本發(fā)明涉及以本發(fā)明的通式[I]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或它的藥學(xué)上可接受的鹽、以及使用它的醫(yī)藥組合物。

背景技術(shù)：

心律不齊可分類為心動(dòng)過緩性和心動(dòng)過速性。心動(dòng)過速性心律不齊進(jìn)一步根據(jù)發(fā)生部位而分類為心房性和心室性。心房性的心動(dòng)過速性心律不齊中，有心房纖顫、心房撲動(dòng)、室上性心動(dòng)過速、心房性期外收縮等。心室性的心動(dòng)過速性心律不齊中，有心室纖顫、心室撲動(dòng)、心室性心動(dòng)過速、心室性期外收縮。

抗心律不齊藥被用于此類心動(dòng)過速性心律不齊的治療和預(yù)防。

目前，抗心律不齊藥的分類使用沃姆-威廉分類(Vaughan-Williams分類)以及以受體或標(biāo)靶分子作為基礎(chǔ)而分類的西西里島分類(Sicilian Gambit分類)。

沃姆-威廉分類的第I類是Na通道阻斷藥，是減少動(dòng)作電位的最大上升速度的藥物。第I類再分為3組，Ia組是延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的藥物，有奎尼定、普魯卡因胺、達(dá)舒平等。Ib組是縮短動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的藥物，有利多卡因等。Ic組是減少動(dòng)作電位的最大上升速度、延長(zhǎng)不應(yīng)期的Na通道阻斷藥，有氟卡尼、普羅帕酮、吡西卡尼等。第II類是β阻斷藥。第III類是K⁺通道阻斷藥，通過抑制電位依賴性K⁺通道引起動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)、有效不應(yīng)期的延長(zhǎng)。K⁺通道阻斷藥有胺碘酮、索他洛爾、尼非卡蘭等。第IV類是Ca拮抗藥。

心動(dòng)過速性心律不齊中，心房纖顫是心房以1分鐘250至400次或更多的高頻率不規(guī)則收縮的代表性的心律不齊。心房纖顫是引起心力衰竭和心源性腦梗塞的最大危險(xiǎn)因子，將心房纖顫恢復(fù)為正常心律和預(yù)防其發(fā)生成為緊迫的課題(參見非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2)。

眾所周知，心房纖顫為作為高血壓、心肌梗塞、心力衰竭等基礎(chǔ)疾病發(fā)病，即使沒有器質(zhì)性心臟疾病也會(huì)伴隨高齡而發(fā)病。從60多歲開始發(fā)病率急速增加，80歲以上則其發(fā)病率達(dá)到約10％。在日本，每年約有70萬人患??；在歐美，推定患病患者數(shù)為750萬人。

作為心房纖顫的治療藥，使用從Ia組和Ic組以及第III類選出的藥劑。此類藥劑的問題在于，從心房纖顫恢復(fù)竇性心律的心房纖顫停止率低至30～40％。進(jìn)一步地，就Ia組和Ic組選出的藥劑而言，使心跳、血壓降低，心臟功能降低。同時(shí)，從Ia組和Ic組以及第III類選出的藥劑使心室的有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，使尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(Torsades de Pointes：心室心動(dòng)過速)和心室纖顫等嚴(yán)重的心律不齊發(fā)生。在大規(guī)模臨床試驗(yàn)CAST中發(fā)現(xiàn)，在心肌梗塞后的心律不齊患者中，與安慰劑相比，Ic組的藥劑反而會(huì)增加死亡例(參見非專利文獻(xiàn)3)，對(duì)于缺血性心臟病的患者的心律不齊，其使用成為禁忌。

由抗心律不齊藥導(dǎo)致的此類降低心跳和血壓、抑制心肌收縮/舒張功能和嚴(yán)重的促心律不齊作用，成為心房纖顫的藥物治療的重大障礙。

發(fā)生心房纖顫時(shí)，從心房到心室的血流流入受到抑制，心臟功能低下，因而引起心力衰竭的情況并不少。進(jìn)一步地，心房纖顫以心力衰竭為基礎(chǔ)疾病而發(fā)生的情況并不少，同時(shí)，治療藥本身會(huì)引起心力衰竭，所以，心臟功能低下的心房纖顫患者的藥物治療極為困難。特別地，在通過心房纖顫治療心律不齊的情況下，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)心室不產(chǎn)生影響而只對(duì)心房有強(qiáng)的作用的藥劑，所以，例如即使只想延長(zhǎng)心房的有效不應(yīng)期，結(jié)果同時(shí)也會(huì)作用于心室而使心室不應(yīng)期也延長(zhǎng)。因此，基于心房纖顫的心律不齊治療藥效力越強(qiáng)，越會(huì)伴隨出現(xiàn)作為副作用的心室纖顫等強(qiáng)的促心律不齊作用，現(xiàn)在，尚未發(fā)現(xiàn)可以將心房纖顫選擇性地高效率地治愈為正常竇性心律(NSR：Normal Sinus Rhythm)、對(duì)心臟功能沒有影響且沒有促心律不齊作用的藥劑。

