本發(fā)明涉及新型三唑化合物，并涉及它們作為t型鈣通道阻斷劑在治療或預(yù)防涉及鈣t通道的各種疾病或病癥中的用途，涉及含有這些衍生物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)鈣濃度控制重要的生命過程，如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、激素和神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、基因表達(dá)和細(xì)胞分裂。跨越細(xì)胞膜的鈣流入的控制部分地由稱為電壓門控鈣通道(voc)的跨膜蛋白家族調(diào)節(jié)。它們由跨越膜的電位差的變化激活，并且基于生物物理學(xué)和藥理學(xué)因素進(jìn)一步分類為不同亞型：cav1.x(l型為長時程)，cav2.x(n型，p/q型和r型；n為神經(jīng)元，p為purkinje細(xì)胞，q(p后)和r為剩余或抗性)和cav3.x(t型為瞬時)。l型、n型、p型和q型通道在(高電壓激活的)較高的正電位下激活，并顯示不同的動力學(xué)和電壓依賴性質(zhì)。t型類(或“低電壓激活”)的特征在于快速失活(瞬時)和小電導(dǎo)(微小)，并且由于不同的主要成孔α1亞基而由三個成員組成：cav3.1(α1g)，cav3.2(α1h)和cav3.3(α11)。
幾乎所有的“可興奮”細(xì)胞，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)的神經(jīng)元，周圍神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞，包括骨骼肌、心肌、靜脈和動脈平滑肌的肌肉細(xì)胞，具有電壓依賴性鈣通道。因此，鈣t通道與各種人類疾病和病癥相關(guān)，例如特別是癲癇、疼痛、神經(jīng)性疼痛、睡眠障礙、睡眠紊亂、精神分裂癥、原發(fā)性震顫、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、抑郁癥、焦慮、精神病、孤獨(dú)癥、藥物成癮、高血壓、心律失常、心臟傳導(dǎo)阻滯、癌癥、糖尿病、不育和性功能障礙(bourinet,e.；alloui,a.；monteil,a.；barrere,c.；couette,b.；poirot,o.；pages,a.；mcrory,j.；snutch,t.p.；eschalier,a.；nargeot,j.,emboj2005,24(2),315-324；flatters,s.j.l.,drugsfut.2005,30(6),573-580；giordanetto,f.；knerr,l.；wallberg,a.,expertopintherpat2011,21(1),85-101；huguenard,j.r.；prince,d.a.,jneurosci1994,14(9),5485-502；lory,p.；mezghrani,a.,idrugs2010,13(7),467-71；mcgivern,j.g.,drugdiscovtoday2006,11(5-6),245-53；uslaner,j.m.；vardigan,j.d.；drott,j.m.；uebele,v.n.；renger,j.j.；lee,a.；li,z.；le,a.d.；hutson,p.h.,biolpsychiatry2010,68(8),712-8；wildburger,n.c.；lin-ye,a.；baird,m.a.；lei,d.；bao,j.,molneurodegener2009,4,44)。
在腦中，t型鈣通道對于調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元興奮性和簇狀爆發(fā)放電是必需的(lambert,r.c.；bessaih,t.；crunelli,v.；leresche,n.,pflugersarch2014,466(3),415-23.)。它們與在腦中發(fā)生異常振蕩活動的疾病或病癥以及其中具有存在活動(特別是通過丘腦)的異常偶聯(lián)的疾病或病癥相關(guān)。它們特別與越來越多的神經(jīng)障礙(如癲癇病癥和神經(jīng)性疼痛)有關(guān)。
t型鈣通道在正常生理?xiàng)l件下(例如在睡眠節(jié)律期間)起調(diào)節(jié)神經(jīng)元觸發(fā)模式的作用(anderson,m.p.；mochizuki,t.；xie,j.；fischler,w.；manger,j.p.；talley,e.m.；scammell,t.e.；tonegawa,s.,procnatlacadsciusa2005,102(5),1743-8；destexhe,a.；contreras,d.；sejnowski,t.j.；steriade,m.,jneurophysiol1994,72(2),803-18；lee,j.；kim,d.；shin,h.s.,procnatlacadsciusa2004,101(52),18195-9；steriade,m.,trendsneurosci2005,28(6),317-24.)。然而，t型鈣通道也涉及諸如癲癇、孤獨(dú)癥、高血壓、心房顫動、先天性心力衰竭、疼痛、精神病和癌癥的病理生理狀況(綜述參見iftinca,m.c.,jmedlife2011,4(2),126-38)。
t型鈣通道是人類和動物中特發(fā)性全身性發(fā)作型癲癇發(fā)展的關(guān)鍵因素(cheong,e.；shin,h.s.,pflugersarch2014,466(4),719-34；khosravani,h.；zamponi,g.w.,physiolrev2006,86(3),941-66；zamponi,g.w.；lory,p.；perez-reyes,e.,pflugersarch2010,460(2),395-403)。在動物中，cav3.1鈣通道的敲除保護(hù)小鼠免于失神癲癇發(fā)作(kim,d.；song,i.；keum,s.；lee,t.；jeong,m.j.；kim,s.s.；mcenery,m.w.；shin,h.s.,neuron2001,31(1),35-45；song,i.；kim,d.；choi,s.；sun,m.；kim,y.；shin,h.s.,jneurosci2004,24(22),5249-57)。在失神癲癇的大鼠模型(gaers或wag/rij)中，已經(jīng)報道cav3.2基因的功能突變的增加(powell,k.l.；cain,s.m.；ng,c.；sirdesai,s.；david,l.s.；kyi,m.；garcia,e.；tyson,j.r.；reid,c.a.；bahlo,m.；foote,s.j.；snutch,t.p.；o'brien,t.j.,jneurosci2009,29(2),371-80)，以及與正常大鼠品系相比升高的cav3.1和cav3.2mrna水平和增大的t型鈣流的幅度(broicher,t.；kanyshkova,t.；meuth,p.；pape,h.c.；budde,t.,molcellneurosci2008,39(3),384-99；talley,e.m.；solorzano,g.；depaulis,a.；perez-reyes,e.；bayliss,d.a.,brainresmolbrainres2000,75(1),159-65；tsakiridou,e.；bertollini,l.；decurtis,m.；avanzini,g.；pape,h.c.,jneurosci1995,15(4),3110-7；powell,k.l.；cain,s.m.；ng,c.；sirdesai,s.；david,l.s.；kyi,m.；garcia,e.；tyson,j.r.；reid,c.a.；bahlo,m.；foote,s.j.；snutch,t.p.；o'brien,t.j.,jneurosci2009,29(2),371-80)。在人類中，在患有兒童失神性和其他形式的特發(fā)性全身性癲癇患者的cav3.2通道中已經(jīng)描述了許多的突變(heron,s.e.；khosravani,h.；varela,d.；bladen,c.；williams,t.c.；newman,m.r.；scheffer,i.e.；berkovic,s.f.；mulley,j.c.；zamponi,g.w.,annneurol2007,62(6),560-8；khosravani,h.；zamponi,g.w.,physiolrev2006,86(3),941-66；zamponi,g.w.；lory,p.；perez-reyes,e.,pflugersarch2010,460(2),395-403)。預(yù)測這些突變導(dǎo)致作用隨著鈣流的增加而增加，或者可以觸發(fā)興奮性和抑制性神經(jīng)元元件之間的平衡的改變。作為直接的結(jié)果，其可導(dǎo)致表現(xiàn)出這種反跳簇狀爆發(fā)放電的神經(jīng)元中的增加的尖峰行為，從而有助于癲癇樣放電的產(chǎn)生。
在另一種類型的癲癇(即顳葉癲癇)中，已經(jīng)在匹羅卡品(pilocarpine)嚙齒動物模型中顯示，在癲癇持續(xù)狀態(tài)之后t型鈣電流被上調(diào)，并且表明該通道在神經(jīng)元觸發(fā)模式的長期改變中的作用(對簇狀爆發(fā)放電是常規(guī)的)和對se后癲癇病狀的發(fā)展和表達(dá)的潛在貢獻(xiàn)(yaari,y.；yue,c.；su,h.,jphysiol2007,580(2),435-50；becker,a.j.；pitsch,j.；sochivko,d.；opitz,t.；staniek,m.；chen,c.c.；campbell,k.p.；schoch,s.；yaari,y.；beck,h.,jneurosci2008,28(49),13341-53；graef,j.d.；nordskog,b.k.；wiggins,w.f.；godwin,d.w.,jneurosci2009,29(14),4430-41；su,h.；sochivko,d.；becker,a.；chen,j.；jiang,y.；yaari,y.；beck,h.,jneurosci2002,22(9),3645-55)。
t型鈣通道的增大的活性已經(jīng)與神經(jīng)病性和炎性疼痛狀態(tài)相關(guān)(綜述參見todorovic,s.m.；jevtovic-todorovic,v.,brjpharmacol2011,163(3),484-95)。當(dāng)傷害感受器處于增加的反應(yīng)性狀態(tài)時，它們經(jīng)常對正常的感覺刺激反應(yīng)，如同疼痛(異常性疼痛)，和對輕度疼痛的刺激反應(yīng)，如同它們是急性疼痛(痛覺過敏)。這些改變的疼痛反應(yīng)的電生理學(xué)應(yīng)答包括響應(yīng)于超閾值刺激和自發(fā)性激發(fā)的較低的激活閾值，增加的發(fā)作頻率(coderre,t.j.；katz,j.；vaccarino,a.l.；melzack,r.,pain1993,52(3),259-85；bhave,g.；gereau,r.w.t.,jneurobiol2004,61(1),88-106)。在動物和人中，t型鈣通道在傷害感受器、脊髓背角和丘腦神經(jīng)元中豐富表達(dá)(talley,e.m.；cribbs,l.l.；lee,j.h.；daud,a.；perez-reyes,e.；bayliss,d.a.,jneurosci1999,19(6),1895-911)，并且增加的t型通道活性已經(jīng)與神經(jīng)病性和炎性疼痛狀態(tài)相關(guān)聯(lián)(jagodic,m.m.；pathirathna,s.；nelson,m.t.；mancuso,s.；joksovic,p.m.；rosenberg,e.r.；bayliss,d.a.；jevtovic-todorovic,v.；todorovic,s.m.,jneurosci2007,27(12),3305-16；todorovic,s.m.；jevtovic-todorovic,v.,channels(austin)2007,1(4),238-45；jagodic,m.m.；pathirathna,s.；joksovic,p.m.；lee,w.；nelson,m.t.；naik,a.k.；su,p.；jevtovic-todorovic,v.；todorovic,s.m.,jneurophysiol2008,99(6),3151-6)。t通道可以在表達(dá)t通道的背根神經(jīng)節(jié)(drg)細(xì)胞中發(fā)揮降低作用電位發(fā)放的閾值的作用(nelson,m.t.；todorovic,s.m.；perez-reyes,e.,currpharmdes2006,12(18),2189-97；jagodic,m.m.；pathirathna,s.；nelson,m.t.；mancuso,s.；joksovic,p.m.；rosenberg,e.r.；bayliss,d.a.；jevtovic-todorovic,v.；todorovic,s.m.,jneurosci2007,27(12),3305-16)。t型鈣通道將發(fā)揮外周疼痛信號放大器的作用。這些通道在drg神經(jīng)元中的功能的藥理學(xué)和分子下調(diào)支持t-通道促成與外周軸索損傷相關(guān)的慢性疼痛的概念(bourinet,e.；alloui,a.；monteil,a.；barrere,c.；couette,b.；poirot,o.；pages,a.；mcrory,j.；snutch,t.p.；eschalier,a.；nargeot,j.,emboj2005,24(2),315-24；wen,x.j.；li,z.j.；chen,z.x.；fang,z.y.；yang,c.x.；li,h.；zeng,y.m.,actapharmacolsin2006,27(12),1547-52)(orforreview,seejevtovic-todorovic,v.；todorovic,s.m.,cellcalcium2006,40(2),197-203)。
此外，在糖尿病性神經(jīng)病變期間t型鈣通道活性被上調(diào)(hall,k.e.；sima,a.a.；wiley,j.w.,jphysiol1995,486(2),313-22；jagodic,m.m.；pathirathna,s.；nelson,m.t.；mancuso,s.；joksovic,p.m.；rosenberg,e.r.；bayliss,d.a.；jevtovic-todorovic,v.；todorovic,s.m.,jneurosci2007,27(12),3305-16)。體內(nèi)drgcav3.2電流的選擇性敲減有效地逆轉(zhuǎn)了大鼠中stz誘導(dǎo)的糖尿病性神經(jīng)病變中的機(jī)械和熱痛覺過敏(messinger,r.b.；naik,a.k.；jagodic,m.m.；nelson,m.t.；lee,w.y.；choe,w.j.；orestes,p.；latham,j.r.；todorovic,s.m.；jevtovic-todorovic,v.,pain2009,145(1-2),184-95)。此外，在傷害性drg細(xì)胞中，在drg組織勻漿中cav3.2t-通道m(xù)rna的顯著上調(diào)和cav3.2t-電流的伴隨上調(diào)已經(jīng)在另一個疼痛性糖尿病神經(jīng)病變模型，瘦素缺乏ob/ob小鼠中報道(latham,j.r.；pathirathna,s.；jagodic,m.m.；choe,w.j.；levin,m.e.；nelson,m.t.；lee,w.y.；krishnan,k.；covey,d.f.；todorovic,s.m.；jevtovic-todorovic,v.,diabetes2009,58(11),2656-65)。在人類中，來自患有神經(jīng)源性疼痛的患者的內(nèi)側(cè)丘腦的細(xì)胞外記錄顯示了lts介導(dǎo)的簇狀爆發(fā)放電的異常，其可以至少促成持續(xù)性疼痛(jeanmonod,d.；magnin,m.；morel,a.,brain1996,119(2),363-75)。
已經(jīng)表明，cns中的t型鈣(ca)通道與重復(fù)的簇狀爆發(fā)放電或神經(jīng)元振蕩密切相關(guān)(llinas,r.；yarom,y.,jphysiol1986,376,163-82；gutnick,m.j.；yarom,y.,jneuroscimethods1989,28(1-2),93-9；iftinca,m.c.；zamponi,g.w.,trendspharmacolsci2009,30(1),32-40)。震顫是一種常見的不自主運(yùn)動，并且與各種神經(jīng)疾病或病理狀況如原發(fā)性震顫(et)和帕金森病(pd)及其相關(guān)疾病相關(guān)。由于震顫相關(guān)的神經(jīng)元活動可能與cns中的重復(fù)或振蕩活動密切相關(guān)，因此控制t型ca通道可能具有治療效果。這種假設(shè)得到了在涉及基于哈馬靈誘導(dǎo)的震顫(在嚙齒動物中et的藥理學(xué)模型)的病理生理機(jī)制的區(qū)域中t型鈣通道的表達(dá)的神經(jīng)解剖學(xué)和功能性表達(dá)的支持(llinas,r.；yarom,y.,jphysiol1986,376,163-82；cavelier,p.；lohof,a.m.；lonchamp,e.；beekenkamp,h.；mariani,j.；bossu,j.l.,neuroreport2008,19(3),299-303)。此外，涉及選擇性敲減cav3.1基因的動物數(shù)據(jù)或缺失cav3.1基因的小鼠顯示cav3.1通道在et中發(fā)揮特定作用(park,y.g.；park,h.y.；lee,c.j.；choi,s.；jo,s.；choi,h.；kim,y.h.；shin,h.s.；llinas,r.r.；kim,d.,procnatlacadsciusa2010,107(23),10731-6)。另一方面，t型鈣通道的其他同種型(cav3.2和cav3.3)在這種病理學(xué)中的作用是未知的，但不能排除(miwa,h.；kondo,t.,cerebellum2011,10(3),563-9)。
在帕金森病(pd)患者中，底丘腦核的深部腦刺激已被證明是對帕金森氏癥狀的有效治療，表明該區(qū)域在pd的發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵作用：在患者中，以及在pd的動物模型中，該區(qū)域似乎具有隨著簇狀爆發(fā)放電模式的增加而異常的電位發(fā)放模式。并且這種簇狀爆發(fā)放電模式已經(jīng)顯示涉及t型ca2+通道(綜述參見yang,y.c.；tai,c.h.；pan,m.k.；kuo,c.c.,pflugersarch2014,466(4),747-55)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的化合物是有效的鈣t通道阻滯劑，因此用于預(yù)防或治療涉及鈣t通道的疾病或病癥。
1)本發(fā)明的第一方面涉及新穎的式(i)化合物，
其中
x表示環(huán)碳原子或環(huán)氮原子；
●r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的；或被氟、(c1-3)烷基(特別是甲基)、(c1-3)烷氧基(特別是甲氧基)、羥基、氰基或(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)單取代；或被氟雙取代，或被兩個氟取代基和(c1-3)烷基(特別是甲基)取代基三取代；和
■連接基l1表示直接鍵、(c1-2)亞烷基、氧或(c1-2)亞烷基-氧基(其通過所述氧原子連接到分子的其余部分)；
[特別地，這種基團(tuán)(c3-6)環(huán)烷基-l1-是環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基；或它是環(huán)丙基-甲基；或它是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁烷-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或它是氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；
獨(dú)立地任選地被(c1-3)烷基(特別是甲基)單取代的5元雜芳基或6元雜芳基；
-nr11r12，其中
■r11和r12獨(dú)立地表示氫、(c1-3)烷基、(c2-3)氟烷基、(c3-6)環(huán)烷基、被氟單取代或二取代的(c3-6)環(huán)烷基、(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基、(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷基[特別地，這種基團(tuán)-nr11r12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；
■或r11和r12，其與它們所連接的氮原子一起形成任選被氟單取代或二取代的4至6元環(huán)；2-氧代-吡咯烷基團(tuán)；或嗎啉基基團(tuán)[特別地，這樣的基團(tuán)-nr11r12是氮雜環(huán)丁烷基、3-氟-氮雜環(huán)丁烷基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基或2-氧代-吡咯烷基]；
并且(r4)n表示一個或兩個獨(dú)立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基)、(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)、(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)、鹵素(特別是氟)和氰基的任選取代基(即n表示整數(shù)0、1或2)[特別地，(r4)n不存在(即，n＝0)；或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]；
