主鏈型聚胺的制作方法

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機化合物處理,合成應(yīng)用技術(shù)

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發(fā)明背景

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及主鏈型聚胺。主鏈型聚胺包含沿聚合物鏈的胺和銨基團。主鏈型聚胺可用作用于治療各種感染的抗微生物劑、抗病毒劑和抗真菌劑。本發(fā)明還涉及主鏈型聚胺作為藥物制劑以及在藥物組合物中的用途。

粘膜炎定義為消化道中粘膜的炎癥和/或潰瘍。粘膜炎可發(fā)生在胃、腸和口中。該病癥的特征在于粘膜的破裂(breakdown)，其導(dǎo)致發(fā)紅、腫脹和/或潰瘍性損傷的形成。

口腔粘膜炎為用于癌癥的藥物和放射療法的常見的劑量限制性毒性；其在一定程度上發(fā)生于超過三分之一的所有接受抗腫瘤藥物療法的患者中。在粒細胞減少癥患者中，伴隨粘膜炎的潰瘍是導(dǎo)致膿毒癥或菌血癥的固有口腔細菌的常見入侵門戶。在美國每年有約一百萬例口腔粘膜炎發(fā)生。粘膜炎還包括在不接受抗癌療法的健康患者中自發(fā)發(fā)展的粘膜炎，如在口瘡(canker sore)或口腔潰瘍的情況下。需要治療粘膜炎的改進療法。

手術(shù)部位感染(SSI)是一種與外科手術(shù)過程相關(guān)的感染。術(shù)后SSI是外科手術(shù)患者的主要疾病來源，且一般較少死亡(Nichols RL,2001)。Guideline for Prevention of Surgical Site Infection(1999)提出了預(yù)防SSI的建議。

·術(shù)前措施，包括患者的適當準備、手術(shù)團隊的消毒、展現(xiàn)傳染性傳染病跡象的手術(shù)人員的管理，以及抗微生物預(yù)防。

·術(shù)中措施，包括手術(shù)室中的適當通風、手術(shù)環(huán)境中的表面的清潔和消毒、微生物學(xué)取樣、手術(shù)器械的滅菌、適當?shù)氖中g(shù)服裝和手術(shù)單，以及適當?shù)臒o菌處理和手術(shù)技術(shù)。

·適當?shù)男g(shù)后切口護理，包括無菌敷料和更換敷料前后洗手。

·在愈合過程中繼續(xù)監(jiān)控手術(shù)傷口。

盡管有這些建議，在每100例已手術(shù)的患者中約有1至3例發(fā)生SSI(CDC.gov,2011)。這些感染可導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥，其增加術(shù)后住院的成本和持續(xù)時間。因此，需要減輕SSI的新穎方法。

囊性纖維化(CF)是由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)體調(diào)節(jié)(CFTR)蛋白中的突變引起的遺傳性疾病，其導(dǎo)致異常稠厚的粘性粘液(Yu Q,et al.,2012)。CF患者的稠厚的粘性粘液導(dǎo)致受損的粘液清除和肺部感染。慢性氣道感染是CF的最常見和衰弱的表現(xiàn)之一(Tümmler B and C Kiewitz,1999)。停滯的粘液成為細菌如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的滋生地，其引起慢性氣道感染(Moreau-Marquis S,GA O’Toole and BA Stanton,2009)。盡管在CF患者中使用傳統(tǒng)的抗菌治療，但大多數(shù)CF患者(如青少年和成人)罹患慢性綠膿桿菌感染，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加(Hoiby N,B Frederiksen B,T Pressler,2005)。在慢性綠膿桿菌感染中，綠膿桿菌形成生物膜，導(dǎo)致對抗生素的更大耐受性并增加治療的難度(Yu Q,et al.,2012)。需要有效的、新穎的治療以緩解CF患者中的細菌感染和生物膜形成的效應(yīng)。

定義

如本文所用，術(shù)語“氨基”意指具有氮原子和1至2個氫原子的官能團。“氨基”通?？稍诒疚闹杏糜诿枋霾贰⒅侔坊蚴灏?，并且鑒于在本公開內(nèi)容中使用該術(shù)語的上下文，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠容易地確定。術(shù)語“胺”或“胺基團”或“銨基團”意指含有源自氨(NH₃)的氮原子的官能團。胺基團可為伯胺，意指氮與兩個氫原子和一個包含經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或芳基或脂族或芳族基團的取代基鍵合。胺基團可為仲胺，意指氮與一個氫原子和兩個包含如下所定義的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或芳基或脂族或芳族基團的取代基鍵合。胺基團可為叔胺，意指氮與三個包含經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或芳基或脂族或芳族基團的取代基鍵合。胺基團也可為季胺，意指指定的胺基團與第四基團鍵合，產(chǎn)生帶正電荷的銨基團。

如本文所用，術(shù)語“酰胺基團”意指包含與氮連接的羰基的官能團?！棒驶币庵赣?C＝O)表示的包含與氧原子雙鍵鍵合的碳原子的官能團。

術(shù)語“烷烴”意指通過單鍵鍵合的飽和烴。烷烴可為直鏈或支鏈的?！碍h(huán)烷烴”為通過單鍵鍵合的飽和烴環(huán)。

本文所用的術(shù)語“(C₁-C₁₀)烷基”意指基本上由1至10個碳原子和相應(yīng)數(shù)目的氫原子組成的飽和直鏈或支鏈或環(huán)狀烴。通常直鏈或支鏈基團具有1至10個碳，或更通常1至5個碳。示例性(C₁-C₁₀)烷基包括甲基(由-CH₃表示)、乙基(由-CH₂-CH₃表示)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等?？紤]到本公開內(nèi)容的益處，其它(C₁-C-₁₀)烷基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。

本文所用的術(shù)語“(C₂-C₉)雜烷基”意指基本上由2至10個原子組成的飽和直鏈或支鏈或環(huán)狀烴，其中2至9個原子是碳且其余一個或多個原子選自氮、硫、磷和氧?？紤]到本公開內(nèi)容的益處，示例性(C₂-C₉)雜烷基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。

如本文所用，術(shù)語“(C₃-C₁₀)環(huán)烷基”意指非芳族飽和烴基，形成至少一個基本上由3至10個碳原子和相應(yīng)數(shù)量的氫原子組成的環(huán)。(C₃-C₁₀)環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的。除了共價鍵取代之外，多環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)可具有不同的連接性，例如，稠合、橋接、螺環(huán)等。示例性(C₃-C₁₀)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片烷基、二環(huán)-辛基、八氫-并環(huán)戊二烯基、螺環(huán)-癸基、取代有環(huán)丁基的環(huán)丙基、取代有環(huán)戊基的環(huán)丁基、取代有環(huán)丙基的環(huán)己基等。考慮到本公開內(nèi)容的益處，其它(C₃-C₁₀)環(huán)烷基基團對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。

本文所用的術(shù)語“(C₂-C₉)雜環(huán)烷基”意指具有3至10個原子的非芳族基團，其形成至少一個環(huán)，其中2至9個環(huán)原子是碳且其余一個或多個環(huán)原子選自氮、硫和氧。(C₂-C₉)雜環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的。除了共價鍵取代之外，這種多環(huán)雜環(huán)烷基的單環(huán)可具有不同的連接性，例如稠合、橋接、螺環(huán)等。示例性(C₂-C₉)雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丙烷基、亞甲二氧基、色烯基、巴比妥基(barbituryl)、異噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫嗎啉基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色滿基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二噁烷基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬基、7-氮雜二環(huán)[2.2.2]庚基、八氫-1H-吲哚基等。(C₂-C₉)雜環(huán)烷基通常經(jīng)由碳原子或氮原子附接到主結(jié)構(gòu)?？紤]到本公開內(nèi)容的益處，其它(C₂-C₉)雜環(huán)烷基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。

術(shù)語“脂族基團”或“脂族基”意指由碳和氫組成的非芳族基團，并且可任選地包括一個或多個雙鍵和/或三鍵。脂族基團可為直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且通常含有約1至約24個碳原子。

術(shù)語“芳基基團”可與“芳基”、“芳基環(huán)”、“芳族基”、“芳族基團”和“芳族環(huán)”互換使用。芳基包括碳環(huán)芳族基團，通常具有6至14個環(huán)碳原子。芳基還包括雜芳基，其通常具有5至14個環(huán)原子，其中一個或多個雜原子選自氮、氧和硫。