作為心房纖顫或心房細(xì)胞的心律不齊的預(yù)防或治療藥，據(jù)報(bào)告有：具有心房選擇性K⁺通道阻斷作用的二氮雜化合物(參見專利文獻(xiàn)1)、5-HT₄受體拮抗劑(參見專利文獻(xiàn)2和專利文獻(xiàn)3)、p38抑制劑化合物(參見專利文獻(xiàn)4)以及二十二碳六烯酸泛醇酯(參見專利文獻(xiàn)5)等。同時(shí)，本發(fā)明人報(bào)告，未伴隨心臟功能抑制作用的、具有心肌的動(dòng)力學(xué)細(xì)胞死亡(KD)抑制作用的、對(duì)心肌壞死和急性心肌梗塞有效的4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜(參見專利文獻(xiàn)6和7)。

但是，雖有提及此類物質(zhì)都有正常的竇性心律的恢復(fù)效果和心房的有效不應(yīng)期增大效果等優(yōu)異的抗心房纖顫作用，但對(duì)于作為副作用的促心律不齊作用的防止效果，則沒有提及。

關(guān)于4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜及其衍生物(參見專利文獻(xiàn)6和專利文獻(xiàn)7)有許多報(bào)告，例如：對(duì)抗癌劑的效果有增強(qiáng)作用(參見專利文獻(xiàn)8)；有通過雷諾定受體功能的改善和/或穩(wěn)定化，從而抑制從肌質(zhì)網(wǎng)的Ca²⁺泄漏的作用(參見專利文獻(xiàn)9)；作為肌肉舒張促進(jìn)劑、左室擴(kuò)張障礙的治療藥、心絞痛的治療藥、急性肺氣腫的治療藥、微循環(huán)系統(tǒng)的血流改善藥、高血壓的治療藥、心室性心動(dòng)過速的治療藥、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的治療藥等是有用的(參見專利文獻(xiàn)10)等等。

最近發(fā)現(xiàn)，關(guān)于本發(fā)明人開發(fā)的4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物(參見專利文獻(xiàn)11)，作為心力衰竭和高血壓、擴(kuò)張障礙、心絞痛和心肌梗塞、高血壓病、或缺血性心臟疾病、心力衰竭、心室性心律不齊以及心房性心律不齊中發(fā)現(xiàn)的心肌舒張障礙的治療藥或預(yù)防藥是有用的。但是，尤其是對(duì)心房纖顫等心房性心律不齊的選擇性的作用沒有得以確認(rèn)，反而被確認(rèn)對(duì)心室具有強(qiáng)的作用，預(yù)計(jì)如果用于心房纖顫治療時(shí)，不能避免促心律不齊作用。

如此，以往的作為心房纖顫或心房性心律不齊的治療藥而被提議的藥劑也包括1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物，發(fā)現(xiàn)對(duì)抗心房纖顫作用具有高有效性，但與對(duì)心房纖顫的有效性相比，反而對(duì)心室的作用更強(qiáng)的情況較多，存在不可忽視的促心律不齊作用的問題。

如上所述，強(qiáng)烈希望提供可以將心房纖顫恢復(fù)至正常的竇性心律、并且沒有促心律不齊作用的藥劑。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本特開2012-184225號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：日本特開2003-267890號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：日本特開2007-145869號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)4：日本特表2009-513713號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)5：日本特表2013-538197號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)6：WO92/12148號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)7：日本特開2000-247889號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)8：日本特開2001-31571號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)9：日本特開2003-95977號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)10：WO2005/105793號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)11：日本專利第4808825號(hào)

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：日本循環(huán)器學(xué)會(huì)、日本小兒循環(huán)器學(xué)會(huì)、日本心臟病學(xué)會(huì)、日本心電學(xué)會(huì)、日本心律不齊學(xué)會(huì)合同研究班《關(guān)于心律不齊藥物治療準(zhǔn)則》(2009年修訂版)(日本循環(huán)器學(xué)會(huì)、日本小児循環(huán)器學(xué)會(huì)、日本心臓病學(xué)會(huì)、日本心電學(xué)會(huì)、日本不整脈學(xué)會(huì)合同研究班「不整脈薬物治療に関するガイドライン」(2009年改訂版))

非專利文獻(xiàn)2：日本循環(huán)器學(xué)會(huì)、日本心臟病學(xué)會(huì)、日本心電學(xué)會(huì)、日本心律不齊學(xué)會(huì)合同研究班《心房纖顫治療(藥物)準(zhǔn)則》(2013年修訂版)(日本循環(huán)器學(xué)會(huì)、日本心臓病學(xué)會(huì)、日本心電學(xué)會(huì)、日本不整脈學(xué)會(huì)合同研究班「心房細(xì)動(dòng)治療(薬物)ガイドライン」(2013年改訂版))

非專利文獻(xiàn)3：Echt DS等,N Engl J Med 324(12):781-788(1991)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的技術(shù)問題

本發(fā)明提供具有促進(jìn)心肌的收縮功能、舒張功能的有用的藥理作用的新化合物以及使用它們作為心律不齊和心力衰竭等心臟疾病的治療藥和/或預(yù)防藥有用的醫(yī)藥組合物。

同時(shí)，本發(fā)明提供使心跳、血壓緩緩增加、具有心臟功能的改善作用的作為心房纖顫治療藥有用、尤其是只延長(zhǎng)心房的有效不應(yīng)期而不延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期因而不引起心室性心律不齊的、作為心房性心律不齊用的治療藥有用的醫(yī)藥組合物。

解決技術(shù)問題的技術(shù)手段

本發(fā)明人對(duì)下述通式[I]表示的4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物及其衍生物的各種藥理作用進(jìn)行了研究，

[化1]