●或r1與(r4)n一起形成與苯基/吡啶環(huán)稠合的非芳族5元或6元環(huán)；其中所述5元或6元環(huán)任選地含有一個或兩個獨(dú)立地選自氧和氮的雜原子；其中所述稠合的5元或6元非芳族環(huán)獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被氧代基單取代；或被二取代、三取代或四取代，所述二取代、三取代或四取代的取代基中的一個取代基是氧代基且其余取代基是(c1-3)烷基(特別是甲基)；[特別地，這種與所述苯基/吡啶環(huán)稠合的非芳族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成基團(tuán)，所述基團(tuán)選自2-氧代-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基，3-氧代-3,4-二氫-2h-苯并[1,4]噁嗪-7-基，4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2h-苯并[1,4]噁嗪-7-基，3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基，3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基，1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基，2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基，2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]；
●或r1與(r4)n一起形成與苯基/吡啶環(huán)稠合的芳族5元或6元環(huán)；其中所述5元或6元環(huán)任選地含有一個或兩個氮原子，其中所稠合的5元或6元芳環(huán)獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(c1-4)烷基(尤其是(c1-3)烷基，特別地，甲基、丙基、異丙基、丁基)，(c3-6)環(huán)烷基(特別地，環(huán)丙基、環(huán)丁基)，(c1)氟烷基(特別是三氟甲基)，或氰基[特別地，與苯基/吡啶環(huán)稠合的這種5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成基團(tuán)，所述基團(tuán)選自1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-6-基、1-乙基-1h-吲唑-5-基、1-乙基-1h-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基、1-丙基-1h-吲唑-5-基、1-異丙基-1h-吲唑-5-基、1-丁基-1h-吲唑-5-基、3-丁基-1h-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲哚-5-基、1-甲基-1h-吲哚-6-基、2-甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1h-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1h-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1h-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1h-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1h-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1h-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；
y表示環(huán)碳原子或環(huán)氮原子；以及
r2表示(c1-4)烷基(特別是甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基、乙氧基、異丙氧基)；(c3-6)環(huán)烷基-氧基(特別是環(huán)丙基-氧基)；(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)；(c1-3)氟烷氧基(特別是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基(特別是2-甲氧基-乙氧基)；鹵素；氰基；或-nr21r22，其中r21和r22獨(dú)立地表示氫或(c1-3)烷基，或者r21和r22與它們連接的氮原子一起形成任選地被氟單取代或二取代的4元至6元環(huán)，或嗎啉基基團(tuán)；
以及
(r5)m表示一個或兩個任選的取代基(即m表示整數(shù)0、1或2)，其獨(dú)立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基、乙基、異丁基)；(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)；和(c1-3)氟烷氧基(特別是三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[特別是(r5)m不存在(即m＝0)，或(r5)m表示一個鹵素取代基；優(yōu)選(r5)m不存在]。
式(i)化合物可以含有一個或多個立體中心或不對稱中心，例如一個或多個不對稱碳原子。因此，式(i)化合物可以作為立體異構(gòu)體的混合物存在或優(yōu)選作為純的立體異構(gòu)體存在。可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式分離立體異構(gòu)體的混合物。
此外，在一些情況下，本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。任何這樣的互變異構(gòu)形式都包括在內(nèi)。例如，眾所周知，在苯并咪唑部分在具有自由價的環(huán)氮上未取代的情況下，這種苯并咪唑部分表示互變異構(gòu)形式。因此，苯并咪唑部分的其它取代基可以連接在橋頭原子鄰位的位置(即連接在位置4和/或7)和/或連接在橋頭原子的間位的位置(即連接在位置5和/或6)。應(yīng)當(dāng)理解，兩個鄰位位置和兩個間位位置分別被認(rèn)為是等效的。例如，基團(tuán)4-甲基-1h-苯并咪唑-2-基應(yīng)理解為表示與7-甲基-1h-苯并咪唑-2-基和4-甲基-3h-苯并咪唑-2-基和7-甲基-3h-苯并咪唑-2-基相同的基團(tuán)。
本發(fā)明還包括根據(jù)實(shí)施方式1)至18)的同位素標(biāo)記的，特別是2h(氘)標(biāo)記的式(i)化合物，所述化合物與式(i)化合物相同，不同之處在于一個或多個原子各自被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子替代。同位素標(biāo)記的，特別是2h(氘)標(biāo)記的式(i)化合物及其鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用較重同位素2h(氘)替代氫可以導(dǎo)致較高的代謝穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求，或可以導(dǎo)致減少的細(xì)胞色素p450酶的抑制，從而導(dǎo)致例如改進(jìn)的安全性能。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，式(i)化合物不是同位素標(biāo)記的，或它們僅用一個或多個氘原子標(biāo)記。在一個子實(shí)施方式中，式(i)化合物根本不是同位素標(biāo)記的。同位素標(biāo)記的式(i)化合物可以類似于下文所述的方法制備，但使用合適的試劑或起始原料的合適的同位素變體。
在本專利申請中，可變連接的鍵可用于取代基或基團(tuán)(例如(r4)n和(r5)m)。在這種情況下，它是指任何這樣的取代基或基團(tuán)可以連接到所述可變連接的鍵繪制入的環(huán)系統(tǒng)的任何碳原子上，條件是所述碳原子是未取代的。
在本專利申請中，繪制為虛線的鍵顯示所繪的基團(tuán)的連接點(diǎn)。例如，下面繪出的基團(tuán)
是2h-三唑-2,4-二基。
當(dāng)復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽、藥物組合物、疾病等時，這也意指單一化合物、鹽、藥物組合物、疾病等。
根據(jù)實(shí)施方式1)至19)的式(i)化合物的任何提及應(yīng)理解為還指這些化合物的鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)，視合適和有利而定。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留主題化合物的所需生物活性并表現(xiàn)出最小的不期望的毒理學(xué)作用的鹽。這樣的鹽包括無機(jī)或有機(jī)的酸和/或堿加成鹽，這取決于主題化合物中堿性基團(tuán)和/或酸性基團(tuán)的存在。參考文獻(xiàn)參見例如“handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.”，p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(ed.),wiley-vch,2008；和“pharmaceuticalsaltsandco-crystals”，johanwouters和lucquéré(eds.)，rscpublishing,2012。
本文提供的定義旨在一致地應(yīng)用于實(shí)施方式1)至18)中任一個所定義的式(i)化合物，并且在整個說明書和權(quán)利要求書中根據(jù)實(shí)際情形作出必要的修正，除非另有明確闡述的定義提供較寬或較窄的定義。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語的定義或優(yōu)選定義獨(dú)立于本文所定義的任何或所有其它術(shù)語的任何定義或優(yōu)選定義(并且與其組合)定義并且可以取代相應(yīng)術(shù)語。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯，特別是氟。
術(shù)語“氰基”是指基團(tuán)-cn。
單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“烷基”是指含有一至六個(特別是一至四個)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基基團(tuán)。術(shù)語“(cx-y)烷基”(x和y各自為整數(shù))是指如上定義的含有x至y個碳原子的烷基基團(tuán)。在(c1-y)烷基基團(tuán)(或通常為(cx-y)烷基基團(tuán))與另一個取代基組合使用的情況下，該術(shù)語是指所述取代基通過(c1-y)烷基基團(tuán)(或相應(yīng)為(cx-y)烷基)與分子的其余部分連接。在一些情況下，這種基團(tuán)也稱為(c1-y)亞烷基。例如，(c1-6)烷基基團(tuán)含有1至6個碳原子。(c1-6)烷基基團(tuán)的實(shí)例是(c1-4)烷基基團(tuán)、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和異丁基，以及正戊基和異戊基。優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基和異丙基。最優(yōu)選的是甲基。對于取代基r1，(c2-6)烷基的優(yōu)選實(shí)例是異丙基、叔丁基和異丁基；特別是叔丁基。
用于r1的被氰基或(c1-3)烷氧基單取代的(c2-4)烷基基團(tuán)的實(shí)例是1-甲氧基-乙基和1-氰基-1-甲基-乙基。
術(shù)語“烷氧基”是指式烷基-o-的基團(tuán)，其中術(shù)語烷基具有先前給出的含義。術(shù)語“(cx-y)烷氧基”(x和y是整數(shù))是指含有x至y個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例是(c1-4)烷氧基基團(tuán)、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選的是甲氧基。
術(shù)語“氟代烷基”是指含有1至3個碳原子的如上定義的烷基，其中一個或多個(并且可能全部)氫原子已經(jīng)被氟取代。術(shù)語“(cx-y)氟烷基”(x和y各自為整數(shù))是指含有x至y個碳原子的如前所定義的氟烷基。例如(c1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已被氟取代。優(yōu)選的實(shí)例是三氟甲基。(c2-3)氟烷基的實(shí)例包括2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基。在(c1-4)氟烷基基團(tuán)的具體情況下，氟烷基基團(tuán)含有1至4個碳原子，其中1至9個氫原子已被氟取代。如用于r1的(c1-4)氟烷基基團(tuán)的示例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基；特別是三氟甲基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
術(shù)語“氟代烷氧基”是指含有1至3個碳原子的如前所定義的烷氧基，其中一個或多個(也可能全部)氫原子已被氟取代。術(shù)語“(cx-y)氟烷氧基”(x和y各自為整數(shù))是指含有x至y個碳原子的如前所定義的氟烷氧基基團(tuán)。例如(c1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已被氟取代。優(yōu)選的實(shí)例是三氟甲氧基、二氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。用于r1的氟烷氧基基團(tuán)的代表性實(shí)例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基；特別地，2,2,2-三氟乙氧基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至8個碳原子的飽和單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)。術(shù)語“(cx-y)環(huán)烷基”(x和y各自為整數(shù))是指含有x至y個碳原子的如前所定義的環(huán)烷基。例如，(c3-6)環(huán)烷基是指含有3-6個碳原子的飽和單環(huán)碳環(huán)。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選的是環(huán)丙基。
術(shù)語“(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以任選地含有環(huán)氧原子”是指如前所定義的單環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)。此外，所述環(huán)烷基的一個環(huán)碳原子可以被氧原子替代。對于取代基r1，這樣的基團(tuán)的實(shí)例尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基和另外的氧雜環(huán)丁烷-3-基。所述基團(tuán)是未經(jīng)取代的或如所明確定義的經(jīng)取代的。
術(shù)語“(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基”是指明確定義的(c3-6)環(huán)烷基基團(tuán)，所述基團(tuán)通過如上定義的(c1-3)亞烷基基團(tuán)連接到分子的其余部分。對于取代基r1，(c3-6)環(huán)烷基-(c1-2)烷基的(c1-2)亞烷基基團(tuán)部分特別是亞甲基基團(tuán)。
術(shù)語“(c3-6)環(huán)烷基-氧基”是指明確定義的通過氧原子與分子的其余部分連接的(c3-6)環(huán)烷基基團(tuán)。
術(shù)語“(c3-6)環(huán)烷基-(c1-2)亞烷基-氧基”是指明確定義的(c3-6)環(huán)烷基基團(tuán)，其通過-(ch2)1-2-o-基團(tuán)與分子的其余部分連接。對于取代基r1，(c3-6)環(huán)烷基-(c1-2)亞烷基-氧基的-(c1-2)亞烷基-氧基部分特別是-ch2-o-基團(tuán)。
術(shù)語“(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基”是指如前所定義的(c1-3)烷氧基-基團(tuán)，其通過如前所定義的(c2-3)烷氧基基團(tuán)連接到分子的其余部分。實(shí)例是2-甲氧基-乙氧基。
術(shù)語“(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷基”是指如前所定義的(c1-3)烷氧基-基團(tuán)，其通過如前所定義的(c2-3)亞烷基基團(tuán)連接到分子的其余部分。實(shí)例是2-甲氧基-乙基。
單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“芳基”是指苯基或萘基，優(yōu)選苯基。同樣，亞芳基基團(tuán)是如前所定義的芳基，其具有兩個連接到分子的相應(yīng)其余部分上的連接點(diǎn)。上述芳基/亞芳基是未經(jīng)取代的或如所明確定義的經(jīng)取代的。
單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“雜芳基”是指含有1至最多4個各自獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5元至10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)。這樣的雜芳基基團(tuán)的實(shí)例是5元雜芳基，例如呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基；6元雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基；和雙環(huán)雜芳基，例如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基和咪唑并噻唑基。上述雜芳基基團(tuán)是未經(jīng)取代的或如所明確定義的經(jīng)取代的。
在兩個取代基形成任選地含有一個或兩個氮原子的芳族5元或6元環(huán)(該環(huán)稠合到苯基/吡啶環(huán))的情況下，這樣形成的雙環(huán)雜芳基環(huán)的實(shí)例是吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基和喹啉基；特別是吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基和吲唑基。上述基團(tuán)不在環(huán)的苯基/吡啶部分上攜帶其它取代基，而所述芳族5元-或6元環(huán)可以是未經(jīng)取代的或如所明確定義的經(jīng)取代的。
在兩個取代基形成任選地含有一個或兩個雜原子的非芳族5元或6元環(huán)(該環(huán)與苯基/吡啶環(huán)稠合)的情況下，這樣形成的雙環(huán)部分芳香族環(huán)的實(shí)例是2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2h-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1h-吲哚基和2,3-二氫-苯并呋喃基；特別是2,3-二氫-1h-吲哚基。上述基團(tuán)不在環(huán)的苯基/吡啶部分上攜帶其它取代基，而所述非芳族5元或6元環(huán)可以是未經(jīng)取代的或如明確定義的經(jīng)取代的。
用于r1的-nr11r12基團(tuán)的實(shí)例特別是二取代的氨基，其中一個取代基是甲基或乙基，另一個是(c1-3)烷基、(c2-3)氟烷基、(c3-6)環(huán)烷基、被氟單取代和二取代的(c3-6)環(huán)烷基、(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基、(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷基。實(shí)例是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基和(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基；優(yōu)選的實(shí)例是二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基和(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基。其中r11和r12與它們所連接的氮原子一起形成4元至6環(huán)的用于r1的-nr11r12基團(tuán)的實(shí)例特別是四元和五元環(huán)，氮雜環(huán)丁烷基、3-氟-氮雜環(huán)丁烷基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基(優(yōu)選)、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基(優(yōu)選)。
