢添加H2O2的30％水溶液(67mL)。將周圍溫度將混合物攪拌1小時，然后用EtOAc(3x100mL)提取。用10％水性Na2S2O3(100mL)，鹵水(100mL)清洗組合的EtOAc提取物，通過MgSO4干燥。過濾和除去溶劑給出粗制產(chǎn)物3.2g，用于下一步驟反應(yīng)。合成化合物SI-C。向THF(40mL)中的化合物SI-B(3.2g，9mmol)溶液添加2MHCl(3mL)。將反應(yīng)溶液在RT攪拌12h，然后在減壓下除去溶劑。通過硅膠層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)純化粗制靶標(biāo)化合物以給出2.2g產(chǎn)物，為灰白色固體，收率:81.40％。合成化合物SI-D。向100mLDMSO中的三甲基碘化锍(6.43g，31.5mmol)的攪拌溶液添加60wt％NaH(1.26g，31.5mmol)。在室溫(15℃)攪拌1h后，逐滴添加20mLDMSO中的化合物I-C(2.2g，7.2mmol)的溶液。在2.5h后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，并且用醚(100mLx3)提取。然后，用鹵水(100mLx3)清洗組合的醚層，干燥(MgSO4)，過濾，并且濃縮以給出粗制產(chǎn)物1.6g，用于下一步反應(yīng)。合成化合物SI-E。在60mLH2O飽和CH2Cl2中溶解化合物SI-D(1.6g，5mmol)。(使用分離漏斗，CH2Cl2已經(jīng)與幾毫升H2O一起搖動，并且與水層分開)。添加DMP(4.2g，10mmol)，并且將所得的反應(yīng)混合物劇烈攪拌24h。用DCM(100mL)稀釋反應(yīng)溶液，用10％水性Na2S2O3(100mL)，鹵水(100mL)清洗，通過MgSO4干燥，過濾，并且濃縮。通過硅膠上層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)純化殘留物以提供標(biāo)題化合物(1.2g，3.79mmol，75％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):2.63(s，1H)，2.59(s，1H)，2.12(s，3H)，0.63(s，3H)。合成化合物SI-F1和SI-F2。在干甲醇(250mL)中溶解SI-E(1.2g，3.8mmol)，并且添加Na(262mg，11.4mmol)。將溶液回流16h。蒸發(fā)掉甲醇，并且在二氯甲烷中溶解殘留物，并且用H2O(3x50mL)和鹵水(100mL)清洗，通過MgSO4干燥，過濾，并且濃縮。通過硅膠層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)純化粗制靶標(biāo)化合物以給出SI-F1(300mg，25％)，SI-F2(300mg，25％)，為灰白色固體。SI-F1:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):3.39(s，3H)，3.19(s，2H)，2.54(t，1H)，2.11(s，3H)，0.61(s，3H)。SI-F2:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):3.39(s，5H)，3.37(s，2H)，2.52(t，1H)，2.11(s，3H)，0.62(s，3H)。合成化合物SI。用2滴HBr(48％)，接著用溴(6滴)處理MeOH中的SI-F1(50mg，0.14mmol)溶液。在rt將混合物攪拌1h，并且倒入冰水中。用EA(50mL)提取混合物，并且通過硫酸鈉干燥。過濾實施例45：合成SI-1。向THF(5mL)中的粗制反應(yīng)物(245.3mg，0.574mmol，理論量)的溶液添加四唑(201mg，2.87mmol)，接著是碳酸鉀(397mg，2.87mmol)。在60℃將混合物加熱過夜。然后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋溶液。用鹵水(2×50mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供級份1和級份2。級份2是純產(chǎn)物SI-1(27.5mg，0.066mmol，兩步總收率＝11.5％)，為灰白色固體。另外，通過硅膠層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝1:4)純化級份1以提供灰白色固體副產(chǎn)物(8.2mg，0.0197mmol，兩步總收率＝3.49％)。SI-1:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):8.75(1H，s)，5.32(1H，AB)，5.21(1H，AB)，3.39(3H，s)，3.19(2H，s)，2.67(1H，t)，0.68(3H，s).LC-MS:rt＝2.19min，m/z＝417.3[M+H]+。實施例46：合成化合物SI-2。向THF(50mL)中的K2CO3(248mg，1.8mmol)懸浮液添加1,2,3-1H-三唑(130mg，1.8mmol)和化合物SI(400mg，0.94mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入50mLH2O中，并且用EtOAc(2×100mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過反相prep-HPLC純化反應(yīng)混合物以提供SI-2，為灰白色固體(80mg，20％)。SI-2:1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，7.76(d，1H)，7.64(d，1H)，5.27(AB，1H)，5.13(AB，1H)，3.39(s，3H)，3.19(s，2H)，2.66(t，1H)，0.68(s，3H)。實施例47：合成化合物SI-3和SI-4。向THF(5mL)中的K2CO3(67mg，0.50mmol)懸浮液添加5-甲基-1H-四唑(42.0mg，0.50mmol)和化合物SI(100mg，0.23mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水(2×10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SI-3，為灰白色固體(12.6mg，0.029mmol，12.7％)，和SI-4，為灰白色固體(22.3mg，0.052mmol，22.5％)。SI-3:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.13(AB，1H)，5.05(AB，1H)，3.39(s，3H)，3.19(s，2H)，2.66(t,1H)，2.47(s,3H)，0.69(s，3H).LC-MS:Rt＝2.14min.m/z＝431.3[M+H]+。SI-4:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.35(AB，1H)，5.34(AB，1H)，3.39(s，3H)，3.19(s，2H)，2.63(t,1H)，2.56(s,3H)，0.72(s，3H).LC-MS:Rt＝2.25min.m/z＝401.3[M+H]+。實施例48：合成SQ和SQ中間體。合成化合物SQ-B。向100mLDMSO中的三甲基碘化锍(8.1g，36.9mmol)的攪拌溶液添加NaH(60％；1.26g，31.5mmol)。在室溫攪拌1h后，逐滴添加DMSO(20mL)中的化合物C(2.2g，7.2mmol)的懸浮液。將混合物再攪拌2.5h，然后倒入冰冷的水中，并且用醚(100mLx3)提取。然后用鹵水(100mLx3)清洗組合的醚層，通過MgSO4干燥，過濾，并且濃縮以給出粗制產(chǎn)物SQ-B(2.2g)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SQ-C。在干甲醇(250mL)中溶解化合物SQ-B(2.2g，7.3mmol)，并且添加Na(672mg，29.2mmol)。將溶液攪拌回流6h。蒸發(fā)掉甲醇，并且在二氯甲烷中溶解殘留物，并且用H2O(3x50mL)和鹵水(100mL)清洗，通過MgSO4干燥，過濾，并且濃縮。通過硅膠層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)純化粗制靶標(biāo)化合物，并且濃縮以給出SQ-C(1.8g，82％)，為灰白色固體。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，5.03-5.01(m，1H)，3.43(q，2H)，3.13(s，2H)，0.80(s，3H)。合成化合物SQ-D。向干THF(50mL)中的化合物SQ-C(1.8g，5.2mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(20mL在THF中的1.0M溶液)。在室溫攪拌1小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(10mL)，接著用H2O2的30％水溶液(12mL)緩慢淬滅。允許混合物在室溫攪拌1小時，然后用EtOAc(3x100mL)提取。用10％水性Na2S2O3(100mL)，鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供粗制化合物SQ-D(1.8g，100％)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SQ-E。向60mLH2O飽和二氯甲烷(二氯甲烷已經(jīng)與幾毫升H2O一起搖動，然后與水層分離)中溶解的粗制化合物SQ-D(1.8g，5.2mmol)溶液添加Dess-Martin過碘化物(4.4g，10.4mmol)。在室溫攪拌24h后，用二氯甲烷(3x100mL)提取反應(yīng)混合物。用10％水性Na2S2O3(100mL)，鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠上層析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)純化殘留物以提供SQ-E(1g，2.8mmol，對于兩步為56％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，3.52(q，2H)，3.21(s，2H)，2.54(t，2H)，2.11(s，3H)，1.20(t，3H)，0.61(s，3H).LCMS:Rt＝7.25min.m/z＝345.1[M-17]+。合成化合物SQ。向MeOH(20mL)中的化合物SQ-E(600mg，1.65mmol)溶液添加5滴HBr(48％)，接著是溴(264mg，1.65mmol)。在室溫攪拌1h后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(100mLx3)提取。用鹵水(200mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以給出粗制化合物SQ(600mg，100％)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。LCMS:Rt＝7.25min.m/z＝463.1[M+Na]+。實施例49：合成化合物SQ-1和SQ-2。向THF(10mL)中的K2CO3(188mg，1.36mmol)懸浮液添加1,2,3-1H-三唑(94mg，1.36mmol)和化合物SQ(300mg，0.68mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層(2×10mL)，通過硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SQ-1，為灰白色固體(81mg，0.19mmol，27.9％)，和SQ-2，為灰白色固體(41mg，0.10mmol，14.7％)。SQ-1:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，5.28(AB，1H)，5.14(AB，1H)，3.53(q，2H)，3.22(s，2H)，2.66(t,1H)，1.20(t,3H)，0.68(s，3H).LCMS:Rt＝2.21min.m/z＝430.3[M+H]+。SQ-2:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.69(s，2H)，5.27(AB，1H)，5.22(AB，1H)，3.53(q，2H)，3.22(s，2H)，2.60(t,1H)，1.20(t,3H)，0.71(s，3H).LCMS:Rt＝2.34min.m/z＝430.3[M+H]+。實施例50：合成化合物SQ-3和SQ-4。向THF(10mL)中的K2CO3(94mg，0.68mmol)懸浮液添加1,2,3-1H-三唑(48mg，0.68mmol)和化合物SQ(150mg，0.34mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中，并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層(2×10mL)，通過硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SQ-3，為灰白色固體(20.9mg，0.049mmol，14.4％)和SQ-4，為灰白色固體(15.2mg，0.035mmol，10.3％)。SQ-3:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):8.57(s，1H)，5.46(AB，1H)，5.45(AB，1H)，3.53(q，2H)，3.22(s，2H)，2.66(t，1H)，1.21(t，3H)，0.72(s，3H).LCMS:Rt＝2.35min.m/z＝431.4[M+H]+。