發(fā)明背景在大部分的細胞中，葡萄糖是代謝的主要底物。由于葡萄糖是極性分子，所以，通過生物膜的轉(zhuǎn)運需要特殊轉(zhuǎn)運蛋白。通過腸頂膜和腎臟上皮細胞的葡萄糖的轉(zhuǎn)運，取決于所存在的次級活性的Na+/葡萄糖共輸送體SGLT-1和SGLT-2，它們使用Na+離子沿著它們的電化學(xué)梯度的共同轉(zhuǎn)運所提供的能量，在細胞內(nèi)部濃縮葡萄糖。葡萄糖載體(蛋白符號GLUT，溶質(zhì)載體家族2的基因符號SLC2)另外催化葡萄糖通過細胞膜的促進擴散，這種葡萄糖載體屬于轉(zhuǎn)運促進劑的超家族(主要促進劑超家族)，包括有機陰離子和陽離子轉(zhuǎn)運體、酵母己糖轉(zhuǎn)運體、植物己糖/質(zhì)子共輸送體和細菌糖/質(zhì)子共輸送體?；A(chǔ)葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GLUT)起到葡萄糖通道的作用，并且是保持細胞的基本葡萄糖需求所需要的。這些GLUT在細胞中結(jié)構(gòu)性地表達和發(fā)揮功能，并且胰島素不能對其進行調(diào)節(jié)(或?qū)σ葝u素不敏感)。所有的細胞在線粒體中使用糖酵解和氧化磷酸化，但當(dāng)氧充足時，極大地依賴于氧化磷酸化，在氧喪失(低氧)時，轉(zhuǎn)變成糖酵解，這與癌癥所出現(xiàn)的狀況一樣。在糖酵解中，葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)楸?，在該過程中，產(chǎn)生兩個ATP分子。由于癌細胞的增殖速度更快，所以，癌細胞主要處于低含氧量(低氧)狀態(tài)。因此，癌細胞與它們的主要葡萄糖代謝途徑一樣使用糖酵解(形成乳酸)。這種糖酵解轉(zhuǎn)換不但使癌癥的轉(zhuǎn)移病變和侵入性的潛力更高，而且提高了癌癥對于糖酵解中的外界干擾的易損性。降低基礎(chǔ)葡萄糖轉(zhuǎn)運很可能使癌細胞的葡萄糖供給受到限制，導(dǎo)致葡萄糖喪失，從而迫使癌細胞減慢生長或處于饑餓狀態(tài)。所有已知的GLUT蛋白含有12個跨膜結(jié)構(gòu)域，并且通過促進擴散來轉(zhuǎn)運葡萄糖，這是與能量無關(guān)的過程。GLUT1可能通過改變葡萄糖的構(gòu)型而將葡萄糖轉(zhuǎn)運到細胞中。依據(jù)這種模型，GLUT1向細胞外部或細胞內(nèi)部暴露了單一底物結(jié)合部位。葡萄糖與一個位點的結(jié)合，引起構(gòu)型變化，將葡萄糖釋放到膜的另一側(cè)。轉(zhuǎn)基因和基因敲除的動物研究的結(jié)果支持了這些轉(zhuǎn)運體在控制葡萄糖使用、葡萄糖儲存和葡萄糖感測方面的重要作用。GLUT蛋白在它們的動力學(xué)方面有差別，并且適合于它們所服務(wù)的細胞類型的需要。盡管一種以上的GLUT蛋白可以通過具體細胞類型表達，但癌癥通常超表達GLUT1，GLUT1是高度親合性葡萄糖轉(zhuǎn)運體，它的表達水平與癌癥的侵入和轉(zhuǎn)移病變潛力有關(guān)，表明了葡萄糖轉(zhuǎn)運的上調(diào)在癌細胞生長過程中和對于癌性腫瘤的嚴重程度的重要性。還發(fā)現(xiàn)GLUT1表達比任何其它葡萄糖轉(zhuǎn)運體的表達顯著提高。有證據(jù)表明，與正常細胞相比，癌細胞對葡萄糖喪失更敏感。大量研究充分說明，基礎(chǔ)葡萄糖轉(zhuǎn)運抑制能夠誘導(dǎo)細胞程序死亡，并且阻礙癌細胞生長。已經(jīng)證明，抗血管生成是限制癌癥生長并導(dǎo)致癌癥消除的非常有效的方法。已經(jīng)證明，GLUT1反義cDNA轉(zhuǎn)染到癌細胞系中之后的GLUT1表達的降低，抑制體外細胞生長和體內(nèi)腫瘤生長，并且降低細胞的體外入侵(NoguchiY.等人，CancerLett154(2),2000,175-182;ItoS.等人，JNatlCancerInst94(14),2002,1080-1091)。已經(jīng)證明，GLUT1在ErbB2-和PyVMT-誘導(dǎo)的小鼠乳腺癌模型中是最高度表達的己糖轉(zhuǎn)運體，并且使用shRNA或Cre/lox所造成的GLUT1水平的降低，導(dǎo)致葡萄糖用量降低、在塑膠上和在軟瓊脂中的生長減少以及在裸鼠中的腫瘤生長減弱(ChristianD.Young等人，PLoSONE,August2011,Volume6,Issue8,e23205,1-12)。因此，抑制GLUT1為治療增殖病癥提供了有希望的方法，這種增殖病癥包括實體腫瘤，例如，癌和肉瘤和白血病和淋巴惡性腫瘤或與無控的細胞增殖相關(guān)的其它病癥?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了各種化合物，它們對于GLUT1具有抑制作用。例如，WO2011/119866(A1)公開了抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運的組合物和方法；WO2012/051117(A2)和WO2013/155338(A2)公開了作為GLUT1抑制劑的取代的苯甲酰胺?，F(xiàn)有技術(shù)公開了與本發(fā)明化合物具有某些結(jié)構(gòu)相似性的化合物。WO97/36881(A1)公開了抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的含有芳基雜芳基的化合物。WO00/07996(A2)公開了吡唑雌激素受體激動劑和拮抗劑化合物。WO01/21160(A2)公開了作為皰疹病毒(herpesviridae)的抑制劑的甲酰胺衍生物。WO03/037274(A2)和WO2004/099154(A2)公開了作為鈉通道的抑制劑的吡唑-酰胺。WO2004/098528(A2)公開了作為p38激酶的抑制劑的吡唑衍生的化合物。WO2006/132197(A1)公開了作為11β-羥甾醇脫氫酶1型的抑制劑的雜環(huán)化合物。WO2006/062249(A1)公開了預(yù)防、治療或改善通過促血小板生成素受體的活化可有效改善的疾病的化合物。WO2008/126899(A1)公開了作為黃嘌呤氧化酶的抑制劑的5元雜環(huán)化合物。WO2008/008286(A2)公開了作為生長素釋放肽受體拮抗劑的取代的吡唑。WO2009/025793(A2)公開了起到苦味阻斷劑作用的化合物。WO2009/027393(A2)和WO2010/034737(A1)公開了控制無脊椎害蟲的吡唑化合物。WO2009/099193(A1)公開了對于黑色素產(chǎn)生具有抑制作用的化合物。WO2009/119880(A1)公開了具有雄激素受體拮抗作用的吡唑衍生物。WO2011/050305(A1)和WO2011/050316(A1)公開了作為mGluR4受體活性的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的吡唑化合物。WO2011/126903(A2)公開了作為凝血抑制劑的多取代的芳香化合物(包括取代的吡唑基)。WO2004/110350(A2)公開了調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白β的化合物。WO2009/055917(A1)公開了組蛋白脫乙酰基酶的抑制劑。WO02/23986(A1)公開了具有殺真菌活性的4-?；被吝蜓苌铩O03/051833(A2)公開了作為mGluR5調(diào)節(jié)劑的雜芳基取代的吡唑化合物。WO2009/076454(A2)公開了調(diào)節(jié)儲存-運行的鈣通道的活性的化合物。WO99/32454(A1)公開了作為Xa因子抑制劑的、具有鄰位取代的P1基團的含氮雜芳環(huán)。WO2004/037248(A2)和WO2004/043951(A1)公開了作為過氧化物酶體增殖因子活化受體的調(diào)節(jié)劑的化合物。WO2014031936公開了作為HIF途徑活性的調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)化合物。然而，上述現(xiàn)有技術(shù)沒有具體公開本文所描述和所定義的本發(fā)明的通式(I)的化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物(以下簡稱為“本發(fā)明的化合物”)，或它們的藥理學(xué)活性。本發(fā)明概述本發(fā)明包括通式(I)的化合物∶其中∶R1代表氫原子；R2代表C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基團；R3代表選自下列的基團∶苯基-、雜芳基-、C5-C6-環(huán)烷基-和5至6元雜環(huán)烷基-；其中，所述5至6元雜環(huán)烷基-任選是苯并稠合的；其中，所述苯基-、雜芳基-、C5-C6-環(huán)烷基-和5至6元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次；其中，兩個-(L2)p-R7基團，如果彼此存在于芳基-或雜芳基-上的鄰位，任選形成選自下列的橋∶*-C3-C5-亞烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*；其中，每個*代表與所述芳基-或雜芳基-的連接點；R4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團∶氰基-、羥基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、4至7元雜環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b；R4b代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-；或R4a和R4b一起形成-C3-C5-亞烷基-；R5a、R5b、R5c、R5d彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團∶氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、雜芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10,-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或-S(=O)(=NR10a)R10b，所述苯基-或雜芳基-任選被相同或不同的選自下列的基團取代一或多次∶鹵代-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；R6代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羥基-C1-C3-烷基-、芳基-(L2)-、雜芳基-(L2)-；R7代表選自下列的基團∶氧代、C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、4至7元雜環(huán)烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、鹵代-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)(=N)R11、苯基-、5至6元雜芳基-；R8代表氫原子或C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、苯基-、5至6元雜芳基-或芐基-；R8a、R8b彼此獨立地代表氫原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、(C3-C7-環(huán)烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元雜環(huán)烷基-、(4至10元雜環(huán)烷基)-(L3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、雜芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元雜環(huán)烷基)-；所述C1-C10-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、(C3-C7-環(huán)烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元雜環(huán)烷基-、(4至10元雜環(huán)烷基)-(L3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、雜芳基-(L3)-、和(芳基)-(4至10元雜環(huán)烷基)-任選被相同或不同的R9取代一或多次；或R8a和R8b與它們相連接的氮原子一起代表4至10元雜環(huán)烷基-，所述4至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的R9取代一或多次；R9代表鹵素原子或氧代、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR10a)R10b或四唑基-；或彼此存在于苯基-或雜芳基-環(huán)上的鄰位的兩個R9基團形成選自下列的橋∶*-C3-C5-亞烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*；其中，每個*代表與所述苯基-或雜苯基-環(huán)的連接點；R10、R10a、R10b、R10c彼此獨立地代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-；R11代表氫原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b或-C(=O)O-R10基團；L1代表選自下列的基團∶-C1-C4-亞烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-；L2代表選自下列的基團∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-；L3代表-C1-C6-亞烷基-；p是0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。本發(fā)明進一步涉及制備通式(I)的化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和聯(lián)用藥、所述化合物用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途，以及制備所述化合物使用的中間體化合物。本發(fā)明的詳細說明在本文中提到的術(shù)語優(yōu)選具有下列含義∶術(shù)語“鹵素原子”或“鹵代-”理解為是指氟、氯、溴或碘原子。優(yōu)選，術(shù)語“氧代”理解為是指通過雙鍵與合適鍵價的原子連接的氧原子，例如，飽和碳原子或硫原子，例如，形成羰基-C(=O)-或磺?；?S(=O)2-。優(yōu)選，術(shù)語“C1-C10-烷基-”理解為是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和單價烴基團，例如，甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-、己基-、異丙基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-、或1,2-二甲基丁基-、庚基-、辛基-、壬基-或癸基-，或其異構(gòu)體。尤其是，所述基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(“C1-C6-烷基-”)，更尤其是1、2、3或4個碳原子(“C1-C4-烷基-”)，例如，甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、異丙基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-，甚至更加尤其是1、2或3個碳原子(“C1-C3-烷基-”)，例如，甲基-、乙基-、正丙基-或異丙基-。優(yōu)選，術(shù)語“-C1-C8-亞烷基-”理解為是指具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，例如，-CH2-(“亞甲基”或“-C1-亞烷基-”)，或者，例如，-CH2-CH2-(“亞乙基”或“-C2-亞烷基-”)、-CH2-CH2-CH2-、-C(H)(CH3)-CH2-或-C(CH3)2-)(“亞丙基”或“-C3-亞烷基-”)，或者，例如，-CH2-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亞丁基”或“-C4-亞烷基-”)，“-C5-亞烷基-”，例如，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“正亞戊基”)，或“-C6-亞烷基-”，例如，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“正亞已基”)。尤其是，所述亞烷基鏈具有1、2、3、4或5個碳原子(“-C1-C5-亞烷基-”)，更尤其是1或2個碳原子(“-C1-C2-亞烷基-”)，或3、4或5個碳原子(“-C3-C5-亞烷基-”)。優(yōu)選，術(shù)語“鹵代-C1-C3-烷基-”理解為是指直鏈或支鏈的飽和單價烴基團，其中，術(shù)語“C1-C3-烷基”如上所述，其中，一個或多個氫原子被相同或不同的鹵素原子替代。尤其是，所述鹵素原子是F，得到也被稱為“氟-C1-C3-烷基-”的基團。所述鹵代-C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。優(yōu)選，術(shù)語“氰基-C1-C4-烷基-”理解為是指直鏈或支鏈的飽和單價烴基團，其中，術(shù)語“C1-C4-烷基”如上所述，其中，一個或多個氫原子被氰基替代。所述氰基-C1-C4-烷基-是，例如，-CH2CN、-CH2CH2-CN、-C(CN)H-CH3、-C(CN)H-CH2CN或-CH2CH2CH2CH2-CN。優(yōu)選，術(shù)語“鹵代-C1-C3-烷基-”理解為是指直鏈或支鏈的飽和單價烴基團，其中，術(shù)語“C1-C3-烷基”如上所述，其中，一個或多個氫原子被羥基替代，條件是，至多一個與單一碳原子連接的氫原子被替代。所述羥基-C1-C3-烷基-是，例如，-CH2OH、-CH2CH2-OH、-C(OH)H-CH3或-C(OH)H-CH2OH。優(yōu)選，術(shù)語“C1-C3-烷氧基-”理解為是指式-O-(C1-C3-烷基-)的直鏈或支鏈的飽和單價基團，其中，術(shù)語“C1-C3-烷基”如上所述，例如，甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-。優(yōu)選，術(shù)語“鹵代-C1-C3-烷氧基-”理解為是指上文所定義的直鏈或支鏈的飽和單價的C1-C3-烷氧基-，其中，一個或多個氫原子被相同或不同的鹵素原子替代。尤其是，所述鹵素原子是F，得到也被稱為“氟-C1-C3-烷氧基-”的基團。所述鹵代-C1-C3-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。優(yōu)選，術(shù)語“C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-”理解為是指如上所述的直鏈或支鏈的飽和單價C1-C3-烷基，其中，一個或多個氫原子被相同或不同的如上所述的C1-C3-烷氧基替代，例如，甲氧基烷基-、乙氧基烷基-、丙氧基烷基-或異丙氧基烷基-。優(yōu)選，術(shù)語“鹵代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基”理解為是指如上所述的直鏈或支鏈的飽和單價C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-，其中，一個或多個氫原子被相同或不同的鹵素原子替代。尤其是，所述鹵素原子是F，得到也被稱為“氟-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-”的基團。所述鹵代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-是，例如，-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。優(yōu)選，術(shù)語“C2-C6-烯基-”是指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈的單價烴基團，并且具有2、3、4、5或6個碳原子，尤其是3、4、5或6個碳原子(“C3-C6-烯基-”)，更尤其是3或4個碳原子(“C3-C4-烯基-”)，應(yīng)當(dāng)理解，在所述烯基-含有一個以上雙鍵的情況下，所述雙鍵可以彼此分開或彼此共軛。所述烯基-是，例如，乙烯基-、烯丙基-、(E)-2-甲基乙烯基-、(Z)-2-甲基乙烯基-、高烯丙基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-異丙基乙烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z)-4-甲基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙基丁-2-烯基-、(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-異丙基丙-2-烯基-、1-異丙基丙-2-烯基-、(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙基丙-1-烯基-、(E)-2-異丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基-、(E)-1-異丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-1,5-二烯基-或甲基己二烯基-。尤其是，所述基團是乙烯基-或烯丙基-。優(yōu)選，術(shù)語“C2-C6-炔基-”理解為是指含有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈的單價烴基團，并且具有2、3、4、5或6個碳原子，尤其是3、4、5或6個碳原子(“C3-C6-炔基-”)，更尤其是3或4個碳原子(“C3-C4-炔基-”)。所述C2-C6-炔基-是，例如，乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基-、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-異丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-、或3,3-二甲基丁-1-炔基-。尤其是，所述炔基-是乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基-。術(shù)語“C3-C7-環(huán)烷基-”理解為是指含有3、4、5、6或7個碳原子的飽和的單價單環(huán)烴環(huán)。所述C3-C7-環(huán)烷基-是，例如，環(huán)丙基-、環(huán)丁基-、環(huán)戊基-、環(huán)己基-或環(huán)庚基-環(huán)。尤其是，所述環(huán)含有3、4、5或6個碳原子(“C3-C6-環(huán)烷基-”)，更尤其是，所述環(huán)含有5或6個碳原子(“C5-C6-環(huán)烷基-”)。優(yōu)選，術(shù)語“C4-C8-環(huán)烯基”應(yīng)被理解為是指含有4、5、6、7或8個碳原子和一或兩個共軛或非共軛雙鍵(根據(jù)所述環(huán)烯基環(huán)的大小)的單價的單環(huán)烴環(huán)。尤其是，所述環(huán)含有3、4、5或6個碳原子(“C4-C6-環(huán)烯基-”)。所述C4-C8-環(huán)烯基-是，例如，環(huán)丁烯基-、環(huán)戊烯基-或環(huán)己烯基-。術(shù)語“4至10元雜環(huán)烷基-”應(yīng)被理解為是指含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子以及一個或多個含有雜原子的基團的飽和單價的單或二環(huán)烴環(huán)，含有雜原子的基團選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環(huán)烷基-；所述雜環(huán)烷基-可以通過任何一個碳原子或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分相連接。下文所定義的雜螺環(huán)烷基-、雜二環(huán)烷基-和橋聯(lián)的雜環(huán)烷基-也包括在該定義范圍內(nèi)。術(shù)語“雜螺環(huán)烷基-”應(yīng)被理解為是指飽和單價的二環(huán)烴基團，其中，兩個環(huán)共享一個共同的環(huán)碳原子，其中，所述二環(huán)烴基團含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子以及一個或多個含有雜原子的基團，含有雜原子的基團選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環(huán)烷基-；所述雜螺環(huán)烷基-可以通過任何一個碳原子或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分相連接。所述雜螺環(huán)烷基-是，例如，氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[5.3]壬基-、氧雜氮雜螺[4.3]辛基-、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[4.3]辛基-或氮雜螺[5.5]癸基-。術(shù)語“雜二環(huán)烷基-”應(yīng)被理解為是指飽和單價的二環(huán)烴基團，其中，兩個環(huán)共享兩個緊密相鄰的環(huán)原子，其中，所述二環(huán)烴基團含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子以及一個或多個含有雜原子的基團，含有雜原子的基團選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環(huán)烷基-；所述雜二環(huán)烷基-可以通過任何一個碳原子或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分相連接。所述雜二環(huán)烷基-是，例如，氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛基-、氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、硫雜氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-或氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基-。術(shù)語“橋聯(lián)的雜環(huán)烷基-”應(yīng)被理解為是指飽和單價的二環(huán)烴基團，其中，兩個環(huán)共享兩個非緊密相鄰的共同環(huán)原子，其中，所述二環(huán)烴基團含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子以及一個或多個含有雜原子的基團，含有雜原子的基團選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環(huán)烷基-；所述橋聯(lián)的雜環(huán)烷基-可以通過任何一個碳原子或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分相連接。所述橋聯(lián)的雜環(huán)烷基是，例如，氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、硫雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、硫雜氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、二氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基、硫雜氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、二氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-或氮雜雙環(huán)[4.2.2]癸基-。尤其是，所述4至10元雜環(huán)烷基-可以含有3、4、5或6個碳原子和一個或多個上述含有雜原子的基團(“4至7元雜環(huán)烷基-”)，更尤其是，所述雜環(huán)烷基-可以含有4或5個碳原子和一個或多個含有雜原子的基團(“5至6元雜環(huán)烷基-”)。在一個優(yōu)選實施方案中，所述5至6元雜環(huán)烷基-是哌啶基-。尤其是(不受其限制)，所述雜環(huán)烷基-可以是4元環(huán)，例如，氮雜環(huán)丁烷基-、氧雜環(huán)丁烷基-，或5元環(huán)，例如，四氫呋喃基-、吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-，或6元環(huán)，例如，四氫吡喃基-、哌啶基-、嗎啉基-、二硫雜環(huán)己烷基-、硫嗎啉基-、哌嗪基-或三噻烷基-，或7元環(huán)，例如，二氮雜環(huán)庚烷基-環(huán)。術(shù)語“4至10元雜環(huán)烯基-”應(yīng)被理解為是指含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子以及一個或多個含有雜原子的基團的不飽和單價的單或二環(huán)烴環(huán)，含有雜原子的基團選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRa-，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-；所述雜環(huán)烯基-可以通過任何一個碳原子或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分相連接。所述雜環(huán)烯基-的實例可以含有一個或多個雙鍵，例如，4H-吡喃基-、2H-吡喃基-、2,5-二氫-1H-吡咯基-、4H-[1,3,4]噻二嗪基-、2,5-二氫呋喃基-、2,3-二氫呋喃基-、2,5-二氫噻吩基-、2,3-二氫噻吩基-、4,5-二氫噁唑基-或4H-[1,4]噻嗪基-。優(yōu)選，術(shù)語“芳基-”是指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的單價芳香的單或二或三環(huán)烴環(huán)系(“C6-C14-芳基-”)，尤其是具有6個碳原子的基團(“C6-芳基-”)，例如，苯基-；或具有9個碳原子的基團(“C9-芳基-”)，例如，茚滿基-或茚基-，或具有10個碳原子的基團(“C10-芳基-”)，例如，四氫萘基-、二氫萘基-或萘基-，或聯(lián)苯-基團(“C12-芳基-”)，或具有13個碳原子的基團(“C13-芳基-”)，例如，芴基-，或具有14個碳原子的基團(“C14-芳基-”)，例如，蒽基-。優(yōu)選，所述芳基-是苯基-。優(yōu)選，術(shù)語“雜芳基-”應(yīng)被理解為是指如上所述的“芳基-”，其中，至少一個碳環(huán)原子被選自氧、氮和硫的雜原子替代。