如本文所用，術(shù)語“(C₆-C₁₄)芳基”意指形成至少一個環(huán)的具有6至14個碳原子的芳族官能團。

如本文所用，術(shù)語“(C₂-C₉)雜芳基”意指具有5至10個原子的芳族官能團，其形成至少一個環(huán)，其中2至9個環(huán)原子是碳且其余一個或多個環(huán)原子選自氮、硫和氧。(C₂-C₉)雜芳基可為單環(huán)或多環(huán)的。除了共價鍵取代之外，這種多環(huán)雜芳基的單個環(huán)可具有不同的連接性，例如，稠合等。示例性(C₂-C₉)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基(thianaphthenyl)、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。(C₂-C₉)雜芳基通常經(jīng)由碳原子連接到主結(jié)構(gòu)，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到何時某些其它原子(例如雜環(huán)原子)可附接到主結(jié)構(gòu)?？紤]到本公開內(nèi)容的益處，其它(C₂-C₉)雜芳基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。

如本文所用，術(shù)語“烷基胺”意指由(C₁-C₁₀)烷基胺和((C₁-C₁₀)烷基)₂胺表示的含有替代一個氫原子的伯、仲或叔胺基團的(C₁-C₁₀)烷基。

術(shù)語“烷基酯”意指由-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基表示的含有替代一個氫原子的酯基的(C₁-C₁₀)烷基。

術(shù)語“烷基酸”意指由(C₁-C₁₀)烷基-COOH表示的含有替代一個氫原子的羧酸基團的(C₁-C₁₀)烷基。

術(shù)語“脂族酸”意指由(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH表示的非芳族烴的酸。

術(shù)語“鹵素”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或砹(At)離子。

術(shù)語“甲氧基”意指由–(O)CH₃表示的含有替代一個氫原子的氧的(C₁)烷基。

術(shù)語“多元醇”意指含有多個羥基(-OH)基團的醇。

“經(jīng)取代的”意指烷基、雜環(huán)或芳基中的碳被一個或多個非碳取代基取代。非碳取代基選自氮、氧、磷和硫。

“未經(jīng)取代的”意指基團僅由氫和碳組成。

術(shù)語“聚合物”意指由重復(fù)單元組成的分子。術(shù)語“重復(fù)單元”或“單體”意指在聚合物中重復(fù)或出現(xiàn)多次的聚合物中的基團。如果重復(fù)單元或“共聚單體”在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上彼此不同，則聚合物可為共聚物。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的陰離子”意指適于藥學(xué)用途的陰離子。藥學(xué)上可接受的陰離子包括但不限于鹵素離子、碳酸根離子、碳酸氫根離子、硫酸根離子、硫酸氫根離子、氫氧根離子、硝酸根離子、過硫酸根離子、亞硫酸根離子、乙酸根離子、抗壞血酸根離子、苯甲酸根離子、檸檬酸根離子、檸檬酸二氫根離子、檸檬酸氫根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、酒石酸根離子、牛磺膽酸根離子、甘氨膽酸根離子和膽酸根離子。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的末端基團”意指適于藥學(xué)用途的末端基團。藥學(xué)上可接受的末端基團的實例包括但不限于H、(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團、胍基基團、氯化胍鎓基團(guanidinium chloride group)、胍基苯基團、二羥基基團和聚乙二醇基團。

“胍基基團”由式(A)表示：

其中a為0至25的整數(shù)，

“氯化胍鎓基團”由式(B)表示，

其中b為0至25的整數(shù)，

“胍基苯基團”由式(C)表示，

其中c為0至25的整數(shù)，

“二羥基基團”由式(D)表示，

其中d為0至225的整數(shù)，或

“聚乙二醇基團”由式(E)表示

其中e為1至400的整數(shù)。

術(shù)語所公開的主鏈型聚胺的“有效量”是足以對于待治療的具體病癥實現(xiàn)治療和/或預(yù)防效果的量，諸如導(dǎo)致防止或減少與粘膜炎、口腔粘膜炎、感染和手術(shù)部位感染，以及與囊性纖維化相關(guān)的肺部感染相關(guān)的癥狀的量。所公開的主鏈型聚胺的精確量將取決于待治療的粘膜炎或感染的類型和嚴重程度以及個體的特征，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性。

相關(guān)技術(shù)

不適用

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在本發(fā)明的第一方面，所述主鏈型聚胺為包含式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

p為0、1、2、3或4；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^a和R^b各自獨立地不存在或為經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的選自以下的基團：(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、羰基、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團；

R^c為H，或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的選自以下的基團：(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、羰基、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團；且

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

其中所述3至10元環(huán)任選地附接至聚合物或經(jīng)1至4個選自以下的基團取代：(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、羰基、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團。

在本發(fā)明的另一方面，所述主鏈型聚胺為包含式(II)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

p為0、1、2、3或4；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在本發(fā)明的另一方面，所述主鏈型聚胺為包含式(III)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

p為0、1、2、3或4；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在本發(fā)明的再一方面，所述主鏈型聚胺為包含式(IV)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

n為0至15的整數(shù)；

o為0至10的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^a和R^b各自獨立地不存在或為經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的選自以下的基團：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、羰基、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團；

R^c各自獨立地為氫或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的選自以下的基團：(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、羰基、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團；且

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

在另一方面，所述主鏈型聚胺為包含式(V)的結(jié)構(gòu)的化合物：

m為0至15的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含式(VI)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

n為0至15的整數(shù)；

o為0至10的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在本發(fā)明的另一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含式(VII)的結(jié)構(gòu)的化合物：

m為0至15的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在本發(fā)明的再一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含式(VIII)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

n為0至15的整數(shù)；

o為0至10的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在另一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含式(IX)的結(jié)構(gòu)的化合物：

m為0至15的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在再一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含式(X)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

n為0至15的整數(shù)；

o為0至10的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在另一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含式(XI)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在另一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含式(XII)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

q為2至10,000的整數(shù)；

X各自獨立地為N或P；

Z為NH、O或S；

R^d和R^e各自獨立地為H，或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的選自以下的基團：(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、羰基、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團；

R^f和R^g各自獨立地為H，或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的選自以下的基團：(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、羰基、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團，或R^f和R^g與它們所附接的原子一起形成4至10元環(huán)，

其中所述4至10元環(huán)任選地經(jīng)1至3個選自以下的基團取代：(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、(C₁-C₁₀)烷基-C(O)O-、COOH-(C₁-C₁₀)烷基、COOH-(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-O-、-OH、-NH₂；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物。

在另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于治療粘膜炎。在另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于治療口腔粘膜炎。

在另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于治療感染。在另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于治療手術(shù)部位感染。

在再一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于治療與囊性纖維化相關(guān)的肺部感染。本發(fā)明進一步涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于治療與囊性纖維化相關(guān)的肺部感染，其中所述感染為綠膿桿菌肺部感染。本發(fā)明進一步涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于治療綠膿桿菌肺部感染，其中生物膜存在于綠膿桿菌肺中。

在另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于預(yù)防粘膜炎。在另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于預(yù)防口腔粘膜炎。

在另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于預(yù)防感染。在另一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于預(yù)防手術(shù)部位感染。

在再一方面，本發(fā)明涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于預(yù)防與囊性纖維化相關(guān)的肺部感染。本發(fā)明進一步涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于預(yù)防與囊性纖維化相關(guān)的肺部感染，其中所述感染為綠膿桿菌肺部感染。本發(fā)明進一步涉及包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物的藥物組合物，其用于預(yù)防綠膿桿菌肺部感染，其中生物膜存在于綠膿桿菌肺中。

在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療選粘膜炎、口腔黏膜炎和感染的病癥的方法，包括給予式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物。在再一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防選粘膜炎、口腔黏膜炎和感染的病癥的方法，包括給予式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物。

附圖的幾個視圖的簡述

不適用

具體實施方式

本發(fā)明涉及新穎的主鏈型聚胺。主鏈型聚胺為具有不同結(jié)構(gòu)的聚合物或共聚物且沿聚合物主鏈包含胺和銨基團。

主鏈型聚胺含有胺基團的重復(fù)單元；胺基團可為仲、叔和季銨基團。胺基團可為脂族或芳族的。

此外，本發(fā)明的主鏈型聚胺具有不同的分子量。

主鏈型聚胺是水溶性的。

本發(fā)明涉及包含主鏈型聚胺的聚合物或共聚物的藥物組合物。本發(fā)明涉及主鏈型聚胺作為抗微生物、抗病毒和抗真菌劑的用途。本發(fā)明還涉及用主鏈型聚胺治療粘膜炎和感染的方法。主鏈型聚胺和包含主鏈型聚胺的聚合物或共聚物的藥物組合物可以多種劑型給予并用于全身或局部給藥。

本發(fā)明涉及主鏈型聚胺和包含主鏈型聚胺的聚合物或共聚物的藥物組合物作為抗感染劑的用途。主鏈型聚胺和包含主鏈型聚胺的聚合物或共聚物的藥物組合物可用于治療細菌、真菌和病毒感染，包括粘膜炎、感染，特別是手術(shù)部位感染。

