技術(shù)特征：

1.式(I)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體：

其中：

D為藥物部分；

T為靶向部分，其為特異性結(jié)合人葉酸受體α(FRA)的抗體；

X為親水性自消耗連接子；

L¹為鍵、第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子；

L²為鍵或第二自消耗連接子；

其中若L¹為第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子，則L²為鍵；

其中若L²為第二自消耗連接子，則L¹為鍵；

L³為肽連接子；

L⁴為鍵或間隔基；且

A為酰基單元。

2.式(II)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體：

其中：

D為藥物部分；

T為靶向部分，其為特異性結(jié)合人葉酸受體α(FRA)的抗體；

R¹為氫、未取代或經(jīng)取代的C_1-3烷基或未取代或經(jīng)取代的雜環(huán)基；

L¹為鍵、第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子；

L²為鍵或第二自消耗連接子；

其中若L¹為第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子，則L²為鍵；

其中若L²為第二自消耗連接子，則L¹為鍵；

L³為肽連接子；

L⁴為鍵或間隔基；且

A為?；鶈卧?/p>

3.式(Ia)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體：

其中：

p為1至20；

D為藥物部分；

T為靶向部分，其為特異性結(jié)合人葉酸受體α(FRA)的抗體；

X為親水性自消耗連接子；

L¹為鍵、第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子；

L²為鍵或第二自消耗連接子；

其中若L¹為第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子，則L²為鍵；

其中若L²為第二自消耗連接子，則L¹為鍵；

L³為肽連接子；

L⁴為鍵或間隔基；且

A為酰基單元。

4.式(IIa)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體：

其中：

p為1至20；

D為藥物部分；

T為靶向部分，其為特異性結(jié)合人葉酸受體α(FRA)的抗體；

R¹為氫、未取代或經(jīng)取代的C_1-3烷基或未取代或經(jīng)取代的雜環(huán)基；

L¹為鍵、第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子；

L²為鍵或第二自消耗連接子；

其中若L¹為第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子，則L²為鍵；

其中若L²為第二自消耗連接子，則L¹為鍵；

L³為肽連接子；

L⁴為鍵或間隔基；且

A為?；鶈卧?。

5.權(quán)利要求3或4的化合物，其中p為1至4。

6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中L¹為鍵。

7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中L¹為第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子。

8.權(quán)利要求7的化合物，其中L¹為氨基芐基氧基羰基連接子。

9.權(quán)利要求7的化合物，其中L¹選自

其中n為1或2。

10.權(quán)利要求7的化合物，其中L¹選自

11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中L²為鍵。

12.權(quán)利要求6的化合物，其中L²為第二自消耗連接子。

13.權(quán)利要求12的化合物，其中L²為氨基芐基氧基羰基連接子。

14.權(quán)利要求12的化合物，其中L²選自

其中n為1或2。

15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中L³為1至10個(gè)氨基酸殘基的肽連接子。

16.權(quán)利要求15的化合物，其中L³為2至4個(gè)氨基酸殘基的肽連接子。

17.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中L³為包含至少一個(gè)賴氨酸或精氨酸殘基的肽連接子。

18.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中L³為包含選自以下的氨基酸殘基的肽連接子：賴氨酸、D-賴氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸及谷氨酰胺。

19.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中L³為包含選自以下的氨基酸殘基的肽連接子：纈氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及酪氨酸。

20.權(quán)利要求15的化合物，其中L³為選自以下的二肽單元：纈氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-賴氨酸、甲硫氨酸-D-賴氨酸、天冬酰胺-D-賴氨酸、異亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-賴氨酸及纈氨酸-賴氨酸。

21.權(quán)利要求20的化合物，其中L³為纈氨酸-瓜氨酸。

22.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物，其中L⁴為鍵。

23.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物，其中L⁴為間隔基。

24.權(quán)利要求23的化合物，其中所述間隔基為聚亞烷基二醇、亞烷基、亞烯基、亞炔基或聚胺。

25.權(quán)利要求23的化合物，其中L⁴為L^4a-C(O)、L^4a-C(O)-NH、L^4a-S(O)₂或L^4a-S(O)₂-NH，其中每個(gè)L^4a獨(dú)立為聚亞烷基二醇、亞烷基、亞烯基、亞炔基或聚胺。

