本說(shuō)明書總體上涉及經(jīng)取代的1,3,4-噻二唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物作用于谷氨酰胺酶1酶(“GLS1”)，并且因此本說(shuō)明書還涉及此類化合物及其鹽治療或預(yù)防GLS1介導(dǎo)的疾病(包括癌癥)的用途。本說(shuō)明書還涉及經(jīng)取代的1,3,4-噻二唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物的結(jié)晶形式；包含此類化合物和鹽的藥物組合物；包含此類化合物和鹽的試劑盒；生產(chǎn)此類化合物和鹽的方法；用于生產(chǎn)此類化合物和鹽的中間體；并且涉及使用此類化合物和鹽治療GLS1激酶介導(dǎo)的疾病(包括癌癥)的方法。背景谷氨酰胺是最豐富的血漿氨基酸并且參與許多生長(zhǎng)促進(jìn)途徑。特別地，谷氨酰胺參與TCA循環(huán)中的氧化和維持細(xì)胞氧化還原平衡，并且還提供氮用于核苷酸和氨基酸合成(庫(kù)睿(Curi)等，生物科學(xué)前沿(Front.Biosc.)2007,12,344-57；德巴丁斯(DeBardinis)和程(Cheng)，癌基因(Oncogene)2009,313-324)。許多癌細(xì)胞依賴于谷氨酰胺代謝作為細(xì)胞代謝變化的結(jié)果，包括瓦伯格(Warburg)效應(yīng)，其中糖酵解丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸而不是用于產(chǎn)生乙酰輔酶A(庫(kù)珀諾(Koppenol)等人，自然綜述(NatureReviews)2011,11,325-337)。由于這種依賴于谷氨酰胺代謝的結(jié)果，這樣的癌細(xì)胞對(duì)外源谷氨酰胺水平的變化敏感。此外，有許多證據(jù)表明谷氨酰胺分解在某些癌癥類型中起關(guān)鍵作用(亨斯利(Hensley)等人，臨床研究期刊(J.Clin.Inves).2013,123,3678-3684)，并且與已知的致癌驅(qū)動(dòng)因子例如Myc相關(guān)(當(dāng)(Dang)，癌癥研究(CancerRes).2010,70,859-863)。谷氨酰胺分解代謝為谷氨酸的第一步由谷氨酰胺酶催化，谷氨酰胺酶以GLS1和GLS2這兩種亞型存在，這兩種亞型最初鑒定為分別在腎和肝中表達(dá)。已知腎谷氨酰胺酶(GLS1)比肝谷氨酰胺酶(GLS2)更普遍地表達(dá)，并且具有2種剪接變體，KGA和較短的GAC亞型，兩者都位于線粒體中。(埃嘎迪(Elgadi)等人，生理與基因組學(xué)(Physiol.Genomics)1999,1,51-62；卡斯格(Cassago)等人，美國(guó)科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)2012,109,1092-1097)。GLS1表達(dá)與許多疾病類型中的腫瘤生長(zhǎng)和惡性腫瘤相關(guān)(王(Wang)等人，癌癥細(xì)胞(CancerCell)2010,18,207-219；范德華(vanderHeuval)等人，癌癥生物學(xué)與治療(CancerBio.Ther.)2012,13,1185-1194)因此，預(yù)期GLS1的抑制劑可用于治療癌癥，作為單一療法或與其他抗癌劑組合。發(fā)明概述簡(jiǎn)言之，本說(shuō)明書部分地描述了具有化學(xué)式(I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R是氫、氟、或甲氧基；R1是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。本說(shuō)明書還部分地描述了包含具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。本說(shuō)明書還部分地描述了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在療法中使用。本說(shuō)明書還部分地描述了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用。本說(shuō)明書還部分地描述了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療癌癥的藥物中的用途。本說(shuō)明書還部分地描述了用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。附圖簡(jiǎn)述圖1：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的形式D的X射線粉末衍射圖。圖2：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺對(duì)小鼠異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)抑制。圖3：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺與聯(lián)合對(duì)小鼠異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)抑制。說(shuō)明性實(shí)施方式的描述本發(fā)明的許多實(shí)施例在整個(gè)說(shuō)明書中詳細(xì)描述，并且對(duì)于本領(lǐng)域有技術(shù)的讀者而言將是明顯的。本發(fā)明不被解釋為受限于其任何具體的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例。在第一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R是氫、氟或甲氧基；R1是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R是氫、氟或甲氧基；R1是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R是氫、氟或甲氧基；R1是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。為了避免疑問，具有化學(xué)式(IA)或(IB)的化合物也是具有化學(xué)式(I)的化合物，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)屬于化學(xué)式(I)的定義。噠嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基以及1,2,4-三嗪-6-基環(huán)具有以下結(jié)構(gòu)：在上述結(jié)構(gòu)中，虛線表示相關(guān)基團(tuán)與化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)中的吡咯烷氮的鍵合位置。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”用于指定對(duì)象(例如鹽、劑型、稀釋劑或載體)是適合在患者中使用的。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例列表可以發(fā)現(xiàn)于：藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和使用(theHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties，SelectionandUse)，P.H.斯塔爾(Stahl)和C.G.韋穆特(Wermuth)編輯，魏因海姆(Weinheim)/蘇黎世(Zürich)：威利(Wiley)-VCH出版社/VHCA，2002。具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽例如是酸加成鹽。在技術(shù)人員已知的條件下，具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物的酸加成鹽可以通過(guò)使該化合物與適合的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸接觸來(lái)形成。酸加成鹽例如可以使用選自下組的無(wú)機(jī)酸來(lái)形成，該組由以下各項(xiàng)組成：鹽酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成鹽還可以例如使用選自下組的有機(jī)酸形成，該組由以下各項(xiàng)組成：三氟乙酸、甲磺酸和苯磺酸。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽或氫溴酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽或氫溴酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽或氫溴酸鹽。具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物的其他合適的藥學(xué)上可接受的鹽是堿加成鹽。在技術(shù)人員已知的條件下，具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物的堿加成鹽可以通過(guò)使該化合物與適合的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿接觸來(lái)形成。堿加成鹽可以例如使用選自下組的無(wú)機(jī)堿形成，該組由以下各項(xiàng)組成：堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)或堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣或氫氧化鎂)。堿加成鹽也可以使用選自下組的有機(jī)堿形成，該組由以下各項(xiàng)組成：甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉和三-(2-羥乙基)胺。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。另一個(gè)實(shí)施例提供了本文所定義的任何實(shí)施例(例如權(quán)利要求1所述的實(shí)施例)，其條件是選自由實(shí)例1(a)、1(b)、2(a)、2(b)、3、4(a)、4(b)、5(a)、5(b)、6(a)、6(b)、7(a)、7(b)、8(a)、8(b)、9(a)、9(b)、10(a)、10(b)、11、12(a)、12(b)、13(a)、13(b)、14(a)、14(b)、15(a)、15(b)、16(a)、16(b)、17(a)、17(b)、18(a)、18(b)、19(a)、19(b)、20(a)、20(b)、21(a)、21(b)、22(a)、22(b)、23(a)、23(b)、24、25(a)、25(b)、26(a)、26(b)、27(a)、27(b)、28(a)、28(b)、29(a)、29(b)、30(a)、30(b)、31(a)、31(b)、32(a)、32(b)、33(a)、34(b)、34(a)和35(b)組成的組中的一個(gè)或多個(gè)具體實(shí)例(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)具體實(shí)例，或可替代地兩個(gè)具體實(shí)例，或可替代地一個(gè)具體實(shí)例)單獨(dú)地被放棄?；瘜W(xué)式(I)、(IA)或(IB)中的以及化學(xué)式(II)或(III)中的(如下文所述)可變基團(tuán)的一些值如下。這些值可以與任何定義、權(quán)利要求(例如權(quán)利要求1)、或本文所定義的實(shí)施例組合使用以提供另外的實(shí)施例。a)Q是1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基。b)Q是噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基。c)Q是1,2,4-三嗪-3-基。d)Q是1,2,4-三嗪-6-基。e)Q是噠嗪-3-基。f)R是氫或氟。g)R是氟或甲氧基。h)R是氫。i)R是氟。j)R是甲氧基。k)R1是氫。l)R1是甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。m)R1是甲氧基或二氟甲氧基。n)R1是甲氧基或三氟甲氧基。o)R1是二氟甲氧基或三氟甲氧基。p)R1是甲氧基。q)R1是二氟甲氧基。r)R1是三氟甲氧基。s)R2是甲基。t)R2是乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氫；R1是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氟或甲氧基；R1是氫，并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基；R是氫、氟或甲氧基；R1是氫；并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氫；R1是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氟或甲氧基；R1是氫，并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基；R是氫、氟或甲氧基；R1是氫；并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氫；R1是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氟或甲氧基；R1是氫，并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是噠嗪-3-基；R是氫、氟或甲氧基；R1是氫；并且R2是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2R)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-氘-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2R)-2-氘-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；以及(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；以及(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；以及(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2R)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-氘-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2R)-2-氘-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；以及(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；以及(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。本說(shuō)明書中所描述的化合物和鹽可以按溶劑化形式和非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的數(shù)量。本發(fā)明包括具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽的所有此類溶劑化和非溶劑化形式。本說(shuō)明書所描述的這些化合物和鹽的原子可以作為它們的同位素存在。本發(fā)明包括具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的所有化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其中原子被其同位素中的一個(gè)或多個(gè)替代(例如具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一個(gè)或多個(gè)氫原子是18F同位素，或其中一個(gè)或多個(gè)氫原子是2H(氘)或3H(氚)同位素)。本說(shuō)明書中所描述的化合物和鹽可以按互變異構(gòu)體的混合物存在?！盎プ儺悩?gòu)體”是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，其存在于由氫原子的遷移產(chǎn)生的平衡中。本發(fā)明包括具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物的或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽的所有互變異構(gòu)體。具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物和這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽由于其不對(duì)稱碳原子以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(％de)≥95％、≥98％或≥99％。在一個(gè)實(shí)施例中，具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以≥99％的非對(duì)映體過(guò)量(％de)存在。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(％de)≥95％、≥98％或≥99％。在一個(gè)實(shí)施例中，具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以≥99％的非對(duì)映體過(guò)量(％de)存在。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(％de)≥95％、≥98％或≥99％。在一個(gè)實(shí)施例中，具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以≥99％的非對(duì)映體過(guò)量(％de)存在。本說(shuō)明書中所描述的化合物和鹽可以是晶體，并且可以展示一種或多種結(jié)晶形式。本發(fā)明包括具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物的或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽的任何此類結(jié)晶形式。通常已知可以使用常規(guī)技術(shù)表征結(jié)晶物質(zhì)，如X射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描熱量測(cè)定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、漫反射紅外傅里葉變換(DRIFT)光譜法、近紅外(NIR)光譜法、溶液和/或固態(tài)核磁共振光譜法。這些結(jié)晶物質(zhì)的水含量可以通過(guò)卡爾費(fèi)歇爾分析(KarlFischeranalysis)測(cè)定。本文所描述的特定固體形式提供了基本上與附圖中示出的XRPD圖相同的XRPD圖，并且具有如本文中包括的表中所示出的不同的2-θ值。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，可以獲得取決于記錄條件(如所用設(shè)備或機(jī)器)而具有一個(gè)或多個(gè)測(cè)量誤差的XRPD圖或衍射圖。類似地，通常已知的是，XRPD圖中的強(qiáng)度可取決于測(cè)量條件或樣品制備作為優(yōu)選取向的結(jié)果波動(dòng)。相對(duì)強(qiáng)度還可以受例如大小在30μm以上的晶粒和非單一縱橫比影響。技術(shù)人員理解的是，反射位置可以受樣品在衍射計(jì)中所處的確切高度和衍射計(jì)的零點(diǎn)校正影響。樣品的表面平坦度也可能具有細(xì)微影響。作為這些考慮的結(jié)果，所呈現(xiàn)的衍射圖數(shù)據(jù)不應(yīng)視為絕對(duì)值(詹金斯，R(Jenkins,R)和辛德爾，R.L.