血液凝固是有機體的保護機制，其有助于迅速地和可靠地“封閉”血管壁中的缺陷。因此，可以避免或者保持最小限度失血。血管損傷后的止血主要受凝固體系影響，其中觸發(fā)酶催化級聯(lián)的血漿蛋白質(zhì)的絡(luò)合反應(yīng)。許多凝血因子在這種方法中涉及，每個因子在激活時將各自下一個非活性的前體轉(zhuǎn)化成為它的活性形式。在級聯(lián)的結(jié)尾出現(xiàn)可溶解的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成為不溶性血纖維蛋白，導(dǎo)致血塊的形成。在血凝中，傳統(tǒng)上區(qū)分內(nèi)在的和外來的體系，其在最終聯(lián)合反應(yīng)途徑中合并。這里，因子Xa和IIa(凝血酶)起關(guān)鍵作用。因子Xa包裹兩種凝結(jié)路徑的信號，因為它通過因子X的轉(zhuǎn)化由因子VIIa/組織因子(外在路徑)和通過Tenase復(fù)合物(內(nèi)在路徑)形成。激活的絲氨酸蛋白酶Xa將凝血酶原分解成凝血酶，凝血酶通過一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)換來自級聯(lián)的脈沖到血液的凝結(jié)狀態(tài)。

最近，歸功于以下新發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)改變了凝固級聯(lián)的兩個分離區(qū)域（外在和內(nèi)在路徑）的傳統(tǒng)理論：在這些模型中，通過激活因子VIIa對組織因子(TF)的結(jié)合來啟動凝固。得到的復(fù)合物活化因子X，其依次導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生并隨后生成作為止血密封損傷終產(chǎn)物的纖維蛋白和血小板激活（通過PAR-1）。與接下來的放大/傳播階段相比，在此第一階段中，凝血酶產(chǎn)生速率低并且作為TF-FVIIa-FX復(fù)合物抑制劑的TFPI發(fā)生的結(jié)果，該速率及時受到限制。

由啟動到凝固的放大和傳播的轉(zhuǎn)變的中心組件是因子XIa。在正向反饋循環(huán)中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶還將因子XI活化為因子XIa，藉此因子IX被轉(zhuǎn)化為因子IXa，并且，通過以這種方式產(chǎn)生的因子IXa/因子VIIIa復(fù)合物，因子X被激活并因此依次高度刺激凝血酶形成，從而導(dǎo)致強有力的血栓生長并穩(wěn)定血栓。

此外，變?yōu)榈慕裹c是，除了通過組織因子刺激，可以在特別是負(fù)電荷表面上激活凝固體系，所述負(fù)電荷表面不僅包括外源細(xì)胞（例如細(xì)菌）的表面結(jié)構(gòu)，還包括人造表面，例如脈管假體、支架和體外循環(huán)。在所述表面上，初始因子XII(FXII)被活化為XIIa，所述XIIa隨后將附著至細(xì)胞表面的因子XI活化為因子XIa。這導(dǎo)致如前所述的凝固級聯(lián)的另外活化。此外，因子XIIa還將結(jié)合的血漿激肽釋放酶原活化為血漿激肽釋放酶(PK)，所述血漿激肽釋放酶在加強循環(huán)中首先導(dǎo)致另外的因子XII活化，總的導(dǎo)致凝固級聯(lián)啟動的放大。此外，PK是重要的緩激肽釋放蛋白酶，其特別由此導(dǎo)致增加的內(nèi)皮可透性。已被描述的其它底物是凝乳酶原和尿激酶原，它們的活化可以影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)和纖維蛋白溶解的調(diào)整過程。因此PK的活化是凝固和發(fā)炎過程之間的重要環(huán)節(jié)。

凝固體系的不受控激活或在激活過程的缺陷抑制可以導(dǎo)致局部血栓的形成或脈管（動脈、靜脈、淋巴管）或心室中的栓塞。此外，全身的高可凝性可以在播散性血管內(nèi)凝固的背景下導(dǎo)致系統(tǒng)范圍內(nèi)血栓性能構(gòu)成并最終導(dǎo)致消耗性凝血病。血栓栓塞并發(fā)癥還可能發(fā)生在體外血液循環(huán)系統(tǒng)中，例如在血液析透析期間，以及在脈管假體或假體心臟瓣膜和支架中。

在很多心血管和代謝疾病過程中，由于全身因素（例如高脂血、糖尿病或吸煙），由于血液流動和停滯的改變（例如在心房纖維性顫動中），或由于血管壁的病理性改變（例如內(nèi)皮機能障礙或動脈硬化），凝固和血小板激活具有增加的傾向。這種不期望和過度的激活凝固可以通過形成富含纖維蛋白和富含血小板的血栓導(dǎo)致血栓栓塞病癥和血栓形成并發(fā)癥同時威脅生命健康。這里還涉及可發(fā)炎的過程。因此，在大多數(shù)工業(yè)化國家中，血栓栓塞病癥仍然是導(dǎo)致發(fā)病和死亡最常見的原因之一。

現(xiàn)有技術(shù)已知的抗凝血劑，也就是抑制或者預(yù)防血液凝固的物質(zhì)，具有不同的且常常是嚴(yán)重的缺點。因此，在實踐中，血栓形成/血栓栓塞病癥的有效治療方法或預(yù)防被認(rèn)為是非常困難和不能令人滿意的。

在血栓栓塞病癥的治療和預(yù)防中，首先利用了肝素，將其腸胃外或皮下給藥。由于更有利的藥物動力學(xué)性質(zhì)，目前日益優(yōu)選低分子量肝素；但是，以這種方式也可能無法避免在肝素治療中遇到的下文中描述的公知缺點。因此，肝素是口服無效的并僅僅具有相對短的半衰期。此外，存在出血的高風(fēng)險，其中特別可能出現(xiàn)腦出血和胃腸道出血，并可能有血小板減少、藥物性脫發(fā)或骨質(zhì)疏松癥。低分子量的肝素確實具有導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的較低可能性；然而，它們同樣僅能被皮下給藥。這也適用于磺達(dá)肝癸（fondaparinux），一種合成生產(chǎn)的具有長半衰期的選擇性因子Xa抑制劑。

第二類抗凝血劑是維生素K拮抗劑。它們包括，例如1,3-茚二酮和特別化合物例如華法林（Warfarin）、苯丙香豆素、雙香豆素和其它香豆素衍生物，其非選擇性地在肝臟中抑制某些依賴于維生素-K的凝血因子的各種產(chǎn)物的合成。由于作用機理，作用起效僅非常緩慢(作用起效的等待時間36到48小時)。該化合物可以口服給藥；然而，由于高出血危險和窄的治療指數(shù)，需要復(fù)雜的個體調(diào)整和觀察患者。另外，已經(jīng)描述了其它副作用，例如腸胃問題、毛發(fā)損失和皮膚壞死。

對于口服抗凝血劑的最近手段是在臨床評估不同階段中或在臨床使用中，并且在各種不同的研究中已經(jīng)證明了它們的有效性。然而，服用這些藥物也會導(dǎo)致出血并發(fā)癥，特別是在先有傾向的患者中。因此，對于抗血栓形成藥物，治療窗具有中心重要性：用于凝固抑制的治療活性劑量與其中可能發(fā)生出血的劑量之間的差別應(yīng)該盡可能地大從而以最低風(fēng)險情形實現(xiàn)最大治療活性。

不僅在各種具有例如抗體作為因子XIa抑制劑的體外和體內(nèi)模型中，而且在敲除了因子XIa的模型中，具有很短/不延長出血時間或擴大血液體積的抗血栓形成效果被證實。在臨床研究中，升高的因子XIa濃度與增加的事件速率相關(guān)。相比之下，因子XI缺乏（血友病C）不會導(dǎo)致自發(fā)性出血并且僅在外科手術(shù)和損傷的過程中明顯，但是在某些血栓栓塞事件方面確實顯示出保護。

此外，血漿激肽釋放酶(PK)與其它病癥相關(guān)，所述病癥與增加脈管可透性或慢性炎性的病癥相關(guān)，例如在在糖尿病的視網(wǎng)膜病變，黃斑水腫和遺傳性血管水腫或慢性炎性長柄的情況中。糖尿病的視網(wǎng)膜病變最初由微血管缺陷引起，這導(dǎo)致血管基底膜增厚，并且血管化的外膜細(xì)胞丟失，接著血管閉塞和視網(wǎng)膜局部出血，由于由此引起的視網(wǎng)膜組織缺氧，這可以導(dǎo)致增加的血管可透性，并隨后形成黃斑黃斑水腫，所有這些最終導(dǎo)致患者失明。在遺傳性血管水腫(HAE)中，減少生理性激肽釋放酶C1-酯酶抑制劑的形成引起不受控制的血漿激肽釋放酶活化，導(dǎo)致伴隨暴發(fā)性水腫形成和劇烈疼痛的炎癥。動物實驗數(shù)據(jù)暗示著血漿激肽釋放酶的抑制抑制增加血管可透性并因此可以預(yù)防黃斑水腫的形成和/或糖尿病視網(wǎng)膜病變，或可以改善HAE的急性癥狀?？诜獫{激肽釋放酶抑制劑也可以用于 HAE的預(yù)防。

由血漿激肽釋放酶的方式產(chǎn)生的激肽在慢性炎性腸病(CED)的進展中特別地具有成因作用。通過活化緩激肽受體，它們的促炎作用引起并加強疾病進展。對克羅恩氏?。∕orbus Crohn）患者的研究顯示了腸上皮中激肽釋放酶濃度與腸炎癥之間的相關(guān)性。在實驗性動物研究中也觀察到了激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的激活。通過激肽釋放酶抑制劑抑制緩激肽合成因此也可以用于預(yù)防和/或治療慢性炎性腸病。

此外，對于很多病癥，抗血栓形成和抗炎原理的組合對于防止凝固和炎癥的相互增強也特別引人注目。

因此本發(fā)明的目的是提供用于治療人類和動物中的心血管病癥，特別是血栓形成或血栓栓塞病癥和/或水腫病癥，和/或眼科病癥，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變和/或黃斑水腫的新型化合物，所述化合物具有寬廣的治療范圍。

WO 2006/030032描述了特別是取代的吡啶酮作為mGluR2受體的異位效應(yīng)物，WO 2008/079787描述了取代的吡啶-2-酮和它們作為葡萄糖激酶激活劑的用途。WO 2014/154794、WO 2014/160592、WO 2015/011087和WO 2015/063093描述了取代的吡啶-2-酮和它們作為因子XIa抑制劑的用途。

本發(fā)明的主題是式(I)的化合物，

其中

R¹ 表示下式的基團

其中*表示在氧代吡啶環(huán)上的連接位點，

R⁶ 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

R⁷ 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或環(huán)丙基，

R⁸ 表示氫、氯或氟，

R² 表示氫、溴、氯、氟、氰基、C₁-C₃-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C₁-C₃-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或環(huán)丙基，

R³ 表示氫、C₁-C₅-烷基、C₁-C₄-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘代乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、環(huán)丙基氧基或環(huán)丁基氧基，

其中烷基可以被選自如下的取代基取代：氟、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、C₃-C₆-環(huán)烷基、4-至6-元氧代雜環(huán)基、1,4-二噁烷基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、二氫噁唑基、苯基、吡啶基和C₃-C₆-環(huán)烷基氧基，

其中叔丁氧基和異丙氧基可以被1至3個氟取代基取代，

和

其中環(huán)烷基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，

和

其中氧代雜環(huán)基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：氧代、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，

和

其中噁唑基、噁二唑基、吡唑基和二氫噁唑基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：甲基、乙基和環(huán)丙基，