(式中，R表示氫原子或羥基)。

然后，在專利文獻(xiàn)11報(bào)道，發(fā)現(xiàn)通式[I]的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物化合物具有增強(qiáng)心肌擴(kuò)張功能的作用、緩緩擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用、使心跳數(shù)緩緩降低的性質(zhì)，在增加對(duì)心肌的氧供給量的同時(shí)具有減少心肌的氧消費(fèi)量的性質(zhì)；以往，被認(rèn)為治療和預(yù)防困難的高齡者或患有高血壓、左室心肥大的左室擴(kuò)張障礙的患者和由于心力衰竭和擴(kuò)張不全引起的心力衰竭的患者、以及心絞痛或心肌梗塞的患者也可以安全使用；進(jìn)一步地，作為改善心肌舒張障礙、高血壓病等的治療藥或預(yù)防藥等是有用的。

此外，通式[I]表示的化合物位于S-氧化物部分的硫原子成為手性中心，有中心性手性。在本發(fā)明人嘗試進(jìn)行該中心性手性的立體異構(gòu)體的分離時(shí)，在40℃也能穩(wěn)定分離，成功地分離了各對(duì)映異構(gòu)體。就本說明書而言，本發(fā)明人將使用手性柱分離的兩種對(duì)映異構(gòu)體中的先流出的對(duì)映異構(gòu)體稱為第1成分(或者，有時(shí)也稱為化合物(A))，接著流出的對(duì)映異構(gòu)體稱為第2成分(或者，有時(shí)也稱為化合物(B))(參見圖7)。所分離的第1成分與第2成分的量的比約為1∶1(參見圖7)。

然后，本發(fā)明人分別單獨(dú)收集了兩種對(duì)映異構(gòu)體(以下，也稱為光學(xué)異構(gòu)體)(參見圖8和圖9)。

然后，在探討兩者的藥理活性時(shí)，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)與第2成分(B)具有性質(zhì)相反的作用，尤其是關(guān)于心房纖顫，只有第1成分(A)具有可期待的高的抗心房纖顫效果和減低促心律不齊作用效果的極為特異的藥理活性。

即，光學(xué)異構(gòu)體第1成分使心跳、血壓緩緩增加，使心收縮、舒張功能增強(qiáng)。另一方面，光學(xué)異構(gòu)體第2成分使心跳、血壓降低，使心收縮、舒張功能減弱。同時(shí)，與光學(xué)異構(gòu)體第2成分相比，光學(xué)異構(gòu)體第1成分更使心房的有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，另一方面，光學(xué)異構(gòu)體第1成分不延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期，相對(duì)于此，光學(xué)異構(gòu)體第2成分會(huì)濃度依賴性地延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期。也就是說，對(duì)于光學(xué)異構(gòu)體第1成分不容易引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和心室纖顫，光學(xué)異構(gòu)體第2成分顯示有發(fā)生此類心律不齊的危險(xiǎn)性。

發(fā)現(xiàn)如上所述以通式[I]表示的化合物中的一種對(duì)映異構(gòu)體(第1成分)，與另一種對(duì)映異構(gòu)體(第2成分)相比，具有所謂延長(zhǎng)心房的有效不應(yīng)期而不延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期的特異性的且理想的抗心房纖顫效果，可成為作為心律不齊、尤其是心房纖顫治療藥卻不具有促心律不齊作用的理想的藥劑。

同時(shí)，另一種對(duì)映異構(gòu)體(第2成分)也有一定的藥理作用，作為醫(yī)藥是有用的。

即，本發(fā)明涉及以下述通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽。更詳細(xì)而言，涉及前述通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體第1成分或其在藥學(xué)上可接受的鹽，

[化2]

(式中，R表示氫原子或羥基；*表示是光學(xué)異構(gòu)體)。

同時(shí)，本發(fā)明涉及含有前述式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體第1成分或其在藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。

如果更詳細(xì)地說明本發(fā)明，則本發(fā)明如下。

(1)以前述通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽。

(2)如前述(1)所述的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，以前述通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體是光學(xué)異構(gòu)體第1成分。

(3)如前述(1)或(2)所述的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體的在藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。

(4)含有如前述(1)至(3)中任一項(xiàng)所述的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。

(5)如前述(4)所述的醫(yī)藥組合物，其中，以前述通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體是光學(xué)異構(gòu)體第1成分。

(6)如前述(4)或(5)所述的醫(yī)藥組合物，其中，醫(yī)藥組合物是心臟疾病的治療藥和/或預(yù)防藥。

(7)如前述(6)所述的醫(yī)藥組合物，其中，心臟疾病是心律不齊、心力衰竭、心絞痛或心肌梗塞。

(8)如前述(7)所述的醫(yī)藥組合物，其中，心律不齊是心房纖顫和/或心房撲動(dòng)。

(9)如前述(4)或(5)所述的醫(yī)藥組合物，其中，醫(yī)藥組合物是用于改善伴隨有心臟功能低下的心房纖顫的治療劑和/或預(yù)防藥。

(10)將以前述通式[I]表示的化合物分離并單獨(dú)收集各對(duì)映異構(gòu)體，制造以前述通式[II]表示的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽的方法。

(11)如前述(10)所述的方法，其中，單獨(dú)收集的對(duì)映異構(gòu)體是光學(xué)異構(gòu)體第1成分。

(12)如前述(10)或(11)所述的方法，其中，分離是使用手性柱的方法。

(13)如前述(12)所述的方法，其中，分離是以手性柱(CHIRALPAK AD-H尺寸為內(nèi)徑0.46cm×長(zhǎng)度25cm)，通過使用MeOH/MeCN/DEA＝90/10/0.1(v/v)作為流動(dòng)相，流速1.0mL/min，將先流出的成分作為光學(xué)異構(gòu)體第1成分而單獨(dú)收集的方法。