(Snyder,R.L.)‘X射線粉末衍射測(cè)定法的介紹(IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry)’，約翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons)1996；邦，C.W.(Bunn,C.W.)(1948)，‘化學(xué)晶體學(xué)(ChemicalCrystallography)’，倫敦克拉倫登出版社(ClarendonPress,London)；克盧格，H.P.(Klug,H.P.)和亞歷山大，L.E.(Alexander,L.E.)(1974)，‘X射線衍射程序(X-RayDiffractionProcedures)’)。應(yīng)當(dāng)對(duì)應(yīng)地理解的是，本發(fā)明的固體形式不局限于提供與附圖中所示的XRPD圖相同的XRPD圖的晶體，并且任何提供與附圖中所示的那些基本相同的XRPD圖的晶體落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。XRPD的領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠判斷XRPD圖樣的實(shí)質(zhì)一致性。通常，在XRPD中的衍射角的測(cè)量誤差為約±0.2°2-θ，并且當(dāng)考慮附圖中的X射線粉末衍射圖時(shí)，并且當(dāng)讀取包含于其中的表中包含的數(shù)據(jù)時(shí)，這樣的測(cè)量誤差的程度應(yīng)該考慮在內(nèi)。實(shí)例2的化合物展現(xiàn)出晶體特性，并且一種結(jié)晶形式在本文中已經(jīng)被表征。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的形式D。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其擁有在約2-θ＝7.9°處具有至少一個(gè)特征峰的X射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其擁有在約2-θ＝19.3°處具有至少一個(gè)特征峰的X射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其擁有在約2-θ＝7.9°和19.3°處具有至少兩個(gè)特征峰的X射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其擁有在約2-θ＝7.9°、8.3°、14.6°、18.4°、18.9°、19.3°、21.2°、24.4°、24.6°和25.3°處具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其具有與圖1所示的X射線粉末衍射圖基本相同的X射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其擁有在2-θ＝7.9°加或減0.2°2-θ處具有至少一個(gè)特征峰的X射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其擁有在2-θ＝19.3°加或減0.2°2-θ處具有至少一個(gè)特征峰的X射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其擁有在2-θ＝7.9°和19.3°加或減0.2°2-θ處具有至少兩個(gè)特征峰的X-射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其擁有在2-θ＝7.9°、8.3°、14.6°、18.4°、18.9°、19.3°、21.2°、24.4°、24.6°和25.3°加或減0.2°2-θ處具有特征峰的X射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、形式D，其具有與圖1所示的X射線粉末衍射圖基本相同的X射線粉末衍射圖。應(yīng)當(dāng)理解，給定2-θ值的誤差，可以發(fā)生的是：兩個(gè)接近的峰可能在某些條件下聚結(jié)以形成一個(gè)峰。例如，在上述對(duì)X射線粉末衍射圖進(jìn)行表征中，在7.9°和8.3°2-θ處的峰和在18.9°和19.3°2-θ處的峰在某些條件下可以重疊。因此，明顯不存在峰不應(yīng)被自動(dòng)解釋為缺乏基本同一性。當(dāng)指出實(shí)施例涉及結(jié)晶形式時(shí)，結(jié)晶度可大于約60％。在一些實(shí)施例中，結(jié)晶度大于約80％。在一些實(shí)施例中，結(jié)晶度大于約90％。在一些實(shí)施例中，結(jié)晶度大于約95％。在一些實(shí)施例中，結(jié)晶度大于約98％。具有化學(xué)式(I)的化合物可以例如通過(guò)具有化學(xué)式(II)的化合物：其中Q如本文任何實(shí)施例中所定義(例如如上文在項(xiàng)目符號(hào)(a)-(s)下列出的任何Q定義中所定義)與具有化學(xué)式(III)的化合物的反應(yīng)來(lái)制備：其中R、R1和R2如本文任何實(shí)施例中所定義(例如如上文在項(xiàng)目符號(hào)(a)-(s)下所列的任何R、R1和R2定義中所定義)，且X是離去基團(tuán)，例如鹵素原子(例如氯原子)或羥基。該反應(yīng)方便地在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)中且在堿(例如二異丙基乙胺)存在下在合適的溫度(例如室溫(約20℃至30℃)或高的溫度(例如在80℃至120℃之間，方便地是在約100℃左右)下進(jìn)行。當(dāng)X是羥基時(shí)，使用合適的偶聯(lián)劑(例如HATU)形成酰胺鍵。因此，具有化學(xué)式(III)的化合物及其鹽可用作制備具有化學(xué)式(I)的化合物的中間體并提供另一個(gè)實(shí)施例。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(III)的化合物或其鹽，其中：R是氫；R1是二氟甲氧基或三氟甲氧基；R2是甲基或乙基；并且X是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中X是羥基或氯。在一個(gè)實(shí)施例中X是羥基。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸，或其鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸，或其鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸，或其鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸，或其鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸，或其鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸，或其鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。具有化學(xué)式(II)和化學(xué)式(III)的化合物可以通過(guò)與實(shí)例部分中所示的那些類似的方法制備。具有化學(xué)式(III)的化合物的合適的鹽是堿加成鹽。具有化學(xué)式(III)的化合物的堿加成鹽可以通過(guò)使該化合物與合適的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下接觸而形成。這些條件不需要產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的鹽。堿加成鹽可以例如使用選自下組的無(wú)機(jī)堿形成，該組由以下各項(xiàng)組成：堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)或堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣或氫氧化鎂)。堿加成鹽也可以使用選自下組的有機(jī)堿形成，該組由以下各項(xiàng)組成：甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉和三-(2-羥乙基)胺。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(III)的化合物或其鹽，其中該鹽是氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。作為其GLS1抑制活性的結(jié)果，預(yù)期具有化學(xué)式(I)、(IA)和(IB)的化合物和這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽預(yù)期在療法中(例如在至少部分由GLS1介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，包括癌癥的治療中)是有用的。在提及“癌癥”的情況下，這包括非轉(zhuǎn)移性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥兩者，使得治療癌癥涉及治療原發(fā)性腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移兩者。在癌癥以一般意義被提及的任何實(shí)施例中，可以采用以下實(shí)施例：在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是乳腺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是三陰性乳腺癌?！叭幮匀橄侔笔遣槐磉_(dá)雌激素受體、孕酮受體和Her2/neu的這些基因的任何乳腺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該肺癌是小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該肺癌是非小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，癌癥是胰腺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是膀胱癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是非轉(zhuǎn)移性癌癥。“GLS1抑制活性”是指相對(duì)于在不存在具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽的情況下的GLS1的活性而言，作為對(duì)具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽的存在的直接或間接反應(yīng)，GLS1的活性降低。這種活性的降低可能歸因于具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽與GLS1的直接相互作用，或者由于具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽與轉(zhuǎn)而影響GLS1活性的一種或多種其他因素的相互作用。例如，具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)直接結(jié)合GLS1、通過(guò)(直接或間接地)引起另一種因子降低GLS1活性、或通過(guò)(直接或間接地)降低細(xì)胞或生物體中存在的GLS1的量而降低GLS1。術(shù)語(yǔ)“療法”旨在具有其正常的含義：處理疾病，以便完全或部分緩解其癥狀的一種、一些或全部，或以便針對(duì)潛在病理進(jìn)行糾正或補(bǔ)償。術(shù)語(yǔ)“療法”還包括“預(yù)防”，除非有相反的具體指示。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”應(yīng)以相應(yīng)的方式被解釋。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”旨在具有其正常的含義，并包括防止疾病發(fā)展的初級(jí)預(yù)防和繼發(fā)性預(yù)防，其中該疾病已經(jīng)發(fā)展并且患者被暫時(shí)或永久保護(hù)對(duì)抗疾病的加重或惡化或者對(duì)抗與疾病相關(guān)的新癥狀的發(fā)展。術(shù)語(yǔ)“治療”(treatment)與“療法”(therapy)同義地使用。類似地，術(shù)語(yǔ)“治療”可以被認(rèn)為是應(yīng)用療法，其中“療法”如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在療法中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在療法中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在療法中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療由GLS1介導(dǎo)的疾病。在一個(gè)實(shí)施例中，所述由GLS1介導(dǎo)的疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療由GLS1介導(dǎo)的疾病。在一個(gè)實(shí)施例中，所述由GLS1介導(dǎo)的疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療由GLS1介導(dǎo)的疾病。在一個(gè)實(shí)施例中，所述由GLS1介導(dǎo)的疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療由GLS1介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，所述由GLS1介導(dǎo)的疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療由GLS1介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，所述由GLS1介導(dǎo)的疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、膀胱癌、胰腺癌、膀胱癌、和肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療由GLS1介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，所述由GLS1介導(dǎo)的疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)治療癌癥的藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療癌癥的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療癌癥的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于治療其中GLS1的抑制在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏惺怯幸娴募膊〉姆椒?，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于治療其中GLS1的抑制在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏惺怯幸娴募膊〉姆椒?，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于治療其中GLS1的抑制在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏惺怯幸娴募膊〉姆椒?，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指如本文任何實(shí)施例中所述的具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽的量，該量有效地在受試者中提供“療法”，或在受試者中有效地“治療”疾病或失調(diào)。在癌癥的情況下，如在以上“療法”、“治療”和“預(yù)防”的定義中所述的，治療有效量可以在受試者中引起任何可觀察的或可測(cè)量的變化。例如，該有效量可以減少癌癥或腫瘤細(xì)胞的數(shù)量；減少整體腫瘤大??；抑制或阻止腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到外周器官，包括例如軟組織和骨；抑制和停止腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制和停止腫瘤生長(zhǎng)；在一定程度上減輕與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀；降低發(fā)病率和死亡率；提高生活質(zhì)量；或這些效果的組合。有效量可以是足以減少響應(yīng)于GLS1活性抑制的疾病的癥狀的量。對(duì)于癌癥療法，例如可以通過(guò)評(píng)估存活期、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、應(yīng)答率(RR)、響應(yīng)期、和/或生命質(zhì)量來(lái)測(cè)定體內(nèi)療效。如由本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)可的，有效量可以取決于給予途徑、賦形劑的使用、以及與其他藥劑共同使用而改變。例如，在使用聯(lián)合療法的情況下，在動(dòng)物患者中，對(duì)于治療靶向失調(diào)，當(dāng)聯(lián)合時(shí)，本說(shuō)明書中描述的具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽的量當(dāng)和其他一種或多種藥學(xué)上有活性的藥劑的量是共同有效的。在本上下文中，如果當(dāng)聯(lián)合時(shí)，這些組合量足以降低對(duì)如上所述的GLS1活性的抑制有反應(yīng)的疾病的癥狀，則這些組合量為“治療有效量”。通常，這樣的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)例如從本說(shuō)明書中描述的具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽的劑量范圍開始來(lái)確定，以及從其他一種或多種藥學(xué)上有活性的化合物的一個(gè)或多個(gè)批準(zhǔn)的或另外公開的劑量范圍開始，來(lái)確定此類量?！皽匮?jiǎng)游铩卑ɡ缛恕Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施例中，提供了用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。在本說(shuō)明書中所描述的抗癌治療可以作為單一療法是有用的，或者除了給予具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽以外，還可以包括常規(guī)手術(shù)、放射療法或化學(xué)療法；或這些另外的療法的組合。此類常規(guī)手術(shù)、放射療法或化學(xué)療法可以與具有化學(xué)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽同時(shí)地、順序地或分開地給予，以進(jìn)行治療。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中使用。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中使用。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中同時(shí)地、分開地或順序地使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中同時(shí)地、分開地或順序地使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中同時(shí)地、分開地或順序地使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物與至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)被同時(shí)地、分開地或順序地給予。