和

其中環(huán)烷基氧基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：氟和甲基，

R⁴ 表示氫，

R⁵ 表示下式的基團

其中#表示在氮原子上的連接位點，

R⁹ 表示氫、氯、氟或甲氧基，

R¹⁰ 表示氫或氟，

R¹¹ 表示氫或C₁-C₄-烷基，

和其鹽類、其溶劑合物以及其鹽類的溶劑合物。

本發(fā)明的化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑合物以及所述鹽類的溶劑合物，以及由式(I)所涵蓋和下文作為操作實施例所詳述的化合物，及其鹽類、溶劑合物以及所述鹽類的溶劑合物，到這樣的程度：由式(I)所涵蓋和如下文所詳述的化合物并非已經(jīng)為鹽類、溶劑合物以及所述鹽類的溶劑合物。

本發(fā)明的化合物可根據(jù)其結(jié)構(gòu)以不同的立體異構(gòu)的形式存在，即，以構(gòu)形異構(gòu)體的形式或如果合適的話以構(gòu)象異構(gòu)體的形式(對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的情況)存在。因此本發(fā)明包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其各自的混合物?？捎靡阎椒◤倪@樣的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物中分離出立體異構(gòu)一致的組分；對此優(yōu)選使用色譜法，特別是在非手性相或手性相上的HPLC色譜法。

如果本發(fā)明的化合物以互變異構(gòu)的形式存在，則本發(fā)明包括所有互變異構(gòu)形式。

本發(fā)明還包括所有合適的本發(fā)明化合物的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體在此應(yīng)理解為是指其中本發(fā)明化合物中至少一個原子被替換為原子序數(shù)相同但原子質(zhì)量與通常或主要在自然界中存在的原子質(zhì)量不同的另一原子的化合物。可納入至本發(fā)明化合物的同位素的實例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I及¹³¹I。本發(fā)明化合物的特定同位素變體，特別是其中已經(jīng)結(jié)合一種或多種放射性同位素的同位素變體，可有益于例如考察作用機制或在體內(nèi)的活性組分分布；由于相對容易的可制備性和可檢測性，標(biāo)記有³H或¹⁴C同位素的化合物特別適用于此目的。另外，納入同位素如氘，由于該化合物具有更好的代謝穩(wěn)定性，例如延長體內(nèi)的半衰期或降低所需的有效劑量，可產(chǎn)生特別的治療益處；因此本發(fā)明化合物的這種修飾還可在一些情況下構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。本發(fā)明化合物的同位素變體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過以下描述的方法及操作實施例中描述的方法，通過使用相應(yīng)的同位素修飾的特定試劑和/或起始化合物來制備。

在本發(fā)明上下文中，優(yōu)選的鹽為本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽。然而，其也包括自身不適合藥學(xué)應(yīng)用但可用于例如分離或純化本發(fā)明化合物的鹽。

本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸和苯甲酸的鹽。

本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)及由氨或具有1至16個碳原子的有機胺衍生的銨鹽，例如，例如和優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和膽堿。

在本發(fā)明上下文中，溶劑合物被描述為本發(fā)明化合物的以下形式：其以固態(tài)或液態(tài)通過與溶劑分子配位而形成絡(luò)合物。水合物是其中所述配位與水進行的特定形式的溶劑合物。

本發(fā)明此外還包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語“前藥”包括本身可有生物學(xué)活性或無活性，但是它們在體內(nèi)停留期間可以被轉(zhuǎn)化為（例如通過代謝或水解）本發(fā)明化合物的化合物。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療（名詞或動詞）”包括抑制、延遲、阻礙、緩和、減弱、限制、減輕、阻止、抵御或治愈疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題，或者這類狀態(tài)和/或這類狀態(tài)的癥狀的發(fā)生、病程或進展。在本文中使用的術(shù)語“療法（therapy）”與術(shù)語“治療（名詞）”同義。

在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“防治”、“預(yù)防”或“防止”作為同義詞使用，并且是指避免或減小以下風(fēng)險：感染、經(jīng)歷、患有或具有疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題，或者這類狀態(tài)和/或這類狀態(tài)的癥狀的發(fā)生或進展。

疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題的治療或預(yù)防可以是部分的或完全的。

在本發(fā)明上下文中，除非另有說明，所述取代基如下所定義：

烷基表示具有1至5個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子，特別優(yōu)選1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，例如并且優(yōu)選：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、正丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙-1-基。

烷氧基表示具有1至4個碳原子，優(yōu)選1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團，例如并且優(yōu)選：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-甲基丙-1-氧基、正丁氧基和叔丁氧基。

環(huán)烷基表示具有3至6個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基基團，環(huán)烷基的優(yōu)選例子是：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

在基團R³的定義中的4-至6-元氧代雜環(huán)基表示具有4-6個環(huán)原子并且其中一個環(huán)原子是氧原子的飽和單環(huán)基團，例如并且優(yōu)選氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基及四氫-2H-吡喃基。

在基團R³的定義中的4-至6-元硫代雜環(huán)基表示具有4-6個環(huán)原子并且其中一個環(huán)原子是硫原子的飽和單環(huán)基團，例如并且優(yōu)選硫雜環(huán)丁烷基（Thientanyl）、四氫噻吩基及四氫-2H-硫代吡喃基。

在可以表示R¹的基團的化學(xué)式中，分別位于*旁邊的線的端點不表示碳原子或CH₂基團，而表示與R¹連接的原子的化學(xué)鍵的一部分。

在可以表示R⁵的基團的化學(xué)式中，分別位于#旁邊的線的端點不表示碳原子或CH₂基團，而表示與R⁵連接的原子的化學(xué)鍵的一部分。

優(yōu)選式(I)的化合物，其中

R¹ 表示下式的基團

其中*表示在氧代吡啶環(huán)上的連接位點，

R⁶ 表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，

R⁷ 表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基或環(huán)丙基，

R⁸ 表示氫、氯或氟，

R² 表示氫、溴、氯、氟、氰基、C₁-C₃-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、C₁-C₃-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基或環(huán)丙基，

R³ 表示氫、C₁-C₅-烷基、C₁-C₄-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氘代乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、環(huán)丙基氧基或環(huán)丁基氧基，

其中烷基可以被選自如下的取代基取代：氟、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆-環(huán)烷基、4-至6-元氧代雜環(huán)基、1,4-二噁烷基、噁唑基、苯基和吡啶基，

其中環(huán)烷基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，

和

其中氧代雜環(huán)基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：氧代、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，

和

其中噁唑基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：甲基和乙基，

R⁴ 表示氫，

R⁵ 表示下式的基團

其中#表示在氮原子上的連接位點，

R⁹ 表示氫或氟，

R¹⁰ 表示氫或氟，

R¹¹ 表示氫或C₁-C₄-烷基，

和其鹽類、其溶劑合物以及其鹽類的溶劑合物。

也優(yōu)選式(I)的化合物，其中

R¹ 表示下式的基團

其中*表示在氧代吡啶環(huán)上的連接位點，

R⁶ 表示氯，

R⁷ 表示氟、氰基、二氟甲基或二氟甲氧基，

R⁸ 表示氫，

R² 表示氯、氰基、甲氧基或二氟甲氧基，

R³ 表示甲基、乙基、正丙基或正丁基，

其中甲基可以被選自如下的取代基取代：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、四氫-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，

其中環(huán)丁基和環(huán)己基可以被1至2個彼此獨立地選自如下的取代基取代：羥基和甲氧基，

和

其中噁唑基可以被甲基取代基取代，

和

其中乙基、正丙基和正丁基可以被選自如下的取代基取代：甲氧基和三氟甲氧基，

R⁴ 表示氫，

R⁵ 表示下式的基團

其中#表示在氮原子上的連接位點，

R⁹ 表示氫或氟，

R¹⁰ 表示氫或氟，

R¹¹ 表示氫、甲基或乙基，

和其鹽類、其溶劑合物以及其鹽類的溶劑合物。

也優(yōu)選式(I)的化合物，其中

R¹ 表示下式的基團

其中*表示在氧代吡啶環(huán)上的連接位點，

R⁶ 表示氯，

R⁷ 表示氟或氰基，

R⁸ 表示氫，

R² 表示氯、甲氧基或二氟甲氧基，

R³ 表示甲基或乙基，

其中甲基可以被選自如下的取代基取代：四氫-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，

其中噁唑基可以被甲基取代基取代，

和

其中乙基可以被甲氧基取代基取代，

R⁴ 表示氫，

R⁵ 表示下式的基團

其中#表示在氮原子上的連接位點，

R⁹ 表示氫，

R¹⁰ 表示氫或氟，

R¹¹ 表示氫或甲基，

和其鹽類、其溶劑合物以及其鹽類的溶劑合物。

也優(yōu)選式(I)的化合物，其中

R¹ 表示下式的基團

其中*表示在氧代吡啶環(huán)上的連接位點，

R⁶ 表示氯，

R⁷ 表示氰基，

R⁸ 表示氫，

R² 表示氯或甲氧基，

R³ 表示甲基或乙基，

其中甲基被選自如下的取代基取代：四氫-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，

其中噁唑基可以被甲基取代基取代，

和

其中乙基可以被甲氧基取代基取代，

R⁴ 表示氫，

R⁵ 表示下式的基團

其中#表示在氮原子上的連接位點，

R⁹ 表示氫，

R¹⁰ 表示氟，

R¹¹ 表示氫或甲基，

和其鹽類、其溶劑合物以及其鹽類的溶劑合物。

也優(yōu)選式(I)的化合物，其中

R¹ 表示下式的基團

其中*表示在氧代吡啶環(huán)上的連接位點，

R⁶ 表示氯，

R⁷ 表示氰基，

R⁸ 表示氫。

也優(yōu)選式(I)的化合物，其中R²表示氯或甲氧基。

也優(yōu)選式(I)的化合物，其中

R³ 表示甲基或乙基，

其中甲基被選自如下的取代基取代：四氫-2H-吡喃基、噁唑基和吡啶基，

其中噁唑基可以被甲基取代基取代，

和

其中乙基可以被甲氧基取代基取代。

也優(yōu)選式(I)的化合物，其中

R⁵ 表示下式的基團

其中#表示在氮原子上的連接位點，

R⁹ 表示氫，

R¹⁰ 表示氟，

R¹¹ 表示氫或甲基。

也優(yōu)選具有式(Ia)的化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上所定義。

本發(fā)明的主題還是用于制備式(I)的化合物或其鹽類、其溶劑合物以及其鹽類的溶劑合物的方法，其中

[A] 將式(II)的化合物

其中

R¹、R²和R³具有如上給出的含義，

在第一步驟中在脫水試劑的存在下與式(III)的化合物反應(yīng)，

其中

R⁴和R⁵具有如上給出的含義，和

任選地在第二步驟中通過酸性或堿性的酯分解而轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物,

或

[B] 將式(IV)的化合物

其中

R²、R³、R⁴和R⁵具有如上給出的含義，和

X¹ 表示氯、溴或碘，

在Suzuki偶合條件下與式(V)的化合物反應(yīng)，

其中

R¹具有如上給出的含義，和

Q 表示–B(OH)₂、硼酸酯（優(yōu)選硼酸頻哪醇酯）或-BF₃^–K⁺，

得到式(I)的化合物。

根據(jù)方法[A]的第一步驟中的反應(yīng)通常在惰性溶劑中實施，如果合適的話在堿的存在下實施，優(yōu)選在大氣壓下在0℃至室溫的溫度范圍中實施。

本文中合適的脫水試劑是，例如，碳二亞胺類，諸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC) (任選地在五氟苯酚(PFP)的存在下)、N-環(huán)己基碳二亞胺-N'-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)，或羰基化合物諸如羰二咪唑，或1,2-噁唑鎓(Oxazolium)化合物諸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽，或酰氨基化合物，諸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽，或O- (苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)- 1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲基鎓(methylium)氟代硼酸鹽(TBTU)或O- (7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)，或1-羥基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)，或氰基(羥基亞氨基)乙酸乙酯 (Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基嗎啉碳正離子（morpholinocarbenium） 六氟磷酸鹽 (COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷鎓（methanaminium）六氟磷酸鹽，或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(T3P)，或這些物質(zhì)與堿的混合物。優(yōu)選使用HATU或T3P實施縮合。

