本發(fā)明涉及對(duì)西格瑪受體，尤其是西格瑪-1受體具有大的親和力的新的三環(huán)三唑化合物，以及其制備方法，包含它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
近年來，通過更好地理解與目標(biāo)疾病相關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)和其它生物分子的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)大大幫助了新的治療劑的研究。這些蛋白質(zhì)中的一個(gè)重要類別是西格瑪(σ)受體，它是可與阿片樣物質(zhì)(opioids)的煩躁不安、引起幻覺和心興奮劑的效應(yīng)相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體。從西格瑪受體的生物學(xué)和功能的研究來看，已經(jīng)有證據(jù)表明西格瑪受體配體可用于治療精神病和運(yùn)動(dòng)障礙，諸如肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及與亨廷頓舞蹈病(Huntington's chorea)或圖雷特氏綜合征(Tourette's syndrome)相關(guān)聯(lián)的運(yùn)動(dòng)障礙，且可用于治療帕金森氏病(Parkinson's disease)(Walker，J.M.等人，藥理學(xué)評(píng)論(Pharmacological Reviews)，1990年第42卷第355期)。已經(jīng)報(bào)道，已知的西格瑪受體配體林卡唑(rimcazole)在臨床上顯示了在治療精神病中的效應(yīng)(Snyder，S.H.，Largent，B.L.，神經(jīng)精神病學(xué)雜志(J.Neuropsychiatry)，1989年第1卷第7期)。西格瑪結(jié)合位點(diǎn)對(duì)某些阿片苯并嗎吩酚(benzomorphan)的右旋異構(gòu)體，諸如(+)-SKF 10047、(+)環(huán)唑辛和(+)-噴他佐辛具有優(yōu)先親和力，并且對(duì)于一些發(fā)作性睡眠劑諸如氟哌啶醇也具有優(yōu)先親和力。
如本申請(qǐng)中使用的“一個(gè)或多個(gè)西格瑪受體”是眾所周知的，并且使用以下引文定義：該結(jié)合位點(diǎn)表示不同于阿片樣物質(zhì)、NMDA、多巴胺能和其它已知的神經(jīng)遞質(zhì)或激素受體家族的典型蛋白質(zhì)(This binding site represents a typical protein different from opioid,NMDA,dopaminergic,and other known neurotransmitter or hormone receptor families)(G.Ronsisvalle等人，理論化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)(Pure Appl.Chem.)第73卷，第1499頁-第1509頁(2001年))。
西格瑪受體具有至少兩種亞型，其可以通過這些藥理活性藥品的立體選擇性異構(gòu)體來區(qū)分。SKF 10047對(duì)西格瑪1(σ-1)位點(diǎn)具有納摩爾親和力，并且對(duì)西格瑪2(σ-2)位點(diǎn)具有微摩爾親和力。氟哌啶醇對(duì)兩種亞型具有相似的親和力。
西格瑪-1受體是在許多成年哺乳動(dòng)物組織(例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢、睪丸、胎盤、腎上腺、脾、肝、腎、胃腸道)以及在胚胎發(fā)育最早階段中表達(dá)的非阿片類型受體，并且顯然涉及大量生理功能。已經(jīng)描述了其對(duì)各種藥物的高親和力，諸如對(duì)于SKF-10047、(+)-噴他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等，已知的具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗抑郁、抗遺忘、抗精神病和神經(jīng)保護(hù)活性的配體。鑒于其在與鎮(zhèn)痛、焦慮、成癮、遺忘、抑郁、精神分裂、應(yīng)激、神經(jīng)保護(hù)和精神病相關(guān)的過程中的可能的生理作用，西格瑪-1受體在藥理學(xué)中具有極大意義[Kaiser等人(1991年)神經(jīng)傳遞(Neurotransmissions)第7卷(第1期)：第1頁-第5頁]、[Walker，J.M.等人，藥理學(xué)評(píng)論(Pharmacological Reviews)，1990年，第42卷，第355期]和[Bowen W.D.(2000年)瑞士藥學(xué)學(xué)報(bào)(Pharmaceutica Acta Helvetiae)第74卷：第211頁-第218頁]。
西格瑪-2受體也在許多成年哺乳動(dòng)物組織(例如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝、腎)中表達(dá)。西格瑪-2受體可以是在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖或細(xì)胞發(fā)育中可起重要作用的新的細(xì)胞凋亡途徑中的成分。該途徑似乎由接合到細(xì)胞內(nèi)膜并位于儲(chǔ)存鈣的細(xì)胞器(諸如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體)中的西格瑪-2受體組成，其也具有從這些細(xì)胞器釋放鈣的能力。鈣信號(hào)可以用于正常細(xì)胞和/或細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)中的信號(hào)通路。
西格瑪-2受體的激動(dòng)劑誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)改變、幾種類型細(xì)胞系中細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)p-糖蛋白mRNA的表達(dá)，以使它們作為用于癌癥的治療的抗腫瘤劑是潛在有用的。事實(shí)上，已經(jīng)觀察到西格瑪-2受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)乳腺腫瘤細(xì)胞系中細(xì)胞凋亡，該乳腺腫瘤細(xì)胞系耐受破壞DNA的普通抗腫瘤劑。此外，在西格瑪-2受體的激動(dòng)劑沒有細(xì)胞毒性的濃度下，西格瑪-2受體的激動(dòng)劑增強(qiáng)這些抗腫瘤劑的細(xì)胞毒性效應(yīng)。因此，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的劑量或在與其它抗腫瘤劑結(jié)合以恢復(fù)耐藥性的亞毒性劑量，西格瑪-2受體的激動(dòng)劑可用作抗腫瘤劑，從而允許使用較低劑量的抗腫瘤劑，并顯著降低其有害效應(yīng)。
西格瑪-2受體的拮抗劑可以防止由典型的精神抑制劑引起的不可逆運(yùn)動(dòng)副作用。事實(shí)上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，西格瑪_2受體的拮抗劑作為用于改善延遲性運(yùn)動(dòng)障礙的弱化效應(yīng)的試劑可以是有用的，該延遲性運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)在由于以典型的抗精神病藥，諸如氟哌啶醇長期治療精神病的患者中。西格瑪-2受體也似乎在某些退化性病癥中起作用，其中阻斷這些受體可以是有用的。
內(nèi)源性西格瑪配體是未知的，盡管孕酮被認(rèn)為是其中之一?？赡艿奈鞲瘳斘稽c(diǎn)介導(dǎo)的藥品效應(yīng)包括谷氨酸鹽受體功能、神經(jīng)遞質(zhì)響應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、行為和認(rèn)知的調(diào)節(jié)(Quirion，R.等人，Trends Pharmacol.Sci.，1992年第13卷：第85頁-第86頁)。大多數(shù)研究暗示西格瑪結(jié)合位點(diǎn)(受體)是信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的質(zhì)膜組件。已經(jīng)將已報(bào)道為選擇性西格瑪配體的藥品評(píng)價(jià)為抗精神病藥(Hanner，M.等人，美國國家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，1996年，第93卷：第8072頁-第8077頁)。在CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中存在西格瑪受體表明西格瑪受體可作為這三個(gè)系統(tǒng)之間的聯(lián)系的可能性。
鑒于西格瑪受體的激動(dòng)劑或拮抗劑的潛在治療施用，曾致力于尋找選擇性配體。因此，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同西格瑪受體配體。
例如，國際專利申請(qǐng)W02007/098961描述了對(duì)西格瑪受體具有藥理活性的4,5,6,7四氫苯并[b]噻吩衍生物。
EP1847542中也公開了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及對(duì)西格瑪受體具有藥理活性的吡唑衍生物(EP1634873)。
W02009/071657公開了一些三環(huán)三唑化合物，盡管在結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明對(duì)西格瑪受體具有活性的三環(huán)三唑化合物。
然而，仍然需要發(fā)現(xiàn)對(duì)西格瑪受體具有藥理活性的化合物，其既具有有效性和選擇性，也具有良好的“可藥性(drugability)”性質(zhì)，即，與給藥、分布、代謝和排泄相關(guān)的良好藥物性質(zhì)。
令人驚訝地，本發(fā)明的作者已經(jīng)觀察到，具有通式(I)的新的三環(huán)三唑化合物對(duì)于西格瑪受體顯示出從良好到極好的親和力。因此，這些化合物特別適合作為用于預(yù)防和/或治療與西格瑪受體相關(guān)的病癥或疾病的藥物中的藥理學(xué)活性劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了對(duì)西格瑪受體具有大的親和力并在生理介質(zhì)中具有高溶解度的新型化合物，其可用于治療西格瑪相關(guān)的病癥或疾病。
特別地，本發(fā)明的目的是具有通式(I)的新的三環(huán)三唑化合物：
其中