所述“雜芳基-”含有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環(huán)原子(“5至14元雜芳基-”)，尤其是5或6或9或10個環(huán)原子(“5至10元雜芳基-”)，更尤其是5或6個環(huán)原子(“5至6元雜芳基-”)。尤其是，雜芳基-選自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、硫雜-4H-吡唑基-，等等，以及它們的苯并衍生物，例如，苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基、苯并三唑基-、苯并噻二唑基-、吲唑基-、吲哚基、異吲哚基-，等等；或吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-，等等，以及它們的苯并衍生物，例如，喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-，等等；或吖辛因基-、吲嗪基-、嘌呤基-，等等，以及它們的苯并衍生物；或噌琳基-、酞嗪基-、喹唑啉基-、喹喔啉基-、萘啶基-、喋啶基-、咔唑基-、吖啶基-、吩嗪基-、吩噻嗪基-、吩噁嗪基-、呫噸基-、或氧雜?基-，等等。在一個優(yōu)選實施方案中，所述雜芳基-選自∶吡啶基、噁唑基、吡唑基、噻唑基和噁二唑基。除非另作說明，否則，雜芳香或雜亞芳香(heteroarylenic)的原子團通常包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如，其位置異構(gòu)體。由此，對于一些說明性的非限制性實例，術(shù)語吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基-；或術(shù)語噻吩基-包括噻吩-2-基-和噻吩-3-基-。優(yōu)選，雜芳基-是吡啶基-。貫穿本文使用的術(shù)語“C1-C6”，例如，在“C1-C6-烷基-”的定義的背景下，理解為是指具有1至6個有限數(shù)量的碳原子的烷基-，即1、2、3、4、5或6個碳原子。進一步理解，所述術(shù)語“C1-C6”解釋為包括其中的任何子區(qū)間，例如，C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；尤其是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其是C1-C4；在“C1-C3-鹵代烷基-”或“鹵代-C1-C3-烷氧基-”的情況下，更加尤其是C1-C2。類似地，貫穿本文使用的術(shù)語“C2-C6”，例如，在“C2-C6-烯基-”和“C2-C6-炔基-”的定義的背景下，是指具有2至6個有限數(shù)量的碳原子，即2、3、4、5或6個碳原子的烯基或炔基。進一步理解，所述術(shù)語“C2-C6”解釋為包括其中的任何子區(qū)間，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其是C2-C3。進一步的，貫穿本文使用的術(shù)語“C3-C7”，例如，在“C3-C7-環(huán)烷基”的定義的背景下，理解為是指具有3至7個有限數(shù)量的碳原子，即3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基。進一步理解，所述術(shù)語“C3-C7”解釋為包括其中的任何子區(qū)間，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；尤其是C3-C6。本文使用的術(shù)語“離去基團”是指在化學(xué)反應(yīng)中被替換為穩(wěn)定種類(成鍵電子與它結(jié)合)的原子或原子團。本文使用的離去基團適合于親核脂族和/或芳族取代，例如，鹵素原子，尤其是氯-、溴-或碘-，或選自下列的基團：甲磺酰氧基-、對甲苯磺酰氧基-、三氟甲磺?；趸?、九氟丁磺酰氧基-、(4-溴-苯)磺酰氧基-、(4-硝基-苯)磺酰氧基-、(2-硝基-苯)-磺酰氧基-、(4-異丙基-苯)磺酰氧基-、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺酰氧基-、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基-、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基-、苯磺酰氧基-和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基-。本文使用的術(shù)語“保護基”是與制備通式(I)的化合物所使用的中間體中的氮連接的保護基。為了在隨后的化學(xué)反應(yīng)中獲得化學(xué)選擇性，例如，對相應(yīng)的氨基進行化學(xué)修飾，引入這種基團。例如，氨基的保護基描述在下列文獻中：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999；更具體地說，所述基團可以選自取代的磺?；?，例如，甲磺?；?、甲苯磺?；?或苯磺?；?，?；?，苯甲?；?、乙?；?或四氫吡喃酰基-，或基于氨基甲酸酯的基團，例如，叔丁氧羰基-(Boc)，或可以包括硅，例如，在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-(SEM)中。本文使用的術(shù)語“一或多次”，例如，在本發(fā)明的通式的化合物的取代基的定義中，理解為是指“一、二、三、四或五次，尤其是一、二、三或四次，更尤其是一、二或三次，更加尤其是一或兩次”。在本文使用單詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物等等的復(fù)數(shù)形式的情況下，也是指單一化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、水合物、溶劑化物等等。根據(jù)各個目標(biāo)取代基的位置和性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個非對稱中心。不對稱碳原子可以以(R)或(S)構(gòu)型存在。在某些情況下，由于圍繞所給定的鍵的阻旋作用，例如，連接具體化合物的兩個取代的芳香環(huán)的中心鍵，也可以存在不對稱性。環(huán)上的取代基也可以以順式或反式存在。所有這種構(gòu)型包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物是得到更合乎需要的生物活性的那些化合物。本發(fā)明化合物的分離、純的或部分純化的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體或外消旋的或非對映體的混合物，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這種材料的純化和分離可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)實現(xiàn)。按照常規(guī)方法，例如，使用旋光性的酸或堿，形成非對映異構(gòu)體的鹽，或形成共價非對映體，將外消旋混合物拆分，可以獲得旋光異構(gòu)體。合適的酸的例子是酒石酸、二乙?；剖?、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如，色譜或分級結(jié)晶，基于物理和/或化學(xué)差異，可以將非對映異構(gòu)體的混合物分離為它們的單一非對映異構(gòu)體。然后，從分離的非對映體的鹽中釋放出旋光性的堿或酸。分離旋光異構(gòu)體的不同方法包括：在進行或不進行常規(guī)衍生化的條件下，使用手性色譜(例如，手性HPLC柱)，最好選擇充分分離對映異構(gòu)體。Diacel生產(chǎn)合適的手性HPLC柱，例如，ChiracelOD和ChiracelOJ，還有許多其它的手性HPLC柱，都是通?？蛇x擇的柱。在進行或不進行衍生化的條件下，也使用酶分離。使用旋光性的起始原料，通過手性合成，也可以獲得本發(fā)明的旋光性的化合物。為了限制彼此類型不同的異構(gòu)體，參考IUPACRulesSectionE(PureApplChem45,11-30,1976)。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體定義為：其中至少一個原子被原子序數(shù)相同但原子量不同于自然界中通?；蛑饕l(fā)現(xiàn)的原子量的原子替代的本發(fā)明的化合物?？梢越Y(jié)合進本發(fā)明的化合物中的同位素的例子分別包括下列的同位素：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如，2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發(fā)明化合物的某些同位素變體，例如，引入一個或多個放射性同位素(例如，3H或14C)的那些變體，用于藥物和/或底物組織分配研究。尤其優(yōu)選氚和碳14(即，14C)同位素，這是由于它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。進一步的，用同位素(例如，氘)取代，由于代謝穩(wěn)定性更大，例如，體內(nèi)半衰期增加，或劑量要求降低，所以，可以提供某些治療優(yōu)勢，并由此在一些情況下可以優(yōu)選。通常可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備本發(fā)明化合物的同位素變體，例如，利用下文實施例所描述的說明性方法或制備例，使用合適試劑的合適的同位素變體。本發(fā)明包括所有可能的本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體，可以是單一立體異構(gòu)體，或所述立體異構(gòu)體的任何比例的任何混合物。利用任何合適的本領(lǐng)域說明的方法，例如，色譜，尤其是手性色譜，可以實現(xiàn)本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體的分離，例如，單一對映異構(gòu)體或單一非對映異構(gòu)體的分離。進一步的，本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)體形態(tài)存在。例如，包含吡唑部分作為雜芳基的任何本發(fā)明的化合物，例如，可以以1H互變異構(gòu)體或2H互變異構(gòu)體或甚至任何數(shù)量的兩個互變異構(gòu)體的混合物的形態(tài)存在，或包含三唑部分，例如，可以以1H互變異構(gòu)體、2H互變異構(gòu)體或4H互變異構(gòu)體或甚至任何數(shù)量的所述1H、2H和4H互變異構(gòu)體的混合物的形態(tài)存在，即∶本發(fā)明包括所有可能的本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體，可以是單一互變異構(gòu)體，或所述互變異構(gòu)體的任何比例的任何混合物。進一步的，本發(fā)明的化合物可以以N-氧化物形態(tài)存在，其定義為：本發(fā)明化合物的至少一個氮被氧化。本發(fā)明包括所有這種可能的N-氧化物。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的使用形式，例如，代謝物、水合物、溶劑化物、前體藥物、鹽，尤其是可藥用鹽，以及共沉淀。本發(fā)明的化合物可以以水合物或溶劑化物形態(tài)存在，其中，本發(fā)明的化合物含有極性溶劑，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作為化合物的晶格的結(jié)構(gòu)要素。極性溶劑的量，尤其是水，可以以化學(xué)計量或非化學(xué)計量的比例存在。在化學(xué)計量的溶劑化物的情況下，例如，水合物，可以分別是半、半(Semi)、一、一又二分之一、二、三、四、五溶劑化物或水合物，等等。本發(fā)明包括所有這種水合物或溶劑化物。進一步的，本發(fā)明的化合物可以與游離形式存在，例如，游離堿或游離酸或兩性離子，或可以以鹽形式存在。所述鹽可以是藥學(xué)通常使用的任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其是任何可藥用有機或無機加成鹽。術(shù)語“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。本發(fā)明包括所有可能的本發(fā)明化合物的鹽，可以是單一鹽，或所述鹽的任何比例的任何混合物。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的結(jié)晶形式，或多晶型物，可以是單一多晶型物，或任何比例的一個以上的多晶型物的混合物。按照第一個方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物∶其中∶R1代表氫原子；R2代表C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基團；R3代表選自下列的基團∶苯基-、雜芳基-、C5-C6-環(huán)烷基-和5至6元雜環(huán)烷基-；其中，所述5至6元雜環(huán)烷基-任選是苯并稠合的；其中，所述苯基-、雜芳基-、C5-C6-環(huán)烷基-和5至6元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次；其中，兩個-(L2)p-R7基團，如果彼此存在于芳基-或雜芳基-上的鄰位，任選形成選自下列的橋∶*-C3-C5-亞烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*；其中，每個*代表與所述芳基-或雜芳基-的連接點；R4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團∶氰基-、羥基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、4至7元雜環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b；R4b代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-；或R4a和R4b一起形成-C3-C5-亞烷基-；R5a、R5b、R5c、R5d彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團∶氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、雜芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或-S(=O)(=NR10a)R10b，所述苯基-或雜芳基-任選被相同或不同的選自下列的基團取代一或多次∶鹵素-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；R6代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羥基-C1-C3-烷基-、芳基-(L2)-、雜芳基-(L2)-；R7代表選自下列的基團∶氧代、C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、4至7元雜環(huán)烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、鹵代-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)(=N)R11、苯基-、5至6元雜芳基-；R8代表氫原子或C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、苯基-、5至6元雜芳基-或芐基-；R8a、R8b彼此獨立地代表氫原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、(C3-C7-環(huán)烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元雜環(huán)烷基-、(4至10元雜環(huán)烷基)-(L3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、雜芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元雜環(huán)烷基)-；所述C1-C10-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、(C3-C7-環(huán)烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元雜環(huán)烷基-、(4至10元雜環(huán)烷基)-(L3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、雜芳基-(L3)-、和(芳基)-(4至10元雜環(huán)烷基)-任選被相同或不同的R9取代一或多次；或R8a和R8b與它們相連接的氮原子一起代表4至10元雜環(huán)烷基-，所述4至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的R9取代一或多次；R9代表鹵素原子或氧代、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR10a)R10b或四唑基-；或彼此存在于苯基-或雜芳基-環(huán)上的鄰位的兩個R9基團形成選自下列的橋∶*-C3-C5-亞烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*；其中，每個*代表與所述苯基-或雜苯基-環(huán)的連接點；R10、R10a、R10b、R10c彼此獨立地代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-；R11代表氫原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b或-C(=O)O-R10基團；L1代表選自下列的基團∶-C1-C4-亞烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-；L2代表選自下列的基團∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-；L3代表-C1-C6-亞烷基-；p是0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基團。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表甲基、乙基或異丙基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表鹵代-C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-C(=O)O-R10基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-C(=O)OH或-C(=O)OCH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-C(=O)N(R10a)R10b基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(H)-CH3、-C(=O)-N(H)-CH2-CH2-OH或-C(=O)-N(H)-CH2-CH2-O-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-CH3、-CF3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(H)-CH3、-C(=O)-N(H)-CH2-CH2-OH或-C(=O)-N(H)-CH2-CH2-O-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(H)-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-CH3或-CF3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表-CF3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-或氰基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-或5至6元雜芳基-；其中，所述苯基-和5至6元雜芳基-任選被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-或吡啶基-；其中，所述苯基-和吡啶基-任選被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-或吡啶基-；其中，所述苯基-任選被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-或吡啶基-；其中，所述苯基-任選被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次，其中，p是整數(shù)0，其中，R7代表鹵素原子，或代表選自C1-C3-烷基-、-CN、C1-C3-烷氧基-、-C(=O)N(R8a)R8b和-S(=O)2R8的基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表吡啶基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表環(huán)己基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表哌啶基-；其中，所述基團任選被-S(=O)2-CH2-CH3取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表選自下列的雜芳基-∶吡啶基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基；其中，所述雜芳基-任選被-(L2)p-R7取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表選自下列的雜芳基-∶吡啶基-、異噁唑基-、吡唑基-、噻唑基-、噁二唑基-；其中，所述雜芳基-任選被-(L2)p-R7取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表噁二唑基-；其中，所述基團任選被-C(=O)-N(H)CH3取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表噻唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表吡唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表噁唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表異噁唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被-(L2)p-R7取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被氟取代一或兩次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被氰基取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被甲氧基取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表吡唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表噁唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表噻唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表噁二唑基-；其中，所述基團任選被-C(=O)-N(H)CH3基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表吡啶基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表環(huán)己基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表哌啶基-；其中，所述基團任選被-S(=O)2-CH2-CH3基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3選自∶其中，*代表所述基團與L1的連接點。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或兩次，其中，p是整數(shù)0，其中，R7代表鹵素原子，或代表選自C1-C3-烷基-、-CN和C1-C3-烷氧基-的基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或兩次，其中，p是整數(shù)0，其中，R7代表鹵素原子，或代表選自C1-C3-烷基-、-CN和C1-C3-烷氧基的基團，在該化合物中，R2代表甲基-，R4b代表氫原子，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-被氟原子或-CN基團取代一次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-被氟原子或-CN基團取代一次，在該化合物中，R2代表甲基-，R4b代表氫原子，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表鹵素原子或選自下列的基團∶氰基-、羥基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、4至7元雜環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表鹵素原子或選自下列的基團∶氰基-、羥基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表選自下列的基團∶-CH3、-CF3、甲氧基-、環(huán)丙基-、-C(=O)NH2。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表-C(=O)NH2基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表-C(=O)NH2，在該化合物中，R2代表甲基-，R4b代表氫原子，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表-CF3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表-CF3，在該化合物中，R2代表甲基-，R4b代表氫原子，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表甲氧基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表甲基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4a代表環(huán)丙基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4b代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a、R5b、R5c、R5d彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團∶氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、雜芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)S(=O)2R10；所述，苯基-或雜芳基-任選被C1-C3-烷基-取代一或多次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a、R5b、R5c、R5d彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團∶-NO2、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a、R5b、R5c、R5d彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團∶甲基-、三氟甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-、-C(=O)O-R10、-NH2、-N(H)C(=O)R10，其中R10代表甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表氫原子、鹵素原子或甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表溴原子或氯原子或氟原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表甲基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或甲基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表氫原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基，在該化合物中，R2代表甲基-，R4b代表氫原子，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5c代表氫原子或鹵素原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5c代表氫原子或氟原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5c代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5c代表氟原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5d代表氫原子或鹵素原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5d代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5d代表氯原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4b代表氫原子，R5a代表氫原子，R5c代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4b代表氫原子，R5a代表氫原子，R5c代表氫原子，R5d代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4b代表氫原子，R5a代表氫原子，R5b代表氫原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基，R5c代表氫原子，R5d代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表甲基-，R4b代表氫原子，R5a代表氫原子，R5b代表氫原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基，R5c代表氫原子，R5d代表氫原子，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羥基-C1-C3-烷基-、芳基-(L2)-、雜芳基-(L2)-，其中，L2代表-CH2-或-CH2CH2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羥基-C1-C3-烷基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羥基-C1-C3-烷基，其中，L2代表-CH2-或-CH2CH2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表氫原子或選自下列的基團∶芳基-(L2)-、雜芳基-(L2)-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表氫原子或選自下列的基團∶芳基-(L2)-、雜芳基-(L2)-，其中，L2代表-CH2-或-CH2CH2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表甲基-，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表選自下列的基團∶氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、鹵素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、苯基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、鹵代-、-S(=O)2R8。