SQ-4:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):8.74(s，1H)，5.32(AB，J＝18.0Hz，1H)，5.18(AB，J＝18.1Hz，1H)，3.52(q，2H)，3.22(s，2H)，2.68(t,1H)，1.20(t,3H)，0.68(s，3H).LCMS:Rt＝2.22min.m/z＝431.4[M+H]+。實施例51：合成化合物SQ-5和SQ-6。向THF(5mL)中的K2CO3(67mg，0.50mmol)懸浮液添加5-甲基-1H-四唑(42.0mg，0.50mmol)和化合物SQ(100mg，0.25mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水(2×10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SQ-5，為灰白色固體(8.5mg，0.019mmol，8.1％)和SQ-6，為灰白色固體(14.8mg，0.034mmol，13.2％)。SQ-5:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.13(AB，1H)，5.06(AB，1H)，3.53(q，2H)，3.22(s，2H)，2.67(t,1H)，1.21(t,3H)，0.69(s，3H).LCMS:Rt＝2.26min.m/z＝445.4[M+H]+。SQ-6:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.36(AB，1H)，5.35(AB，1H)，3.53(q，2H)，3.22(s，2H)，2.64(t,1H)，2.56(s，2H)，1.20(t,3H)，0.72(s，3H)。LCMS:Rt＝2.35min.m/z＝445.3[M+H]+。實施例52：合成SV和SV中間體。合成化合物SV-B。向600mLCH3CN中的SL-B(68g，216.27mmol)溶液，在-4℃按份添加selectflour(90.22g，324.4mmol)。在-4℃將所得反應(yīng)混合物攪拌3h。在TLC顯示完成反應(yīng)后，然后將混合物過濾并且濃縮。通過硅膠上的柱層析純化產(chǎn)物，用(石油醚/乙酸乙酯20:1-15:1-10:1-8:1-6:1-5:1)洗脫，以提供SV-B(26.3g，41.8％收率)，為灰白色固體。1HNMR(SV-B)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，6.02-5.94(m，1H,)，5.20-5.01(m，1H)，2.55-2.26(m，6H)，2.16-2.05(m，1H)，2.01-1.83(m，4H)，1.48-1.22(m，5H)，0.98-0.78(m，6H)。合成化合物SB-X。在20℃向EtOAc(350mL)中的SV-B(27g，92.98mmol)溶液，然后在混合物中添加Pd/C(2.7g，5％)。在氫氣下在20℃，1atm將溶液攪拌10h。在LCMS顯示完成反應(yīng)后，然后將混合物過濾并且濃縮。通過在硅膠上的柱層析純化產(chǎn)物，用(石油醚/乙酸乙酯40:1-35:1-30:1-25:1-20:1-15:1-10:1-6:1)洗脫以給出SB-X(15.6g，56.38％)，為灰白色固體。1HNMR(SB-X)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)＝4.68-4.56(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，2.53-2.03(m，8H)，1.97-1.80(m，4H)，1.49-1.20(m，6H)，0.96-0.92(m，2H)，0.88-0.78(m，1H)。合成化合物SB-Y。在23℃向MeOH(600mL)中的SB-X(47g，160.75mmol)溶液，然后在混合物中添加2.35gTsOH。在60℃將溶液攪拌1.5h。在TLC顯示完成反應(yīng)后，然后將混合物過濾并濃縮以給出SB-Y(35g，64.33％)，為灰白色固體。1HNMR(SB-Y)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)＝4.74-4.57(m，1H)，3.16(s，3H)，3.10(s，3H)，2.47-2.35(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，2.06-1.82(m，6H)，1.77-1.15(m，11H)，1.05-0.96(m，1H)，0.89(s，3H)，0.83-0.77(m，1H)。合成化合物SB-Z。向150mLTHF中的乙基三苯基溴化膦(115.17g，310.23mmol)溶液，添加KOt-Bu(34.81g，310.23mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到60℃達(dá)1h，并且將SB-Y(35g，103.41mmol)添加到混合物，將該混合物于60℃再攪拌15h。冷卻反應(yīng)混合物，并且用1500mLEtOAc提取，用鹵水清洗，并且濃縮以提供SB-Z，為灰白色固體(120g，粗制)。1HNMR(SB-Z)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)＝5.13-5.07(m，1H)，4.67-4.54(m，1H)，3.14(s，3H)，3.09(s，3H)，2.42-2.15(m，3H)，1.92-1.79(m，3H)，1.67-1.61(m，4H)，1.57-1.50(m，2H)，1.45-1.15(m，10H)，1.01-0.94(m，1H)，0.92(s，3H)，0.90-0.84(m，1H)。合成化合物SB-AA。向600mLTHF中的SB-Z(120g，粗制)溶液，添加2M含水HCl90mL。在22℃將反應(yīng)混合物攪拌1h。在TLC顯示完成反應(yīng)后，然后用含水NaHCO3淬滅反應(yīng)。用500mLEtOAc提取反應(yīng)，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)。通過層析(石油醚/乙酸乙酯＝150:1-125:1-100:1-80:1-60:1-50:1)純化所得的殘留物以提供SB-AA，為灰白色固體(24g，76.23％收率)。1HNMR(SB-AA)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)＝5.13(m，1H)，4.65-4.48(m，1H)，2.62-2.42(m，1H)，2.44-2.07(m，8H)，1.92-1.80(m，1H)，1.72-1.55(m，8H)，1.36-1.08(m，6H)，0.92(s，3H)，0.83-0.73(m，1H)。合成化合物SB-BB。向50mLTHF中的Me3SOI(78.07g，354.75mmol)溶液，添加50mLTHF中的t-BuOK(39.81g，354.75mmol)溶液。在60℃將反應(yīng)混合物攪拌1.5h。然后，在反應(yīng)中添加THF(300mL)中的SB-AA(24g，78.83mmol)溶液。在23℃將反應(yīng)攪拌2.5h。在TLC顯示完成反應(yīng)后，然后用冰水淬滅反應(yīng)。用500mLEtOAc提取反應(yīng)，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)以提供SB-BB，為粗制產(chǎn)物(50g)。1HNMR(SB-BB)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)＝5.20-5.11(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，2.74-2.68(m，2H)，2.48-1.81(m，9H)，1.72-1.64(m，4H)，1.55-1.06(m，10H)，0.97-0.89(m，3H)，0.85-0.77(m，1H)。合成化合物SB-CC。向300mLTHF中的SB-BB(50g，粗制)溶液，在0℃添加LiAlH4(8.99g，236.49mmol)。在23℃將反應(yīng)混合物攪拌1.5h。在TLC顯示完成反應(yīng)后，然后用水淬滅反應(yīng)。用1000mLEtOAc提取反應(yīng)，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)。通過層析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1-80:1-60:1-50:1-40:1-30:1)純化所得的殘留物以提供SB-CC，為灰白色固體(19g，75.19％收率)。1HNMR(SB-CC)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)＝5.17-5.07(m，1H)，4.66-4.48(m，1H)，2.41-2.32(m，1H)，2.28-2.15(m，2H)，2.09-2.05(m，1H)，1.88-1.75(m，2H)，1.68-1.64(m，3H)，1.40-1.31(m，1H)，1.25-1.13(m，9H)，0.89(s，3H)，0.81-0.72(m，1H)。合成化合物SB-DD。在0℃向干THF(500mL)中的SB-CC(19g，59.29mmol)溶液添加C2H9BS(59.29mL；THF中的10M溶液)。在室溫攪拌2小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用3M水性NaOH(160mL)，接著用H2O2的30％水溶液(100mL)緩慢淬滅。在20℃攪拌1.5h后，過濾混合物，并且用EtOAc(300mL)提取。用含水Na2S2O3處理組合的有機(jī)層，提取，干燥，并且濃縮以提供SB-DD，為粗制(21g，粗制)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SB-EE。向200mLCH2Cl2中的SB-DD(21g，59.29mmol)溶液，在0℃添加PCC(25.56g，118.58mmol)，在22℃攪拌2h。過濾反應(yīng)混合物，并且用20mLCH2Cl2提取，用含水NaHCO3，含水Na2S2O3，鹵水清洗，并且在真空中蒸發(fā)。通過層析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1-10:1-6:1)純化殘留物以提供SB-EE，為灰白色固體(12g，60.15％收率)。1HNMR(SB-EE)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)＝4.65-4.46(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.22-2.09(m，4H)，2.06-1.97(m，32H)，1.88-1.77(m，2H)，1.69-1.54(m，5H)，1.48-1.30(m，3H)，1.28-1.05(m，11H)，0.83-0.72(m，1H)，0.63(s，3H)。合成化合物SV。向1500mLMeOH中的SB-EE(12g，35.66mmol)溶液，在0℃添加HBr(5滴)和Br2(2.01mL，39.23mmol)。在16℃將反應(yīng)攪拌2h。用含水NaHCO3淬滅反應(yīng)混合物，并且濃縮。然后，用1000mlEtOAc提取混合物，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)。通過在硅膠上的柱層析純化產(chǎn)物，用(石油醚/乙酸乙酯＝12:1-10:1-8:1-6:1-3:1)洗脫，以提供SV，為灰白色固體(12.3g，83.03％收率)。1HNMR(SV)(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)＝4.64-4.47(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，2.89-2.80(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，2.07-1.64(m，8H)1.46-1.06(m，14H)，0.83-0.74(m，1H)，0.67(s，3H)。實施例53：合成化合物SV-1和SV-2。向THF(5mL)中的SV(40mg，0.09mmol)的懸浮液添加1H-1,2,3-三唑(30mg，0.45mmol)和K2CO3(60mg，0.45mmol)。在25℃將混合物攪拌15h。然后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋溶液，并且用鹵水(100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化反應(yīng)混合物以提供SV-1，為灰白色固體(10mg，26％收率)，和SV-2，為灰白色固體(10mg，26％收率)。SV-1:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.75(s,1H),7.65(s,1H),5.29-5.25(1H,AB),5.25-5.17(1H,AB),4.61-4.52(d,1H),2.6(1H,t),1.18(s,3H),0.63(s,3H)。SV-2:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.68(s,2H),5.24-5.23(m,2H),4.60-4.50(d,1H),2.6(1H,t,),1.25(s,3H),0.74(s,3H)。實施例54：合成化合物SV-3和SV-4。向3mLDMF中的SV(100mg，0.24mmol)溶液添加2H-四唑(33.73mg，0.48mmol)和K2CO3(99.82mg，0.72mmol)。在28℃將反應(yīng)攪拌2h。用水淬滅所得的溶液，并且用EtOAc(50mL)提取。用鹵水(20mL)清洗有機(jī)層，通過Na2SO4干燥，并且在真空中濃縮。通過硅膠上的柱層析純化殘留物，用(PE/EA＝12/1至2/1)洗脫，以給出SV-3(16.1mg，收率:16.67％)和SV-4(28.3mg，收率:29.17％)，為灰白色固體。