R1是H；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C3-9環(huán)烷基；具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元雜環(huán)烷基；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元芳基；具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元雜芳基；-(C(R4)2)m-C3-9環(huán)烷基，環(huán)烷基基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代；-(C(R4)2)m-雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基基團(tuán)是具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元環(huán)；-(C(R4)2)m-芳基，芳基基團(tuán)是任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元環(huán)；或-(C(R4)2)m-雜芳基，雜芳基基團(tuán)是具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元環(huán)；
R2是任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元芳基；或任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的取代5或6元雜芳基；
R3是H；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的-(C(R4)2)m-C3-9環(huán)烷基；-SO2R5基團(tuán)；-COR6基團(tuán)；-CO2R7基團(tuán)；或-(C(R4)2)m-CONR8R9；
R4是H或C1-6烷基；
R5、R6和R7是任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基；
R8和R9獨(dú)立地表示H、C1-6烷基；或-(C(R4)2)m-芳基，芳基基團(tuán)是任選被至少一個(gè)選自5或6-元雜環(huán)烷基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6-元環(huán)；
Z是CH2或C＝O以及
n是0或1；
m是0、1或2；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備式(I)的化合物的不同方法。
本發(fā)明的另一目的涉及通式I的此類化合物用于治療或預(yù)防西格瑪受體介導(dǎo)的疾病或癥狀，尤其是西格瑪-1介導(dǎo)的疾病或癥狀的用途。在對(duì)于其中本發(fā)明的化合物是有效的由西格瑪受體介導(dǎo)的疾病或癥狀的組中，可以列舉腹瀉、脂蛋白紊亂、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、肥胖癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)炎、高血壓、心律失常、潰瘍、青光眼、學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性疾病、脫髓鞘疾病、對(duì)包括可卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁的藥品和化學(xué)物質(zhì)成癮；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、缺血性中風(fēng)、癲癇、中風(fēng)、應(yīng)激、癌癥、精神病癥狀，特別是抑郁、焦慮或精神分裂；炎癥或自身免疫性疾病。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療和預(yù)防疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或涉及異常性疼痛和/或痛覺過敏的其它疼痛癥狀。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是包含一種或多種通式(I)的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以適應(yīng)，以便通過任何給藥途徑給藥，無論是口服或腸胃外，諸如肺、鼻、直腸和/或靜脈內(nèi)。因此，根據(jù)本發(fā)明的制劑可適用于局部或全身施用，特別是適用于皮膚、皮下、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺、頰、舌下、鼻、經(jīng)皮、陰道、口服或腸胃外施用。
具體實(shí)施例
本發(fā)明首先涉及通式(I)的化合物：
其中
R1是H；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C3-9環(huán)烷基；具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元雜環(huán)烷基；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元芳基；具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元雜芳基；-(C(R4)2)m-C3-9環(huán)烷基，環(huán)烷基基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代；-(C(R4)2)m-雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基基團(tuán)是具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元環(huán)；-(C(R4)2)m-芳基，芳基基團(tuán)是任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元環(huán)；或-(C(R4)2)m-雜芳基，雜芳基基團(tuán)是具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元環(huán)；
R2是任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元芳基；或任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的取代5或6元雜芳基；
R3是H；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的-(C(R4)2)m-C3-9環(huán)烷基；-SO2R5基團(tuán)；-COR6基團(tuán)；-CO2R7基團(tuán)；或-(C(R4)2)m-CONR8R9；
R4是H或C1-6烷基；
R5、R6和R7是任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基；
R8和R9獨(dú)立地表示HC1-6烷基；或-(C(R4)2)m-芳基，芳基基團(tuán)是任選被至少一個(gè)選自5或6-元雜環(huán)烷基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6-元環(huán)；
Z是CH2或C＝O以及
n是0或1；
m是0、1或2；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。
除非另外指明，否則本發(fā)明的化合物還意在包括同位素標(biāo)記的形式，即僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物除了用氘或氚替代至少一個(gè)氫原子，或用13C-或14C-富集的碳替代至少一個(gè)碳，或用15N-富集的氮替代至少一個(gè)氮之外在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的形式或基本上純的形式。所謂藥學(xué)上可接受的形式尤其意指具有除正常藥物添加劑諸如稀釋劑和載體之外的藥學(xué)上可接受的純度水平，并且不包括在正常劑量水平下被認(rèn)為有毒性的材料。藥品物質(zhì)的純度水平優(yōu)選高于50％，更優(yōu)選高于70％，最優(yōu)選高于90％。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，其高于95％的式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥。
一種優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的形式是結(jié)晶形態(tài)，包括藥物組合物中的此類形式。在鹽和溶劑合物的情況下，附加離子和溶劑部分也必須是無毒的。本發(fā)明的化合物可以呈現(xiàn)不同的多晶型，意圖是本發(fā)明包括所有此類形式。
如本發(fā)明中提及的“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴或碘。
如本發(fā)明中提到的“C1-6烷基”是飽和脂肪族基團(tuán)。它們可以是直鏈或支鏈的并且任選被取代。如本發(fā)明中所表示的C1-6-烷基意指1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。如本發(fā)明中所定義的烷基基團(tuán)任選地被獨(dú)立地選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基單取代或多取代。
如本發(fā)明中提到的“C3-9環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指具有3個(gè)至9個(gè)碳原子的飽和和不飽和(但不是芳族)環(huán)烴，其可以任選地是未取代的、單取代或多取代的。環(huán)烷基基團(tuán)的示例優(yōu)選包括但不限于環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、降金剛烷基(noradamantyl)。如本發(fā)明中所定義的環(huán)烷基基團(tuán)任選地被獨(dú)立地選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基單取代或多取代。
如本發(fā)明中提到的“雜環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指飽和和不飽和(但不是芳族)環(huán)烴，其可以任選地是未取代的、單取代或多取代的，并且在其結(jié)構(gòu)中具有至少一個(gè)選自N、O或S的雜原子。雜環(huán)烷基基團(tuán)的示例優(yōu)選包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷、二氧雜環(huán)丁烷、四氫吡喃、四氫呋喃、二惡烷、二氧戊環(huán)、惡唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚烷或二氮雜環(huán)庚烷。如本發(fā)明中所定義的雜環(huán)烷基任選地被獨(dú)立地選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基單取代或多取代。更優(yōu)選地，在本發(fā)明上下文中的雜環(huán)烷基是任選至少單取代的5或6元環(huán)體系。