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表選自下列的基團∶C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、鹵代-、-S(=O)2R8。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-CN、鹵素-、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表選自下列的基團∶C1-C3-烷氧基-、-CN、鹵代-、-S(=O)2R8。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，R7代表選自下列的基團∶甲基-、乙基-、甲氧基-、-CN、氟-、-C(=O)N(H)CH3、-S(=O)2CH2-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表選自下列的基團∶甲氧基-、-CN、-F、-S(=O)2-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表選自下列的基團∶-CN、-F。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表-CN基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表-F基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表-C(=O)N(R8a)R8b基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表-C(=O)N(H)CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表甲基-或乙基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8代表氫原子或C1-C6-烷基-或芐基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8代表氫原子或C1-C6-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8代表氫原子或甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8代表甲基或乙基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8代表甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8a、R8b彼此獨立地代表氫原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、(C3-C7-環(huán)烷基)-(L3)-、4至10元雜環(huán)烷基-、(4至10元雜環(huán)烷基)-(L3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、雜芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元雜環(huán)烷基)-；所述C1-C10-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、(C3-C7-環(huán)烷基)-(L3)-、4至10元雜環(huán)烷基-、(4至10元雜環(huán)烷基)-(L3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、雜芳基-(L3)-和(芳基)-(4至10元雜環(huán)烷基)-任選被相同或不同的R9取代一或多次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8a、R8b彼此獨立地代表氫原子或C1-C10-烷基-；所述C1-C10-烷基-任選被相同或不同的R9取代一或多次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8a和R8b與它們相連接的氮原子一起代表4至10元雜環(huán)烷基-，所述4至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的R9取代一或多次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R8a和R8b與它們相連接的氮原子一起代表4至10元雜環(huán)烷基-，所述4至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的R9取代一或多次。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R9代表鹵素原子或氧代、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)OR10或四唑基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R9代表鹵素原子或氧代、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10或四唑基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R9代表鹵素原子或C1-C3-烷基-、羥基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-OR10或四唑基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R10、R10a、R10b、R10c彼此獨立地代表氫原子或選自下列的基團∶甲基-、羥基-乙基-、甲氧基-乙基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R10代表氫原子或甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R10a代表氫原子或甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R10b代表氫原子或選自下列的基團∶甲基-、羥基-乙基-、甲氧基-乙基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R10b代表氫原子或C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R10b代表氫原子或甲基-或乙基-；在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R11代表氫原子或氰基-、-C(=O)R10或-C(=O)O-R10基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R11代表氫原子或氰基-或-C(=O)O-R10基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R11代表-C(=O)O-R10基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R11代表氰基。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R11代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L1代表選自下列的基團∶-C1-C4-亞烷基-、-CH2-CH2-O-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L1代表-C1-C4-亞烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L1代表-C1-C3-亞烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L1代表選自下列的基團∶-CH2-、-CH2-CH2-、-C(H)(CH3)-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L1代表選自下列的基團∶-CH2-、-C(H)(CH3)-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L1代表-CH2-基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L1代表-CH2-基團，在該化合物中，R2代表甲基-，R4b代表氫原子，R6代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L2代表選自下列的基團∶-CH2-、-CH2-CH2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L2代表-CH2-基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，L3代表-CH2-基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，p是整數(shù)0。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，p是整數(shù)0，在該化合物中，R2代表甲基-或三氟甲基-，R4b代表氫原子，R6代表氫原子。應(yīng)該理解，本發(fā)明涉及上述通式(I)的化合物的任何實施方案范圍內(nèi)的任何子組合。在下文中，給出一些組合的其它例子。然而，本發(fā)明不局限于這些組合。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物∶其中∶R1代表氫原子；R2代表C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基團；R3代表選自下列的基團∶苯基-、雜芳基-、C5-C6-環(huán)烷基-和5至6元雜環(huán)烷基-；其中，所述苯基-、雜芳基-、C5-C6-環(huán)烷基-和5至6元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的-R7取代一或多次；R4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團∶氰基-、羥基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b；R4b代表氫；R5a、R5b、R5c、R5d彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子或C1-C3-烷基-；R6代表氫原子；R7代表選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-CN、鹵代-、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8；R8代表氫原子或C1-C3-烷基-；R8a、R8b彼此獨立地代表氫原子或C1-C3-烷基-；R10、R10a、R10b彼此獨立地代表氫原子或C1-C3-烷基-；L1代表-C1-C4-亞烷基-；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物∶其中∶R1代表氫原子；R2代表C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基團；R3代表選自下列的基團∶苯基-、雜芳基-、C5-C6-環(huán)烷基-和5至6元雜環(huán)烷基-；其中，所述苯基-、雜芳基-、C5-C6-環(huán)烷基-和5至6元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的-R7取代一或兩次；R4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b；R4b代表氫；R5a、R5b、R5c、R5d彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子或C1-C3-烷基-；R6代表氫原子；R7代表選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-CN、鹵素-、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8；R8代表氫原子、乙基-或甲基-；R8a、R8b彼此獨立地代表氫原子或乙基-或甲基-；R10、R10a、R10b彼此獨立地代表氫原子或乙基-或甲基-；L1代表-CH2-基團；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物∶其中∶R1代表氫原子；R2代表選自下列的基團∶甲基-、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)CH3、-C(=O)O-CH3、-C(=O)OH；R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被氟取代一或兩次；或R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被氰基取代一次；或R3代表苯基-；其中，所述苯基-任選被甲氧基取代一次；或R3代表吡唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代；或R3代表噁唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代；或R3代表噻唑基-；其中，所述基團任選被甲基取代；或R3代表噁二唑基-；其中，所述基團任選被-C(=O)-N(H)CH3基團取代；或R3代表吡啶基-；或R3代表環(huán)己基-；或R3代表哌啶基-；其中，所述基團任選被-S(=O)2-CH2-CH3基團取代；R4a代表-C(=O)NH2基團；或R4a代表-CF3基團；或R4a代表甲氧基；或R4a代表甲基；或R4a代表環(huán)丙基；R4b代表氫；R5a代表氫原子；R5b代表氫原子；或R5b代表溴原子或氯原子或氟原子；或R5b代表甲基；R5c代表氫原子；或R5c代表氟原子；R5d代表氫原子；或R5d代表氯原子；R6代表氫原子；L1代表-CH2-基團；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物∶其中∶R1代表氫原子；R2代表選自下列的基團∶甲基-、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)CH3、-C(=O)O-CH3、-C(=O)OH；R3代表苯基-；其中，所述苯基-被氟取代一或兩次；或R3代表苯基-；其中，所述苯基-被氰基取代一次；或R3代表苯基-；其中，所述苯基-被甲氧基取代一次；或R3代表吡唑基-；其中，所述基團被甲基取代一次；或R3代表異噁唑基-；其中，所述基團被甲基取代一次；或R3代表噻唑基-；其中，所述基團被甲基取代一次；或R3代表噁二唑基-；其中，所述基團任選被選自乙基-、-C(=O)-N(H)CH3的基團取代一次；或R3代表吡啶基-；或R3代表環(huán)己基-；或R3代表哌啶基-；其中，所述基團被-S(=O)2-CH2-CH3基團取代一次；R4a代表-C(=O)NH2基團；或R4a代表-CF3基團；或R4a代表甲氧基；或R4a代表甲基；或R4a代表環(huán)丙基；R4b代表氫；R5a代表氫原子；R5b代表氫原子；或R5b代表溴原子或氯原子或氟原子；或R5b代表甲基；R5c代表氫原子；或R5c代表氟原子；R5d代表氫原子；或R5d代表氯原子；R6代表氫原子；L1代表-CH2-基團；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。按照另一個方面，本發(fā)明包括制備本發(fā)明的化合物的方法，所述方法包括本文實驗部分中描述的步驟。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及制備上述通式(I)的化合物的方法，在該方法中，通式(II)的中間體化合物∶其中，R1、R2、R3、R6和L1如對上文通式(I)的化合物所定義；與通式(III)的化合物反應(yīng)，其中，R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如對上文通式(I)的化合物所定義；由此提供通式(I)的化合物∶其中，R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5b、R5d、R6和L1如對上文通式(I)的化合物所定義。按照進一步的方面，本發(fā)明包括用于制備通式(I)的本發(fā)明化合物的中間體化合物，尤其是在本文所描述的方法中。尤其是，本發(fā)明包括通式(II)的化合物∶其中，R1、R2、R3、R6和L1如對上文通式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括用于制備通式(I)的本發(fā)明化合物的中間體化合物，尤其是在本文所描述的方法中。尤其是，本發(fā)明包括通式(III)的化合物∶其中，R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如對上文通式(I)的化合物所定義。按照又一個方面，本發(fā)明包括通式(II)的中間體化合物用于制備上述通式(I)的化合物的用途，其中，R1、R2、R3、R6和L1如對上文通式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括通式(III)的中間體化合物用于制備上述通式(I)的化合物的用途，其中，R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如對上文通式(I)的化合物所定義。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所了解的那樣，上述方法可以包括其它步驟，例如，引入保護基，以及使保護基斷裂。本發(fā)明還涉及含有一或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物?？梢允褂眠@些組合物，通過給予需要其的患者，獲得目標(biāo)藥理學(xué)效果。對本發(fā)明目的來說，患者是需要治療具體病癥或疾病的哺乳動物，包括人。因此，本發(fā)明包括由可藥用載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物或其鹽組成的藥物組合物。優(yōu)選，可藥用載體是在符合活性組分的有效活性的濃度下對患者相對無毒和無害的載體，使得載體所產(chǎn)生的任何副作用不會損害活性組分的有利效果。優(yōu)選，化合物的藥學(xué)有效量是對所治療的具體病癥產(chǎn)生效果或產(chǎn)生影響的數(shù)量。本發(fā)明的化合物可以與本領(lǐng)域眾所周知的藥用載體一起給予，使用任何有效的常規(guī)劑量單位形式，包括快速、緩慢和延時釋放制劑，可以口服、胃腸外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直腸、陰道給藥，等等。本發(fā)明的化合物可以以單一藥劑形式給予，或在聯(lián)用藥不會引起無法接受的副作用的情況下，與一或多種其它藥劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明還涉及這種聯(lián)用藥。例如，本發(fā)明的化合物可以與已知的抗高增殖或其它適應(yīng)癥的藥劑等等聯(lián)用，以及與其混合物和聯(lián)用藥結(jié)合。其它適應(yīng)癥藥劑包括但不局限于：抗生成血管的藥劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、DNA-插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或抗激素。優(yōu)選的其它藥劑是∶131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨魯米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、門冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺、比生群、博來霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗(catumaxomab)、西樂葆、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、達依泊汀α(darbepoetinalfa)、達沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、地蓋瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukindiftitox)、地諾塞麥(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗、依利醋銨、伊屈潑帕(eltrombopag)、血管內(nèi)皮抑素、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他鉑、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依維莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥單抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二鹽酸組按、組氨瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125seeds、依班膦酸、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干擾素alfa、干擾素β、干擾素γ、易普利姆瑪(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭、蘑菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麥角乙脲、樂鉑、環(huán)己亞硝脲、氯尼達明、馬索羅酚、甲羥基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巰基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸鹽、甲基睪甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈達鉑、奈拉濱(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、嘧啶亞硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、p53基因治療、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103seed、帕米膦酸、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、鎮(zhèn)痛新、噴司他丁、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、溶鏈菌制劑(picibanil)、吡柔比星、普樂沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆鈉、普拉曲沙(pralatrexate)、松龍苯芥、普魯芐肼、喹高利特(quinagolide)、雷諾昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、丙亞胺、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨雙唑鈉(sodiumglycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西羅莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睪酮、替曲膦(tetrofosmin)、反應(yīng)停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康、枸櫞酸托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙環(huán)磷酰胺、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、維羅非尼(vemurafenib)、長春堿、長春花新堿、去乙酰長春酰胺、長春氟寧、長春瑞賓、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑、釔-90玻璃微球體、新制癌菌素、凈司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星?？梢约尤氲浇M合物中的任選的抗高增殖藥劑包括但不局限于MerckIndex(1996)的第11版的癌癥化學(xué)治療藥物方案中所列的化合物，在此引入作為參考，例如，門冬酰胺酶、博來霉素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星(亞德利亞霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲三聚氰胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、依立替康、亞葉酸、環(huán)己亞硝脲、二氯甲二乙胺、6-巰基嘌呤、巰乙磺酸鈉、氨甲喋呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、氫化潑尼松、脫氫可的松、普魯芐肼、雷洛昔芬、鏈脲霉素、三苯氧胺、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春花新堿和去乙酰長春酰胺。適合與本發(fā)明的組合物一起使用的其它抗高增殖藥劑包括但不局限于Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第九版)，Molinoff等人編輯，McGraw-Hill出版，1225-1287頁(1996))中的腫瘤疾病的治療中所使用的那些化合物，在此引入作為參考，例如，氨魯米特、左天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮胞苷克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脫氧胞苷、多西他賽、赤羥基壬烷基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脫氧尿嘧啶核苷、5-氟脫氧尿嘧啶核苷一磷酸鹽、磷酸氟達拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、米托坦、太平洋紫杉醇、噴司他丁、N-膦?；阴；?L-天冬氨酸鹽(PALA)、普卡霉素、賽氮芥、表鬼臼毒噻吩糖苷、丙酸睪酮、硫替派、三甲基蜜胺、尿苷和長春瑞賓。適合與本發(fā)明的組合物一起使用的其它抗高增殖藥劑包括但不局限于其它抗癌癥藥劑，例如，埃坡霉素和它的衍生物、依立替康、雷洛昔芬和托泊替康。本發(fā)明的化合物還可以與蛋白治療聯(lián)合給予。適合于治療癌癥或其它生成血管的病癥并且與本發(fā)明的組合物一起使用的這種蛋白治療包括但不局限于：干擾素(例如，干擾素α、β或γ)超級激動單克隆抗體、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗體、YH-16、吉妥單抗(gemtuzumab)、因福利美、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukindiftitox)、利妥昔單抗(rituximab)、胸腺素α1、貝伐單抗(bevacizumab)、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明-林菲培(mecaserminrinfabate)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(genistein)、基于L-19的放射免疫治療、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、血管內(nèi)皮抑素、volociximab、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、α粒-發(fā)射放射性同位素結(jié)合的林妥珠單抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、galiximab、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌癥、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、扎蘆木單抗(zalutumumab)、貝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、Albuferon、阿柏西普(aflibercept)、地諾塞麥(denosumab)、疫苗、CTP-37、依夫單抗(Efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白治療劑的單克隆抗體包括但不局限于：鼠單克隆抗體(muromonab)-CD3、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗(edrecolomab)、達(克)珠單抗(daclizumab)、吉姆單抗(gentuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐珠單抗(bevicizumab)、依法利珠(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、muromomab-CD3、利妥昔單抗(rituximab)、達(克)珠單抗(daclizumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)和因福利美。