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(IA)的化合物與至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)被同時(shí)地、分開地或順序地給予。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(IB)的化合物與至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)被同時(shí)地、分開地或順序地給予。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質(zhì)的量在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，其中具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質(zhì)的量在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，其中具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質(zhì)的量在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且向所述溫血?jiǎng)游锿瑫r(shí)地、分開地或順序地給予至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質(zhì)的量在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且向所述溫血?jiǎng)游锿瑫r(shí)地、分開地或順序地給予至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，其中具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質(zhì)的量在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且向所述溫血?jiǎng)游锿瑫r(shí)地、分開地或順序地給予至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，其中具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質(zhì)的量在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在任何實(shí)施例中，該另外的抗腫瘤物質(zhì)是紫杉烷。在一個(gè)實(shí)施例中，紫杉烷是紫杉醇。在一個(gè)實(shí)施例中，紫杉烷是多西他賽(例如)。在任何實(shí)施例中，另外的抗腫瘤物質(zhì)是鉑療。在一個(gè)實(shí)施例中，鉑療是順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。在任何實(shí)施例中，該另外的抗腫瘤物質(zhì)是培美曲塞。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與順鉑、培美曲塞或多西他賽被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與順鉑被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與培美曲塞被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與多西他賽被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IA)的化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IB)的化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物組合物，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IA)的化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物組合物，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IB)的化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物組合物，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在任何實(shí)施例中，該另外的抗腫瘤物質(zhì)是紫杉烷。在一個(gè)實(shí)施例中，紫杉烷是紫杉醇。在一個(gè)實(shí)施例中，紫杉烷是多西他賽。在任何實(shí)施例中，另外的抗腫瘤物質(zhì)是鉑療。在一個(gè)實(shí)施例中，鉑療是順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，提供了試劑盒，其包含：a)處于第一單位劑型的、具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)處于另外的單位劑型的又另外的抗腫瘤物質(zhì)；c)包含所述第一單位劑型和另外的單位劑型的容器裝置；以及任選地d)使用說(shuō)明書。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了試劑盒，該試劑盒包含：a)處于第一單位劑型的、具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)處于另外的單位劑型的又另外的抗腫瘤物質(zhì)；c)包含所述第一單位劑型和另外的單位劑型的容器裝置；以及任選地d)使用說(shuō)明書。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了試劑盒，該試劑盒包含：a)處于第一單位劑型的、具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)處于另外的單位劑型的又另外的抗腫瘤物質(zhì)；c)包含所述第一單位劑型和另外的單位劑型的容器裝置；以及任選地d)使用說(shuō)明書。在任何實(shí)施例中，該另外的抗腫瘤物質(zhì)是紫杉烷。在一個(gè)實(shí)施例中，紫杉烷是紫杉醇。在一個(gè)實(shí)施例中，紫杉烷是多西他賽。在任何實(shí)施例中，另外的抗腫瘤物質(zhì)是鉑療。在一個(gè)實(shí)施例中，鉑療是順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。具有化學(xué)式(I)、(IA)和(IB)的化合物及這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽可以作為藥物組合物被給予，這些藥物組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。這些組合物可處于適合于以下的形式：口服使用(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，局部使用(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液)，通過(guò)吸入給予(例如作為細(xì)碎粉末或液體氣霧劑)，通過(guò)吹入給予(例如作為細(xì)碎粉末)，或腸胃外給予(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水性或油性溶液)，或作為用于直腸給藥的栓劑?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域熟知的常規(guī)程序使用常規(guī)藥物賦形劑來(lái)獲得這些組合物。因此，旨在口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，用于在療法中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，用于在療法中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，用于在療法中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝細(xì)胞癌。具有化學(xué)式(I)、(IA)和(IB)的化合物或這些化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽通常以范圍為5-5000mg/m2的動(dòng)物體表面積內(nèi)的單位劑量或約0.1-100mg/kg給予至溫血?jiǎng)游?，并且這通常提供治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常含有例如1250mg的活性成分。每日劑量將必然取決于所治療的宿主、具體的給予途徑、共給予的任何療法、以及正在治療的疾病的嚴(yán)重性而變化。因此，治療任何具體患者的執(zhí)業(yè)醫(yī)生可以確定最佳劑量。實(shí)例通過(guò)以下實(shí)例闡明多個(gè)實(shí)施例。本發(fā)明不被解釋為受限于這些實(shí)例。在實(shí)例的制備期間，通常：i.在室溫下(即在約17℃至30℃的范圍內(nèi))并且在大氣條件下進(jìn)行操作，除非另外聲明；ii.通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或使用Genevac真空設(shè)備進(jìn)行蒸發(fā)，并且在通過(guò)過(guò)濾去除殘余固體之后進(jìn)行后處理程序；iii.使用GraceResolve預(yù)填充的二氧化硅柱在自動(dòng)IscoCombiflashCompanion上并且在使用RedisepGoldC18柱的(反相閃蒸)IscoCombiflashRf上進(jìn)行快速色譜純化；iv.產(chǎn)率，在存在的情況下，不必是可達(dá)到的最大值；v.具有化學(xué)式(I)的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁共振(NMR)光譜法證實(shí)，伴隨在δ標(biāo)度上測(cè)量的NMR化學(xué)位移值。使用布魯克高級(jí)(BrukerAvance)700(700MHz)，布魯克高級(jí)(BrukerAvance)500(500MHz)，布魯克400(400MHz)或布魯克300(300MHz)儀器測(cè)定質(zhì)子磁共振譜；19FNMR在282MHz或376MHz測(cè)定；13℃NMR在75MHz或100MHz測(cè)定；除非另有說(shuō)明，測(cè)量在約20℃-30℃進(jìn)行；使用以下縮寫：s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙二重峰的雙重峰；dt，雙三重峰；dtd，雙三重雙峰；dddd，雙二重峰的雙雙二重峰；td，三雙重峰；dq，雙四重峰；bs，寬信號(hào)；vi.還使用基于具有2996PDA和2000amuZQ單四極桿質(zhì)譜儀的沃特斯(Waters)2790/95LC系統(tǒng)的HPLC系統(tǒng)，在液相色譜(LCMS)之后，通過(guò)質(zhì)譜法表征具有化學(xué)式(I)的終產(chǎn)物。所用溶劑為A＝水，B＝乙腈，C＝50:50乙腈:水0.1％甲酸并且D＝50:50乙腈:水0.1％氫氧化銨。在1.1mL/min的流速下，將5μL樣品注射到50×2.15μmPhenomenexGeminiNX柱上。梯度從95％A到95％B持續(xù)4.0分鐘，恒定5％C輸注(用于酸分析，D用于堿分析)。在返回開始條件之前，將流動(dòng)保持在95％B下0.5分鐘。在質(zhì)譜儀上在正模式和負(fù)模式下在從150至850amu下并且在PDA上的220-320nm下獲得數(shù)據(jù)。還在使用具有樣品管理器、AcquityPDA和SQD質(zhì)譜儀的沃特斯Acquity二元泵的UPLC系統(tǒng)上進(jìn)行LCMS。所用溶劑為A1＝0.1％甲酸(水溶液)，B10.1％甲酸的乙腈溶液，A2＝0.1％氫氧化銨(水溶液)和B20.1％氫氧化銨的乙腈溶液。在1mL/min的流速下，將1μL樣品注射到50×2.11.7um沃特斯BEH柱(在40℃)。梯度經(jīng)1.30分鐘從97％A1至97％B1，然后保持0.2分鐘并返回到開始條件(用A1和B1代替A2和B2用于堿分析)。在質(zhì)譜儀上在正模式和負(fù)模式下在從150至1000amu下并且在PDA上的245-320nm下獲得數(shù)據(jù)；vii.中間體通常沒有完全表征，并且通過(guò)薄層色譜、質(zhì)譜、HPLC和/或NMR分析評(píng)估純度；viii.使用PANalyticalCubiXPRO衍射儀，通過(guò)將結(jié)晶材料的樣品安裝在單晶硅晶片載片上并將樣品鋪展成薄層，來(lái)確定X-射線粉末衍射光譜。使樣品以30轉(zhuǎn)/分鐘旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)(以改良計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì))且用由在45kV和40mA下操作的銅制長(zhǎng)細(xì)聚焦管產(chǎn)生的具有1.5418埃的波長(zhǎng)的X射線來(lái)照射；ix.在配備有增強(qiáng)靈敏度(HG)Saturn724+檢測(cè)器的RigakuAFC12測(cè)角儀上(安裝在具有HFVarimax光學(xué)器件(100μm焦點(diǎn))的FR-E+SuperBright鉬旋轉(zhuǎn)陽(yáng)極發(fā)生器的窗口處)收集單晶X射線數(shù)據(jù)。細(xì)胞測(cè)定、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化和細(xì)胞精修和吸收校正使用CrystalClear-SMExpert2.0r7(日本理學(xué)株式會(huì)社(Rigaku)，2011)進(jìn)行。使用SHELXS97(謝爾迪克G.M.(SheldrickG.M.)，晶體學(xué)報(bào)(Acta.Cryst.)2008,A64,112-122)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析，使用SHELXL2012(G.M.謝爾迪克(G.M.Sheldrick)(2012)，哥廷根大學(xué)(Universityof)，德國(guó))進(jìn)行結(jié)構(gòu)精析。圖形顯示在CrystalMaker上：用于Mac和Window的晶體和分子結(jié)構(gòu)程序(晶體標(biāo)記軟件公司(CrystalMakerSoftwareLtd)，牛津(Oxford)，英格蘭，www.crystalmaker.com)。在100K收集數(shù)據(jù)；x.使用以下縮寫：h＝小時(shí)；r.t.＝室溫(約17℃-30℃)；conc.＝濃縮；FCC＝使用二氧化硅的快速柱色譜；AIBN＝偶氮二異丁腈；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二異丙基乙胺；DMA＝N,N-二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亞砜；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；Et2O＝乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HATU＝1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；HOBT＝羥基苯并三唑；K2CO3＝碳酸鉀；MeOH＝甲醇；MeCN＝乙腈；MgSO4＝無(wú)水硫酸鎂；Na2SO4＝無(wú)水硫酸鈉；NBS＝N-溴琥珀酰亞胺；NMP＝N-甲基吡咯烷；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃；sat.＝飽和水溶液；并且xi.IUPAC名稱使用“SmiToSd”生成，該SmiToSd是關(guān)于OpenEyeLexichem工具包(http://www.eyesopen.com/lexichem-tk)構(gòu)建的專有程序。實(shí)例1(a)(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(229mg，1.27mmol)、(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中間體1，200mg，1.21mmol)和DIPEA(0.253mL，1.45mmol)溶于DMF(5mL)中并密封在微波管中。將反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱至100℃保持90分鐘，得到粗產(chǎn)物N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。LCMS表明完全反應(yīng)。該物質(zhì)在溶液中為粗品，假定100％轉(zhuǎn)化率，并用于下一步驟。在0℃將HATU(276mg，0.73mmol)添加至在DMF(3mL)中的(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(106mg，0.64mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(如上制備，160mg，0.61mmol)、和DIPEA(0.316mL，1.82mmol)中。然后將所得溶液在室溫下攪拌保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在2-甲基四氫呋喃和鹽水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)。使用水(含有1％氨)和MeCN的極性遞減的混合物作為洗脫劑，通過(guò)制備型HPLC(沃特斯XBridgePrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，50mm直徑，100mm長(zhǎng)度)純化粗產(chǎn)物。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(118mg，47％)，呈固體。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.03-2.14(1H,m),2.24-2.34(1H,m),3.31(3H,s),3.65(3H,s),3.81(1H,s),4.33-4.41(1H,m),4.98(1H,s),7.32-7.4(3H,m),7.43-7.48(2H,m),7.69(1H,d),8.31(1H,d),8.60(1H,d)；m/z:ES+[M+H]+412.9。實(shí)例1(b)(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將DIPEA(3.17mL，18.16mmol)添加至在DMF(10mL)中的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中間體1，1.500g，9.08mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.635g，9.08mmol)中。將所得溶液在100℃下攪拌60分鐘，得到粗品N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。然后將反應(yīng)冷卻至室溫并以粗產(chǎn)物溶液向前進(jìn)行。在氮?dú)庀略谑覝叵聦ATU(4.14g，10.90mmol)添加至在DMF(1.5ml)中的(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(1.509g，9.08mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(2.4g，9.08mmol)和DIPEA(4.74ml，27.24mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并溶于MeOH(20mL)中。