1HNMR(SV-3):(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),5.57-5.42(m,2H),4.73-4.48(m,1H),2.74-2.60(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.16-2.108(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.86-1.60(m,7H),1.55-1.11(m,14H),0.88-0.80(m,1H),0.77(s,3H).1HNMR(SV-4):(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),5.36-5.16(m,2H),4.66-4.47(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.30-2.18(m,1H),2.09-1.74(m,6H),1.67-1.60(m,3H),1.38-1.16(m,11H),0.88-0.75(m,1H),0.70(s,3H)。實施例55：合成化合物SV-5和SV-6。向3mLDMF中的SV(100mg，0.24mmol)溶液添加5-甲基-2H-四唑(40.48mg，0.48mmol)和K2CO3(99.82mg，0.72mmol)。在21℃將反應(yīng)攪拌1h。用水淬滅所得的溶液，并且用EtOAc(50mL)提取。在真空中濃縮有機(jī)層。通過硅膠上的柱層析(PE/EtOAc＝8/1至1/1)純化殘留物以給出SV-5(21.3mg，收率:21.14％)和SV-6(27.1mg，收率:26.89％)，為灰白色固體。1HNMR(SV-5):(400MHz,CDCl3)δ5.43-5.31(m,2H),4.68-4.49(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.59(s,3H),2.31-2.20(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.85-1.60(m,8H),1.46-1.20(m,12H),1.02-0.93(m,1H),0.89-0.80(m,1H),0.77(s,3H).1HNMR(SV-6):(400MHz,CDCl3)δ5.21-5.05(m,2H),4.69-4.50(m,1H),2.73-2.63(m,1H),2.50(s,3H),2.30-2.19(m,1H),2.13-2.01(m,2H),1.98-1.57(m,9H),1.45-1.14(m,12H),0.90-0.80(m,1H),0.73(s,3H)。實施例56：合成化合物SV-7。向15mLDMF中的SV(100mg，0.24mmol)溶液添加4-甲基-2H-1,2,3-三唑(40.01mg，0.48mmol)和K2CO3(99.82mg，0.72mmol)。在28℃將反應(yīng)攪拌2h。用水淬滅所得的溶液并且用EtOAc(50mL)提取。用鹵水(20mL)清洗有機(jī)層，通過Na2SO4干燥，并且在真空中濃縮。通過prep-HPLC純化殘留物以給出SV-7(20.6mg，收率:20.83％)，為灰白色固體。1HNMR(SV-7):(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，5.23-5.10(m，2H)，4.68-4.49(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.35(s，3H)，2.30-2.18(m，1H)，2.14-2.00(m，2H)，1.93-1.58(m，8H)，1.46-1.09(m，13H)，0.86-0.76(m，1H)，0.75(s，3H)。實施例57：合成化合物SV-8和SV-9。向10mLDMF(5mL)中的SV(200mg，0.48mmol)溶液添加4-甲基-2H-1,2,3-三唑(80.02mg，0.96mmol)和K2CO3(199.63mg，1.44mmol)。在17℃將反應(yīng)混合物攪拌2h。用水淬滅所得的溶液并且用EtOAc(50mL)提取。干燥有機(jī)層，并且濃縮。通過硅膠純化殘留物以給出90mgSV-8/SV-9混合物和副產(chǎn)物(60mg)。通過SFC純化分開混合物以給出SV-8(38.8mg，收率:29.84％)和SV-9(31.5mg，收率:23.3％)，為灰白色固體。1HNMR(SV-8):(400MHz,CDCl3)δ7.347(s,1H),5.191-5.041(q,J1＝17.6HMz,J2＝42.4HMz),4.62-4.50(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.37(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.87-1.74(m,2H),1.70-1.50(m,7H),1.30-1.04(m,14H),0.86-0.76(m,1H),0.70(s,3H).1HNMR(SV-9):(400MHz,CDCl3)δ7.488(s,1H),5.08-5.07(m,2H),4.63-4.50(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.22(s,3H),2.04-1.89(m,2H),1.80-1.73(m,7H),1.64-1.60(m,1H),1.56-1.20(m,14H),0.80-0.70(m,1H),0.64(s,3H)。實施例58：合成SW和SW中間體。合成化合物SW-B。將SW-A(10g，36.7mmol)添加到50mL氯化乙酰和50mL乙酸酐。將反應(yīng)混合物加熱到120℃達(dá)5h，在真空中蒸發(fā)以提供SW-B，為灰白色固體(10g，87％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，5.78(s，1H)，5.55(s，1H)，2.4(dd,2H),2.13(s，3H)，0.90(s，3H)。合成化合物SW-C。在0℃向200mLTHF和20mLH2O中的SW-B(10g，31.8mmol)溶液，添加mCPBA(11g，63.6mmol)，在rt攪拌15h，用500mLEtOAc提取反應(yīng)混合物，用100mL飽和Na2SO3，100ml飽和NaHCO3和100mL鹵水清洗，并且在真空中蒸發(fā)，然后通過層析(PE:EtOAc＝5:1)純化以提供SW-C，為灰白色固體(2.2g，24％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，5.92(s，1H)，4.44(s，1H)，0.95(s，3H)。合成化合物SW-D。向50mLEtOAc中的SW-C(2g，6.94mmol)溶液，添加Pd/C200mg。在1atmH2將反應(yīng)混合物氫化15h。然后，在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并且通過層析純化(PE:EtOAc＝1:2)以提供SW-D，為灰白色固體(0.5g，25％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，3.84(s，1H),2.62(1H,t)0.95(s，3H)。合成化合物SW-E。向100mLMeOH中的SW-D(1g，3.4mmol)溶液，添加TsOH50mg，加熱到60℃達(dá)2h。用500mLEtOAc提取反應(yīng)混合物，用100mL飽和NaHCO3，100mL鹵水清洗，并且在真空中蒸發(fā)以提供SW-E，為灰白色固體(1g，91％收率)。合成化合物SW-F。向30mLTHF中的乙基三苯基溴化膦(10.67g，28.84mmol)溶液，添加KOt-Bu(3.23g，28.80mmol)。將反應(yīng)加熱到60℃達(dá)1h。添加SW-E(3.23g，9.6mmol)，并且將所得的混合物在60℃攪拌15h。然后，用500mLEtOAc提取反應(yīng)混合物，用鹵水清洗，并且在真空中蒸發(fā)。通過層析(PE:EtOAc＝3:1)純化所得的粗制殘留物以提供SW-F，為灰白色固體(2.17g，64％收率)。合成化合物SW-G。向50mLTHF中的SW-F(1g，2.9mmol)溶液，添加NaH(2g，5.8mmol)，并且將所得的混合物在rt攪拌1h。然后，將1mLMeI添加到混合物，然后在rt攪拌過夜。用5mLH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)。通過層析(PE:EtOAc＝10:1)純化所得的殘留物以提供SW-G，為灰白色固體(587mg，59％收率)。合成化合物SW-H。向20mLTHF中的SW-G(1g，2.8mmol)溶液，添加2M含水HCl(2mL)，并且將所得反應(yīng)混合物在rt攪拌1h。然后用5mLH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)。通過層析(PE:EtOAc＝10:1)純化殘留物以提供SW-H，為灰白色固體(745mg，81％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，5.05-5.03(m，1H)，3.24(s，3H)，3.11(s，1H)，2.6(1H,t),0.87(s，3H)。合成化合物SW-I。向5mLTHF中的三甲基碘化亞砜(3.6g，16.5mmol)的攪拌溶液添加叔丁醇鉀(potassiumtert-butanolate)(1.90g，16.5mmol)。在60℃攪拌1.5h后，逐滴添加10mLTHF中的SW-H(1g，3.3mmol)的懸浮液。再過3h后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，并且用EtOAc(100mLx3)提取，用鹵水(100mLx3)清洗，干燥(MgSO4)，過濾，并且在真空中蒸發(fā)以提供SW-I，為灰白色固體(800mg，73％收率)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SW-J。向10mLTHF中的SW-I(150mg，0.45mmol)溶液，添加LiAH4(50mg，1.35mmol)，將所得的反應(yīng)混合物在rt攪拌1h。然后，用5mLH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)。通過層析(PE:EA＝3:1)純化殘留物以提供SW-J，為灰白色固體(108mg，72％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，5.12-5.10(m，1H)，3.29(s，3H)，3.18(s，1H)，1.23(s，3H)，0.88(s，3H)。合成化合物SW-K。向干THF(5mL)中的SW-J(100mg，0.3mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1mL；THF中的1.0M溶液)。在室溫攪拌1小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(1mL)，接著用H2O2的30％水溶液(1mL)緩慢淬滅。在室溫攪拌1小時后，用EtOAc(3x100mL)提取混合物。用10％水性Na2S2O3(100mL)，鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供SW-K，為灰白色固體(90mg，81％)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SW-L。向20mLDCM中的SW-K(100mg，0.29mmol)溶液，添加PCC(190mg，0.87mmol)，在rt攪拌2h。用5mlH2O淬滅反應(yīng)混合物，并且用100mLEtOAc提取，用鹵水清洗并且在真空中蒸發(fā)，然后通過層析(PE:EtOAc＝3:1)純化以提供SW-L，為灰白色固體(52mg，51％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，3.26(s，3H)，3.16(s，1H)，2.11(s，3H)，1.20(s，3H)，0.61(s，3H)。合成化合物SW。向MeOH(5mL)中的SW-L(40mg，0.11mmol)溶液添加2滴HBr(48％)，接著是溴(150mg，0.33mmol)。在室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(10mLx3)提取。用鹵水(20mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以給出粗制化合物SW，為灰白色固體(40mg，80％收率)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。實施例59：合成化合物SW-1和SW-2。向THF(5mL)中的SW(40mg，0.09mmol)懸浮液添加1H-1,2,3-三唑(30mg，0.45mmol)和K2CO3(60mg，0.45mmol)。在25℃將混合物攪拌15h。然后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋溶液，并且用鹵水(100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化反應(yīng)混合物以提供SW-1，為灰白色固體(10mg，26％收率)，和SW-2，為灰白色固體(8mg，20％收率)。SW-1:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.75(s,1H),7.64(s,1H),5.27-5.24(1H,AB),5.17-5.13(1H,AB),3.28(s,3H),3.17(s,1H),2.7(1H,t)，1.23(s,3H),0.65(s,3H).SW-2:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm),7.68(s,2H),5.28-5.25(1H,AB),5.23-5.20(1H,AB),3.28(s,3H),3.17(s,1H),2.6(1H,t),1.24(s,3H),0.75(s,3H)。實施例60：合成SZ和SZ中間體。