通常，在與本發(fā)明的化合物或組合物的聯(lián)用藥中使用的細胞毒素和/或細胞生長抑制劑，用于∶(1)與任何單獨藥劑相比較，在降低腫瘤生長方面得到更好效能，甚至消除腫瘤，(2)使得所給予的化學(xué)治療劑的給藥數(shù)量更少，(3)提供化學(xué)療法，與單一藥劑化療和某些其它聯(lián)合治療所觀察到的結(jié)果相比，這種化學(xué)療法能夠使患者的耐受性更好，同時，不利的藥理學(xué)并發(fā)癥更少，(4)為哺乳動物(尤其是人)提供廣譜的不同癌癥類型的治療方法，(5)在所治療的患者中產(chǎn)生更高的響應(yīng)率，(6)相比于標(biāo)準(zhǔn)化療，使所治療的患者的存活時間更長，(7)提供更長的腫瘤進展時間，和/或(8)相比于其它癌癥聯(lián)用藥產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知案例，產(chǎn)生的效能和耐受性結(jié)果至少與單獨使用的藥劑的效能和耐受性同樣好。意外地發(fā)現(xiàn)，本文所描述和所定義的上文式(I)的化合物，可有效和選擇性地抑制GLUT1，并因此可以用于治療或預(yù)防無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應(yīng)或不合適的細胞的炎癥性響應(yīng)的疾病，或伴有無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應(yīng)或不合適的細胞炎癥性響應(yīng)的疾病，例如，血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，例如，白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤，包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移病變，胸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺及其它婦科腫瘤、泌尿科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變。因此，按照另一個方面，本發(fā)明包括本文所描述和所定義的通式I的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，用于治療或預(yù)防上文提到的疾病。本發(fā)明的另一個具體方面是上文所描述的通式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，用于預(yù)防或治療疾病的用途。本發(fā)明的另一個具體方面是上文所描述的通式(I)的化合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防疾病?？梢允褂帽景l(fā)明的化合物，尤其用于治療和防止，即，預(yù)防腫瘤生長和轉(zhuǎn)移病變，特別是所有適應(yīng)癥和階段的實體腫瘤，不論有或者沒有預(yù)先治療腫瘤生長。檢驗具體藥理學(xué)或藥物性能的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的。本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物和其組合物來治療哺乳動物的高增殖病癥的方法?？梢允褂没衔铮辜毎鲋澈?或細胞分裂得到抑制、阻礙、減少、降低等等，和/或，使細胞程序死亡。該方法包括：給予需要這種方法的哺乳動物(包括人)有效治療病癥數(shù)量的本發(fā)明的化合物，或其可藥用鹽、異構(gòu)體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯，等等。高增殖病癥包括但不局限于，例如，牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚的其它增生，良性前列腺增生(BPH)，實體腫瘤，例如，乳房、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮膚、頭和頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥，以及它們的遠端轉(zhuǎn)移病變。那些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的例子包括但不局限于：侵入性導(dǎo)管癌，侵入性小葉癌，導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌。呼吸道癌癥的例子包括但不局限于：小細胞和非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤和胸膜肺的胚細胞瘤。腦癌的例子包括但不局限于：腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、成髓細胞瘤、室管膜瘤，以及神經(jīng)外胚層和松果狀瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不局限于前列腺和睪丸癌癥。女性生殖器官的腫瘤包括但不局限于：子宮內(nèi)膜、子宮頸、卵巢、陰道和外陰癌，以及子宮的肉瘤。消化道腫瘤包括但不局限于：肛門、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、食道、膽囊、胃、胰腺、直腸、小腸和唾腺癌。尿路的腫瘤包括但不局限于：膀胱、陰莖、腎臟、腎盂、輸尿管、尿道和人類乳突狀的腎癌。眼癌包括但不局限于眼內(nèi)黑素瘤和成視網(wǎng)膜細胞瘤。肝癌的例子包括但不局限于：肝細胞癌(有或者沒有纖維板層變體的肝細胞癌)、膽管細胞癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合的肝細胞膽管細胞癌。皮膚癌包括但不局限于：鱗狀細胞癌，皮膚多發(fā)性出血性肉瘤，惡性黑色素瘤，Merkel細胞皮膚癌和非黑素瘤皮膚癌。頭和頸癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽癌、唇和口腔癌和鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：AIDS相關(guān)的淋巴瘤，非Hodgkin's淋巴瘤，皮膚T細胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴肉芽腫病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤。肉瘤包括但不局限于：軟組織的肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒性白血病和毛細胞白血病。這些病癥已經(jīng)在人類中進行了很好的表征，但在其它哺乳動物中也存在類似的病源，并且可以通過給予本發(fā)明的藥物組合物來治療它們。在本文中所述的術(shù)語“治療”是通常使用的術(shù)語，例如，為了抵御、減輕、減少、解除、改善疾病或病癥(例如，癌)的癥狀，管理或護理患者?；谠u價用于治療高增殖病癥和生成血管病癥的化合物的已知的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)，通過確定上述哺乳動物病癥的治療的標(biāo)準(zhǔn)毒性檢驗和標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗，并且將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果相比較，可以容易地確定本發(fā)明化合物的治療各個目標(biāo)適應(yīng)癥的有效劑量。在治療這些病癥的一種病癥過程中，可以根據(jù)所使用的具體化合物和劑量單位、給藥模式、療程、所治療患者的年齡和性別以及所治療病癥的性質(zhì)和程度等等考慮因素，可以在很大程度上改變所給予的活性組分的數(shù)量。所給予的活性組分的總量通常在每天大約0.001mg/kg至大約200mg/kg體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選每天大約0.01mg/kg至大約20mg/kg體重。臨床上使用的劑量計劃在每天給藥一至三次至每四周給藥一次的范圍內(nèi)。另外，不給患者藥物的某一時段的“休藥期”，可以有益于藥理學(xué)效果和耐受性之間的綜合平衡。單位劑量可以含有大約0.5mg至大約1500mg活性組分，并且可以每天給藥一或多次，或每天少于一次。注射給藥(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射以及使用輸液技術(shù))的平均日劑量，優(yōu)選為總體重的0.01至200mg/kg。優(yōu)選，平均每天直腸給藥方案為總體重的0.01至200mg/kg。優(yōu)選，平均每天陰道給藥方案為總體重的0.01至200mg/kg。優(yōu)選，平均每天局部給藥方案為0.1至200mg，每天給藥一至四次。優(yōu)選，透皮濃縮物是要求保持0.01至200mg/kg的日劑量。優(yōu)選，平均每天吸入給藥方案為總體重的0.01至100mg/kg。當(dāng)然，對于每個患者來說，具體的初始和連續(xù)給藥方案根據(jù)診斷醫(yī)生所確定的病癥的性質(zhì)和嚴重程度、具體使用的化合物的活性、患者的年齡和常規(guī)狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄率、聯(lián)用藥等等而變化。治療的目標(biāo)模式和本發(fā)明化合物或其藥用鹽或酯或組合物的劑量數(shù)，可以使用常規(guī)治療試驗、由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。本發(fā)明的通式(I)的化合物的常規(guī)合成法下列段落概述了適合于制備通式(I)的化合物以用于合成它們的中間體的各種合成方法。除了如下所述的途徑之外，按照有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員的普通常識，還有其它的途徑可以用于合成目標(biāo)化合物。因此，對于下列反應(yīng)路線列舉的轉(zhuǎn)化順序沒有限制，可以將各個反應(yīng)路線的合適的合成步驟組合，形成其它的合成順序。另外，任何取代基的相互轉(zhuǎn)化，尤其是R1、R2、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d或R6以及通過-(L2)p-與R3連接的R7基團的相互轉(zhuǎn)化，可以在所列舉的轉(zhuǎn)化之前和/或之后完成。所述改變可以是，例如，引入保護基、使保護基斷裂、官能團的還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化的偶合反應(yīng)、例如但不局限于Suzuki、Sonogashira和Ullmann偶合、酯皂化反應(yīng)、酰胺偶合反應(yīng)和/或取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進一步相互轉(zhuǎn)化的官能團的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)。后面的段落中描述了所述相互轉(zhuǎn)化的具體實例。進一步的，可以進行兩個或多個連續(xù)的步驟，不用在所述步驟之間進行處理，例如，“一鍋”反應(yīng)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的。按照反應(yīng)路線1，借助于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的羧酰胺(或肽)偶合反應(yīng)，可以由式(II)的4-氨基吡唑衍生物(其中，R1、R2、R3、R6和L1如對通式(I)的化合物所定義)和式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物(其中，R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如對通式(I)的化合物所定義)來制備通式(I)的化合物。在合適的偶合試劑的存在下，例如，HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽)或EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)，與HOBt(1-羥基-1H-苯并三唑水合物)組合，在堿(例如，脂族或芳族叔胺，優(yōu)選，式N(C1-C4-烷基)3的叔脂族胺)的存在下，在合適的溶劑中，通過式(II)和(III)的化合物的反應(yīng)，可以進行所述偶合反應(yīng)。本文優(yōu)選如下進行所述羧酰胺偶合反應(yīng)：使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶合劑，在作為堿的N,N-二異丙基乙胺的存在下，在作為溶劑的四氫呋喃中，在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)。本文還優(yōu)選如下進行所述羧酰胺偶合反應(yīng)：使用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)作為偶合劑，在作為堿的N,N-二異丙基乙胺的存在下，在作為溶劑的二甲亞砜中，在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)。本文還優(yōu)選如下進行所述羧酰胺偶合反應(yīng)：使用苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽(PyBOP)作為偶合劑，在作為堿的N,N-二異丙基乙胺的存在下，在作為溶劑的四氫呋喃中，在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)。此外，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的那樣，式(III)的羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰鹵，例如，與鹵化劑(例如，亞硫酰氯、草酰氯或磷氧基氯)反應(yīng)，隨后使用所述式(II)的4-氨基吡唑衍生物進行氨解，可以由式(II)的4-氨基吡唑衍生物(其中，R1、R2、R3、R6和L1如對通式(I)的化合物所定義)和式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物(其中，R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如對通式(I)的化合物所定義)來制備酰胺。反應(yīng)路線1∶由式(II)的4-氨基吡唑衍生物和式(III)的羧酸來制備通式(I)的化合物。使用如下所示的反應(yīng)路線3a、3b、4和5詳細描述的合成方法，可以制備式(II)和(III)的4-氨基吡唑中間體和喹唑啉-4-甲酸衍生物。還可以購買結(jié)構(gòu)有些變化的某些喹唑啉-4-甲酸。如果在上文所描述的羧酰胺偶合反應(yīng)中使用了式(II)的氨基吡唑衍生物(其中，R6代表氫原子)，則可以使用堿，例如，堿金屬氫化物，優(yōu)選氫化鈉，通過將得到的式(Ia)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d和L1如對通式(I)的化合物所定義)去質(zhì)子化，而后與式(IV)的化合物(其中，LG代表離去基團，優(yōu)選氯、溴或碘，其中R6如對通式(I)的化合物所定義，但不是氫)反應(yīng)，還可以隨后將R6基團(不是氫)引入到所述羧酰胺偶合反應(yīng)中，得到式(Ib)的化合物，如反應(yīng)路線2所列出的反應(yīng)。反應(yīng)路線2∶由式(Ia)的化合物制備式(Ib)的化合物。式(IV)的化合物為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且容易購買?？梢匀缦芦@得式(II)的中間體4-氨基吡唑衍生物，例如，在合適的堿的存在下，例如，堿金屬碳酸鹽，例如，碳酸銫，或有機堿，例如，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，式(V)的4-硝基吡唑衍生物(其中，R1和R2如對通式(I)的化合物所定義)與式(VI)的化合物(其中，R3和L1如對通式(I)的化合物所定義，其中LG代表離去基團，優(yōu)選氯、溴或碘)反應(yīng)，得到式(VII)和(XII)的N-1-取代的硝基吡唑中間體。或者，用上述-L1-R3取代吡唑N-1之后，可以引入硝基。由于R1和R2彼此不同，所以，作為以吡唑核為特征的互變異構(gòu)化的結(jié)果，可以形成區(qū)域異構(gòu)體(式(VII)和(XII)的化合物)的混合物形式的所述硝基吡唑中間體。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可以將所述混合物分離為純的區(qū)域異構(gòu)體，例如，利用硅膠柱色譜，或制備HPLC，可以在反應(yīng)之后直接分離，或更遲或在最后階段分離。隨后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原法，將所述式(VII)的化合物還原，得到式(IIa)的伯胺。所述還原法包括：使用鈀催化的氫化，使用元素氫或其它氫源，例如，甲酸銨，以及在乙酸的存在下使用鋅粉或鐵粉，或使用氯化錫(II)，例如，在作為溶劑的乙醇中使用。如果底物包含易受催化氫化影響的官能團，例如，氰基-、溴或氯，尤其是，如果與芳香環(huán)連接，則優(yōu)選使用后面的試劑。反應(yīng)路線3a∶由式(V)的化合物制備式(IIa)的氨基吡唑?；蛘?，可以將式(VII)和(XII)的化合物的混合物還原為相應(yīng)的式(IIa)和(IIb)的胺的混合物，然后彼此分離。反應(yīng)路線3b∶由式(V)的化合物制備式(IIa)的氨基吡唑。式(V)的4-硝基吡唑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且容易購買，例如，3-甲基-4-硝基-1H-吡唑、4-硝基-1H-吡唑-3-甲腈、4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，或可以從購買的和/或已知的吡唑起始、通過硝化來制備(例如，WO2012/62783，OrganicProcessResearchandDevelopment，2009，698-705頁)。可以在更后的階段引入R6基團(不是氫)，如反應(yīng)路線2所列出的階段，或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原胺化反應(yīng)，將它們引入到伯胺中，例如，所述伯胺與合適的醛或酮反應(yīng)，而后還原，例如，使用氰基硼氫化鈉。式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物，如果不購買，可以在水緩沖的溶劑中，例如，含有氫氧化鈉、乙酸鈉、乙酸和水，在高溫下，通過與式(IX)的羰基化合物(其中，R4a和R4b如對通式(I)的化合物所定義)反應(yīng)，容易地由式(VIII)的吲哚-2,3-二酮前體物制備(參見，例如，MonatsheftefürChemie2013，p.391；ChineseChemicalLetters2010，p.35；ThePfitzingerReaction.(Review)inChemistryofHeterocyclicCompounds，Vol40(2004)，Issue3，pp257)，其中，R5a、R5b、R5c和R5d如對通式(I)的化合物所定義，直接得到式(III)的化合物，如反應(yīng)路線4所述。反應(yīng)路線4∶由式(VIII)的吲哚-2,3-二酮來制備式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物。式(VIII)的吲哚-2,3-二酮為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且可以購買或可以利用下列文獻所描述的方法制備：例如，ChineseChemicalLetters,2013,p.929;J.Med.Chem.2006,p.4638?？梢陨藤徑Y(jié)構(gòu)變化很寬泛的式(IX)的羰基化合物。存在于式(III)化合物中的基團R4a的化學(xué)反應(yīng)性可以通過相鄰的環(huán)氮原子加以調(diào)節(jié)，由此實現(xiàn)R4a的化學(xué)選擇性控制。這可以通過(但不局限于)式(IIId)所描述的所述喹啉-4-甲酸的下位衍生物的合成來舉例說明，其中，基團-C(=O)N(R10a)R10b代表R4a，如反應(yīng)路線5所列。式(IIIa)的二酸，其例如，按照反應(yīng)路線4，通過丙酮酸與式(V)的吲哚-2,3-二酮的反應(yīng)來獲得，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，使羧基轉(zhuǎn)化為酰鹵，例如，與亞硫酰氯反應(yīng)，而后在式C1-C3-烷基-OH的脂族醇(優(yōu)選甲醇)中進行溶劑解，可以容易地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(IIIb)的二酯，其中，R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如對通式(I)的化合物所定義，其中，RE代表C1-C3-烷基-。然后，使所得到的式(IIIb)的二酯與式(X)的胺反應(yīng)，其中，R10a和R10b如對通式(I)的化合物所定義，得到式(IIIc)的單酰胺，隨后利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，進行酯水解反應(yīng)，優(yōu)選，在式C1-C3-烷基-OH的脂族醇水溶液中，利用堿金屬氫氧化物，得到式(IIId)的喹啉-4-甲酸衍生物。在下面實驗部分的中間體2A的制備中所描述的方案順序構(gòu)成該反應(yīng)順序的指導(dǎo)性的實施例。反應(yīng)路線5：式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物的下位組中的R4a基團的化學(xué)選擇性改變。反應(yīng)路線6列出了通式(I)的化合物的其它合成方法，通過在后期引入所述-L1-R3部分，它尤其適合于制備許多具有不同特征的-L1-R3部分的衍生物。使式(IIc)的4-氨基吡唑(其中，R1、R2和R6如對通式(I)的化合物所定義)和式(III)的喹啉-4-甲酸衍生物(其中，R4a、R4b、R5a、R5b、R5c和R5d如對通式(I)的化合物所定義)進行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的羧酰胺(或肽)偶合反應(yīng)，如上述反應(yīng)路線1所述，得到式(XI)的中間體化合物。在合適的偶合試劑的存在下，例如，HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽)或EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)，與HOBt(1-羥基-1H-苯并三唑水合物)組合，在堿(例如，脂族或芳族叔胺，優(yōu)選，式N(C1-C4-烷基)3的叔脂族胺)的存在下，在合適的溶劑中，通過式(IIc)和(III)的化合物的反應(yīng)，可以進行所述偶合反應(yīng)。吡唑環(huán)NH參與所述羧酰胺偶合反應(yīng)，可以使得式(XI)的中間體化合物以與相應(yīng)的N1酰胺的區(qū)域異構(gòu)體的混合物形式形成。這些可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)來除去，例如，偶合之后立即進行制備HPLC，或優(yōu)選，在轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物之后進行。在合適的無機堿(例如，堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選碳酸銫，或堿金屬氫化物，例如，氫化鈉)或有機堿(例如，叔丁醇鉀或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)的存在下，所述式(XI)的中間體化合物與式(VI)的化合物(其中，R3和L1如對通式(I)的化合物所定義，其中，LG代表離去基團，優(yōu)選氯、溴或碘)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)的化合物。式(IIc)的4-氨基吡唑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且在很多情況下，可以商購。反應(yīng)路線6∶由式(IIc)的4-氨基吡唑衍生物和式(III)的羧酸來制備通式(I)的化合物。縮寫DMFN,N-二甲基甲酰胺HPLC高效液相色譜HOBt1-羥基-1H-苯并三唑水合物UPLC超高效液相色譜DAD二極管陣列檢測器EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽ELSD蒸發(fā)光散射檢測器ESI電噴射離子化DLD1通過D.L.Dexter分離的結(jié)腸直腸腺癌細胞CHO-K1中國倉鼠卵巢K1細胞H460肺癌細胞RCC腎細胞癌細胞VHLvonHippel-LindauDMEMDulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基FCS胎牛血清HEPES4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸HMPA六甲基磷酰胺KRPKrbes-Ringer磷酸鹽HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸鹽Xphos2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽KP-Sil現(xiàn)成的硅膠柱DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DMSO二甲亞砜利用下列方法分離實施例∶方法A∶Agilent:Prep1200,2xPrepPump,DLA,MWD,PrepFC；柱∶ChiralpakIA5μm250x30mm；溫度∶室溫；檢測∶UV254nmA1∶溶劑∶己烷/乙醇/二乙胺，70:30:0.1(v/v/v)；流速∶50mL/minA2∶溶劑∶己烷/2-丙醇，70:30(v/v)；流速∶50mL/minA3∶溶劑∶己烷/乙醇/二乙胺，70:30:0.1(v/v/v)；流速∶45mL/min方法B∶2xLabomaticPumpeHD-3000,LabomaticAS-3000,KnauerDAD2600,LabomaticLabcolVario4000Plus；柱∶XbrigdeC185μm150x50mm；溶劑∶A=水，B=乙腈；流速∶150mL/min；溫度∶室溫；檢測∶UV280nm。B1∶梯度∶0-7min，50-60%BB2∶梯度∶0-8min，54%BB3∶梯度∶0-1min，30%，1-10min，30-40%BB4∶梯度∶0-8min，43%B方法C∶系統(tǒng)∶Waters自動純化系統(tǒng)∶泵254，樣品控制器2767，CFO，DAD2996，SQD3100；柱∶XBrigdeC185μm100x30mm；溶劑∶A=水+0.2%Vol.氨(32%)，B=乙腈；流速∶70mL/min；溫度∶室溫；檢測∶DAD掃描范圍，210-400nm；MSESI+,ESI-,掃描范圍160-1000m/z。C1∶梯度∶0.5min，入口(21%B，25ml/min)；0.5-5.5min，43-47%BC2∶梯度∶0-0.5min，25mL/min-70mL/min，59%B；0.5-5.5min，59%BC3∶梯度∶0-0.5min，25mL/min-70mL/min，52%B；0.5-5.5min，52%BC4∶梯度∶0-0.5min，25mL/min-70mL/min，29%B；0.5-5.5min，29%B方法D∶系統(tǒng)∶Waters自動純化系統(tǒng)∶泵254，樣品控制器2767，CFO，DAD2996，SQD3100；柱∶YMCC185μm100x30mm；溶劑∶A=水+0.2%Vol.氨(99%)，B=乙腈；梯度∶0.5min，入口(21%B，25mL/min)；0.5-5.5min，43-47%B；流速∶70mL/min；溫度∶室溫；檢測∶DAD掃描范圍，210-400nm；MSESI+,ESI-,掃描范圍160-1000m/z。方法E∶系統(tǒng)∶Waters自動純化系統(tǒng)∶泵254，樣品控制器2767，CFO，DAD2996，SQD3001；柱∶XBrigdeC185μm100x30mm；溶劑∶A=水+0.1%Vol.HCOOH(99%)，B=乙腈；流速∶70mL/min；溫度∶室溫；檢測∶DAD掃描范圍，210-400nm；MSESI+,ESI-,掃描范圍160-1000m/z。E1∶梯度∶0.5min，入口(20%B，25ml/min)；0.5-5.5min，20-90%BE2∶梯度∶0.5min，入口(20%B，25ml/min)；0.5-5.5min，20-70%B方法F:系統(tǒng)∶Waters自動純化系統(tǒng)∶泵2545，樣品控制器2767，CFO，DAD2996，ELSD2424，SQD；柱∶XBrigdeC185μm100x30mm；溶劑∶A=水+0.1%Vol.甲酸(99%)，B=乙腈；梯度∶0-8min，10-100%B，8-10min，100%B；流速∶50mL/min；溫度∶室溫；溶液∶Max.250mg/max.2.5mLDMSOo.DMF；注射∶1x2.5mL；檢測∶DAD掃描范圍210-400nm；MSESI+,ESI-,掃描范圍160-1000m/z。方法G∶系統(tǒng)∶Waters自動純化系統(tǒng)∶泵2545，樣品控制器2767，CFO，DAD2996，ELSD2424，SQD；柱∶XBrigdeC185μm100x30mm；溶劑∶A=水+0.1%Vol.氨(99%)，B=乙腈；梯度∶0-8min，10-100%B，8-10min，100%B；流速∶50mL/min；溫度∶室溫；溶液∶Max.250mg/max.2.5mLDMSOo.DMF；注射∶1x2.5mL；檢測∶DAD掃描范圍210-400nm；MSESI+,ESI-,掃描范圍160-1000m/z。