使用SCX2柱通過(guò)離子交換色譜法純化溶液。使用7M氨/MeOH將所需產(chǎn)物從柱上洗脫，將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物，為棕色膠狀物(3.68g)。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為0至5％MeOH的EtOAc溶液。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，然后研磨并與Et2O/庚烷混合物共沸，得到作為黃色泡沫的產(chǎn)物(2.80g，75％)。手性HPLC分析顯示非對(duì)映異構(gòu)體的95:5混合物。然后將其溶于庚烷/EtOH/MeOH50/25/25中，將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化(ChiralpakIa柱，20μm二氧化硅，直徑100mm，長(zhǎng)度330mm，洗脫劑庚烷/EtOH/MeOH50/25/25以400ml/min)，得到(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，為第一洗脫異構(gòu)體(黃色固體，0.100g，4％)。1HNMR(500MHz,DMSO,30℃)δ2.09(1H,dd),2.30(1H,dd),3.32(3H,s),3.53-3.89(4H,m),4.38(1H,s),4.99(1H,s),7.38(3H,dt),7.47(2H,d),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.22(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+413。(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(實(shí)例1(a)，1.850g，66％)也從該反應(yīng)得以分離，為第二洗脫異構(gòu)體(分析數(shù)據(jù)如上報(bào)告)。實(shí)例2(a)(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，150mg，0.57mmol)，(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(174.4mg，0.57mmol)，HATU(325mg，0.86mmol)和DIPEA(147mg，1.14mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后通過(guò)制備型HPLC(柱：SunFirePrepC18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流動(dòng)相：MeOH和含0.1％TFA的水，用含有0.1％TFA的25.0％水至含有0.1％TFA的高達(dá)50.0％水洗脫，經(jīng)8分鐘，檢測(cè)器，UV220，254nm)純化粗反應(yīng)混合物。該遞送的產(chǎn)物(43mg，18％)為白色固體。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.00-2.10(1H,m),2.23-2.49(1H,m),3.30(3H,s),3.45-3.57(3H,m),3.71-3.76(1H,m),4.33-4.38(1H,m),4.97(1H,s),6.87(1H,d),7.30-7.47(6H,m),7.69(1H,d),8.46(1H,d),12.22(1H,br)；m/z:ES+[M+H]+412。將使用上述方法制備的材料通過(guò)XRPD分析并且發(fā)現(xiàn)是無(wú)定形的，熔點(diǎn)為82.1℃(開始)。通過(guò)將20mg放入具有磁力攪拌棒的小瓶中并且然后添加約2mL的給定溶劑，對(duì)無(wú)定形材料進(jìn)行漿化實(shí)驗(yàn)。然后用蓋子緊緊密封小瓶，并將混合物在磁力攪拌器板上攪拌。約3天后，從板上去除樣品，取出蓋子，在環(huán)境條件下蒸發(fā)溶劑，然后通過(guò)XRPD分析所得固體。區(qū)分三種形式(A，B和C型)，并確定為部分結(jié)晶。通過(guò)在25℃下在作為溶劑的異丙醇中漿化來(lái)生產(chǎn)形式A材料。通過(guò)在25℃下在作為溶劑的EtOAc中漿化來(lái)生產(chǎn)形式B材料。通過(guò)在25℃下在作為溶劑的MeCN中漿化來(lái)生產(chǎn)形式C材料。通過(guò)將形式B或形式C材料加熱至200℃，然后冷卻至室溫，生產(chǎn)形式D材料。這種形式通過(guò)XRPD測(cè)定為結(jié)晶，具有以下特征性衍射峰。表1：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的形式D的特征性X射線粉末衍射峰角度2-θ(2θ)強(qiáng)度(％)19.31007.969.818.936.321.232.18.324.514.623.824.422.218.421.825.320.824.619.3對(duì)形式D材料進(jìn)行單晶X射線分析，證實(shí)該化合物是上述立體化學(xué)的單一非對(duì)映異構(gòu)體。還使用以下可替代程序大規(guī)模制備實(shí)例2(a)。使N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，32.8g，124.56mmol)和(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(21.73g，130.79mmol)在DMF(135mL)與DIPEA(43.4mL，249.12mmol)中漿化。滴加1-丙烷膦酸環(huán)酐(在DMF中50％w/w，91mL，155.70mmol)，保持反應(yīng)內(nèi)容物溫度<20℃。固體溶解并且溶液的分析顯示反應(yīng)完成。通過(guò)13×50gSCX柱純化，得到MeOH溶液，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到漿料。用300mlMTBE稀釋漿料，通過(guò)真空過(guò)濾分離固體產(chǎn)物(與上述報(bào)道一致的分析數(shù)據(jù))。實(shí)例2(b)(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，150mg，0.57mmol)，(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(94mg，0.57mmol)，HATU(325mg，0.86mmol)和DIEA(147mg，1.14mmol)的DMF(3mL)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化，使用以下條件：柱，SunFirePrepC18OBD柱，5μm，19×150mm；流動(dòng)相＝甲醇和含有0.1％TFA的水(25.0％水，含0.1％TFA，在8分鐘內(nèi)達(dá)到50.0％)；檢測(cè)器＝UV220，254nm。這些條件給出43mg(19％)的(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(實(shí)例2(b))，呈白色固體；m/z:ES+[M+H]+412。實(shí)例3(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在0℃將HATU(319mg，0.84mmol)添加到在DMF(5mL)中的N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體9，185mg，0.70mmol)、(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(116mg，0.70mmol)和DIPEA(0.122mL，0.70mmol)中。將所得溶液在0℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用MeOH(5mL)稀釋，并通過(guò)離子交換色譜法，使用20gSCX柱純化。使用3M氨的MeOH溶液從柱上洗脫所需產(chǎn)物，將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)FCC(0至8％MeOH的DCM溶液梯度洗脫)純化。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(200mg，69％)，為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ2.02-2.13(1H,m),2.21-2.34(1H,m),3.30(3H,s),3.54(1H,dd),3.61(2H,dd),3.78(1H,dd),4.34-4.44(1H,m),4.97(1H,s),7.30-7.40(3H,m),7.45(2H,dd),7.68(1H,d),8.26(1H,s),8.94(1H,s),12.21(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+413。實(shí)例4(a)和4(b)(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在21℃在氮下將DIPEA(0.917mL，5.27mmol)添加到在DMF(8mL)中的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中間體1，290mg，1.76mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(316mg，1.76mmol)中。將所得溶液在100℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。向上述溶液中添加2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(中間體15，180mg，0.92mmol)，然后添加HATU(380mg，1.00mmol)并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。將粗產(chǎn)物通過(guò)離子交換色譜法使用SCX柱純化。使用1M氨/MeOH將所需產(chǎn)物從柱上洗脫，并將級(jí)分吸附到二氧化硅上。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，用0至15％MeOH(含有5％1M氨/MeOH)的EtOAc溶液梯度洗脫，蒸發(fā)級(jí)分，得到粗產(chǎn)物。在AD柱上使用50/50、EtOH/MeOH作為洗脫劑實(shí)現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體分離。將樣品溶于EtOH(5mL)中。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到：實(shí)例4(a)為第一洗脫異構(gòu)體(62mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.09(1H,m),2.24-2.4(1H,m),3.32(3H,s),3.62(2H,m),3.76(3H,s),4.38(1H,m),4.94(1H,s),6.83-6.98(1H,dd),7.00-7.10(2H,m),7.29(1H,dd),7.66(1H,d),8.31(1H,d),8.61(1H,d),12.11(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+443。實(shí)例4(b)為第二洗脫異構(gòu)體(48mg，6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.09(1H,m),2.24-2.4(1H,m),3.32(3H,s),3.62(2H,m),3.76(3H,s),4.38(1H,m),4.94(1H,s),6.83-6.98(1H,dd),7-7.1(2H,m),7.29(1H,dd),7.66(1H,d),8.31(1H,d),8.61(1H,d),12.11(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+443。實(shí)例5(a)和5(b)(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將DIPEA(0.994mL，5.69mmol)添加到在DMF(4mL)中的(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-胺二鹽酸鹽(中間體6，300mg，1.27mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(228mg，1.27mmol)中。將所得溶液在100℃下攪拌60分鐘，得到粗品N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。向N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(333mg，1.26mmol)的DMF(4mL)溶液(已經(jīng)含有DIPEA(0.994mL，5.69mmol))中添加2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(中間體15，248mg，1.26mmol)，然后添加HATU(481mg，1.26mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)LCMS判斷為完全。將粗反應(yīng)混合物加載到SCX2柱(20g)上。將粗產(chǎn)物通過(guò)離子交換色譜法純化。使用1M氨/MeOH將所需產(chǎn)物從柱上洗脫，將級(jí)分蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物，為棕色固體(500mg)。使用水(含有1％氨)和MeCN的極性遞減的混合物作為洗脫劑，通過(guò)制備型HPLC(沃特斯XBridgePrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，50mm直徑，100mm長(zhǎng)度)純化粗產(chǎn)物。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(161mg)。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型手性HPLC(PhenomenexLuxC2柱，20μm二氧化硅，50mm直徑，250mm長(zhǎng)度)純化，用MeOH以100mL/min洗脫。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到：實(shí)例5(a)為第一洗脫異構(gòu)體(57mg，0.129mmol，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.03-2.13(1H,m),2.23-2.33(1H,m),3.32(3H,s),3.46-3.63(3H,m),3.76(4H,s),4.33-4.45(1H,m),4.95(1H,s),6.86(1H,dd),6.91(1H,ddd),7.00-7.08(2H,m),7.26-7.37(2H,m),7.66(1H,d),8.48(1H,dd),12.13(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+442.55。實(shí)例5(b)為第二洗脫異構(gòu)體(58mg，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.02-2.12(1H,m),2.23-2.34(1H,m),3.31(3H,s),3.43-3.62(3H,m),3.76(4H,s),4.33-4.45(1H,m),4.93(1H,s),6.86(1H,dd),6.91(1H,ddd),7.00-7.08(2H,m),7.26-7.36(2H,m),7.62(1H,d),8.48(1H,dd),12.14(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+442.55。實(shí)例6(a)和6(b)(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在21℃在氮下將DIPEA(917μL，5.27mmol)添加到在DMF(8mL)中的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中間體1，290mg，1.76mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(316mg，1.76mmol)中。將所得溶液在100℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。向溶液中添加2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(中間體16，213mg，0.92mmol)，然后添加HATU(380mg，1.00mmol)并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。將粗產(chǎn)物通過(guò)離子交換色譜法使用SCX柱純化。使用1M氨/MeOH將所需產(chǎn)物從柱上洗脫，并將級(jí)分蒸發(fā)成膠狀物(200mg)。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，用0至15％MeOH(含5％1M氨/MeOH)的EtOAc溶液梯度洗脫。然后蒸發(fā)級(jí)分，得到粗產(chǎn)物。使用EtOH作為洗脫液，通過(guò)制備型手性HPLC(C2柱，3μm二氧化硅，4.6mm直徑，50mm長(zhǎng)度)純化粗產(chǎn)物。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到：實(shí)例6(b)為第一洗脫異構(gòu)體(65mg，16％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.09(1H,m),2.30(1H,m),3.34(3H,s),3.66(3H,m),3.81(1H,m),4.38(1H,m),5.02(1H,s),7.05-7.26(2H,m),7.28(1H,s),7.34(1H,d),7.45(1H,dd),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.25(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+479。實(shí)例6(a)為第二洗脫異構(gòu)體(69mg，17％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.09(1H,m),2.30(1H,m),3.34(3H,s),3.66(3H,m),3.81(1H,m),4.38(1H,m),5.02(1H,s),7.05-7.26(2H,m),7.28(1H,s),7.34(1H,d),7.45(1H,dd),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.25(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+479。實(shí)例7(a)和7(b)(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-胺二鹽酸鹽(中間體6，200mg，0.84mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(182mg，1.01mmol)、DIPEA(1，5.73mmol)和DMF(3mL)的混合物在100℃(外部嵌段溫度)下攪拌30分鐘并冷卻至室溫。添加2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(中間體16，255mg，1.10mmol)，然后添加HATU(481mg，1.27mmol)并且將混合物攪拌30分鐘。