合成化合物SZ-B。在-78℃向THF(18mL)中的化合物SZ-A(500mg，1.82mmol)溶液添加LiHMDS(1.0MinTHF溶液，4.00mL，4.00mmol)。在-78℃將溶液攪拌30分鐘。然后，添加HMPA(0.69mL，4.00mmol)。在-78℃將溶液再攪拌30分鐘。然后，添加碘甲烷(0.34mL，5.46mmol)。在-78℃將溶液再攪拌2小時，并且加熱到室溫，并且攪拌1小時。通過添加水(2mL)淬滅反應(yīng)。在真空中除去大部分THF溶劑。然后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋殘留物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑提供粗制產(chǎn)物SZ-B(350mg，67％)，為稠油(thickoil)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。SZ-B:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.74(1H，s)，3.67(1H，t)，1.11(3H，d)，0.81(3H，s)。合成化合物SZ-C。在-78℃向液氨(100mL)添加鋰(687mg，99.0mmol)。將液體轉(zhuǎn)變?yōu)樯钏{(lán)色。然后，將t-BuOH(244mg，3.30mmol)和THF(20mL)中的反應(yīng)物SZ-B(950mg，3.30mmol)的溶液添加到Li-氨溶液。在-78℃將混合物攪拌4小時。然后，添加NH4Cl固體(7g)以淬滅反應(yīng)。將混合物從深藍(lán)色轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨?。讓混合物加熱到室溫，并且在通風(fēng)柜中蒸發(fā)氨過夜。向殘留物添加水(100mL)。通過濃HCl將混合物酸化為pH6-7。然后，添加乙酸乙酯(100mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)進(jìn)一步提取分離的水層。用鹵水(200mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SZ-C直接用于下一步驟。合成化合物SZ-D。向二氯甲烷(60mL)中的粗制化合物SZ-C(980mg，3.40mmol)溶液添加重鉻酸吡啶(重鉻酸吡啶)(PDC)(2.56g，6.80mmol)。在室溫將混合物攪拌過夜。將溶液過濾通過硅藻土(celite)的短墊。用CH2Cl2(3×50mL)清洗硅藻土。在真空中濃縮組合的CH2Cl2溶液。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/EtOAc＝5:1)以提供產(chǎn)物SZ-D(680mg，69％)，為灰白色固體。SZ-D:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):1.02(3H，d)，0.91(3H，s)。合成化合物SZ-E。向無水甲醇(100mL)中的化合物SZ-D(3.24g，11.24mmol)溶液添加對甲苯磺酸一水合物(193mg，1.12mmol)。于70℃將溶液加熱3小時。通過添加飽和Na2CO3溶液(10mL)淬滅反應(yīng)。在真空中除去大部分甲醇溶劑。然后，用乙酸乙酯(200mL)稀釋殘留物。用飽和Na2CO3溶液(2×100mL)清洗所得的溶液。用乙酸乙酯(50mL)提取組合的水層。用鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/EtOAc＝15:1，添加0.1％NEt3)以提供產(chǎn)物SZ-E(1.76g，47％)，為灰白色固體。此外，還回收起始化合物SZ-E(1.34g)?；诨厥掌鹗疾牧系氖章适?3％。SZ-E:1HNMR(500MHz，d6-丙酮)δ(ppm):3.080(3H，s)，3.076(3H，s)，2.37(1H，dd)，1.98(1H，dd)，0.91(3H，d)，0.85(3H，s)。合成化合物SZ-F。向無水THF(25mL)中的乙基三苯基溴化膦(6.67g，17.96mmol)的懸浮液添加t-BuOK(2.01g，17.96mmol)。將溶液轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色顏色，然后在70℃加熱2小時。然后，按一份添加化合物SZ-E(2.00g，5.99mmol)。在70℃加熱溶液過夜。通過添加水(10mL)淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SZ-F直接用于下一步驟。合成化合物SZ-G：向THF(50mL)中的粗制產(chǎn)物SZ-F(2.25g，6.50mmol，理論量)添加4MHCl(2mL)。在周圍溫度將溶液攪拌1小時。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，并且用飽和Na2CO3溶液(2×100mL)清洗所得的溶液。用EtOAc(100mL)提取組合的水層。用鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/EtOAc＝20:1)以提供期望的產(chǎn)物SZ-G，1.78g(5.94mmol，91％收率)。SZ-G:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.13(1H，qt)，1.66(3H，dt)，1.02(3H，d)，0.91(3H，s)。合成化合物SZ-H：向無水DMSO(30mL)中的三甲基碘化亞砜(6.53g，29.70mmol)溶液添加氫化鈉(60％wt，1.19mg，29.70mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。然后，添加無水THF(10mL)中的粗制化合物SZ-G(2.05g，被一些PPh3污染，理論量，1.78g，5.94mmol)的溶液。在25℃將混合物攪拌過夜。通過添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，并且用水(2×100mL)，接著用鹵水(100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SZ-H直接用于下一步驟。合成化合物SZ-I：向無水THF(30mL)中的粗制反應(yīng)物SZ-H(理論量，1.21g，3.85mmol)溶液按份添加氫化鋁鋰(lithiumalumiumhydride)(731mg，19.25mmol)。在25℃將懸浮液攪拌1小時。然后，通過添加EtOAc(5mL)，接著添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。過濾灰白色固體，并且用EtOAc(5×100mL)徹底清洗。用鹵水(200mL)清洗組合的濾液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/EtOAc＝15:1)以提供產(chǎn)物SZ-I(560mg，1.78mmol，2步總收率，30％)，為灰白色固體。SZ-I:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.11(1H，qt)，2.05(1H，s)，1.56(3H，s)，1.17(3H，s)，0.91(3H，d)，0.88(3H，s)。合成化合物SZ-J。向無水THF(20mL)中的反應(yīng)物SZ-I(320mg，1.013mmol)溶液添加BH3.THF(1.0M，5.07mL，5.065mmol)，在25℃將此溶液攪拌過夜，然后，通過添加水(4mL)淬滅反應(yīng)。添加2M水性NaOH溶液(8mL)，接著添加30％H2O2(8mL)。在室溫將混合物攪拌1小時。用EtOAc(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SZ-J直接用于下一步驟。合成化合物SZ-K。向二氯甲烷(30mL)中的粗制化合物SZ-J(320mg，1.013mmol)溶液按份添加重鉻酸吡啶(PDC)(1.14mg，3.039mmol)。在25℃攪拌溶液過夜。然后，將混合物過濾通過硅膠的短墊并且用二氯甲烷(3×50mL)清洗硅膠。將所有濾液組合并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/EtOAc＝6:1)以提供產(chǎn)物SZ-K(140mg，0.422mmol，收率42％，2steps)，為灰白色固體。SZ-K:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):2.54(1H，t)，2.12(3H，s)，1.99(1H，td)，1.82-1.86(1H，m)，1.18(3H，s)，0.92(3H，d)，0.61(3H，s)。SZ-K:13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm):209.79，71.09，63.94，55.87，47.94，47.78，46.97，44.35，41.16，40.20，39.04，37.93，34.48，33.13，31.55，30.91，28.45，25.80，24.20，22.73，15.15，13.43。合成化合物SZ。向甲醇(10mL)中的化合物SZ-K(100mg，0.301mmol)溶液添加48％氫溴酸(152mg，0.903mmol)，接著是溴(241mg，0.077mL，1.505mmol)。在25℃將溶液加熱2小時。然后，將混合物倒入冷卻水(50mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的固體。用鹵水(50mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SZ直接用于下一步驟。實施例61：合成化合物SZ-1和SZ-2。向無水THF(6mL)中的粗制化合物SZ(80mg，0.195mmol)溶液添加1,2,3-三唑(40.4mg，0.585mmol)，接著是碳酸鉀(80.9mg，0.585mmol)。在50℃將溶液加熱過夜。然后，用EtOAc(100mL)稀釋溶液。用鹵水(2×50mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化粗制產(chǎn)物以提供產(chǎn)物SZ-1(15mg，19％)和產(chǎn)物SZ-2(6mg，7.7％)，為灰白色固體。SZ-1:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(1H,s),7.65(1H,s),5.28(1H,AB),5.14(1H,AB),2.66(1H,t),1.18(3H,s),0.92(3H,d),0.68(3H,s).SZ-2:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.69(2H,s),5.25(1H,AB),5.23(1H,AB),2.60(1H,t),1.18(3H,s),0.92(3H,d),0.71(3H,s)。實施例62：合成SS和SS中間體。合成化合物SS-A1和SS-A2。在-78℃在N2下向THF(25mL)和HMPA(0.5mL)中的化合物SB-F(800mg，2.79mmol)和PhSO2CF2H(540mg，2.79mmol)溶液逐滴添加LHMDS(4mL，在THF中的1M)。在–78℃攪拌2h后，用飽和水性NH4Cl溶液(10mL)淬滅反應(yīng)混合物并且允許加熱到室溫然后用Et2O(20mL×3)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱層析純化殘留物(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)以給出化合物SS-A1和SS-A2的混合物(650mg)。通過手性-HPLC進(jìn)一步純化混合物以提供化合物SS-A1(250mg，t＝3.29min)和SS-A2(230mg，t＝3.89min)。合成化合物SS-B2。在–20℃在N2下向無水甲醇(5mL)中的化合物SS-A2(230mg，0.489mmol)和無水Na2HPO4(150mg)溶液添加Na/Hg汞齊(700mg)。在–20℃至0℃攪拌1h后，棄去甲醇溶液，并且用Et2O(5x3mL)清洗固體殘留物。在真空下除去組合的有機(jī)相，并且添加20ml鹵水，接著用Et2O提取。用MgSO4干燥組合的醚相，過濾并且濃縮。通過硅膠層析(PE/EA＝10/1)純化粗制產(chǎn)物以給出化合物SS-B2(120mg，73％)。1HNMR(400MHz，CD3COCD3)，δ(ppm)，6.02-5.88(t，1H)，5.13-5.08(m，1H)，0.92(s，3H)。合成化合物SS-C2。向干THF(5mL)中的化合物SS-B2(120mg，0.355mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1.20mL；THF中的1.0M溶液)。在室溫攪拌1小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(1mL)，接著用H2O2的30％水溶液(1.2mL)緩慢淬滅。允許混合物在室溫攪拌1小時。然后，用EtOAc(3x10mL)提取。用10％水性Na2S2O3(10mL)，鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供化合物SS-C2(180mg，粗制)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SS-D2。向10mL濕二氯甲烷(二氯甲烷已經(jīng)與幾毫升H2O一起搖動，然后與水層分開)中的化合物SS-C2(180mg，粗制)溶液添加Dess-Martin過碘化物(380mg，0.896mmol)。在室溫攪拌24h后，用二氯甲烷(3x10mL)提取反應(yīng)混合物。