方法H∶系統(tǒng)∶2xLabomaticPumpeHD-3000,LabomaticAS-3000,KnauerDAD2600,LabomaticLabcolVario4000Plus；柱∶ChiralpakIB5μm250x30mm；流速∶50mL/min；溫度∶室溫；溶液∶Max.323mg/3mL二氯甲烷；注射∶6x0.5mL；檢測∶UV254nmH1∶梯度∶己烷/乙醇/二乙胺，80:20:0.1(v/v/v)H2∶梯度∶己烷/乙醇/二乙胺，65:35:0.1(v/v/v)方法I∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶LUNAHILIC5μm250x30mm；溶劑∶CO2/甲醇，90/10，+0.5%NH3；流速∶100mL/min；溫度∶40℃；溶液∶100mg，在1.5mlDMSO中；注射∶5x0.3mL；檢測∶UV254nm方法J∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶CO2/甲醇60/40；流速∶80mL/min；溫度∶40℃；溶液∶229mg，在3.2ml甲醇中；注射∶16x0.2mL；檢測∶UV254nm方法K∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶CO2/乙醇，87/13；流速∶80mL/min；溫度∶40℃；溶液∶107mg，在2mLDMSO中；注射∶5x0.4mL；檢測∶UV254nm方法L∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶CO2/甲醇，74/26；流速∶80mL/min；溫度∶40℃；溶液∶55mg，在1mLDMSO中；注射∶4x0.25mL；檢測∶UV254nm方法M∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶CO2/甲醇，87/13；流速∶80mL/min；溫度∶40℃；溶液∶175mg，在2mLDMSO中；注射∶10x0.2mL；檢測∶UV254nm方法N∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶CO2/2-丙醇，60/40；流速∶80mL/min；溫度∶40℃；溶液∶66mg，在1mLDMSO中；注射∶10x0.1mL；檢測∶UV254nm方法O∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶ChiralpakIE5μm250x20mm；溶劑∶CO2/2-丙醇，88/12；流速∶80mL/min；溫度∶40℃；溶液∶105mg，在1.8mLDMSO中；注射∶6x0.3mL；檢測∶UV254nm方法P∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶CO2/2-丙醇，70/30；流速∶80mL/min；溫度∶40℃；溶液∶37mg，在2mLDMSO中；注射∶4x0.5mL；檢測∶UV254nm方法Q∶系統(tǒng)∶Waters自動純化系統(tǒng)；柱∶YMCTriartC185μm100x30mm；溶劑∶水+0.1Vol%HCOOH/甲醇，99/1；流速∶70mL/min；溫度∶22℃；溶液∶110mg，在2.5mLDMSO中；注射∶5x0.5mL；檢測∶DAD掃描范圍210-400nm方法R∶系統(tǒng)∶Agilent∶Prep1200；柱∶ChiralpakIE5μm250x20mm；溶劑∶己烷/乙醇，67/33；流速∶15mL/min；溫度∶22℃；溶液∶50mg，在2mLDMSO中；注射∶14x0.15mL；檢測∶UV254nm方法S∶系統(tǒng)∶Agilent∶Prep1200；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶己烷/乙醇，79/21；流速∶15mL/min；溫度∶22℃；溶液∶233mg，在3mLDMSO中；注射∶30x0.1mL；檢測∶UV325nm方法T∶系統(tǒng)∶Agilent∶Prep1200；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶乙腈/乙醇，90/10；流速∶15mL/min；溫度∶22℃；溶液∶211mg，在2mLDMSO中；注射∶21x0.1mL；檢測∶UV254nm方法U∶系統(tǒng)∶Sepiatec∶PrepSFC100；柱∶ChiralpakIE5μm250x20mm；溶劑∶CO2/乙醇，77/23；流速∶80mL/min；溫度∶40℃；溶液∶210mg，在2.5mLDMSO中；注射∶7x0.4mL；檢測∶UV254nm方法V∶系統(tǒng)∶Agilent∶Prep1200；柱∶ChiralpakIC5μm250x20mm；溶劑∶乙腈+0.1%二乙胺；流速∶15mL/min；溫度∶22℃；溶液∶190mg，在2.5mLDMSO中；注射∶20x0.125mL；檢測∶UV254nm在Biotage?Isolera?Spektra四個快速凈化系統(tǒng)上進行柱色譜。NMR峰形與它們在光譜中出現(xiàn)的峰形一樣，沒有考慮可能的更高級別的效果。在信號非常寬或部分地或完全被溶劑峰遮避的情況下，顯示在NMR譜中的氫原子的總數(shù)可以與相應(yīng)的分子中所存在的氫原子數(shù)目不同。如果不另外說明，產(chǎn)率(%)反映了所獲得的目標(biāo)產(chǎn)品的純度；如果合適的話，顯著低于90%的純度被清楚地說明。如果不另外說明，該方案中提到的起始原料購買于商品供應(yīng)商。使用ACDLABS的程序′ACD/Namebatchversion12.01′，產(chǎn)生實施例和中間體的IUPAC命名，如果需要的話，可以修飾。中間體中間體1A6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸在微波管瓶中，將300mg(1.33mmol)5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮懸浮在3mL水中。加入82mg(1.46mmol)氫氧化鉀、152μl(2.65mmol)乙酸和152mg(1.86mmol)乙酸鈉，使得pH值大約為5。將該溶液冷卻到10℃，并快速地加入238μl(2.65mmol)1,1,1-三氟丙酮，將微波管瓶密封，并在120℃下微波加熱2小時。加入10%鹽酸水溶液，使該反應(yīng)終止，過濾分離所得到的沉淀，用水洗滌，在干燥箱中、在50℃下真空干燥過夜，得到409mg(1.28mmol，96%)所需要的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=8.14(dd,1H),8.21(d,1H),8.32(s,1H),9.09(d,1H),14.50(br.s.,1H)。中間體2A2-氨甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸步驟1∶7-氟喹啉-2,4-二甲酸向5.0g(30.3mmol)6-氟-1H-吲哚-2,3-二酮在75mL的33%氫氧化鉀水溶液中的混合物中加入4.67g(53.0mmol)丙酮酸，并將該混合物在40℃下加熱18小時。冷卻到室溫后，加入10%硫酸水溶液(pH值大約1)。過濾分離所形成的固體，并真空干燥。固體是目標(biāo)7-氟喹啉-2,4-二甲酸，其不用進一步純化，直接使用。產(chǎn)率：6.02g(85%)1H-NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm)=7.78(ddd,1H),7.99(dd,1H),8.42(s,1H),8.89(dd,1H)。步驟2∶7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲基酯將6.0g(25.5mmol)中間體2A)的步驟1)的二酸和28mL(383mmol)亞硫酰氯的混合物在80℃下加熱2天。冷卻到25℃后，將得到的懸浮液真空蒸干。將該粗品懸浮在47mL甲醇中，并回流3小時。冷卻到25℃后，過濾分離所形成的固體。產(chǎn)率：3.06g(44%)1H-NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm)=3.98(s,3H),4.01(s,3H),7.85(ddd,1H),8.07(dd,1H),8.45(s,1H),8.80(dd,1H)。步驟3∶2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯向3.05g(11.6mmol)中間體2A)的步驟2)的二酯的42mL甲醇溶液中加入41mL的7M氨/甲醇溶液，并在50℃下攪拌3.5小時。冷卻到25℃后，過濾分離所形成的固體，并干燥。使用該方法，我們得到目標(biāo)2-氨甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸甲酯。產(chǎn)率：2.33g(81%)1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=4.03(s,3H),7.83(ddd,1H),7.94(dd,1H),7.97(s,1H),8.39(s,1H),8.52(s,1H),8.83(dd,1H)。步驟4∶2-氨甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸向3.00g(12.1mmol)中間體2A)的步驟3)的化合物的56mL甲醇和20mL四氫呋喃溶液中加入4.35g氫氧化鈉的111mL水溶液。將該混合物在25℃下攪拌1小時，而后真空濃縮。用水稀釋殘余物，并加入10%硫酸水溶液，直至pH5。額外攪拌15分鐘之后，過濾分離所形成的固體，并真空干燥。使用該方法，我們得到目標(biāo)標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：2.38g(80%)1H-NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm)=7.76(ddd,1H),7.84-7.96(m,2H),8.35(br.s.,1H),8.46(s,1H),8.89(dd,1H),14.02(br.s.,1H)。中間體3A2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸步驟1∶喹啉-2,4-二甲酸二甲酯類似于中間體2A)的步驟2)，使11.4g(44.9mmol)購買的喹啉-2,4-二甲酸反應(yīng)，得到6.44g(59%)喹啉-2,4-二甲酸二甲酯。1H-NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm)=3.98(s,3H),4.01(s,3H),7.88(ddd,1H),7.96(ddd,1H),8.26(dd,1H),8.46(s,1H),8.70(dd,1H)。步驟2∶2-氨基甲?；?4-甲酸甲酯類似于中間體2A)的步驟3)，使1.0g(4.08mmol)中間體3A)的步驟1)的喹啉-2,4-二甲酸二甲酯反應(yīng)，得到650mg(66%)2-氨基甲?；?4-甲酸甲酯。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=4.01(s,3H),7.85(ddd,1H),7.89(br.s.,1H),7.95(ddd,1H),8.22(d,1H),8.37(br.s.,1H),8.53(s,1H),8.71(d,1H)。步驟3∶2-氨基甲?；?4-甲酸類似于中間體2A)的步驟4)，使650mg(2.82mmol)中間體3A)的步驟2)的2-氨基甲?；?4-甲酸甲酯反應(yīng)，得到540mg(86%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=7.82(dt,1H),7.86(br.s.,1H),7.92(td,1H),8.20(d,1H),8.34(br.s.,1H),8.50(s,1H),8.78(d,1H),13.98(br.s.,1H)。中間體4A6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸類似于中間體1A，在120℃下，在微波中，將1g(4.63mmol)5,7-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮與830μl(9.26mmol)1,1,1-三氟丙酮、286mg(5.10mmol)氫氧化鉀、530μl(9.26mmol)乙酸和531mg(6.48mmol)乙酸鈉一起在10mL水中加熱2小時，水處理之后，得到1.40g(4.52mmol，98%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=8.39(d,1H),8.42(s,1H),8.87(d,1H)。中間體5A6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸類似于中間體1A，在120℃下，在微波中，將265mg(1.45mmol)5,6-二氟-1H-吲哚-2,3-二酮與259μl(2.89mmol)1,1,1-三氟丙酮、89mg(1.59mmol)氫氧化鉀、166μl(2.89mmol)乙酸和166mg(2.03mmol)乙酸鈉一起在2.7mL水中加熱1小時。由于沒有完全轉(zhuǎn)化，所以，將另外259μl(2.89mmol)1,1,1-三氟丙酮加入到該反應(yīng)混合物中，并在120℃下再次微波加熱1小時，水處理之后，得到312mg(1.13mmol，78%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=8.33(s,1H),8.41(dd,1H),8.81(dd,1H),14.62(br.s.,1H)。中間體6A2-環(huán)丙基-6-氟喹啉-4-甲酸類似于中間體1A，將300mg(1.82mmol)5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮加熱與900μl(9.08mmol)1-環(huán)丙基乙酮、112mg(2.00mmol)氫氧化鉀、208μl(3.63mmol)乙酸和209mg(2.54mmol)乙酸鈉一起在3mL水中回流加熱24小時。過濾該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取濾液，并將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，干燥之后，得到381mg(1.65mmol，90%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=0.54-0.64(m,1H),0.66-0.83(m,3H),1.92-2.04(m,1H),6.09(br.s.,1H),6.74(dd,1H),6.98(ddd,1H),7.16(dd,1H),10.19(s,1H)。中間體7A2-氨甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸步驟1∶6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸類似于中間體2A)的步驟1)，使10.0g(50.1mmol)購買的5-氯-6-氟-1H-吲哚-2,3-二酮反應(yīng)，得到3.63g(25%)6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=8.14(d,1H),8.38(s,1H),9.19(d,1H)。步驟2∶6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲酯類似于中間體2A)的步驟2)，使3.63g(13.5mmol)中間體7A)的步驟1)的6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸反應(yīng)，得到3.12g(74%)6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲酯。1H-NMR(500MHz,DMSOd6)δ(ppm)=3.98(s,3H),4.01(s,3H),8.29(d,1H),8.46(s,1H),8.94(d,1H)。步驟3∶2-氨甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯類似于中間體2A)的步驟3)，使3.12g(10.5mmol)中間體7A)的步驟2)的6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲酯反應(yīng)，得到2.52g(77%)2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=4.01(s,3H),7.98(br.s.,1H),8.11(d,1H),8.36(br.s.,1H),8.54(s,1H),8.96(d,1H)。步驟4∶2-氨甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸類似于中間體2A)的步驟4)，使520mg(1.84mmol)中間體7A)的步驟3)的2-氨甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯反應(yīng)，得到390mg(63%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=7.92(br.s.,1H),8.06(d,1H),8.31(br.s.,1H),8.51(s,1H),9.10(d,1H)。中間體1B1-(4-氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(4-氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑?qū)?.0g(7.87mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(CAS-No.5334-39-4)溶于20mLDMSO中，并加入1.78g(9.44mmol)1-(溴甲基)-4-氟苯和1.76mL(11.8mmol)DBU。將該懸浮液在室溫下攪拌2小時。然后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸干。通過Biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapKP-Sil柱，己烷/30-100%乙酸乙酯)純化粗品。使用該方法，我們得到1.72g(93%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.40/2.62(s,3H),5.31/5.43(s,2H),7.16-7.25(m,2H),7.26-7.34/7.36-7.46(m,2H),8.28/8.96(s,1H)。中間體2B1-(3-氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(3-氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑類似于中間體1B，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1.6g(8.40mmol)1-(溴甲基)-3-氟苯反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到587mg(33%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.41/2.62(s,3H),5.34/5.47(s,2H),7.02-7.09(m,1H),7.13-7.22(m,2H),7.38-7.47(m,1H),8.30/8.98(s,1H)。中間體3B1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑類似于中間體1B，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1.77g(8.40mmol)1-(溴甲基)-3,4-二氟代苯反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到1.77mg(91%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.39/2.61(s,3H),5.30/5.42(s,2H),7.03-7.11/7.15-7.23(m,1H),7.28-7.50(m,2H),8.28/8.95(s,1H)。中間體4B4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈將5.00g(39.4mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑溶于115mL乙腈中，并加入9.26g(47.2mmol)4-(溴甲基)-芐腈和15.4g(47.2mmol)碳酸銫。將該懸浮液在60℃下攪拌3小時。然后，過濾該反應(yīng)混合物，并將濾餅用乙酸乙酯洗滌。蒸干濾液，并通過Biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapKP-Sil柱，己烷/40-100%乙酸乙酯)純化殘余物，得到7.27g(76%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=2.39/2.59(s,3H),5.42/5.55(s,2H),7.35/7.47(d,2H),7.80-7.85(m,2H),8.29/8.99(s,1H)。中間體5B2-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和2-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈類似于中間體4B)，使2.5g(19.7mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和4.6g(23.6mmol)2-(溴甲基)-芐腈反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapKP-Sil柱，己烷/10-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)純化粗品之后，得到4.8g(100%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm)=2.39/2.68(s,3H),5.54(s,2H),5.60(s,1H),7.25(d,1H),7.41(d,1H),7.50-7.59(m,2H),7.64-7.77(m,2H),7.89(d,1H),8.28(s,1H),8.98(s,1H)。中間體6B1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑類似于中間體4B)，使2.5g(19.7mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和3.70g(23.6mmol)1-(溴甲基)-4-甲氧基苯反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapKP-Sil柱，己烷/10-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)純化粗品之后，得到4.9g(100%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm)=2.38/2.60(s,3H),3.72/3.72(s,3H),5.21/5.34(s,2H),6.85-6.94(m,2H),7.18/7.29(d,2H),8.24/8.89(s,1H)。中間體7B5-甲基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-1H-吡唑和3-甲基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-1H-吡唑類似于中間體1B，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1.6g(8.40mmol)4-甲基芐基溴反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到1.61g(91%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=2.28/2.29(s,3H),2.40/2.60(s,3H),5.26/5.39(s,2H),7.09-7.25(m,4H),8.27/8.93(s,1H)。中間體8B4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶和4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶類似于中間體1B，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑、4.1g(16.0mmol)4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽和3.42mL(22.9mmol)DBU反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到220mg(13%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=2.42/2.60(s,3H),5.40/5.53(s,2H),7.14/7.24(d,2H),8.53-8.59(m,2H),8.33/9.01(s,1H)。中間體9B1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑類似于中間體1B，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1.5g(8.40mmol)(溴甲基)-環(huán)己烷反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到1.47g(86%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm)=0.83-1.26and1.43-1.89(m,10H),2.41/2.59(s,3H),3.92/3.97(d,2H),8.21/8.78(s,1H)。中間體10B1-(4-氟芐基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯和1-(4-氟芐基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯類似于中間體4B)，使1.0g(5.84mmol)4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(按照Russ.Chem.Bull.Vol42，No.11，19931861-1864所描述的方法制備)和1.33g(7.01mmol)1-(溴甲基)-4-氟苯反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)純化粗品之后，得到1.22g(71%)的極性異構(gòu)體1-(4-氟芐基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和0.46g(27%)的非極性異構(gòu)體1-(4-氟芐基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。目標(biāo)化合物的NMR1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=3.95(s,3H),5.51(s,2H),7.18-7.27(m,2H),7.30-7.38(m,2H),8.44(s,1H)。區(qū)域異構(gòu)體的NMR1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=3.87(s,3H),5.43(s,2H),7.18-7.30(m,2H),7.41-7.49(m,2H),9.15(s,1H)。中間體11B1-(4-氰基芐基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯和1-(4-氰基芐基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯類似于中間體4B)，使1.0g(5.84mmol)4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(制備參見EP1953148)和1.38g(7.01mmol)4-(溴甲基)-芐腈反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)兩次純化粗品之后，得到1.02g(58%)的極性異構(gòu)體1-(4-氰芐基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和0.43g(24%)的非極性異構(gòu)體1-(4-氰芐基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。目標(biāo)化合物的NMR1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=3.93(s,3H),5.65(s,2H),7.42(d,2H),7.86(d,2H),8.48(s,1H)。區(qū)域異構(gòu)體的NMR1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=3.87(s,3H),5.57(s,2H),7.53(d,2H),7.88(d,2H),9.19(s,1H)。中間體12B5-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑和3-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑類似于中間體1B，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和2.47g(18.9mmol)3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(CAS-No.84547-64-8)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到3.62g(100%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的65∶35混合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.39/2.65(s,3H),3.80/3.78(s,3H),5.24/5.32(s,2H),6.23/6.14(d,1H),7.64/7.63(d,1H),8.62/8.21(s,1H)。中間體13B5-甲基-3-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑和5-甲基-3-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑類似于中間體1B，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和2.48g(18.9mmol)3-(氯甲基)-5-甲基-1,2-噁唑(CAS-No.35166-37-1)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到1.19g(34%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的60∶40混合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.37/2.37(s,3H),2.40/2.63(s,3H),5.39/5.50(s,2H),6.21/6.16(br.s.,1H),8.95/8.27(s,1H)。