主鏈型聚胺也可用于涂覆各種生物醫(yī)學(xué)裝置的表面和其它表面以防止感染。

具體實施方案

本發(fā)明的一個實施方案為包含式(I)的結(jié)構(gòu)的主鏈型聚胺聚合物或共聚物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

p為0、1、2、3或4；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

本發(fā)明的另一實施方案為包含式(II)的結(jié)構(gòu)的主鏈型聚胺聚合物或共聚物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

p為0、1、2、3或4；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

本發(fā)明的另一實施方案為包含式(III)的結(jié)構(gòu)的主鏈型聚胺聚合物或共聚物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

p為0、1、2、3或4；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

本發(fā)明的另一實施方案為包含式(IV)的結(jié)構(gòu)的主鏈型聚胺聚合物或共聚物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

n為0至15的整數(shù)；

o為0至10的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

本發(fā)明的再一實施方案為包含式(V)的結(jié)構(gòu)的主鏈型聚胺聚合物或共聚物：

m為0至15的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

本發(fā)明的一個實施方案為包含式(VI)的結(jié)構(gòu)的主鏈型聚胺聚合物或共聚物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

n為0至15的整數(shù)；

o為0至10的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

本發(fā)明的另一實施方案為包含式(VII)的結(jié)構(gòu)的主鏈型聚胺聚合物或共聚物：

m為0至15的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在本發(fā)明的再一實施方案中，主鏈型聚胺聚合物或共聚物包含式(VIII)的結(jié)構(gòu)：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

n為0至15的整數(shù)；

o為0至10的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在本發(fā)明的再一實施方案中，主鏈型聚胺聚合物或共聚物包含式(IX)的結(jié)構(gòu)：

m為0至15的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在另一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含式(XI)的結(jié)構(gòu)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在本發(fā)明的再一實施方案中，主鏈型聚胺聚合物或共聚物包含式(X)的結(jié)構(gòu)：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

m為0至15的整數(shù)；

n為0至15的整數(shù)；

o為0至10的整數(shù)；

q為2至10,000的整數(shù)；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

Y^-各自獨立地為鹵素離子或任意藥學(xué)上可接受的陰離子。

在另一實施方案中，主鏈型聚胺聚合物或共聚物包含式(XII)的結(jié)構(gòu)：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

q為2至10,000的整數(shù)；

X各自獨立地為N或P；

Z為NH、O或S；

R^x和R^y各自獨立地為藥學(xué)上可接受的末端基團或與它們所附接的碳一起形成3至10元環(huán)，

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述主鏈型聚胺為聚合物。在一些實施方案中，所述聚合物可包含單體，所述單體包含具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的重復(fù)單元的化合物。

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述主鏈型聚胺為共聚物。在一些實施方案中，所述共聚物可包含單體，所述單體包含具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的至少一種單元的化合物，所述單元與一種或多種其它共聚單體或寡聚物或其它可聚合基團共聚。可單獨或與至少一種式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的單元組合使用以形成主鏈型聚胺的合適的共聚單體的非限制性實例示于表1或表2中。

在本發(fā)明的一個方面，所述主鏈型聚胺為包含2至10,000個式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的重復(fù)單元的聚合物或共聚物。在一些實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含2至50個式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的重復(fù)單元的聚合物或共聚物。在另外的實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含約2至25個式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的重復(fù)單元的聚合物或共聚物。在其它實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含2至40個式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的重復(fù)單元的聚合物或共聚物。在另一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含5至30個式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的重復(fù)單元的聚合物或共聚物。在再一實施方案中，所述主鏈型聚胺為包含5至25個式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的重復(fù)單元的聚合物或共聚物。

在本發(fā)明的一個方面，所述主鏈型聚胺具有小于約25,000g/mol的分子量。在本發(fā)明的另一方面，所述主鏈型聚胺具有小于約10,000g/mol的分子量。在本發(fā)明的另外方面，所述主鏈型聚胺具有小于約9,000g/mol的分子量。在本發(fā)明的再一方面，所述主鏈型聚胺具有小于約5,000g/mol的分子量。在本發(fā)明的再一方面，所述主鏈型聚胺具有小于約3,000g/mol的分子量。在本發(fā)明的再一方面，所述主鏈型聚胺具有約10,000g/mol至約3,000g/mol的分子量。

在本發(fā)明的一個方面，所述主鏈型聚胺任選地、獨立地用藥學(xué)上可接受的末端基團(R_x和R_y)結(jié)尾。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)中任一項的主鏈型聚胺可用包括但不限于以下的末端基團(R_x和R_y)結(jié)尾：H、(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₉)雜烷基、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基、(C₂-C₉)雜環(huán)烷基、(C₆-C₁₄)芳基、(C₂-C₉)雜芳基、(C₁-C₁₀)烷基胺基團、-O(O)C-(C₁-C₁₀)烷基、(C₁-C₁₀)烷基-COOH、(C₃-C₁₀)環(huán)烷基-COOH、-(O)CH₃、-OH、酰胺基團、胍基基團、氯化胍鎓基團、胍基苯基團、二羥基基團和聚乙二醇基團。

在本發(fā)明的一個實施方案中，重復(fù)單元的數(shù)目和分子量通過主鏈型聚胺的合成來控制。制備本發(fā)明優(yōu)選的主鏈型聚胺和控制重復(fù)單元的數(shù)目和分子量的方法描述于實施例3中。

在本發(fā)明的一個實施方案中，主鏈型聚胺以實現(xiàn)期望治療效果的有效量給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)個體和所治療的病癥確定主鏈型聚胺的有效量。

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述主鏈型聚胺用于治療所有形式的粘膜炎，并且當用于治療口腔粘膜炎時特別有效。治療包括所公開的主鏈型聚胺的預(yù)防性和治療性用途以及所公開的包含主鏈型聚胺的藥物組合物的用途。期望的預(yù)防效果包括通過應(yīng)用或給予主鏈型聚胺或包含主鏈型聚胺的藥物組合物預(yù)防和抑制粘膜炎、降低粘膜炎的嚴重性、減少粘膜炎損傷的大小和降低發(fā)生粘膜炎的可能性。期望的治療效果包括改善與粘膜炎相關(guān)的不適，和/或增加粘膜炎損傷的愈合率。

在另一個實施方案中，主鏈型聚胺和包含主鏈型聚胺的藥物組合物可用于治療所有形式的SSI。治療包括所公開的主鏈型聚胺的預(yù)防性和治療性用途以及所公開的包含主鏈型聚胺的藥物組合物的用途。期望的預(yù)防用途是將主鏈型聚胺或包含主鏈型聚胺的藥物組合物立即給予于手術(shù)后的手術(shù)傷口，從而預(yù)防和/或降低發(fā)展SSI的可能性。另一種期望的預(yù)防用途是在手術(shù)之前給予主鏈型聚胺或包含主鏈型聚胺的藥物組合物，從而預(yù)防和/或降低發(fā)展SSI的可能性。期望的治療效果包括通過應(yīng)用或給予主鏈型聚胺或包含主鏈多胺的藥物組合物治療現(xiàn)有的SSI。

本發(fā)明的主鏈型聚胺可單獨給藥或在包含主鏈型聚胺的藥物組合物中給藥。合適的藥物組合物可包含主鏈型聚胺和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。給予聚合物的形式，例如粉末、片劑、膠囊、溶液或乳液，這部分取決于給予途徑。主鏈型聚胺可例如局部、口服、鼻內(nèi)、通過氣霧劑或直腸給予。合適的賦形劑包括但不限于無機或有機材料，諸如明膠、白蛋白、乳糖、淀粉、穩(wěn)定劑、熔化劑、乳化劑、鹽和緩沖劑。用于局部制劑諸如軟膏、乳膏和凝膠的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于補充有白蛋白、甲基纖維素或膠原基質(zhì)的市售惰性凝膠或液體。

主鏈型聚胺和包含主鏈型聚胺的藥物組合物可單獨給予或與一種或多種另外的藥物組合給予。與主鏈型聚胺和包含本發(fā)明的主鏈型聚胺的藥物組合物組合給予的另外的藥物包括抗生素和其它化合物，包括預(yù)防性和/或治療性用于治療或預(yù)防粘膜炎和SSI的那些。另外的藥物可與主鏈型聚胺或包含主鏈型聚胺的藥物組合物同時給予。另外的藥物也可與主鏈型聚胺或包含主鏈型聚胺的藥物組合物按序給予。包含主鏈型聚胺的藥物組合物還可進一步包含用于預(yù)防性和/或治療性用于治療或預(yù)防粘膜炎和SSI的藥物。