(14)如前述(10)至(13)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，以前述通式[I]表示的化合物是將下述通式[III]表示的1,4-苯并硫氮雜衍生物進(jìn)行氧化而制造的，

[化3]

(式中，R表示氫原子或羥基)。

(15)如前述(14)所述的方法，其中，氧化是使用有機(jī)過氧化物進(jìn)行氧化。

(16)治療心臟疾病的方法，包括對(duì)心臟疾病的患者給予有效量的含有以前述通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物。

(17)如前述(16)所述的方法，其中，以前述通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體是光學(xué)異構(gòu)體第1成分。

(18)如前述(16)或(17)所述的方法，其中，心臟疾病是心律不齊、心力衰竭、心絞痛或心肌梗塞。

(19)如前述(18)所述的方法，其中，心律不齊是心房纖顫和/或心房撲動(dòng)。

(20)如前述(16)或(17)所述的方法，心臟疾病是伴隨有心臟功能低下的心房纖顫。

(21)用于心臟疾病的治療和/或預(yù)防的醫(yī)藥組合物中使用的如前述通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽。

(22)如前述(21)所述的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，前述以通式[II]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學(xué)異構(gòu)體是光學(xué)異構(gòu)體第1成分。

(23)如前述(21)或(22)所述的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，心臟疾病是心律不齊、心力衰竭、心絞痛或心肌梗塞。

(24)如前述(23)所述的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，心律不齊是心房纖顫和/或心房撲動(dòng)。

(25)如前述(21)或(22)所述的光學(xué)異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其中，心臟疾病是伴隨有心臟功能低下的心房纖顫。

發(fā)明效果

本發(fā)明的以通式[II]表示的光學(xué)異構(gòu)體第1成分或其鹽具有使心跳數(shù)、血壓緩緩增加，使心肌收縮、舒張功能改善的作用。這種性質(zhì)不僅與以通式[II]表示的光學(xué)異構(gòu)體第1成分的對(duì)映異構(gòu)體(即，光學(xué)異構(gòu)體第2成分)所具有的性質(zhì)不同，與此類混合物的以通式[I]表示的化合物所具有的性質(zhì)也不同。

如此，通過本發(fā)明的單獨(dú)收集、分離而首次闡明，本發(fā)明的以通式[II]表示的光學(xué)異構(gòu)體第1成分與其對(duì)映異構(gòu)體以及此類的混合物都具有完全不同的性質(zhì)，這是令人驚奇的。

同時(shí)，本發(fā)明的以通式[II]表示的光學(xué)異構(gòu)體中的光學(xué)異構(gòu)體第2成分的對(duì)映異構(gòu)體也有一定的藥理作用，作為醫(yī)藥的成分是有用的。

進(jìn)一步地，本發(fā)明的以通式[II]表示的光學(xué)異構(gòu)體第1成分或其鹽，具有增強(qiáng)心臟功能的作用、使心跳數(shù)、血壓緩緩增加的作用，作為使心臟功能改善、尤其是用于心律不齊的藥劑而極為有用；不僅如此，本發(fā)明的以通式[II]表示的光學(xué)異構(gòu)體第1成分或其鹽使心房的有效不應(yīng)期延長(zhǎng)而未使心室的有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，同時(shí)，對(duì)比格犬給藥至8mg/Kg，也不會(huì)延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期。這是極為重要的，是對(duì)心房纖顫有效的藥劑，同時(shí)，沒有促心律不齊作用的副作用，本發(fā)明是將不延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期而延長(zhǎng)心房的有效不應(yīng)期的具有極其特異性的物質(zhì)，這是在世界領(lǐng)先首次發(fā)現(xiàn)的。

另一方面，通式[I]表示的化合物的光學(xué)異構(gòu)體第2成分對(duì)比格犬以1mg/Kg延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期，進(jìn)一步地濃度依賴性地延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期。由于心室的有效不應(yīng)期的延長(zhǎng)會(huì)引起心室纖顫和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速等重癥心律不齊，即使是對(duì)心房纖顫有效的藥劑，也會(huì)有促心律不齊作用的副作用。

如此，本發(fā)明提供可作為能將心房纖顫恢復(fù)為正常的竇性心律且沒有促心律不齊作用的理想的心律不齊的治療藥和/或預(yù)防藥，不只是作為改善心律不齊的有用的藥劑，也作為改善心力衰竭的有用的藥劑而極為有用的化合物。

因此，本發(fā)明提供具有這種有用的作用的新化合物以及含有此類本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物。

附圖說明

圖1是將本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖1中，以空心圓A表示)及其對(duì)映異構(gòu)體第2成分(圖1中，以實(shí)心圓B表示)分別給藥后(0.1mg/kg/分鐘)的心跳數(shù)的變化與先前值(對(duì)照值)的差進(jìn)行比較的圖。統(tǒng)計(jì)處理使用t檢驗(yàn)，而考察了光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖1中，以空心圓A表示)與第2成分(圖1中，以實(shí)心圓B表示)的顯著性差異。*表示第1成分與第2成分有顯著性差異P＜0.05。

