根據(jù)37CFR1.57以及細(xì)則4.18和20.6，將例如與本申請一起提交的申請數(shù)據(jù)表或請求中確認(rèn)的外國或國內(nèi)優(yōu)先權(quán)聲明的任何和所有申請通過引用特此并入。背景領(lǐng)域本發(fā)明涉及化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更特別地，本文公開了制備氨基磷酸酯(phosphoroamidate)核苷酸類似物的方法，所述氨基磷酸酯核苷酸類似物可用于治療諸如病毒感染的疾病和/或病癥。描述核苷類似物是已經(jīng)顯示在體外和體內(nèi)均發(fā)揮抗病毒和抗癌活性的一類化合物，并因此已經(jīng)是用于治療病毒感染和癌癥的廣泛研究的課題。核苷類似物通常是治療性無活性化合物，其通過宿主或病毒酶來轉(zhuǎn)化成它們各自的活性抗代謝物，反過來，其可抑制參與病毒或細(xì)胞增殖的聚合酶。該活化通過各種機制發(fā)生，例如添加一種或更多種磷酸酯基團和，或結(jié)合，其它代謝過程。概述本文中公開的一些實施方案涉及制備化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本文中公開的一些實施方案涉及制備化合物(I)(i)和/或化合物(I)(ii)或前述的藥學(xué)上可接受的鹽的方法。在一些實施方案中，本文中描述的方法可提供化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其非對映體富集(diastereomericallyenriched)化合物(I)(ii)或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文中公開的其它實施方案涉及化合物(I)的A型(FormA)。本文中公開的還有其它實施方案涉及具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：附圖簡述圖1是A型的XRPD圖譜。圖2是A型的DSC和TGA圖譜。圖3是由本文中所述的方法獲得的化合物(I)的31PNMR。詳述除非另外定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。除非另外說明，本文引用的所有專利、申請、公開申請和其它公開物通過引用以其整體并入。除非另外說明，在本文的術(shù)語存在多個定義的情況下，以本節(jié)的那些為準(zhǔn)。除非另外定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。除非另外說明，本文引用的所有專利、申請、公開申請和其它公開物通過引用以其整體并入。除非另外說明，在本文的術(shù)語存在多個定義的情況下，以本節(jié)的那些為準(zhǔn)。每當(dāng)基團被描述為“任選取代的”時，該基團可為未取代的或被一個或更多個所示的取代基取代。同樣地，當(dāng)基團被描述為“未取代的或取代的”時，如果是取代的，則取代基可選自一個或更多個所示的取代基。如果沒有指出取代基，則意味著所示的“任選取代的”或“取代的”基團可被單獨且獨立地選自以下的一個或更多個基團取代：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳(烷)基、雜芳(烷)基、(雜環(huán)基)烷基、羥基、烷氧基、酰基、氰基、鹵素、硫代羰基、O-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、氰硫基、異氰硫基、硝基、甲硅烷基、氧硫基(sulfenyl)、亞硫?；?sulfinyl)、磺?；Ⅺu代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺?；?、三鹵代甲烷亞磺酰氨基、氨基、單取代氨基和二取代氨基。如本文使用的，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”為整數(shù)，是指烷基、烯基或炔基中的碳原子數(shù)，或環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的環(huán)中的碳原子數(shù)。即，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的環(huán)、環(huán)烯基的環(huán)、芳基的環(huán)、雜芳基的環(huán)或雜環(huán)基的環(huán)可包含“a”至“b”(包括“a”和“b”)個碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4個碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果關(guān)于烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基沒有指定“a”和“b”，則假定這些定義中所描述的最廣泛的范圍。如本文使用的，“烷基”是指包含完全飽和的(沒有雙鍵或三鍵)烴基的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當(dāng)其在本文中出現(xiàn)時，諸如“1至20”的數(shù)值范圍是指給定范圍中的各個整數(shù)；例如，“1至20個碳原子”是指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等多達并且包括20個碳原子組成，盡管本定義還包括在沒有指定數(shù)值范圍的情況下術(shù)語“烷基”的出現(xiàn))。烷基還可為具有1至10個碳原子的中等尺寸的烷基。烷基還可為具有1至6個碳原子的低級烷基?；衔锏耐榛杀恢付椤癈1-C4烷基”或類似指定。僅通過舉例方式，“C1-C4烷基”表示在烷基鏈中存在一至四個碳原子，即烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但絕不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可為取代的或未取代的。