用10％水性Na2S2O3(10mL)，鹵水(10mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠上層析(石油醚/乙酸乙酯＝1:5)純化殘留物以提供化合物SS-D2(70mg，對于兩步為55.7％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)，5.90-5.61(t，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.10(s，3H)，0.55(s，3H)。合成化合物SS。向MeOH(5mL)中的化合物SS-D2(50mg，0.14mmol)溶液添加2滴HBr(48％)，接著是溴(100mg，0.62mmol)。在室溫攪拌1h后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(15mLx3)提取。用鹵水(20mL)清洗組合的有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮以給出化合物SS(72mg，粗制)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。實施例63：合成化合物SS-1。向THF(10mL)中的K2CO3(126mg，0.92mmol)懸浮液添加1,2,3-1H-三唑(22.4mg，0.92mmol)和化合物SS(200mg，0.46mmol)。在室溫攪拌15h后，將反應(yīng)混合物倒入5mLH2O中并且用EtOAc(2×10mL)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層(2×10mL)，通過硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化殘留物以提供SS-1，為灰白色固體(53.8mg，0.13mmol，27.7％)。SS-1:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.76(d，1H)，7.64(d，1H)，5.82(t，1H)，5.25(AB，1H)，5.13(AB，1H)，2.65(t,1H)，0.69(s，3H).LCMS:Rt＝2.01min.m/z＝422.3[M+H]+。實施例64：合成SN和SN中間體。合成化合物SN-B。向吡啶(30mL)中的反應(yīng)物SN-A(10.0g，36.44mmol)溶液添加添加乙酸酐(5.0mL，52.89mmol)。在60℃將混合物攪拌過夜。然后，將溶液導(dǎo)入冰水(200mL)中。過濾白色沉淀物，并且溶解于乙酸乙酯(300mL)。用飽和CuSO4.5H2O溶液(2×200mL)清洗所得的溶液以除去殘留的吡啶。用鹵水(200mL)進(jìn)一步清洗有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝4:1)以提供產(chǎn)物SN-B(11.125g，35.16mmol，收率＝96％)，為灰白色固體。SN-B:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.83(1H，s)，4.62(1H，dd)，2.05(3H，s)，0.86(3H，s)。合成化合物SN-C。在-78℃向THF(150mL)中的反應(yīng)物SN-B(4.68g，14.79mmol)溶液添加LiHMDS(1.0MinTHF溶液，17.74mL，17.74mmol)。在-78℃將溶液攪拌30分鐘。然后，添加HMPA(3.09mL，17.74mmol)。在-78℃將溶液再攪拌30分鐘。然后，添加碘甲烷(2.76mL，44.37mmol)。在-78℃將溶液進(jìn)一步攪拌2小時，并且加熱到室溫，并且攪拌1小時。通過添加水(10mL)淬滅反應(yīng)。在真空中除去大部分THF溶劑。然后，用乙酸乙酯(300mL)稀釋殘留物，并且用鹵水(2×200mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑提供了粗制產(chǎn)物SN-C(4.50g，13.62mmol，收率＝92％)，為稠油。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。SN-C:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.75(1H，s)，4.62(1H，t)，2.05(3H，s)，1.10(3H，d)，0.86(3H，s)。合成化合物SN-D1&SN-D2。向甲醇(100mL)和水(20mL)中的粗制反應(yīng)物SN-C(11.62g，35.16mmol，理論量)溶液添加氫氧化鈉(2.81g，70.32mmol)。在60℃將溶液加熱1小時。然后，在真空中除去大部分甲醇溶劑。通過2MHCl將殘留的溶液酸化為pH5-6。用乙酸乙酯(3×100mL)提取水層。用鹵水(200mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝5:1)以提供純產(chǎn)物SN-D1(2.354g，8.162mmol，收率＝23％)和純產(chǎn)物SN-D2(5.306g，18.40mmol，收率＝50％)，為灰白色固體。SN-D1:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.81(1H，s)，3.67(1H，t)，1.11(3H，d)，0.81(3H,s).SN-D2:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.74(1H，s)，3.67(1H，t)，1.11(3H，d)，0.81(3H，s)。合成化合物SN-E。在-78℃向液體氨(200mL)添加鋰(1.80g，260mmol)。然后，將液體轉(zhuǎn)變?yōu)樯钏{(lán)色。然后，將t-BuOH(1.0mL，10.40mmol)和THF(100mL)中的反應(yīng)物SN-D1(3.0g，10.40mmol)溶液添加到Li-氨溶液。在-78℃將混合物攪拌4小時。然后，添加NH4Cl固體(20g)以淬滅反應(yīng)。將混合物從深藍(lán)色轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨?。讓混合物加熱到室溫，并且在通風(fēng)柜中蒸發(fā)氨過夜。對殘留物添加水(300mL)。通過濃HCl將混合物酸化為pH6-7。然后，添加乙酸乙酯(300mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)進(jìn)一步提取分離的水層。用鹵水(300mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SN-E直接用于下一步驟。合成化合物SN-F。向二氯甲烷(60mL)中的粗制反應(yīng)物SN-E(1.749g，6.022mmol)溶液添加重鉻酸吡啶(PDC)(3.398g，9.033mmol)。在室溫將混合物攪拌過夜。將溶液過濾通過硅藻土的短墊。用CH2Cl2(3×50mL)清洗硅藻土。在真空中濃縮組合的CH2Cl2溶液。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝5:1)以提供產(chǎn)物SN-F(1.298g，4.50mmol，收率＝75％)，為灰白色固體。SN-F:1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):1.02(3H,d),0.91(3H,s)。合成化合物SN-G。向無水甲醇(50mL)中的反應(yīng)物SN-F(1.948g，6.754mmol)溶液添加對甲苯磺酸一水合物(128mg，0.6754mmol)。在70℃將溶液加熱3小時。通過添加飽和Na2CO3溶液(10mL)淬滅反應(yīng)。在真空中除去大部分甲醇溶劑。然后，用乙酸乙酯(200mL)稀釋殘留物。用飽和的Na2CO3溶液(2×100mL)清洗所得的溶液。用乙酸乙酯(50mL)提取組合的水層。用鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝10:1，添加0.1％NEt3)以提供產(chǎn)物SN-G(652mg，1.949mmol，收率＝29％)，為灰白色固體。此外，還回收起始材料(1.338g)。因此，基于回收的起始材料的收率是92％。SN-G:1HNMR(500MHz，d6-丙酮)δ(ppm):3.079(3H,s)，3.075(3H,s),2.38(1H，dd),1.98(1H，dd)，0.91(3H，d，J＝7.2Hz)，0.85(3H，s)。合成化合物SN-H。向無水THF(20mL)中的乙基三苯基溴化膦(8.795g，23.69mmol)的溶液添加t-BuOK(2.658g，23.69mmol)。然后，溶液變?yōu)槲⒓t顏色，并且在70℃加熱2小時。然后，按一份添加反應(yīng)物SN-G(1.642g，4.909mmol)。在70℃加熱溶液過夜。通過添加水(10mL)淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SN-H直接用于下一步驟。合成化合物SN-I。向THF(30mL)中的粗制產(chǎn)物SN-H(1.702g，4.909mmol，理論量)添加2MHCl(3mL)。在周圍溫度將溶液攪拌1小時。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，并且用飽和Na2CO3溶液(2×100mL)清洗所得的溶液。用乙酸乙酯(100mL)提取組合的水層。用鹵水(100mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝100:3)以提供粗制產(chǎn)物SN-I(1.746g)，為灰白色固體，其被一些未分離的PPh3污染。通過合并1HNMR譜判斷，期望產(chǎn)物與PPh3的比率是3:1，因此期望的產(chǎn)物SN-I量是1.354g(4.506mmol)，收率是92％。SN-I:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):5.13(1H，qt)，1.66(3H，dt)，1.02(3H，d)，0.91(3H，s)。合成化合物SN-J。向無水DMSO(30mL)中的三甲基碘化亞砜(5.213g，23.69mmol)溶液添加氫化鈉(60％wt，948mg，23.69mmol)。在25℃將混合物攪拌1小時。然后，添加無水THF(10mL)中的粗制反應(yīng)物(1.746g，被一些殘留PPh3污染，理論量，1.354g，4.506mmol)溶液。在25℃將混合物攪拌過夜。通過添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，并且用水(2×100mL)，接著用鹵水(100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SN-J直接用于下一步驟。合成化合物SN-K。向無水THF(30mL)中的粗制反應(yīng)物SN-J(理論量，1.417g，4.506mmol)溶液按份添加氫化鋁鋰(342mg，9.012mmol)。在25℃將懸浮液攪拌1小時。然后，通過添加乙酸乙酯(5mL)，接著添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。將灰白色固體過濾，并且用乙酸乙酯(5×100mL)徹底清洗。用鹵水(200mL)清洗組合的濾液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝20:1)以提供產(chǎn)物SN-K(458mg，1.447mmol，2步總收率＝32％)，為灰白色固體。合成化合物SN-L。向無水THF(15mL)中的反應(yīng)物SN-K(458mg，1.447mmol)溶液添加BH3.THF(1.0M，7.23mL，7.23mmol)，在25℃攪拌溶液過夜。然后，通過添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。添加2MNaOH溶液(10mL)，接著添加30％H2O2(10mL)。在室溫將混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物直接用于下一步驟。合成化合物SN-M。向二氯甲烷(40mL)中的粗制反應(yīng)物SN-L(484mg，1.447mmol，理論量)溶液按份添加重鉻酸吡啶(PDC)(1633mg，4.341mmol)。在25℃攪拌溶液過夜。然后，將混合物過濾通過硅膠的短墊并且用二氯甲烷(3×50mL)清洗硅膠。將所有濾液組合并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯＝8:1)以提供產(chǎn)物SN-M(305mg，0.917mmol，收率＝63％(2步))，為灰白色固體。SN-L:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.54(1H,t0,2.12-2.19(1H,m),2.12(3H,s),1.99(1H,td),1.80-1.86(1H,m),1.17(3H,s),0.92(3H,d),0.61(3H,s)。SN-M:13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):209.75,71.09,63.96,55.89,47.96,47.80,47.00,44.35,41.19,40.22,39.05,37.95,34.49,33.14,31.54,30.92,28.46,25.82,24.22,22.76,15.14,13.45。合成化合物SN。向甲醇(10mL)中的反應(yīng)物SN-M(100mg，0.301mmol)溶液添加48％氫溴酸(152mg，0.903mmol)，接著是溴(241mg，0.077mL，1.505mmol)。在25℃將溶液加熱1.5小時。然后，將混合物倒入冷卻水(50mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的固體。用鹵水(50mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SN直接用于下一步驟。實施例65：合成化合物SN-1和SN-2。