中間體14B3-乙基-5-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑和3-乙基-5-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑類似于中間體1B，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和2.77g(18.9mmol)5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噁二唑(CAS-No.64988-69-8)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到1.93g(52%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的70∶30混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.20/1.22(t,3H),2.66/2.43(s,3H),2.71/2.72(q,2H),5.91/5.80(s,2H),8.32/9.00(s,1H)。中間體15BN-甲基-3-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和N-甲基-3-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺類似于中間體1B，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和3.32g(18.9mmol)3-(氯甲基)-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(CAS-No.1123169-42-5)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到3.32g(79%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的60∶40混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.42/2.69(s,3H),2.78(d,3H),5.67/5.77(s,2H),9.00/8.30(s,1H),9.30/9.26(br.q.,1H)。中間體16B2-甲基-4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噻唑和2-甲基-4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噻唑類似于中間體1B，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和3.48g(18.9mmol)4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑鹽酸鹽(1:1)(CAS-No.77470-53-2)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到2.47g(79%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的55∶45混合物。中間體17B4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯和4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯類似于中間體1B，使381mg(3.00mmol)3-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1.00g(3.60mmol)4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CAS-No.158407-04-6)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到940mg(97%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的60∶40混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.05/1.11(m,2H),1.38(s,9H),1.46(m,2H),2.01(m,1H),2.42/2.61(s,3H),2.67(m,2H),3.92(m,2H),4.00/4.05(d,2H),8.78/8.23(s,1H)。中間體18B4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶和4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶將940mg(2.90mmol)4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯和4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中間體17B)的5mL二氯甲烷溶液與2.2mL(29.0mmol)三氟乙酸一起攪拌三個小時。用NH2衍生的硅膠過濾該反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)濾液，得到557mg目標(biāo)標(biāo)題化合物的粗品，其不用進一步純化，直接使用。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.04/1.11(m,2H),1.39(m,2H),1.89(m,1H),2.38(m,2H),2.42/2.60(s,3H),2.90(m,2H),3.95/4.01(d,2H),8.80/8.23(s,1H)。中間體19B1-(乙磺?；?-4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶和1-(乙磺?；?-4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶將550mg(2.45mmol)4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶和4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶(中間體18B)的5mLDMF溶液與195μl(2.06mmol)乙磺?；群?.23mL(8.83mmol)三乙胺一起攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該反應(yīng)中。用乙酸乙酯提取該混合物，并將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)。得到628mg目標(biāo)標(biāo)題化合物的粗品，其不用進一步純化，直接使用。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.19(t,3H),1.20/1.27(m,2H),1.57(m,2H),2.00(m,1H),2.42/2.62(s,3H),2.76(m,2H),3.01(q,2H),3.58(m,2H),4.03/4.09(d,2H),8.80/8.24(s,1H)。中間體20B4-[(3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈類似于中間體1B，使2.49g(17.6mmol)4-硝基-3-(乙基)-1H-吡唑(CAS-No.70951-91-6，例如，從AccelPharmtechLLC，AdvancedChemBlocksInc.或TractusCompanyLimited購買)、4.15g(21.2mmol)4-(溴甲基)-芐腈和3.9mL(26mmol)DBU反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-90%乙酸乙酯)兩次純化粗品之后，得到3.09g(89%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=1.02/1.16(t,3H),2.84/3.03(q,2H),5.44/5.58(s,2H),7.36/7.46(d,2H),7.81-7.87(m,2H),8.32/8.98(s,1H)。中間體21B4-[(3-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(5-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈類似于中間體4B，使2.08g(13.4mmol)4-硝基-3-(異丙基)-1H-吡唑(CAS-No.51355-77-2，例如，從Combi-BlocksInc.或UkrOrgSynthesisLtd.購買)和2.19g(21.2mmol)4-(溴甲基)-芐腈反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-15%甲醇)純化粗品之后，得到1.30g(43%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=1.21/1.27(d,6H),3.48/3.57(quin,1H),5.47/5.67(s,2H),7.32/7.446(d,2H),7.84-7.89(m,2H),8.99(s,1H)。中間體1C1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺向9.48g(40.3mmol)的1-(4-氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(4-氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(中間體1B)的211mL乙醇溶液中加入45.5g(202mmol)氯化亞錫二水合物。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時，而后在70℃下攪拌18小時。冷卻到25℃后，蒸發(fā)該混合物。向用250ml乙酸乙酯稀釋的殘余物中加入5M氫氧化鈉水溶液，獲得堿性pH值。過濾分離所形成的沉淀，并將分離的水相用150mL乙酸乙酯提取三次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，通過Biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapKP-Sil柱，己烷/50-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-40%甲醇)純化粗品，得到6.06g(73%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.97/1.99(s,3H),3.69(br.s.,2H),5.01/5.12(s,2H),6.93/7.00(s,1H),7.04-7.23(m,4H)。中間體2C1-(3-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(3-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺類似于中間體1C)，使500mg(2.13mmol)1-(3-氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(3-氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(中間體2B)反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到375mg(86%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.00/2.01(s,3H),3.69(s,2H),5.07/5.18(s,2H),6.79/6.93(d,1H),6.88/6.99(d,1H),6.97/7.05(s,1H),7.05-7.12(m,1H),7.31-7.41(m,1H)。中間體3C1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺類似于中間體1C)，使500mg(2.13mmol)1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(中間體3B)反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到251mg(57%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.99/2.01(s,3H),3.65(s,2H),5.04/5.15(s,2H),6.85-7.10and7.16-7.24(m,3H),7.33-7.43(m,1H)。中間體4C4-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈類似于中間體1C)，使7.27g(30.0mmol)4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體4B)反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapKP-Sil柱，己烷/50-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-40%甲醇)純化粗品之后，得到4.42g(69%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm)=1.98(s,3H),3.66(br.s.,2H),5.15/5.25(s,2H),6.97/7.06(s,1H),7.15/7.26(d,2H),7.77(d,2H)。中間體5C2-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和2-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈類似于中間體1C)，使4.84g(20.0mmol)2-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和2-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體5B)反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapKP-Sil柱，己烷/80-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-50%甲醇)純化粗品之后，得到2.70g(64%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=1.97/1.98(s,3H),3.68(br.s.,2H),5.24/5.31(s,2H),6.88/7.13(d,1H),6.97/7.07(s,1H),7.42-7.51(m,1H),7.60-7.68(m,1H),7.80-7.87(m,1H)。中間體6C1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺將4.94g(20.0mmol)1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(中間體6B)的混合物溶于78mL甲醇中，并加入522mg鈀/碳(10wt.%)和10.1g(160mmol)甲酸銨。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時。然后，通過硅藻土過濾該懸浮液，并將濾液蒸發(fā)。用50mL水稀釋殘余物，并將該相用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到粗品，將其通過Biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapKP-Sil柱，己烷/20-70%乙酸乙酯)純化，得到3.64g(84%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=1.96/1.98(s,3H),3.55(s,2H),3.70/3.71(s,3H),4.94/5.05(s,2H),6.83-6.88(m,2H),6.90/6.94(s,1H),6.98-7.02/7.09-7.14(m,2H)。中間體7C5-甲基-1-(4-甲基芐基)-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-(4-甲基芐基)-1H-吡唑-4-胺類似于中間體6C)，使500mg(2.160mmol)5-甲基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-1H-吡唑和3-甲基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-1H-吡唑(中間體7B)的混合物反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到337mg(78%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=1.96/1.97(s,3H),2.24/2.25(s,3H),3.57(s,2H),4.96/5.08(s,2H),6.88-6.96(m,2H),7.02-7.14(m,3H)。中間體8C5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺類似于中間體6C)，使200mg(0.92mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶和4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶(中間體8B)的混合物反應(yīng)，僅通過硅藻土過濾，得到141mg(82%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=1.98/1.99(s,3H),3.59-3.71(m,2H),5.10/5.20(s,2H),6.93-7.07(m,3H),8.45-8.50(m,2H)。中間體9C1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺類似于中間體6C)，使500mg(2.24mmol)1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(中間體9B)的混合物反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗品之后，得到199mg(46%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=0.81-1.23(m,5H),1.43-1.76(m,6H),1.96(s,3H),3.50(s,2H),3.63(d,1H),6.88(s,1H)。中間體10C4-氨基-1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯向460mg(1.65mmol)1-(4-氟芐基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中間體10B)的16.9mL乙醇溶液中加入8.4mL水、1.88mL乙酸和377mg(5.77mmol)鋅粉。將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻至25℃后，通過硅藻土過濾該懸浮液，用乙酸乙酯洗滌，并將全濾液蒸發(fā)。向殘余物中加入50mL水和40mL濃碳酸鈉水溶液。用100mL乙酸乙酯提取水相三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗品，通過Biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapKP-Sil柱，己烷/50-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-75%甲醇)純化粗品，得到300mg(69%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=3.74(s,3H),5.09(s,2H),5.47(s,2H),7.07-7.15(m,5H)。中間體11C4-氨基-1-(4-氰芐基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯類似于中間體10C)，使430mg(1.50mmol)1-(4-氰芐基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中間體11B)反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapKP-Sil柱，己烷/50-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-75%甲醇)純化粗品之后，得到270mg(68%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=3.72(s,3H),5.15(s,2H),5.58(s,2H),7.15(s,1H),7.18(d,2H),7.76(d,2H)。中間體12C5-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺類似于中間體1C，使3.26g(15.7mmol)5-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑和3-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑(中間體12B)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到422mg(14%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的65∶35混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.97/2.07(s,3H),3.78/3.77(s,3H),4.93/5.02(s,2H),6.04/5.90(d,1H),6.92/6.87(s,1H),7.57/7.55(d,1H)。中間體13C5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺類似于中間體1C，使1.19g(5.36mmol)5-甲基-3-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑和5-甲基-3-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中間體13B)反應(yīng)，得到500mg(49%)粗品目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的60∶40混合物，其不用進一步純化，直接進行反應(yīng)。中間體14C1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-胺類似于中間體1C，使1.93g(5.70mmol)3-乙基-5-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑和3-乙基-5-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑(中間體14B)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到1.14g(67%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的80∶20混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.17/1.19(t,3H),1.99/2.26(s,3H),2.70/2.71(q,2H),5.70/5.63(s,2H),7.39/7.77(s,1H)。中間體15C3-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和3-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺類似于中間體1C，使3.32g(12.5mmol)N-甲基-3-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和N-甲基-3-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(中間體15B)反應(yīng)，得到2.80g(95%)粗品目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的55∶45混合物，其不用進一步純化，直接使用。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.78/2.78(d,3H),2.31/2.11(s,3H),5.57/5.53(s,2H),7.40/7.81(s,1H),9.30/9.31(br.q.,1H)。中間體16C5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺類似于中間體1C，使2.47g(10.4mmol)2-甲基-4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噻唑和2-甲基-4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噻唑(中間體16B)反應(yīng)，通過快速色譜純化粗品之后，得到450mg(21%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的55∶45混合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.01/2.16(s,3H),2.61/2.60(s,3H),5.10/5.18(s,2H),7.18/7.05(s,1H),7.22/7.04(s,1H)。中間體17C1-{[1-(乙磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-{[1-(乙磺?；?哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-胺類似于中間體1C，使628mg(1.98mmol)1-(乙磺酰基)-4-[(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶和1-(乙磺?；?-4-[(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶(中間體19B)反應(yīng)，得到661mg粗品目標(biāo)標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體的55∶45混合物，其不用進一步純化，直接使用。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.18(t,3H),1.21/1.16(m,2H),1.52(m,2H),1.89(m,1H),2.07/2.19(s,3H),2.73(m,2H),2.99(q,2H),3.56(m,2H),3.86/3.89(d,2H),7.40/7.21(s,1H)。中間體18C4-[(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-5-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈類似于中間體10C)，使250mg(0.98mmol)(第一個實驗)和2.84g(11.1mmol)(第二個實驗)4-[(3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈與4-[(5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體20B)反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-10%甲醇)純化合并的粗品之后，得到1.60g(59%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(500MHz,DMSOd6)δ(ppm)=0.88/1.08(t,3H),2.38-2.47(m,2H),3.72(br.s.,2H),5.17/5.27(s,2H),6.97/7.04(s,1H),7.16/7.26(d,2H),7.74-7.82(m,2H)。中間體19C4-[(4-氨基-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈類似于中間體10C)，使200mg(0.74mmol)(第一個實驗)和1.10g(4.1mmol)(第二個實驗)4-[(3-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈與4-[(5-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體21B)反應(yīng)，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)純化合并的粗品之后，得到0.66g(57%)目標(biāo)標(biāo)題化合物的混合物。1H-NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)=1.09/1.15(d,6H),2.89/3.07(dt,2H),3.68(s,2H),5.20/5.34(s,2H),6.98/7.04(s,1H),7.25(d,2H),7.76-7.85(m,2H)。實施例實施例1N-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺向245mg(1.19mmol)1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體1C)的混合物的4.0mLDMSO溶液中加入453mg(1.19mmol)HATU、0.26mLN,N-二異丙基乙胺和200mg(0.99mmol)購買的2,6-二甲基喹啉-4-甲酸。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌20小時。通過制備HPLC直接純化該混合物(方法A1)，得到92mg(23%)目標(biāo)標(biāo)題化合物，以及208mg(51%)區(qū)域異構(gòu)體N-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(500MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.22(s,3H),2.48(s,3H),2.68(s,3H),5.31(s,2H),7.16-7.26(m,4H),7.53(s,1H),7.60(dd,1H),7.79(s,1H),7.85(s,1H),7.89(d,1H),10.12(s,1H)。