如本文使用的，“芳基”是指具有遍及全部環(huán)的完全離域的π-電子體系的碳環(huán)(所有碳)單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)體系(包括其中兩個碳環(huán)共享一個化學(xué)鍵的稠環(huán)體系)。芳基中的碳原子數(shù)可變化。例如，芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的實例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可為取代的或未取代的。如本文使用的術(shù)語“鹵素原子”或“鹵素”是指元素周期表的第7列的放射性穩(wěn)定的原子中的任一種，例如，氟、氯、溴和碘。在未規(guī)定取代基的數(shù)量的情況下(例如，鹵代烷基)，可能存在一個或更多個取代基。例如“鹵代烷基”可包括一個或更多個相同或不同的鹵素。作為另一實例，“C1-C3烷氧基苯基”可包括一個或更多個相同或不同的包含一個、兩個或三個原子的烷氧基。如本文使用的，任何保護基、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另外指出，與它們的通常用法、公認(rèn)縮寫或IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會(CommissiononBiochemicalNomenclature)(參見Biochem.11:942-944(1972))一致。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對被給予其的生物體不引起顯著刺激并且不損害(abrogate)化合物的生物活性和性質(zhì)的化合物的鹽。在一些實施方案中，該鹽為化合物的酸加成鹽。藥物鹽可通過使化合物與無機酸反應(yīng)獲得，所述無機酸例如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。藥物鹽還可通過使化合物與有機酸反應(yīng)獲得，所述有機酸例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。藥物鹽還可通過使化合物與堿反應(yīng)以形成鹽獲得，例如銨鹽、堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽、有機堿例如二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、環(huán)己基胺、三乙醇胺、乙二胺的鹽，和與諸如精氨酸和賴氨酸的氨基酸的鹽。術(shù)語“晶體”是指具有其原子、分子或離子以有規(guī)則地有序三維模式堆積的物質(zhì)。術(shù)語“基本上為晶體”是指其中相當(dāng)大部分的物質(zhì)是晶體的物質(zhì)。例如，基本上為晶體的材料可具有超過約85％的結(jié)晶度(例如，超過約90％的結(jié)晶度，超過約95％的結(jié)晶度或超過約99％的結(jié)晶度)。應(yīng)當(dāng)理解，本文中所述的方法和組合包括晶形(還稱為多晶型，其包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列)、無定形相和鹽。本申請中使用的術(shù)語和短語，及其變型，尤其是在所附的權(quán)利要求中，除非另外清楚說明，應(yīng)被解釋為與限制相反的開放式。作為前述的實例，術(shù)語“包括”應(yīng)被理解為是指“沒有限制地包括”、“包括但不限于”等等；如本文使用的術(shù)語“包含(comprising)”與“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterizedby)”同義并且為包含式或開放式的并且不排除另外的、未列舉的元素或方法步驟；術(shù)語“具有”應(yīng)被解釋為“至少具有”；術(shù)語“包括”應(yīng)被解釋為“包括但不限于”；術(shù)語“實例”用于提供所討論項目的示例性例子，不是其詳盡或限制性的列舉；并且術(shù)語如“優(yōu)選地”、“優(yōu)選的”、“期望的”或“合意的”及類似含義的詞語的使用不應(yīng)被理解為暗示某些特征對于結(jié)構(gòu)或功能是關(guān)鍵的、必需的或甚至重要的，而相反應(yīng)被理解為僅意圖強調(diào)可用于或可不用于特定實施方案的替代或附加特征。此外，術(shù)語“包含”解釋為與短語“至少具有”或“至少包括”同義。當(dāng)用于方法的上下文中時，術(shù)語“包含”是指該方法至少包括列舉的步驟，但可包括附加的步驟。當(dāng)用于化合物、組合物或設(shè)備的上下文中時，術(shù)語“包含”是指該化合物、組合物或設(shè)備至少包括列舉的特征或組分，但還可包括附加特征或組分。同樣地，與連詞“和”連接的項目組不應(yīng)被理解為要求那些項目的各個和每一個都存在于分組中，而是應(yīng)被理解為“和/或”，除非另外清楚說明。同樣地，與連詞“或”連接的項目組不應(yīng)被理解為要求在該組中互相排斥，而是應(yīng)被理解為“和/或”，除非另外清楚說明。關(guān)于本文使用的基本上任何復(fù)數(shù)和/或單數(shù)術(shù)語，當(dāng)對于上下文和/或應(yīng)用合適時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可從復(fù)數(shù)轉(zhuǎn)化為單數(shù)和/或從單數(shù)轉(zhuǎn)化為復(fù)數(shù)。出于清楚的目的，各種單數(shù)/復(fù)數(shù)排列可在本文清楚地闡述。不定冠詞“一”(“a”或“an”)不排除復(fù)數(shù)。單一處理器(processor)或其它單元可滿足權(quán)利要求中所述的幾個項目的功能。單純的事實是在相互不同的從屬權(quán)利要求中所述的某些措施不表示這些措施的組合不能被有利使用。權(quán)利要求中的任何參考符號不應(yīng)被解釋為限制范圍。