本發(fā)明的其它實(shí)施方式在下文中呈現(xiàn)：
2)第二實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)的化合物，其中
x表示環(huán)碳原子。
3)第二實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)的化合物，其中
x表示環(huán)氮原子。
4)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至3)中任一個的化合物，其中
●r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或用氟、(c1-3)烷基(特別是甲基)、(c1-3)烷氧基(特別是甲氧基)、羥基、氰基或(c1-3)氟代烷基(特別是三氟甲基)單取代，或被氟二取代，或被兩個氟取代基和(c1-3)烷基(特別是甲基)取代基三取代；以及
■所述連接基l1表示直接鍵、(c1-2)亞烷基、氧或(c1-2)亞烷基-氧基(其通過所述氧原子連接到所述分子的其余部分)；
[特別是這種基團(tuán)(c3-6)環(huán)烷基-l1-是環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基，1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基，或它是環(huán)丙基-甲基；或它是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁烷-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或它是氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基，或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；
■r11和r12獨(dú)立地表示氫、(c1-3)烷基、(c2-3)氟烷基、(c3-6)環(huán)烷基、被氟單取代或二取代的(c3-6)環(huán)烷基、(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基[特別是這種基團(tuán)-nr11r12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；
■或r11和r12與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)，兩者獨(dú)立地任選被氟單取代或二取代；[特別是這種基團(tuán)-nr11r12是氮雜環(huán)丁烷基、3-氟-氮雜環(huán)丁烷基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(r4)n表示一個任選取代基(即n表示整數(shù)0或1)，所述取代基選自(c1-4)烷基(特別是甲基)、(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)、(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(特別是三氟甲氧基)、鹵素(特別是氟)和氰基[特別地，(r4)n不存在(即n＝0)；或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]；
●或r1與(r4)n一起形成非芳族5元或6元環(huán)，所述非芳族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)稠合以形成雙環(huán)環(huán)系；其中所述雙環(huán)環(huán)系選自2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2h-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1h-吲哚基和2,3-二氫-苯并呋喃基；其中所述雙環(huán)環(huán)系的所述非芳族5元或6元環(huán)部分獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被氧代基單取代；或被二取代、三取代或四取代，所述二取代、三取代或四取代的取代基中的一個取代基是氧代基且其余取代基是(c1-3)烷基(特別是甲基)[特別地，這種雙環(huán)環(huán)系是3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基或1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基]；
●或r1與(r4)n一起形成芳族5元或6元環(huán)，所述芳族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)稠合以形成雙環(huán)芳族環(huán)系，該雙環(huán)芳族環(huán)系選自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基和喹啉基(特別是吲哚基或吲唑基)；其中所述芳族雙環(huán)環(huán)系的所述稠合的5元或6元芳族環(huán)部分獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(c1-3)烷基(特別是甲基、丙基、異丙基、丁基)，(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基)，(c1)氟烷基(特別是三氟甲基)或氰基[特別是這種芳族雙環(huán)環(huán)系的芳族部分是選自1-甲基-1h-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-6-基、1-乙基-1h-吲唑-5-基、1-乙基-1h-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基、1-丙基-1h-吲唑-5-基、1-異丙基-1h-吲唑-5-基、1-丁基-1h-吲唑-5-基、3-丁基-1h-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲哚-5-基、1-甲基-1h-吲哚-6-基、2-甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基的基團(tuán)]。
5)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至3)中任一項(xiàng)的化合物，其中
●r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或用氟、(c1-3)烷基(尤其是甲基)、(c1-3)烷氧基(特別是甲氧基)、氰基或(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)單取代，或被氟二取代，或被兩個氟取代基和(c1-3)烷基(特別是甲基)取代基三取代；以及
■連接基l1表示直接鍵、(c1-2)亞烷基、氧或(c1-2)亞烷基-氧基(其通過氧原子連接到分子的其余部分)；
[特別是這種基團(tuán)(c3-6)環(huán)烷基-l1-是環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基或1-氰基-環(huán)丙基；或它是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁烷-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或它是氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；
■r11和r12獨(dú)立地表示(c1-3)烷基、(c2-3)氟烷基、(c3-6)環(huán)烷基、被氟單或二取代的(c3-6)環(huán)烷基、或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基[特別是這種基團(tuán)-nr11r12是二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基或(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基]；
■或r11和r12與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)，兩者獨(dú)立地任選被氟單取代或二取代；[特別是這種基團(tuán)-nr11r12是氮雜環(huán)丁烷基、3-氟-氮雜環(huán)丁烷基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(r4)n表示一個任選的取代基(即n表示整數(shù)0或1)，其選自(c1-4)烷基(特別是甲基)、(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)、(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(特別是三氟甲氧基)、鹵素(特別是氟)和氰基[尤其是(r4)n不存在(即n＝0)；或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]；
●或r1與(r4)n一起形成芳族5元或6元環(huán)，所述芳族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)稠合以形成芳族雙環(huán)環(huán)系，所述芳族雙環(huán)環(huán)系選自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基和吲唑基(特別是吲哚基或吲唑基)；其中所述芳族雙環(huán)環(huán)系的所述稠合的5元或6元芳環(huán)部分獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(c1-3)烷基(特別是甲基、丙基、異丙基、丁基)，(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)，或(c1)氟烷基(特別是三氟甲基)，[特別是這種所述芳族雙環(huán)環(huán)系的芳族部分是選自1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-6-基、1-乙基-1h-吲唑-5-基、1-乙基-1h-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基、1-丙基-1h-吲唑-5-基、1-異丙基-1h-吲唑-5-基、1-丁基-1h-吲唑-5-基、3-丁基-1h-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲哚-5-基、1-甲基-1h-吲哚-6-基、2-甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基的基團(tuán)]。
6)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至3)中任一項(xiàng)的化合物，其中
●r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基基團(tuán)任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或用氟、(c1-3)烷基(特別是甲基)、(c1-3)烷氧基(特別是甲氧基)、氰基或(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)單取代的，或用氟二取代，或被兩個氟取代基和(c1-3)烷基(特別是甲基)取代基三取代；以及
■連接基l1表示直接鍵、(c1-2)亞烷基、氧或(c1-2)亞烷基-氧基(其通過氧原子連接到分子的其余部分)；
[特別是這種基團(tuán)(c3-6)環(huán)烷基-l1-是環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基或1-氰基-環(huán)丙基；或它是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁烷-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或它是氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基，或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；
■r11和r12獨(dú)立地表示(c1-3)烷基、(c3-6)環(huán)烷基或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基[特別是這種基團(tuán)-nr11r12是二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基或(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基]；
■或r11和r12與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)(特別是吡咯烷基環(huán))，兩者獨(dú)立地任選被氟單取代或二取代；[特別是這種基團(tuán)-nr11r12是氮雜環(huán)丁烷基、3-氟-氮雜環(huán)丁烷基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(r4)n表示一個任選的取代基(即n表示整數(shù)0或1)，其選自(c1-4)烷基(特別是甲基)、(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)、(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(特別是三氟甲氧基)、鹵素(特別是氟)和氰基[尤其是(r4)n不存在(即n＝0)；或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]。
7)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至3)中任一項(xiàng)的化合物，其中
●r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或用氟、(c1-3)烷基(特別是甲基)、(c1-3)烷氧基(特別是甲氧基)、氰基或(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)單取代，或用氟二取代；[特別是環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基或1-氰基-環(huán)丙基]；
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或被氟單取代或二取代；[特別是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁烷-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基氧基]；
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或用氟或(c1-3)烷基(特別是甲基)單取代，或用氟二取代，或用兩個氟取代基和(c1-3)烷基(特別是甲基)取代基三取代；[特別是氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；
■r11和r12與它們連接的氮原子一起形成任選地用氟二取代的吡咯烷基環(huán)[特別是吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(r4)n表示一個任選的取代基(即n表示整數(shù)0或1)，其選自(c1-4)烷基(特別是甲基)、(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)、(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(特別是三氟甲氧基)、鹵素(特別是氟)和氰基[尤其是(r4)n不存在(即n＝0)；或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]；
●或r1與(r4)n一起形成芳族5元或6元環(huán)，所述芳族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)稠合以形成選自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吲哚基和吲唑基(特別是吲哚基或吲唑基)的芳族雙環(huán)環(huán)系；其中所述芳族雙環(huán)環(huán)系的所述稠合的5元或6元芳環(huán)部分獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(c1-3)烷基(特別是甲基、丙基、異丙基、丁基)，(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)或(c1)氟烷基(特別是三氟甲基)，[特別是所述芳族雙環(huán)環(huán)系的芳族部分是選自1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-6-基、1-乙基-1h-吲唑-5-基、1-乙基-1h-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基、1-丙基-1h-吲唑-5-基、1-異丙基-1h-吲唑-5-基、1-丁基-1h-吲唑-5-基、3-丁基-1h-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲哚-5-基、1-甲基-1h-吲哚-6-基、2-甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基的基團(tuán)]。
8)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至3)中任一個的化合物，其中r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或用氟、(c1-3)烷基(特別是甲基)、(c1-3)烷氧基(特別是甲氧基)、氰基或(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)單取代，或用氟二取代；[特別是環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基或1-氰基-環(huán)丙基]；
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或用氟單取代或二取代；[特別是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁烷-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基]；
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的，或用氟或(c1-3)烷基(特別是甲基)單取代，或用氟二取代的，或用兩個氟取代基和(c1-3)烷基(特別是甲基)取代基三取代；[特別是氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；
■r11和r12與它們連接的氮原子一起形成任選用氟二取代的吡咯烷基環(huán)[特別是吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(r4)n表示一個任選的取代基(即n表示整數(shù)0或1)，其選自(c1-4)烷基(特別是甲基)、(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)、(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)、鹵素(特別是氟)和氰基[尤其是(r4)n不存在(即n＝0)；或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]。
9)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至3)中任一個的化合物，其中r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是用氟或(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)單取代的，或用氟二取代的；[特別是3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、或2-三氟甲基-環(huán)丙基；尤其是3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、或1-三氟甲基-環(huán)丙基，優(yōu)選1-三氟甲基-環(huán)丙基]；或
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代或被氟二取代的；[特別是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁烷-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基，尤其是3,3-二氟-環(huán)丁基氧基]；
并且(r4)n表示一個任選的取代基(即n表示整數(shù)0或1)，其選自(c1-4)烷基(特別是甲基)或鹵素(特別是氟)[尤其是(r4)n不存在(即n＝0)；或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]。