26.權(quán)利要求23的化合物，其中L⁴為L^4a-C(O)，其中L^4a為聚亞烷基二醇、亞烷基、亞烯基、亞炔基或聚胺。

27.權(quán)利要求23的化合物，其中L⁴為L^4a-C(O)，其中L^4a為聚亞烷基二醇。

28.權(quán)利要求23的化合物，其中L⁴為L^4a-C(O)，其中L^4a為聚乙二醇。

29.權(quán)利要求23的化合物，其中所述間隔基具有式-CH₂-(CH₂-O-CH₂)_m-CH₂-C(O)-，其中m為0至30的整數(shù)。

30.權(quán)利要求23的化合物，其中L⁴為L^4a-C(O)，其中L^4a為亞烷基。

31.權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的化合物，其中A選自

其中每個(gè)Q²為NH或O，每個(gè)q獨(dú)立為1至10的整數(shù)，且每個(gè)q₁獨(dú)立為1至10的整數(shù)。

32.權(quán)利要求31的化合物，其中A選自

其中每個(gè)Q²獨(dú)立為NH或O且每個(gè)q獨(dú)立為1至10的整數(shù)。

33.權(quán)利要求32的化合物，其中q為2、3、4或5。

34.權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的化合物，其中A選自

其中每個(gè)Q²獨(dú)立為NH或O。

35.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物，其中所述抗體的重鏈的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代。

36.權(quán)利要求35的化合物，其中所述抗體包含重鏈恒定區(qū)，且其中所述重鏈恒定區(qū)中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代。

37.權(quán)利要求36的化合物，其中所述抗體包含重鏈恒定區(qū)，其中在所述重鏈恒定區(qū)中位置155、157、165、169、197、199和442的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代，其中所述編號是根據(jù)Kabat的EU索引。

38.權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)的化合物，其中所述抗體的輕鏈的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代。

39.權(quán)利要求38的化合物，其中所述抗體包含輕鏈恒定區(qū)，且其中所述抗體的輕鏈恒定區(qū)中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代。

40.權(quán)利要求39的化合物，其中所述抗體包含輕鏈恒定區(qū)，其中在所述輕鏈恒定區(qū)中位置201和206的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代,且其中所述編號是根據(jù)Kabat的EU索引。

41.權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)的化合物，其中D經(jīng)所述添加的半胱氨酸殘基連接至T。

42.權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)的化合物，其中D為含有氨基的藥物部分，其中所述藥物經(jīng)所述氨基連接至L¹或X。

43.權(quán)利要求42的化合物，其中D為倍癌霉素、多拉司他汀、微管結(jié)合素、多柔比星(DOX)、紫杉醇或絲裂霉素C(MMC)或其氨基衍生物。

44.權(quán)利要求42的化合物，其中D選自

45.權(quán)利要求42的化合物，其中D為：

46.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中-A-L⁴-L³-L²-為

47.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中-A-L⁴-L³-L²-X-L¹-D為：

48.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中-A-L⁴-L³-L²-X-L¹-D為：

49.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中-A-L⁴-L³-L²-X-L¹-D為：

50.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物，其中所述抗葉酸受體α(FRA)抗體為人源化抗體、嵌合抗體或人抗體。

51.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物，其中所述抗葉酸受體α(FRA)抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中：

(1)所述重鏈可變區(qū)包含抗體hLK26的三個(gè)重鏈HVR和/或所述輕鏈可變區(qū)包含抗體hLK26的三個(gè)輕鏈HVR；

(2)所述重鏈可變區(qū)包含抗體26B3的三個(gè)重鏈HVR和/或所述輕鏈可變區(qū)包含抗體26B3的三個(gè)輕鏈HVR；或

(3)所述重鏈可變區(qū)包含抗體hMov19的三個(gè)重鏈HVR和/或所述輕鏈可變區(qū)包含抗體hMov19的三個(gè)輕鏈HVR。

52.權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)的化合物，其中所述抗葉酸受體α(FRA)抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中

(1)所述重鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列和/或所述輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；

(2)所述重鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列和/或所述輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；或

(3)所述重鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列和/或所述輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。

53.權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)的化合物，其中所述抗體包含：人重鏈恒定區(qū)，其包含SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:33的氨基酸序列；和人輕鏈恒定區(qū)，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列，其中在所述重鏈恒定區(qū)中位置T155、S157、S165、T169、T197、T199及S442的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基和/或在所述輕鏈恒定區(qū)中位置L201和T206的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代，其中所述編號是根據(jù)Kabat的EU索引。

54.權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)的化合物，其中所述抗體為選自以下的抗原結(jié)合片段：Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv和ScFv。

55.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體以及藥用載體。

56.殺死表達(dá)人葉酸受體α(FRA)的細(xì)胞的方法，包括向所述細(xì)胞給予足以殺死所述細(xì)胞的量的權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。

57.權(quán)利要求56的方法，其中所述細(xì)胞為癌細(xì)胞。

58.權(quán)利要求57的方法，其中所述癌細(xì)胞為卵巢癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、子宮癌細(xì)胞、睪丸絨毛膜癌細(xì)胞、室管膜瘤細(xì)胞、間皮瘤細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞或腎細(xì)胞癌瘤細(xì)胞。