向無水THF(6mL)中的粗制反應(yīng)物SN(124mg，0.301mmol)溶液添加1,2,3-三唑(31mg，0.45mmol)，接著是碳酸鉀(62mg，0.45mmol)。在50℃加熱溶液過夜。然后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋溶液。用鹵水(2×50mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化粗制產(chǎn)物以提供產(chǎn)物SN-1(21mg，0.0526mmol，收率＝17％)和產(chǎn)物SN-2(16mg，0.0400mmol，收率＝13％)，為灰白色固體。SN-1:HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(1H,s),7.65(1H,s),5.20(1H,AB),5.14(1H,AB),2.66(1H,t),2.21(1H，dd)，1.18(3H，s)，0.92(3H，d)，0.68(3H，s).SN-2:1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):7.69(2H,s),5.27(1H,AB),5.23(1H,AB),2.60(1H,t),2.20(1H,dd),1.17(3H,s),0.92(3H,d),0.71(3H,s)。實施例66：合成SU和SU中間體。合成化合物SU-B。在-78℃向NH3(液體，2.0L)添加鋰(7.0g，1mol)。在將液體轉(zhuǎn)變?yōu)樯钏{(lán)色后，逐滴添加t-BuOH(7.4g，100mmol)和THF(20mL)中的化合物SU-A(27.0g，100mmol)溶液。在-78℃將混合物攪拌4小時。然后，添加NH4Cl固體(50g)以淬滅反應(yīng)。將混合物從深藍(lán)色轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨?。讓混合物加熱到室溫，并且將氨蒸發(fā)過夜。在0.5N含水HCl(50mL)中溶解殘留物，并且用二氯甲烷(200mL×3)提取。用飽和NaHCO3(200mL)和鹵水(200mL)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析(PE/EtOAc＝4:1)純化粗制產(chǎn)物以得到產(chǎn)物SU-B(18.98g，68.7％)，為灰白色固體。SY-B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.66(1H,t),2.29-2.27(2H,m),2.12-2.07(2H,m),1.83-1.81(2H,m),1.50(1H,s),0.77(3H,s)。合成化合物SU-C。在0℃在50mLTHF中溶解19.0g化合物SU-B(68.84mmol)樣品。然后，在30min中逐滴添加THF(3M)中的70mLMeMgBr。在0℃將反應(yīng)保持8h。用冰冷的水淬滅反應(yīng)混合物，并且用EtOAc(200mL×3)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速柱層析純化白色殘留物(PE/EtOAc＝5:1)以給出產(chǎn)物SU-C(19.0g，94％)，為灰白色固體。SY-C:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.78(1H,br),5.36(1H,t),3.67(1H,t),1.73(3H,s),0.77(3H,s)。合成化合物SU-D。向二氯甲烷(100mL)中的化合物SU-C(19.0g，65.07mmol)溶液添加重鉻酸吡啶(PDC)(48.9g，130.14mmol)。在室溫將混合物攪拌過夜。將溶液過濾通過硅藻土的短墊。用CH2Cl2(3×100mL)清洗硅藻土。在真空中濃縮組合的CH2Cl2溶液。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:PE/EtOAc＝5:1)以提供產(chǎn)物SU-D(10.0g，53％)，為灰白色固體。SY-D:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(1H,dd),2.07(1H,m),1.21(3H,s),0.87(3H,s)。合成化合物SU-E：向無水甲苯中的化合物SU-D(5.0g，17.2mmol)溶液添加硅膠(80g)上的對甲苯磺酸，在45℃下將混合物攪拌1小時。通過用PE/EtOAc(10/1)洗脫從硅膠除去不溶性副產(chǎn)物。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SU-E(3.20g，11.75mmol)用于下一步驟。合成化合物SU-F：向10mL無水二氯甲烷中的化合物SU-E(3.20g，11.75mmol)的溶液添加mCPBA(4.04g，23.50mmol)，并且在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后，用CH2Cl2提取反應(yīng)混合物，用NaHCO3(100mL)和鹵水將組合的有機(jī)層清洗兩次，通過Na2SO4干燥，并且濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SU-F用于下一步驟。合成化合物SU-G。向甲醇中的化合物SU-F(11.75mmol)溶液添加H2SO4(0.5mL)，并且在室溫將反應(yīng)混合物攪拌2h。然后用CH2Cl2(200mL×3)提取反應(yīng)溶液，用NaHCO3(100mL)和鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過Na2SO4干燥，并且濃縮。通過層析純化殘留物(PE/EtOAc＝10:1)以提供化合物SU-G(3.30g，10.30mmol，對于兩步為收率＝87％)，為灰白色固體。合成化合物SU-H。向無水THF(20mL)中的乙基三苯基溴化膦(11.52g，31.0mmol)溶液添加t-BuOK(3.48g，31.0mmol)。將溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒓t，并且在70℃加熱3小時。然后，按一份添加化合物SU-G(3.30g，10.30mmol)。在70℃將反應(yīng)溶液加熱過夜，然后通過添加水(10mL)淬滅。用EtOAc(200mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×100mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SU-H(1.90g)直接用于下一步驟。合成化合物SU-I。向干THF(20mL)中的化合物SU-H(1.90g，5.72mmol)溶液添加BH3-THF(18mLof1.0M溶液inTHF)。在室溫攪拌1h后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(12mL)，接著用30％H2O2(20mL)緩慢淬滅。在室溫讓混合物攪拌1h，然后用EA(100mL×3)提取。用10％水性Na2S2O3(50mL)，鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過Na2SO4干燥，過濾并濃縮以提供粗制化合物SU-I(1.86g，5.31mmol)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SU-J。向二氯甲烷(50mL)中的粗制化合物SU-I(1.86g，5.31mmol)溶液按份添加重鉻酸吡啶(PDC)(3.98g，10.62mmol)。在25℃攪拌溶液過夜。然后，將混合物過濾通過硅膠的短墊并且用二氯甲烷(3×50mL)清洗硅膠。將所有濾液組合并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:PE/EtOAc＝10:1)以提供產(chǎn)物SU-J(1.20g，3.45mmol，65％)，為灰白色固體。SU-J:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.33(3H,s),3.04(1H,s),2.53(1H,t),2.12(3H,s),1.26(3H,s),0.62(3H,s)合成化合物SU。向甲醇(10mL)中的反應(yīng)物SU-J(100mg，0.287mmol)溶液添加48％HBr(152mg，0.903mmol)，接著是溴(0.08mL，1.505mmol)。在25℃將溶液加熱1.5小時。然后，將混合物倒入冷卻水(50mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的固體。用鹵水(50mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SU直接用于下一步驟。實施例67：合成SU-1和SU-2。向無水THF(6mL)中的粗制化合物SU(100mg，0.243mmol)溶液添加1,2,3-三唑(34mg，0.50mmol)，接著是碳酸鉀(70mg，0.50mmol)。在50℃將溶液加熱過夜。然后，用EtOAc(100mL)稀釋溶液。用鹵水(2×50mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過反相prep-HPLC純化粗制產(chǎn)物以提供產(chǎn)物SU-1(35mg，0.084mmol，收率＝34％)和產(chǎn)物SU-2(20mg，0.048mmol，20％)，為灰白色固體。SU-1:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(1H,s),7.65(1H,s),5.27(1H,AB),5.14(1H,AB),3.34(3H,s),3.04(1H,s),2.65(1H,t),1.24(3H,s),0.68(3H,s).SU-2:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68(2H,s),5.26(1H,AB),5.22(1H,AB),3.33(3H,s),3.04(1H,s),2.59(1H,t),1.24(3H,s),0.72(3H,s)。實施例68：合成SY和SY中間體。合成化合物SY-B。在-78℃向NH3(液體，2.0L)添加鋰(7.0g，1mol)。在液體轉(zhuǎn)變?yōu)樯钏{(lán)色后，逐滴添加t-BuOH(7.4g，100mmol)和THF(20mL)中的反應(yīng)物SY-A(27.0g，100mmol)溶液。在-78℃將混合物攪拌4小時，然后添加NH4Cl固體(50g)以淬滅反應(yīng)。然后，混合物從深藍(lán)色轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨?。讓混合物加熱到室溫，并且在通風(fēng)柜中蒸發(fā)氨過夜。在0.5NHCl(50mL)中溶解殘留物，并且用二氯甲烷(200mL×3)提取。用飽和NaHCO3(200mL)和鹵水(200mL)清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析(PE/EA＝4:1)純化粗制產(chǎn)物以得到產(chǎn)物SY-B(18.98g，68.76mmol，收率＝68.7％)，為灰白色固體。SY-B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.66(1H,t),2.29-2.27(2H,m),2.12-2.07(2H,m),1.83-1.81(2H,m),1.50(1H,s),0.77(3H,s)。合成化合物SY-C。在0℃在50mLTHF中溶解19.0g化合物SY-B(68.84mmol)。然后，在30分鐘里逐滴添加THF(3M)中的70mLMeMgBr，然后在0℃將反應(yīng)保持8h。用冰冷的水淬滅反應(yīng)混合物，并且用EA(200mL×3)提取。用鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速柱層析純化白色殘留物(PE/EA＝5:1)以得到產(chǎn)物SY-C(19.0g，65.07mmol收率＝94％)，為灰白色固體。SY-C:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.78(1H,br),5.36(1H,t),3.67(1H,t),1.73(3H,s),0.77(3H,s)。合成化合物SY-D。在室溫向二氯甲烷(100mL)中的反應(yīng)物SY-C(19.0g，65.07mmol)溶液添加重鉻酸吡啶(PDC)(48.9g，130.14mmol)，并且在室溫將混合物攪拌過夜。將溶液過濾通過硅藻土的短墊。用CH2Cl2(3×100mL)清洗硅藻土。在真空中濃縮組合的CH2Cl2溶液。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:PE/EA＝5:1)以提供產(chǎn)物SY-D(10.0g，34.48mmol，收率＝53％)，為灰白色固體。SY-D:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(1H,dd),2.07(1H,m),1.21(3H,s),0.87(3H,s)。合成化合物SY-E。向無水甲苯(100mL)中的反應(yīng)物SY-D(5.0g，17.2mmol)溶液快速添加硅膠(80g)上的對甲苯磺酸，在45℃將混合物攪拌1小時。通過用(PE/EA＝30:1)洗脫從硅膠中除去產(chǎn)物。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SY-E(3.20g，11.75mmol)用于下一步驟。合成化合物SY-F。向10mL無水二氯甲烷中的SY-E(3.20g，11.75mmol)溶液添加mCPBA(4.04g，23.50mmol)，并且在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后，用CH2Cl2(2x100mL)提取溶液，并且用NaHCO3(100mL)和鹵水將組合的有機(jī)層清洗兩次，通過Na2SO4干燥，并且濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SY-E用于下一步驟。