如本發(fā)明中提到的“芳基”應(yīng)理解為意指具有至少一個(gè)芳環(huán)但沒有雜原子，甚至僅在一個(gè)環(huán)中的環(huán)體系。這些芳基基團(tuán)可以任選地被獨(dú)立地選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基單取代或多取代。芳基基團(tuán)的優(yōu)選示例包括但不限于苯基、萘基、熒蒽基、芴基、四氫萘基(tetralinyl)、茚滿基或蒽基，如果沒有另外定義，那么其可以任選地被單取代或多取代。更優(yōu)選地，在本發(fā)明上下文中的芳基是任選至少單取代的5或6元環(huán)體系。
如本發(fā)明中提到的“雜芳基”應(yīng)理解為意指具有至少一個(gè)芳族環(huán)并且可以任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自由氮或氧組成的組的雜原子的雜環(huán)體系，并且可以任選地被獨(dú)立地選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基單取代或多取代。雜芳基的優(yōu)選示例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪、三唑、吡唑、異惡唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環(huán)、苯并二惡烷、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。更優(yōu)選地，在本發(fā)明上下文中的雜芳基是任選至少單取代的5或6元環(huán)體系。
根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“稠合”意指環(huán)或環(huán)體系連接到另一個(gè)環(huán)或環(huán)體系，其中術(shù)語“有環(huán)的”或“成環(huán)的”也由本領(lǐng)域技術(shù)人員用于指定該種連接。
根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“環(huán)體系”是指包含飽和、不飽和或芳族碳環(huán)體系的環(huán)體系，其含有任選地至少一個(gè)雜原子作為環(huán)成員并且任選地至少單取代。所述環(huán)體系可以稠合到其它碳環(huán)體系，諸如芳基基團(tuán)、萘基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)等。
術(shù)語“鹽”應(yīng)當(dāng)理解為意指根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中這假設(shè)為離子形式或帶電荷并與抗衡離子(陽離子或陰離子)偶聯(lián)或在溶液中。由此也應(yīng)當(dāng)理解活性化合物與其它分子和離子的絡(luò)合物，特別是經(jīng)由離子相互作用絡(luò)合的絡(luò)合物。該定義特別包括生理上可接受的鹽，該術(shù)語必須理解為等同于“藥理學(xué)上可接受的鹽”。
在本發(fā)明的上下文中的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指當(dāng)以適當(dāng)?shù)姆绞接糜谥委煟貏e是施用或用于人和/或哺乳動(dòng)物時(shí)，生理上耐受的(通常意味著其無毒，特別是作為抗衡離子的結(jié)果)的任何鹽。這些生理上可接受的鹽可以與陽離子或堿形成，并且在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)理解為由至少一種根據(jù)本發(fā)明使用的化合物-通常為酸(去質(zhì)子化的)-諸如陰離子和至少一種生理上耐受的陽離子形成的鹽，該陽離子優(yōu)選無機(jī)的，特別是當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。特別優(yōu)選具有堿金屬和堿土金屬的鹽，以及與銨陽離子(NH4+)形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與(單)或(二)鈉、(單)或(二)鉀、鎂或鈣形成的鹽。這些生理上可接受的鹽也可以與陰離子或酸形成，并且在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)理解為由至少一種根據(jù)本發(fā)明使用的化合物-通常是質(zhì)子化的，例如在氮中-諸如陽離子和至少一種生理上耐受的陰離子形成的鹽，特別是當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。在本發(fā)明的上下文中，該定義具體包括由生理上耐受的酸形成的鹽，即特定活性化合物與生理上耐受的有機(jī)或無機(jī)酸的鹽-特別是當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物時(shí)。該類型的鹽的示例是由以下形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
術(shù)語“溶劑合物”應(yīng)當(dāng)理解為意指根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中該化合物經(jīng)由非共價(jià)鍵與另一個(gè)分子(最可能是極性溶劑)連接，尤其是包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
術(shù)語“前藥”以其最廣泛的意義使用，并且包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物的那些衍生物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易想到此類衍生物，并且根據(jù)分子中存在的官能團(tuán)，包括但不限于本發(fā)明的化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、磺酸金屬鹽酯、氨基甲酸酯和酰胺。制備給定的起作用化合物的前藥的公知方法的示例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以在以下書籍中發(fā)現(xiàn)：例如Krogsgaard-Larsen等人，“藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)教科書”(Textbook of Drug design and Discovery)泰勒弗朗西斯出版社Taylor&Francis(2002年4月)。
作為式(I)的化合物的前藥的任何化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別有利的前藥是當(dāng)將此類化合物給予患者(例如，通過允許口服給藥的化合物更易于被吸收到血液中)時(shí)增加本發(fā)明的化合物的生物利用度或相對(duì)于母體物種增強(qiáng)母體化合物向生物隔室(例如，腦或淋巴系統(tǒng))的遞送的前藥。
在本發(fā)明的特別和優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是H；任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基；具有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元雜環(huán)烷基；-(C(R4)2)m-C3-9環(huán)烷基，環(huán)烷基基團(tuán)任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代；或-(C(R4)2)m-芳基，芳基基團(tuán)是任選被至少一個(gè)選自鹵素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團(tuán)的取代基取代的5或6元環(huán)，其中R4和m如上式(I)所示。
在更特別和優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是H、C1-6烷基或選自基團(tuán)：
其中Ra表示氫、鹵素、C1-3烷基或三鹵代烷基。
在本發(fā)明的另一特別實(shí)施方案中，R2是任選由至少一個(gè)鹵素原子取代的苯基。
在本發(fā)明的另一特別實(shí)施方案中，R3是H；C1-6烷基；-(C(R4)2)m-C3-9環(huán)烷基；-SO2R5基團(tuán)；-COR6基團(tuán)；或-CO2R7基團(tuán)；其中R4和m如權(quán)利要求1所定義，并且R5、R6和R7是C1-6烷基。
本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案是通式I的化合物，其中R1是H；C1-6烷基或選自基團(tuán)：
其中Ra表示氫、鹵素、C1-3烷基或三鹵代烷基；
R2是任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的苯基；以及
R3是H；C1-6烷基；-(C(R4)2)m-C3-9環(huán)烷基；-SO2R5基團(tuán)；-COR6基團(tuán)；或-CO2R7基團(tuán)；其中R4和m如上式(I)所示，并且R5、R6和R7是C1-6烷基。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案是其中本發(fā)明的三環(huán)三唑化合物表示具有通式(Ia)的化合物：
其中R1、R2、R3和n具有與以上對(duì)式(I)的化合物所定義的相同的含義。
或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案是其中本發(fā)明的三環(huán)三唑化合物表示具有通式(Ib)的化合物：
其中R1、R2、R3和n具有與以上對(duì)式(I)的化合物所定義的相同的含義。
或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案是其中本發(fā)明的三環(huán)三唑化合物表示具有通式(Ic)的化合物：
其中R2、R3、Z和n具有與以上對(duì)式(I)的化合物所定義的相同的含義。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案是其中本發(fā)明的三環(huán)三唑化合物表示具有通式(Id)的化合物：
其中R1、R2、Z和n具有與以上對(duì)式(I)的化合物所定義的相同的含義。
由上述式(I)表示的本發(fā)明的化合物可以包括取決于手性中心或異構(gòu)體的存在的對(duì)映異構(gòu)體，這取決于雙鍵的存在(例如Z、E)。單一異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物落入本發(fā)明的范圍。