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC(洗脫梯度0至15％MeOH的EtOAc溶液)純化。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(233mg，55％)，為米色固體，包含非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。通過(guò)手性HPLC分離混合物，得到：實(shí)施例7(a)，為第一洗脫異構(gòu)體(固體，80mg，20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.08(1H,dt),2.28(1H,dd),3.34(3H,s),3.49(1H,dd),3.53-3.62(2H,m),3.75(1H,dd),4.29-4.48(1H,m),5.02(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.28(1H,s),7.23(1H,t),7.30-7.36(2H,m),7.45(1H,t).7.67(1H,d),8.48(1H,dd),12.21(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+478。實(shí)例7(b)為第二洗脫異構(gòu)體(77mg，19％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.08(1H,dt),2.28(1H,dt),3.33(3H,s),3.50(1H,dd),3.53-3.63(3H,m),3.76(1H,dd),4.35-4.43(1H,m),5.01(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.28(1H,s),7.30-7.36(2H,m),7.45(1H,t),7.65(1H,d),8.48(1H,dd),12.22(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+478。實(shí)例8(a)和8(b)(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺和(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺將DIPEA(423μL，2.42mmol)添加到在DMF(3mL)中的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中間體1，200mg，1.21mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(218mg，1.21mmol)中。將所得溶液在100℃下攪拌1小時(shí)，得到粗產(chǎn)物N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。將反應(yīng)冷卻至室溫并且如下使用一半的溶液。在室溫下在氮下將HATU(0.274g，0.72mmol)添加到在DMF中的(1.5mL)中的2-甲氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(中間體17，150mg，0.60mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(159mg，0.60mmol)和DIPEA(314μL，1.80mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并溶于MeOH(20mL)中。使用SCX2柱通過(guò)離子交換色譜法純化溶液。使用7M氨/MeOH將所需產(chǎn)物從柱上洗脫，將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物，為棕色膠狀物(196mg)。然后通過(guò)手性HPLC純化物質(zhì)。在安捷倫1100，IA柱(20μm二氧化硅，4.6mm直徑，250mm長(zhǎng)度)上的優(yōu)化顯示庚烷/IPA，75/25得到最好的分離。這種方法用于制備工作。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到：實(shí)例8(b)為第一洗脫異構(gòu)體。第一洗脫的異構(gòu)體通過(guò)FCC再純化，洗脫梯度為0至5％MeOH/EtOAc。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到淺黃色泡沫狀的產(chǎn)物(34mg，11％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ2.17-2.29(1H,m),2.40(1H,dtd),3.49(3H,s),3.80(3H,s),3.96(1H,s),4.41-4.49(1H,m),4.92(1H,s),6.06(1H,s),7.21(1H,dddd),7.35(1H,s),7.38-7.46(2H,m),8.10(1H,d),8.49(1H,d),10.33(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+497.41。實(shí)例8(a)為第二洗脫異構(gòu)體(78mg，26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ2.22(1H,dq),2.43(1H,td),3.49(3H,s),3.65-3.92(3H,m),3.99(1H,s),4.49(1H,s),4.87(1H,s),5.27(1H,s),7.22(1H,d),7.31(1H,s),7.41(2H,dt),8.12(1H,d),8.52(1H,d),9.88(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+497.55。實(shí)例9(a)和9(b)(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺和(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(330mg，1.83mmol)和(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-胺二鹽酸鹽(中間體6，435mg，1.83mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加DIPEA(1.181mL，6.78mmol)并且將攪拌的懸浮液加熱至100℃保持1小時(shí)。然后添加2-甲氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(中間體17，504mg，2.02mmol)在DMF(1mL)中的溶液，隨后添加HATU(767mg，2.02mmol)并且將該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將粗反應(yīng)混合物直接裝載到SCX柱上并且使用1M氨/MeOH將所需產(chǎn)物從柱上洗脫，將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到棕色膠狀的產(chǎn)物。使用水(含有1％氨)和MeCN的極性遞減的混合物作為洗脫劑，通過(guò)制備型HPLC(沃特斯XBridgePrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)純化粗產(chǎn)物。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到作為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的產(chǎn)物(222mg)，將其通過(guò)手性制備型HPLC如下進(jìn)一步純化。極性有機(jī)醇篩選顯示在使用EtOH和MeOH的混合物作為洗脫劑(50/50)的C2柱(3μm二氧化硅，4.6mm直徑，50mm長(zhǎng)度)上的可能分離。該方法用于OD柱(20μm二氧化硅，50mm直徑，250mm長(zhǎng)度)上的制備工作。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到：實(shí)例9(a)為第一洗脫異構(gòu)體(90mg，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.02-2.13(1H,m),2.24-2.36(1H,m),3.35(3H,s),3.45-3.64(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.45(1H,m),5.07(1H,s),6.86(1H,dd),7.28-7.40(2H,m),7.43-7.59(3H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.26(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+496.5。實(shí)例9(b)為第二洗脫異構(gòu)體(84mg，9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ1.99-2.13(1H,m),2.23-2.38(1H,m),3.35(3H,s),3.45-3.64(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.46(1H,m),5.07(1H,s),6.86(1H,dd),7.29-7.39(2H,m),7.42-7.59(3H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+496.5。實(shí)例10(a)和10(b)(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在21℃在氮下將HATU(6.24g，16.41mmol)添加到在DMF(40mL)中的N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，3.613.67mmol)、2-乙氧基-2-苯基乙酸(中間體18，2.464g，13.67mmol)和DIPEA(2.381mL，13.67mmol)中。將所得溶液在21℃下攪拌1.5小時(shí)。將粗產(chǎn)物通過(guò)離子交換色譜法使用SCX柱純化。使用1M氨/MeOH將所需產(chǎn)物從柱上洗脫，并將純級(jí)分吸附到二氧化硅上。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC(0至8％MeOH的DCM溶液梯度洗脫)純化。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到作為非對(duì)映體混合物的產(chǎn)物。在AD柱上使用75/25的異丙醇/MeOH作為洗脫劑實(shí)現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體分離。將樣品溶解在30mLIPA/MeOH中。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到：實(shí)例10(b)為第一洗脫異構(gòu)體(1.4g，24％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ1.17(3H,t),2.06(1H,m),2.22-2.35(1H,m),3.38-3.60(5H,m),3.73(1H,m),4.31-4.50(1H,m),5.07(1H,s),6.85(1H,dd),7.25-7.41(4H,m),7.46(2H,m),7.67(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+426。實(shí)例10(a)為第二洗脫異構(gòu)體(1.6g，27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ1.17(3H,t),2.06(1H,m),2.22-2.35(1H,m),3.38-3.60(5H,m),3.73(1H,m),4.31-4.50(1H,m),5.07(1H,s),6.85(1H,dd),7.25-7.41(4H,m),7.46(2H,m),7.67(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+426。實(shí)例11(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(中間體19，0.224g，1.14mmol)添加到在DMF(5mL)中的N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，0.3g，1.14mmol)、EDC(0.328g，1.71mmol)和HOBT(0.174g，1.14mmol)中。將所得混合物在25℃下攪拌16小時(shí)。使用水(含有1％NH4HCO3)和MeCN的極性遞減的混合物作為洗脫劑，通過(guò)制備型HPLC(PhenomenexGemini-NXaxiaPrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)純化粗產(chǎn)物。將含有所需化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(50mg，10％)，為白色固體。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.06(1H,td),2.19-2.37(1H,m),3.26(3H,s),3.41-3.61(3H,m),3.73(4H,s),4.37(1H,q),4.88(1H,s),6.80-6.98(3H,m),7.26-7.42(3H,m),7.64(1H,d),8.47(1H,dd),12.15(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+442。實(shí)例12(a)和12(b)(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-乙酸(中間體23，0.11g，0.57mmol)懸浮于DMF(5mL)中并在氮?dú)庀略诒≈欣鋮s。添加DIPEA(0.3mL，1.71mmol)，隨后添加HATU(0.22g，0.57mmol)。將混合物攪拌10分鐘(冰浴冷卻)，然后添加N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，0.15g，0.57mmol)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。然后將其蒸發(fā)至干。將該粗產(chǎn)物通過(guò)離子交換層析，使用SCX柱進(jìn)行純化。使用2N氨/MeOH從柱上洗脫所需產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC(洗脫劑為7％MeOH的DCM溶液)純化。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到非對(duì)映體混合物形式的產(chǎn)物。通過(guò)制備型手性HPLC(ChiralpakIA柱，20μm二氧化硅，50mm直徑，250mm長(zhǎng)度)，庚烷/EtOH-MeOH60/40分離非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，得到：實(shí)例12(b)為第一洗脫異構(gòu)體(47mg，35％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.08(1H,dt),2.29(1H,dtd),3.47-3.63(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.49(1H,m),5.00(1H,s),6.87(1H,dd),7.23(2H,t),7.33(1H,dd),7.46-7.55(2H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.22(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+430。實(shí)例12(a)為第二洗脫異構(gòu)體(49mg，36％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.08(1H,dd),2.30(1H,dd),3.18(2H,d),3.45-3.62(3H,m),3.75(1H,dd),4.08(1H,q),4.33-4.44(1H,m),5.00(1H,s),6.86(1H,dd),7.22(2H,t),7.33(1H,dd),7.50(2H,dd),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.21(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+430。實(shí)例13(a)和13(b)(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在室溫下在氮下將HATU(0.29g，0.76mmol)添加到在DMF(2mL)中的N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，0.2g，0.76mmol)、2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(中間體25，0.15g，0.76mmol)和DIPEA(0.4mL，2.279mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用MeOH(1mL)稀釋并通過(guò)5gSCX柱，用MeOH洗滌并且然后將堿性產(chǎn)物用2N氨的MeOH溶液洗脫。蒸發(fā)堿性級(jí)分，并進(jìn)一步通過(guò)制備型HPLC(SunFireC18柱，5μm孔徑，柱尺寸50×19mm，流速25mL/min，和含0.1％甲酸的水和MeCN的流動(dòng)相)純化。在95％水：5％MeCN下開始洗脫，并保持0.3分鐘，然后增加至5％水:95％MeCN直到5.8分鐘，然后經(jīng)0.1分鐘恢復(fù)到起始條件)。蒸發(fā)純級(jí)分并通過(guò)5gSCX柱，用MeOH洗滌，然后用2N氨的MeOH溶液洗脫。蒸發(fā)堿性級(jí)分并且真空干燥過(guò)夜，得到粗產(chǎn)物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。通過(guò)制備型HPLC(PhenomenexLuxC2柱，20μm二氧化硅，50mm直徑，250mm長(zhǎng)度，EtOH100％，120ml/min)分離非對(duì)映異構(gòu)體，得到：實(shí)例13(a)為第一洗脫異構(gòu)體(30mg，34％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)δ1.17(3H,t),2.01-2.11(1H,m),2.23-2.32(1H,m),3.37-3.59(5H,m),3.74(1H,dd),4.34-4.41(1H,m),5.08(1H,s),6.85(1H,dd),7.16-7.24(2H,m),7.31(1H,dd),7.46-7.53(2H,m),7.66(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+444。實(shí)例13(b)為第二洗脫異構(gòu)體(34mg，37％)。1HNMR(400MHz,DMSO,27℃)δ1.17(3H,t),2-2.1(1H,m),2.22-2.31(1H,m),3.38-3.58(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.41(1H,m),5.08(1H,s),6.85(1H,dd),7.16-7.24(2H,m),7.31(1H,dd),7.46-7.53(2H,m),7.65(1H,d),8.47(1H,dd),12.19(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+444。