實施例26,7-二氟-N-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使222mg(1.08mmol)1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體1C)的混合物與250mg(0.90mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體5A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法B1)，得到72mg(17%)目標(biāo)標(biāo)題化合物，以及137mg(32%)區(qū)域異構(gòu)體6,7-二氟-N-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.22(s,3H),5.31(s,2H),7.14-7.24(m,4H),7.81(s,1H),8.22-8.29(m,2H),8.38(dd,1H),10.37(s,1H)。實施例3N-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使303mg(1.48mmol)1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體1C)的混合物與250mg(1.23mmol)購買的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法C1)，得到97mg(19%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及201mg(37%)區(qū)域異構(gòu)體N-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(500MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.20(s,3H),4.02(s,3H),5.30(s,2H),7.16-7.23(m,5H),7.48(ddd,1H),7.71(ddd,1H),7.77(s,1H),7.84(dd,1H),8.01(dd,1H),10.13(s,1H)。實施例46-溴-N-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使192mg(0.94mmol)1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體1C)的混合物與250mg(0.78mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法A2)，得到30mg(7.2%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及99mg(24%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(500MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.23(s,3H),5.32(s,2H),7.15-7.24(m,4H),7.81(s,1H),8.13(dd,1H),8.21(d,1H),8.25(s,1H),8.46(d,1H),10.38(s,1H)。實施例5N4-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使228mg(1.11mmol)1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體1C)的混合物與200mg(0.93mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法D)，得到62mg(16%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及100mg(25%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(500MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.22(s,3H),5.31(s,2H),7.15-7.25(m,4H),7.75-7.80(m,2H),7.87(d,1H),7.92(ddd,1H),8.19(d,1H),8.21-8.25(m,2H),8.36(d,1H),10.28(s,1H)。實施例62-環(huán)丙基-6-氟-N-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使213mg(1.04mmol)1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體1C)的混合物與200mg(0.87mmol)2-環(huán)丙基-6-氟喹啉-4-甲酸(中間體6A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法A3)，得到107mg(28%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及172mg(45%)區(qū)域異構(gòu)體2-環(huán)丙基-6-氟-N-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(500MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.08-1.14(m,4H),2.21(s,3H),2.33-2.38(m,1H),5.31(s,2H),7.15-7.24(m,4H),7.62-7.68(m,2H),7.76-7.80(m,2H),7.97(dd,1H),10.16(s,1H)。實施例76,8-二氯-N-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使199mg(0.97mmol)1-(4-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體1C)的混合物與250mg(0.81mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體4A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法C2)，得到46mg(11%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及79mg(19%)區(qū)域異構(gòu)體6,8-二氯-N-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.23(s,3H),5.32(s,2H),7.11-7.26(m,4H),7.82(s,1H),8.28(d,1H),8.36-8.40(m,2H),10.41(s,1H)。實施例86-溴-N-[1-(4-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使199mg(0.94mmol)4-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體4C)的混合物與250mg(0.78mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法C3)，得到66mg(16%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及90mg(22%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-[1-(4-氰芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(500MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.23(s,3H),5.46(s,2H),7.31(d,2H),7.82-7.89(m,3H),8.14(dd,1H),8.22(d,1H),8.27(s,1H),8.49(d,1H),10.43(s,1H)。實施例9N4-[1-(4-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使236mg(1.11mmol)4-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體4C)的混合物與200mg(0.93mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法C4)，得到64mg(16%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及73mg(19%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(4-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.22(s,3H),5.45(s,2H),7.30(d,2H),7.78(td,1H),7.81-7.89(m,4H),7.90-7.95(m,1H),8.18-8.26(m,3H),8.36(s,1H),10.32(s,1H)。實施例10N-[1-(4-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使313mg(1.48mmol)4-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體4C)的混合物與250mg(0.93mmol)購買的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法C4)，得到87mg(17%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及131mg(25%)區(qū)域異構(gòu)體N-[1-(4-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(500MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.21(s,3H),4.04(s,3H),5.44(s,2H),7.20(s,1H),7.30(d,2H),7.49(ddd,1H),7.72(ddd,1H),7.81-7.87(m,4H),8.03(dd,1H),10.18(s,1H)。實施例112-甲氧基-N-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使321mg(1.48mmol)1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體6C)的混合物與250mg(0.93mmol)購買的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法E1)，得到113mg(22%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及205mg(39%)區(qū)域異構(gòu)體2-甲氧基-N-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.19(s,3H),3.72(s,3H),4.02(s,3H),5.23(s,2H),6.90(d,2H),7.12(d,2H),7.18(s,1H),7.43-7.52(m,1H),7.67-7.78(m,2H),7.84(d,1H),8.01(d,1H),10.12(s,1H)。實施例126-溴-N-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使204mg(0.94mmol)1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體6C)的混合物與250mg(0.78mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法E1)，得到37mg(8.6%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及95mg(22%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.24(s,3H),3.75(s,3H),5.27(s,2H),6.91-6.95(m,2H),7.15(d,2H),7.80(s,1H),8.15(dd,1H),8.23(d,1H),8.27(s,1H),8.48(d,1H),10.37(s,1H)。實施例13N4-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使241mg(1.11mmol)1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體6C)的混合物與200mg(0.93mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法E2)，得到65mg(16%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及99mg(25%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.21(s,3H),3.72(s,3H),5.24(s,2H),6.87-6.94(m,2H),7.14(d,2H),7.74-7.82(m,2H),7.86(br.s.,1H),7.92(ddd,1H),8.15-8.24(m,3H),8.35(s,1H),10.26(s,1H)。實施例146-溴-N-[1-(2-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使199mg(0.94mmol)2-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和2-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體5C)的混合物與250mg(0.78mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法E1)，得到22mg(5.2%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及124mg(30%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-[1-(2-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.31(s,3H),5.50(s,2H),7.09(d,1H),7.50-7.55(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.86(s,1H),7.89(dd,1H),8.13(dd,1H),8.22(d,1H),8.27(s,1H),8.48(d,1H),10.43(s,1H)。實施例15N4-[1-(2-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使236mg(1.11mmol)2-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和2-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體5C)的混合物與200mg(0.93mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法E1)，得到3.8mg(0.92%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及122mg(29%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(2-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.31(s,3H),5.52(s,2H),7.11(d,1H),7.54(td,1H),7.71(td,1H),7.78-7.84(m,1H),7.85(s,1H),7.88-7.98(m,3H),8.22(d,1H),8.24-8.28(m,2H),8.39(s,1H),10.37(s,1H)。實施例164-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氰芐基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯向300mg(1.20mmol)4-氨基-1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中間體10C)的7.2mLDMSO溶液中加入458mg(1.20mmol)HATU、0.26mLN,N-二異丙基乙胺和321mg(1.00mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時。然后，將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。將合并的有機層用濃碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到殘余物，通過Biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapKP-Sil柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化殘余物，得到不純的化合物。將該固體物質(zhì)溶解在甲基叔丁基醚中，并在25℃攪拌1小時。然后，過濾得到固體，并干燥，得到300mg(53%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ(ppm)=3.82(s,3H),5.67(s,2H),7.12-7.31(m,4H),8.11-8.27(m,4H),8.54(d,1H),10.43(s,1H)。實施例174-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-5-甲酸向300mg(0.54mmol)實施例16)的化合物的4.8mL甲醇和5mLTHF溶液中加入392mg氫氧化鈉的9.6mL水溶液。將該混合物在40℃下攪拌2小時，而后真空濃縮。用水稀釋殘余物，并加入10%硫酸水溶液，直至pH4。額外攪拌15分鐘之后，過濾分離所形成的固體，并真空干燥。使用該方法，我們得到目標(biāo)標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：260mg(86%)1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=5.72(s,2H),7.12-7.19(m,2H),7.20-7.27(m,2H),8.13(dd,1H),8.19(d,2H),8.21-8.25(m,2H),8.58(d,1H),10.58(s,1H)。實施例186-溴-N-[5-氨甲酰基-1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺向130mg(0.24mmol)實施例17)的化合物的1.3mLDMSO溶液中加入110mg(0.29mmol)HATU、63μlN,N-二異丙基乙胺和726μl(0.36mmol)0.5M氨/二噁烷溶液。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌20小時。加入額外量的HATU和氨，并在25℃下繼續(xù)攪拌幾小時。然后，蒸干該反應(yīng)混合物，通過制備HPLC(方法G)純化所獲得的殘余物，得到18mg(13%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=5.54(s,2H),7.15-7.20(m,2H),7.24-7.29(m,2H),7.89(s,3H),8.12(dd,1H),8.20(d,1H),8.33(s,1H),8.60(d,1H),10.58(s,1H)。實施例194-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氰芐基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯向270mg(1.05mmol)4-氨基-1-(4-氰芐基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中間體11C)的6.3mLDMSO溶液中加入401mg(1.05mmol)HATU、0.23mLN,N-二異丙基乙胺和281mg(0.88mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1小時。然后，將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離各層，并用乙酸乙酯提取水層。將合并的有機層用濃碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，獲得殘余物，在25℃，將殘余物攪拌溶解在乙酸乙酯中2小時。然后，過濾得到固體，并干燥，得到290mg(57%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=3.79(s,3H),5.79(s,2H),7.32(d,2H),7.83(d,2H),8.15(dd,1H),8.20-8.25(m,3H),8.55(d,1H),10.42(s,1H)。實施例204-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氰芐基)-1H-吡唑-5-甲酸類似于實施例17)，使290mg(0.52mmol)實施例19)的化合物反應(yīng)，得到270mg(89%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=5.82(s,2H),7.29(d,2H),7.82(d,2H),8.14(dd,1H),8.20-8.27(m,3H),8.57(d,1H),10.39(s,1H)。實施例216-溴-N-[1-(4-氰芐基)-5-(甲基氨基甲?；?-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例18)，使135mg(0.25mmol)實施例20)的化合物和186μl(0.37mmol)2.0M甲胺/THF溶液反應(yīng)，通過HPLC純化之后(方法G)，得到4.7mg(3.1%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.73(d,3H),5.63(s,2H),7.36(d,2H),7.84(d,2H),7.94(s,1H),8.15(dd,1H),8.22(d,1H),8.33(s,1H),8.43(s,1H),8.62(s,1H),10.67(s,1H)。實施例226-溴-N-[5-氨甲酰基-1-(4-氰芐基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例18)，使135mg(0.25mmol)實施例20)的化合物與744μl(0.37mmol)0.5M氨/二噁烷溶液反應(yīng)，隨后通過HPLC純化兩次之后(方法G)，得到14mg(10%)目標(biāo)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=5.69(s,2H),7.35(d,2H),7.78-8.03(m,5H),8.15(dd,1H),8.23(d,1H),8.36(s,1H),8.64(s,1H),10.62(s,1H)。實施例236-溴-N-[1-(4-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-環(huán)丙基喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使218mg(1.03mmol)4-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體4C)的混合物與250mg(0.86mmol)購買的6-溴-2-環(huán)丙基喹啉-4-甲酸反應(yīng)，通過HPLC(方法B2)純化之后，得到95mg(22%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及143mg(33%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-[1-(4-氰芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-環(huán)丙基喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.10-1.20(m,4H),2.22(s,3H),2.35-2.42(m,1H),5.46(s,2H),7.30(d,2H),7.70(s,1H),7.82-7.90(m,5H),8.27(t,1H),10.26(s,1H)。實施例24N4-[1-(4-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使272mg(1.28mmol)4-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體4C)的混合物與250mg(1.07mmol)2-氨甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2A)反應(yīng)，通過HPLC(方法B3)純化之后，得到84mg(17%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及74mg(16%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(4-氰芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.21(s,3H),5.44(s,2H),7.30(d,2H),7.73(td,1H),7.81-7.93(m,5H),8.24(s,1H),8.30-8.38(m,2H),10.36(s,1H)。實施例256-氯-N4-[1-(4-氰芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使237mg(1.18mmol)4-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體4C)的混合物與250mg(0.93mmol)2-氨甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體7A)反應(yīng)，通過HPLC(方法B4)純化之后，得到42mg(9%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及63mg(13%)區(qū)域異構(gòu)體6-氯-N4-[1-(4-氰芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.22(s,3H),5.45(s,2H),7.30(d,2H),7.81-7.86(m,3H),7.96(s,1H),8.11(d,1H),8.34(s,1H),8.36(s,1H),8.51(d,1H),10.43(s,1H)。實施例26N4-[1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使250mg(1.12mmol)1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體3C)的混合物與202mg(0.93mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法H1)純化之后，得到45mg(11%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及99mg(24%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.19(s,3H),5.28(s,2H),7.14-7.21(m,1H),7.36-7.49(m,2H),7.79(ddd,1H),7.87-7.98(m,2H),8.18-8.24(m,3H),8.30(s,1H),8.39(d,1H),10.42(s,1H)。實施例27N4-[1-(3-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使375mg(1.12mmol)1-(3-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(3-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體2C)的混合物與329mg(1.52mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法H2)純化之后，得到30mg(4.7%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及131mg(20%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(3-氟芐基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.22(s,3H),5.36(s,2H),6.92-7.02(m,2H),7.09-7.15(m,1H),7.40(td,1H),7.75-7.84(m,2H),7.86(br.s.,1H),7.92(ddd,1H),8.18-8.27(m,3H),8.36(s,1H),10.30(s,1H)。實施例28N4-[1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使425mg(2.20mmol)1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體9C)的混合物與396mg(1.83mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法I)純化之后，得到49mg(6.4%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及81mg(11%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=0.93-1.05(m,2H),1.11-1.25(m,3H),1.47-1.72(m,5H),1.74-1.86(m,1H),2.25(s,3H),3.87(d,2H),7.70(s,1H),7.78(ddd,1H),7.87(d,1H),7.92(ddd,1H),8.18-8.25(m,3H),8.36(d,1H),10.22(s,1H)。