實施例

實施例1：體外研究

實施例1-1：細胞毒性測定，RPTEC細胞

使用人腎近端小管上皮細胞(RPTEC–Cambrex CC-2553)進行哺乳動物細胞的細胞毒性測定。將細胞以3,000個細胞/孔(RPTEC)接種在96孔板中，并在37℃孵育過夜。將化合物添加至孔中，并將細胞孵育4天。將Alomar Blue添加至一組板中并孵育4小時。當添加化合物時(時間零點)和研究結(jié)束時讀取板。根據(jù)制造商的說明書使用530nm(激發(fā))和590nm(發(fā)射)讀取熒光。50％抑制濃度(IC₅₀)計算為最大信號減去時間零點值的50％。

表2展現(xiàn)所選化合物的腎近端小管上皮細胞IC₅₀。

實施例1-2：細胞毒性測定，人肺上皮細胞

使用人肺上皮癌細胞系(A 549–ATCC#CCL-185)進行聚合物對人肺上皮細胞的細胞毒性。將細胞在7℃用5％CO₂在96孔板中孵育96小時。將(Promega)試劑添加至板中。根據(jù)制造商建議的方案通過測量熒光素酶催化的熒光素與ATP的反應(yīng)產(chǎn)生的發(fā)光來讀取板。ATP的濃度與細胞存活直接成比例；因此，較高的發(fā)光測量出高細胞存活。

表2展現(xiàn)所選化合物的人肺上皮細胞IC₅₀。

實施例1-3：紅細胞裂解測定

將化合物在37℃在含有新鮮洗滌的紅細胞的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水中以1％的血細胞比容孵育過夜。孵育后，將板離心并將上清液轉(zhuǎn)移至平底96孔板中。根據(jù)制造商的說明書使用QuantiChrom血紅蛋白試劑盒測定上清液。使用GraphPad Prism計算IC₅₀值。

表2展現(xiàn)所選化合物的IC₅₀。

實施例1-4：最小抑制濃度測定

最小抑制濃度(MIC)測定確定在孵育后抑制測試生物體生長所需的抗微生物劑的最低濃度。針對生物體的內(nèi)部標準組(panel)進行MIC測定以鑒定出具有抗微生物活性的化合物。隨后對其它專門的微生物組重復(fù)MIC測定。針對以下臨床相關(guān)微生物進行測定：金黃色葡萄球菌亞種(Staphylococcus aureus subsp.aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)和流感嗜血桿菌(Haemophilius influenza)。測試化合物的殺菌活性、殺滅時程、對體外生長的組織培養(yǎng)細胞的毒性，以及在一些情況下測試體內(nèi)抗微生物活性。

根據(jù)Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing,2006,vol.M100-S15,Fifteenth Informational Supplement,NCCLS,940West Valley Road,Suite 1400,Wayne,PA 19087進行MIC測定。

將測試的聚合物溶解于0.85％鹽水中至830或1000μg/mL的終濃度，并將pH調(diào)節(jié)至7.0。然后將溶液通過0.22μm過濾器過濾滅菌。在Mueller-Hinton肉湯中制備兩倍連續(xù)稀釋的聚合物，其中將陽離子等分到96孔微量滴定板中。然后將板用5x10⁵個細胞/mL的靶生物接種，并在35℃孵育18-24小時。在590nm讀取光密度(OD)，并對微生物生長進行評分(OD>0.1被認為是生長；OD<0.1被認為是生長抑制)。MIC值是抑制生長的化合物的最低濃度；因此，較高的MIC值指示較低的效力，而較低的MIC值指示較高的效力。

代表性主鏈型聚胺對臨床相關(guān)微生物的MIC值示于表2中。

表2：代表性主鏈型聚胺的體外結(jié)果

細胞毒性測定[腎上皮IC₅₀]、紅細胞裂解測定[溶血IC₅₀]和針對臨床相關(guān)微生物的MIC值

實施例2：體內(nèi)研究

實施例2-1：毒性–最大耐受劑量

在大約8-10周齡的雄性大鼠和小鼠中進行急性24小時毒性研究以確定化合物的最大耐受劑量。將動物單獨圈養(yǎng)在標準聚碳酸酯籠中并喂養(yǎng)正常飼料。在適應(yīng)環(huán)境一周后，化合物以單次腹膜內(nèi)(I.P.)或靜脈內(nèi)(I.V.)劑量，通常在PBS媒介物中給予。劑量通常為1mg/kg至高達400mg/kg。在給藥后1小時，然后在給藥后6小時內(nèi)以1小時的間隔觀察動物的疼痛、痛苦的征象和毒性的局部或全身癥狀的征象。在給藥后24小時的第二天，處死動物并取出血液用于血清化學(xué)分析。進行的血清化學(xué)分析包括：ALT、AST、肌酸酐和尿素氮。還檢查主要器官的異常征象。

表3展現(xiàn)在選擇的給藥途徑中選擇測試化合物的最大耐受劑量(MTD)。

表3：最大耐受劑量(MTD)

實施例3：主鏈型聚胺的合成

實施例3-1：聚(1,3-二(1,6-二亞甲基吡啶)哌啶-4-基)丙烷)的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL四氫呋喃(THF)。向該溶液中添加642mg 2,6-吡啶二甲醛。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將4.03g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將殘余物溶于100mL水并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-2：聚(1,3-二(1,5-二甲基苯)哌啶-4-基)丙烷)的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加638mg間苯二甲醛。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將4.03g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-3：聚(1,3-二(N-(1,4-二甲基苯)哌啶-4-基)丙烷)的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加638mg對苯二甲醛。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將4.03g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-4：聚(1,3-二(N-(二亞甲基)哌啶-4-基)丙烷)的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加441mg 40wt％乙二醛水溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將4.03g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-5：聚(1,3-二(1,4-環(huán)己基)哌啶-4-基)丙烷)的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加553mg 1,4-環(huán)己二酮。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將4.03g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-6：聚(1,3-二(1-戊基哌啶-4-基)丙烷的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加537g 70wt％戊二醛水溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將8.05g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-7：哌啶末端封端的聚(1,3-二(1-戊基哌啶-4-基)丙烷的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加506mg哌啶，接著添加1.9g 50wt％戊二醛溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將8.05g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-8：聚((1,1’-二戊基)-4,4-二哌啶)的合成

將1克(1g)4,4’-二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加774mg戊二醛的70％水溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將5.04g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-9：哌啶末端封端的聚(1,1’-二戊基)-4,4-二哌啶)的合成

將1克(1g)4,4’-二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加126mg哌啶，接著添加1.49g 50wt％戊二醛水溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將6.30g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-10：4-(三縮四乙二醇酰氨基甲基)-哌啶末端封端的聚(1,3-二(1-戊基哌啶-4-基)丙烷的合成

實施例3-10(a)：4-(三縮四乙二醇酰氨基甲基)-哌啶((N-哌啶-4-基甲基)-2,5,8,11-四氧雜十四碳-14-酰胺)的合成

向1.05g市售的4,7,10,13-四氧雜十四烷酸2,5-二氧代-1-吡咯烷基酯于10mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中先后添加1.32mL三乙胺和675mg1-boc-4-(氨基甲基)哌啶。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并蒸發(fā)DMF。將粗殘余物通過用純二氯甲烷至10％(v/v)甲醇/二氯甲烷的梯度的硅膠純化。

將860mg 4-(14-氧代-2,5,8,11-四氧雜-15-氮雜十六碳烷-16-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于10mL二噁烷并添加4mL 4M鹽酸/二噁烷。將反應(yīng)混合物攪拌2小時；蒸發(fā)二噁烷。將所得殘余物與50mL水混合。將水溶液與4M氫氧化鈉混合并將所得沉淀萃取至50mL二氯甲烷中。再用50mL二氯甲烷萃取水相兩次。將合并的有機相以硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。

實施例3-10(b)：4-(三縮四乙二醇酰氨基甲基)-哌啶末端封端的聚(1,3-二(1-戊基哌啶-4-基)丙烷的合成

將1.34g 4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加530mg 4-(三縮四乙二醇酰氨基甲基)-哌啶(實施例3-10(a))，接著添加1.59g 50wt％戊二醛水溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將6.74g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-11：4-(十一縮十二乙二醇酰氨基甲基)-哌啶末端封端的聚(1,3-二(1-戊基哌啶-4-基)丙烷)的合成

實施例3-11(a)：4-(十一縮十二乙二醇酰氨基甲基)-哌啶(N-(哌啶-4-基甲基)-2,5,8,11,14,17,20.23,26,29,32,35-十二氧雜三十八碳-38-酰胺)的合成

向910g市售的1-[(38-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十八碳烷-38-基)氧基]吡咯烷-2,5-二酮于10mL DMF中的溶液中先后添加555μL三乙胺和284mg 1-boc-4-(氨基甲基)哌啶。將反應(yīng)混合物攪拌過夜；蒸發(fā)DMF。將粗殘余物通過用純二氯甲烷至10％(v/v)甲醇/二氯甲烷的梯度的硅膠純化。