堿是例如堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉或者碳酸鉀，或者碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀，或者有機堿，諸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或者二異丙基乙胺或吡啶。優(yōu)選使用二異丙基乙胺或吡啶實施縮合。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴類，諸如二氯乙烷或三氯乙烷，烴類，諸如苯，或其它溶劑，諸如硝基甲烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙腈。還可以使用溶劑的混合物。特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。

式(III)的化合物是已知的，其可以通過已知方法從相應(yīng)的起始化合物合成，或可以用類似于在實施例部分中所描述的方法制備。

在酸性酯裂解中，第二步驟中根據(jù)方法[A]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中實施，優(yōu)選在大氣壓下在室溫至60℃的溫度范圍中實施。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，或醚類，諸如四氫呋喃或二噁烷，優(yōu)選二氯甲烷。

酸是，例如，三氟乙酸或在二噁烷中的氯化氫，優(yōu)選三氟乙酸。

在堿性酯裂解中，第二步驟中根據(jù)方法[A]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中實施，優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)壓力下在室溫至高達(dá)溶劑回流溫度的溫度范圍中實施。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇類，諸如甲醇或乙醇，醚類諸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其它溶劑，諸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑與水的混合物，優(yōu)選四氫呋喃與水的混合物。

堿是，例如，堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或醇鹽，諸如叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，優(yōu)選氫氧化鋰。

方法[B]中的反應(yīng)通常在催化劑的存在下，任選在附加試劑的存在下，任選在微波中，在惰性溶劑中實施，優(yōu)選在大氣壓至3巴下在室溫至150℃的溫度范圍中實施。

催化劑是，例如，通常用于Suzuki反應(yīng)條件的鈀催化劑；優(yōu)選的催化劑是，例如，二氯雙(三苯基膦)鈀、四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)/三環(huán)己基膦、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(二苯基膦二茂鐵]氯化鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基) 咪唑-2-亞基(1,4-萘醌) 鈀二聚物、烯丙基(氯)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II) /二環(huán)己基-(2',4',6'-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)膦、[1,1-雙-(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)單二氯甲烷加合物或XPhos預(yù)催化劑 [(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯)鈀二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)磷烷 (1:1)]，優(yōu)選四三苯基膦鈀(0)、[1,1-雙-(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II) 單二氯甲烷加合物或XPhos預(yù)催化劑[(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯)鈀二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)磷烷 (1:1)]。

附加試劑是，例如，乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉、叔丁醇鉀、氟化銫或磷酸鉀，其可存在于含水溶液中；優(yōu)選的附加試劑例如是碳酸鉀或磷酸鉀水溶液。

惰性溶劑是，例如，醚類，諸如二噁烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，烴類，諸如苯、二甲苯或甲苯，或者羧酰胺，諸如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺，烷基亞砜，諸如二甲基亞砜，或N-甲基吡咯烷酮或乙腈，或所述溶劑與醇類諸如甲醇或乙醇和/或水的混合物，優(yōu)選的是四氫呋喃、二噁烷或乙腈。

式(V)的化合物是已知的，或可以通過已知方法從合適的起始物質(zhì)合成。

式(II)的化合物是已知的，或可以通過以下方法合成：

[C]使下式的化合物與酸反應(yīng)

其中

R¹、R²和R³具有以上給出的含義，并且

R³⁰表示叔丁基，

或者

[D]使下式的化合物與堿反應(yīng)

其中

R¹、R²和R³具有以上給出的含義，并且

R³⁰表示甲基或乙基。

式(VIa)和(VIb)的化合物一起形成式(VI)的化合物的量。

方法[C]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中實施，優(yōu)選在室溫至60℃的溫度范圍中在大氣壓下實施。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，或醚類諸如四氫呋喃或二噁烷，優(yōu)選二氯甲烷。

酸是，例如，在二噁烷中的三氟乙酸或氯化氫，優(yōu)選三氟乙酸。

方法[D]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中實施，優(yōu)選在大氣壓下在室溫至高達(dá)溶劑回流溫度的溫度范圍中實施。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇類，諸如甲醇或乙醇，醚類諸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其它溶劑，諸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑與水的混合物，優(yōu)選四氫呋喃與水的混合物。

堿是，例如，堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或醇鹽，諸如叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，優(yōu)選氫氧化鋰。

式(VI)的化合物是已知的或可以通過以下方法制備：

[E]反應(yīng)下式的化合物

其中

R¹和R² 具有以上給出的含義，

和下式的化合物

其中

R³ 具有以上給出的含義，

R³⁰ 表示甲基、乙基或叔丁基，和

X² 表示氯、溴、碘、甲磺酰基氧基或三氟甲磺?；趸?，

或

[F]在Suzuki偶合條件下反應(yīng)下式的化合物

其中

R²和R³ 具有以上給出的含義，

R³⁰ 表示甲基、乙基或叔丁基，和

X³ 表示氯、溴或碘，

和式(V)的化合物。

方法[E]的反應(yīng)通常在惰性溶劑中，任選在堿的存在下，優(yōu)選在大氣壓下在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)實施。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴類諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇類諸如甲醇或乙醇，醚類諸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其它溶劑諸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑與水的混合物；優(yōu)選二甲基甲酰胺。

堿是，例如，堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或叔丁醇鉀或叔丁醇鈉、氫化鈉或這些堿的混合物，或氫化鈉與溴化鋰的混合物；優(yōu)選碳酸鉀或氫化鈉。

式(VIII)的化合物是已知的，或可以通過已知方法由合適的起始物質(zhì)合成。

方法[F]的反應(yīng)如方法[B]所描述的那樣實施。

式(VII)的化合物是已知的，或可以通過反應(yīng)下式的化合物和吡啶鎓鹽酸鹽或吡啶鎓氫溴酸鹽來制備

其中

R¹和R² 具有以上給出的含義。

該反應(yīng)通常在惰性溶劑中，優(yōu)選在大氣壓下在80℃至120℃的溫度范圍中實施。

惰性溶劑是，例如，烴類諸如苯，或其它溶劑諸如硝基甲烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙腈。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。

式(X)的化合物是已知的，或可以在Suzuki偶合條件下通過反應(yīng)下式的化合物和式(V)的化合物來制備

其中

R² 具有以上給出的含義，和

X⁴ 表示氯、溴或碘。

所述反應(yīng)如方法[B]所描述的那樣實施。

式(XI)的化合物是已知的，或可以通過已知方法由合適的起始物質(zhì)來合成。

式(IX)的化合物是已知的，或可以通過反應(yīng)下式的化合物與式(VIII)的化合物來制備

其中

R² 具有以上給出的含義，和

X³ 表示氯、溴或碘。

該反應(yīng)如方法[E]所描述的那樣實施。

式(XII)的化合物是已知的，或可以通過已知方法由合適的起始物質(zhì)合成。

式(IV)的化合物是已知的，或可以在脫水試劑的存在下通過反應(yīng)下式的化合物和式(III)的化合物來制備

其中

R²和R³ 具有以上給出的含義，和

X¹ 表示氯、溴或碘。

該反應(yīng)如方法[A]所描述的那樣實施。

式(XIII)的化合物是已知的，或可以通過以下方法制備：

[G]反應(yīng)下式的化合物和酸

其中

R²和R³ 具有以上給出的含義，

R³¹ 表示叔丁基，和

X¹ 表示氯、溴或碘，

或

[H]反應(yīng)下式的化合物和堿

其中

R²和R³ 具有以上給出的含義，

R³¹ 是甲基或乙基，和

X¹ 表示氯、溴或碘。

式(XIVa)和(XIVb)的化合物一起形成式(XIV)的化合物的量。

方法[G]的反應(yīng)如方法[C]所描述的那樣實施。

方法[H]的反應(yīng)如方法[D]所描述的那樣實施。

式(XIV)的化合物是已知的，或可以通過反應(yīng)下式的化合物

其中

R² 具有以上給出的含義，和

X¹ 表示氯、溴或碘，

和下式的化合物來制備

其中

R³ 具有以上給出的含義，

R³¹ 表示甲基、乙基或叔丁基，和

X⁵ 表示氯、溴、碘、甲磺酰基氧基或三氟甲磺?；趸?。

該反應(yīng)如方法[E]所描述的那樣實施。

式(XV)和(XVI)的化合物是已知的，或可以通過已知方法由合適的起始化合物來合成。

在可選的方法中，式(VI)的化合物可以通過反應(yīng)下式的化合物

其中

R¹和R² 具有以上給出的含義，和

R³⁰ 表示甲基、乙基或叔丁基，

和下式的化合物來制備

其中

R³ 具有以上給出的含義，和

X⁶ 表示氯、溴、碘、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或?qū)妆交酋；趸?/p>

該反應(yīng)通常在惰性溶劑中，如果合適的話在堿的存在下，優(yōu)選在大氣壓下在-78℃至室溫的溫度范圍中實施。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴類諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇類諸如甲醇或乙醇，醚類諸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其它溶劑諸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑與水的混合物；優(yōu)選四氫呋喃。

堿是，例如，叔丁醇鉀或叔丁醇鈉、氫化鈉、正丁基鋰或雙（三甲基甲硅烷基）氨基鋰，優(yōu)選雙（三甲基甲硅烷基）氨基鋰。

式(XVII)的化合物是已知的，或可以通過以上描述的方法（例如方法[E]）由合適的起始物質(zhì)來合成。

式(XVIII)的化合物是已知的，或可以通過已知方法由合適的起始物質(zhì)來合成。

在可選的方法中，式(II)的化合物可以通過反應(yīng)下式的化合物

其中

R¹和R² 具有以上給出的含義，

和下式的化合物來制備

其中

R³ 具有以上給出的含義，和

X⁷ 表示氯、溴或碘。

該反應(yīng)通常在惰性溶劑中，如果合適的話在堿的存在下，優(yōu)選在大氣壓下在-10℃至90℃的溫度范圍中實施。

惰性溶劑是，例如，鹵代烴類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇類諸如甲醇或乙醇，醚類諸如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其它溶劑諸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑與水的混合物；優(yōu)選四氫呋喃。

堿是，例如，叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，氫化鈉或雙（三甲基甲硅烷基）氨基鋰或二叔丁醇鎂和叔丁醇鉀的混合物，優(yōu)選二叔丁醇鎂和叔丁醇鉀的混合物。

式(XIX)的化合物是已知的，或可以通過已知方法由合適的起始物質(zhì)來合成。

在可選的方法中，式(XIII)的化合物可以通過反應(yīng)下式的化合物

其中

R² 具有以上給出的含義，和

X¹ 表示氯、溴或碘，

和下式的化合物來制備

其中

R³ 具有以上給出的含義，和

X⁸ 表示氯、溴或碘。

該反應(yīng)如式(VII)化合物與式(XIX)化合物的反應(yīng)所描述的那樣實施。

式(XX)的化合物是已知的，或可以通過已知方法由合適的起始物質(zhì)來合成。

可以通過以下合成示意圖說明起始化合物和式(I)化合物的制備。

示意圖1：

根據(jù)本發(fā)明的化合物具有不可預(yù)見的有用的藥理學(xué)活性譜和良好的藥物動力學(xué)行為。它們是影響絲氨酸蛋白酶因子XIa (FXIa)和/或絲氨酸蛋白酶血漿激肽釋放酶（PK）的蛋白水解活性的化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物抑制由FXIa和/或PK催化的底物的酶分裂，F(xiàn)XIa和/或PK在血液凝固的激活中，在血小板聚集中通過減少對血小板的PAR-1激活而言必需的凝血酶，和在炎性過程中扮演重要角色，其在血管可透性中特別地涉及增加。