合成化合物SY-G。向乙醇(50mL)中的SY-F(900mg，3.12mmol)溶液添加濃H2SO4(0.5mL)，并且在室溫將反應(yīng)混合物攪拌2h。只要TLC指示完全轉(zhuǎn)化，用CH2Cl2(200mL×3)提取溶液，用NaHCO3(100mL)和鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過Na2SO4干燥，并且濃縮。通過層析純化殘留物(PE/EA＝10:1)以提供化合物SY-G(600mg，1.80mmol，對于兩步為收率＝57.6％)，為灰白色固體。合成化合物SY-H。向無水THF(10mL)中的乙基三苯基溴化膦(1.99g，5.96mmol)溶液添加t-BuOK(500mg,4.48mmol)。將溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒓t，并且在70℃加熱3小時。然后，按一份添加反應(yīng)物SY-G600mg，1.79mmol)。在70℃將溶液加熱過夜。通過添加水(5mL)淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，并且用鹵水(2×50mL)清洗所得的溶液，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯＝20:1)以提供產(chǎn)物SY-H(1.55g，4.48mmol，75.2％)，為灰白色固體。合成化合物SY-I。向干THF(20mL)中的化合物SY-H(1.20g，3.47mmol)溶液添加BH3-THF(THF中的18mL1.0M溶液)。在室溫攪拌1h后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用10％水性NaOH(10mL)，接著用30％H2O2(15mL)緩慢淬滅。在室溫讓混合物攪拌1h，然后用EA(100mL×3)提取。用10％水性Na2S2O3(50mL)，鹵水清洗組合的有機(jī)層，通過Na2SO4干燥，過濾并濃縮以提供粗制化合物SY-I(1.12g)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物用于下一步驟。合成化合物SY-J。在室溫向二氯甲烷(50mL)中的粗制反應(yīng)物SY-I(1.12g，3.08mmol)溶液按份添加重鉻酸吡啶(PDC)(3.32g，6.16mmol)。在25℃將溶液攪拌過夜，然后將混合物過濾通過硅膠的短墊并且用二氯甲烷(3×50mL)清洗硅膠。將所有濾液組合并且在真空中濃縮。通過快速層析純化殘留物(洗脫劑:PE/EA＝10:1)以提供產(chǎn)物SY-J(0.95g，2.62mmol，收率＝85.1％)，為灰白色固體。SY-J:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.59(1H,m),3.36(1H,m),3.12(1H,s),2.53(1H,t),2.14(3H,s),1.23(3H,s),1.17(3H,t),0.62(3H,s)。合成化合物SY。向甲醇(5mL)中的反應(yīng)物SY-J(80mg，0.221mmol)溶液添加48％氫溴酸(148mg，0.884mmol)，接著是溴(241mg，0.077mL，1.505mmol)。在25℃將溶液加熱1.5小時，然后，將混合物倒入冷卻水(50mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的固體。用鹵水(20mL)清洗組合的有機(jī)提取物，通過硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將粗制產(chǎn)物SY直接用于下一步驟。實施例69：合成化合物SY-1和SY-2。向干THF(5mL)中的化合物SY(110mg，粗制)溶液添加碳酸鉀(100mg)和0.3mL1H-1,2,3-三唑。在50℃將反應(yīng)混合物攪拌2天，然后用EtOAc(3x10mL)提取。用鹵水(10mL)清洗組合的EtOAc提取物，通過Na2SO4干燥，過濾，并且濃縮。通過制備型HPLC純化殘留物以提供標(biāo)題化合物SY-1(23mg，收率＝21％)和SY-2(9mg，收率＝8％)，為灰白色固體。SY-1:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(1H,s),7.66(1H,s),5.27(1H,AB),5.13(1H,AB),3.61-3.57(1H,m),3.38-3.34(1H,m),3.12(1H,s),2.64(1H),1.23(3H,s),1.16(3H,t),0.68(3H,s)。SY-2:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68(2H,s),5.26(1H,AB),5.21(1H,AB),3.61-3.57(1H,m),3.38-3.34(1H,m),3.12(1H,s),2.59(1H,t),2.08-1.97(1H,m),1.23(3H,s),1.16(3H,t),0.72(3H,s)。實施例70：合成化合物SA-10，SA-11，SA-12，SA-13，和SA-14。步驟1。在25℃向丙酮(50mL)中的SA(4.3g，10.8mmol)溶液添加K2CO3(2.98g，21.6mmol)和2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(2.28g,16.2mmol)。在25℃將混合物攪拌12小時。TLC顯示起始材料是消失的。通過水(30mL)淬滅反應(yīng)，并且用EA(30mL*2)提取。用飽和鹵水(50mL)清洗組合的有機(jī)相，通過無水Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠層析(100-200目硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至EA)純化殘留物以提供SA-10(2.6g，純度:95％，收率:50％，用于遞送的54mg)，為白色固體，和SA-11(1.5g，純度:95％，收率:28.7％，用于遞送的21mg)，為淺黃色固體。SA-10:1HNMRCDCl3Bruker_P_400MHzδ8.11(s,1H),5.35-5.22(m,2H),4.43(q,J＝7.3Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.24-2.03(m,2H),1.91-1.60(m,7H),1.50-1.23(m,18H),1.18-1.04(m,3H),0.71(s,3H)。LCMSRt＝在2min層析中的1.081min,30-90AB,純度98.95％,MSESI計算。對于C26H39N3O4[M-H2O+H]+440，發(fā)現(xiàn)440。SA-11:1HNMRCDCl3Bruker_P_400MHzδ8.17(s,1H),5.33-5.12(m,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.71-2.61(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.06(d,J＝12.0Hz,1H),1.90-1.70(m,6H),1.69-1.60(m,1H),1.55-1.38(m,10H),1.37-1.21(m,8H),1.18-1.02(m,3H),0.67(s,3H).LCMSRt＝在2min層析中的1.000min,30-90AB,純度96.6％,MSESI計算。對于C26H39N3O4[M-H2O+H]+440,發(fā)現(xiàn)440。步驟2。在25℃向EtOH(8mL)中的SA-10(300mg,655umol)溶液添加LiOH.H2O(137mg,3.27mmol)。在25℃將混合物攪拌16小時。LCMS顯示了反應(yīng)是完全的。將反應(yīng)倒入水(20mL)中，并且用HCl(2M)酸化到pH3-4，用EA(50mL*2)提取。在真空中濃縮組合的有機(jī)層。通過prep-HPLC(0.05％HCl-ACN)純化殘留物以提供SA-12(90mg，純度:100％，收率:32％，用于遞送的28mg)和副產(chǎn)物(13mg，純度:100％，收率:4.62％)，為白色固體。SA-12:1HNMRDMSOBruker_P_400MHzδ8.24(s,1H),5.76-5.39(m,2H),4.27(s,1H),2.78(s,1H),2.05(d,J＝11.5Hz,2H),1.76-1.59(m,8H),1.49-1.23(m,10H),1.16-1.04(m,8H),0.61(s,3H).LCMSRt＝在2分鐘層析中的0.913min,30-90AB,純度96.6％,MSESI計算。對于C24H35N3O4[M+Na]+452，發(fā)現(xiàn)452。步驟3。在25℃向DCM(15mL)中的SA-12(300mg,698umol)溶液添加HATU(395mg，1.04mmol)，DIEA(224mg，1.74mmol)。在25℃將混合物攪拌15min。將氨水合物(ammoniahydrate)(0.3mL，水中的26％)添加到溶液。在25℃將混合物攪拌30min。LCMS顯示了反應(yīng)是完全的。濃縮混合物。通過prep-HPLC(0.05％HCl-ACN)純化殘留物以提供SA-13(120mg，純度:100％，收率:40.1％)，為白色固體。SA-13:1HNMRDMSOBruker_A_400MHzδ8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.54(s,1H),5.63-5.33(m,2H),4.24(s,1H),2.79-2.71(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.78-0.94(m,25H),0.60(s,3H)。LCMSRt＝在2min層析中的0.878min,30-90AB,純度100％,MSESI計算。對于C24H36N4O3[M-H2O+H]+411，發(fā)現(xiàn)411。步驟4。在25℃向DCM(4mL)中的SA-13(82mg，191umol)溶液添加TFAA(120mg，573umol)，吡啶(60.3mg，764umol)。在25℃將混合物攪拌16小時。LCMS顯示反應(yīng)是完全的。濃縮混合物，并且通過prep-HPLC(0.1％TFA-ACN)純化殘留物以提供SA-14(35mg，純度:98.8％，收率:44％)，為白色固體。SA-14:1HNMRCDCl3Bruker_P_400MHzδ8.04-8.00(m,1H),5.35-5.24(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.26-2.04(m,3H),1.96-1.86(m,3H),1.83-1.72(m,6H),1.69-1.62(m,4H),1.58-1.06(m,11H),0.71(s,3H).LCMSRt＝在2min層析中的1.313min,30-90AB,純度98.8％,MSESI計算。對于C24H34N4O2[M-H2O+H]393，發(fā)現(xiàn)393。實施例71：合成化合物SA-17，SA-18，和SA-20。步驟6。在25℃向EtOH(5mL)中的SA-11(200mg，437umol)溶液添加LiOH.H2O(91.4mg，2.18mmol)。在25℃將混合物攪拌16小時。LCMS顯示反應(yīng)是完全的。將反應(yīng)倒入水(20mL)中，并且用HCl(2M)酸化為pH3-4，用EA(50mL*2)提取。在真空中濃縮組合的有機(jī)層。通過prep-HPLC(0.05％HCl-ACN)純化殘留物以提供SA-17(86mg，純度:100％，收率:45.9％，用于遞送的26mg)和副產(chǎn)物(12mg，純度:100％，收率:6.41％)，為白色固體。SA-17:1HNMRDMSOBruker_N_400MHzδ8.58(s,1H),5.62-5.33(m,2H),4.28(s,1H),2.81(t,J＝8.7Hz,1H),2.14-2.00(m,2H),1.81-1.61(m,7H),1.54-1.20(m,10H),1.19-0.97(m,8H),0.61(s,3H).LCMSRt＝在2min層析中的0.867min,30-90AB,純度100％,MSESI計算。對于C24H35N3O4[M-H2O+H]412，發(fā)現(xiàn)412。步驟7。在25℃向DCM(10mL)中的SA-17(200mg，465umol)溶液添加HATU(264mg，697umol)，DIEA(149mg，1.16mmol)。在25℃將混合物攪拌15min。將甲胺水合物(0.2mL，在水中的26％)添加到溶液。在25℃將混合物攪拌30min。LCMS顯示反應(yīng)是完全的。濃縮混合物。通過prep-HPLC(0.05％HCl-ACN)純化殘留物以提供SA-18(55mg，純度:99.5％，收率:27.4％，用于遞送的10mg)，為白色固體。SA-18:1HNMRDMSOBruker_A_400MHzδ8.40(s,1H),7.86(s,1H),7.47(s,1H),5.59-5.31(m,2H),4.24(s,1H),2.83-2.74(m,1H),2.12-2.00(m,2H),1.78-0.96(m,23H),0.59(s,3H).LCMSRt＝在2min層析中的0.877min,30-90AB,純度100％,MSESI計算。對于C24H36N4O3[M-H2O+H]+411，發(fā)現(xiàn)411。步驟8。在25℃向DCM(4mL)中的SA-18(45mg，105umol)溶液添加TFAA(66.1mg,315umol)，吡啶(33.1mg,420umol)。在25℃將混合物攪拌16小時。LCMS顯示了反應(yīng)是完全的。濃縮混合物，并且通過prep-HPLC純化殘留物以提供SA-20(6.5mg，純度:98.89％，收率:14.8％)，為白色固體。