10)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至3)中任一個的化合物，其中
●r1與(r4)n一起形成非芳族5元或6元環(huán)，所述非芳族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)稠合以形成雙環(huán)環(huán)系；其中所述雙環(huán)環(huán)系選自2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2h-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1h-吲哚基和2,3-二氫-苯并呋喃基；其中所述雙環(huán)環(huán)系的所述非芳族5元或6元環(huán)部分獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被氧代基單取代；或獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被二取代，三取代或四取代，其中一個取代基是氧代且其余取代基是(c1-3)烷基(特別是甲基)；[特別地，這種雙環(huán)環(huán)系是選自2-氧代-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-氧代-3,4-二氫-2h-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2h-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基的基團(tuán)]；
●或(特別地)r1與(r4)n一起形成芳族5元或6元環(huán)，所述芳族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)稠合以形成選自吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基和喹啉基的芳族雙環(huán)環(huán)系；其中所述芳族雙環(huán)環(huán)系的所稠合的5元或6元芳環(huán)部分獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(c1-3)烷基(特別是甲基、丙基、異丙基、丁基)，(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基)，(c1)氟烷基(特別是三氟甲基)，或氰基[特別是所述芳族雙環(huán)環(huán)系是均用甲基單取代的吲哚基或吲唑基；特別是這種芳族雙環(huán)環(huán)系是選自1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、2-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-6-基、1-乙基-1h-吲唑-5-基、1-乙基-1h-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基、1-丙基-1h-吲唑-5-基、1-異丙基-1h-吲唑-5-基、1-丁基-1h-吲唑-5-基、3-丁基-1h-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲哚-5-基、1-甲基-1h-吲哚-6-基、2-甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基的基團(tuán)]。
另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至3)中任一個的化合物，其中所述片段
表示4-異丙基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(環(huán)丙基-氧基)-苯基、4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基、4-(環(huán)丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基、4-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯基、4-(五氟-硫烷基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基、4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基)-苯基、4-(2-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基、4-((3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-((3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基)-苯基、2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-吡啶-5-基、2-(二乙基氨基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-((環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基、1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-6-基、1-乙基-1h-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基、1-丙基-1h-吲唑-5-基、1-異丙基-1h-吲唑-5-基、1-丁基-1h-吲唑-5-基、3-丁基-1h-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲哚-5-基、2-甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基。
12)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至11)中任一項(xiàng)的化合物，其中
●y表示環(huán)碳原子或環(huán)氮原子；
●r2表示(c1-4)烷基(特別是甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基、乙氧基)；(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)；(c1-3)氟烷氧基(特別是二氟甲氧基、三氟甲氧基)；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基(特別是2-甲氧基-乙氧基)；鹵素(特別是氟)；或氰基；以及
●(r5)m表示一個或兩個任選的取代基(即m表示整數(shù)0、1或2)，其獨(dú)立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)；鹵素(特別是氟)；氰基；(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)；和(c1-3)氟烷氧基(特別是三氟甲氧基)；[特別是(r5)m不存在(即m＝0)，或(r5)m表示一個鹵素(特別是氟)取代基；優(yōu)選(r5)m不存在]。
13)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至11)中任一項(xiàng)的化合物，其中
●y表示環(huán)氮原子；以及
●y表示環(huán)碳原子；以及
14)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至11)中任一項(xiàng)的化合物，其中
●y表示環(huán)氮原子；以及
●y表示環(huán)碳原子；以及
15)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至11)中任一項(xiàng)的化合物，其中所述片段
表示4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氟-3-氰基-苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3-氟-苯基、4-氰基-3-甲基-苯基、3-氰基-4-甲基-苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基；3,4-二氟-5-甲氧基-苯基、3-氰基-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3-甲氧基-苯基、4-氰基-3-氟-5-甲氧基-苯基、4-氰基苯基、4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-二氟甲氧基-苯基；3-氟-4-三氟甲氧基-苯基；或5-氰基-吡啶-2-基。
16)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)的化合物，其中
●x表示環(huán)碳原子或環(huán)氮原子；和r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的；或用氟、(c1-3)烷基(特別是甲基)、(c1-3)烷氧基(特別是甲氧基)、氰基或(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)單取代；或用氟二取代，或用兩個氟取代基和(c1-3)烷基(特別是甲基)取代基三取代；和
■連接基l1表示直接鍵、氧或(c1-2)亞烷基-氧基(其通過氧原子連接到分子的其余部分)；
[特別地，這種基團(tuán)(c3-6)環(huán)烷基-l1-是氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基或1-氰基-環(huán)丙基；或它是環(huán)丙基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基氧基；或它是氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；
■r11和r12獨(dú)立地表示(c1-3)烷基、(c3-6)環(huán)烷基或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基[特別是這種基團(tuán)-nr11r12是二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基或(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基]；
■或r11和r12與它們所連接的氮原子一起形成任選被氟單取代或二取代的4至6元環(huán)[特別地，這種基團(tuán)-nr11r12是吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
并且(r4)n表示選自(c1-4)烷基(特別是甲基)和鹵素(特別是氟)的任選的取代基(即n表示整數(shù)0或1)[特別是(r4)n不存在(即n＝0)；或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]；
●或者x表示環(huán)碳原子；并且r1與(r4)n一起形成與苯基環(huán)稠合的非芳族5元環(huán)；其中所述5元環(huán)含有一個氮原子；其中所稠合的非芳族5元環(huán)獨(dú)立地是二取代、三取代或四取代的，其中一個取代基是氧代，其余取代基是(c1-3)烷基(特別是甲基)；[特別是與苯基環(huán)稠合的這種非芳族5元環(huán)與苯基環(huán)一起形成選自3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基、或1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基的基團(tuán)]；
●或者x表示環(huán)碳原子或環(huán)氮原子；并且r1與(r4)n一起形成與苯基/吡啶環(huán)稠合的芳族5元環(huán)；其中所述5元環(huán)含有一個或兩個氮原子，其中所述稠合5元芳環(huán)獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)或(c1)氟烷基(特別是三氟甲基)[特別是與苯基/吡啶環(huán)稠合的芳香族5元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成選自1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1-甲基-1h-吲唑-5-甲基、1-甲基-1h-吲唑-6-基、1-乙基-1h-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基、1-丙基-1h-吲唑-5-基、1-異丙基-1h-吲唑-5-基、1-丁基-1h-吲唑-5-基、3-丁基-1h-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲哚-5-基、2-甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基的基團(tuán)]；
y表示環(huán)碳原子或環(huán)氮原子；以及
r2表示(c1-4)烷基(特別是甲基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基)；(c1-3)氟烷氧基(特別是二氟甲氧基或三氟甲氧基)；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基(特別是2-甲氧基-乙氧基)；鹵素(特別是氟)；或氰基；以及
(r5)m表示一個或兩個任選的取代基(即m表示整數(shù)0、1或2)，其獨(dú)立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)；鹵素(特別是氟)；或氰基；[特別是(r5)m不存在(即m＝0)，或(r5)m表示一個鹵素取代基；優(yōu)選(r5)m不存在]。
17)另一個實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)的化合物，其中
●x表示環(huán)碳原子或環(huán)氮原子；并且r1表示
■所述(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述(c3-6)環(huán)烷基是未取代的；或用氟、(c1-3)烷基(特別是甲基)、(c1-3)烷氧基(特別是甲氧基)、氰基或(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)單取代；或用氟二取代；以及
■連接基l1表示直接鍵、氧或亞甲氧基(其通過氧原子連接到分子的其余部分)；
[特別地，這種基團(tuán)(c3-6)環(huán)烷基-l1-是氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基或1-氰基-環(huán)丙基；或它是環(huán)丙基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或它是氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基或(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲氧基]；
■r11和r12獨(dú)立地表示(c1-3)烷基、(c3-6)環(huán)烷基或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基[特別是這種基團(tuán)-nr11r12是二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基或(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基]；
■或r11和r12與它們所連接的氮原子一起形成任選用氟單取代或二取代的4至6元環(huán)[特別地，這種基團(tuán)-nr11r12是吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
和(r4)n表示選自(c1-4)烷基(特別是甲基)和鹵素(特別是氟)的任選的取代基(即n表示整數(shù)0或1)[特別地，(r4)n不存在(即n＝0)或(r4)n表示一個鹵素或甲基取代基]；
●或者x表示環(huán)碳原子；并且r1與(r4)n一起形成與苯基環(huán)稠合的芳族5元環(huán)；其中所述5元環(huán)含有一個或兩個氮原子，其中所稠合的5元芳環(huán)獨(dú)立地任選地進(jìn)一步被單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基、乙基、丙基，異丙基、丁基)，(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)或(c1)氟烷基(特別是三氟甲基)[特別是與苯基環(huán)稠合的芳香族5元環(huán)與苯基環(huán)一起形成選自1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-6-基、1-乙基-1h-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基、1-丙基-1h-吲唑-5-基、1-異丙基-1h-吲唑-5-基、1-丁基-1h-吲唑-5-基、3-丁基-1h-吲唑-5-基、3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基、3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吲哚-5-基、2-甲基-1h-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基或1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基的基團(tuán)]；
y表示環(huán)碳原子或環(huán)氮原子；以及
r2表示(c1-4)烷基(特別是甲基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基)；(c1-3)氟烷氧基(特別是二氟甲氧基或三氟甲氧基)；鹵素(特別是氟)；或氰基；以及
(r5)m表示獨(dú)立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)；鹵素(特別是氟)；或氰基的一個或兩個任選的取代基(即m表示整數(shù)0、1或2)；[特別是(r5)m不存在(即m＝0)或(r5)m表示一個鹵素取代基；優(yōu)選(r5)m不存在]。
因此，本發(fā)明涉及實(shí)施方式1)中所定義的式(i)化合物或進(jìn)一步受實(shí)施方式2)至15)中任一項(xiàng)的特征限制的此類化合物，考慮它們各自的依賴性；其藥學(xué)上可接受的鹽；以及這些化合物作為藥物的用途，特別是用于治療其中涉及鈣t通道的疾病或病癥，如下文所述。為了避免任何疑問，尤其是涉及式(i)化合物的以下實(shí)施方式因此是可能的，并且是意圖的并且因此以個別形式具體公開：
1,2+1,3+1,4+1,4+2+1,4+3+1,5+1,5+2+1,5+3+1,6+1,6+2+1,6+3+1,7+1,7+2+1,7+3+1,8+1,8+2+1,8+3+1,9+1,9+2+1,9+3+1,10+1,10+2+1,10+3+1,11+1,11+2+1,11+3+1,12+1,12+2+1,12+3+1,12+4+1,12+4+2+1,12+4+3+1,12+5+1,12+5+2+1,12+5+3+1,12+6+1,12+6+2+1,12+6+3+1,12+7+1,12+7+2+1,12+7+3+1,12+8+1,12+8+2+1,12+8+3+1,12+9+1,12+9+2+1,12+9+3+1,12+10+1,12+10+2+1,12+10+3+1,12+11+1,12+11+2+1,12+11+3+1,13+1,13+2+1,13+3+1,13+4+1,13+4+2+1,13+4+3+1,13+5+1,13+5+2+1,13+5+3+1,13+6+1,13+6+2+1,13+6+3+1,13+7+1,13+7+2+1,13+7+3+1,13+8+1,13+8+2+1,13+8+3+1,13+9+1,13+9+2+1,13+9+3+1,13+10+1,13+10+2+1,13+10+3+1,13+11+1,13+11+2+1,13+11+3+1,14+1,14+2+1,14+3+1,14+4+1,14+4+2+1,14+4+3+1,14+5+1,14+5+2+1,14+5+3+1,14+6+1,14+6+2+1,14+6+3+1,14+7+1,14+7+2+1,14+7+3+1,14+8+1,14+8+2+1,14+8+3+1,14+9+1,14+9+2+1,14+9+3+1,14+10+1,14+10+2+1,14+10+3+1,14+11+1,14+11+2+1,14+11+3+1,15+1,15+2+1,15+3+1,15+4+1,15+4+2+1,15+4+3+1,15+5+1,15+5+2+1,15+5+3+1,15+6+1,15+6+2+1,15+6+3+1,15+7+1,15+7+2+1,15+7+3+1,15+8+1,15+8+2+1,15+8+3+1,15+9+1,15+9+2+1,15+9+3+1,15+10+1,15+10+2+1,15+10+3+1,15+11+1,15+11+2+1,15+11+3+1,16+1,17+1；