特別地，本文提及的化合物可具有不對(duì)稱中心，并且因此根據(jù)以下通式存在于不同的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式中：
其中R1、R2、R3、Z和n具有以上所定義的含義。
在通式(I)中描述的所有化合物中，特別優(yōu)選的是選自由以下的那些化合物中的任一種：
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪,鹽酸鹽，
·(外消旋)-(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮，
·(外消旋)(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(外消旋)1-((5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-基)乙酮鹽酸鹽，
·(外消旋)-(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮，
·(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯，
·(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-(4-氟芐基)-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-(4-氟芐基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-戊烷基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)(5a,8a-順式)-7-芐基-5-甲基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(外消旋)(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(外消旋)(5a,8a-順式)-7-戊基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(5aS,8aR)-7芐基-3苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-芐基-5-甲基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)1-((5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-基)丙-1-酮鹽酸鹽，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-(環(huán)丙基-甲基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-3-苯基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-芐基-5-(甲基磺酰基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(5aS,8aS)-7-芐基-3苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(5aR,8aR)-7-芐基-3苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(5aS,8aS)-7-(4-氟芐基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(5aR,8aR)-7-(4-氟芐基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(5aR,8aR)-7-(4-氯芐基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(5aR,8aR)-3-苯基-7-(4-(三氟甲基)芐基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(5aR,8aR)-3-苯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-芐基-3-(2-氟苯基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(5aR,8aR)-7-芐基-3-(2-氟苯基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽，
·(外消旋)(6a,9a-順式)-8-芐基-3-苯基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮雜草鹽酸鹽，
·(外消旋)(6a,9a-順式)-8-芐基-3-苯基-6-丙基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮雜草鹽酸鹽，
·(外消旋)(6a,9a-順式)-8-芐基-6-(環(huán)丙基甲基)-3-苯基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮雜草鹽酸鹽，
·(外消旋)1-((6a,9a-順式)-8-芐基-3-苯基-4,5,7,8,9,9a-六氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮雜草-6(6aH)-基)丙-1-酮鹽酸鹽，
·(6aR,9aS)-8-芐基-3-苯基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮雜草鹽酸鹽，
·(6aS,9aR)-8-芐基-3-苯基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氫吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]-二氮雜草鹽酸鹽，
·(外消旋)-(5a,8a-順式)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮鹽酸鹽，以及
·(外消旋)-(5a,8a-順式)-7-芐基-5-甲基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于獲得通式(I)的化合物的方法。已經(jīng)開發(fā)了幾種用于獲得本發(fā)明的所有化合物的工序，并且工序?qū)⒃谙旅娴姆椒ˋ、B和C中解釋。
如果需要，那么獲得的反應(yīng)產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法諸如結(jié)晶和色譜法純化。當(dāng)下述用于制備本發(fā)明的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)諸如制備色譜法分離。如果存在手性中心，那么化合物可以以外消旋形式制備，或者可以通過對(duì)映選擇性(enantiospecific)合成或通過拆分來制備單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。
方法A
方法A表示用于合成根據(jù)通式(I)的化合物的第一方法。方法A允許制備其中Z表示-CH2-或C＝O的式(I)化合物的通式(Ia)和(Ib)的化合物。
在這個(gè)意義上，提供了用于制備通式(I)的化合物的方法：
包括通式(II)的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體的環(huán)加成反應(yīng)：
其中R1、R2、R3、Z和n如上對(duì)于通式(I)的定義。
化合物(II)的環(huán)加成反應(yīng)優(yōu)選在非極性溶劑諸如例如二甲苯或甲苯中進(jìn)行。在反應(yīng)中使用的溫度優(yōu)選在室溫至回流的范圍內(nèi)。
方案1表示在Z表示分別產(chǎn)生化合物(Ia)和(Ib)的-CH2-或C＝O的情況下的環(huán)加成反應(yīng)。
方案1
如方案1所示，通式(Ib)的化合物也可以通過還原通式(Ia)的化合物獲得。該還原反應(yīng)優(yōu)選在無質(zhì)子溶劑諸如四氫呋喃(THF)中，在諸如LiAlH4或BH3的還原劑存在下，在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法B
方法B表示用于制備通式(I)的化合物的方法A的替代方式。
在這個(gè)意義上，描述了用于制備通式(I)的化合物的方法：
包括在有機(jī)溶劑中的通式(Ic)的化合物：
與通式(IIIa)或(VIa)的化合物的反應(yīng)：
其中R1、R2、R3、Z和n如以上對(duì)于式(I)所定義，并且X是合適的離去基團(tuán)，諸如鹵素或磺酸酯。
當(dāng)化合物(Ic)與(IIIa)反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在諸如二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺或NaH的堿存在下，在諸如二氯甲烷(DCM)、THF或DMF的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
替代地(On the alternative)，化合物(Ic)與羰基衍生物(VIa)的反應(yīng)在諸如NaBH(OAc)3的還原劑存在下，在諸如二氯乙烷(DCE)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一些情況下，另外，反應(yīng)可以在諸如DIPEA或TEA的堿存在下進(jìn)行，或者在酸，優(yōu)選乙酸存在下進(jìn)行。待使用的式(VIa)的羰基衍生物的類型將取決于期望的最終取代基R1的含義。例如，如果R1旨在表示甲基基團(tuán)，那么在反應(yīng)中應(yīng)使用甲醛，如果在R1位置期望乙基基團(tuán)，那么應(yīng)使用乙醛等。
其中R1是芐基(Bn)的式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(Ic)的化合物(R1＝H)。該轉(zhuǎn)化可以通過在催化劑諸如Pd在碳中和在極性溶劑諸如甲醇中的存在下式(I)的化合物與甲酸銨的反應(yīng)來進(jìn)行。反應(yīng)溫度應(yīng)在20℃至75℃之間。替代地，可以通過也優(yōu)選在催化劑諸如Pd在碳中和在極性溶劑諸如甲醇中的存在下用氫氣氫化來進(jìn)行脫保護(hù)。反應(yīng)也可以在酸，優(yōu)選HCl的附加存在下進(jìn)行。
方法B的反應(yīng)在方案2中表示。
方案2
方法C
方法C表示用于合成根據(jù)通式(I)的化合物的附加方法。
在這個(gè)意義上，描述了用于制備通式(I)的化合物的方法：
包括在有機(jī)溶劑中的通式(Id)的化合物：
與通式(IIIb)、(IV)、(V)或(VIb)的化合物的反應(yīng)：