59.在個(gè)體中治療癌癥的方法，包括向所述個(gè)體給予有效量的權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。

60.權(quán)利要求59的方法，其中所述癌癥為卵巢癌、肺癌、子宮癌、睪丸絨毛膜癌、室管膜瘤、間皮瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌或腎細(xì)胞癌。

61.試劑盒，包含權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。

62.權(quán)利要求61的試劑盒，其進(jìn)一步包含在癌癥的治療中的使用說明。

63.制備式(II)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體的方法：

其中：

D為藥物部分；

T為靶向部分，其為特異性結(jié)合人葉酸受體α(FRA)的抗體；

R¹為氫、未取代或經(jīng)取代的C_1-3烷基或未取代或經(jīng)取代的雜環(huán)基；

L¹為鍵、第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子；

L²為鍵或第二自消耗連接子；

其中若L¹為第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子，則L²為鍵；

其中若L²為第二自消耗連接子，則L¹為鍵；

L³為肽連接子；

L⁴為鍵或間隔基；且

A為酰基單元；

所述方法包括使抗體與化合物Z或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體反應(yīng)：

64.制備式(IIa)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體的方法：

其中：

p為1至20；

D為藥物部分；

T為靶向部分，其為特異性結(jié)合人葉酸受體α(FRA)的抗體；

R¹為氫、未取代或經(jīng)取代的C_1-3烷基或未取代或經(jīng)取代的雜環(huán)基；

L¹為鍵、第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子；

L²為鍵或第二自消耗連接子；

其中若L¹為第二自消耗連接子或環(huán)化自消除連接子，則L²為鍵；

其中若L²為第二自消耗連接子，則L¹為鍵；

L³為肽連接子；

L⁴為鍵或間隔基；且

A為?；鶈卧?；

所述方法包括使抗體與化合物Z或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體反應(yīng):

65.權(quán)利要求63或64的方法，其中所述抗體包含一個(gè)或多個(gè)巰基。

66.權(quán)利要求63至65中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體的重鏈的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代。

67.權(quán)利要求66的方法，其中所述抗體包含重鏈恒定區(qū)，且其中所述重鏈恒定區(qū)中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代。

68.權(quán)利要求67的方法，其中所述抗體包含重鏈恒定區(qū)，其中在所述重鏈恒定區(qū)中位置155、157、165、169、197、199和442的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代，其中所述編號是根據(jù)Kabat的EU索引。

69.權(quán)利要求63至68中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體的輕鏈的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代。

70.權(quán)利要求69的方法，其中所述抗體包含輕鏈恒定區(qū)，且其中所述抗體的輕鏈恒定區(qū)中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代。

71.權(quán)利要求70的方法，其中所述抗體包含輕鏈恒定區(qū)，其中在所述輕鏈恒定區(qū)中位置201和206的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代，其中所述編號是根據(jù)Kabat的EU索引。

72.權(quán)利要求66至71中任一項(xiàng)的方法，其中D經(jīng)所述添加的半胱氨酸殘基連接至T。

73.權(quán)利要求63至72中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗葉酸受體α(FRA)抗體為人源化抗體、嵌合抗體或人抗體。

74.權(quán)利要求63至72中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗葉酸受體α(FRA)抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中：

(1)所述重鏈可變區(qū)包含抗體hLK26的三個(gè)重鏈HVR和/或所述輕鏈可變區(qū)包含抗體hLK26的三個(gè)輕鏈HVR；

(2)所述重鏈可變區(qū)包含抗體26B3的三個(gè)重鏈HVR和/或所述輕鏈可變區(qū)包含抗體26B3的三個(gè)輕鏈HVR；或

(3)所述重鏈可變區(qū)包含抗體hMov19的三個(gè)重鏈HVR和/或所述輕鏈可變區(qū)包含抗體hMov19的三個(gè)輕鏈HVR。

75.權(quán)利要求63至72中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗葉酸受體α(FRA)抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中

(1)所述重鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列和/或所述輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；

(2)所述重鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列和/或所述輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；或

(3)所述重鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列和/或所述輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。

76.權(quán)利要求63至75中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體包含人重鏈恒定區(qū)，其包含SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:33的氨基酸序列；和人輕鏈恒定區(qū)，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列，其中在所述重鏈恒定區(qū)中位置T155、S157、S165、T169、T197、T199及S442的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基和/或在所述輕鏈恒定區(qū)中位置L201和T206的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用半胱氨酸殘基替代，其中所述編號是根據(jù)Kabat的EU索引。

77.化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中所述化合物通過權(quán)利要求63至76中任一項(xiàng)的方法制備，其中所述抗體包含一個(gè)或多個(gè)巰基。

78.藥物組合物，包含權(quán)利要求77的化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體以及藥用載體。