將990mg 4-(38-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜-39-氮雜四十碳烷-40-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于10mL二噁烷中并添加4mL 4M鹽酸/二噁烷。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，此后蒸發(fā)二噁烷。將所得殘余物與50mL水混合。將水溶液與4M氫氧化鈉混合并將所得沉淀萃取至50mL二氯甲烷中。再用50mL二氯甲烷萃取水相兩次。將合并的有機相以硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。

實施例3-11(b)：4-(十一縮十二乙二醇酰氨基甲基)-哌啶末端封端的聚(1,3-二(1-戊基哌啶-4-基)丙烷的合成

將307mg 4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。向該溶液中添加250mg 4-(十一縮十二乙二醇酰氨基甲基)-哌啶(實施例3-11(a))，接著添加366mg 50wt％戊二醛水溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將1.5g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-12：4-(二縮三乙二醇酰氨基甲基)-哌啶末端封端的聚((1,1'-二戊基)-4,4'-二哌啶)的合成

將100mg 4,4’-二哌啶溶于15mL THF中。向該溶液中添加50mg 4-(二縮三乙二醇酰氨基甲基)-哌啶，接著添加106mg 70wt％戊二醛水溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將630g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于10mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-13：4-(十一縮十二乙二醇酰氨基甲基)-哌啶末端封端的聚((1,l'-二戊基)-4,4-二哌啶)的合成

將100mg 4,4’-二哌啶溶于15mL THF中。向該溶液中添加102mg 4-(4-(十一縮十二乙二醇酰氨基甲基)-哌啶(實施例3-11(a))，隨后添加106mg 70wt％戊二醛水溶液(70％)。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將630mg三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于10mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-14：聚(1,3-二(1-丁基哌啶-4-基)丙烷的合成

將1克(1g)丁二醛二(二甲基乙縮醛)與1.06mL水和3mL乙酸在室溫攪拌90分鐘。將1克(1g)4,4'-三亞甲基二哌啶和101mg哌啶溶于30mL THF中。向反應(yīng)混合物中添加丁二醛溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將5.04g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-15：哌啶末端封端的聚(N¹,N⁶-二甲基-N¹,N⁶-二戊基己-1,6-二胺)的合成

將1克(1g)N,N’二甲基-1,6-己二胺溶于35mL THF中。向該溶液中添加1.24g戊二醛的70％水溶液，隨后添加151mg哌啶。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將5.87g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-16：哌啶末端封端的聚(N¹,N⁶-二甲基-N¹,N⁶-二丁基己-1,6-二胺)的合成

將1.54g丁二醛二(二甲基乙縮醛)(1g)與1.54mL水和3mL乙酸在室溫攪拌120分鐘。將1克(1g)4,4'-N,N’二甲基-1,6-己二胺和148mg哌啶溶于30mL THF中。向反應(yīng)混合物中添加丁二醛溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將7.33g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并將固體溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-17：哌啶末端封端的聚(N1,N6-二甲基-N1,N6-二乙基己-1,6-二胺)的合成

將1克(1g)N,N’二甲基-1,6-己二胺溶于30mL THF中。向該溶液中添加1.25g乙二醛的40％水溶液，隨后添加148mg哌啶。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。將7.33g三乙酰氧基硼氫化鈉添加至反應(yīng)混合物中并在環(huán)境溫度攪拌18小時；減壓除去溶劑。將固體溶于1.2M鹽酸中，然后用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，此時分出油性物質(zhì)。將油性物質(zhì)萃取至二氯甲烷中并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于1.2M鹽酸至pH為1。將所得溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-18：聚(N-(4-乙基氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)丙酰胺)的合成

實施例3-18(a)：N1,N8-二(叔丁氧基羰基)亞精胺的合成

將24.56g 1,1'-羰基二咪唑溶于500mL甲苯中。向溶液中添加1.7g氫氧化鉀和11.25g叔丁醇并將反應(yīng)混合物加熱至60℃且保持3小時。添加11g亞精胺并將反應(yīng)混合物繼續(xù)在60℃再加熱3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑并將固體溶于200mL水中。用100mL二氯甲烷萃取水溶液四次。合并萃取物并以硫酸鎂干燥1小時。過濾溶液并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。產(chǎn)量為20.22gNl,N8-二(叔丁氧基羰基)亞精胺。

實施例3-18(b)：N-(4-N-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-N-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基丙基)-丙酰胺的合成

將856mg丙酸溶于40mL DMF中。向溶液中添加1.72g 1-羥基苯并三唑。將反應(yīng)燒瓶抽真空并引入氮氣氣氛；重復(fù)抽真空和引入氮氣氣氛。用冰水浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。添加1.61g二異丙基碳二亞胺并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。添加4g Nl,N8-二(叔丁氧基羰基)亞精胺(實施例3-18(a))，接著立即添加1.94g二異丙基乙基胺。歷時18小時將反應(yīng)混合物溫熱至環(huán)境溫度。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。添加100mL乙醚，形成白色沉淀。將溶液過濾并用25mL鹽水(3次)、接著用25mL 10％檸檬酸、最后用25mL 4M氫氧化鈉萃取有機物，然后以硫酸鎂干燥1小時。將溶液過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。通過使用50g硅膠柱的快速色譜(1CV＝66mL,1部份＝22mL,50mL/min)進行進一步純化。

用3CV 5％乙酸乙酯/95％己烷預(yù)填裝柱。梯度在5％乙酸乙酯/95％己烷保持1CV，然后歷經(jīng)10CV增加至100％乙酸乙酯并在100％乙酸乙酯保持2CV。通過TLC在餾分23-31中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物。合并餾分并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。產(chǎn)量為1.98g N-(4-N-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-N-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基丙基)-丙酰胺。

實施例3-18(c)：N-(4-氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)-丙酰胺的合成

將1.98g N-(4-N-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-N-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基丙基)丙酰胺溶于20mL 4M鹽酸/1,4-二噁烷中并在環(huán)境溫度攪拌2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑并溶于75mL水中。用4M氫氧化鈉將水溶液調(diào)節(jié)至pH 14并用50mL二氯甲烷萃取三次。合并有機物并以硫酸鎂干燥1小時。過濾該溶液并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。產(chǎn)量為456mg N-(4-氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)-丙酰胺。

實施例3-18(d)：聚(N-(4-乙基氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)-丙酰胺)

將456mg N-(4-氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)-丙酰胺溶于3mL甲醇中。向溶液中添加211mg乙二醛的40％水溶液并在環(huán)境溫度攪拌18小時。向反應(yīng)混合物中添加5mL甲醇并加熱至45℃。慢慢添加644mg硼氫化鈉。出現(xiàn)劇烈冒泡。繼續(xù)加熱1.5小時，然后使其冷卻至環(huán)境溫度。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。向反應(yīng)混合物中添加25mL水并添加濃鹽酸直至可溶。添加4M氫氧化鈉以獲得pH為14。用二氯甲烷萃取水相若干次。將合并的萃取物以MgSO₄干燥并蒸發(fā)溶劑。將粗物質(zhì)用1M鹽酸處理，此后形成乳液。通過用水稀釋該混合物使乳液溶解。保持pH低于1。將反應(yīng)混合物經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置。用水稀釋殘留物質(zhì)并重復(fù)離心四次。該方法得到>10KDa且<10KDa的部份。將每一部份冷凍并置于凍干機進行干燥。對于每一部份均獲得松軟的白色固體。

實施例3-19：聚(N-(4-乙基氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)丁酰胺)的合成

實施例3-19(a)：N-(4-N-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-N-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基丙基)-丁酰胺的合成

將1.02g丁酸溶于40mL DMF中；添加1.72g 1-羥基苯并三唑。將反應(yīng)燒瓶抽真空并引入氮氣氣氛(重復(fù)兩次)。用冰水浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。添加1.61g二異丙基碳二亞胺并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。添加4g N1,N8-二(叔丁氧基羰基)亞精胺，隨后立即添加1.94g二異丙基乙基胺。歷時18小時將反應(yīng)混合物溫熱至環(huán)境溫度。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。添加100mL乙醚，形成白色沉淀。將溶液過濾并用25mL鹽水萃取有機物(重復(fù)三次)，隨后用25mL 10％檸檬酸、然后用25mL 4M氫氧化鈉萃取。然后以硫酸鎂干燥反應(yīng)混合物1小時。將溶液過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。通過使用50g硅膠柱的快速色譜(lCV＝66mL,1部份＝22mL,50mL/min)進行進一步純化。用3CV 5％乙酸乙酯/95％己烷預(yù)填裝該柱。梯度在5％乙酸乙酯/95％己烷保持1CV，然后歷經(jīng)10CV增加至100％乙酸乙酯并在100％乙酸乙酯保持2CV。通過TLC在餾分23-31中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物。合并餾分并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。產(chǎn)量為2.01g N-(4-N-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-N-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基丙基)-丁酰胺。