其中R1、R2、R3、Z和n如以上對(duì)于式(I)所定義，R'表示如以上對(duì)于式(I)所定義的R5和R6，并且X是合適的離去基團(tuán)，諸如鹵素或磺酸酯。
當(dāng)化合物(Id)與(IIIb)、(IV)或(V)反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在諸如二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)或NaH的堿存在下，在諸如二氯甲烷(DCM)、THF或DMF的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
替代地，化合物(Id)與羰基衍生物(VIb)的反應(yīng)在諸如NaBH(OAc)3的還原劑存在下，在諸如二氯乙烷(DCE)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一些情況下，另外，反應(yīng)可以在諸如DIPEA或TEA的堿存在下進(jìn)行，或者在酸，優(yōu)選乙酸存在下進(jìn)行。待使用的式(VIb)的羰基衍生物的類型將取決于期望的最終取代基R3的含義。例如，如果R3旨在表示甲基基團(tuán)，那么在反應(yīng)中應(yīng)使用甲醛，如果在R3位置期望乙基基團(tuán)，那么應(yīng)使用乙醛等。
其中R3是叔丁氧基羰基(Boc)的式(I)的化合物可以通過與酸，優(yōu)選HCl或三氟乙酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式(Id)的化合物(R3＝H)。
方法C的反應(yīng)在方案3中表示。
方案3
如上所示的式(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VIa)、(VIb)的化合物或下面提及的化合物(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)是市售的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)反應(yīng)制備。
特別地，通式(II)的化合物可以根據(jù)Z是-CH2-或C＝O以兩種不同的方式制備。
在這個(gè)意義上，通式(II)的化合物包括通式(IIa)和(IIb)的化合物：
其中R1、R2、R3和n具有如以上對(duì)于式(I)所定義的含義。
下面的方案4a表示制備式(IIa)的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體的反應(yīng)。如所觀察到的化合物(IIa)可以通過式(VII)的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體與羧酸(VIII)在偶聯(lián)活化劑，優(yōu)選N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，偶聯(lián)添加劑，優(yōu)選1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，并且在堿，優(yōu)選DIPEA或TEA存在下的反應(yīng)來制備。反應(yīng)在有機(jī)溶劑諸如DCM中進(jìn)行。
方案4a
通式(IIb)的化合物可以如下述方案4b)中通過式(IX)的醇或其對(duì)映異構(gòu)體與二苯基磷酰疊氮化物(diphenylphosporylazide)、二異丙基偶氮二羧酸酯和三苯基膦在有機(jī)溶劑，優(yōu)選THF中，在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)的反應(yīng)來制備。作為替代，式(IIb)的化合物可以通過式(X)的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體與式(XI)的化合物(其中X是合適的離去基團(tuán)如鹵素或磺酸酯)在堿，優(yōu)選NaH存在下的反應(yīng)來制備。反應(yīng)在有機(jī)溶劑諸如DMF或THF中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
方案4b
通式(IX)的中間體或其對(duì)映異構(gòu)體(其中R1、R2、R3和n具有如上所定義的含義)可以如下面方案5中所述的幾種方式制備。
式(IX)的化合物可以通過式(XII)的環(huán)氧化物與胺(XIII)，優(yōu)選在催化劑諸如LiClO4存在下，在極性溶劑諸如乙腈(ACN)中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)的反應(yīng)來制備。
替代地，通式(IX)的中間體或其對(duì)映異構(gòu)體可以通過式(XIV)的氨基醇或其對(duì)映異構(gòu)體與式(XI)的化合物(其中X是合適的離去基團(tuán)，諸如鹵素或磺酸酯)在堿，優(yōu)選K2CO3存在下的反應(yīng)來制備。反應(yīng)在極性溶劑諸如ACN中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在另一個(gè)替代方案中，式(IX)的化合物可以通過與的醛(XV)在還原劑，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下的反應(yīng)來制備。反應(yīng)在有機(jī)溶劑，優(yōu)選DCE中進(jìn)行，并且在一些情況下，另外，在諸如DIPEA或TEA的堿存在下進(jìn)行。替代地，(IX)和(XV)之間的反應(yīng)可以在NaBH4存在下在極性溶劑，優(yōu)選MeOH中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
方案5
具有順式立體化學(xué)的通式(IX)的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體，其中R1、R2和具有如上所定義的含義，可以如方案6所述制備。反應(yīng)連續(xù)包括以下步驟：
a)在堿，優(yōu)選TEA存在下，在有機(jī)溶劑，優(yōu)選DCM中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，式IXa-反式的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體與叔丁氧基羰基酸酐的反應(yīng)。
b)在堿，優(yōu)選TEA存在下，在有機(jī)溶劑，優(yōu)選DCM中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，式IXb-反式的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體與甲磺酰氯的反應(yīng)。
c)在有機(jī)溶劑和水的混合物，優(yōu)選MeOH和水的混合物中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，式XVI-順式的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體與堿，優(yōu)選NaOH的水解。
方案6
本發(fā)明的附加方面涉及通式(I)的化合物的治療用途。如上所述，通式(I)的化合物對(duì)西格瑪受體顯示出強(qiáng)的親和力，并且可以表現(xiàn)為其激動(dòng)劑、拮抗劑、反向激動(dòng)劑，部分拮抗劑或部分激動(dòng)劑。因此，通式(I)的化合物可用作藥物。
它們適合于治療和預(yù)防由西格瑪受體，尤其是西格瑪-1受體介導(dǎo)的病癥和疾病。在這個(gè)意義上，式(I)的化合物是非常好的抗焦慮劑和免疫抑制劑，并且在治療和預(yù)防腹瀉、脂蛋白紊亂、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、肥胖癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)炎、高血壓、心律失常、潰瘍、青光眼、學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性疾病、脫髓鞘疾病、對(duì)包括可卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁的藥品和化學(xué)物質(zhì)成癮；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、缺血性中風(fēng)、癲癇、中風(fēng)、應(yīng)激、癌癥、精神病癥狀，特別是抑郁、焦慮或精神分裂；炎癥或自身免疫性疾病。
式(I)的化合物尤其適用于治療疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或涉及異常性疼痛和/或痛覺過敏的其它疼痛癥狀。國際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)將疼痛定義為“與實(shí)際或潛在組織損傷相關(guān)聯(lián)的或依據(jù)此類損傷所描述的不愉快的感覺和情感體驗(yàn)(IASP，慢性疼痛分類(Classification of chronic pain)，第2版，IASP出版社(2002年)，第210頁)。即使疼痛總是主觀的，但是其原因或綜合征可以分類。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防異常性疼痛，并且更特別地機(jī)械性或熱性異常性疼痛。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防痛覺過敏。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防神經(jīng)性疼痛，并且更特別地用于治療和預(yù)防痛覺過敏。
本發(fā)明的相關(guān)方面涉及式(I)的化合物用于制造用于治療或預(yù)防由西格瑪受體介導(dǎo)的病癥和疾病的藥物的用途，如前所述。
本發(fā)明的另一相關(guān)方面涉及用于治療或預(yù)防由西格瑪受體介導(dǎo)的病癥和疾病的方法，如前所述，該方法包括向有需要的受試者給藥通式(I)的化合物的治療有效量。
本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其包含至少通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、異構(gòu)體或溶劑合物，以及至少藥學(xué)上可接受的載體、添加劑、佐劑或賦形物。
本發(fā)明的藥物組合物可以配制成不同藥物形式的藥物，該藥物形式包含至少與西格瑪受體結(jié)合的化合物和任選至少一種另外的活性物質(zhì)和/或任選至少一種輔助物質(zhì)。
輔助物質(zhì)或添加劑可以選自載體、賦形劑、支撐材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、調(diào)味劑諸如糖、抗氧化劑和/或凝集劑。在栓劑的情況下，這可以意味著用于腸胃外施用的蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或載體。這些輔助材料和/或添加劑的選擇和待使用的量將取決于藥物組合物的施用形式。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以適于任何形式的給藥，無論是口服或腸胃外，例如肺、鼻、直腸和/或靜脈內(nèi)。