實(shí)例14(a)和14(b)(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在氮?dú)庀聦ATU(0.71g，1.868mmol)添加到在冰浴中冷卻的DMF(5mL)中的N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，0.25g，0.934mmol)、2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸(中間體26，0.2g，0.934mmol)和DIPEA(0.49mL，2.801mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑并且將殘余物吸收于MeOH中并且通過(guò)5gSCX柱，用MeOH洗滌，然后用2N氨的MeOH溶液洗脫。蒸發(fā)堿性級(jí)分并通過(guò)FCC(0-8％MeOH的DCM溶液)，然后通過(guò)制備型HPLC(SunFireC18柱，5μm孔徑，尺寸50×19mm，流速25mL/min，和含有0.1％甲酸的水和MeCN的流動(dòng)相)純化。在95％水:5％MeCN下開始洗脫，并保持0.3分鐘，然后增加至5％水:95％MeCN直到5.8分鐘，然后經(jīng)0.1分鐘恢復(fù)到起始條件)。蒸發(fā)純級(jí)分并通過(guò)5gSCX柱，用MeOH洗滌，然后用2N氨/MeOH洗脫。蒸發(fā)堿性級(jí)分并且真空干燥過(guò)夜，得到粗產(chǎn)物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。通過(guò)制備型HPLC(C2制備柱，50×250mm，20μm二氧化硅，用EtOH/MeOH的50/50混合物以110ml/min洗脫)分離非對(duì)映異構(gòu)體，得到：實(shí)例14(a)作為第一洗脫異構(gòu)體(42mg，33％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)δ2.02-2.11(1H,m),2.23-2.32(1H,m),3.31(3H,s),3.48(1H,dd),3.52-3.59(2H,m),3.74(1H,dd),3.83(3H,s),4.33-4.42(1H,m),4.95(1H,s),6.85(1H,dd),7.01(1H,ddd),7.20(1H,dd),7.25(1H,dd),7.31(1H,dd),7.67(1H,d),8.47(1H,dd),12.15(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+460。實(shí)例14(b)為第二洗脫異構(gòu)體(46mg，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)δ2.01-2.11(1H,m),2.22-2.31(1H,m),3.31(3H,s),3.46-3.59(3H,m),3.74(1H,dd),3.83(3H,s),4.32-4.42(1H,m),4.94(1H,s),6.85(1H,dd),7.01(1H,ddd),7.20(1H,dd),7.25(1H,dd),7.32(1H,dd),7.65(1H,d),8.47(1H,dd),12.17(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+460。實(shí)例15(a)和15(b)(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺將2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸(中間體27，0.14g，0.57mmol)和N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，0.15g，0.57mmol)稱入圓底燒瓶中。添加DMF(3mL)和DIPEA(0.18g，1.424mmol)，然后添加HATU(0.22g，0.57mmol)，并且將所得溶液在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑并且將殘余的膠狀物溶于DCM中，吸附到二氧化硅上并通過(guò)FCC(洗脫梯度為在DCM中的1％-8％MeOH)純化。在減壓下蒸發(fā)純的級(jí)分，得到膠狀物。通過(guò)制備型HPLC(Amy-C柱，5μm孔徑，20mm直徑，250mm長(zhǎng)度，用含有氨改性劑的MeOH/CO240％洗脫)將非對(duì)映異構(gòu)體從該膠狀物中分離，得到：實(shí)例15(a)為第一洗脫異構(gòu)體(25mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.19(3H,t),2.01-2.14(1H,m),2.22-2.36(1H,m),3.62-3.38(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.44(1H,m),5.12(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.24(1H,t),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.48(3H,m),7.72(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s).m/z:ES+[M+H]+492。實(shí)例15(b)為第二洗脫異構(gòu)體(23mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.19(3H,t),2.01-2.14(1H,m),2.22-2.36(1H,m),3.62-3.38(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.44(1H,m),5.12(1H,s),6.87(1H,dd),7.16(1H,dd),7.25(1H,t),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.48(3H,m),7.72(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s).m/z:ES+[M+H]+492。實(shí)例16(a)和16(b)(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺和(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺將DIPEA(0.15mL，0.85mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)和2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(中間體28，180mg，0.68mmol)添加到在DMF(4mL)中的N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體5，150mg，0.57mmol)中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將其用水(5mL)稀釋并且然后萃取到DCM(10mL)中，蒸發(fā)并通過(guò)制備型HPLC(XBridgeC18柱，5μm孔徑，50mm長(zhǎng)×19mm直徑，流速25mL/min，流動(dòng)相是含有0.1％氫氧化銨和MeCN的水。洗脫開始于95％水:5％MeCN，并在此保持1.5分鐘，經(jīng)8分鐘升至5％水:95％MeCN。洗脫液保持在95％MeCN，直到12分鐘)純化。蒸發(fā)純級(jí)分并通過(guò)SCX柱，用MeOH洗滌，并且然后用2M氨的MeOH溶液洗脫。將堿性級(jí)分蒸發(fā)并真空干燥，得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的產(chǎn)物。然后通過(guò)HPLC(LuxC4柱，5μm(直徑20mm，長(zhǎng)250mm，含氨改性劑的MeOH，21mL/min)分離非對(duì)映異構(gòu)體，得到：實(shí)例16(a)為第一洗脫異構(gòu)體(46mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.19(3H,t),1.97-2.15(1H,m),2.18-2.36(1H,m),3.40-3.65(5H,m),3.65-3.81(1H,m),4.32-4.46(1H,m),5.17(1H,s),6.87(1H,dd),7.28-7.40(2H,m),7.40-7.59(3H,m),7.74(1H,d),8.48(1H,dd),12.32(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+510。實(shí)例16(b)為第二洗脫異構(gòu)體(39mg，14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.19(3H,t),2.06(1H,m),2.20-2.35(1H,m),3.39-3.63(5H,m),3.74(1H,m),4.34-4.44(1H,m),5.17(1H,s),6.88(1H,dd),7.28-7.41(2H,m),7.42-7.58(3H,m),7.73(1H,d),8.48(1H,d),12.32(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+510。以類似于實(shí)例1-16的方式，使用具有有機(jī)化學(xué)的公知常識(shí)的技術(shù)人員已知的方法和試劑制備以下實(shí)例：中間體1(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺將叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中間體2，2.39g，9.01mmol)溶于DCM(20mL)和三氟乙酸(5mL)的混合物中，并將溶液在室溫下靜置1小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于MeOH中，并通過(guò)用MeOH沖洗的20gSCX柱，然后用3N氨的MeOH溶液沖洗，以得到產(chǎn)物。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到為黃色固體的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(1.460g，98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ1.8-1.92(1H,m),2.18-2.29(1H,m),3.45(1H,s),3.6-4.01(4H,m),8.13(1H,d),8.50(1H,d)；m/z:ES+[M+H]+166。中間體2叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯將3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(中間體3，1.5g，11.80mmol)和叔丁基N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(2.64g，14.15mmol)溶于EtOH(12mL)中，并密封在微波管中。將反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱至100℃持續(xù)24小時(shí)，并冷卻至室溫。LC/MS顯示61％產(chǎn)物和34％未反應(yīng)的三嗪。進(jìn)一步添加叔丁基N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(0.52g)，并在微波中在100℃下繼續(xù)加熱15小時(shí)。LC/MS顯示76％產(chǎn)物和18％未反應(yīng)的三嗪。在減壓下除去溶劑，并將殘余物在EtOAc和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將水層用新鮮的EtOAc再萃取并且將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為0至80％EtOAc的庚烷溶液。蒸發(fā)相關(guān)級(jí)分，得到為黃色固體的叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(2.390g，76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ1.46(9H,s),1.96-2.07(1H,m),2.26-2.37(1H,m),3.55(1H,s),3.75(2H,s),3.90(1H,s),4.39(1H,s),4.69(1H,s),8.14(1H,d),8.53(1H,d)；m/z:ES-[M-H]-264。中間體33-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪將甲基肼碳亞胺硫代酯氫碘酸鹽(中間體4，7.5g，32.18mmol)在冰/水(400mL)中的溶液添加到攪拌的40％乙二醛(14.70mL，128.71mmol)和碳酸氫鈉(6.76g，80.45mmol)在冰/水(400mL)中的溶液里。將所得溶液在0℃下攪拌5小時(shí)，然后用DCM(2×150mL)萃取。將萃取物合并，用1M檸檬酸(50mL)洗滌，用MgSO4干燥并且還原，得到3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(3.60g，88％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ2.68(3H,s),8.38(1H,d),8.94(1H,d)。中間體4甲基肼碳亞胺硫代酯氫碘酸鹽將碘甲烷(0.623mL，10.00mmol)添加到在EtOH(10mL)里的胺硫脲(0.911g，10mmol)中。將所得混合物在70℃下攪拌30分鐘。使反應(yīng)冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)尼龍濾器過(guò)濾。然后將所得固體用Et2O洗滌，并在真空下干燥過(guò)夜，得到作為白色固體的甲基肼碳亞胺硫代酯氫碘酸鹽(1.810g，78％)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。中間體5N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺向1000mL圓底燒瓶中放置(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-胺二鹽酸鹽(中間體6，10.5g，44.29mmol)在DMF(400mL)中的溶液、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(7.94g，44.10mmol)和DIPEA(17.07g，132.08mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌4小時(shí)。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)從EtOH/EtOAc重結(jié)晶純化。這導(dǎo)致N'-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺，為淺黃色固體(11g，94％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.04(1H,td),2.22-2.31(1H,m),3.43-3.62(3H,m),3.72(1H,dd),4.28(1H,dq),6.27(2H,s),6.86(1H,dd),7.07(1H,d),7.33(1H,dd),8.48(1H,dd)；m/z:ES+[M+H]+264.28。還根據(jù)以下可替代程序大規(guī)模制備中間體5。在45℃下將(R)-1-(噠嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中間體6，游離堿形式，25.5g，150.63mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(29.8g，165.70mmol)與DIPEA(39.4mL，225.95mmol)作為在MeOH(200mL)中的漿料攪拌。將漿料冷卻至20℃，通過(guò)真空過(guò)濾分離固體。使用50mlMeOH作為濾餅的置換洗滌液，然后將其在40℃的真空烘箱中干燥過(guò)夜。得到中間體5(32.9g，83％)，為自由流動(dòng)的米色粉末。中間體6(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-胺二鹽酸鹽向1000mL圓底燒瓶中添加叔丁基N-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中間體7，20g，75.66mmol)在二噁烷(200mL)和濃HCl(100mL)中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物從MeOH/EtOAc以1:2的比例重結(jié)晶。這產(chǎn)生為灰白色固體(13.4g，75％)的(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-胺二鹽酸鹽。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.25-2.43(2H,m),3.66-3.74(1H,m),3.78-3.90(3H,m),4.02-4.10(1H,m),7.75(1H,d),7.94(1H,dd),8.66(1H,d),8.77-8.98(3H,br)；m/z:ES+[M+H]+165。還根據(jù)以下程序制備中間體6(游離堿形式)。將在吡啶(400mL)中的叔丁基N-[(3R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中間體8，20g，107.38mmol)與氫氧化鈀碳(皮爾曼催化劑(Pearlman'sCatalyst)，27.5g，25.84mmol)和在MeOH(1375mL)中的1-甲基-1,4-環(huán)己二烯(31.0ml，276.13mmol)混合。然后將反應(yīng)混合物加熱至65℃持續(xù)90分鐘。觀察到完全轉(zhuǎn)化后，將反應(yīng)冷卻至室溫并通過(guò)過(guò)濾除去催化劑。然后將3M鹽酸的MeOH溶液(184ml，552.27mmol)添加到反應(yīng)混合物中，并且將溶液加熱至65℃保持1小時(shí)。觀察到完全轉(zhuǎn)化后，將反應(yīng)溶液冷卻至環(huán)境溫度，并通過(guò)已用MeOH預(yù)洗脫的10×50gSCX柱。通過(guò)1M氨的MeOH溶液從SCX柱釋放化合物。將所得溶液用甲苯(1000mL)稀釋，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干，得到自由流動(dòng)的固體。(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-胺以97％w/w的強(qiáng)度作為游離堿分離。中間體7叔丁基N-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯向2000-mL圓底燒瓶中放置叔丁基N-[(3R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中間體8，23g，76.98g)在MeOH(800mL)和鈀碳(2g)中的溶液。將系統(tǒng)吹掃并用氫氣保持。將所得溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。濾出固體。將所得混合物在真空下濃縮。這產(chǎn)生叔丁基N-[(3R)-1-噠嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(20g，84％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz,CDCl3,24℃):δ1.44(9H,s),2.25-2.35(2H,m),3.48-3.56(1H,m),3.70-4.10(3H,m),4.35-4.42(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.70-7.75(1H,m),8.53-8.55(1H,m)；m/z:ES+[M+H]+265。