在上面的列表中，數(shù)字是指根據(jù)其上文提供的編號的實(shí)施方式，而“+”指示與另一實(shí)施方式的依賴性。不同的個體化實(shí)施方式由逗號分隔。換句話說，“15+11+2+1”例如是指實(shí)施方式15)從屬于實(shí)施方式11)，從屬于實(shí)施方式2)，從屬于實(shí)施方式1)，即實(shí)施方式“15+11+2+1”對應(yīng)于根據(jù)進(jìn)一步受實(shí)施方式2)、11)和15)的所有特征限制的實(shí)施方式1)的式(i)化合物。
19)另一實(shí)施方式涉及式(i)化合物，其選自：
n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1h-吲哚-6-基)-乙酰胺；
2-(4-環(huán)丁氧基-苯基)-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-環(huán)丙氧基-苯基)-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-異丙基-苯基)-n-[2-(4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-異丙基-苯基)-n-[2-(4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(3-環(huán)丙基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(1-丁基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(2-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(3-丁基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-異丙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-丙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-乙氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-n-[2-(4-乙氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-乙氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-乙氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-乙氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(4-乙氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-乙氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-n-[2-(3,4-二甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-n-[2-(3,4-二甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(3,4-二甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-n-[2-(4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-n-[2-(4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-n-[2-(4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-2h-[1,2,3]三唑-4-基}-乙酰胺；
n-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-2h-[1,2,3]三唑-4-基}-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-二氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-二氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-n-[2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-n-[2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-n-[2-(4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-丙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基)-n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基)-n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-氰基-3-氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(3-氰基-4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
n-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基)-n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(3-氰基-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-乙基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯基]-n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-(2-(4-氰基-3-氟芐基)-2h-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4-(五氟硫烷基)苯基)乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-乙酰胺；
n-[2-(3-氰基-4-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(4-氰基-3-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(3,4-二氟-5-甲氧基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-甲基-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(1,3-二甲基-1h-吲哚-5-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-n-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-乙酰胺；
n-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
n-[2-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺；和
n-[2-(4-氰基-3-氟-芐基)-2h-[1,2,3]三唑-4-基]-2-[4-((1s*，2s*)-2-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺。
根據(jù)實(shí)施方式1)至19)的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用作藥物，例如以用于腸內(nèi)給藥(特別是口服)或腸胃外給藥(包括局部應(yīng)用或吸入)的藥物組合物的形式。
藥物組合物的制備可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行(參見例如remington，thescienceandpracticeofpharmacy，第21版(2005)，第5部分，“pharmaceuticalmanufacturing”[由lippincottwilliams&wilkins出版])，通過將所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選與其它有治療價值的物質(zhì)組合，與合適的、無毒的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料一起，以及必要時與常用的藥物佐劑一起形成蓋侖制劑形式。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療本文提及的疾病或病癥的方法，其包括向受試者施用藥學(xué)活性量的如實(shí)施方式1)至19)中任一項(xiàng)所定義的式(i)化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，給藥量為每天1mg至1000mg之間，特別是每天5mg至500mg之間，更特別是每天25mg至400mg之間，特別是每天50mg至200mg之間。
每當(dāng)詞“之間”用于描述數(shù)值范圍時，應(yīng)當(dāng)理解，指示范圍的端點(diǎn)明確地包括在該范圍中。例如：如果溫度范圍被描述為在40℃和80℃之間，這意味著端點(diǎn)40℃和80℃包括在范圍內(nèi)；或者如果變量被定義為在1和4之間的整數(shù)，則這意味著該變量是整數(shù)1、2、3或4。
除非在溫度方面使用，否則置于數(shù)值“x”之前的術(shù)語“約”(或者術(shù)語“大約”)在本申請中是指從x減去x的10％延伸到x加上x的10％的間隔，并且優(yōu)選地是從x減去x的5％延伸到x加上x的5％的間隔。在溫度的特定情況下，放置在溫度“y”之前的術(shù)語“約”在本申請中是指從溫度y減去10℃延伸到y(tǒng)加上10℃的間隔，并且優(yōu)選地是從y減去5℃延伸到y(tǒng)加上5℃的間隔。
為了避免任何疑問，如果化合物被描述為可用于預(yù)防或治療某些疾病，則這樣的化合物同樣適合用于制備用于預(yù)防或治療所述疾病的藥物。
如實(shí)施方式1)至19)中任一項(xiàng)所定義的式(i)化合物可用于預(yù)防或治療涉及鈣t通道的疾病或病癥。
涉及鈣t通道的這種疾病或病癥可以被定義為特別包括：
●癲癇(特別是失神癲癇、兒童失神癲癇和其他形式的特發(fā)性全身性癲癇，顳葉癲癇)；
●睡眠障礙和睡眠紊亂；
●疼痛(特別是炎性疼痛，神經(jīng)性疼痛，外周性疼痛，與外周性軸索損傷相關(guān)的慢性疼痛)；
●神經(jīng)疾病和病癥(特別是原發(fā)性震顫，帕金森病，精神分裂癥，抑郁癥，焦慮，精神病，神經(jīng)變性疾病，孤獨(dú)癥，藥物成癮)；
●心血管疾病和病癥(特別是高血壓，心律失常，心房顫動，先天性心力衰竭，心臟阻塞)；
●癌癥；
●糖尿病和糖尿病性神經(jīng)?。缓?/p>
●不育和性功能障礙。
值得注意的是，涉及鈣t通道的這種疾病或病癥是指癲癇、神經(jīng)病癥和疼痛。優(yōu)選地，這樣的疾病或病癥是指癲癇和疼痛。
術(shù)語“癲癇”描述復(fù)發(fā)性無癥狀發(fā)作，其中術(shù)語“發(fā)作”是指過度和/或超同步電神經(jīng)元活動。不同類型的“癲癇”例如公開于[berg等人，epilepsia.2010；51(4)：676-685]，其通過引用并入本文。本文所用的術(shù)語“癲癇”優(yōu)選指失神癲癇、兒童失神癲癇和其他形式的特發(fā)性全身性癲癇，顳葉癲癇。
術(shù)語“疼痛”優(yōu)選指炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、外周性疼痛和與外周軸索損傷相關(guān)的慢性疼痛。
術(shù)語“神經(jīng)疾病和病癥”優(yōu)選是指原發(fā)性震顫、帕金森氏病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮、精神病、神經(jīng)變性疾病、孤獨(dú)癥、藥物成癮。
術(shù)語“心血管疾病和病癥”優(yōu)選指高血壓、心律不齊、心房顫動、先天性心力衰竭、心臟傳導(dǎo)阻滯。
實(shí)施方式1)至19)中所定義的式(i)化合物還可用于降低神經(jīng)元細(xì)胞中鈣濃度的方法，并且其中所述鈣的減少通過阻斷存在于這種神經(jīng)元細(xì)胞中的鈣t通道來實(shí)現(xiàn)；所述方法包括施用實(shí)施方式1)至19)中所定義的式(i)化合物。
實(shí)施方式1)至19)中所定義的式(i)化合物還可用于減少神經(jīng)元細(xì)胞中的簇狀爆發(fā)放電的方法，并且其中所述簇狀爆發(fā)放電的減少通過阻斷鈣t通道實(shí)現(xiàn)；所述方法包括施用實(shí)施方式1)至19)中所定義的式(i)化合物。
具體實(shí)施方式
式(i)化合物的制備：
式(i)化合物可以通過下面給出的方法，通過下面實(shí)驗(yàn)部分給出的方法或通過類似方法制備。最佳反應(yīng)條件可以隨所使用的具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但是這樣的條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化程序來確定。在下面的方案中，通式基團(tuán)x，y、r1、r2、(r4)n和(r5)m如式(i)化合物所定義。在一些情況下，通式基團(tuán)r1、r2、(r4)n和(r5)m可與方案中所示的組件不相容，因此將需要使用保護(hù)基團(tuán)(pg)。保護(hù)基團(tuán)的使用是本領(lǐng)域公知的(參見例如“protectivegroupsinorganicsynthesis”，t.w.greene，p.g.m.wuts，wiley-interscience，1999)。為了本討論的目的，將假定這種保護(hù)基團(tuán)按需要在恰當(dāng)?shù)奈恢?。在某些情況下，最終產(chǎn)物可進(jìn)一步修改，例如通過操縱取代基以得到新的最終產(chǎn)物。這些操縱可包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的還原、氧化、烷基化、?；退夥磻?yīng)。所獲得的化合物也可以以本身已知的方式轉(zhuǎn)化成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。
式(i)化合物可以通過作為最終步驟的酰胺偶聯(lián)制備(方案1)。通常，相應(yīng)的羧酸(iv)可以通常用草酰氯活化為相應(yīng)的酰氯。替代地，可使用偶聯(lián)試劑(通常為hatu或hbtu)將羧酸(iv)直接偶聯(lián)到胺(iii)上。在某些情況下，可以形成兩種偶聯(lián)產(chǎn)物，并通過制備型hplc分離。
方案1
所需的初級氨基三唑(iii)可以由相應(yīng)的硝基三唑(v)通過烷基化(類型(vi)的化合物)和還原步驟制備。對于還原步驟，優(yōu)選使用鋅或鐵。
方案2
類型(iii)的氨基三唑也可以通過curtius重排制備(方案3)?？梢詫碜匀?3-羧酸(viii)的合適的酯烷基化為化合物(ix)。皂化產(chǎn)生羧酸(x)，并且隨后的curtius重排產(chǎn)生氨基吡唑(iii)。
方案3
方案2(v→vi)和3(viii→ix)中所述的烷基化步驟所需的相應(yīng)芐基氯、芐基溴或芐基甲磺酸酯可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)程序或如下文實(shí)施例中所述制備。
制備iii型化合物的第三種可能性是從4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑開始(方案4)。n-烷基化得到類型(xi)的化合物。用例如iprmgcl選擇性還原溴化物(p.wipf等人，org.lett.2010,12(20)，4632-4635)得到類型(xii)的化合物，并且ullman胺化得到類型(iii)的化合物。
方案4
類型(iv)的羧酸可以根據(jù)已知的方法制備。特別地，negishi偶聯(lián)(方案5)或類型(xiii)的(雜)芳基溴和(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化鋅(ii)之間的類似的碳-碳偶聯(lián)導(dǎo)致類型(xiv)的酯：水解，通常在酸性條件下，得到類型(iv)的酸。類型(xiii)的溴化物是可商購的，或者可以根據(jù)已知的方法(參見實(shí)驗(yàn)部分)制備。
方案5
替代地，可以通過wolff重排將類型(xv)的苯甲酸轉(zhuǎn)化為類型(iv)的酸(方案6)。類型(xv)的酸可以被還原成類型(xvi)的醇。然后可以將該醇活化為類型(xvii)的化合物，其中l(wèi)g表示離去基團(tuán)，例如氯化物、溴化物、甲苯磺酸鹽的甲磺酸鹽，并且同系化為(xviii)型的腈：然后水解產(chǎn)生類型的酸(iv)。
方案6
每當(dāng)需要時，取代基r1、r2、r4和/或r5可以作為起始材料中的前體存在，并且可以在本文提供的合成途徑中通過另外的常規(guī)轉(zhuǎn)化進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
每當(dāng)式(i)化合物以對映體混合物的形式獲得時，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離對映體：例如，通過非對映體鹽的形成和分離或通過hplc在手性固定相，如regiswhelk-o1(r，r)(10μm)柱，或daicelchiralcelod-h(5-10μm)柱或daicelchiralpakia(10μm)，ic(5μm)或ad-h(5μm)柱。手性hplc的典型條件是洗脫液a(etoh，在存在或不存在如三乙胺或二乙胺之類的胺的情況下)和洗脫液b(庚烷)的等度混合物，流速為0.8至150ml/min。
實(shí)驗(yàn)部分
以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但不完全限制其范圍。
縮寫：(如本文和上面的描述中所使用的)
ac乙?；?/p>
aq.水溶液
bn芐基
bu丁基
cas化學(xué)文摘系統(tǒng)
comb.組合
conc.濃縮
dba二亞芐基丙酮
dbu1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯
dibal二異丁基氫化鋁
dipea二異丙基乙胺
dma二甲基乙酰胺
dmem達(dá)爾伯克氏改良伊格爾培養(yǎng)基
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亞砜
dppf1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
edta乙二胺四乙酸
eq.當(dāng)量
et乙基
et2o二乙醚
etoac乙酸乙酯
etoh乙醇
fc快速色譜
h小時
hatu1-[二(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
3-氧化物六氟磷酸鹽(cas148893-10-1)
hbtuo-苯并三唑-n,n,n',n'-四甲基-脲-六氟磷酸鹽
(cas94790-37-1)
hplc高效液相色譜
ibu異丁基
ipr異丙基
lc液相色譜
me甲基
meoh甲醇
mesyl甲磺酰基
mh+質(zhì)子化分子的質(zhì)量
min分鐘
ms質(zhì)譜
nmr核磁共振
org.有機(jī)
pbs磷酸鹽緩沖鹽水
ph苯基
q-phos1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂鐵
(cas312959-24-3)
rt室溫
sat.飽和
sol.溶液
tbdms叔丁基二甲基甲硅烷基
tbu叔丁基
tea三乙胺
tfa三氟乙酸
thf四氫呋喃
tlc薄層色譜
tr保留時間
x-phos2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯
(cas564483-18-7)
實(shí)施例的制備
一般程序
用于吡啶的n-烷基化的一般程序9。將2,5-二溴吡啶、胺和dbu在dmso中的混合物在80℃下攪拌，直到反應(yīng)完成。胺和dbu可能必須幾次加入。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。通過fc純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物。
lc-ms的分析條件
除非另有通知，否則以下條件用于分析lc-ms數(shù)據(jù)：
條件1:ascentisexpressc182.7μm2.1×30mm，5％ch3cn/95％h2o與0.05％nh4oh→95％ch3cn經(jīng)過2.0min，1.4ml/min。
條件2:watersatlantist3柱，c18,5μm，4.6×30mm，5％ch3cn/95％h2o與0.04％tfa→100％ch3cn經(jīng)過1.0min，4.5ml/min。
條件3:zorbaxsb-aq柱，3.5μm，4.6×50mm，5％ch3cn/95％h2o與0.04％tfa→100％ch3cn經(jīng)過1.0min，4.5ml/min。
條件4:watersxbridgec18，2.5μm，4.6×30mm，5％ch3cn/95％h2o與0.04％tfa→100％ch3cn經(jīng)過1.0min，4.5ml/min。
條件5:來自waters的columnacquityuplccshc181.7μm2.1×50mm在acquityuplc柱管理器中在60℃下恒溫。洗脫液：a1:h2o+0.05％hcooh；b1：ch3cn+0.045％hcooh.方法：梯度：2％b98％b經(jīng)過2.0min。流速:1.0ml/min.