SA-20:1HNMRCDCl3Bruker_P_400MHzδ8.13(s,1H),5.37-5.13(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.28-2.03(m,3H),1.97-1.85(m,3H),1.84-1.73(m,5H),1.70-1.64(m,4H),1.60-1.23(m,9H),1.20-1.07(m,3H),0.67(s,3H).LCMSRt＝在2min層析中的1.263min,30-90AB,純度98.89％,MSESI計算。對于C24H34N4O2[M-H2O+H]+393,發(fā)現(xiàn)393。測定方法可以使用多種體外和體內(nèi)測定來評價本發(fā)明提供的化合物；下面描述其實例。TBPS結(jié)合的類固醇抑制已經(jīng)描述了在5μMGABA存在下的使用大鼠腦皮質(zhì)膜的[35S]-二環(huán)硫代磷酸叔丁酯([35S]-t-Butylbicyclophosphorothionate)(TBPS)結(jié)合測定(Gee等,J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353；Hawkinson等,Mol.Pharmacol.1994,46,977-985；Lewin,A.H等,Mol.Pharmacol.1989,35,189-194)。簡而言之，在將二氧化碳麻醉的Sprague-Dawley大鼠(200-250g)去頭之后快速地取出皮質(zhì)。使用玻璃/特氟龍勻漿器，將皮質(zhì)在10體積的冰冷的0.32M蔗糖中勻漿化，并在4℃以1500xg離心10分鐘。將得到的上清液在4℃以10,000xg離心20分鐘，獲得P2片狀沉淀物(pellets)。將P2片狀沉淀物再懸浮于200mMNaCl/50mM磷酸Na-KpH7.4緩沖液中，并在4℃以10,000xg離心10分鐘。重復(fù)該洗滌過程兩次，并將片狀沉淀物再懸浮于10體積的緩沖液中。在5μMGABA的存在下，使用3nM[35S]-TBPS和溶解在二甲亞砜(DMSO)中的測試藥物的5μL等分試樣(最終0.5％)，將膜懸浮液的等分試樣(100μL)培養(yǎng)。用緩沖液使培養(yǎng)液達(dá)到1.0mL的最終體積。在2μM未標(biāo)記的TBPS的存在下測定非特異性結(jié)合，且范圍從15％到25％。在室溫培養(yǎng)90分鐘之后，使用細(xì)胞收集器(Brandel)，過濾經(jīng)過玻璃纖維過濾器(SchleicherandSchuellNo.32)終止測定，并用冰冷的緩沖液沖洗三次。通過液體閃爍光譜法測定過濾器結(jié)合的放射性。使用Prism(GraphPad)，進(jìn)行各平均濃度的各藥物的全部數(shù)據(jù)的非線性曲線擬合。如果通過F檢驗，平方和顯著較低，則將數(shù)據(jù)擬合為部分抑制模型，而不是完全抑制模型。類似地，如果通過F試驗，平方和顯著較低，則將數(shù)據(jù)擬合為雙組分(twocomponent)抑制模型，而不是單組分抑制模型。使用全部數(shù)據(jù)所使用的相同模型，為單獨(dú)的實驗確定產(chǎn)生特異性結(jié)合的50％抑制(IC50)和最大抑制程度(Imax)的測試化合物的濃度，然后計算單獨(dú)的實驗的平均值+SEM.。印防己毒素(Picrotoxin)充當(dāng)這些研究的陽性對照，這是因為已經(jīng)證明它可以很好地抑制TBPS結(jié)合。篩選或可篩選多種化合物，測定它們作為[35S]-TBPS體外結(jié)合的調(diào)節(jié)劑的潛力。這些測定根據(jù)或可根據(jù)以上討論的操作進(jìn)行。重組α1β2γ2和α4β3δGABAA受體的膜片鉗電生理學(xué)使用細(xì)胞電生理學(xué)，測量在異源細(xì)胞系中我們的GABAA受體調(diào)節(jié)劑的藥理學(xué)性能。在次最高激動劑量(GABAEC20＝2μM)下檢驗每個化合物影響GABA介導(dǎo)的電流的能力。用GABA受體的α1β2γ2亞單位穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染LTK細(xì)胞，并通過Lipofecatamine方法，用α4β3δ亞單位短暫地轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞。使細(xì)胞傳代，融合度為大約50-80％，而后接種到35mm無菌培養(yǎng)皿上，無菌培養(yǎng)皿中含有2ml完全培養(yǎng)基，不含抗生素或抑霉物質(zhì)。使細(xì)胞的融合簇進(jìn)行電結(jié)合(Pritchett等,Science,1988,242,1306-1308)。因為遠(yuǎn)端細(xì)胞的反應(yīng)不是充分的電壓鉗，并且因為結(jié)合程度的不確定性(Verdoorn等,Neuron1990,4,919-928)，所以，將細(xì)胞在能夠記錄單細(xì)胞(看不到與其它細(xì)胞的連接)的密度下培養(yǎng)。利用HEKAEPC-10放大器，使用PatchMaster軟件，或使用高通量QPatch平臺(Sophion)，測定總細(xì)胞電流。所有實驗的槽液中含有(mM)：NaCl：137mM，KCl：4mM，CaCl2：1.8mM，MgCl2：1mM，HEPES：10mM，D-葡萄糖：10mM，pH(NaOH)7.4。在某些情況下，還加入0.005％cremophor。胞內(nèi)(吸液管)溶液含有：KCl：130mM，MgCl2：1mM，Mg-ATP：5mM，HEPES：10mM，EGTA：5mM，pH7.2。在實驗期間，細(xì)胞和溶液在室溫(19℃-30℃)保持。為了用手操作膜片鉗記錄，將細(xì)胞培養(yǎng)皿放置在顯微鏡的盤架上，并連續(xù)地用槽液灌流(1ml/min)。在膜片電極和細(xì)胞(吸液管電阻范圍：2.5MΩ-6.0MΩ；封接電阻范圍：>1GΩ)之間形成千兆歐姆的封接之后，將跨越吸液管尖端的細(xì)胞膜破裂，以使電進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部(全細(xì)胞膜片結(jié)構(gòu))。對于使用QPatch系統(tǒng)的實驗，將細(xì)胞以懸浮液形式轉(zhuǎn)移到QPatch系統(tǒng)的槽液中，并進(jìn)行自動化的全細(xì)胞記錄。在-80mV的鉗制電壓下，對細(xì)胞進(jìn)行電壓鉗。為了分析試驗品，順序預(yù)先培養(yǎng)濃度遞增的試驗品之后，用2μMGABA刺激GABA受體。預(yù)培養(yǎng)時間是30s，GABA刺激的時間是2s。將試驗品溶于DMSO中，形成儲備溶液(10mM)。在槽液中，將試驗品稀釋到0.01、0.1、1和10μM。在每種細(xì)胞上檢驗所有濃度的試驗品。相對百分?jǐn)?shù)增強(qiáng)定義為：在試驗品存在下對GABAEC20響應(yīng)的峰值，除以對單獨(dú)的GABAEC20響應(yīng)的峰值，乘以100。大鼠中的翻正反射喪失根據(jù)以下程序在雄性SpragueDawley大鼠中獲得血漿藥動學(xué)和鎮(zhèn)靜的定性評估。通過以范圍為合適的媒介物中的5至15mg/kg的劑量經(jīng)由足背靜脈的靜脈內(nèi)推注劑量(60秒)施用于大鼠。為了評估鎮(zhèn)靜，用手將大鼠輕輕地約束到側(cè)向位置用于劑量施用。如果在劑量施用期間觀察到肌肉緊張度減少，則約束逐漸降低。如果動物不能返回到直立位置，則將時間記錄為翻正反射喪失(LRR)的開始。在施用期間未發(fā)生LRR的情況下，此后通過置于背臥位以5分鐘間隔評價動物。在30秒間隔內(nèi)連續(xù)兩次緩慢或不完全翻正符合翻正反射喪失。在LRR發(fā)作后，以相同的方式每5分鐘評價動物。翻正反射的恢復(fù)定義為大鼠在被置于背臥位的20秒內(nèi)完全自身翻正的能力。LRR的持續(xù)時間定義為LRR和翻正反射恢復(fù)之間的時間間隔。短期PTZ方法在與Giardina&Gasior(2009)CurrProtocPharmacol.，第5章中描述的方法類似的小鼠中戊四氮(pentylenetetazol)誘發(fā)的發(fā)作測定法中評估測試化合物的抗驚厥作用。在受控條件(溫度22±2℃和12:12光照-黑暗循環(huán)，在8:00am光照)下在5組中圈養(yǎng)雄性CD-1小鼠，并且水和食物可隨意獲得。在行為測試之前將小鼠圈養(yǎng)1周，此時它們重25-35g。將戊四氮(PTZ，Sigma)以12mg/mL濃度溶于無菌的0.9％鹽水中用于皮下施用。配制測試化合物，并在PTZ注射之前在預(yù)定時間點(通常30或60分鐘)經(jīng)由管飼(oralgavage)或腹膜內(nèi)注射施用。將所有溶液制成新鮮的，并以10ml/kg體重的體積給予。在施用化合物之前使小鼠適應(yīng)測試室至少30分鐘。將小鼠隨機(jī)分成至少四個測試組(媒介物和至少三個劑量的測試化合物)，每組10只小鼠。在化合物施用后，觀察小鼠在預(yù)定時間點(30或60分鐘)的鎮(zhèn)靜的定性評估。在藥物預(yù)處理時間之后，給小鼠s.c.注射PTZ(120mg/kg)。在PTZ注射后立即將小鼠分別置于觀察室(25x15x15cm)中，并開始三通道計時器。連續(xù)觀察每只小鼠30分鐘，并且由對處理不知情的觀察者記錄以下行為：1)持續(xù)3秒的陣攣性驚厥前潛伏期，然后沒有翻正反射，2)強(qiáng)直性驚厥前潛伏期，其特征在于所有四肢的剛性延伸，其超過與身體的90度角，3)死亡前潛伏期，4)陣攣性和強(qiáng)直性痙攣的數(shù)量。數(shù)據(jù)表示為平均值±S.E.M，并使用Dunnett或Bonferroni的事后檢驗的單因素方差分析來檢測媒介物和劑量組之間的潛伏期和數(shù)量的顯著差異。認(rèn)為p值<0.05是統(tǒng)計學(xué)顯著的。表1：例示性化合物的TBPS結(jié)合。對于表1，“A”指1nM至50nM的IC50，“B”指示IC50>50nM至100nM，“C”指IC50>100nM至500nM，并且“D”指示IC50>500nM。表2：在GABAA-R處的示例性化合物的電生理評估。對于表2：GABAA受體α1β2γ2和α4β3δ％效力:“A”10-100，“B”>100-500，“C”>500；D指示數(shù)據(jù)不可用或者尚未側(cè)而定。*在克列莫佛中表3：翻正反射喪失(RatIV，5mpk)化合物大鼠LRR的持續(xù)時間SV-2BSA-3BSE-4ASA-7BSB-5BSV-5BSF-3ASV-3ASI-4BA≤20min；B>20minLRR：翻正反射喪失表4：最小有效抗驚厥藥劑量定義為在PTZ處理小鼠中顯著降低強(qiáng)直發(fā)作前的潛伏期的最低劑量A≤1mpk；B>1-3mpk；C>3mpk；PO–口服施用；IP–腹膜內(nèi)注射。其它實施方案在權(quán)利要求中，冠詞例如“一個(種)(a，an)”和“所述(該)(the)”是指一個(種)或超過一個(種)，除非相反地說明，或者以其它方式從上下文是明顯的。如果組成員中的一個、一個以上或全部存在于、用于給定的產(chǎn)品或方法中，或者以其它方式與給定的產(chǎn)品或方法相關(guān)，則認(rèn)為在組的一個或多個成員之間包括“或”的權(quán)利要求或說明書被滿足，除非相反地說明，或者以其它方式從上下文是明顯的。本發(fā)明包括其中組中的正好一個成員存在于、用于給定的產(chǎn)品或方法或者以其它方式與給定的產(chǎn)品或方法相關(guān)的實施方案。本發(fā)明包括其中組成員中的超過一個或者全部存在于、用于給定的產(chǎn)品或方法中或者以其它方式與給定的產(chǎn)品或方法相關(guān)的實施方案。而且，本發(fā)明包括其中來自于一個或多個所列權(quán)利要求的一個或多個限定、要素、條款和描述性術(shù)語引入另外的權(quán)利要求中的所有變型、組合和排列。例如，任何從屬于另一權(quán)利要求的權(quán)利要求，可以改變?yōu)榘ㄔ趶膶儆谕灰没A(chǔ)權(quán)利要求的任何其它權(quán)利要求中得到的一個或多個限定。當(dāng)要素作為列表例如以Markush組形式提出時，還公開了所述要素的各個子組，且可從所述組中除去任何要素。應(yīng)理解，通常，當(dāng)本發(fā)明或本發(fā)明的方面被稱為包括具體的要素和/或特征時，本發(fā)明或本發(fā)明的方面的一些實施方案由這樣的要素和/或特征組成、或者基本上由這樣的要素和/或特征組成。為了簡明起見，在本文中未以這些言詞具體闡述那些實施方案。還注意，術(shù)語“包括”和“包含”為開放式的，且允許包括額外的要素或步驟。當(dāng)給出范圍時，包括端點。而且，除非另外說明或者以其它方式從上下文和本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解是明顯的，否則，作為范圍表述的數(shù)值，可以將在本發(fā)明的不同實施方案中的陳述范圍內(nèi)的任何具體值或子范圍采取為所述范圍的下限的單位的十分之一，除非上下文清楚地另外規(guī)定。本申請參考多篇授權(quán)的專利、公布的專利申請、期刊文章和其它出版物，將其全部都通過參考引入本文中。如果在任何所引入的參考文獻(xiàn)與本說明書之間存在沖突，則應(yīng)以本說明書為準(zhǔn)。另外，落入現(xiàn)有技術(shù)內(nèi)的本發(fā)明的任何一些實施方案，可以從任意一個或多個權(quán)利要求中明確地排除。由于這樣的實施方案被認(rèn)為是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，即使在本文中未明確地闡述排除，它們也可被排除。本發(fā)明的任何一些實施方案可以由于任何原因(不論是否與現(xiàn)有技術(shù)的存在有關(guān))從任何權(quán)利要求中排除。本領(lǐng)域技術(shù)人員僅使用常規(guī)實驗將認(rèn)識到或能夠確定本文中描述的一些實施方案的許多等同物。本文中描述的本實施方案的范圍不限于以上說明書，而是如所附權(quán)利要求中所闡述的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，在不背離下列權(quán)利要求中定義的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對本說明書進(jìn)行各種變化和改變。當(dāng)前第1頁1 2 3