實施例3-19(b)：N-(4-氨基丁基)-N-(3-氨基丙基)丁酰胺的合成

將2.01g N-(4-N-(叔丁氧基羰基)氨基丁基)-N-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基丙基)-丁酰胺溶于220mL 4M鹽酸/1,4-二噁烷中并在環(huán)境溫度攪拌2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。將反應(yīng)混合物溶于75mL水中。用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)水溶液至pH 14并用50mL二氯甲烷萃取(重復(fù)三次).合并有機物并以硫酸鎂干燥1小時。過濾該溶液并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。產(chǎn)量為529mg N-(4-氨基丁基)-N-(3-氨基丙基)丁酰胺。

實施例3-19(c)：聚(N-(4-乙基氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)丁酰胺)的合成

將529mg N-(4-氨基丁基)-N-(3-氨基丙基)丁酰胺溶于4mL甲醇中。添加229mg乙二醛40％水溶液并在環(huán)境溫度攪拌18小時。向反應(yīng)混合物中添加5mL甲醇并將其加熱至45℃。慢慢添加698mg硼氫化鈉。出現(xiàn)劇烈冒泡。繼續(xù)加熱1.5小時，然后使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。向反應(yīng)混合物中添加25mL水并添加鹽酸直至可溶。當觀察到白色沉淀時添加4M氫氧化鈉以獲得pH為14。將反應(yīng)混合物過濾并溶于1.2M鹽酸中直至pH為1。將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置。用水稀釋殘留物質(zhì)并重復(fù)離心四次。該方法得到>10KDa且<10KDa的部份。將每一部份冷凍并置于凍干機進行干燥。對于每一部份均獲得松軟的白色固體。

實施例3-20：聚(N-(4-乙基氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)己酰胺)的合成

實施例3-20(a)：(3-(N-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)己酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

將336mg己酸溶于10mL DMF中；向溶液中添加430mg 1-羥基苯并三唑。將反應(yīng)燒瓶抽真空并引入氮氣氣氛(重復(fù)兩次)。用冰水浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。添加401mg二異丙基碳二亞胺并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。添加1克(1g)Nl,N8-二(叔丁氧基羰基)亞精胺，隨后立即添加486mg二異丙基乙基胺。歷時18小時將反應(yīng)混合物溫熱至環(huán)境溫度。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑并添加100mL乙醚，形成白色沉淀。將溶液過濾并用25mL鹽水萃取有機物(重復(fù)三次)，隨后用25mL 10％檸檬酸、然后用25mL 4M氫氧化鈉萃取。然后以硫酸鎂干燥反應(yīng)混合物1小時。將溶液過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。通過使用50g硅膠柱的快速色譜(lCV＝66mL,1部份＝22mL,50mL/min)進行進一步純化。梯度在5％乙酸乙酯/95％己烷保持1CV，然后歷經(jīng)10CV增加至100％乙酸乙酯并在100％乙酸乙酯保持2CV。通過TLC在餾分24-35中發(fā)現(xiàn)所得產(chǎn)物。合并這些餾分并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。產(chǎn)量為880mg(3-(N-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)己酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。

實施例3-20(b)：N-(4-氨基丁基)-N-(3-氨基丙基)己酰胺的合成

將800mg(3-(N-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)己酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL 4M鹽酸/1,4-二噁烷中并在環(huán)境溫度攪拌2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。將所得反應(yīng)混合物溶于75mL水中。用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)水溶液至pH 14并用50mL二氯甲烷萃取(重復(fù)三次)。合并有機物并以硫酸鎂干燥1小時。過濾該溶液并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。產(chǎn)量為280mg N-(4-氨基丁基)-N-(3-氨基丙基)己酰胺。

實施例3-20(c)：聚(N-(4-乙基氨基丁基)-N-(3-乙基氨基丙基)-己酰胺的合成

將280mg N-(4-氨基丁基)-N-(3-氨基丙基)己酰胺溶于2mL甲醇中。添加107mg乙二醛40％水溶液并在環(huán)境溫度攪拌18小時。向反應(yīng)混合物中添加5mL甲醇并將其加熱至45℃。慢慢添加327mg硼氫化鈉。出現(xiàn)劇烈冒泡。繼續(xù)加熱1.5小時，然后使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空下除去所有溶劑。向反應(yīng)混合物中添加25mL水并添加鹽酸直至可溶。添加4M氫氧化鈉以獲得pH為14，觀察到白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾并溶于1.2M鹽酸中直至pH為1。將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置。用水稀釋殘留物質(zhì)并重復(fù)離心四次。該方法得到>10KDa且<10KDa的部份。將每一部份冷凍并置于凍干機進行干燥。對于每一部份均獲得松軟的白色固體。

實施例3-21：哌啶末端封端的聚(N¹,N⁶-二芐基-N¹,N⁶-二戊基己-1,6-二胺)的合成

實施例3-21(a)：N1,N6-二芐基己-1,6-二胺的合成。

將4.98g苯甲醛和2.65g 1,6-二氨基己烷溶于100mL甲醇中，添加10g硫酸鎂。將漿料攪拌過夜，然后過濾。用3.45g NaBH₄處理濾液并使反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)甲醇并將殘余物溶于水和二氯甲烷的混合物中。用二氯甲烷再萃取水相兩次并蒸發(fā)經(jīng)硫酸鎂干燥的合并的有機相。通過用純乙酸乙酯至10％甲醇/三乙胺(1:1)/乙酸乙酯的梯度的硅膠純化產(chǎn)物。產(chǎn)量為4.2g N1,N6-二芐基己-1,6-二胺。

實施例3-21(b)：哌啶末端封端的聚(N¹,N⁶-二芐基-N¹,N⁶-二戊基己-1,6-二胺的合成

將1克(1g)N1,N6-二芐基己-1,6-二胺溶于17mL THF中。添加703mg50wt％戊二醛水溶液和72mg哌啶。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。添加2.9g三乙酰氧基硼氫化鈉。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于100mL水中并用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14形成白色沉淀。過濾反應(yīng)混合物并將殘余物溶于1.2M鹽酸至pH為1。將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-22：哌啶末端封端的聚(N¹,N⁶-二戊基己-1,6-二胺)的合成

將113mg聚(N¹,N⁶-二芐基-N¹,N⁶-二戊基己-1,6-二胺)的>10K部份溶于7mL甲醇/1ml鹽酸水溶液中。添加210mg 10％Pd/C。組裝Parr壓力容器并將該容器抽真空。用氫氣釋放真空并且在將Parr壓力容器加壓至10巴之前重復(fù)泵釋放兩次。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并放置48小時。在Parr壓力容器中釋放壓力后，通過硅藻土過濾出催化劑Pd/C。蒸發(fā)甲醇。將殘余物吸收于1.2M鹽酸中，冷凍并置于冷凍干燥器上進行冷凍干燥。

實施例3-23：吡啶末端封端的聚(4,4’-丙-1,3-二基二[1-(4-丁氧基丁基)哌啶])的合成

將517mg聚(1-(4-丁氧基丁基)-4-(3-{1-[4-(戊基氧基)丁基]吡啶鎓-4-基}丙基)吡啶鎓二氯化物)的<3KDa/>1KDa部份溶于40mL甲醇中。添加177mg氧化鉑。組裝Parr壓力容器并將氫氣鼓泡通過反應(yīng)混合物5分鐘，然后將Parr壓力容器加壓至40巴。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并放置48小時。在Parr壓力容器中釋放壓力后，通過使反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾出催化劑鉑黑。蒸發(fā)甲醇。將固體溶于鹽酸水溶液中并用8M氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至14；形成白色沉淀。過濾反應(yīng)混合物并將固體再溶于甲醇中。將溶液再次過濾并蒸發(fā)。將殘余物吸收于1.2M鹽酸中，冷凍并置于冷凍干燥器上進行冷凍干燥。

實施例3-24：哌啶末端封端的聚(4,4'-丙-1,3-二基二[1-(4-丁氧基丁基)哌啶])的合成

將517mg聚(1-(4-丁氧基丁基)-4-(3-{1-[4-(戊基氧基)丁基]吡啶鎓-4-基}丙基)吡啶鎓二氯化物)的<3KDa/>1KDa部份溶于40mL甲醇和2mL 1.2M鹽酸水溶液中。添加177mg氧化鉑。組裝Parr壓力容器并將氫氣鼓泡通過反應(yīng)混合物5分鐘，然后將Parr壓力容器加壓至40巴。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并放置48小時。在Parr壓力容器中釋放壓力后，通過使反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾出催化劑鉑黑。蒸發(fā)甲醇。將固體溶于鹽酸水溶液中并用8M氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至14；形成白色沉淀。過濾反應(yīng)混合物并將固體再溶于甲醇中。將溶液再次過濾并蒸發(fā)。將殘余物吸收于1.2M鹽酸中，冷凍并置于冷凍干燥器上進行冷凍干燥。