因此它們適于用作用于在人類和動物中治療和/或預(yù)防疾病的藥物。

本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防病癥，特別是心血管病癥，優(yōu)選血栓形成或血栓栓塞病癥和/或血栓形成或血栓栓塞并發(fā)癥，和/或眼科病癥，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變或黃斑水腫，和/或炎性病癥，特別是與過量血漿激肽釋放酶活性相關(guān)的那些。例如遺傳性血管水腫（HAE）或慢性炎性病癥，特別是腸的慢性炎性病癥，如克羅恩氏病。

因子XIa（FXIa）是凝固情況下一種重要的酶，其可以通過凝血酶和因子XIIa（FXIIa）被激活，并因此在凝固的兩個重要過程中被涉及。它是從凝固啟動到擴增和傳播的過渡的中心部分：在正向反饋循環(huán)中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶還將因子XI活化為因子XIa，藉此因子IX被轉(zhuǎn)化為因子IXa，通過以這種方式產(chǎn)生的因子IXa/因子VIIIa復(fù)合物，因子X被活化并因此依次高度刺激凝血酶形成，從而導(dǎo)致強有力的血栓生長并穩(wěn)定血栓。

此外，因子XIa是凝固的內(nèi)在啟動的重要部分：除了通過組織因子（TF）刺激，特別地還可以在負(fù)電荷表面上激活凝固體系，所述負(fù)電荷表面不僅包括外源細(xì)胞（例如細(xì)菌）的表面結(jié)構(gòu)，還包括人造表面例如脈管假體、支架和體外循環(huán)。在所述表面上，最初因子XII (FXII)被活化為因子XIIa(FXIIA)，所述因子XIIa隨后將附著在細(xì)胞表面的FXI活化為FXIa。這導(dǎo)致如上文所述的凝血級聯(lián)的進一步活化。

相比起來，通過TF/因子VIIa和因子X活化和最終凝血酶形成，在最初階段凝血酶產(chǎn)生保持不受影響，對血管損傷的生理反應(yīng)保持不受影響。這可以解釋為什么在給藥FXIa抑制劑的FXIa敲除小鼠，以及在兔和其它物種中發(fā)現(xiàn)，出血時間沒有延長。這種由物質(zhì)引起的低出血傾向?qū)τ谠谌祟愔校貏e是在出血風(fēng)險增加的患者中使用是很大的優(yōu)點。

此外，在內(nèi)在活化的情況中，因子XIIa還將前血漿激肽釋放酶活化為血漿激肽釋放酶（PK），尤其是在增強循環(huán)中，其導(dǎo)致進一步因子XII活化，總的結(jié)果是導(dǎo)致表面上凝固級聯(lián)的啟動擴大。根據(jù)本發(fā)明化合物的PK抑制活性因此通過表面活化減少凝固并因此具有抗凝效果。優(yōu)點是可以結(jié)合因子XIa抑制活性和PK抑制活性以獲得平衡的抗血栓形成效果。

因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物適用于可能由血塊形成引起的疾病或并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防。

對于本發(fā)明的目的，“血栓形成或血栓栓塞病癥”包括發(fā)生在動脈中和靜脈脈管系統(tǒng)中的病癥，并且所述病癥可以用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療，特別是在心臟冠狀動脈中的病癥，例如急性冠脈綜合征（ACS），伴隨ST段升高的心肌梗死（STEMI）和沒有ST段升高的心肌梗死（non-STEMI），穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛，冠狀動脈介入例如血管成形術(shù)、支架植入或主動脈冠狀動脈旁路后的再閉塞和再狹窄，還有在更進一步的脈管中導(dǎo)致周圍動脈阻塞疾病的血栓形成或血栓栓塞病癥、肺栓塞，靜脈血栓性栓塞癥、靜脈形成血栓（特別是在深的腿靜脈和腎靜脈中），暫時的局部缺血性發(fā)病以及血栓形成中風(fēng)和血栓栓塞中風(fēng)。

凝血系統(tǒng)的刺激可以通過各種原因或相關(guān)的病癥引起。尤其在外科介入、固定、臨床限制、感染或癌癥或癌癥治療的情況下，可以高度激活凝血系統(tǒng)，且因此產(chǎn)生血栓形成的并發(fā)癥，特別是靜脈血栓形成。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物適用于在患有癌癥的患者的外科干預(yù)的情況下的血栓形成預(yù)防。根據(jù)本發(fā)明的化合物因此也適用于在具有活化凝血系統(tǒng)的患者中的血栓形成預(yù)防，例如在所述的刺激情況下。

本發(fā)明化合物因此也適合于心源性血栓栓塞，例如腦缺血、中風(fēng)及全身血栓栓塞和局部缺血的預(yù)防和治療，對于患有急性、間歇性或持續(xù)性心肌心律失常，例如心房纖顫的患者，和對于正在接受復(fù)律的患者，以及對于具有心臟瓣膜病癥或人工心臟瓣膜的患者。

此外，本發(fā)明的化合物適用于彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的治療和預(yù)防，彌漫性血管內(nèi)凝血的發(fā)生尤其與膿毒癥相關(guān)，還由于外科介入、腫瘤性病癥，燒傷或其他損傷而發(fā)生，并可能通過微血栓形成導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損傷。

血栓栓塞并發(fā)癥還出現(xiàn)在微血管溶血性貧血中和通過血液與外來表面接觸而發(fā)生在體外血液循環(huán)的情況中(諸如，例如，血液透析，ECMO(“體外膜氧合“)、LVAD(“左心室輔助裝置”)和類似方法、AV瘺管、血管和心臟瓣膜假體。

此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防在腦血管中伴有微血凝塊形成或纖維蛋白沉積的病癥，所述病癥可導(dǎo)致癡呆病癥諸如血管性癡呆或阿爾茨海默氏病。在本文中，血凝塊可通過閉塞和通過結(jié)合另外的疾病相關(guān)因子而致病。

此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適用于治療和/或預(yù)防其中除了促凝成分之外，促炎成分也起到重要作用的病癥。通過本發(fā)明的化合物特別地可以防止凝固和炎癥的相互增強，從而決定性地降低血栓形成并發(fā)癥的可能性。在這種情況下，因子XIa抑制成分（通過凝血酶產(chǎn)生的抑制）和PK-抑制成分都可以發(fā)揮抗凝和抗炎的作用（例如，通過緩激肽）。因此，尤其可以考慮在動脈粥樣硬化血管病癥情況中的治療和/或預(yù)防，在運動系統(tǒng)的風(fēng)濕性病癥情況中的炎癥，肺的炎性病癥，如肺纖維化，腎臟的炎性病癥，如腎小球腎炎，腸道的炎性病癥，如克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎，或可存在于糖尿病潛在疾病情況下的病癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變或腎病。

通過血漿激肽釋放酶方式產(chǎn)生的激肽特別地在慢性炎性腸道疾?。–ED）的發(fā)展中具有成因角色。它們通過活化緩激肽受體的促炎作用誘導(dǎo)并增強疾病發(fā)展。對克羅恩氏病患者的研究顯示，在腸上皮中的激肽釋放酶濃度與腸道炎癥的程度之間具有相關(guān)性。在試驗性動物研究中也同樣觀察到激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的活化。因此也可以使用通過激肽釋放酶抑制劑抑制緩激肽合成來預(yù)防和/或治療慢性炎性腸病。

此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移瘤的形成，并且還可用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性并發(fā)癥??，諸如，例如，靜脈血栓栓塞，用于腫瘤患者，特別是經(jīng)歷較大外科手術(shù)或化療或放療的那些。

此外，本發(fā)明的化合物也適用于肺動脈高壓的預(yù)防和/或治療。

在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“肺高壓”包括肺動脈高壓，與左心的疾病有關(guān)的肺高壓，與肺疾病和/或缺氧有關(guān)的肺高壓和由于慢性血栓栓塞的肺高壓(CTEPH)。

“肺動脈高壓”包括自發(fā)性肺動脈高壓(IPAH，以前也稱為原發(fā)性肺高壓)，家族性肺動脈高壓(FPAH)和相關(guān)性肺動脈高壓(APAH)，其與膠原酶、先天全身肺分流缺陷、門脈高壓、HIV感染、某些藥和藥物的攝入，與其它的疾病(甲狀腺疾病、糖原儲積癥、戈謝病(Morbus Gaucher)、遺傳性毛細(xì)管擴張、血紅蛋白病、脊髓增生病、脾切除術(shù))相關(guān)，與具有重要的靜脈/毛細(xì)管影響的疾病，例如肺-靜脈閉塞疾病和肺-毛細(xì)管血管瘤，和新生兒的持續(xù)肺高壓有關(guān)。

與左心疾病有關(guān)的肺高壓包括患病的左心房或者心室和二尖瓣或者主動脈瓣膜缺陷。

與肺疾病和/或氧不足有關(guān)的肺高壓包括慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、睡眠呼吸暫停綜合征、肺泡換氣過低、慢性高山病和內(nèi)在缺陷。

由于慢性血栓栓塞的肺高壓(CTEPH)包括近側(cè)肺動脈的血栓栓塞閉塞、遠(yuǎn)側(cè)肺動脈的血栓栓塞閉塞和非-血栓形成的肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、異物)。

本發(fā)明此外提供根據(jù)本發(fā)明化合物用以制備用于治療和/或預(yù)防與結(jié)節(jié)病、組織細(xì)胞增多病X和淋巴管肌瘤病相關(guān)的肺高壓的藥物的應(yīng)用。

此外，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)還可以適用于治療肺和肝纖維化。

此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可適用于治療和/或預(yù)防傳染病情況中的播散性血管內(nèi)凝血，和/或全身炎癥綜合征(SIRS)、膿毒性器官功能障礙、膿毒性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸困難綜合征(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、膿毒性休克和/或膿毒性器官衰竭。

在各種器官中可能存在具有微血栓形成的凝固系統(tǒng)(彌漫性血管內(nèi)凝血或者消耗性凝血病，在下文中稱為“DIC”)的全身化激活和續(xù)發(fā)性出血并發(fā)癥。此外，可能存在內(nèi)皮損傷，伴隨增加的血管滲透性和液體和蛋白質(zhì)擴展到血管外空間。隨著感染進展，可能存在器官的衰竭(例如腎衰竭、肝功能衰竭、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)疾病和/或心血管衰竭)或者多器官衰竭。

在DIC中，在損傷的內(nèi)皮細(xì)胞表面、異物或者交聯(lián)的血管外組織的表面存在凝固體系的大量激活。結(jié)果，在各種器官的小血管中存在與缺氧相關(guān)的凝固和隨后的器官功能障礙。副作用為凝血因子(例如因子X、凝血酶原和纖維蛋白原)和血小板消耗，其減少了血液凝固的能力并且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的出血。

單獨或與因子XIa組合抑制血漿激肽釋放酶的本發(fā)明的化合物還用于治療和/或預(yù)防其過程中涉及血漿激肽釋放酶的病癥。除了抗凝活性之外，血漿激肽釋放酶是重要緩激肽釋放蛋白酶，其特別由此導(dǎo)致增加的內(nèi)皮可透性。因此所述化合物可用于治療和/或預(yù)防涉及水腫形成的病癥諸如眼科病癥，特別是糖尿病性視網(wǎng)膜病變或黃斑水腫或遺傳性血管水腫。