制備型hplc
反應(yīng)混合物通?？梢酝ㄟ^制備型hplc分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員將找到用于每次分離的合適條件。
自動fc
經(jīng)典的快速色譜法通常被自動化系統(tǒng)所取代。這不改變分離過程本身。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠通過自動化過程替換經(jīng)典的fc過程，反之亦然?？梢允褂玫湫偷淖詣踊到y(tǒng)，例如它們由büchi，isco(combiflash)或biotage提供。
制備
4-氰基-3,5-二氟芐基甲磺酸酯。將2,6-二氟-4-(羥甲基)芐腈(wo2003101423，1.20g，7.10mmol)在ch2cl2(40ml)中的混合物冷卻至0℃。加入tea(1.48ml，10.6mmol)和甲磺酰氯(0.61ml，7.8mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，加入nahco3飽和水溶液。分離各相，用ch2cl2(3×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1×)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗制標(biāo)題產(chǎn)物。
4-(羥甲基)-2-甲基芐腈。向4-溴-3-甲基芐醇(1047mg，5mmol)在dmf(10ml)的溶液中加入zn(cn)2(330mg，2.75mmol)、pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)、dppf(75mg，0.135mmol)和聚(甲基氫硅氧烷)(0.11ml)。將所得混合物在微波中在150℃下攪拌40分鐘。使用相同的條件和量重復(fù)該反應(yīng)兩次。將合并的3個反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，并將濾餅用etoac沖洗。將濾液真空濃縮。殘余物通過自動fc(flashmaster，etoac/庚烷0：100→60:40)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.62min，條件3。
4-氰基-3-甲基芐基甲磺酸酯。在0℃，將tea(2.55ml，18.3mmol)和甲磺酰氯(1.04ml，13.4mmol)加入到4-(羥甲基)-2-甲基芐腈(1900mg，12.2mmol)在ch2cl2(31.5ml)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時。通過加入nahco3飽和水溶液淬滅混合物，并且混合物用ch2cl2(3×)萃取。組合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，并真空濃縮，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。
2-氟-5-(羥甲基)芐腈。向3-溴-4-氟芐醇(0.609ml，5.00mmol)在dma(10ml)中溶液中加入zn(cn)2(323mg，2.75mmol)、pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)、dppf(77.3mg，0.135mmol)和聚(甲基氫硅氧烷)(0.11ml)。將所得混合物在微波中在150℃下攪拌40分鐘。使用相同的條件和量重復(fù)該反應(yīng)兩次。將合并的3個反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，將濾餅用etoac洗滌，并將濾液真空濃縮。通過fc(combiflash，柱40g，流速40ml/min，etoac/庚烷5:95→60:40)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.59分鐘，條件3。
3-氰基-4-氟芐基甲磺酸酯。在0℃下，將tea(3.13ml，22.5mmol)和甲磺酰氯(1.28ml，16.5mmol)加入到2-氟-5-(羥甲基)芐腈(2.27g，15.0mmol)在ch2cl2(39.3ml)中溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。混合物通過加入nahco3飽和水溶液淬滅，并用ch2cl2(3×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并真空濃縮，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。
(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)甲醇。將3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛(5.00g，26.3mmol)在meoh(70.0ml)中的溶液冷卻至0℃。分批加入nabh4(1.49g，39.4mmol)。加入后，將混合物攪拌3天，同時溫?zé)嶂潦覝?。加入?10ml)。將混合物用ch2cl2(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)層萃取液經(jīng)mgso4干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.69分鐘，條件3。
4-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-2-氟苯。在0℃下向(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)甲醇(2.00g，10.4mmol)在thf(80ml)的溶液中加入pph3(3.00g，11.5mmol)和cbr4(4.32g，13.0mmol)。將混合物攪拌過夜，同時溫?zé)嶂潦覝?。將混合物過濾，并將濾液在etoac和nh4cl飽和水溶液之間分配。將有機(jī)層用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過自動fc(büchi，硅膠，etoac/庚烷1:99→85:15)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.89分鐘，條件3。
(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇。在0℃下將nabh4(1.36g，36.0mmol)分批加入3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(5.00g，24.0mmol)在meoh(80ml)中的溶液中。將混合物攪拌3小時，同時溫?zé)嶂潦覝亍Ｐ⌒牡丶尤胨?，并在減壓下部分除去溶劑。殘余物用ch2cl2(2×)萃取。合并的有機(jī)層用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.77分鐘，條件3。
4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯。在0℃下向(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(4.50g，21.4mmol)在thf(80ml)中的溶液中加入pph3(6.18g，23.6mmol)和cbr4(8.88g，26.8mmol)。將混合物攪拌4小時，同時溫?zé)嶂潦覝亍⒒旌衔镞^濾，并將濾液在etoac和nh4cl飽和水溶液之間分配。將有機(jī)層用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過自動fc(büchi，硅膠，etoac/庚烷1:99→85:15)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.94分鐘，條件3。
5-(羥甲基)-2-甲基芐腈。向(3-溴-4-甲基苯基)甲醇(3.02g，15.0mmol)在dma(30ml)的溶液中加入zn(cn)2(989mg，8.25mmol)，pd2(dba)3(300mg，0.328mmol)、dppf(225mg，0.406mmol)和聚(甲基氫硅氧烷)(0.33ml)。將所得混合物在150℃下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，并將濾餅用etoac洗滌。將濾液真空濃縮。殘余物通過自動fc(flashmaster，100g硅膠，45ml/min，etoac/庚烷0:100→60:40)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.62分鐘，條件3。
3-氰基-4-甲基芐基甲磺酸酯。在0℃下，將tea(2.1ml，15.1mmol)和甲磺酰氯(0.858ml，11.1mmol)加入到5-(羥甲基)-2-甲基芐腈(1.48g，10.1mmol)在ch2cl2(26ml)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌90分鐘。混合物通過加入nahco3飽和水溶液淬滅，并用ch2cl2(3×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，真空濃縮，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。
3-氰基-4-甲氧基芐基甲磺酸酯。在0℃下，將tea(1.81ml，13.0mmol)和甲磺酰氯(0.741ml，9.55mmol)加入到5-(羥甲基)-2-甲氧基芐腈(1.50g，8.68mmol)在thf(22ml)的溶液中。將混合物攪拌過夜，同時溫?zé)嶂潦覝?。將混合物冷卻至0℃，再次加入tea(1.81ml，13.0mmol)和甲磺酰氯(0.741ml，9.55mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。將混合物加熱至40℃，并在該溫度下攪拌過夜?；旌衔锿ㄟ^加入nahco3飽和水溶液淬滅，并用ch2cl2(3×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，真空濃縮，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。
(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)甲醇。在室溫下將硼烷-thf復(fù)合物(1m在thf中，53.2ml，53.2mmol)滴加到3,4-二氟-5-甲氧基苯甲酸(5.00g，26.6mmol)在thf(136ml)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用etoac(180ml)稀釋，并加入鹽水(25ml)。分離各層，將有機(jī)相用mgso4干燥，過濾并真空濃縮，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.66分鐘，條件3。
3,4-二氟-5-甲氧基芐基甲磺酸酯。在0℃下，將tea(5.16ml，37mmol)和甲磺酰氯(2.11ml，27.2mmol)加入到(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)甲醇(4.37g，24.7mmol)在ch2cl2(64ml)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物再次冷卻至0℃，加入tea(5.16ml，37mmol)，然后加入甲磺酰氯(2.11ml，27.2mmol)。將混合物在0℃下攪拌90分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過加入nahco3飽和水溶液淬滅，并用ch2cl2(3×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并真空濃縮。殘余物通過自動fc(100g硅膠，流速：45ml/min，etoac/庚烷0:100→30:70)純化，得到粗制標(biāo)題產(chǎn)物。
4-(羥甲基)-2-甲氧基芐腈。向2-溴-5-羥甲基-苯甲醚(0.74ml，5mmol，1eq)在dma(10ml)中的溶液加入zn(cn)2(330mg，2.75mmol)、pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)、dppf(75mg，0.135mmol)和聚(甲基氫硅氧烷)(0.11ml)，將所得混合物在微波爐中在150℃下攪拌40分鐘，使用相同的條件和量重復(fù)該反應(yīng)兩次。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，并將濾餅用etoac洗滌，并將濾液真空濃縮。殘余物通過自動fc(combiflash，24g硅膠，流速：35ml/min，etoac/庚烷0:100→50:50)純化)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.60分鐘，條件3。
4-氰基-3-甲氧基芐基甲基磺酸酯。在0℃下，將tea(3.07ml，22.1mmol)和甲磺酰氯(1.26ml，16.2mmol)加入到4-(羥甲基)-2-甲氧基芐腈(2.40g，14.7mmol)在ch2cl2(40ml)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘?；旌衔锿ㄟ^加入nahco3飽和水溶液淬滅，并用ch2cl2(3×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并真空濃縮，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。
由4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑制備氨基三唑的一般程序。在室溫下將k2co3(2當(dāng)量)加入到4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(1當(dāng)量)在dmf(0.1m-0.5m)的溶液中。緩慢加入所需的芐基溴、芐基氯或芐基甲磺酸酯(1當(dāng)量)，攪拌混合物直至反應(yīng)完成(1小時-過夜)。在減壓下部分除去溶劑，并將殘余物在水和etoac之間分配。水溶液層用etoac(4×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗2-芐基-4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑。產(chǎn)物任選地通過自動fc(硅膠，etoac/庚烷的溶劑混合物)純化。
將2-芐基-4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(1當(dāng)量)在thf(0.20-0.25m)中的溶液冷卻至-5℃至-25℃(有時為-78℃)。加入iprmgbr(2m在thf中，2.1當(dāng)量)，并使反應(yīng)升溫至-10℃至室溫。在起始材料消失(0.33小時-6小時)后，加入nh4cl飽和水溶液。將混合物用et2o稀釋，并分離各相。水溶液層用et2o(2×)洗滌。合并的有機(jī)層用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過自動fc(硅膠，etoac/庚烷溶劑混合物)純化粗產(chǎn)物，得到所需的2-芐基-4-溴-2h-1,2,3-三唑。
將2-芐基-4-溴-2h-1,2,3-三唑(1當(dāng)量)和cu(0.08當(dāng)量)在25％nh4oh(10當(dāng)量)水溶液中的混合物在90-110℃下攪拌，直到反應(yīng)完成(18小時-6天)。使混合物冷卻至室溫，并加入etoac。分離各相，并用etoac(2×)萃取水溶液層。合并的有機(jī)層用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗制的所需2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-胺。
按照該程序，制備了下列化合物：
由4-硝基-2h-1,2,3-三唑制備氨基三唑的一般程序。將4-硝基-1,2,3-三唑(9.6％，在dmf中，1當(dāng)量)溶液在dmf中稀釋至約0.25m。加入dipea(2當(dāng)量)。45分鐘后，加入所需的芐基溴、芐基氯或甲磺酸芐酯(1.1當(dāng)量)。將混合物在50℃下攪拌，直到反應(yīng)完成(24小時)。使混合物冷卻至室溫，并在etoac和水之間分配。將有機(jī)層用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。殘余物通過自動fc(硅膠，etoac/庚烷)純化，得到所需的2-芐基-4-硝基-2h-1,2,3-三唑衍生物。
將起始的2-芐基-4-硝基-2h-1,2,3-三唑衍生物(1當(dāng)量)、fe(粉末，325目，3當(dāng)量)和nh4cl(5當(dāng)量)的混合物在水和etoh(0.2m)的1:2混合物中溫?zé)嶂?0℃，并在該溫度下攪拌，直到反應(yīng)完成(1小時)。使混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，并在減壓下部分除去溶劑。將殘余物在ch2cl2和水之間分配。水溶液層用ch2cl2(4×)萃取。合并的有機(jī)層用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到所需的2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-胺衍生物。