實施例3-25：聚(三亞甲基二哌啶-co-哌啶-co-2,3-丁二酮)的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。添加511mg 2,3-丁二酮和101mg哌啶。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。添加5.0g三乙酰氧基硼氫化鈉。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于100mL水中。用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，形成白色沉淀。過濾反應(yīng)混合物并將殘余物溶于1.2M鹽酸至pH為1。將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-26：聚(二哌啶-co-哌啶-co-2,3-丁二酮)的合成

將1克(1g)4,4’-二哌啶溶于20mL THF和10mL甲醇中。添加639mg2,3-丁二酮和127mg哌啶。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。添加6.3g三乙酰氧基硼氫化鈉。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于100mL水。用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14，并形成白色沉淀。過濾反應(yīng)混合物并將殘余物溶于1.2M鹽酸至pH為1。將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-27：聚(三亞甲基二哌啶:哌啶-co-2,2-二甲基-3,5-己二酮)的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。添加845mg 2,2-二甲基-3,5-己二酮和101mg哌啶。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。添加5.0g三乙酰氧基硼氫化鈉。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于25mL 1.2M鹽酸中。用100mL甲基叔丁基醚萃取水相。用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14并用100mL二氯甲烷(DCM)萃取水相(重復(fù)三次)。干燥DCM相，過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于100mL 1.2M鹽酸中。將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-28：聚(三亞甲基二哌啶:哌啶-co-(±)-樟腦醌)的合成

將1克(1g)4,4’-三亞甲基二哌啶溶于30mL THF中。添加987mg(±)-樟腦醌和101mg哌啶。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。添加5.0g三乙酰氧基硼氫化鈉。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于25mL 1.2M鹽酸中。用100mL甲基叔丁基醚萃取水相。用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至14并用100mL二氯甲烷(DCM)萃取水相(重復(fù)三次)。干燥DCM相，過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于100mL 1.2M鹽酸中并使該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-29：聚(5-((3-(4-(3-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-5-氧代戊酸)的合成

實施例3-29(a)：3,3'-(丙-1,3-二基二(哌啶-4,1-二基))二丙腈的合成

將7克(7g)4,4’-三亞甲基二哌啶用研缽和研杵研磨成細粉并懸浮于80mL水中。將漿料加熱至40℃，并將丙烯腈滴加至反應(yīng)混合物中。加入完成后，將反應(yīng)混合物放置1小時，并冷卻至室溫。將沉淀出來的產(chǎn)物過濾并用水洗滌，隨后冷凍并凍干。

實施例3-29(b)：3,3'-(丙-1,3-二基二(哌啶-4,1-二基))二(丙-1-胺)的合成

將4克(4g)3,3'-(丙-1,3-二基二(哌啶-4,1-二基))二丙腈溶于75mL甲醇并添加3g雷尼鈷(Raney cobalt)。將漿料密封在Parr反應(yīng)器中并將氫氣緩慢地鼓泡通過溶液5分鐘。然后將反應(yīng)器加壓至30巴并將反應(yīng)混合物放置72小時。將反應(yīng)器減壓并使反應(yīng)漿料通過硅藻土墊。蒸發(fā)甲醇，留下純的產(chǎn)物。

實施例3-29(c)：聚(5-((3-(4-(3-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-5-氧代戊酸)的合成

將714mg 3,3'-(丙-1,3-二基二(哌啶-4,1-二基))二(丙-1-胺)溶于13mL二甲基甲酰胺中并添加597mg戊二酸二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯于5mL二甲基甲酰胺中的溶液。將反應(yīng)混合物在50℃放置12小時并在冷卻至環(huán)境溫度后用甲基叔丁基醚研磨。將聚合物過濾并溶于30mL 1.2M鹽酸中，將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-30：聚(6-((3-(4-(3-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-6-氧代己酸)的合成

將389mg 3,3'-(丙-1,3-二基二(哌啶-4,1-二基))二(丙-1-胺)和340mg己二酸二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯溶于7mL二甲基甲酰胺中。將反應(yīng)混合物在50℃放置12小時并在冷卻至環(huán)境溫度后用甲基叔丁基醚研磨。將聚合物過濾并溶于20mL 1.2M鹽酸中，將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-31：聚(6-((3-(4-(3-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-6-氧代辛酸)的合成

將185mg 3,3'-(丙-1,3-二基二(哌啶-4,1-二基))二(丙-1-胺)溶于1.4mL二甲基甲酰胺并添加174mg辛二酸二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯于2mL二甲基甲酰胺中的溶液。將反應(yīng)混合物在50℃放置12小時并在冷卻至環(huán)境溫度后用甲基叔丁基醚研磨。將聚合物過濾并溶于20mL 1.2M鹽酸中，將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-32：聚(1-(3-(4-(3-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-脲基丁基)脲)的合成

將500mg 3,3'-(丙-1,3-二基二(哌啶-4,1-二基))二(丙-1-胺)與8.3mg N,N-二甲基吡啶-4-胺一起溶于3mL二甲基甲酰胺并添加159mg 1,4-二異氰酰丁烷于3mL二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在50℃放置12小時并在冷卻至環(huán)境溫度后用甲基叔丁基醚研磨。將聚合物過濾并溶于30mL 1.2M鹽酸中，將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-33：聚(6-((3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-6-氧代己酸)的合成

將250mg 3,3'-(哌嗪-1,4-二基)二(丙-1-胺)和343mg己二酸二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯溶于7mL二甲基甲酰胺中。將反應(yīng)混合物在50℃放置12小時并在冷卻至環(huán)境溫度后用甲基叔丁基醚研磨。將聚合物過濾并溶于20mL 1.2M鹽酸中，將該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-34：聚(1-(2-((6-氨基己基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(羧基甲基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物)的合成

實施例3-34(a)：1,4-二(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物的合成

將1克(1g)1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷溶于7mL乙腈中。向該溶液中添加溶于7mL乙腈中的1.5g 2-溴乙酸乙酯。反應(yīng)持續(xù)12小時，此后蒸發(fā)溶劑。將殘余物吸收于小體積的乙酸乙酯中，并通過添加大體積的乙醚研磨該鹽。過濾鹽并重新溶解于7mL乙腈中，并再次添加溶于7mL乙腈中的1.5g2-溴乙酸乙酯。12小時后，用乙腈稀釋反應(yīng)混合物，過濾沉淀并干燥。

實施例3-34(b)：1,4-二(2-氧代-2-苯氧基乙基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物的合成

將1克(1g)1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷溶于7mL乙腈中。向該溶液中添加溶于7mL乙腈中的5.7g 2-溴乙酸苯酯。1小時后，因為沉淀物重，用乙腈稀釋反應(yīng)混合物以促進攪拌。12小時后，用乙腈進一步稀釋反應(yīng)混合物，過濾沉淀物并干燥。

實施例3-34(c)：聚(1-(2-((6-氨基己基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(羧基甲基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物)(1:1二酯/二胺)的合成

將250mg 1,4-二(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物與65mg 1,6-二氨基己烷混合并將反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時。將反應(yīng)混合物溶于幾毫升水中并轉(zhuǎn)移至500Da截留分子量透析管中。將反應(yīng)混合物在5L水中透析過夜；將水換成新鮮的5L，然后放置過夜。將水溶液冷凍并凍干直至干燥。

實施例3-34(d)：聚(1-(2-((6-氨基己基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(羧基甲基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物)(1:1二酯/二胺)的合成[替代路線]

將250mg 1,4-二(2-氧代-2-苯氧基乙基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物與54mg 1,6-二氨基己烷混合并將反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時。將反應(yīng)混合物溶于幾毫升水中并轉(zhuǎn)移至500Da截留分子量透析管中。將反應(yīng)混合物在5L水中透析過夜；將水換成新鮮的5L，然后放置過夜。將水溶液冷凍并凍干直至干燥。

實施例3-34(e)：聚(1-(2-((6-氨基己基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(羧基甲基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物)(1:2二酯/二胺)的合成

將250mg 1,4-二(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物與130mg 1,6-二氨基己烷混合并將反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時。將反應(yīng)混合物溶于幾毫升水中并轉(zhuǎn)移至500Da截留分子量透析管中。將反應(yīng)混合物在5L水中透析過夜；將水換成新鮮的5L，然后放置過夜。將水溶液冷凍并凍干直至干燥。

實施例3-35：聚(1-(2-((8-氨基辛基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(羧基甲基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物)的合成

實施例3-35(a)：聚(1-(2-((8-氨基辛基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(羧基甲基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物)(1:1二酯/二胺)的合成