中間體8叔丁基N-[(3R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯向1000mL圓底燒瓶中放置叔丁基N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(20g，107.38mmol)在吡啶(400mL)和3,6-二氯噠嗪(16g，107.40mmol)中的溶液。將所得溶液加熱至回流過(guò)夜。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)從EtOH/Et2O以1:3的比例重結(jié)晶來(lái)純化。這產(chǎn)生叔丁基N-[(3R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(23g，72％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ1.45(9H,s),2.02(1H,dq),2.31(1H,td),3.41(1H,dd),3.54-3.70(2H,m),3.78(1H,dd),4.37(1H,s),4.76(1H,s),6.61(1H,d),7.17(1H,d)；m/z:ES+[M+H]+299。中間體9N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺將5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(177mg，0.99mmol)、(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-胺(中間體10，155mg，0.94mmol)和DIPEA(0.196mL，1.13mmol)溶于DMF(4mL)中，并密封在微波管中。將反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱至100℃保持90分鐘。將混合物冷卻至室溫并用MeOH(4mL)稀釋，然后通過(guò)10gSCX柱，用MeOH沖洗，隨后用3N甲醇氨沖洗，以得到產(chǎn)物。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用MeCN(10mL)研磨，得到N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(198mg，80％)，呈固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.99-2.10(1H,m),2.19-2.3(1H,m),3.51(1H,dd),3.59(2H,t),3.74(1H,dd),4.24-4.33(1H,m),6.28(2H,s),7.07(1H,d),8.26(1H,s),8.94(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+265。中間體10(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-胺將叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中間體11，280mg，1.06mmol)溶解于DCM(4mL)和TFA(1mL)的混合物中，并將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于MeOH中，并通過(guò)用MeOH沖洗的10gSCX柱，然后用3N氨的MeOH溶液沖洗，以得到產(chǎn)物。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到為黃色固體的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-胺(155mg，89％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.69-1.79(1H,m),1.88(2H,s),2.00-2.10(1H,m),3.13-3.21(1H,m),3.44-3.53(1H,m),3.54-3.65(3H,m),8.20(1H,s),8.90(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+166。中間體11叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯將叔丁基N-[(3R)-1-(3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中間體12，1.7g，5.46mmol)和拉尼鎳(約50％含水鋁混合物)(0.935g，5.46mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。濾出催化劑并且減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為0至5％MeOH(在DCM中)。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到呈固體的叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(0.180g，12％)連同未反應(yīng)的原料(0.98g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.39(9H,s),1.92(1H,td),2.14(1H,dq),3.32-3.37(1H,m),3.46-3.62(2H,m),3.67(1H,dd),4.09-4.21(1H,m),7.22(1H,d),8.23(1H,s),8.93(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+266。中間體12叔丁基N-[(3R)-1-(3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯將叔丁基N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(1.452g，7.79mmol)和6-溴-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(中間體13，1.46g，7.09mmol)和DIPEA(3.71mL，21.26mmol)在丁-1-醇(15mL)中的混合物在80℃在氮?dú)庀录訜?小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配，將水層用新鮮EtOAc再次萃取，并且將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)、過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將粗固體用Et2O(15mL)研磨，得到叔丁基N-[(3R)-1-(3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(1.750g，79％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)1.46(9H,s),δ1.97-2.08(1H,m),2.27-2.40(1H,m),2.63(3H,s),3.43(1H,dd),3.58-3.72(2H,m),3.80(1H,dd),4.39(1H,s),4.66(1H,s),7.91(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+312。中間體136-溴-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪將亞硝酸叔丁酯(7.59mL，63.78mmol)滴加到6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(中間體14，1.86g，10.63mmol)和1,2-二甲基二硫烷(9.45mL，106.29mmol)在無(wú)水MeCN(30mL)的混合物中，并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。添加MeOH(3mL)，并在減壓下蒸發(fā)混合物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為0-20％EtOAc的庚烷溶液。將含有產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下蒸發(fā)，得到6-溴-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(1.520g，69％)，為黃色膠狀物，其靜置結(jié)晶。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ2.66(3H,s),8.43(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+205.9。中間體146-溴-1,2,4-三嗪-3-胺將1-溴吡咯烷-2,5-二酮(8.13g，45.68mmol)分批添加到冷卻至0℃的在MeCN(48mL)和水(72mL)中的1,2,4-三嗪-3-胺(4.18g，43.50mmol)中。將所得溶液在0℃下攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。然后將反應(yīng)冷卻至0℃，并且添加EtOAc(150mL)和碳酸鈉(3.23g，30.45mmol)，并且將混合物在0℃下攪拌5分鐘，并且然后在室溫下攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，并且用新鮮EtOAc再次萃取水溶液，將合并的有機(jī)物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將粗固體用MeCN(20mL)，然后用EtOH(5mL)研磨，得到6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(2.97g，39％)，呈固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ7.45(2H,s),8.39(1H,s)；m/z:ES-[M-H]-173中間體152-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸在0℃經(jīng)2小時(shí)將氫氧化鉀(2.267g，40.40mmol)在MeOH(10mL)中的溶液以小份添加到3-甲氧基苯甲醛(1g，7.34mmol)和溴仿(0.771mL，8.81mmol)在MeOH(5.00mL)中的攪拌混合物中。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。在減壓下過(guò)濾固體，用MeOH(15mL)沖洗固體。將濾液蒸發(fā)至濃稠的白色糊狀物，然后重新溶解于水(50mL)中。然后將其用Et2O(50mL)洗滌，并且然后將水性部分酸化至pH2(約5mL2MHCl溶液)。然后將水相用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)物用MgSO4干燥并過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)溶劑，得到2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸，為黃色油狀物(1.4g，97％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ3.18(3H,s),3.75(3H,s),4.74(1H,s),6.82-7.05(3H,m),7.29(1H,m),12.78(1H,s)。中間體162-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸在0℃經(jīng)1小時(shí)將固體氫氧化鉀(5.38g，95.86mmol)分批添加到3-(二氟甲氧基)苯甲醛(3g，17.43mmol)、溴仿(1.829mL，20.91mmol)和無(wú)水MeOH(25mL)的攪拌溶液中。除去冷卻浴并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌(開始強(qiáng)放熱反應(yīng))。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。將無(wú)機(jī)固體濾出并用MeOH洗滌。將濾液真空濃縮至小體積，用水(100mL)稀釋，并且用Et2O(2×50mL)洗滌兩次，通過(guò)緩慢添加37％HCl酸化至pH＝2。將混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，用含0.5％甲酸的0至60％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脫。將純的級(jí)分蒸發(fā)至干，得到2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(1.710g，42％)，為膠狀物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)3.33(3H,s),4.82(1H,s),7.16(2H,dd),7.28(1H,d),7.23(1H,t),7.42-7.47(1H,m),12.93(1H,s)；m/z:ES-[M-H]-231.25。中間體172-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸經(jīng)2小時(shí)在0℃將氫氧化鉀(1.851g，33.00mmol)在MeOH(10mL)中的溶液以小份添加到3-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.141g，6mmol)和溴仿(0.630mL，7.20mmol)的在MeOH(5.00mL)中的攪拌的溶液中。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。在反應(yīng)混合物中形成白色沉淀。在減壓下過(guò)濾固體，用MeOH(15mL)沖洗固體。將濾液蒸發(fā)至濃稠的白色糊狀物，然后重新溶于水(50mL)中。然后將其用Et2O(50mL)洗滌，并且然后將水相酸化至pH2(約5mL2MHCl溶液)，得到渾濁的水層。將水相萃取到EtOAc(3×50mL)中。將合并的有機(jī)物用MgSO4干燥并過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)溶劑，得到透明油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為10％至50％EtOAc的庚烷溶液。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到為無(wú)色油狀物的2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(0.832g，55％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ3.47(3H,s),4.81(1H,s),7.20-7.24(1H,m),7.33(1H,s),7.37-7.46(2H,m)；m/z:ES-[M-H]-249.4。中間體182-乙氧基-2-苯基乙酸經(jīng)20分鐘在10℃向60％氫化鈉(3.25g，81.38mmol)在無(wú)水THF(70mL)中的懸浮液中滴加EtOH(1.425mL，24.41mmol)的無(wú)水THF(70mL)溶液，然后經(jīng)20分鐘用2-溴-2-苯基乙酸(3.5g，16.28mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液滴加處理該混合物。使反應(yīng)混合物緩慢返回室溫并攪拌5小時(shí)。將混合物小心地用鹽水/2MHCl稀釋，并用EtOAc萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到棕色油狀的產(chǎn)物(3.90g，133％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ1.08(3H,t),3.33(1H,m),3.47(1H,m),4.76(1H,s),7.13-7.44(5H,m),12.56(1H,s)。中間體19(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸向吹掃并保持有惰性氮?dú)鈿夥盏?000-mL三頸圓底燒瓶中添加氫氧化鋰(17.3g，722.4mmol)，水(120mL)，MeOH(500mL，12.35mol)和甲基(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(中間體20，29g，137.95mmol)。將所得溶液在25℃下在油浴中攪拌2小時(shí)。將所得混合物在真空下濃縮。將所得殘余物用DCM(3×100mL)萃取，并且合并有機(jī)層。使用2摩爾HCl將混合物調(diào)節(jié)至pH＝2。將所得溶液用DCM(5×100mL)萃取，并且合并有機(jī)層。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)，得到(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸，為黃色固體(23g，85％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ3.39(3H,s),3.80(3H,s),4.73(1H,s),6.89-6.91(2H,d),7.32-7.35(2H,d)；m/z:ES-[M-H]-195。中間體20甲基(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯向吹掃并保持惰性氮?dú)鈿夥盏?00-mL三頸圓底燒瓶中分批添加MeOH(300mL)和金屬鈉(9.2g，400.18mmol)。然后將溶液回流30分鐘，然后冷卻至室溫。然后添加甲基2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(中間體21，80g，308.76mmol)。將所得溶液在65℃下在油浴中攪拌1小時(shí)。將所得混合物在真空下濃縮。殘余物通過(guò)FCC(用EtOAc/石油醚(1:1)洗脫)純化。然后通過(guò)手性HPLC分離外消旋混合物，條件如下：柱，CHIRALPAKIC；流動(dòng)相，HEX：IPA(90:10)，檢測(cè)器，254nm。流速90g/min。這產(chǎn)生甲基(2R)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(為黃色油狀物)(27g，83％)以及甲基(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(為黃色固體)(23g，71％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ3.39(3H,s),3.71-3.73(3H,s),3.80(3H,s),4.72(1H,s),6.89(2H,d),7.35(2H,d)。中間體21甲基2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯向吹掃并保持氮?dú)舛栊詺夥盏?-L三頸圓底燒瓶中添加甲基2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(中間體22，210g，1.17mol)，AIBN(3g，18.27mmol)，NBS(208g，1.17mol)和CCl4(1500mL)。將所得溶液在80℃下在油浴中攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水/冰浴冷卻。濾出固體。將所得溶液用DCM(4×150mL)萃取，并且合并有機(jī)層并真空濃縮。這產(chǎn)生甲基2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯，呈黃色油狀(80g，26％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ3.79-3.82(6H,s),5.35(1H,s),6.84-6.90(2H,d),7.45-7.50(2H,d)。