本發(fā)明上下文中的"眼科病癥"特別包括疾病諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫(DME)、黃斑水腫、與視網(wǎng)膜靜脈阻塞有關(guān)的黃斑水腫、與年齡有關(guān)的黃斑變性(AMD)、脈絡(luò)膜血管新生(CNV)、脈絡(luò)膜血管新生膜(CNVM)、黃斑囊樣水腫(CME)、視網(wǎng)膜前膜(ERM)和黃斑穿孔、與近視有關(guān)的脈絡(luò)膜血管新生、視網(wǎng)膜血管樣紋、血管紋、視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的萎縮性改變、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的肥大性改變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜靜脈阻塞、色素性視網(wǎng)膜炎、斯特格氏病(Stargardt'sche Erkrankung)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、青光眼、炎癥性眼部疾病諸如葡萄膜炎、鞏膜炎或眼內(nèi)炎、白內(nèi)障、折射異常諸如近視、遠(yuǎn)視或散光和圓錐角膜、前眼的疾病諸如角膜血管新生(例如角膜炎、角膜移植或角膜移植術(shù))之后遺癥、缺氧之后遺癥的角膜血管生成(例如過度使用隱形眼鏡)、翼狀胬肉結(jié)膜、角質(zhì)層下水腫和角膜內(nèi)水腫。

在其中基因突變導(dǎo)致酶的活性增強，或酶原的水平增加并且這些通過酶活性或酶原濃度的相關(guān)測試/測量被確定的患者中，根據(jù)本發(fā)明的化合物也適用于血栓形成或血栓栓塞病癥和/或炎性病癥和/或伴隨血管通透性增加的疾病的初級預(yù)防。

本發(fā)明進一步提供根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述提及的病癥的用途。

本發(fā)明進一步提供根據(jù)本發(fā)明的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述提及的病癥。

本發(fā)明進一步提供使用治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物以治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述提及的病癥的方法。

本發(fā)明進一步提供根據(jù)本發(fā)明的化合物以用在使用治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述提及的病癥的方法中。

本發(fā)明進一步提供包含根據(jù)本發(fā)明化合物和一種或多種另外的活性化合物的藥物。

此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防體外凝固，例如用于保護待移植的器官以預(yù)防由于凝血塊形成而導(dǎo)致的器官損傷，和用于保護器官接受者以預(yù)防來自移植器官的血栓栓塞，用于保存血液和血漿產(chǎn)品，用于清潔/預(yù)處理導(dǎo)管和其它醫(yī)療輔助設(shè)備和儀器，用于涂覆在體內(nèi)或體外使用的醫(yī)療輔助設(shè)備和儀器的合成表面，或用于可能包括因子XIa或血漿激肽釋放酶的生物樣品。

本發(fā)明還提供用于預(yù)防體外血液(特別是可能包含因子XIa和/或血漿激肽釋放酶的庫血或生物樣品)凝固的方法，該方法的特征在于，加入抗凝有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。

本發(fā)明進一步提供包含根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種另外的活性化合物的藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防上述的疾病的藥物。適當(dāng)活性化合物組合的優(yōu)選實例包括：

·降脂物質(zhì)，特別是HMG-CoA-(3-羥基-3甲基戊二酰基-輔酶A)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普拉伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)；

·治療劑/血管擴張劑，特別是ACE(血管收縮素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)和培哚普利(perindopril)，或AII(血管收縮素II)受體拮抗劑，例如恩布沙坦(embusartan)、洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)和替米沙坦(temisartan)，或β-腎上腺素能受體拮抗劑，例如卡維地洛(carvedilol)、阿普洛爾(alprenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propanolol)和噻嗎洛爾(timolol)，或α-1-腎上腺素能受體拮抗劑，例如哌唑辛(prazosine)、布納唑辛(bunazosine)、多沙唑辛(doxazosine)和替拉唑辛(terazosine)，或利尿劑，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、弗西邁(furosemide)、布米他奈(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)和雙肼屈嗪(dihydralazine)，或鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米(verapamil)與迪太贊(diltiazem)，或二氫吡啶衍生物，例如尼非地平(nifedipine)(Adalat)與尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)，或硝基制劑，例如5-單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯與三硝酸甘油酯，或?qū)е颅h(huán)狀鳥嘌呤核苷單磷酸鹽(cGMP)增加的物質(zhì)，例如可溶性鳥嘌呤核苷酸環(huán)化酶的刺激劑例如利奧西呱(riociguat)；

· 血纖維蛋白溶解酶原活化劑(血栓溶解劑/血纖維蛋白溶解劑)和促進血栓溶解/纖維蛋白溶解的化合物，諸如血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑的抑制劑(PAI抑制劑)，或凝血酶活化的纖維蛋白分解抑制劑的抑制劑(TAFI抑制劑)諸如，例如，組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA，例如 Actilyse?)、鏈激酶、瑞替普酶(reteplase)和引起纖維蛋白溶酶形成增加的尿激酶或血纖維蛋白溶酶原-調(diào)節(jié)物質(zhì)；

· 抗凝血物質(zhì)(抗凝血劑)，例如，肝素(UFH)、低分子量肝素(NMH)，諸如，例如，亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依諾肝素(enoxaparin)、瑞肝素(reviparin)、達(dá)肝素(dalteparin)、達(dá)那肝素(danaparoid)、瑟莫羅培林(semuloparin)(AVE 5026)、阿都米肝素(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675，

· 直接凝血酶抑制劑(DTI)諸如，例如，帕拉達(dá)沙(Pradaxa)(達(dá)比加群(dabigatran))、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班（argatroban）、比伐盧定（bivalirudin）和tanogitran (BIBT-986和前藥BIBT-1011)、水蛭素（hirudin）；

· 直接因子Xa抑制劑例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、益多沙班(edoxaban)(DU-176b)、貝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、達(dá)端沙班(darexaban)(YM-150)、奧米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利達(dá)沙班(letaxaban)(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、他諾吉群(tanogitran)(BIBT-986，前藥：BIBT-1011)、抑達(dá)肝素(idraparinux)和磺達(dá)肝素(fondaparinux)，

· 抑制血小板聚集的物質(zhì)(血小板聚集抑制劑、凝血細(xì)胞聚集抑制劑)，諸如，例如，乙?；畻钏?諸如，例如，阿司匹林)，P2Y12拮抗劑諸如，例如，噻氯匹啶(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)、坎格雷拉(cangrelor)、依諾格雷(elinogrel)、PAR-1拮抗劑諸如，例如，沃拉帕夏(vorapaxar)、PAR-4拮抗劑，EP3拮抗劑諸如，例如，DG041；

· 血小板黏附抑制劑諸如GPVI和/或GPIb拮抗劑諸如，例如，瑞窩特(Revacept)或卡拉西單抗(caplacizumab)；

· 纖維蛋白原受體拮抗體(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，例如，阿昔單抗(abciximab)、依非巴特(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、來達(dá)非班(lefradafiban)和夫雷非班(fradafiban)；

· 重組人類活性蛋白C，諸如，例如，Xigris或重組自然抗凝物質(zhì)（thrombomudulin）；

·以及抗心律不齊劑；

· VEGF和/或PDGF信號途徑的抑制劑諸如，例如，阿柏西普(aflibercept)、蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、KH-902、哌加他尼(pegaptanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、角鯊胺(squalamin)或貝瓦拉尼(bevasiranib)、拉帕替尼(lapatinib)、阿西替尼(axitinib)、布立尼布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、瑞瓦替尼(lenvatinib)、列尼凡尼(linifanib)、莫替沙尼 (motesanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替沃扎尼(tivozanib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、瓦加特浮(Vargatef)和E-10030；

· 血管生成素-Tie信號途徑的抑制劑諸如，例如，AMG386；

· Tie2受體酪胺酸激酶的抑制劑；

· 整合素信號途徑的抑制劑諸如，例如，伏洛昔單抗(volociximab)、西侖吉肽(cilengitide)和ALG1001；

· PI3K-Akt-mTor信號途徑的抑制劑諸如，例如，XL-147、哌立福新(perifosine)、MK2206、西羅莫司(sirolimus)、坦西莫司(temsirolimus)和依維莫司(everolimus)；

· 皮質(zhì)類固醇諸如，例如，阿奈可他(anecortave)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、氟新諾龍(fluocinolone)和氟新諾龍丙酮化物(fluocinolone acetonide)；

· ALK1-Smadl/5信號途徑的抑制劑諸如，例如，ACE041；

· 環(huán)氧合酶抑制劑諸如，例如，溴芬酸(bromfenac)和奈帕芬胺(nepafenac)；

· 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的抑制劑諸如，例如，沙替帕特(safotibant)和艾卡拉肽(ecallantide)；

· 神經(jīng)胺醇1-磷酸鹽信號途徑的抑制劑諸如，例如，松西單抗(sonepcizumab)；

· 補體-C5a受體的抑制劑諸如，例如，艾庫組單抗(eculizumab)；

· 5HT1a受體的抑制劑諸如，例如，坦度螺酮(tandospirone)；

· Ras-Raf-Mek-Erk信號途徑的抑制劑；MAPK信號途徑的抑制劑；FGF信號途徑的抑制劑；內(nèi)皮細(xì)胞增生的抑制劑；誘發(fā)細(xì)胞凋亡的活性化合物；

·由活性化合物和光作用組成的光動力療法，該活性化合物為例如維替泊芬(verteporfin)。

對于本發(fā)明的目的，“組合”的意思不僅是含有所有成分的劑型（所謂的固定組合）和含有彼此分開的成分的組合包，還是同時或連續(xù)地給藥的成分，只要它們是用于預(yù)防和/或治療相同疾病。還可以彼此組合兩種或多種活性組分，這表示它們由此分別是二成分或多成分組合。

本發(fā)明的化合物可以全身和/或局部起作用。為此目的，它們可以以合適的方式例如通過口、非腸道、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、真皮、透皮、結(jié)膜或耳部途徑或者作為植入物或者支架給藥。

本發(fā)明的化合物可以以適合于這些給藥途徑的形式給藥。

適合于口服給藥的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用并迅速地和/或以改進的方式遞送本發(fā)明的化合物，和包含以結(jié)晶的和/或無定形和/或溶解形式的本發(fā)明化合物的給藥形式，例如片劑(未涂布或經(jīng)涂布的片劑，例如具有腸溶涂層或者不能溶解或延遲溶解，其控制根據(jù)本發(fā)明的化合物釋放的涂層)、在口中迅速崩解的片劑或薄膜/薄片、膜/凍干物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣片、顆粒、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。

腸胃外給藥的完成可以避開再吸收步驟 (例如通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、脊柱內(nèi)或者腰髓內(nèi)途徑)或者包含再吸收(例如肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、透皮或者腹膜內(nèi)途徑)。適合于腸胃外給藥的給藥形式主要包括以溶液、懸浮液、乳劑、凍干劑或無菌粉劑形式用于注射和輸注的制劑。

適用于眼外（局部）給藥的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)操作的給藥形式，其迅速和/或以改良或受控的方式釋放活性化合物且其含有結(jié)晶和/或無定形和/或溶解形式的活性化合物，諸如，例如，眼藥水、噴霧劑和洗劑(例如溶液、懸浮液、水泡/膠體系統(tǒng)、乳劑、氣霧劑)、眼藥水、噴霧劑和洗劑用粉末(例如，研磨的活性化合物、混合物、凍干劑、沉淀的活性化合物)、半固體眼用制劑(例如水凝膠、原位凝膠、乳霜和油膏)、眼插件(固體和半固體制劑，例如生物黏合劑、薄膜/薄片、片劑、隱形眼鏡)。

眼內(nèi)給藥包括例如玻璃體內(nèi)、視網(wǎng)膜下、鞏膜下、脈絡(luò)膜內(nèi)、結(jié)膜下、眼球后和眼球下給藥。適用于眼內(nèi)給藥的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)操作的給藥形式，其迅速和/或以改良或受控的方式釋放活性化合物且其含有結(jié)晶和/或無定形和/或溶解形式的活性化合物，諸如，例如，注射用制劑和注射用制劑的濃縮物(例如溶液、懸浮液、水泡/膠體系統(tǒng)、乳劑)、注射制劑用粉末(例如，研磨的活性化合物、混合物、凍干劑、沉淀的活性化合物)、注射用制劑凝膠(半固體制劑，例如水凝膠、原位凝膠)和植入物(固體制劑，例如生物降解和非生物降解的植入物、可植入泵)。