按照該程序，制備了下列化合物：
由2h-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯或2h-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯制備氨基三唑的一般程序。將2h-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(1當(dāng)量)在dmf中的溶液(0.1-0.2m)冷卻至0℃。加入nah(55％在油中的懸浮液，約1.15當(dāng)量)，并將混合物在0℃下攪拌15-45分鐘。加入所需的芐基溴、芐基氯或甲磺酸芐酯(1.1當(dāng)量)。將混合物攪拌直至起始原料消耗(6-24小時)，同時溫?zé)嶂潦覝?。如果需要，可將混合物加熱?0℃。將混合物在nahco3飽和水溶液和etoac之間分配。水溶液層用etoac(3×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1×)洗滌，用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過自動fc(硅膠，etoac/庚烷)或反相hplc(ch3cn/水)純化殘余物，得到所需的2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯或2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯衍生物。
將1mlioh(4-5當(dāng)量)加入到所需2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯或乙酯衍生物(1當(dāng)量)在thf和meoh(0.05m)的5:1混合物中的溶液。在消耗起始材料后，在室溫下攪拌混合物(1小時-過夜)。在減壓下部分除去溶劑，并將殘余物用2mhcl水溶液酸化至ph4。使用ch2cl2的連續(xù)萃取得到有機(jī)層，有機(jī)層用mgso4干燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到所需的2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-羧酸衍生物。也可以使用替代的皂化條件，例如水溶液naoh/etoh+thf。
在室溫下將tea(2當(dāng)量)和(pho)2p(o)n3(1.2當(dāng)量)加入到所需2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-羧酸衍生物(1當(dāng)量)在甲苯(0.05-0.1m)中的溶液。將混合物在攪拌下加熱至80℃，加入me3si(ch2)2oh(1.5當(dāng)量)。將混合物在90-100℃下攪拌，直到起始原料消耗(2-4小時)。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。通過自動fc(硅膠，etoac/庚烷)純化殘余物，得到所需的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-基)氨基甲酸酯衍生物。
在0℃下將tbaf(1.5當(dāng)量)緩慢加入到所需2-(三甲基甲硅烷基)乙基(2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-基)氨基甲酸酯衍生物(1當(dāng)量)在thf(0.25-0.5m)中的溶液中。將混合物攪拌直至起始原料消耗(1h-24h)，同時溫?zé)嶂潦覝?。將混合物在etoac和10％na2co3水溶液之間分配。有機(jī)層用10％na2co3水溶液洗滌(4×)，用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到所需的2-芐基-2h-1,2,3-三唑-4-胺。
按照該程序，制備了下列化合物：
1)從4-氰基-3,5-二氟芐基甲磺酸酯，在皂化期間用meoh置換氟。
2)條件：向所述酯(2460mg，10.1mmol)在thf(50ml)的溶液中加入1mhcl(150ml)水溶液。溶液在75℃加熱28小時。將混合物在減壓下部分蒸發(fā)。將殘余物用2mhcl水溶液稀釋，并用ch2cl2(6×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，真空濃縮，得到粗制的所需產(chǎn)物。
2-(4-環(huán)丁氧基苯基)乙酸甲酯。將溴環(huán)丁烷(500mg，3.70mmol)和k2co3(1.25g，9.03mmol)加入到4-羥基苯基乙酸甲酯(500mg，3.01mmol)在dmf(5ml)的溶液中。將混合物在100℃下攪拌4小時，并使其冷卻至室溫。在減壓下部分除去溶劑，并通過自動fc(硅膠，etoac/庚烷)純化殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.89min，條件3。
2-(4-(乙烯氧基)苯基)乙酸甲酯。在100℃下將4-羥基苯基乙酸甲酯(1.66g，10mmol)、乙酸乙烯酯(1.84ml，20.0mmol)、氯(1,5-環(huán)辛二烯)銥(i)二聚體(133mg，0.20mmol)和na2co3(636mg，6.00mmol)在甲苯(10ml)中的混合物攪拌2.5小時。隨后，加入水，并用etoac萃取混合物。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，且在減壓下濃縮。通過自動fc(biotage，50g硅膠，etoac/庚烷1:9→4:6，50ml/min)純化，得到標(biāo)題化合物。lc-ms：tr＝0.83分鐘(條件3)。
2-(4-環(huán)丙氧基苯基)乙酸甲酯。在-5℃下，將et2zn(1.0m的在己烷中的溶液，4.8ml，4.8mmol)加入到2-(4-(乙烯氧基)苯基)乙酸甲酯(384mg，2.00mmol)和ch2cll(0.525ml，7.20mmol)在ch2cl2(15.2ml)中的溶液中。將混合物在-5℃至0℃之間攪拌4小時，并用nh4cl飽和水溶液淬滅。混合物用etoac萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過自動fc(biotage，25g硅膠，etoac/庚烷1:19→4:6，25ml/min)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。lc-ms：tr＝0.84min(條件3)。
5-溴-n-環(huán)丙基-n-甲基吡啶-2-胺。根據(jù)一般過程9，從在dmso(30ml)中的2,5-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)，n-環(huán)丙基甲胺鹽酸鹽(486mg，4.52mmol)和dbu(1.35ml，9.03mmol)制備。在24小時后再次加入相同量的n-環(huán)丙基甲胺鹽酸鹽和dbu，并且在7天后反應(yīng)完成。通過自動fc(büchi，etoac/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85，20g硅膠，流速13ml/min)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
5-溴-n-(環(huán)丙基甲基)-n-甲基吡啶-2-胺。在80℃下將2,5-二溴吡啶(2.00g，8.44mmol)，(環(huán)丙基甲基)甲胺鹽酸鹽(1.10，9.03mmol)和dbu(2.70ml，18.1mmol)在dmso(30ml)中的混合物攪拌2天。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過自動fc(büchi，20g硅膠，etoac/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.59分鐘，mh+＝240.96(條件3)。
(外消旋)-1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯。在0℃下將nah(55％，在油中，197mg，約4.51mmol)加入到(外消旋)-1-(4-溴苯基)乙醇(605mg，3.01mmol)在thf(10ml)的溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，加入mel(0.94ml，15mmol)。使混合物升溫至室溫，并攪拌4小時。加入少量水，并在減壓下除去溶劑。將殘余物用ch2cl2稀釋，并用mgso4干燥。將混合物過濾，并在減壓下除去溶劑。殘余物通過自動fc(büchi，etoac/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92，20g硅膠，流速18ml/min)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
5-溴-n,n-二乙基吡啶-2-胺。在80℃下將2,5-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)、二乙胺(0.469ml，4.52mmol)和dbu(0.674ml，4.52mmol)在dmso(30ml)中的混合物攪拌2周，每兩天加入二乙胺(0.469ml，4.52mmol)和dbu(0.674ml，4.52mmol)。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過自動fc(büchi，20g硅膠，etoac/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85→20:80)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.53分鐘，mh+＝231.00(條件3)。
5-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶。在80℃下將2,5-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)，3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(1.33g，9.04mmol)和dbu(2.70ml，18.1mmol)在dmso(30ml)中的混合物攪拌72小時。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過自動fc(büchi，20g硅膠，etoac/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.78分鐘，mh+＝264.91(條件3)。
5-溴-2-(吡咯烷-1-基)吡啶。將2,5-二溴吡啶(2.00g，8.44mmol)，吡咯烷(0.698ml，8.44mmol)和dbu(1.35ml，9.03mmol)在dmso(30ml)中的混合物在80℃下攪拌4天。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過自動fc(büchi，20g硅膠，etoac/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.48分鐘，mh+＝229.01(條件3)。
3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧雜環(huán)丁烷。將3-(4-溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇(wo2008156726,150mg，0.65mmol)溶于dmf(2.00ml)中。將混合物冷卻至0℃，加入nah(29mg，0.72mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，并加入mel(0.05ml，0.79mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天。加入水。混合物用乙醚萃取。合并的有機(jī)層萃取液用mgso4干燥，過濾，減壓下減壓除去溶劑。通過自動fc(combiflash，柱24g，流速35ml/min，etoac/庚烷0:100→10:90→30:70)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.80分鐘，mh+＝205.30(條件3)。
氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯。將對甲苯磺酰氯(370mg，1.94mmol)溶于吡啶(1.62ml，20mmol)中。加入3-氧雜環(huán)丁烷甲醇(150mg，1.62mmol)。將溶液在室溫下攪拌3小時。溶液用etoac稀釋，用0.1mhcl水溶液和nahco3飽和水溶液洗滌。將有機(jī)層用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過自動fc(combiflash，etoac/庚烷0:100→50:50)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.75分鐘，mh+＝243.12(條件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氧雜環(huán)丁烷。將4-甲基苯磺酸氧雜環(huán)丁烷-3-基甲酯(300mg，1.24mmol)，4-溴苯酚(236mg，1.36mmol)，ki(88mg，0.43mmol)和k2co3(342mg，2.48mmol)的dmf1.8ml)的混合物在130℃下攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫，并在etoac和水之間分配。有機(jī)層用水(3×)洗滌，用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過fc(combiflash，12g硅膠，etoac/庚烷0：10030:70)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.82分鐘(條件3)。
(3,3-二氟環(huán)丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯。將對甲苯磺酰氯(281mg，1.47mmol)溶于吡啶(1.23ml)中。添加(3,3-二氟環(huán)丁基)甲醇(150mg，1.23mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。溶液用etoac稀釋，用0.1mhcl水溶液和nahco3飽和水溶液洗滌。將有機(jī)層用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.90分鐘(條件3)。
1-溴-4-((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)苯。在130℃下將4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環(huán)丁基)甲酯(227mg，0.822mmol)、4-溴苯酚(156mg，0.904mmol)、ki(59mg，0.35mmol)和k2co3(227mg，1.64mmol)在dmf(1.2ml)中的混合物攪拌2.5小時。使混合物冷卻至室溫，并在etoac和水之間分配。有機(jī)層用水(3×)洗滌，用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過fc(combiflash，12g硅膠，etoac/庚烷0：100→30:70)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.97分鐘(條件3)。
(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯。在室溫下將對甲苯磺酰氯(2.17g，11.4mmol)溶于ch2cl2(9.5ml)。加入吡啶(1.53ml，19mmol)，然后加入3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷甲醇(0.977ml，9.5mmol)。將溶液在室溫下攪拌4小時。溶液用ch2cl2稀釋并用0.1mhcl水溶液和nahco3飽和水溶液洗滌。將有機(jī)層用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過自動fc(combiflash，etoac/庚烷0：100→60:40)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.80分鐘，mh+＝257.17(條件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環(huán)丁烷。在130℃下將4-甲基苯磺酸(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲酯(500mg，1.95mmol)、4-溴苯酚(371mg，2.15mmol)、ki(139mg，0.839mmol)和k2co3(539mg，3.9mmol)在dmf(2.8ml)中的混合物攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫，并在etoac和水之間分配。有機(jī)層將水(3×)洗滌，用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過fc(combiflash，12g柱，etoac/庚烷0:100,30:70)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.87分鐘(條件3)。