應(yīng)當(dāng)理解，在具有一個或更多個手性中心的本文中描述的任何化合物中，如果未清楚指出絕對立體化學(xué)，那么各個中心可獨立地為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型或其混合物。因此，本文提供的化合物可為對映體純的、對映體富集的、外消旋混合物、非對映體純的、非對映體富集的或立體異構(gòu)混合物。此外，應(yīng)當(dāng)理解，在具有一個或更多個產(chǎn)生可定義為E或Z的幾何異構(gòu)體的雙鍵的本文中描述的任何化合物中，各個雙鍵可獨立地為E或Z、其混合物。同樣地，應(yīng)當(dāng)理解，在描述的任何化合物中，還意圖包括所有互變異構(gòu)形式，例如，意圖包括本領(lǐng)域中已知的雜環(huán)堿的互變異構(gòu)體，包括天然和非天然嘌呤堿和嘧啶堿的互變異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解，在本文中公開的化合物具有未滿化合價的情況下，那么該化合價將被氫或其同位素填充，例如，被氫-1(氕)和氫-2(氘)填充。應(yīng)當(dāng)理解，本文中描述的化合物可為同位素標(biāo)記的。使用諸如氘的同位素取代可提供某些由更大的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的治療優(yōu)點，諸如，例如，增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求。在化合物結(jié)構(gòu)中表示的各個化學(xué)元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物結(jié)構(gòu)中，可清楚地公開氫原子或者將其理解為存在于化合物中。在可能存在氫原子的化合物的任何位置，氫原子可為氫的任何同位素，包括但不限于氫-1(氕)和氫-2(氘)。因此，本文對化合物的提及包括所有可能的同位素形式，除非上下文另外清楚指出。在提供值的范圍的情況下，應(yīng)當(dāng)理解所述范圍的上限和下限，和所述范圍的上限和下限之間的各個中間值包括在實施方案之內(nèi)?；衔?I)或其藥學(xué)上可接受的鹽有效對抗HCV。用于形成化合物(I)的方法的實例顯示于方案1中。方案1本文中公開的一些實施方案涉及制備化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述方法可包括使用化合物DD：其中各R1可為甲硅烷基。各種甲硅烷基可存在于化合物(DD)上。合適的甲硅烷基的實例描述于本文中并且包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三異丙基甲硅氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。在一些實施方案中，R1基團可相同。在其它實施方案中，R1基團可不同。在一些實施方案中，R1可均為三乙基甲硅烷基。在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括使化合物(DD)和化合物(EE)偶聯(lián)以形成化合物(FF)。各種方法可用于化合物(DD)和化合物(EE)之間的反應(yīng)。在一些實施方案中，可使用堿、酸或格氏試劑使化合物(DD)與化合物(EE)偶聯(lián)。在一些實施方案中，為了促進偶聯(lián)，可使用格氏試劑。合適的格氏試劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，并且包括但不限于，烷基鎂化氯和烷基鎂化溴。在一些實施方案中，所述格氏試劑可具有通式RC-MgBr或RC-MgCl，其中RC可為任選取代的烷基或任選取代的芳基。在一些實施方案中，化合物(DD)和化合物(EE)之間的反應(yīng)可在堿的存在下進行。例如，可將化合物(EE)加入化合物(DD)和堿的混合物中。堿的實例包括但不限于任選取代的胺堿，如烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(例如，單乙基胺、二乙基胺和三乙基胺))，任選取代的吡啶(如可力丁)和任選取代的咪唑(例如，N-甲基咪唑))。堿的另外的實例包括無機堿，如氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。在一些實施方案中，化合物(DD)和化合物(EE)之間的反應(yīng)可在N-甲基咪唑的存在下進行。在一些實施方案中，化合物(DD)和化合物(EE)之間的反應(yīng)可在酸的存在下進行。合適的酸的實例是三氟甲磺酸?；衔?DD)和化合物(EE)之間的偶聯(lián)反應(yīng)可在各種溶劑中進行。在一些實施方案中，所述溶劑可為極性非質(zhì)子溶劑。極性非質(zhì)子溶劑的實例包括但不限于二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亞砜或甲基異丁基酮。在一些實施方案中，所述溶劑可為四氫呋喃(THF)。在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括從化合物(FF)中去除兩個R1基團以獲得化合物(I)。各種方法和試劑可用于從化合物(FF)中去除R1基團。例如，可使用酸在酸性條件下去除R1基團。各種合適的酸對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，如鹽酸、磷酸、硫酸及其混合物。在一些實施方案中，所述酸可為鹽酸。從化合物(FF)中去除兩個R1基團以獲得化合物(I)可在溶劑中進行，例如，在本文中描述的極性非質(zhì)子溶劑中進行。在一些實施方案中，R1基團去除過程中所用的溶劑可為乙腈。在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括將化合物(CC2)轉(zhuǎn)變成化合物(DD)。在碘基到羥基的轉(zhuǎn)化過程中可使用氧化劑。合適的氧化劑的實例為過酸，如間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。