優(yōu)選的是口服給藥，或者，在眼科疾病的情況下，眼外和眼內(nèi)給藥。

用于其它給藥途徑的適當(dāng)給藥形式為例如吸入用的藥劑形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑、溶液或噴劑；經(jīng)舌、舌下或頰給藥的片劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼用制劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振蕩混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、透皮治療系統(tǒng)(如貼布)、乳汁、糊劑、泡沫、散布劑、植入物或支架。

本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化成所述給藥形式。其可以本身已知的方式通過與惰性無毒的藥學(xué)上適合的賦形劑混合進行。這些賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨糖醇酐油酸鹽)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(如抗氧化劑，例如，抗壞血酸)、著色劑(例如無機染料，例如，氧化鐵)和風(fēng)味和/或氣味矯正劑。

本發(fā)明進一步提供藥劑，其包含至少一種本發(fā)明的化合物，優(yōu)選與一種或多種惰性無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑一起，和其用于上述目的的用途。

在腸胃外給藥的情況中，發(fā)現(xiàn)通常以每24小時給藥約5至250毫克以達(dá)到有效結(jié)果是有利的。在口服給藥的情況中，所述量為每24小時約5至500毫克。

盡管如此，如果合適的話，可能需要偏離所述量，具體取決于體重、給藥途徑、對活性化合物的個體響應(yīng)、制劑的類型和給藥的時間或間隔。

除非另有說明，否則下列試驗和實施例中的百分比為重量百分比；分?jǐn)?shù)是指重量分?jǐn)?shù)。液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)分別以體積計。"w/v"表示"重量/體積"。例如，"10% w/v"是指：100毫升的溶液或懸浮液含有10克物質(zhì)。

A) 實施例

縮寫：

Boc 叔丁基氧基羰基

Ex. 實施例

ca. 大約

d 天，雙峰(在NMR中)

TLC 薄層色譜

DCM 二氯甲烷

DCI 直接化學(xué)電離(在MS中)

dd 雙重雙峰(在NMR中)

DIC N,N'-二異丙基碳二亞胺

DIEA N,N-二異丙基乙胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亞砜

d. Th. 理論值（在產(chǎn)率中）

eq. 當(dāng)量

ESI 電噴霧電離(在MS中)

h 小時

HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(uronium)

六氟磷酸鹽/酯

HPLC 高壓高效液相色譜

HV 高真空

LC-MS 與液相色譜聯(lián)用的質(zhì)譜法

LDA 二異丙基氨基鋰

m 多峰(在NMR中)

min 分鐘

MS 質(zhì)譜

NMR 核磁共振波譜

Oxima 羥基亞氨基氰基乙酸乙酯

q 四峰或四重峰(在NMR中)

quant. 定量

quin 五峰(在NMR中)

RP 反向(在HPLC中)

RT 室溫

R_t 保留時間(在HPLC中)

s 單峰(在NMR中)

sxt 六峰(在NMR中)

SFC 超臨界液相色譜法(超臨界二氧化碳作為洗脫液)

t 三峰(在NMR中)

THF 四氫呋喃

TFA 三氟乙酸

T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環(huán)己烷-2,4,6-三氧化物

Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸

XPhos預(yù)催化劑 [(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯)鈀-二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦烷 (1:1)], J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073–14075。

HPLC、LC-MS和GC方法：

方法1: 儀器: Waters ACQUITY SQD UPLC系統(tǒng); 柱: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 洗脫液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脫液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 爐: 50℃; 流速: 0.40 ml/min; UV檢測: 208-400 nm。

方法2: 儀器: Waters ACQUITY SQD UPLC系統(tǒng); 柱: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 洗脫液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脫液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A; 爐: 50℃; 流速: 0.35 ml/min; UV檢測: 210-400 nm。

方法3: 儀器: 配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier; 柱: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; 洗脫液A: 1 l 水 + 0.5 ml 50% 甲酸, 洗脫液B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50% 甲酸; 梯度: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A; 爐: 50℃; 流速: 0.3 ml/min; UV檢測: 210 nm。

方法4: MS 儀器: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 儀器: Agilent 1100系列; 柱: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; 洗脫液A: 1 l 水 + 0.01 mol 碳酸銨, 洗脫液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5% A; 爐: 40℃; 流速: 1.25 ml/min; UV檢測: 210 nm。

方法5: MS 儀器: Waters (Micromass) QM; HPLC 儀器: Agilent 1100系列; 柱: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 micron; 洗脫液A: 1 l 水 + 0.01 mol 碳酸銨, 洗脫液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A→ 4.5 min 5% A; 爐: 40℃; 流速: 1.75 ml/min; UV檢測: 210 nm。

方法6: MS 儀器: Waters (Micromass) ZQ; HPLC 儀器: Agilent 1100系列; 柱: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 micron; 洗脫液A: 1 l 水 + 0.01 mol 碳酸銨, 洗脫液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A→ 4.5 min 5% A; 爐: 40℃; 流速: 1.75 ml/min; UV檢測: 210 nm。

方法7: 儀器: Thermo DFS, Trace GC Ultra; 柱: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 恒速的氦氣: 1.20 ml/min; 爐: 60℃; 入口: 220℃; 梯度: 60℃, 30℃/min → 300℃ (保持3.33 min)。

方法8: 儀器: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; 柱: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 2.1 mm; 洗脫液A: 1 l 水 + 0.25 ml 99% 甲酸, 洗脫液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99% 甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0 min 5% A; 爐: 50℃; 流速: 1.20 ml/min; UV檢測: 205-305 nm。

方法9: 儀器: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; 柱: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 恒速的氦氣: 1.20 ml/min; 爐: 60℃; 入口: 220℃; 梯度: 60℃, 30℃/min → 300℃ (保持3.33 min)。

方法10: MS設(shè)備型號: Thermo Scientific FT-MS; UHPLC+設(shè)備型號: Thermo Scientific UltiMate 3000; 柱: Waters, HSST3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 μm; 洗脫液A: 1 l的水 + 0.01% 甲酸; 洗脫液B: 1 l的乙腈 + 0.01% 甲酸; 梯度 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B; 爐 50℃; 流速 0.90 ml/min; UV檢測: 210 nm/最佳積分區(qū)間210-300 nm。

方法11: MS 儀器: Waters (Micromass) Quattro Micro; 儀器: Waters UPLC Acquity; 柱: Waters BEH C18 1.7 μ, 50 mm x 2.1 mm; 洗脫液A: 1 l 水 + 0.01 mol 甲酸銨, 洗脫液B: 1 l 乙腈; 梯度: 0.0 min 95% A → 0.1 min 95% A → 2.0 min 15% A → 2.5 min 15% A→ 2.51 min 10% A → 3.0 min 10% A; 爐: 40℃; 流速: 0.5 ml/min; UV檢測: 210 nm。

微波：所使用的微波反應(yīng)器為Emrys^TM Optimizer型的“單模式”儀器。

當(dāng)本發(fā)明的化合物通過以上描述的其中洗脫劑含有添加劑（例如三氟乙酸、甲酸或氨）的方法由制備型HPLC純化時，可以以鹽的形式獲得本發(fā)明的化合物，例如三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽，條件是本發(fā)明的化合物含有足夠的堿性或酸性官能度。這樣的鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿或酸。

在下文中描述的本發(fā)明的操作實施例和合成中間體的情況中，以相應(yīng)堿或酸的鹽的形式指定的任何化合物通常是未知精確化學(xué)計量組成的鹽，其由各自的制備和/或純化方法獲得。除非更詳細(xì)地說明，名稱和結(jié)構(gòu)式的附加說明，例如“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“x HCl”、“x CF₃COOH”、“x Na⁺”因此在這樣的鹽的情況中不應(yīng)被理解為化學(xué)計量的意思，而僅僅具有與存在于其中的鹽形式組分相關(guān)的描述特性。

如果合成中間體或操作實施例或其鹽通過所述制備和/或純化方法以未知化學(xué)計量組成（如果他們是定義的類型）的溶劑合物（例如水合物）的形式獲得，這也相應(yīng)地適用。

起始物質(zhì)

通用方法1A：硼酸的制備

在-78℃下，將二異丙基氨基鋰(2M在四氫呋喃/庚烷/乙基苯中)加入到適當(dāng)吡啶衍生物在四氫呋喃中的溶液 (約3ml/mmol)，將該混合物攪拌2-4h，然后快速加入硼酸三異丙酯。將該反應(yīng)混合物在-78℃下維持另外2-3h，然后慢慢解凍至RT過夜。在加水之后，在減壓下移除四氫呋喃并用乙酸乙酯萃取水相二次。用鹽酸水溶液（2M）酸化水相，通常會導(dǎo)致沉淀物的形成，將其濾出，用水洗滌及干燥。用乙酸乙酯萃取水相三次。將合并的有機相干燥 (硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾并在減壓下濃縮。

通用方法2A：Suzuki偶合

在已通過加熱干燥和用氬氣沖洗的燒瓶中，首先加入1.0 eq.的適當(dāng)硼酸、1.0 eq.的芳基溴化物或芳基碘化物、3.0 eq.的碳酸鉀和0.1 eq.的[1,1-雙-(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/單二氯甲烷加合物或四(三苯基膦)鈀(0)。然后將燒瓶抽真空三次并分別用氬氣充氣。添加二噁烷 (約6ml/mmol)，并將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌若干小時直到實質(zhì)上已經(jīng)達(dá)成完全轉(zhuǎn)化。然后將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并在減壓下濃縮濾液。將水加入到殘余物中。添加乙酸乙酯并且相分離之后，將有機相用水洗滌一次并用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，干燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾并在減壓下濃縮。然后借助正相色譜法(洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或者借助制備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)來純化粗產(chǎn)物。

通用方法3A：甲氧基吡啶裂解

將20 eq.的吡啶鎓鹽酸鹽或吡啶鎓氫溴酸鹽加入到適當(dāng)甲氧基吡啶在二甲基甲酰胺中的溶液(10-12.5 ml/mmol)并將該混合物在100℃下攪拌若干小時至數(shù)天，并可能加入另外的吡啶鎓鹽酸鹽或吡啶鎓氫溴酸鹽，直到已經(jīng)達(dá)成實質(zhì)上完全轉(zhuǎn)化。接著，在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液并將殘余物與水一起攪拌。濾出所形成的沉淀物，用水洗滌并在減壓下干燥。

通用方法4A：2-吡啶酮衍生物與適當(dāng)2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物在碳酸鉀的存在下的N-烷基化

在氬氣下，將1.0 eq.的適當(dāng)2-吡啶酮衍生物在二甲基甲酰胺中的溶液(5-10ml/mmol)在室溫下與1.2 eq.的適當(dāng)2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物和1.5 eq.的碳酸鉀混合并且在100℃下攪拌。除去二甲基甲酰胺和添加水/乙酸乙酯和相分離之后，將有機相用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾并在減壓下濃縮。然后借助正相色譜法(洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或者借助制備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗產(chǎn)物。

通用方法5A：使用HATU/DIEA的酰胺偶合

在氬氣下和RT下，將胺(1.1 eq.)、N,N -二異丙基乙胺(2.2 eq.)和HATU(1.2 eq.)在少量二甲基甲酰胺中的溶液加入到適當(dāng)羧酸(1.0 eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(7-15ml/mmol)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌。在添加水/乙酸乙酯和相分離之后，將有機相用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾并在減壓下濃縮。然后借助正相色譜法(洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或者借助制備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗產(chǎn)物。