中間體22甲基2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯向500mL圓底燒瓶中添加2-(4-甲氧基苯基)乙酸(200g，1.20mol)，硫酸(2mL，37.52mmol)和MeOH(200mL，4.68mol)。將所得溶液在油浴中在70℃下攪拌2小時(shí)。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用H2O(200mL)稀釋。用碳酸氫鈉(5mol/L)將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7。將所得溶液用DCM(3×300mL)萃取，并且合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。這產(chǎn)生甲基2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯，呈棕色油狀物(210g，97％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ3.78-3.89(6H,s),5.35(1H,s),6.85-6.90(2H,d),7.45-7.50(2H,s)。中間體232-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸將甲基2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸酯(中間體24，1.32g，6.66mmol)溶于MeOH(24mL)中并在室溫下攪拌。添加氫氧化鉀(0.45g，7.992mmol)在MeOH(12mL)中的溶液，并且將混合物攪拌5小時(shí)。將混合物減壓蒸發(fā)。將殘余物在水和EtOAc(各70mL)之間分配。將水層用EtOAc(70mL)洗滌，然后用2N鹽酸酸化(至pH＝2)。然后用EtOAc(2×100mL)萃取。將合并的酸性萃取物干燥(MgSO4)，并且減壓蒸發(fā)給出2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-乙酸(1.16g，94％)，為無(wú)色膠狀物。1HNMR(400MHz,CDCl3,20℃)δ3.42(3H,s),4.77(1H,s),7.10-7.04(2H,m),7.44-7.40(2H,m)。中間體24甲基2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸酯在室溫下將碳酸銫(7.64g，23.45mmol)溶于DMF(20mL)中。添加碘甲烷(2.4mL，38.55mmol)，然后添加2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酸(2.0g，11.75mmol)，并將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。減壓蒸發(fā)DMF。將殘余物在EtOAc和水(每次75mL)之間分配。將有機(jī)物用水(75mL)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，并且通過(guò)FCC(洗脫劑3:1環(huán)己烷:EtOAc洗脫)純化。將純級(jí)分蒸發(fā)至干，得到甲基2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸酯(1.68g，72％)，呈無(wú)色油狀物。1HNMR(400MHz,CDCl3,20℃)δ3.40(3H,s),3.72(3H,s),4.76(1H,s),7.09-7.03(2H,m),7.44-7.40(2H,m)。中間體252-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸在0℃下，經(jīng)30分鐘，向4-氟苯甲醛(2.82mL，26.299mmol)和溴仿(2.76mL，31.559mmol)在EtOH(30mL)中的攪拌混合物中添加氫氧化鉀(8.12g，144.645mmol)在EtOH(60mL)中的溶液。將混合物攪拌并加熱至室溫過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去所得沉淀。蒸發(fā)濾液，得到糊狀物，將其溶于水(100mL)中，用EtOAc(2×100mL)萃取以除去未反應(yīng)的醛。然后將水相用2N鹽酸酸化至pH＝2，并用EtOAc(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC(3％MeOH的DCM溶液)進(jìn)一步純化，得到2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(3.76g，72％)，為透明膠狀物。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)δ1.14(3H,t),3.43-3.36(2H,m,部分被水峰遮蔽),4.87(1H,s),7.21-7.17(2H,m),7.45-7.41(2H,m)；m/z:ES-[M-H]-197。中間體262-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸在0℃下，經(jīng)1小時(shí)，向4-氟-3-甲氧基-苯甲醛(1.0g，6.488mmol)和溴仿(0.68mL，7.785mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌混合物中滴加氫氧化鉀(2.0g，35.682mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。添加后，將混合物攪拌并溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去所得沉淀。蒸發(fā)濾液，得到糊狀物，將其溶于水(100mL)中，用EtOAc(2×100mL)萃取。然后將水相用2N鹽酸酸化至pH＝2。將其用EtOAc(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)FCC(洗脫梯度0-5％MeOH的DCM溶液)進(jìn)一步純化，得到2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸(0.66g，47％)，呈無(wú)色油狀物。1HNMR(400mHz,CDCl3,30℃)δ3.43(3H,s),3.90(3H,s),4.75(1H,s),6.95-7.00(1H,m),7.10-7.04(2H,m)；m/z:ES-[M-H]-213。中間體272-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸在0℃下，經(jīng)1小時(shí)向3-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.0g，11.61mmol)和溴仿(1.22mL，13.94mmol)在EtOH(40mL)中的攪拌的混合物中滴加氫氧化鉀(3.59g，63.90mmol)在EtOH(20mL)中的溶液。添加完成后，將混合物攪拌并溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去形成的沉淀。蒸發(fā)濾液，得到糊狀物，將其溶于水(100mL)中，用EtOAc(2×75mL)萃取。然后將水相用2MHCl酸化至pH1，并用EtOAc(2×75mL)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并蒸發(fā)，得到淺棕色油狀物。將其通過(guò)FCC(梯度洗脫5％EtOAc+在環(huán)己烷中的0.1％甲酸至20％EtOAc+在環(huán)己烷中的0.1％甲酸)純化。在減壓下蒸發(fā)純級(jí)分，得到2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸，呈無(wú)色油狀物(1.8g，62％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,21℃)δ1.29(3H,t),3.49-3.70(2H,m),4.89(1H,s),6.52(1H,t),7.07-7.15(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.28-7.35(1H,m),7.34-7.41(1H,m).m/z:ES-[M-H]-245。中間體282-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸在0℃下，經(jīng)10分鐘，向氫氧化鉀(1.62g，28.93mmol)和溴仿(0.55mL，6.31mmol)在EtOH(15mL)中的攪拌混合物中緩慢添加3-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.75mL，5.26mmol)在EtOH(30mL)中的溶液。添加完成后，將混合物溫?zé)嶂潦覝叵聰嚢柽^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀。將濾液蒸發(fā)，得到糊狀物，將其溶于水(200mL)中，用DCM(100mL)萃取。這形成乳液，然后將水相用2MHCl(10mL)酸化并分離。然后進(jìn)一步用EtOAc(100mL)萃取。將合并的有機(jī)物在減壓下蒸發(fā)并通過(guò)FCC(洗脫梯度0-50％EtOAc的環(huán)己烷溶液)純化。合并純的級(jí)分，并且在減壓下蒸發(fā)，得到2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(690mg，49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.16(3H,t),3.38-3.50(1H,m),3.53-3.66(1H,m),4.99(1H,s),7.28-7.39(2H,m),7.45(1H,d),7.53(1H,t),13.04(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+265。生物分析使用以下測(cè)定來(lái)測(cè)量本發(fā)明化合物的效果：a)GLS酶效力測(cè)定；b)GLS細(xì)胞效力測(cè)定；c)GLS細(xì)胞增殖測(cè)定；和d)小鼠異種移植模型。在測(cè)定的描述中，通常：i.使用以下縮寫：CO2＝二氧化碳；DMEM＝杜氏改良伊格爾培養(yǎng)基；DMSO＝二甲亞砜；EDTA＝乙二胺四乙酸；EGTA＝乙二醇四乙酸；FCS＝胎牛血清；h＝小時(shí)；NBS＝非結(jié)合表面；SDS＝十二烷基硫酸鈉；r.t.＝室溫；TRIS＝三(羥甲基)氨基甲烷。ii.使用Genedata中的智能擬合模型計(jì)算IC50值。IC50值是抑制50％生物活性的測(cè)試化合物的濃度。在對(duì)給定實(shí)例進(jìn)行多次重復(fù)測(cè)試的情況下，報(bào)告的結(jié)果是幾何平均值。測(cè)定a)：GLS酶效力測(cè)定使用谷氨酸氧化酶/AmplexRed偶聯(lián)測(cè)定來(lái)測(cè)量化合物在體外結(jié)合并抑制GLS1活性的能力。純化在大腸桿菌中表達(dá)的6His標(biāo)記的GLS蛋白(氨基酸63-669)，并以等分試樣保存在-80℃。將GLS1稀釋至2x工作濃度，并在室溫下孵育以允許四聚體/二聚體形式達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。測(cè)定測(cè)量在包含50mMTRIS(pH7.8)、100mMNaPO4(pH7.8)、0.001％v/vTween20的緩沖液中進(jìn)行。將純化的重組GLS1蛋白在測(cè)定緩沖液中稀釋至12nM，并在室溫下預(yù)孵育30分鐘。通過(guò)在100％DMSO中稀釋以制備用于12點(diǎn)濃度響應(yīng)的正確劑量范圍并且使用LabcyteEcho555聲學(xué)分配器將適當(dāng)體積(2.5-60nl)分配到384孔微量測(cè)定板(Greiner產(chǎn)品代碼784900)中來(lái)制備測(cè)試化合物。通過(guò)用DMSO溶液回填來(lái)將DMSO濃度維持在2％。然后使用BioRaptr自動(dòng)分配器(Beckman-Coulter)將3μL稀釋的GLS1蛋白(12nM)分配到每個(gè)孔中，并在室溫下孵育15分鐘。然后添加3μL的在測(cè)定緩沖液中稀釋的100mM谷氨酰胺，并將反應(yīng)在室溫孵育60分鐘。然后通過(guò)添加在100mMTRIS(pH7.5)中的45μM6-(2-溴乙炔基)-2,3-二甲基-喹唑啉-4-酮、75μMAmplexRed、0.375單位/mL辣根過(guò)氧化物酶、0.12單位/mL谷氨酸氧化酶來(lái)終止反應(yīng)。在黑暗中在室溫下30分鐘后，使用535/590nm光學(xué)濾器在PerkinElmerEnVision上讀取平板，并且使用Genedata分析原始數(shù)據(jù)以產(chǎn)生IC50值。其中用測(cè)定緩沖液替換6His標(biāo)記的GLS蛋白和谷氨酰胺的測(cè)定的人工制品版本也用于排除對(duì)測(cè)定組分的非特異性影響。測(cè)定b)：GLS細(xì)胞效力測(cè)定通過(guò)使用測(cè)量細(xì)胞谷氨酸鹽耗竭的PC3偶聯(lián)測(cè)定來(lái)評(píng)價(jià)化合物抑制細(xì)胞GLS活性的潛力。通過(guò)在100％DMSO中稀釋以制備用于12點(diǎn)濃度響應(yīng)的正確劑量范圍并且使用LabcyteEcho555聲學(xué)分配器將適當(dāng)體積(5-120nl)分配到384孔微量測(cè)定板(科寧(Corning)產(chǎn)品代碼3712)中來(lái)制備測(cè)試化合物。通過(guò)用DMSO溶液回填來(lái)將DMSO濃度維持在0.3％。PC3細(xì)胞在不含苯酚的DMEM、10％透析的FCS、2mM谷氨酰胺中生長(zhǎng)，并通過(guò)胰蛋白酶消化分散，以每孔5.6×103細(xì)胞在40μl生長(zhǎng)培養(yǎng)基中直接接種到含有分配的化合物的384孔測(cè)定板中。在37℃下孵育6小時(shí)后，吸出5％CO2生長(zhǎng)培養(yǎng)基，并且細(xì)胞在含有10mMTRISpH7.4、100mMNaCl、1mMEDTA、1mMEGTA、1mMNaF、20mMNa4P2O7、2mMNa3VO4、1％TritonX-100、10％甘油、0.1％SDS和0.5％脫氧膽酸鹽的15μl緩沖液中裂解。然后將4μl細(xì)胞裂解物轉(zhuǎn)移到384孔NBS板(科寧(Corning)產(chǎn)品編號(hào)3575)中，并添加35μl27.5μMAmplexRed、0.1375U/mL辣根過(guò)氧化物酶、0.044U/mL谷氨酸氧化酶、100mMTRISpH7.5。在黑暗中在室溫下30分鐘后，使用535/590nm光學(xué)濾器在PerkinElmerEnVision上讀取平板，并且使用專有軟件分析原始數(shù)據(jù)以產(chǎn)生IC50值。測(cè)定c)：GLS細(xì)胞增殖測(cè)定使用384孔板NCI-H1703細(xì)胞增殖測(cè)定法測(cè)量化合物抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。將NCI-H1703細(xì)胞在不含酚紅的RPMI1640、10％FCS和2mM谷氨酰胺中生長(zhǎng)，并在40μl生長(zhǎng)培養(yǎng)基中以每孔750個(gè)細(xì)胞的密度接種進(jìn)入澄清底384孔測(cè)定板(科寧產(chǎn)品代碼3712)中，并在37℃，5％CO2下孵育24小時(shí)。通過(guò)在100％DMSO中稀釋以制備用于12點(diǎn)濃度響應(yīng)的正確劑量范圍并將適當(dāng)體積(5-120nl)直接分配到含有鋪板細(xì)胞的測(cè)定板中來(lái)制備測(cè)試化合物。通過(guò)用DMSO溶液回填來(lái)將DMSO濃度維持在0.3％。將板在37℃、5％CO2孵育5天，添加SytoxGreen和皂苷至終濃度分別為2μM和0.25％，并孵育6小時(shí)，然后分析。在AcumeneX3(TTPLabtech公司)上使用488nm激發(fā)和FITC濾光片組(500-530nm)針對(duì)發(fā)射讀取平板。通過(guò)使用GeneData軟件分析將曲線擬合至第零天生長(zhǎng)的最大抑制來(lái)計(jì)算IC50值。在測(cè)定a)-c)中的實(shí)例的效力示于表2中。表2：在測(cè)定a)-c)中的實(shí)例的效力數(shù)據(jù)測(cè)定d)：小鼠異種移植模型單藥治療將雌性Harlan裸鼠皮下移植人NSCLCNCI-H3122細(xì)胞以確定GLS抑制劑的體內(nèi)抗腫瘤活性。在動(dòng)物的左側(cè)皮下注射在50％基質(zhì)膠(碧迪生物科學(xué)公司(BDBioscience))中的5×106個(gè)細(xì)胞。當(dāng)腫瘤達(dá)到約200-300mm3的體積時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)分成10-15只動(dòng)物的組，并且開始治療。將動(dòng)物每天一次通過(guò)口服途徑用實(shí)例2(a)作為單藥治療給藥17天(50mg/kg)。通過(guò)卡尺每周測(cè)量腫瘤兩次，并且使用橢圓公式(π/6x寬度x寬度x長(zhǎng)度)計(jì)算腫瘤的體積。使用單尾t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。將實(shí)例2配制在1％聚山梨醇酯80中，并用1MHCl將pH調(diào)節(jié)至pH3.5的最終pH濃度。在NCI-H3122小鼠異種移植模型中對(duì)實(shí)例2(a)進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果顯示在圖2中。數(shù)據(jù)表示為具有計(jì)算的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均腫瘤體積。用實(shí)例2(a)單藥治療處理NCI-H3122異種移植物導(dǎo)致體內(nèi)生長(zhǎng)抑制。聯(lián)合治療將雄性Scid小鼠皮下移植人NSCLCNCI-H1703細(xì)胞(ATCC-CRL-5889)以測(cè)定GLS抑制劑的體內(nèi)抗腫瘤活性。在動(dòng)物的左側(cè)皮下注射在50％基質(zhì)膠(碧迪生物科學(xué)公司(BDBioscience))中的1×107個(gè)細(xì)胞。當(dāng)腫瘤達(dá)到約200-300mm3的體積時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)分成10-12只動(dòng)物的組，并且開始治療。將動(dòng)物以100mg/kg每天一次通過(guò)口服途徑用實(shí)例2(a)作為單藥治療地或與聯(lián)合地給藥16天。在給藥組中，動(dòng)物每周一次通過(guò)靜脈內(nèi)途徑給藥，其中在實(shí)例2(a)的口服劑量后1小時(shí)給予通過(guò)卡尺每周測(cè)量腫瘤兩次，并且使用橢圓公式(π/6x寬度x寬度x長(zhǎng)度)計(jì)算腫瘤的體積。使用單尾t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在生理鹽水中配制(Sanofi)。將實(shí)例2配制在1％聚山梨醇酯80中，并用1MHCl將pH調(diào)節(jié)至pH3.5的最終pH濃度。在NCI-H1703小鼠異種移植模型中對(duì)實(shí)例2(a)進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果顯示在圖3中。數(shù)據(jù)表示為具有計(jì)算的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均腫瘤體積。用實(shí)例2(a)單藥治療處理NCI-H1703異種移植物導(dǎo)致體內(nèi)生長(zhǎng)抑制。與單藥治療相比，用與每周一次的一起給藥的實(shí)例2(a)治療NCI-H1703異種移植物導(dǎo)致輕微的退化。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3