將250mg 1,4-二(2-氧代-2-苯氧基乙基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物與81mg 1,6-二氨基己烷混合并將反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時。將反應(yīng)混合物溶于幾毫升水中并轉(zhuǎn)移至500Da截留分子量透析管中。將反應(yīng)混合物在5L水中透析過夜；將水換成新鮮的5L，然后放置過夜。將水溶液冷凍并凍干直至干燥。

實施例3-35(b)：聚(1-(2-((8-氨基辛基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(羧基甲基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物)(1:2二酯/二胺)的合成

將250mg 1,4-二(2-氧代-2-苯氧基乙基)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓溴化物與162mg 1,6-二氨基己烷混合并將反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時。將反應(yīng)混合物溶于幾毫升水中并轉(zhuǎn)移至500Da截留分子量透析管中。將反應(yīng)混合物在5L水中透析過夜；將水換成新鮮的5L，然后放置過夜。將水溶液冷凍并凍干直至干燥。

實施例3-36：聚((4-((2-氨基乙基)硫基)-6-((1-((3-氨基丙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)亮氨酸)的合成

實施例3-36(a)：2,2'-((6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二(4-甲基戊酸二甲酯)的合成

將738mg三嗪和6.7g碳酸氫鈉在20mL丙酮中制漿并在冰水浴中冷卻。向該漿料中加入1.6g L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽于20mL丙酮/20mL水混合物中的溶液。將反應(yīng)混合物從冷卻浴中取出，并將反應(yīng)混合物放置至室溫過夜。用4M鹽酸使反應(yīng)混合物呈酸性，蒸發(fā)丙酮。純產(chǎn)物沉淀并通過過濾收集。

實施例3-36(b)：2,2'-((6-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二(4-甲基戊酸二甲酯)的合成

將0.54g 2,2'-((6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二(4-甲基戊酸二甲酯)和0.35g(2-巰基乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于4mL二甲基甲酰胺中。添加64mg作為60wt％細料(mull)的NaH(OBS！氫氣形成)并將反應(yīng)混合物陳化1小時。用甲基叔丁基醚稀釋反應(yīng)混合物，用鹽水萃取有機物三次(鹽首次析出，將這些鹽通過添加少量水溶液重新溶解)。將醚經(jīng)MgSO₄干燥并蒸發(fā)。首先，使粗品通過使用乙酸乙酯/己烷(歷經(jīng)10個柱體積從5％乙酸乙酯至50％的梯度)的50g硅膠柱，然后通過用二氯甲烷/乙酸乙酯(歷經(jīng)15個柱體積從0％乙酸乙酯至5％的梯度)的10g柱。

實施例3-36(c)：聚((4-((2-氨基乙基)硫基)-6-((1-((3-氨基丙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)亮氨酸)的合成

將331mg 2,2'-((6-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二(4-甲基戊酸二甲酯)與66mg丙-1,3-二胺混合并將反應(yīng)混合物在110℃加熱24小時。將膠狀物料溶于2mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸中并攪拌3小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于20mL 1.2M鹽酸中并使該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過1 10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-37：聚((4-((2-氨基乙基)硫基)-6-((2-((3-氨基丙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)甘氨酸)的合成

實施例3-37(a)：2,2'-((6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二乙酸二乙酯的合成

將1.4g甘氨酸乙酯鹽酸鹽和2.6g二異丙基乙基胺于10mL四氫呋喃(THF)中制漿。將922mg三嗪溶于10mL四氫呋喃中并添加至反應(yīng)混合物中。30分鐘后，添加1mL水/丙酮(1:1)，形成快速攪拌的兩相體系。將反應(yīng)混合物放置過夜，隨后用更多的THF稀釋，然后用鹽/水(salt water)(不是鹽水(brine))萃取。將水相用更多的THF再萃取，并將合并的有機相在真空下濃縮，直至產(chǎn)物開始從溶液中析出。通過添加75mL水使產(chǎn)物由溶液析出，然后過濾。

實施例3-37(b)：2,2'-((6-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二乙酸二乙酯的合成

將0.36g(2-巰基乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL乙醚中并添加64mgNaH。將懸浮液攪拌45分鐘，然后將反應(yīng)混合物離心。棄去上清液并將白色粉末重新懸浮于乙醚中。重復(fù)洗滌操作兩次，然后將白色物料轉(zhuǎn)移至燒瓶中，蒸發(fā)乙醚。將鈉鹽溶于4mL二甲基甲酰胺中并添加0.32g 2,2'-((6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二乙酸二乙酯。將反應(yīng)混合物放置1小時，然后用甲基叔丁基醚稀釋并用鹽水萃取有機相三次(鹽首次析出，將這些鹽通過添加少量水溶液重新溶解)。將醚經(jīng)MgSO₄干燥并蒸發(fā)。首先，使粗品通過使用乙酸乙酯/己烷(歷經(jīng)10個柱體積從5％乙酸乙酯至50％的梯度)的50g硅膠柱，然后通過用二氯甲烷/乙酸乙酯(歷經(jīng)15個柱體積從0％乙酸乙酯至5％的梯度)的10g柱。

實施例3-37(c)：聚((4-((2-氨基乙基)硫基)-6-((2-((3-氨基丙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)甘氨酸)的合成

將429mg 2,2'-((6-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二乙酸二乙酯與102mg丙-1,3-二胺混合并將反應(yīng)混合物在110℃加熱24小時。將膠狀物料溶于2mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸中并攪拌3小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于20mL 1.2M鹽酸中并使該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過1 10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

實施例3-38：聚((4-((6-氨基-1-((3-氨基丙基)氨基)-1-氧代己-2-基)氨基)-6-(異戊基硫基)-1,3,5-三嗪-2-基)賴氨酸)的合成

實施例3-38(a)：2,2'-((6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸二甲酯)的合成

將1.0g N6-(叔丁氧基羰基)賴氨酸甲酯鹽酸鹽和829g二異丙基乙基胺于3mL四氫呋喃(THF)中制漿。將295mg三嗪溶于3mL四氫呋喃并添加至反應(yīng)混合物中30分鐘后，添加1mL水/丙酮(1:1)，形成快速攪拌的兩相體系。將反應(yīng)混合物放置過夜，隨后用更多的THF稀釋，然后用鹽/水(不是鹽水)萃取。將水相用更多的THF再萃取，并將合并的有機相在真空下濃縮，直至產(chǎn)物開始從溶液中析出。通過添加75mL水將產(chǎn)物由溶液析出，然后過濾。

實施例3-38(b)：2,2'-((6-(異戊基硫基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸二甲酯)的合成

將0.26g 3-甲基丁-1-硫醇溶于10mL乙醚中并添加55mg NaH。將懸浮液攪拌45分鐘，然后將反應(yīng)混合物離心。棄去上清液并將白色粉末重新懸浮于乙醚中。重復(fù)洗滌操作兩次，然后將白色物料轉(zhuǎn)移至燒瓶中，蒸發(fā)乙醚。將鈉鹽溶于4mL二甲基甲酰胺中并添加0.79g 2,2'-((6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸二甲酯)。將反應(yīng)混合物放置1小時，然后用甲基叔丁基醚稀釋并用鹽水萃取有機相三次(鹽首次析出，將這些鹽通過添加少量水溶液重新溶解)。將醚經(jīng)MgSO₄干燥并蒸發(fā)。首先，使粗品通過使用乙酸乙酯/己烷(歷經(jīng)10個柱體積從5％乙酸乙酯至50％的梯度)的50g硅膠柱，然后通過用二氯甲烷/乙酸乙酯(歷經(jīng)15個柱體積從0％乙酸乙酯至5％的梯度)的10g柱。

實施例3-38(c)：聚((4-((6-氨基-1-((3-氨基丙基)氨基)-1-氧代己-2-基)氨基)-6-(異戊基硫基)-1,3,5-三嗪-2-基)賴氨酸)的合成

將427mg 2,2'-((6-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二(氮烷二基))二乙酸二乙酯與45mg丙-1,3-二胺混合并將反應(yīng)混合物在110℃加熱24小時。將膠狀物料溶于2mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸中并攪拌3小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于20mL 1.2M鹽酸中并使該溶液經(jīng)在5,000rpm離心30分鐘通過1 10KDa Macrosep過濾裝置(Pall corp.)。用水稀釋殘留物質(zhì)并再重復(fù)離心過程四次。將通過Macrosep濾膜的物質(zhì)進一步用3KDa Macrosep純化并重復(fù)整個離心過程。最后，將濾液通過上述1KDa Macrosep，得到含有四種不同分子量范圍的聚合物的部份：>10KDa，<10KDa且>3KDa，<3KDa且>1KDa，以及<1KDa。每一部份通過凍干進行干燥得到松軟的白色固體。

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該技術(shù)已申請專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：P·達爾;M·貝塞夫
技術(shù)所有人：建新公司
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