在一些實施方案中，可通過如下來從化合物(CC2)獲得化合物(DD)：將化合物(CC2)的5’-位上的碘基轉(zhuǎn)化成受保護的羥基和形成化合物(CC3)，其中PG1可為保護基，然后如本文中所述在合適條件下去除保護基PG1?？捎煤线m的含氧親核試劑經(jīng)由親核取代反應(yīng)將受保護的羥基添加至5’-碳上。當(dāng)使用間氯苯甲酸(mCBA)作為含氧親核試劑時，化合物(CC3)可具有結(jié)構(gòu)：當(dāng)將5’-位上的碘基轉(zhuǎn)化成受保護的羥基時也可包括四烷基銨鹽。合適的四烷基銨鹽的實例包括但不限于四丁基三氟乙酸銨和四丁基硫酸氫銨?？墒褂酶鞣N條件去除保護基PG1。在一些實施方案中，可使用胺堿經(jīng)由氨解去除5’-碳上的受保護的羥基。合適的胺堿描述于本文中。在一些實施方案中，所述胺堿可為正丁基胺。在一些實施方案中，可使用無機堿去除與5’-碳相連的氧上的保護基。合適的無機堿的實例描述于本文中。在一些實施方案中，所述無機堿可為氫氧化物堿，如堿金屬氫氧化物堿。在一些實施方案中，所述氫氧化物堿可為氫氧化鈉。在一些實施方案中，可通過使用氧化劑如本文中描述的氧化劑由化合物(CC2)獲得化合物(DD)。含氧親核試劑可經(jīng)由親核取代替代與5’-碳相連的碘基。然后可使用合適的條件去除親核試劑以獲得化合物(DD)。例如，可經(jīng)由水解去除親核試劑。在一些實施方案中，所述含氧親核試劑可來自四烷基銨鹽，如本文中描述的那些，并且可用水進行水解?？墒褂煤线m的堿經(jīng)由水解去除保護基PG1。合適的堿描述于本文中。在一些實施方案中，所述堿可為烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺和三烷基胺)。例如，所述烷基胺堿可為單乙基胺、二乙基胺、三乙基胺和正丁基胺。在一些實施方案中，用于由化合物(CC3)形成化合物(DD)的堿選擇性地去除PG1而不去除R1基團。在一些實施方案中，可使用一種或更多種溶劑如極性非質(zhì)子溶劑使化合物(DD)結(jié)晶。極性非質(zhì)子溶劑的實例包括但不限于二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亞砜或甲基異丁基酮。在一些實施方案中，所述溶劑可為四氫呋喃(THF)。在一些實施方案中，所述溶劑可為乙腈。在一些實施方案中，所述溶劑可為甲基異丁基酮和乙腈的混合物。如果期望和/或需要，可使用化合物(DD)的晶種來獲得化合物(DD)。在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括將化合物(CC1)甲硅烷基化以形成化合物(CC2)。各種化合物可用于用甲硅烷基交換2’-OH和3’-OH基團的氫。在一些實施方案中，可使用甲硅烷基鹵化物使化合物(CC1)甲硅烷基化。合適的甲硅烷基鹵化物的實例包括氯甲硅烷和溴甲硅烷。在一些實施方案中，所述甲硅烷基鹵化物可為三烷基甲硅烷基鹵化物、三芳基甲硅烷基鹵化物或烷基二芳基甲硅烷基鹵化物，如三烷基氯甲硅烷和/或三烷基溴甲硅烷。如果期望，甲硅烷基化可使用堿催化。合適的堿的實例描述于本文中并包括任選取代的胺堿、任選取代的吡啶和任選取代的咪唑(例如)。在一些實施方案中，所述堿可為任選取代的咪唑。在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括由化合物(BB)經(jīng)由碘-氟化(iodo-fluorination)反應(yīng)形成化合物(CC1)。合適的碘源對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。在一些實施方案中，所述碘源可為N-碘代琥珀酰亞胺、碘和/或一氯化碘。合適的氟化物源對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是已知的。在一些實施方案中，所述氟化物源可為三乙基胺·3HF、吡啶-HF和/或TBAF。碘源將碘基添加到5’-位而氟化物源將氟基添加到4’-位。碘-氟化反應(yīng)可提供超過另一非對映體(其中氟基在戊糖環(huán)上方)的化合物(CC1)。例如，可以約90至約10范圍內(nèi)的比例(化合物(CC1)的量/化合物(CC1)的量+其它非對映體的量)獲得化合物(CC1)。在一些實施方案中，可以約95至約5范圍內(nèi)的比例(化合物(CC1)的量/化合物(CC1)的量+其它非對映體的量)獲得化合物(CC1)。在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括由化合物(AA)經(jīng)由消除反應(yīng)形成化合物(BB)。用于由化合物(AA)經(jīng)由消除反應(yīng)制備化合物(BB)的方法和試劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。在一些實施方案中，可使用強堿進行所述消除反應(yīng)。在一些實施方案中，所述強堿可選自甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉和乙醇鉀。在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括用碘基替代與2’-甲基尿苷的5’-碳相連的羥基以形成化合物(BB)。可使用碘源、膦試劑和堿將與2’-甲基尿苷的5’-碳相連的伯醇轉(zhuǎn)化成碘代烷基。在一些實施方案中，所述碘源可為I2。合適的膦試劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。在一些實施方案中，所述膦試劑可為三苯基膦?？捎糜趶?’-甲基尿苷到化合物(AA)的該轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的合適的堿描述于本文中。在一些實施方案中，所述堿可為任選取代的咪唑。在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括使化合物(I)從乙酸異丙酯(IPAC)中結(jié)晶。如果期望和/或需要，可將化合物(I)(例如，化合物(I)(i)和/或化合物(I)(ii))的晶種添加到化合物(I)和乙酸異丙酯(IPAC)的混合物中。