優(yōu)選地，組合物適合于口服或腸胃外給藥，更優(yōu)選用于口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜或鼻給藥。
本發(fā)明的組合物可在優(yōu)選選自由片劑、錠劑、膠囊、丸劑、口香糖劑、粉劑、滴劑、凝膠、汁液劑、糖漿劑、溶液和懸浮液組成的組中的任何形式被配制用于口服給藥。
本發(fā)明用于口服給藥的組合物也可以是多粒子的形式，優(yōu)選微粒、微片、小丸(pellet)或顆粒，任選壓縮成片劑、填充到膠囊中或懸浮在合適的液體中。合適的液體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
用于腸胃外施用的合適的制品是溶液、懸浮液、可復(fù)溶的干制品或噴霧劑。
本發(fā)明的化合物可以配制成溶解形式或貼劑的沉積物，用于經(jīng)皮施用。
皮膚施用包括軟膏、凝膠、霜?jiǎng)⑾磩?、懸浮液或乳劑?/p>
直腸施用的優(yōu)選形式是通過栓劑。
相應(yīng)的藥物可以-根據(jù)其給藥途徑-還含有一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的輔助物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的藥物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)工序制備。
對(duì)于人和動(dòng)物的日劑量可以根據(jù)具有其在各個(gè)物種中的基礎(chǔ)的因素或其它因素諸如年齡、性別、體重或疾病程度等而變化。對(duì)于人的日劑量可優(yōu)選在每天一次或幾次攝入期間1-2000，優(yōu)選1-1500，更優(yōu)選1-1000毫克待給藥的活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。
以下實(shí)施例僅僅是說明本發(fā)明的某些實(shí)施方案，并且不可認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例
式(II)的化合物的制備的實(shí)施例
(外消旋)-N–((3,4-順式)-4-疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-基)-3-苯基-丙炔酰胺的合成
將在DCM(80mL)中的苯丙炔酸(2.6g，18mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.4g，18mmol)和1-羥基苯并三唑(2.4g，18mmol)的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，并且然后在0℃下冷卻。在0℃下加入(外消旋)-(3,4-順式)-4-疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-胺(3.2g，14.8mmol)和DIPEA(7.8mL，44.4mmol)在DCM(80mL)中的溶液，并且將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物用NaHCO3飽和水溶液洗滌，并且然后用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠、梯度己烷至己烷:乙酸乙酯(7:3)的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2.75g，54％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57(m，2H)，7.46-7.28(m，8H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.20(m，1H)，3.67(s，2H)，2.93(m，2H)，2.79(dd，J1＝3.2Hz，J2＝10.7Hz，1H)，2.59(dd，J1＝6.1Hz，J2＝9.8Hz，1H)。
(外消旋)-(3,4-順式)-4-疊氮基-1-芐基-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-胺的合成
在氮?dú)夥沼?℃下，向三苯基膦(343mg，1.3mmol)在無水THF(10mL)中的溶液加入(外消旋)-(3,4-反式)-1-芐基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇(250mg，0.82mmol)在THF(5mL)中的溶液、二異丙基-偶氮二羧酸酯(0.25mL，1.3mmol)和二苯基磷酰疊氮化物(0.28mL，1.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，并且然后濃縮。通過硅膠、梯度己烷至30％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(190mg，70％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40(m，2H)，7.31(m，8H)，4.10(m，1H)，3.70(s，2H)，3.69(d，J＝3.2Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.11(dd，J1＝5.7Hz，J2＝10.5Hz，1H)，3.05(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.3Hz，1H)，2.74(dd，J1＝3.6Hz，J2＝10.5Hz，1H)，2.48(dd，J1＝7.7Hz，J2＝9.3Hz，1H)。
(外消旋)-叔丁基((3,4-反式)-4-疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-基)(3-苯基-丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯的合成
向冷卻至0℃的NaH(15mg，0.37mmol，在礦物油中60％)在DMF(3mL)中的懸浮液加入(外消旋)-叔丁基((3,4-反式)-4-疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(80mg，0.25mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并且將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在0℃下滴加(3-溴丙-1-炔-1-基)苯(64mg，0.328mmol)，并且將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0小時(shí)。通過硅膠、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(56mg，51％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.34(m，10H)，4.49(m，1H)，4.40(m，1H)，4.25(m，2H)，3.64(AB系統(tǒng)，2H)，3.10(m，1H)，2.86(d，J＝6.7Hz，2H)，2.48(dd，J1＝5.7Hz，J2＝9.8Hz，1H)，1.52(s，9H)。
替代地：向(外消旋)-(3,4-反式)-4-疊氮基-1-芐基-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-胺(0.88g，2.7mmol)和TEA(0.6mL，4.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入叔丁氧基羰基酸酐(0.7g，3.2mmol)，并且將混合物在40℃在氬氣氛下加熱20小時(shí)。加入DCM并用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠、梯度己烷至20％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.67g，65％產(chǎn)率)。
式(IX)和(XVI)的中間體的制備的實(shí)施例
(外消旋)-(3,4-反式)-1-芐基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇
將3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(374mg，2.1mmol)、LiClO4(1.1g，10.1mol)和3-苯基丙-2-炔-1-胺(350mg，2.67mmol)在ACN(12mL)中的混合物在90℃加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物懸浮在水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(488mg，74％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.41(m，2H)，7.32(m，8H)，4.08(m，1H)，3.67(AB系統(tǒng)，2H)，3.64(AB系統(tǒng)，2H)，3.38(m，1H)，3.17(dd，J1＝6.8Hz，J2＝9.4Hz，1H)，2.74(m，2H)，2.21(dd，J1＝5.6Hz，J2＝9.5Hz，1H)。
(3S,4S)-1-芐基-4-((4-苯基丁-3-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇
向4-苯基丁-3-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯(1.25g，4.0mmol)和(3S,4S)-4-氨基-1-芐基吡咯烷-3-醇(760mg，3.95mmol)在AcN(18mL)中的溶液加入K2CO3(1.6g，11.9mmol)，并且將溶液在90℃下在密封管中加熱20小時(shí)。將反應(yīng)在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯，并且用水(10mL)洗滌混合物，經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠、DCM至10％MeOH的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(650mg，51％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40(m，2H)，7.31(m，8H)，4.07(m，1H)，3.67(AB系統(tǒng)，2H)，3.23(m，1H)，3.18(m，1H)，2.89(m，2H)，2.77(m，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.24(dd，J1＝5.0Hz，J2＝9.2Hz，1H)。