圖2是將本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖2中，以空心圓A表示)與其對(duì)映異構(gòu)體第2成分(圖2中，以實(shí)心圓B表示)分別給藥后(0.1mg/kg/分鐘)的血壓變化與先前值(對(duì)照值)的差進(jìn)行比較的圖。光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖2中，以空心圓A表示)與第2成分(圖2中，以實(shí)心圓B表示)的統(tǒng)計(jì)處理中，*表示顯著性差異P＜0.05，**表示顯著性差異P＜0.01，***表示顯著性差異P＜0.001。

圖3是將本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖3中，以空心圓A表示)與其對(duì)映異構(gòu)體第2成分(圖3中，以實(shí)心圓B表示)分別給藥(0.1mg/kg/分鐘)后的心肌收縮功能(max dP/dt)變化與先前值(對(duì)照值)的差進(jìn)行比較的圖。光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖3中，以空心圓A表示)與第2成分(圖3中，以實(shí)心圓B表示)的統(tǒng)計(jì)處理中，*表示顯著性差異P＜0.05，**表示顯著性差異P＜0.01，***表示顯著性差異P＜0.001。

圖4是將本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖4中，以空心圓A表示)與其對(duì)映異構(gòu)體第2成分(圖4中，以實(shí)心圓B表示)分別給藥(0.1mg/kg/分鐘)后的心肌舒張功能(min dP/dt)變化與先前值(對(duì)照值)的差進(jìn)行比較的圖。光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖4中，以空心圓A表示)與第2成分(圖4中，以實(shí)心圓B表示)的統(tǒng)計(jì)處理中，*表示顯著性差異P＜0.05。

圖5是將先前值(對(duì)照值)設(shè)為100％時(shí)，將本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖5中，以空心圓A表示)與其對(duì)映異構(gòu)體第2成分(圖5中，以實(shí)心圓B表示)分別給藥(以0.1mg/kg/分鐘持續(xù)給藥10分鐘，接著以0.05mg/kg/分鐘持續(xù)給藥20分鐘)后的心房有效不應(yīng)期的變化以％變化率進(jìn)行比較的圖。光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖5中，以空心圓A表示)與第2成分(圖5中，以實(shí)心圓B表示)的統(tǒng)計(jì)處理中，*表示顯著性差異P＜0.05，**表示顯著性差異P＜0.01。

圖6是將先前值(對(duì)照值)設(shè)為100％時(shí)，將本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分(圖6中，在左側(cè)，標(biāo)注為A)與其對(duì)映異構(gòu)體第2成分(圖6中，在右側(cè)，標(biāo)注為B)的心室有效不應(yīng)期的變化以％變化率進(jìn)行比較的圖。*表示第1成分(圖6中，標(biāo)注為A)與第2成分(圖6中，標(biāo)注為B)有顯著性差異P＜0.05。

圖7是表示將化合物[I]使用手性柱進(jìn)行色譜分析時(shí)的洗脫曲線。本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分在約8.1分鐘洗脫，其對(duì)映異構(gòu)體的光學(xué)異構(gòu)體第2成分在約11.4分鐘洗脫，表示兩者完全分離。

圖8是將所單獨(dú)收集的本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分使用與單獨(dú)收集時(shí)相同的手性柱進(jìn)行色譜分析時(shí)的洗脫曲線。

圖9是將本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分的對(duì)映異構(gòu)體(即，光學(xué)異構(gòu)體第2成分)使用與單獨(dú)收集時(shí)相同的手性柱進(jìn)行色譜分析時(shí)的洗脫曲線。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的以通式[II]表示的光學(xué)異構(gòu)體是通式[II]中的R是氫原子時(shí)的化合物和R是羥基時(shí)的化合物。作為優(yōu)選的化合物，可以列舉以下述式[IV]表示的4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物的光學(xué)異構(gòu)體第1成分或其在藥學(xué)上可接受的鹽，

[化4]

(式中，*記號(hào)表示手性中心)。

在本發(fā)明的化合物中，雜環(huán)的硫(S)和氧(O)的鍵(SO)形成表現(xiàn)強(qiáng)的電負(fù)性的極性原子團(tuán)，由于是配位鍵，為了表示硫與氧的鍵是配位鍵，可由雜環(huán)S→O的箭頭表示，同時(shí)，該配位鍵可以雜環(huán)S⁺－O^-表示。

一般而言，以R¹-S(O)-R²表示的亞砜化合物中，已知在R¹與R²是不同的基團(tuán)時(shí)，硫原子成為手性中心而具有中心性手性。即，已知氧原子在紙面的下側(cè)結(jié)合的化合物和氧原子在紙面的上側(cè)結(jié)合的化合物的兩種立體異構(gòu)體存在。然后，忽視d軌道的參與，在硫原子的電子對(duì)的一部分結(jié)合原子序號(hào)0的假想原子時(shí)，依據(jù)R-S命名法的順位規(guī)則可表示為R構(gòu)型或S構(gòu)型。

在本發(fā)明的時(shí)間點(diǎn)尚未解析作為本發(fā)明的第1成分而命名的立體異構(gòu)體是R構(gòu)型或S構(gòu)型。但是，如圖7所示，表明以通式[I]表示的化合物包含在溫度40℃、通過手性柱以約1∶1的比例穩(wěn)定且明確地分離的兩種化合物。然后，所單獨(dú)收集的兩種化合物在儀器分析中表現(xiàn)相同的行為，所以被認(rèn)為是以手性中心、按照中心性手性區(qū)分的兩種立體異構(gòu)體。