在一些實施方案中，本文中所述的方法可提供化合物(I)，其為化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)，或上述的藥學(xué)上可接受的鹽的非對映體混合物：在一些實施方案中，本文中所述的方法可包括使化合物(I)從醇和C6-10烴的混合物中重結(jié)晶。各種醇和C6-10烴可用于所述重結(jié)晶。在一些實施方案中，所述醇可為乙醇。在一些實施方案中，所述C6-10烴可選自正己烷和正庚烷。醇與C6-10烴的量和比例可變化。在一些實施方案中，醇與C6-10烴的比例(醇:C6-10烴)可在約1至約5范圍內(nèi)。在一些實施方案中，醇與C6-10烴的比例(醇:C6-10烴)可在約1至約4范圍內(nèi)。在一些實施方案中，醇與C6-10烴的比例(醇:C6-10烴)可在約1至約2范圍內(nèi)。在一些實施方案中，本文中所述的方法可提供非對映體富集化合物(I)(ii)的化合物(I)。在一些實施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非對映體混合物可為化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)的非對映體比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))為1:5或更多的非對映體混合物。在其它實施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非對映體混合物可為化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)的非對映體比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))為1:7或更多的非對映體混合物。在還有其它實施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非對映體混合物可為化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)的非對映體比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))為1:9或更多的非對映體混合物。在仍還有其它實施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非對映體混合物可為化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)的非對映體比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))為1:11或更多的非對映體混合物。在一些實施方案中，化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非對映體混合物可為化合物(I)(i)與化合物(I)(ii)的非對映體比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))為1:13或更多的非對映體混合物。在一些實施方案中，由本文中所述的方法獲得的化合物(I)可非對映體富集>90％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的當(dāng)量/(化合物(I)(i)的總當(dāng)量+化合物(I)(ii)的總當(dāng)量)。在其它實施方案中，由本文中所述的方法獲得的化合物(I)可非對映體富集>95％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的當(dāng)量/(化合物(I)(i)的總當(dāng)量+化合物(I)(ii)的總當(dāng)量)。在還有其它實施方案中，由本文中所述的方法獲得的化合物(I)可非對映體富集>98％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的當(dāng)量/(化合物(I)(i)的總當(dāng)量+化合物(I)(ii)的總當(dāng)量)。在仍還有其它實施方案中，由本文中所述的方法獲得的化合物(I)可非對映體富集>99％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的當(dāng)量/(化合物(I)(i)的總當(dāng)量+化合物(I)(ii)的總當(dāng)量)。在一些實施方案中，與重結(jié)晶之前化合物(I)(i)的非對映體富集的量相比，由重結(jié)晶獲得的化合物(I)可更加非對映體富集化合物(I)(i)。在其它實施方案中，與重結(jié)晶之前化合物(I)(ii)的非對映體富集的量相比，由重結(jié)晶獲得的化合物(I)可更加非對映體富集化合物(I)(ii)。在一些實施方案中，與重結(jié)晶之前化合物(I)(ii)的非對映體富集的量相比，由重結(jié)晶獲得的化合物(I)可更加非對映體富集化合物(I)(ii)。本文中描述的一些實施方案總地涉及化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的固態(tài)形式，例如化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的晶形。本文中描述的一些實施方案總地涉及化合物(I)(ii)或其藥學(xué)上可接受的鹽的固態(tài)形式，例如化合物(I)(ii)或其藥學(xué)上可接受的鹽的晶形。A型在一些實施方案中，化合物(I)可為化合物(I)的A型。在一些實施方案中，A型的特征可在于X-射線粉末衍射圖中的一個或更多個峰，其中所述一個或更多個峰選自約7.8至約8.6度范圍內(nèi)的峰、約10.2至約11.0度范圍內(nèi)的峰、約12.1至約12.9度范圍內(nèi)的峰、約16.2至約17.0度范圍內(nèi)的峰、約16.7至約17.5度范圍內(nèi)的峰、約17.0至約17.8度范圍內(nèi)的峰、約18.8至約19.6度范圍內(nèi)的峰、約19.2至約20.0度范圍內(nèi)的峰、約19.3至約20.1度范圍內(nèi)的峰、約19.9至約20.7度范圍內(nèi)的峰、約20.9至約21.7度范圍內(nèi)的峰和約24.0至約24.8度范圍內(nèi)的峰。