通用方法5B：使用T3P/吡啶的酰胺偶合

將適當(dāng)?shù)聂人峄螋人猁}酸鹽 (1 eq.)和適當(dāng)?shù)陌坊虬符}酸鹽 (1.1-1.9 eq.)在吡啶中的溶液(大約0.1M)加熱至60℃，并滴加入T3P（50%在乙酸乙酯中，1.5-15 eq.)。替代地，將T3P在RT下加入并然后將該混合物在RT下攪拌或加熱至50至90℃。在1-20h后，將該反應(yīng)混合物冷卻至RT和直接借助制備型RP-HPLC (水-乙腈梯度或水-甲醇梯度) 純化或與水和乙酸乙酯混合。將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用緩沖水溶液 (pH=5)、用飽和的碳酸氫鈉水溶液和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物任選如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或借助制備型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。

通用方法6A：使用TFA水解叔丁基酯或Boc保護的胺

在RT下，將20 eq.的TFA加入到1.0 eq.的適當(dāng)叔丁基酯衍生物在二氯甲烷中的溶液(約5-10 ml/mmol)，并將該混合物在RT下攪拌1-8h。然后在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并將殘余物用二氯甲烷和甲苯反復(fù)共蒸發(fā)并在減壓下干燥。然后任選地借助正相色譜法(洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或者借助制備型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化粗產(chǎn)物。

通用方法6B：使用二噁烷中的氯化氫水解叔丁基酯

將1.0 eq.的適當(dāng)叔丁基酯衍生物在4M在二噁烷中的氯化氫中的溶液 (叔丁基酯衍生物的濃度大約0.1M) 在RT下攪拌2-48 h或者在超聲浴中處理2-5 h。然后將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮和將殘余物用四氫呋喃反復(fù)共蒸發(fā)和在減壓下干燥。粗產(chǎn)物無需進一步純化而轉(zhuǎn)化。

通用方法6C：使用氫氧化鋰水解叔丁基酯

向1.0 eq.的適當(dāng)叔丁基酯在四氫呋喃/乙醇中的溶液 (1:2, 15-50 ml/mmol)，在RT下加入氫氧化鋰 (2-5 eq.)。將該反應(yīng)混合物在RT至60℃下攪拌，然后加入飽和氯化銨水溶液和將該混合物使用鹽酸水溶液 (1N) 調(diào)節(jié)至pH 1。在添加水/乙酸乙酯和相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相干燥 (硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物) 或者借助制備型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。

通用方法7A：三氟甲磺酸酯的制備

將適當(dāng)醇(1 eq.)的溶液先放入二氯甲烷(0.1M)中，和在-20℃下依次添加二甲基吡啶(1.1-1.5 eq.)或三乙胺(1.1-1.5 eq.)和三氟甲磺酸酐(1.05-1.5 eq.)。將該反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌另外1h，然后用三倍量(基于反應(yīng)體積)的甲基-叔丁基醚稀釋。將有機相用飽和氯化鈉水溶液/1N鹽酸的3：1混合物洗滌三次和最后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾和在減壓下移除溶劑。粗產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步驟。

通用方法8A：用三氟甲磺酸酯烷基化乙酸酯

向適當(dāng)乙酸酯 (1 eq.) 在四氫呋喃中的溶液 (0.1-0.2M)，在氬氣和-78℃下滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1.0M在THF中, 1.1-1.3 eq.)，和將該混合物攪拌15 min。然后將純物質(zhì)或在THF中的溶液形式的適當(dāng)三氟甲磺酸烷基酯 (1.5-2.0 eq.) 加入。將獲得的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外15 min和在RT下攪拌另外1 h。將飽和氯化銨水溶液添加到該反應(yīng)混合物。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相干燥 (硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或借助制備型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。

通用方法8B：用鹵化物烷基化乙酸酯

向適當(dāng)乙酸酯在THF中的溶液 (大約10 ml/mmol)，在氬氣和-78℃下加入1.1 eq.的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1.0M在THF中)，和將該混合物在-78℃下攪拌10 min。然后將適當(dāng)?shù)饣?溴化物/氯化物在THF中的溶液加入，和將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌10 min和接著在冰浴中攪拌，然后用水終止反應(yīng)。在添加乙酸乙酯和相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助快速色譜法 (硅膠60，洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或借助制備型HPLC (Reprosil C18, 水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。

通用方法9A：通過鐵的硝基還原

將適當(dāng)硝基化合物溶解在乙醇/水混合物 (5:1) (大約2-3M)中，和將濃縮的鹽酸 (0.5-1 eq.)和鐵粉 (3-8 eq.)加入。將該反應(yīng)混合物在80-100℃下加熱，直至反應(yīng)進行完全 (大約1-6 h)。然后將該熱反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。將濾餅用甲醇洗滌且將濾液通過減壓濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或借助制備型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。

實施例1.1A

2-氟-4-硝基苯甲酰胺

根據(jù)通用方法5B，使5.00 g (27 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸和2.17 g (40.5 mmol, 1.5 eq.)的氯化銨反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：二氯甲烷/甲醇 2-5%)。產(chǎn)率：2.65 g (53%，基于理論值)。

實施例1.1B

4-氨基-2-氟苯甲酰胺

根據(jù)通用方法9A，使2.65 g (14.4 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酰胺反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：二氯甲烷/甲醇 5-10%)。產(chǎn)率：1.64 g (74%，基于理論值)。

實施例1.1C

2-氟-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺

根據(jù)通用方法5B，使1.00 g (5.40 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸和547 mg (8.10 mmol, 1.5 eq.)的甲基胺鹽酸鹽反應(yīng)。產(chǎn)率：1.07 g (94%純度；94%，基于理論值)。

實施例1.1D

4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺

根據(jù)通用方法9A，使1.07 g (5.07 mmol)的2-氟-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：二氯甲烷/甲醇 5-10%)。產(chǎn)率：624 mg (72%，基于理論值)。

實施例1.2A

2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯

向500 mg (2.7 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸和1.03 g (5.4 mmol, 2.0 eq.)的對-甲苯磺酰氯在5.4 ml的吡啶中的溶液中，在0℃下添加0.258 ml (2.7 mmol, 1.0 eq.)的叔丁醇，將該混合物攪拌60 min，且再添加0.258 ml (2.7 mmol, 1.0 eq.) 的叔丁醇。將反應(yīng)混合物再攪拌18 h和在減壓下濃縮。將殘余物與飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯混合。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 14-20%混合物)。產(chǎn)率：524 mg (75%，基于理論值)。

實施例1.2B

4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯

將1.109 g (20.73 mmol, 10 eq.)的氯化銨在6.25 ml的乙醇和3.125 ml的水中的溶液加熱到95℃，和將500 mg (2.07 mmol)的2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁基酯加入。將347 mg (6.22 mmol, 3 eq.)的鐵粉以小份經(jīng)過1h的時間而加入。然后將該反應(yīng)混合物在95℃下攪拌30 min并且通過硅藻土熱過濾。將濾餅用乙醇洗滌并且在減壓下從濾液中除去乙醇。每次用20 ml的乙醚萃取水相三次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 30-50%混合物)。產(chǎn)率：280 mg (51%，基于理論值)。

實施例1.3A

4-氨基-2-氯-N-甲基苯甲酰胺

將250 mg (1.46 mmol)的4-氨基-2-氯苯甲酸和在THF中的2.19 ml (4.37 mmol, 3 eq.)的2N 一甲胺預(yù)先添加到5.0 ml的DMF，將685 μl (3.93 mmol, 2.7 eq.)的N,N-二異丙基乙胺和776 mg (2.04 mmol, 1.4 eq.)的HATU加入并且將該混合物在室溫下攪拌兩天。將該反應(yīng)混合物用水稀釋和用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷/甲醇, 5-10%)。產(chǎn)率：227 mg (84%，基于理論值)。

實施例1.4A

4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氟苯甲酸甲酯

在微波瓶中預(yù)先加入900 mg (3.59 mmol)的4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯、1680 mg (14.34 mmol, 4 eq.)的氨基甲酸叔丁酯、40 mg (0.18 mmol, 0.05 eq.)的乙酸鈀(II)、207 mg (0.36 mmol, 0.10 eq.)的Xantphos和5841 mg (17.93 mmol, 5 eq.)的碳酸銫，填充氬氣，然后加入36 ml的二噁烷。將該反應(yīng)混合物在微波中在140℃下攪拌30 min。將冷卻的懸浮液在乙酸乙酯和水之間分層，并且將水相再一次用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用水洗滌一次，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-50%)。產(chǎn)率：1.67 g (60%純度；97%，基于理論值)。

實施例1.4B

4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氟苯甲酸

將1.67 g (3.49 mmol, 80%純度)的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氟苯甲酸甲酯溶解在36 ml的甲醇中，加入2.27 g (6.98 mmol, 1.5 eq.)的碳酸銫和9 ml的水并且將該混合物在60℃下攪拌4 h。從該反應(yīng)混合物中除去甲醇，并且將含水殘余物用15 ml的水稀釋和然后用30 ml的乙酸乙酯萃取。用1N 氯化氫水溶液將水相調(diào)節(jié)到pH 3，攪拌10 min，進行抽濾和用水洗滌。將殘余物在高真空下干燥。產(chǎn)率：380 mg (39%，基于理論值)。

實施例1.4C

(4-氨基甲?；?3,5-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯

將280 mg (1.03 mmol)的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氟苯甲酸和274 mg (5.12 mmol, 5 eq.)的氯化銨溶解在8.4 ml DMF中，和將482 μl (2.77 mmol, 2.7 eq.)的N,N-二異丙基乙胺加入。然后，在用冰浴冷卻下加入545 mg (1.44 mmol, 1.4 eq.)的HATU，和將該混合物攪拌10 min并且然后過夜攪拌而升至室溫。將該反應(yīng)混合物濃縮和將殘余物在乙酸乙酯和半飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分層。將有機相用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌一次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，然后干燥并濃縮。將殘余物溶解在3 ml的DMSO中并且通過制備型HPLC純化 (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.15% 甲酸)。產(chǎn)率：110 mg (39%，基于理論值)。

實施例1.4D

4-氨基-2,6-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽

向110 mg (0.404 mmol)的(4-氨基甲?；?3,5-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯加入在二噁烷中的5 ml的4N 氯化氫溶液，和將該混合物在室溫下攪拌5 h。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解在乙腈/水 1:1中和凍干。產(chǎn)率：85 mg (定量)。

實施例1.5A

2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺

將1.50 g (7.61 mmol)的2-甲氧基-4-硝基苯甲酸和1.22 g (22.83 mmol, 3 eq.)的氯化銨預(yù)先添加到26 ml的吡啶中并且加熱到60℃，將7.23 ml (30.43 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在60℃下攪拌18 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和與100 ml的乙酸乙酯和30 ml的飽和的碳酸氫鈉水溶液混合。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙酸乙酯和吡啶。將含水懸浮液過濾和將剩余的固體用水、異丙醇和然后戊烷洗滌并且干燥。產(chǎn)率：1.15 g (74%，基于理論值)。

實施例1.5B

4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺

向1.15 g (5.86 mmol)的2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺在17 ml的乙醇和2.5 ml的水中的溶液中，添加0.241 ml (2.93 mmol, 0.5 eq.)的濃縮鹽酸和將該混合物加熱到80℃。經(jīng)過一個小時的時間，將2.13 g (38.11 mmol, 6.5 eq.)的鐵粉分四份加入和將該混合物在80℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物通過硅膠熱過濾和用乙醇洗滌，并且將濾液濃縮。然后，將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷/甲醇, 0-5%)。產(chǎn)率：520 mg (53%，基于理論值)。

實施例2.1A

2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸

根據(jù)通用方法1A，使11.53 g (82.9 mmol)的2,5-二甲氧基吡啶反應(yīng)。在將水相酸化后沉淀出所希望的產(chǎn)物。產(chǎn)率：9.53 g (61%，基于理論值)。

實施例2.1B

4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈

根據(jù)通用方法2A，使7.87 g (95%純度；40.86 mmol)的2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸在[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加合物的存在下與8.85 g (40.86 mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈反應(yīng)。產(chǎn)率：6.23 g (92%純度；51%，基于理論值)。