本說明書中，將以通式[I]表示的化合物通過手性柱(CHIRALPAK AD-H(日本大賽璐制)內(nèi)徑0.46cm×長(zhǎng)度25cm)，在40℃、作為流動(dòng)相使用MeOH/MeCN/DEA＝90/10/0.1(v/v)以流速1.0mL/min流出時(shí)，在7分鐘至9分鐘左右(保留時(shí)間為約8.1分鐘)洗脫的成分稱為第1成分(或者，有時(shí)僅稱為(A))，接著，在10分鐘至13分鐘左右(保留時(shí)間為約11.4分鐘)流出的成分稱為第2成分(或者，有時(shí)僅稱為(B))。如前所述，在本發(fā)明的時(shí)間點(diǎn)，尚未解析作為本發(fā)明的第1成分命名的對(duì)映異構(gòu)體的立體構(gòu)型是R構(gòu)型或S構(gòu)型，但如在圖7和圖8所示，可單獨(dú)收集、分離是很明確的。

另外，如果后述的化合物[Ia]的草酸鹽是結(jié)晶，通過其¹H-NMR的室溫測(cè)定，確認(rèn)酰胺部分的立體異構(gòu)體是以約2∶3的比例存在的話，不能完全否定本發(fā)明的以通式[II]表示的立體異構(gòu)體的手性中心是氮原子的可能性。但是，后述的化合物[Ia]的游離物不是結(jié)晶，是無定形的，手性中心為氮原子的立體異構(gòu)體的存在沒有被確認(rèn)。

由上述而言，在現(xiàn)階段認(rèn)為如前所述的手性中心是硫原子。

因?yàn)楸景l(fā)明的化合物具有堿性的氮原子，所以在該位置可形成酸加成鹽。作為用于形成該酸加成鹽的酸，只要是在藥學(xué)上可接受的酸即可，沒有特別的限制。作為本發(fā)明的優(yōu)選的酸加成鹽，可以列舉，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽等無機(jī)酸加成鹽；草酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等有機(jī)酸加成鹽；天門冬氨酸鹽或谷氨酸鹽等氨基酸加成鹽等。同時(shí)，本發(fā)明的化合物或其酸加成鹽也可以是水合物等溶劑合物。

本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體第1成分的化合物可以通過將以通式[I]表示的化合物使用手性柱等分離方法進(jìn)行分離、單獨(dú)收集而制造。

以通式[I]表示的化合物可依照專利文獻(xiàn)11所記載的方法制造。更詳細(xì)而言，例如，將下述反應(yīng)式中以式[V]表示的化合物使用適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸圃焓絒Ia]表示的氧化物。作為氧化劑，可使用過酸，例如：過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸(mCPBA)等。作為溶劑，可酌情使用氯甲烷、三氯甲烷等鹵化烴等。為了防止氧化成砜，反應(yīng)溫度為低溫，例如，優(yōu)選0℃至5℃左右。通過提取操作、色譜法或蒸餾等公知的分離純化手段，可以從反應(yīng)混合物將目的物分離純化。

[化5]

可以將化合物[V]的4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜的雜環(huán)的硫在三氯甲烷(CHCl₃)溶劑中，通過作為氧化劑的間氯過苯甲酸(mCPBA)氧化而制造。

通過上述反應(yīng)路徑，將以式[V]表示的鹽酸鹽在三氯甲烷溶劑中，通過作為氧化劑的間氯過苯甲酸(mCPBA)氧化而制造的化合物[Ia]的4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物，作為流動(dòng)相使用三氯甲烷-甲醇混合液，通過硅膠色譜法分離，接著，從所分離的三氯甲烷-甲醇共沸溶劑將溶劑餾出，進(jìn)一步在氬氣中趕走殘留溶劑而成為最終制品。如上所述所得的以前述式[Ia]表示的化合物具有90％以上的純度，具有440.61的分子量，是無定形的，在室溫對(duì)氧、濕度和酸堿穩(wěn)定，易溶于乙醇和二甲亞砜(DMSO)，具有皮膚刺激性。同時(shí)，化合物[Ia]的草酸鹽是具有530.65的分子量、純度90％以上、具有167℃～168℃的熔點(diǎn)的結(jié)晶，可溶于水、乙醇和二甲亞砜。通過¹H-NMR在室溫的測(cè)定，確認(rèn)酰胺部分的立體異構(gòu)體以約2﹕3的比例存在。

同時(shí)，在本發(fā)明的以通式[II]表示的化合物中，R是羥基的4-{3-[4-(4-羥芐基)哌啶-1-基]丙?；鶀-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物或其在藥學(xué)上可接受的鹽，通過與前述相同的氧化反應(yīng)，可以根據(jù)需要，將羥基保護(hù)而制造。同時(shí)，對(duì)大鼠或狗，將其母體化合物1,4-苯并硫氮雜衍生物給藥，在所得到的尿和糞中加水并均質(zhì)化，采用使用化學(xué)鍵合有十八烷基的硅膠(ODS)反相柱，流動(dòng)相為：作為A液，使用含有0.1％三氟乙酸(TFA)的水；作為B液，使用含有0.1％TFA的乙腈，將其上清液通過使用梯度洗脫的高速液相色譜法，可以在保留時(shí)間19分鐘至22分鐘進(jìn)行成分分離。通過質(zhì)譜分析法，所分離的成分的質(zhì)荷比(m/Z)為457。另外，化合物[Ia]也通過同樣的手法，通過使用梯度洗脫的高速液相色譜法，可以在保留時(shí)間27分鐘至30分鐘進(jìn)行成分分離。