在一些實施方案中，A型的特征可在于X-射線粉末衍射圖中的一個或更多個峰，其中所述一個或更多個峰選自約8.2度處的峰、約10.6度處的峰、約12.5度處的峰、約16.6度處的峰、約17.1度處的峰、約17.4度處的峰、約19.2度處的峰、約19.6度處的峰、約19.7度處的峰、約20.3度處的峰、約21.3度處的峰和約24.4度處的峰。在一些實施方案中，A型可展示如圖1中所示的X-射線粉末衍射圖。本文中提供的所有XRPD圖譜都在2θ°標(biāo)度上測定。在一些實施方案中，A型的特征可在于X-射線粉末衍射圖中的選自以下的一個或更多個峰：帶有星號(*)的峰為主峰在一些實施方案中，A型的特征可在于圖2的DSC熱譜圖。在一些實施方案中，A型的特征可在于約95℃至約105℃范圍內(nèi)的第一吸熱。在其它實施方案中，A型的特征可在于約104℃的第一吸熱。在一些實施方案中，第一吸熱可對應(yīng)A型到化合物(I)的第二形式的固-固轉(zhuǎn)變。在一些實施方案中，A型的特征可在于約155℃至約175℃范圍內(nèi)的第二吸熱。在其它實施方案中，A型的特征可在于約166℃的第二吸熱。在一些實施方案中，A型的特征可在于從約175℃開始的熱波動。在一些實施方案中，化合物(I)的第二形式到A型的轉(zhuǎn)化可在約50℃至約65℃范圍內(nèi)發(fā)生。在一些實施方案中，化合物(I)的第二形式到A型的轉(zhuǎn)化可在約58℃下發(fā)生。在一些實施方案中，化合物(I)在約160℃至約170℃范圍內(nèi)的溫度下熔融。在一些實施方案中，化合物(I)在約164℃至約166℃范圍內(nèi)的溫度下熔融。在一些實施方案中，化合物(I)在約166℃下熔融。實施例在以下實施例中更詳細(xì)地公開另外的實施方案，所述實施例不意圖以任何方式限制權(quán)利要求的范圍。實施例1縮寫：mCBA(間氯苯甲酸)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)；DCM(二氯甲烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；2-MeTHF(2-甲基四氫呋喃)；MTBE(叔丁基甲基醚)；TFA(四氟乙酸)；ACN(乙腈)；乙酸異丙酯(IPAC)?；衔顰A：向3L3-頸燒瓶中裝入2'-甲基尿苷(129g,500mmol,1.0當(dāng)量)、三苯基膦(196.5g,750mmol,1.5當(dāng)量)、咪唑(51g,750mmol,1.5當(dāng)量)和無水THF(750mL)。伴隨在氬氣氣氛下攪拌，加入碘(143.4g,565mmol,1.13當(dāng)量)(作為在THF(～300mL)中的溶液)，同時保持溫度在25℃以下。將混合物在室溫(RT)下攪拌過夜。在減壓下用MeOH替代THF。使化合物AA從甲醇中沉淀。使固體在0℃下陳化過夜，將其濾出，用冷MeOH洗滌并在45-50℃下在減壓下干燥以得到化合物AA(114.6g,62％)?；衔顱B：向化合物AA(114.2g,310mmol,1當(dāng)量)在MeOH(350mL)中的懸浮液中加入甲醇鈉(176mL，在MeOH中25％，775mmol,2.5當(dāng)量)。將混合物在60℃下加熱3h。HPLC顯示化合物AA完全轉(zhuǎn)化成化合物BB。將混合物冷卻至RT，并用乙酸(～30mL)中和過量的甲醇鈉至pH～5-7，同時保持溫度在25℃以下。在加入乙酸過程中化合物BB沉淀。使固體在0℃下陳化過夜，通過過濾分離，用冷MeOH洗滌并在45℃下在減壓下干燥以得到化合物BB(60.9g,80.8％)?；衔顲C1：向在0℃下攪拌的化合物BB(28.8g,120mmol,1.0當(dāng)量)在CH3CN(240mL)中的漿料中加入Et3N·3HF(9.77mL,60mmol,0.5當(dāng)量,1.5當(dāng)量的HF)，然后加入N-碘代琥珀酰亞胺(35.1g,156mmol,1.3當(dāng)量)。移走冷卻，并將混合物在RT下攪拌2h。化合物CC1沉淀。濾出化合物CC1，用DCM洗滌直到濾液變成無色(3x)并在真空下干燥以得到化合物CC1(27.7g,59.8％)，其為略微黃色的粉末。將母液(83％HPLC,13％β-異構(gòu)體)在減壓下濃縮成油。用DCM(～100mL)稀釋該油。將溶液加入攪拌的10％碳酸氫鉀水溶液(150mL)中，然后加入硫代硫酸鈉(～5g，作為五水合物)。形成沉淀物。通過過濾分離沉淀物，先后用水和冷IPA洗滌，并在減壓下干燥以得到第二批化合物C(8.0g,17％)?；衔顲C1的總產(chǎn)率為(35.7g,76.8％)?；衔顳，路線1：用三乙基氯硅烷(33.5mL,200mmol,2.5當(dāng)量)處理化合物CC1(30.88g,80mmol,1.0當(dāng)量)和咪唑(19.0g,280mmol,3.5當(dāng)量)在DMF(140mL)中的溶液同時保持溫度在25℃以下。在過夜攪拌之后，將混合物吸收到水(250mL)和IPAC(250mL)中。分離有機相，用水洗滌并在減壓下濃縮成微黃色固體，～59g粗重。將1L的3-頸燒瓶裝備有磁力攪拌棒、加料漏斗和pH電極。向燒瓶中裝入四丁基氫氧化銨(114mL,55％水溶液,240mmol,3當(dāng)量)。伴隨攪拌，緩慢加入TFA(18.4mL,240mmol,3當(dāng)量)至pH3.5同時保持溫度在20-25℃以下。將粗化合物CC1作為在DCM(250mL)中的溶液加入燒瓶中。劇烈攪拌混合物。經(jīng)～15min逐份加入mCPBA(99g，70％,400mmol,5當(dāng)量)。將反應(yīng)溫度保持在25℃以下。混合物逐漸變?yōu)樗嵝?pH<1.5～1h內(nèi))，并通過逐滴加入2NNaOH水溶液保持pH在1.8-2之間。在6h后，使pH達到3.5，并將混合物攪拌過夜(全部：40mL,80mmol,1當(dāng)量的NaOH)。通過加入硫代硫酸鈉(119g，作為五水合物，480mmol，相對mCPBA為1.2當(dāng)量)使反應(yīng)驟冷同時保持溫度在25℃以下。