1-溴-4-(3,3-二氟環(huán)丁氧基)苯。將pph3(267mg，1.02mmol)溶于無水甲苯(2ml)中并冷卻至0℃。滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.165ml，1.02mmol)，并將淺黃色溶液在0℃下攪拌10分鐘。加入3,3-二氟環(huán)丁醇(100mg，0.925mmol)在甲苯(0.8ml)中的溶液。在室溫下再攪拌10分鐘后，加入4-溴苯酚(160mg，0.925mmol)，并將溶液在100℃下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。通過自動fc(combiflash，40g硅膠，etoac/庚烷0：100→5:95)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.94分鐘(條件3)。
5-溴-3-氟-2-(吡咯烷-1-基)吡啶。向5-溴-2,3-二氟吡啶(680mg，3.51mmol)在dmso(20ml)中的溶液中加入吡咯烷(0.307ml，3.68mmol)，然后加入dbu(1.10ml，7.36mmol)。將混合物加熱至80℃，并在該溫度下攪拌一天。使混合物冷卻至室溫。將混合物用nahco3飽和水溶液(200ml)和etoac(200ml)稀釋。分離各層，水溶液層用etoac(1×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用nahco3飽和水溶液(2×200ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗制標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.85分鐘，mh+＝245.09(條件3)。
(3-氟氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯。將對甲苯磺酰氯(216mg，1.13mmol)溶于ch2cl2(0.95ml)中。加入吡啶(0.152ml，1.89mmol)和(3-氟氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲醇(wo2011084402,100mg，0.943mmol)。將溶液在室溫下攪拌6小時。溶液用ch2cl2稀釋，并用0.1mhcl水溶液以及nahco3飽和水溶液洗滌。有機(jī)層用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.80分鐘，mh+＝261.13(條件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氟氧雜環(huán)丁烷。在130℃下將4-甲基苯磺酸(3-氟氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲酯(138mg，0.530mmol)、4-溴苯酚(101mg，0.583mmol)、ki(38mg，0.23mmol)和k2co3(147mg，1.06mmol)在dmf(0.75ml)中的混合物攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫，并在etoac和水之間分配。有機(jī)層用水(3×)洗滌，用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過fc(combiflash，12g硅膠，etoac/庚烷0:100→30:70)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.84分鐘(條件3)。
4-甲基苯磺酸(3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲酯。將對甲苯磺酰氯(252mg，1.32mmol)溶于吡啶(1.1ml)中。加入(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)甲醇(150mg，1.10mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。溶液用etoac稀釋，用0.1mhcl水溶液以及nahco3飽和水溶液洗滌。有機(jī)層用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.93分鐘，mh+＝243.12(條件3)。
1-溴-4-((3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲氧基)苯。在130℃下將(3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(232mg，0.799mmol)、4-溴苯酚(152mg，0.879mmol)、ki(57mg，0.34mmol)和k2co3(221mg，1.60mmol)在dmf(1.2ml)中的混合物攪拌2.5小時。使混合物冷卻至室溫，并在etoac和水之間分配。有機(jī)層用水(3×)洗滌，用na2so4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過fc(combiflash，12g硅膠，etoac/庚烷0:100→30:70)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝1.01分鐘(條件3)。
2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯。向冰冷卻的4-羥基-3-甲基苯基乙酸甲酯(0.33ml，2mmol)和cs2co3(1.30g，4.00mmol)在dmf(5.3ml)中的溶液中滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.46ml，3.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天，同時溫?zé)嶂潦覝亍⒒旌衔镌谒?10ml)和etoac(10ml)之間分配。分離各層。水溶液層用etoac(2×5ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌，用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑，得到粗制標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.90分鐘(條件3)。
2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸。向2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯(710mg，2.59mmol)在thf(8.2ml)和meoh(2ml)中的溶液加入1mnaoh(2.8ml)。將溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑。將殘余物用水稀釋并用etoac(1×)洗滌。水溶液相用1mhcl水溶液酸化?；旌衔镉胏h2cl2(3×)萃取。合并的有機(jī)層用mgso4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.80分鐘(條件3)。
4-溴甲基)-2,6-二氟芐腈。將2,6-二氟-4-(羥甲基)芐腈(wo2003101423，2.97g，17.6mmol)溶于thf(80ml)中。加入pph3(5.07g，19.3mmol)，并將混合物冷卻至0℃。分批加入cbr4(7.28g，22.0mmol)。將混合物攪拌20小時，同時溫?zé)嶂潦覝?。將混合物過濾，并將濾液在etoac和nh4cl飽和水溶液之間分配。有機(jī)層用mgso4干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。殘余物通過自動fc(büchi，50g硅膠，流速26ml/min，etoac/庚烷1:99→3:97→8:92→15:85)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.85分鐘(條件3)。
2,6-二氟-4-((3-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基)芐腈。根據(jù)一般程序4，從k2co3(2.13g，15.4mmol)、4-溴甲基-2,6-二氟芐腈(716mg，3.09mmol)、5-硝基-1h-吡唑(349mg，3.09mmol)和bu4nbr(114mg，0.309mmol)在丙酮(7ml)中的溶液制備。1小時后反應(yīng)完成。通過自動fc(büchi，etoac/庚烷1:99→10:90→20:80→50:50→80:20，24g硅膠，流速35ml/min)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。lc-ms：tr＝0.81分鐘，mh+＝242.22(條件3)。
4-((3-氨基-1h-吡唑-1-基)甲基)-2,6-二氟芐腈。根據(jù)一般程序5，從fe(粉末，358mg，6.42mmol)、2,6-二氟-4-((3-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基)芐腈(565mg，2.14mmol)和nh4cl(572mg，10.7mmol)在etoh和水的2:1混合物(21ml)中制備。在85℃下45分鐘后反應(yīng)完成。這產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。lc-ms：tr＝0.60分鐘，mh+＝276.16(條件3)。
制備芳基乙酸衍生物的一般程序。在室溫至90℃之間將溴化芳基/溴化雜芳基(1當(dāng)量)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化鋅(ii)(0.5m在et2o中，1.2當(dāng)量)、pd2(dba)3(0.05當(dāng)量)和q-phos或x-phos(0.1當(dāng)量)在二氧六環(huán)或thf(0.5m)中的溶液攪拌，直到起始原料消耗(0.33-48小時)。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。色譜純化得到芳基乙酸叔丁酯。
在0℃下制備芳基乙酸叔丁酯在酸(hcl/二氧六環(huán)或hcooh)與任選的ch2cl2中的溶液。將該混合物在0℃下攪拌，任選加熱至室溫，直到起始原料消耗。在減壓下除去溶劑，得到粗制期望的芳基乙酸衍生物。
按照該程序，制備了以下實(shí)施例
2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)乙酸。將2-(1h-吲哚-5-基)乙酸叔丁酯(53mg，0.22mmol)和naoh(11mg，0.26mmol)在meoh(4ml)中的混合物加熱至55℃，并在該溫度下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。將殘余物用ch2cl2稀釋，并加入1mhcl至ph2-3。分離各相，將有機(jī)層用mgso4干燥，并過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗制標(biāo)題化合物。lc-ms：tr＝0.69分鐘(條件3)。
2-(4-環(huán)丁氧基苯基)乙酸。在室溫下將2-(4-環(huán)丁氧基苯基)乙酸甲酯(440mg，2.00mmol)和2.5mnaoh水溶液(3ml)在meoh(6ml)中的溶液攪拌1小時。在減壓下部分除去溶劑，并用ch2cl2覆蓋殘余物。加入1mhcl水溶液以達(dá)到ph＝3，并且在
2-(4-環(huán)丙氧基苯基)乙酸。在0℃下將2-(4-環(huán)丙氧基苯基)乙酸甲酯(364mg，1.76mmol)和lioh·h2o(111mg，2.65mmol)在thf/meoh/h2o(3:1:1)(10ml)中的溶液攪拌3小時。將混合物用1mhcl水溶液酸化至ph3，并用etoac萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用mgso4干燥，并過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗標(biāo)題化合物。
2-(1h-吲哚-5-基)乙酸。將2-(1h-吲哚-5-基)乙酸叔丁酯(50mg，0.22mmol)和naoh(11mg，0.26mmol)在meoh(4ml)中的混合物加熱至55℃，并在該溫度溫度下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。將殘余物用ch2cl2稀釋，加入1mhcl水溶液至ph2-3。分離各相，將有機(jī)層用mgso4干燥，并過濾。在減壓下除去溶劑，得到粗標(biāo)題化合物。
酰胺偶聯(lián)的一般程序。除非另有說明，否則將所需羧酸(1當(dāng)量)，所需胺(1當(dāng)量)、n-甲基嗎啉或dipea(5當(dāng)量)和hatu或hbtu(1當(dāng)量)在dmf中的混合物(0.1-0.2m)攪拌，直到反應(yīng)完成(1小時-過夜)。在減壓下除去溶劑。任選地實(shí)現(xiàn)水溶液后處理(堿性和/或酸性)。殘余物通過自動fc或通過hplc純化，得到所需產(chǎn)物。替代地，可以通過結(jié)晶分離產(chǎn)物。
按照該程序，制備了以下實(shí)施例：
(1)ch3cn-加合物；(2)nh3-加合物
體外方法-通過flipr測定法測量鈣通道通量。
使用鈣指示劑染料fluo-4-am(moleculardevices)和flipr技術(shù)(fluorometricimagingplatereader，moleculardevices)測定重組表達(dá)電壓依賴性t型鈣通道亞基α-1g(cav3.2)或電壓依賴性l型鈣通道亞基α-1c(cav1.2)的hek293細(xì)胞的鈣流量(xiex，vandeusenal，vitkoi，babuda，daviesla，huynhn，chengh，yangn，barrettpq，perez-reyese.validationofhighthroughputscreeningassaysagainstthreesubtypesofca(v)3t-typechannelsusingmolecularandpharmacologicapproaches.assayanddrugdevelopmenttechnologies2007，5(2)，191-203)。將重組表達(dá)cav3.2的hek293細(xì)胞保持在補(bǔ)充有10％胎牛血清(fbs)、100u/ml青霉素(lifetechnologies)、100μg/ml鏈霉素(lifetechnologies)和1mg/mlg418(lifetechnologies)的dmem生長培養(yǎng)基中。將重組表達(dá)cav1.2的hek293細(xì)胞維持在補(bǔ)充有10％fbs、0.1mg/mlg418(lifetechnologies)、0.1mg/ml潮霉素(lifetechnologies)和40μg/ml吉?dú)W霉素(zeocin)(lifetechnologies)的dmem生長培養(yǎng)基中。
用pbs洗滌細(xì)胞一次，然后在0.25％胰蛋白酶/edta(lifetechnologies)中分散(dissociated)，并以30,000個細(xì)胞/孔的密度接種到聚-d-賴氨酸包被的384孔黑色透明底板(bdbiosciences)中。將接種的板在37℃下溫育過夜。
在進(jìn)行測定之前，立即除去培養(yǎng)基，并將細(xì)胞在37℃下用含有hbss1×(137mmnacl；5.4mmkcl；0.25mmna2hpo4；1.3mmcacl2；0.4mmmgso4；0.5mmmgcl2；0.4mmkh2po4，ph7.4)，0.375g/lnahco3，20mm羥乙基哌嗪乙硫磺酸(hepes)，補(bǔ)充有3μmfluo-4-am和0.15％pluronic(lifetechnologies)的上樣緩沖液處理1小時。然后將細(xì)胞用測定緩沖液(hbss1×；0.375g/lnahco3；20mmhepes；1％fbs；ph7.4)洗滌三次，并使其在50μl洗滌緩沖液中靜置30分鐘。
將試驗(yàn)化合物的儲備溶液制備成在dmso中10mm的濃度。對于cav3.2測定，在teac緩沖液(100mm四乙基氯化銨；20mmhepes；2.5mmcacl2；5mmkcl；1mmmgcl2；1％fbs；ph7.2)中制備化合物的系列稀釋液，針對cav1.2測定在測定緩沖液中制備系列稀釋液。將測試化合物加入細(xì)胞中以得到10μm至0.05nm的3倍稀釋范圍。將化合物與細(xì)胞溫育3分鐘，通過加入cacl2至終濃度為10mm(cav3.2測定)或通過加入kcl至終濃度為20mm(cav1.2測定)來刺激ca2+進(jìn)入。記錄每個孔的熒光動力學(xué)的增加，并且使用非線性回歸s形濃度-響應(yīng)曲線分析與內(nèi)部軟件，使用每個化合物濃度的熒光軌跡下的面積來產(chǎn)生抑制曲線。計算ic50值，其表示在載體而不是測試化合物存在的情況下獲得的信號的50％抑制所需的化合物濃度。類似地，已經(jīng)針對cav3.1-和cav3.3-通道測量了所有示例性化合物的拮抗活性(ic50值)。所有示例性化合物的拮抗活性(ic50值)相對于cav3.1在1.7至970nm的范圍內(nèi)；并且相對于cav3.3在1.1至620nm的范圍內(nèi)。
在下表中，給出了對于cav3.2-通道產(chǎn)生的ic50值。