同時(shí)，也可考慮將7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜通過與前述相同的方法進(jìn)行氧化，成為7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物，將它通過手性柱分離立體異構(gòu)體，單獨(dú)收集其一種對(duì)映異構(gòu)體，通過將它在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件進(jìn)行酰胺化而制造本發(fā)明的通式[II]的方法。

本發(fā)明的以通式[II]表示的化合物的光學(xué)異構(gòu)體第1成分或其鹽，作為心律不齊、心力衰竭、心絞痛或心肌梗塞等心臟疾病的治療藥或預(yù)防藥、尤其是起因于心房纖顫或心房撲動(dòng)的心律不齊、心力衰竭、心絞痛或心肌梗塞等心臟疾病的治療藥或預(yù)防藥是有用的。

因此，本發(fā)明的以通式[II]表示的化合物的光學(xué)異構(gòu)體第1成分或其鹽可作為醫(yī)藥組合物的有效成分而使用。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以進(jìn)行經(jīng)口、舌下、貼付、靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選注入冠狀動(dòng)脈內(nèi)的方法。

在為了將本發(fā)明的醫(yī)藥組合物經(jīng)口給藥而制成固體組合物的情況下，可以是錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑等劑型。在這種固體組合物中，可以將一種或多種活性物質(zhì)與至少一種非活性的稀釋劑、分散劑或吸附劑等，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸鋁鎂或無水硅酸粉末等混合，依照常規(guī)方法而制造。

在調(diào)制錠劑或丸劑的情況下，根據(jù)需要可以使用白糖、明膠、羥丙基纖維素或羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜進(jìn)行包膜，也可以通過二個(gè)以上的層進(jìn)行包膜。進(jìn)一步地，也可制成明膠或乙基纖維素等物質(zhì)的膠囊。

在制成用于經(jīng)口給藥的液體組合物的情況下，可以是在藥劑上可接受的乳濁劑、溶解劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑(elixir)等劑型。作為所使用的稀釋劑，例如有：純化水、乙醇、植物油或乳化劑等。同時(shí)，該組合物也可與除稀釋劑以外的潤(rùn)濕劑、懸濁劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑或防腐劑等佐劑混合。

在調(diào)制用于非經(jīng)口的注射劑的情況下，使用無菌的水性或非水性的溶液劑、增溶劑、懸濁劑或乳化劑。作為水性的溶液劑、增溶劑、懸濁劑而言，例如有注射用水、注射用蒸餾水、生理食鹽水、環(huán)糊精及其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、三乙胺等有機(jī)胺類或無機(jī)堿溶液等。

在制成水溶性的溶液劑的情況下，例如也可使用：丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油或乙醇等醇類等。同時(shí)，作為增溶劑，也可使用例如：聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等表面活性劑(形成混合膠束)或卵磷脂或加氫卵磷脂(形成脂質(zhì)體)等。同時(shí)，也可制成包含植物油等非水溶性溶解劑以及卵磷脂、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等的乳液制劑。

隨年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法、處理時(shí)間等而有所不同，通常按照成人每人0.1mg至1g、優(yōu)選1mg至1g或0.1mg至0.5g的范圍，可以將本發(fā)明的以通式[II]表示的化合物或其鹽作為游離的化合物一日分成一次至數(shù)次經(jīng)口或非經(jīng)口給予。

實(shí)施例

以下，列舉本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明更具體地進(jìn)行說明，但是本發(fā)明并不受到此處的實(shí)施例和說明的任何限定。

實(shí)施例1

以式[Ia]表示的化合物4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物的制造

在反應(yīng)容器中，裝入30.0g以前述式[V]表示的化合物的4-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮雜鹽酸鹽，在其中加入溶劑三氯甲烷(CHCl₃)800ml，在室溫下攪拌使之溶解。接著，將反應(yīng)容器浸在冰水浴中，冷卻至容器內(nèi)溫度達(dá)到0～1℃。在此，在留意不使反應(yīng)溫度上升的同時(shí)，將14.0g間氯過苯甲酸(mCPBA)的三氯甲烷(CHCl₃)600ml的溶液以110分鐘的滴入時(shí)間緩緩滴入。滴入結(jié)束后，在0℃～1℃攪拌約20分鐘。

接著，將4.14g Na₂SO₃的200ml H₂O溶液在0℃～5℃經(jīng)過1分鐘滴入，滴入結(jié)束后，在0℃～5℃攪拌10分鐘。接著，在0℃～5℃保冷的同時(shí)，將1摩爾/升NaOH水溶液經(jīng)過1分鐘滴入。滴入后，在0℃～5℃攪拌15～20分鐘。將有機(jī)層分液后，將水層使用600ml的CHCl₃提取。將有機(jī)層合并，使用200ml H₂O清洗1次，200ml飽和食鹽水清洗1次。將有機(jī)層使用無水Na₂SO₄干燥后，在減壓下濃縮。

將濃縮殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜法使用乙醇使之流出而純化。以無定形至粘性油狀得到目的化合物13g。

IR(cm^-1)：3452,2919,1643,1594,1022

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ

1.1-2.95(17H,m),3.78(3H,s),3.86-4.16(2H,m),4.65(2H,s),6.8-7.65(8H,m)

MS(FD-MS)：441(M⁺)

實(shí)施例2

本發(fā)明的以式[IV]表示的化合物的光學(xué)異構(gòu)體第1成分和第2成分是在下述條件下，將前述實(shí)施例1制造的以式[Ia]表示的化合物分離、單獨(dú)收集而制造。