使混合物經(jīng)歷減壓以去除DCM。加入MTBE(～200mL)。將混合物攪拌～10min。然后過濾混合物，并分離有機層。用MTBE(3x50mL)洗滌水相。合并的MTBE萃取液先后用10％碳酸氫鉀水溶液(150mL)和水洗滌。有機溶液經(jīng)硅膠塞(silicagelplug)(60g,15x95mm)過濾，并使用另外的MTBE(～150mL)來洗脫化合物。將合并的有機溶液濃縮成濃漿料(～77g,～40mLMTBE)，用己烷(325mL)將其稀釋。將所得漿料在回流下攪拌15min，冷卻至RT并在0℃下放置過夜。通過過濾分離化合物D(24.4g，60.5％)，用冷己烷洗滌并在減壓下干燥。通過柱層析(350g，30至50％乙酸乙酯-己烷的逐級梯度)分離母液(～20g)。濃縮所需級分，并通過從己烷(50mL)中結(jié)晶分離化合物D以得到第二批化合物D(3.3g(8.2％)。化合物D，路線2：如針對路線1所述使化合物CC1(9.65g,25mmol,1.0當(dāng)量)甲硅烷基化以提供粗的雙(三乙基甲硅烷基)醚(20g)。向裝備有磁力攪拌棒和pH計電極的250mL3-頸燒瓶中裝入四丁基硫酸氫銨(9.3g,27.5mmol,1.1當(dāng)量)、磷酸氫二鉀(9.6g,55mmol,2.2當(dāng)量)、3-氯苯甲酸(4.3g,27.5mmol,1.1當(dāng)量)和水(30mL)。將粗雙(三乙基甲硅烷基)醚作為在DCM(60mL)中的溶液加入燒瓶。伴隨攪拌，經(jīng)～5min逐份加入mCPBA(27.7g，70％,112.5mmol,4.5當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)，同時保持溫度在25℃以下。逐漸降低pH并使用磷酸氫二鉀(4g,24mmol,～1當(dāng)量)來保持pH在大約3.5-4.5。將混合物攪拌過夜。加入亞硫酸鈉(17g,135mmol，相對mCPBA為1.2當(dāng)量)同時保持溫度在25℃以下。加入碳酸鉀(10g)在水(～30mL)中的溶液至pH～8。濾出沉淀物并用DCM(～50mL)洗滌。將兩相濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離有機層，水層用DCM(3x15mL)洗滌。將合并的有機溶液濃縮成半結(jié)晶殘余物，將其在IPAC(60mL)和10％碳酸氫鉀(50mL)之間分配。分離有機層，用水洗滌并在減壓下濃縮以產(chǎn)生晶體殘余物(18g)。在冷卻下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotovap)攪動將粗化合物溶解于正丁基胺(20mL)中。將溶液在真空下濃縮，并將殘余物溶解于MTBE(～50mL)中。加入2NHCl水溶液至pH～2(～40mL)。分離有機層，并依次用水、半飽和碳酸氫鈉和水洗滌。在減壓下用ACN替代MTBE。用ACN將溶液的體積調(diào)節(jié)到～60mL。用化合物D晶體作為溶液的晶種。使沉淀的化合物D在0℃下陳化過夜，通過過濾分離，用少量冷ACN洗滌并在真空下干燥以產(chǎn)生化合物D(7.09g,55％)。通過柱層析(100g，25至50％乙酸乙酯-己烷的逐級梯度)分離母液。濃縮所期望的級分，并通過從己烷(～30mL)中結(jié)晶分離化合物D以得到第二批化合物D(2.6g,20.6％)。化合物EE：用三乙基胺(54mL,420mmol,2.1當(dāng)量)處理二氯磷酸苯酯(29.7mL,200mmol,1當(dāng)量)和L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(35g,210mmol,1.05當(dāng)量)在無水DCM(600mL)中的冷(～-70℃)溶液，同時保持溫度在-40℃以下。經(jīng)～2h將反應(yīng)升溫至RT，并然后在RT下攪拌～1h。漿料用環(huán)己烷(500mL)稀釋。濾出沉淀的鹽酸三乙銨并用環(huán)己烷洗滌。將濾液在減壓下濃縮到～500mL并通過硅膠墊(silicagelpad)(30g,65x15mm)。使用另外的環(huán)己烷(～500mL)來從硅膠中洗脫化合物。將濾液在減壓下濃縮以產(chǎn)生作為油的化合物EE(51.4g,66.6％，經(jīng)校正)?；衔颋：向化合物D(28.0g,55.5mmol,1.0當(dāng)量)在無水THF(300mL)中的冷(-20℃)溶液中逐滴加入iPrMgCl(在THF中2M,36mL,72mmol,1.3當(dāng)量)同時保持溫度在-10-15℃以下。向該溶液中加入化合物EE(42.5g～80％,111mmol,2當(dāng)量)(作為在THF(～20mL)中的溶液)。經(jīng)15min將混合物升溫至0℃，并然后在0℃下攪拌。反應(yīng)產(chǎn)物從混合物中沉淀。4h之后，加入另外的iPrMgCl(0.8mL,1.6mmol,0.03當(dāng)量)。使混合物在0-10℃下放置過夜。通過飽和NH4Cl(200mL)使反應(yīng)驟冷。分離有機層，用IPAC(～200mL)稀釋并用10％碳酸氫鉀水溶液(200mL)洗滌。分離有機層，用水洗滌并在減壓下濃縮以產(chǎn)生為油的化合物F。粗產(chǎn)物的31PNMR顯示～93:7的(SP):(RP)非對映體混合物，如圖3中所示。化合物(I)：將含有化合物F的油溶解于無水ACN(300mL)中。用4MHCl-二氧六環(huán)(30mL)處理該溶液，并讓反應(yīng)在0℃下過夜進行。將反應(yīng)緩慢倒入攪拌的碳酸氫鉀水溶液(250mL10％)中。在攪拌～15min之后，分離有機層并在減壓下濃縮。將殘余物溶解于2-MeTHF(～300mL)中。將該溶液轉(zhuǎn)移回到碳酸氫鹽溶液中。將混合物攪拌～1h。分離有機層并用稀釋的鹽水洗滌至中性。用2-MeTHF反萃取水相。將合并的有機溶液在減壓下濃縮，與IPAC共蒸發(fā)。將粗殘余物(～50g)溶解于IPAC(～100mL)中。在精過濾(polishfiltration)后，用IPAC將溶液體積調(diào)節(jié)到～150mL。