實施例29N4-[5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使141mg(0.758mmol)5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺(中間體8C)的混合物與135mg(0.62mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法J)純化之后，得到24mg(8.5%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及43mg(16%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.21(s,3H),5.40(s,2H),7.07(d,2H),7.75-7.81(m,1H),7.84(s,1H),7.86-7.88(m,1H),7.89-7.97(m,1H),8.18-8.27(m,3H),8.36(br.s.,1H),8.51-8.56(m,2H),10.34(s,1H)。2.22(s,3H),5.40(s,2H),7.07(d,2H),7.76-7.81(m,1H),7.84(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.89-7.97(m,1H),8.18-8.27(m,3H),8.36(s,1H),8.51-8.56(m,2H),10.34(s,1H)。實施例30N4-[1-(4-氰芐基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使125mg(0.55mmol)4-[(4-氨基-5-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體18C)的混合物與155mg(0.66mmol)2-氨甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2A)反應(yīng)，通過HPLC(ChromatorexRPC-1810μm；125*30mm柱，水/30-100%乙腈)純化之后，得到8.8mg(3.3%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及58mg(23%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(4-氰芐基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=0.99(t,3H),2.71(q,2H),5.48(s,2H),7.31(d,2H),7.77(td,1H),7.84-7.87(m,3H),7.92(dd,1H),7.97(s,1H),8.18(s,1H),8.24(s,1H),8.33(dd,1H),8.40(d,1H),10.38(s,1H)。實施例31N4-[1-(4-氰芐基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使125mg(0.55mmol)4-[(4-氨基-5-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體18C)的混合物與143mg(0.66mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法K)純化之后，得到12.1mg(4.4%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及32mg(13%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(4-氰芐基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.00(t,3H),2.72(q,2H),5.49(s,2H),7.32(d,2H),7.81(ddd,1H),7.84-7.88(m,3H),7.90-7.97(m,2H),8.20-8.25(m,3H),8.37-8.45(m,1H),10.34(s,1H)。實施例326-氯-N4-[1-(4-氰芐基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使125mg(0.55mmol)4-[(4-氨基-5-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體18C)的混合物與178mg(0.66mmol)2-氨甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體7A)反應(yīng)，通過HPLC(ChromatorexRPC-1810μm；125*30mm柱，水/30-100%乙腈)純化之后，得到19mg(7.5%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及29mg(11%)區(qū)域異構(gòu)體6-氯-N4-[1-(4-氰芐基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.00(t,3H),2.72(q,2H),5.49(s,2H),7.32(d,2H),7.84-7.88(m,3H),8.01(s,1H),8.14(d,1H),8.33(s,1H),8.41(s,1H),8.50(d,1H),10.44(s,1H)。實施例33N4-[1-(4-氰芐基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使200mg(0.83mmol)4-[(4-氨基-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈和4-[(4-氨基-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]芐腈(中間體19C)的混合物與234mg(1.0mmol)2-氨甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2A)反應(yīng)，通過HPLC(ChromatorexRPC-1810μm；125*30mm柱，水/30-100%乙腈)純化之后，得到15mg(3.6%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及135mg(32%)區(qū)域異構(gòu)體N4-[1-(4-氰芐基)-3-異丙基-1H-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,丙酮d6):δ(ppm)=1.29(d,6H),3.29(dt,1H),5.59(s,2H),7.11(s,1H),7.38(d,2H),7.69(ddd,1H),7.78-7.83(m,3H),7.85(dd,1H),8.13(s,1H),8.26(s,1H),8.40(s,1H),8.55(dd,1H),9.35(s,1H)。實施例34N4-{5-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使211mg(1.10mmol)5-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺(中間體12C)的混合物與199mg(0.92mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法L)純化之后，得到6mg(1%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及12mg(3%)區(qū)域異構(gòu)體N4-{3-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.29(s,3H),3.80(s,3H),5.20(s,2H),6.06(d,1H),7.61(d,1H),7.70(s,1H),7.79(m,1H),7.87(br.s.,1H),7.93(m,1H),8.20(d,1H),8.23(d,1H),8.24(s,1H),8.37(br.s.,1H),10.25(s,1H)。實施例356-溴-N-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使250mg(1.21mmol)1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體14C)的混合物與203mg(0.60mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC(方法O)純化之后，得到62mg(10%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及18mg(3%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.22(t,3H),2.33(s,3H),2.73(q,2H),5.75(s,2H),7.85(s,1H),8.15(dd,1H),8.23(d,1H),8.30(s,1H),8.49(d,1H),10.46(s,1H)。實施例36N4-(5-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使140mg(0.59mmol)3-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和3-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(中間體15C)的混合物與107mg(0.49mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法Q)純化之后，得到17mg(8%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及14mg(7%)區(qū)域異構(gòu)體N4-(3-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲?；?-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.35(s,3H),2.79(d,3H),5.60(s,2H),7.80(m,1H),7.80(s,1H),7.90(br.s.,1H),7.94(m,1H),8.21(d,1H),8.24(d,1H),8.26(s,1H),8.39(br.s.,1H),9.32(br.q.,1H),10.46(s,1H)。實施例37N4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使250mg(1.30mmol)1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體14C)的混合物與145mg(0.60mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法P)純化之后，得到10mg(4%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及5mg(2%)區(qū)域異構(gòu)體N4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.22(t,3H),2.33(s,3H),2.73(q,2H),5.74(s,2H),7.80(m,1H),7.83(s,1H),7.88(br.s.,1H),7.94(m,1H),8.21(d,1H),8.26(d,1H),8.28(s,1H),8.38(br.s.,1H),10.37(s,1H)。實施例386-溴-N-(1-{[1-(乙磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使325mg(1.13mmol)1-{[1-(乙磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-{[1-(乙磺?；?哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體17C)的混合物與159mg(0.47mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC(方法U)純化之后，得到55mg(20%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及70mg(25%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-(1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.20(t,3H),1.27(m,2H),1.59(m,2H),1.99(m,1H),2.29(s,3H),2.77(m,2H),3.02(q,2H),3.60(m,2H),3.98(d,2H),7.77(s,1H),8.14(dd,1H),8.23(d,1H),8.26(s,1H),8.47(d,1H),10.36(s,1H)。實施例39N4-{5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使225mg(1.08mmol)5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺(中間體16C)的混合物與216mg(0.90mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法T)純化之后，得到20mg(5%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及30mg(8%)區(qū)域異構(gòu)體N4-{3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.33(s,3H),2.63(s,3H),5.32(s,2H),7.23(s,1H),7.74(s,1H),7.79(m,1H),7.88(br.s.,1H),7.93(m,1H),8.21(d,1H),8.24(d,1H),8.25(s,1H),8.37(br.s.,1H),10.28(s,1H)。實施例406-溴-N-(5-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲?；?-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使140mg(0.59mmol)3-[(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和3-[(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(中間體15C)的混合物與166mg(0.49mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC(方法R)純化之后，得到18mg(7%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及14mg(5%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-(3-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲?；?-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.36(s,3H),2.79(d,3H),5.61(s,2H),7.83(s,1H),8.15(dd,1H),8.23(d,1H),8.28(s,1H),8.47(d,1H),9.32(br.q.,1H),10.45(s,1H)。實施例416-溴-N-{5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使225mg(1.08mmol)5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺(中間體16C)的混合物與288mg(0.90mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC(方法S)純化之后，得到10mg(2%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及40mg(9%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-{3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.34(s,3H),2.63(s,3H),5.32(s,2H),7.23(s,1H),7.77(s,1H),8.14(dd,1H),8.22(d,1H),8.26(s,1H),8.47(d,1H),10.37(s,1H)。實施例426-溴-N-{5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使250mg(1.30mmol)5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺(中間體13C)的混合物與347mg(1.08mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC(方法M)純化之后，得到23mg(4%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及29mg(5%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-{3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.29(s,3H),2.38(s,3H),5.36(s,2H),6.07(s,1H),7.81(s,1H),8.14(dd,1H),8.23(d,1H),8.26(s,1H),8.47(d,1H),10.40(s,1H)。實施例43N4-(1-{[1-(乙磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使325mg(1.13mmol)1-{[1-(乙磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-{[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(中間體17C)的混合物與102mg(0.47mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法V)純化之后，得到26mg(11%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及34mg(15%)區(qū)域異構(gòu)體N4-(1-{[1-(乙磺?；?哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=1.20(t,3H),1.27(m,2H),1.60(m,2H),1.99(m,1H),2.28(s,3H),2.77(m,2H),3.02(q,2H),3.60(m,2H),3.98(d,2H),7.74(s,1H),7.80(m,1H),7.89(br.s.,1H),7.94(m,1H),8.21(d,1H),8.24(d,1H),8.24(s,1H),8.39(br.s.,1H),10.27(s,1H)。實施例446-溴-N-{5-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實施例1)，使211mg(1.10mmol)5-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺(中間體12C)的混合物與294mg(0.92mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1A)反應(yīng)，通過HPLC(方法K)純化之后，得到19mg(3%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及41mg(8%)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-N-{3-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.30(s,3H),3.80(s,3H),5.21(s,2H),6.06(d,1H),7.61(d,1H),7.73(s,1H),8.14(dd,1H),8.22(d,1H),8.26(s,1H),8.46(d,1H),10.36(s,1H)。實施例45N4-{5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實施例1)，使250mg(1.30mmol)5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺(中間體13C)的混合物與234mg(1.08mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3A)反應(yīng)，通過HPLC(方法N)純化之后，得到11mg(2%)目標(biāo)標(biāo)題化合物以及10mg(2%)區(qū)域異構(gòu)體N4-{3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSOd6):δ(ppm)=2.28(s,3H),2.38(s,3H),5.35(s,2H),6.08(s,1H),7.79(m,1H),7.89(br.s.,1H),7.94(m,1H),8.19(d,1H),8.21(d,1H),8.22(s,1H),8.27(s,1H),8.39(br.s.,1H),10.42(s,1H)。進一步的，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，本發(fā)明的式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)楸疚乃枋龅娜魏嘻}。類似地，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，本發(fā)明的式(I)化合物的任何鹽可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物。體外生物試驗本文所描述的實施例測試實驗用來舉例說明本發(fā)明，本發(fā)明不局限于所給定的實施例。生物學(xué)評價為了可以更好地了解本發(fā)明，列出下列實施例。這些實施例只是為了舉例說明，不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本文提到的所有出版物，以引證的方式結(jié)合其全部內(nèi)容。證明本發(fā)明化合物的活性可以通過本領(lǐng)域眾所周知的體外和體內(nèi)試驗來完成。例如，為了證明藥劑抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1和/或GLUT2的效果，可以使用下列試驗。通過定量胞內(nèi)ATP水平來間接測定GLUT活性眾所周知的是，線粒體電子傳輸鏈和葡萄糖代謝的小分子抑制劑協(xié)同地抑制ATP產(chǎn)生，并使細胞活力減弱(Ulanovskaya等人，2008，2011；Liu等人，2001)。因此，為了鑒定GLUT抑制劑，我們使用DLD1或CHO-K1細胞與氧化磷酸化抑制劑的組合。將細胞系保持在補充有10%FCS和1%青霉素-鏈霉素溶液以及2%Glutamax的DMEM培養(yǎng)基中。用胰蛋白酶處理細胞，并播種到384孔板中，密度為4000個細胞/孔。然后，為了降低胞內(nèi)ATP水平，將細胞在不含葡萄糖的培養(yǎng)基(包含1%FCS)中培養(yǎng)過夜。24小時之后，在有或者沒有化合物的條件下，將細胞在37℃在含有合適的葡萄糖或在GLUT2果糖濃度(分別為1mM和30mM)下和1uM魚藤酮的情況下培養(yǎng)15分鐘。Promega的CellTiter-Glo?熒光細胞活力試驗用于測定ATP水平。能夠在使用葡萄糖的15分鐘之內(nèi)降低ATP水平的化合物被認為是葡萄糖吸收抑制劑。表1∶化合物對于葡萄糖誘導(dǎo)的ATP增加的測定的IC50值(GLUT1抑制)實施例IC50[nM]119.421243152412518691718581298.910871119124.0132.21417315755163741710200181250191070201020021396022387232.9247.1256.5269527522834929215030463120132433394034753351200362220371920386153951740456412844211304339644531452221ATP水平測定所使用的DLD1細胞，相對于細胞松弛素B的IC50值，將所有的IC50值標(biāo)準(zhǔn)化；表2∶化合物對于果糖誘導(dǎo)的ATP增加的測定的IC50值(GLUT2抑制)實施例IC50[nM]115990101650生物試驗∶葡萄糖吸收試驗在標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng)細胞(例如，H460或CHO-K1)。將每孔10000個細胞播種在清澈的96孔組織培養(yǎng)板中，并在標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng)過夜(PerkinElmer，1450-516)。除去培養(yǎng)基，并用100μLKRP緩沖液洗滌細胞兩次，而后在37℃(KRP緩沖液∶10mM磷酸氫二鈉，130mM氯化鈉，5mM氯化鉀，1.3mM硫酸鎂，1.3mM氯化鈣(pH7.5)，50mMHEPES(pH7.5)，4.7mM氯化鉀，1.25mM硫酸鎂，1.25mM氯化鈣)培養(yǎng)45分鐘。除去KRP洗滌緩沖液，加入化合物126(在KRP緩沖液中稀釋)，并在37℃下培養(yǎng)30分鐘。加入200nM放射性配體(放射性配體2[1,2]3H-脫氧D-葡萄糖，在KRP緩沖液中)，并在室溫下培養(yǎng)5分鐘。除去上清液，每次用100μL冰冷的KRP洗滌細胞兩次。加入25μL溶解緩沖劑(1%Triton-X，0.5N氫氧化鈉)，并在室溫下培養(yǎng)5分鐘。加入75μL閃爍液(Microscint-20，PerkinElmer)，并將板搖動1分鐘。將板在室溫下培養(yǎng)3小時，并使用WallaceMicroBeta計數(shù)器(每孔60秒鐘)來測定計數(shù)。生物試驗∶增殖試驗將培養(yǎng)的腫瘤細胞(MCF7，激素依賴性人類乳腺癌細胞，ATCCHTB22；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCCHTB-177；DU145，激素非依賴性人類前列腺癌細胞，ATCCHTB-81；HeLa-MaTu，人類宮頸癌細胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa-MaTu-ADR，多藥耐受性人類宮頸癌細胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa人類子宮頸腫瘤細胞，ATCCCCL-2；B16F10小鼠黑素瘤細胞，ATCCCRL-6475)涂覆在96孔微滴定板的200μL它們的相應(yīng)的生長培養(yǎng)基(補充10%胎牛血清)中，密度為5000個細胞/孔(MCF7，DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3000個細胞/孔(NCI-H460，HeLa-MaTu，HeLa)或1000個細胞/孔(B16F10)。24小時之后，將一個板(零點板)的細胞用龍膽紫染色(參見下文)，同時，以新的培養(yǎng)基(200μL)替代其它板的培養(yǎng)基，向其中加入各個濃度的試驗物質(zhì)(0μM，以及在0.01-30μM范圍內(nèi)；溶劑二甲亞砜的最后濃度是0.5%)。在試驗物質(zhì)的存在下，將細胞培養(yǎng)4天。通過用龍膽紫將細胞染色，測定細胞增殖∶在室溫下，每個測點加入20μL的11%戊二醛(glutaricaldehyde)溶液，使細胞固定15分鐘。將固定的細胞用水洗滌三個循環(huán)之后，將板在室溫下干燥。每個測點加入100μL的0.1%結(jié)晶紫溶液(pH3.0)，將細胞染色。將染色的細胞用水洗滌三個循環(huán)之后，將板在室溫下干燥。每個測點加入100μL的10%乙酸溶液，使染料溶解。利用光度法(波長595nm)，測定吸光度。相對于零點板的消光值(=0%)和未經(jīng)處理的(0μm)細胞的消光值(=100%)，將測定值歸一化，由此計算細胞數(shù)量變化的百分比。通過4參數(shù)擬合法，測定IC50值。測定體外代謝穩(wěn)定性(包括肝臟體內(nèi)血液清除率(CL)和最大口服生物利用率(Fmax)的計算)在37℃，在0.5mg/mL的蛋白濃度下，將1μM的試驗化合物用肝微體在100mM磷酸鹽緩沖劑(pH7.4，NaH2PO4xH2O+Na2HPO4x2H2O)中的懸浮液培養(yǎng)，由此測定試驗化合物的體外代謝穩(wěn)定性。加入含有1.2mgNADP、3IU葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、14.6mg葡糖-6-磷酸和4.9mgMgCl2的輔因子混合物(在磷酸鹽緩沖劑中，pH7.4)，使反應(yīng)活化。在培養(yǎng)過程中，有機溶劑限于<0.2%的二甲亞砜(DMSO)和<1%的甲醇。在培養(yǎng)期間，連續(xù)地搖動微粒體的懸浮液，并在2、8、16、30、45和60分鐘獲取等分樣品，向其中立即加入相同體積的冷甲醇。將樣品在-20℃下冷凍過夜，隨后在3000rpm下離心15分鐘，并利用Agilent1200HPLC系統(tǒng)(帶有LCMS/MS檢測)分析上清液。利用濃度-時間曲線，測定試驗化合物的半衰期。利用半衰期，計算內(nèi)在清除率。對于不同的物種，結(jié)合附加參數(shù)(肝血流量、具體肝重和微粒體的蛋白含量)，計算肝臟的體內(nèi)血液清除率(CL)和最大口服生物利用率(Fmax)。使用下列參數(shù)值∶肝血流量：1.3L/h/kg(人)、2.1L/h/kg(狗)、4.2L/h/kg(大鼠)；具體肝重：21g/kg(人)、39g/kg(狗)、32g/kg(大鼠)；微粒體的蛋白含量：40mg/g。所描述的試驗只反映了微粒體的I相代謝，例如，通過細胞色素P450酶和核黃素單加氧酶(FMO)的典型的氧化還原反應(yīng)，以及通過酯酶的水解反應(yīng)(酯和酰胺)。文獻LiuH,HuYP,SavaraiN,PriebeW,LampadisT.Hypersensitizationoftumorcellstoglycolyticinhibitors.Biochemistry.2001;40:5542-5547。UlanovskayaO,JanjicJ,MatsumotoK,SchumackerPT,KronSJ,KozminSA.SynthesisenablesidentificationofthecellulartargetofleucascandrolideAandneopeltolide.NatChemBiol.2008;4:418-424。UlanovskayaO,JiayueCui,StephenJ.Kron,和SergeyA.Kozmin.Apairwisechemicalgeneticscreenidentifiesnewinhibitorsofglucosetransport.ChemBiol.2011February25;18(2):222-230。當(dāng)前第1頁1 2 3