柱：CHIRALPAK AD-H(日本大賽璐株式會(huì)社制)

大?。簝?nèi)徑0.46cm×長(zhǎng)度25cm

流動(dòng)相：MeOH/MeCN/DEA＝90/10/0.1(v/v)

流速：1.0mL/min

溫度：40℃

檢出波長(zhǎng)：245nm

注入量：10μL

MeOH表示甲醇，MeCN表示乙腈，DEA表示二乙胺。

同時(shí)，作為儀器，使用：

泵：LC-20AD(日本島津制作所制)

檢測(cè)器：SPD-20A(日本島津制作所制)

自動(dòng)進(jìn)樣器：SIL-20A(日本島津制作所制)

從以式[Ia]表示的化合物10g，分別單獨(dú)收集了光學(xué)異構(gòu)體第1成分和第2成分各4g。

將所單獨(dú)收集的各成分在與前述同樣的條件下進(jìn)行柱色譜分析。結(jié)果分別表示于圖8和圖9。

實(shí)施例3

心跳、血壓、左室收縮功能(max dP/dt)、左室舒張功能(min dP/dt)的測(cè)定

試驗(yàn)方法：就本試驗(yàn)而言，使用在麻醉下的大鼠，探討將光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)和光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)的鹽酸鹽分別在靜脈內(nèi)持續(xù)給藥時(shí)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響。各組以n＝5進(jìn)行。將第1成分(A)或第2成分(B)分別以0.1mg/kg/分鐘持續(xù)給藥20分鐘，進(jìn)行心跳數(shù)、血壓、max dP/dt、min dP/dt的測(cè)定。測(cè)定給藥0分鐘、1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分種、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘的各參數(shù)，以與0分鐘值(先前值(對(duì)照值))的差表示。測(cè)定值以平均值±SD表示。

試驗(yàn)結(jié)果：將心跳數(shù)的變化的結(jié)果表示于圖1。如圖1所示，光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)使心跳數(shù)緩緩增加，與此相比，光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)使心跳數(shù)降低，具有相反的藥理活性。

將血壓變化的結(jié)果表示于圖2。如圖2所示，光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)使血壓緩緩增加，與此相比，光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)使血壓降低，具有相反的藥理活性。

將左室收縮功能的變化表示于圖3。如圖3所示，光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)使左室收縮功能增加，與此相比，光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)使左室收縮功能降低，具有相反的藥理活性。

將左室舒張功能的變化表示于圖4。如圖4所示，光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)使左室舒張功能增加，與此相比，光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)使左室舒張功能降低，具有相反的藥理活性。

對(duì)于圖1～圖4的數(shù)據(jù)，分別使用t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性差異的檢驗(yàn)。

實(shí)施例4

對(duì)心房的有效不應(yīng)期的影響

試驗(yàn)方法：就本試驗(yàn)而言，使用麻醉下的比格犬，探討將光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)和光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)的鹽酸鹽分別在靜脈內(nèi)持續(xù)給藥時(shí)對(duì)心房的有效不應(yīng)期的影響。各組以n＝5進(jìn)行。測(cè)試物質(zhì)以0.1mg/kg/分鐘持續(xù)給藥10分鐘，接著，以0.05mg/kg/分鐘持續(xù)給藥20分鐘，給藥結(jié)束后，進(jìn)行心房的有效不應(yīng)期測(cè)定直至270分鐘為止。起搏間期以250毫秒進(jìn)行。測(cè)定值以平均值±SD表示。

試驗(yàn)結(jié)果：將試驗(yàn)的結(jié)果表示為，將以先前值(對(duì)照值)作為100％時(shí)心房有效不應(yīng)期的％變化率表示于圖5。如圖5所示，光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)和光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)延長(zhǎng)心房的有效不應(yīng)期，而光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)延長(zhǎng)較多。

對(duì)于圖5的數(shù)據(jù)，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性差異的檢驗(yàn)。

實(shí)施例5

對(duì)心室的有效不應(yīng)期的影響

試驗(yàn)方法：就本試驗(yàn)而言，使用麻醉下的比格犬，探討將光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)和光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)分別在靜脈內(nèi)急速給藥時(shí)對(duì)心室的有效不應(yīng)期的影響。各組以n＝5進(jìn)行。測(cè)試物質(zhì)以1mg/kg/分鐘急速給藥5分鐘，給藥結(jié)束后即刻進(jìn)行心室的有效不應(yīng)期測(cè)定。起搏間期以250毫秒進(jìn)行。測(cè)定值以平均值±SD表示。

試驗(yàn)結(jié)果：將試驗(yàn)的結(jié)果表示為，將以先前值(對(duì)照值)作為100％時(shí)心室有效不應(yīng)期的％變化率表示于圖6。如圖6所示，光學(xué)異構(gòu)體第1成分(A)不延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期，然而光學(xué)異構(gòu)體第2成分(B)顯著延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期(P＜0.05)。

工業(yè)實(shí)用性

本發(fā)明提供具有延長(zhǎng)心房的有效不應(yīng)期而不延長(zhǎng)心室的有效不應(yīng)期的理想的心房纖顫治療藥的性質(zhì)的、具有特定立體構(gòu)型的化合物和使用該化合物的醫(yī)藥組合物，在制藥領(lǐng)域和醫(yī)藥領(lǐng)域中是有用的，具有工業(yè)實(shí)用性。