加入化合物(I)的晶種，并在RT下緩慢攪動結(jié)晶混合物5h。使化合物(I)的沉淀固體在0℃下陳化過夜，通過過濾分離，用冷IPAC洗滌并在真空下干燥。獲得化合物(I)(21.6g,71％)，其具有95％的HPLC純度，(RP)異構(gòu)體2.7％?；衔?I)的重結(jié)晶：在60℃下將大約95％純的化合物(I)(25.3g)溶解于EtOH(150mL,試劑級)中。將溶液精過濾；并使用EtOH(～50mL)來清洗玻璃儀器。用己烷(200mL)緩慢稀釋濾液。向溶液中加入晶種并讓其冷卻到RT同時緩慢攪動。將混合物保持在冰箱中過夜。濾出沉淀的固體，用EtOH:己烷(1:2)的混合物洗滌并在真空下干燥。獲得純化的化合物(I)(22.2g)，其具有99％的HPLC純度；0.7％(Rp)-非對映體。HPLC條件：柱：KinetexC18,2.6μ,150x4.6mm(Phenomenex)烘箱：40℃溶劑A–水溶劑B–乙腈流速：1mL/min梯度：5至95％B或50至95％B(各PDF上所示)和25至35％，針對化合物(I)的純度分析。實施例2按比例擴大的步驟將化合物(I)的合成按比例擴大到公斤規(guī)模。下面提供按比例擴大的步驟中改進的條件?；衔顰A：Ph3P咪唑結(jié)晶溶劑實施例11.5當(dāng)量1.5當(dāng)量MeOH實施例21.15當(dāng)量1.2當(dāng)量EtOH按比例擴大的化合物AA：64.95kg；產(chǎn)率＝76％；純度＝99.9％(經(jīng)由HPLC)。化合物BB：按比例擴大的化合物BB：35.30kg；產(chǎn)率＝82％；純度＝99.7％(經(jīng)由HPLC)。化合物CC1：按比例擴大的化合物CC1：30.9kg；產(chǎn)率＝71％。在反應(yīng)完成之后，加入5-6體積的二氯甲烷。將混合物在15-20℃下攪拌2h。然后過濾混合物，并用2-3體積的二氯甲烷清洗濕濾餅。產(chǎn)率＝78.8％?；衔顲2：Et3NSiCl后處理(work-up)實施例12.5當(dāng)量水實施例23.0當(dāng)量25％NaCl溶液化合物C2可用于下一步驟。還通過將化合物C2在IPAC中的溶液濃縮至1-2體積來分離化合物C2。加入正庚烷(3x,3.0-4.0體積)。將混合物冷卻至0-5℃，并在相同溫度下攪拌7-8h。將混合物過濾并在40-45℃下干燥14-15h。獲得化合物C2(29.0kg,90％,99.6％純度(經(jīng)由HPLC))?；衔顳，路線2：mCBAmCPBABu4NHSO4實施例11.1當(dāng)量4.5當(dāng)量1.1當(dāng)量實施例21.2當(dāng)量5.0當(dāng)量3.0當(dāng)量實施例1后處理：化合物D作為晶種。實施例2后處理：將粗化合物D溶解于DCM(1-2體積)中。加入正庚烷(3.0-6.0體積)并將溫度調(diào)節(jié)至15-20℃。將混合物攪拌5-6h。然后將混合物過濾并用DCM:正庚烷(v:v,1:5)洗滌濾餅。在40-45℃下干燥14-15h之后，獲得化合物D(42.6kg,45％)。使用NaOH和EtOH代替n-BuNH2，并且沒有進行柱層析。產(chǎn)率＝69.7％?；衔颋：按比例擴大的化合物F：32.8kg?；衔?I)的重結(jié)晶：溶劑溫度實施例1正己烷60℃實施例2正庚烷45-50℃實施例2結(jié)晶：合并EtOH(7.0-8.0體積)和化合物(I)。將混合物加熱至45-50℃。然后將混合物過濾并用乙醇(0.5-1.0體積)洗滌，同時保持溫度在45-50℃下。在該相同溫度下，按份裝入正庚烷(8.0體積)。將混合物在45-50℃下攪拌1-2h。將溫度調(diào)節(jié)至0-5℃，并將混合物攪拌5-8h。然后將混合物過濾并用EtOH:正庚烷(v:v,1:2)洗滌濾液。在40-45℃下干燥14-15h之后，獲得化合物(I)(ii)(2.1kg,32％,98.8％純度(經(jīng)由HPLC))。X-射線粉末衍射(XRPD)–透射模式：通過PANalyticalX'PertPROMPD衍射儀采用使用Optix長、微焦點源產(chǎn)生的Cu輻射的入射波束收集XRPD圖。使用橢圓梯度多層鏡來使CuKαX-射線輻射聚焦通過樣本并到檢測器上。在分析之前，對硅樣本(NISTSRM640d)進行分析以核實觀察到的Si(111)峰的位置與NIST證實的位置一致。將樣品的樣本夾在3-μm厚的膜之間并以透射幾何學(xué)分析。使用波束終止(beam-stop)、短的防散射延伸(antiscatterextension)和防散射刀口(antiscatterknifeedge)來使空氣產(chǎn)生的背景最小化。使用用于入射和衍射波束的索勒狹縫來使軸向發(fā)散導(dǎo)致的變寬最小化。使用位于距樣本240mm處的掃描位置敏感性檢測器(X'Celerator)和DataCollectorsoftwarev.2.2b收集衍射圖。XRPD圖顯示于圖1中。差示掃描量熱法(DSC)：使用TAInstruments2920和Q2000差示掃描量熱儀進行DSC分析。使用NIST可追蹤銦金屬進行溫度校準(zhǔn)。將樣品放入DSC鋁盤中，蓋上蓋子，并精確記錄重量。將配置為樣品盤的已稱重鋁盤(T0C＝T0卷邊盤)放在小室(cell)的參照側(cè)上。以10℃/min加熱樣品。然后以1℃/min速率使樣品冷卻到環(huán)境溫度。DSC數(shù)據(jù)顯示于圖2中。熱重分析法(TGA)：使用TAInstruments2950熱重分析儀進行TG分析。使用鎳和AlumelTM進行溫度校準(zhǔn)。將各樣品放入鋁盤并插入TG爐中。在氮氣吹掃下加熱該爐。TGA數(shù)據(jù)提供在圖2中。盡管為了清楚和理解的目的已經(jīng)通過例示和舉例方式相當(dāng)詳細(xì)地描述了前述內(nèi)容，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可進行許多和各種改進而不偏離本公開的精神。因此，應(yīng)當(dāng)清楚理解，本文公開的形式僅為例示性的并且不意圖限制本公開的范圍，而是還包括屬于本發(fā)明的真實范圍和精神的所有改進和替代。當(dāng)前第1頁1 2 3