(外消旋)-(3,4-反式)-1-芐基-4-((3-(2-氟苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇
在氮?dú)夥障?，?外消旋)-(3,4-反式)-4-氨基-1-芐基吡咯烷-3-醇(1.5g，7.8mmol)在MeOH(70mL)中的溶液加入3-(2-氟苯基)丙炔醛(1.27g，8.58mmol)，并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌兩個(gè)小時(shí)。緩慢加入NaBH4(0.47g，12.47mmol)(小心，放熱反應(yīng)！)，并且將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑，并且將粗殘余物溶于DCM中，并用NaHCO3飽和水溶液和鹽水順次洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)。通過硅膠、DCM至10％MeOH的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.81g，71％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40(m，1H)，7.31(m，6H)，7.07(m，2H)，4.09(m，1H)，3.72(AB系統(tǒng)，2H)，3.65(AB系統(tǒng)，2H)，3.41(m，1H)，3.18(dd，J1＝6.9Hz，J2＝9.5Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.24(dd，J1＝5.5Hz，J2＝9.5Hz，1H)。
(外消旋)-叔丁基((3,4-反式)-1-芐基-4-羥基吡咯烷-3-基)(3-苯基-丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯
向(外消旋)-(3,4-反式)-1-芐基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇(1.69g，5.5mmol)和TEA(1.2mL，8.6mmol)在DCM(90mL)中的溶液加入叔丁氧基羰基酸酐(1.3g，6.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液，并將混合物在室溫于氬氣氛下攪拌20小時(shí)。加入DCM，并且用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.83g，82％產(chǎn)率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.32(m，10H)，4.31(m，4H)，3.66(AB系統(tǒng)，2H)，2.95(m，3H)，2.55(m，1H)1.52(s，9H)。
(外消旋)-(3a,6a-順式)-5-芐基-3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)六氫-2H-吡咯并[3,4-d]惡唑-2-酮
向冷卻至0℃的(外消旋)-叔丁基-((3,4-反式)-1-芐基-4-羥基吡咯烷-3-基)(3-苯基-丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(1.83g，4.5mmol)在無水DCM(100mL)中的溶液加入TEA(1.3mL，9.0mmol)并攪拌10分鐘；然后在0℃下滴加甲磺酰氯(0.43mL，5.4mmol)，并且將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?5小時(shí)。加入DCM，并且用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑以得到標(biāo)題化合物(1.85g，96％產(chǎn)率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33(m，10H)，4.97(dd，J1＝4.8Hz，J2＝7.9Hz，1H)，4.60(d AB系統(tǒng)，1H)，4.43(dd，J1＝4.8Hz，J2＝7.9Hz，1H)，4.05(d AB系統(tǒng)，1H)，3.68(AB系統(tǒng)，2H)，3.22(t，J＝11.2Hz，2H)，2.37(dd，J1＝4.8Hz，J2＝11.2Hz，1H)，2.22(dd，J1＝4.8Hz，J2＝10.8Hz，1H)。
(外消旋)-(3,4-順式)-1-芐基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇
向(外消旋)-(3a,6a-順式)-5-芐基-3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)六氫-2H-吡咯并[3,4-d]惡唑-2-酮(1.85g，5.67mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入NaOH(6.6g，167mmol)在MeOH:水(1:1,10mL)的混合物中的溶液，并將混合物回流2小時(shí)。蒸發(fā)MeOH、加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮，以得到標(biāo)題化合物(1.3g，76％產(chǎn)率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.32(m，10H)，4.22(m，1H)，3.68(AB系統(tǒng)，2H)，3.65(m，2H)，3.45(m，1H)，2.92(dd，J1＝5.7Hz，J2＝10.4Hz，1H)，2.87(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.2Hz，1H)，2.64(dd，J1＝2.8Hz，J2＝10.4Hz，1H)，2.53(dd，J1＝6.3Hz，J2＝9.2Hz，1H)。
通式(I)的化合物的制備的實(shí)施例
HPLC分析條件：柱Agilent Eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μm；流量1mL/min；流動(dòng)相A(H2O+0.05％TFA)，B(ACN)；在7分鐘內(nèi)1/梯度5％至95％B，2/等度95％B 5分鐘。
鹽酸鹽制備：在化合物作為鹽酸鹽分離的那些情況下，將相應(yīng)的胺溶于乙酸乙酯或混合物或乙酸乙酯和MeOH中，并加入1.25M的HCl在乙醇中的溶液(1當(dāng)量)。在攪拌30分鐘后，將混合物在減壓下濃縮，以得到鹽酸鹽。
實(shí)施例1：(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
將(外消旋)-(3,4-反式)-4-疊氮基-1-芐基-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-胺(450mg，1.36mmol)在二甲苯(45mL)中的溶液在135℃加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠、梯度從DCM至5％MeOH的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(240mg，53％產(chǎn)率)。HPLC保留時(shí)間：4.97分鐘；HRMS：332.1887(M+H)。
實(shí)施例2：(外消旋)-(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮
將(外消旋)-N-((3,4-順式)-4-疊氮基-1-芐基吡咯烷-3-基)-3-苯基丙炔酰胺(2.2g，6.3mmol)在二甲苯(230mL)中的溶液在115℃下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2.06g，93％產(chǎn)率)。HPLC保留時(shí)間：5.33分鐘；HRMS：346.1662(M+H)。
類似于此的方法用于制備實(shí)施例21-實(shí)施例22、實(shí)施例28-實(shí)施例30和實(shí)施例34-實(shí)施例35。
實(shí)施例3：(外消旋)-(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
向在氬氣氛下的無水THF(1mL)加入在0℃下1M的LiAlH4在THF(3.5mL，3.5mmol)中的溶液，隨后加入(外消旋)-(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(0.40g，1.16mmol)在無水THF(25mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在回流下加熱15小時(shí)。通過在0℃下用H2O(2mL)和5％的NaOH溶液(1mL)連續(xù)處理來淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾并且將濾液濃縮并用DCM/水萃取。將有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮。通過硅膠、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(230mg，60％產(chǎn)率)，其為白色固體。HPLC保留時(shí)間：5.13分鐘；HRMS：332.1862(M+H)。
該方法也用于制備式(I)的實(shí)施例12-實(shí)施例15。在實(shí)施例15的情況下，進(jìn)行實(shí)施例1的附加手性HPLC半制備純化。條件：柱Chiralcel OD-H，己烷:乙醇(70:30)，流量：3.3mL/min，進(jìn)樣體積：400μl(在乙醇中濃度為10mg/mL)。保留時(shí)間：12.2分鐘(另一對(duì)映異構(gòu)體：10.4分鐘)。
實(shí)施例4：(外消旋)-1-((5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-基)乙酮
在氬氣氛下向(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪(在實(shí)施例3中獲得，50mg，0.15mmol)在無水DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(39mg，0.30mmol)和乙酰氯(18mg，0.22mmol)，并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入DCM，并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠、梯度從己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(40mg，71％產(chǎn)率)。HPLC保留時(shí)間：5.21分鐘；HRMS：370.1982(M+H)。
實(shí)施例5：(外消旋)-(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮
在氬氣下向冷卻至0℃的NaH(10mg，0.27mmol，在礦物油中60％)在無水THF(1mL)中的懸浮液加入(外消旋)-(5a,8a-順式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(在實(shí)施例2中獲得，55mg，0.16mmol)在無水THF(3mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入1-碘丙烷(41mg，0.24mmol)，并將懸浮液在室溫下進(jìn)一步攪拌20小時(shí)。加入水，并用DCM萃取混合物。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(41mg，67％產(chǎn)率)。HPLC保留時(shí)間：5.88分鐘；HRMS：410.1979(M+Na)。
該方法用于制備實(shí)施例17、實(shí)施例20、實(shí)施例33和實(shí)施例37。
實(shí)施例6：(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯：
將(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-芐基-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]-吡嗪-5(5aH)-羧酸酯(360mg，0.83mmol)、甲酸銨(630mg，10.0mmol)和在碳上10％的Pd(72mg，20％w/w)在MeOH(60mL)中的混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并且通過硅藻土塞過濾。在真空下除去溶劑，并將殘余物懸浮于DCM中，過濾并蒸發(fā)，以得到標(biāo)題產(chǎn)物(280mg，98％產(chǎn)率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.15(bs，1H)，7.75(m，2H)，7.49(m，2H)7.39(m，1H)，5.01(AB系統(tǒng)，2H)，4.51(m，1H)，4.03(dd，J1＝7.5Hz，J2＝10.4Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.52(m，2H)，1.53(s，9H)。
實(shí)施例7：(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-(4-氟芐基)-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯
向(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]-吡嗪-5(5aH)-羧酸酯(在實(shí)施例6中獲得，70mg，0.20mmol)在DCE(4mL)中的懸乳液加入4-氟苯甲醛(31mg，0.24mmol)和NaBH(OAc)3(65mg，0.31mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入DCM，并將混合物用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(50mg，54％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.74(m，2H)，7.48(m，2H)，7.38(m，1H)，7.33(m，2H)，7.05(m，2H)，4.97(AB系統(tǒng)，2H)，4.48(m，1H)，3.91(AB系統(tǒng)，2H)，3.67(m，2H)，3.58(m，1H)，3.41(t，J＝9.7Hz，1H)，3.29(t，J＝9.7Hz，1H)，1.48(s，9H)。
實(shí)施例8：(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-(4-氟芐基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪,鹽酸鹽。
向(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-(4-氟芐基)-3-苯基-6,7,8,8a-四氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]-三唑并[1,5-a]-吡嗪-5(5aH)-羧酸酯(在實(shí)施例7中獲得，47mg，0.10mmol)在二惡烷(0.25mL)中的懸乳液加入4M的HCl在二惡烷(0.34mL，1.35mmol)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌65小時(shí)。在真空下除去溶劑，以得到標(biāo)題化合物(42mg，98％產(chǎn)率)。HPLC保留時(shí)間：5.11分鐘；HRMS：350.1795(M+H)。
實(shí)施例9：(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
向(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，0.15mmol)在DCE(3mL)中的溶液加入乙酸(9mg，0.15mmol)、丙醛(11mg，0.8mmol)和NaBH(OAc)3(48mg，0.23mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入NaHCO3飽和水溶液，并用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，并將粗殘余物通過硅膠、梯度己烷至40％乙酸乙酯的快速色譜法純化，以得到標(biāo)題化合物(39mg，69％產(chǎn)率)。HPLC保留時(shí)間：5.98分鐘；HRMS：374.2350(M+H)。
實(shí)施例10：(外消旋)-(5a,8a-反式)-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪,鹽酸鹽。
在氬氣氛下向(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-芐基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪(在實(shí)施例9中獲得，120mg，0.32mmol)在MeOH(15mL)中的溶液加入1.25M的HCl在MeOH(257μl，0.32mmol)中的溶液。將所得溶液在氫氣氛下加入到在碳上10％的Pd(25mg，20％w/w)在MeOH(1mL)中的懸浮液中。將所得混合物在氫氣氛下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氬氣吹掃并通過硅藻土塞過濾，并用MeOH洗滌。在真空下除去溶劑，以得到標(biāo)題化合物(93mg，91％產(chǎn)率)。HPLC保留時(shí)間：5.11分鐘；HRMS：284.1875(M+H)。
該方法用于制備實(shí)施例36。
實(shí)施例11：(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-戊基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
向(外消旋)-(5a,8a-反式)-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽(在實(shí)施例10中獲得，45mg，0.14mmol)在DCE(3mL)中的懸乳液中加入DIPEA(19mg，0.14mmol)，并將混合物攪拌15分鐘。向所得溶液加入乙酸(8.5mg，0.14mmol)、戊醛(15mg，0.17mmol)和NaBH(OAc)3(48mg，0.23mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入NaHCO3飽和水溶液，并用DCM萃取混合物。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，以得到粗殘余物，將其通過硅膠、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色譜法純化，以得到標(biāo)題化合物(42mg，84％產(chǎn)率)。HPLC保留時(shí)間：6.07分鐘；HRMS：354.2669(M+H)。
該方法用于制備實(shí)施例16、實(shí)施例18-實(shí)施例19、實(shí)施例23-實(shí)施例27和實(shí)施例31-實(shí)施例32。
下表I公開了根據(jù)上述方法制備的化合物：
表I
生物活性
藥理研究
如所述(DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner和F.Y.Ford-Rice，1992年，表征[3H](+)噴他佐辛到豚鼠腦中的σ識(shí)別位點(diǎn)的結(jié)合(Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine toσrecognition sites in guinea pig brain)，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)，第227卷，第371頁-第378頁)作一些修改，對(duì)σ1-受體進(jìn)行腦膜制備和結(jié)合測定。用Kinematica Polytron PT 3000以15000r.p.m將豚鼠腦在pH7.4的10vol(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖中勻化30秒。將勻漿在4℃下以1000g離心10分鐘，并且收集上清液并在4℃下以48000g再次離心15分鐘。將小丸重懸浮于10體積的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)中，在37℃下溫育30分鐘，并在4℃下以48000g離心20分鐘。此后，將小丸重懸乳于新鮮的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)中，并儲(chǔ)存在冰上直至使用。
所用的放射性配體是5.0nM的[3H]-(+)-噴他佐辛，并且最終體積為200μl。加入100μl膜，以約5mg組織凈重/mL的最終組織濃度開始溫育，并且在37℃下溫育時(shí)間為150分鐘。溫育后，用0.1％的聚乙烯亞胺將膜收集在預(yù)處理的玻璃纖維濾板(MultiScreen-FC，密理博公司(Millipore))上。用200μl洗滌緩沖液(50mM Tris Cl，pH＝7.4)洗滌濾膜兩次，并且然后加入25μl的Ecoscint H液體閃爍混合液。將微孔板放置數(shù)小時(shí)，并且然后通過液體閃爍分光光度法(1450Microbeta，Wallac公司)定量。用1μM氟哌啶醇確定非特異性結(jié)合。
對(duì)于實(shí)施例獲得的結(jié)果示于表II中。
表II
(*)Ki值：#Ki<100；##100<Ki<500；###Ki>500