實施例2.1C

4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈

根據(jù)通用方法3A，使7.23 g (92%純度；24.21 mmol)的4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈與吡啶嗡鹽酸鹽反應(yīng)。產(chǎn)率：6.66 g (91%純度；96%，基于理論值)。

實施例2.2A

2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯

將1.50 g (6.84 mmol)的2-溴-4-氯苯甲醛預(yù)先添加到18 ml的二氯甲烷中，在0℃下加入1.36 ml (10.25 mmol, 1.5 eq.)的N-乙基-N-(三氟-λ4-硫烷基)-乙胺和將該混合物在室溫下攪拌3 h。然后，滴加80 ml的飽和的碳酸氫鈉水溶液和將該混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥和濃縮。產(chǎn)率：1.6 g (92%純度；89%，基于理論值)。

實施例2.2B

4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶

將1.36 g (5.08 mmol)的二異丙基 (2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸酯、2.11 g (15.24 mmol, 3 eq.)的碳酸鉀和0.415 g (0.508 mmol, 0.1 eq.)的[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物預(yù)先添加到燒瓶，然后將該燒瓶抽真空并且填充氬氣反復(fù)三次。加入1.60 g (6.10 mmol, 1.2 eq)的2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯和37 ml的二噁烷，通入氬氣2 min和將該混合物在100℃下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾和用乙腈洗滌，并且將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-17%)。產(chǎn)率：1.06 g (68%，基于理論值)。

實施例2.2C

4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮

向1.06 g (3.47 mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶和4.44 g (27.73 mmol, 8 eq.)的吡啶-溴化氫中，加入38 ml的DMF和將該混合物在100℃下攪拌5 h。將該反應(yīng)混合物冷卻并且濃縮，加入水和乙酸乙酯。將水相再用乙酸乙酯萃取一次。將合并的有機相用飽和氯化銨水溶液和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥并濃縮。將殘余物與5 ml的二氯甲烷混合并且靜置過夜。將形成的晶體通過吸濾過濾出來并且用少量二氯甲烷洗滌和干燥。將濾液如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷/甲醇, 0-5%). 總產(chǎn)率：790 mg (79%，基于理論值)。

實施例2.3A

2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基苯甲腈

將2.50 g (9.36 mmol)的二異丙基-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸酯、3.88 g (28.08 mmol, 3 eq.)的碳酸鉀和0.764 g (0.936 mmol, 0.1 eq.)的[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物預(yù)先添加到燒瓶，然后將該燒瓶抽真空并且填充氬氣反復(fù)三次。添加2.27 g (11.23 mmol, 1.2 eq)的2-溴-4-甲基苯甲腈和68 ml的二噁烷，通入氬氣2 min和將該混合物在100℃下過夜攪拌。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾和用二氯甲烷/甲醇 9:1洗滌，并且將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-40%)。產(chǎn)率：1.72 g (71%，基于理論值)。

實施例2.3B

2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-甲基苯甲腈

向1.72 g (6.63 mmol)的2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基苯甲腈和8.49 g (53.03 mmol, 8 eq.)的吡啶-溴化氫添加72 ml的DMF和將該混合物在100℃下攪拌4 h。將該反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。將殘余物用40 ml的水?dāng)嚢?，通過抽濾進行過濾和用水洗滌。然后，將殘余物在乙腈中制漿兩次，濃縮和在高真空下干燥?？偖a(chǎn)率：1.35 g (90%純度；76%，基于理論值)。

實施例3.1A

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋體)

向5.0 g (13.3 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在100 ml的四氫呋喃中的溶液中，在氬氣和-78℃下滴加14.0 ml (1.0M在THF中, 14.0 mmol, 1.05 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，并且將該混合物在-78℃下攪拌15 min。然后滴加2.6 g (14.7 mmol, 1.1 eq.)的純物質(zhì)的三氟甲磺酸乙酯。除去冷卻浴和將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌另外1 h。將該反應(yīng)混合物冷卻到0℃，和添加飽和氯化銨水溶液。在相分離之后，將水相用甲基-叔丁基醚萃取兩次。將合并的有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助快速色譜法 (340 g的硅膠，洗脫液：環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物8:1、4:1)。將包含產(chǎn)物的級分合并和在減壓下濃縮。將殘余物溶解在熱的甲基-叔丁基醚中和將該溶液靜置在開放的工作臺上，在10 min后該混合物幾乎完全結(jié)晶。將晶體過濾出并且用甲基-叔丁基醚洗滌兩次。將合并的濾液在減壓下濃縮和將殘余物如所述地重結(jié)晶。將兩批次的晶體合并并且在減壓下干燥。產(chǎn)率：4.2 g (78%，基于理論值)。

實施例3.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋體)

向4.1 g (10.2 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋體) 在40 ml的二氯甲烷中的溶液中，在氬氣和室溫下添加7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.)的三氟乙酸，將該混合物在室溫下攪拌1 h，再添加7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.)的三氟乙酸，將該混合物在室溫下攪拌1 h，再添加7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.)的三氟乙酸和將該混合物在室溫下攪拌1 h。在完全轉(zhuǎn)化之后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮和將殘余物與二氯甲烷共蒸發(fā)三次和與甲苯共蒸發(fā)一次，并且在減壓下干燥。將殘余物接收在100 ml的乙酸乙酯和反復(fù)地用高度稀釋的碳酸氫鈉水溶液洗滌 (其中洗滌水的pH值應(yīng)當(dāng)不超過pH 3-4，因為否則的話產(chǎn)物在水中具有好的溶解性)。然后將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。將殘余物在甲基-叔丁基醚中攪拌，過濾和用甲基-叔丁基醚洗滌兩次和在減壓下干燥。產(chǎn)率：2.9 g (83%，基于理論值)。

實施例3.1C

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法5B，使150 mg (0.43 mmol, 1.0 eq.)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋體)和152 mg (0.65 mmol, 1.5 eq.)的2-氟-4-氨基苯基甲酸叔丁酯反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 20-50%混合物)。產(chǎn)率：250 mg (93%純度；99%，基于理論值)。

實施例3.1D

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法2，使249 mg (0.43 mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酸叔丁酯 (外消旋體)反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC (水/乙腈-0.1% 甲酸梯度)。產(chǎn)率：145 mg (65%，基于理論值)。

實施例4.1A

[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯

根據(jù)通用方法4A，使516 mg (91%純度；1.8 mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈與1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在100℃下反應(yīng)。產(chǎn)率：464 mg (68%，基于理論值)。

實施例5.1A

5-(溴甲基)-1,3-噁唑

向1.83 ml (13.12 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺和1.0 g (10.09 mmol, 1 eq.)的1,3-噁唑-5-基甲醇在14 ml的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，在氬氣和0℃下滴加1.02 ml (13.12 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯，和將該混合物在0℃下攪拌1 h。然后添加2.45 g (28.26 mmol, 2.8 eq.)的溴化鋰，且將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1 h。在添加水之后，將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：二氯甲烷)。產(chǎn)率 1.23 g (80%純度；60%，基于理論值)。

實施例5.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8B，使1.5 g (4.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯與1.78 g (51%純度；5.60 mmol, 1.4 eq.)的5-(溴甲基)-1,3-噁唑反應(yīng)。產(chǎn)率：1.89 g (60%純度；62%，基于理論值)。

實施例5.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使在28 ml的二氯甲烷中的1.89 g (60%純度；2.48 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 與14 ml (435 mmol)的TFA反應(yīng)。產(chǎn)率：597 mg (80%純度；48%，基于理論值)。

實施例6.1A

4-(溴甲基)-1,3-噁唑

向1.91 ml (13.72 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺和1.05 g (10.56 mmol)的1,3-噁唑-4-基甲醇在15 ml的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，在氬氣和0℃下滴加1.06 ml (13.72 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯，和將該混合物在0℃下攪拌1 h。然后添加2.57 g (29.56 mmol, 2.8 eq.)的溴化鋰，和將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1 h。在添加水之后，該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步處理而繼續(xù)反應(yīng)。產(chǎn)率 1.97 g (50%純度；58%，基于理論值)。

實施例6.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8B，使813 mg (2.17 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯與983.8 mg (50%純度；3.04 mmol, 1.4 eq.)的4-(溴甲基)-1,3-噁唑反應(yīng)。產(chǎn)率：655 mg (65%，基于理論值)。

實施例6.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使在14 ml的二氯甲烷中的655 mg (1.41 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 與7 ml (90.86 mmol)的TFA反應(yīng)。產(chǎn)率：403 mg (70%，基于理論值)。

實施例7.1A

甲磺酸吡啶-2-基甲酯

向4.00 g (36.65 mmol)的吡啶-2-基甲醇和11.24 ml (80.64 mmol, 2.2 eq.)的三乙胺在122 ml的四氫呋喃中的溶液中，在氬氣和0℃下滴加2.84 ml (36.65 mmol, 1 eq.)的甲磺酰氯在24 ml的四氫呋喃中的溶液，和將該混合物攪拌3 h。將四氫呋喃在減壓下除去。然后將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，和將獲得的混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 (20-50%)混合物)。產(chǎn)率：4.72 g (68%，基于理論值)。

實施例7.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向1.50 g (4.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在30 ml的四氫呋喃中的溶液，在氬氣和-78℃下滴加4.60 ml (1.0M在THF中, 1.15 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌15 min。然后添加1.06 g (5.6 mmol, 1.4 eq.)的純物質(zhì)的甲磺酸吡啶-2-基甲酯。將獲得的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外30 min和在RT下攪拌另外1.5 h。將飽和氯化銨水溶液添加到該反應(yīng)混合物。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：二氯甲烷/甲醇 (2-5%)混合物)。產(chǎn)率 1.99 g (93%純度；99%，基于理論值)。

實施例7.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使在40 ml的二氯甲烷中的1.99 g (93%純度；3.98 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 與20 ml (259.6 mmol)的TFA反應(yīng)。產(chǎn)率：220 mg (93%純度；13%，基于理論值)。

實施例8.1A

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向2.40 g (6.40 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在48 ml的四氫呋喃中的溶液，在氬氣和-78℃下滴加16.01 ml (1.0M在THF中, 2.5 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌20 min。然后，將2.27 g (8.96 mmol, 1.4 eq.)的3-(溴甲基)吡啶-溴化氫加入。將獲得的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外30 min和在RT下攪拌另外1.5 h。將飽和氯化銨水溶液添加到該反應(yīng)混合物。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 (0-100%)混合物)。產(chǎn)率 2.0 g (90%純度；62%，基于理論值)。

實施例8.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6B，使2.0 g (3.86 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)和39 ml的氯化氫在二噁烷中的溶液 (4 M) 反應(yīng)。產(chǎn)率：1.8 g (88%純度；92%，基于理論值)。

實施例9.1A

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向2.25 g (6.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在48 ml的四氫呋喃中的溶液，在氬氣和-78℃下滴加15.01 ml (1.0M在THF中, 2.5 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌20 min。然后，將2.13 g (8.40 mmol, 1.4 eq.)的4-(溴甲基)吡啶-溴化氫加入。將獲得的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外30 min和在RT下攪拌另外1.5 h。將飽和氯化銨水溶液添加到該反應(yīng)混合物。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 (0-100%)混合物)。產(chǎn)率 2.0 g (87%純度；62%，基于理論值)。

實施例9.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6B，使2.1 g (3.97 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)和40 ml的氯化氫在二噁烷中的溶液 (4 M) 反應(yīng)。產(chǎn)率：1.9 g (93%純度；100%，基于理論值)。

實施例10.1A

6-甲氧基吡啶-3-醇

向46.0 g (392 mmol)的N-甲基嗎啉-N-氧化物在500 ml的二氯甲烷中的溶液，在RT下添加50 g (327 mmol)的6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，和將該混合物在50℃下攪拌14 h。將另外的N-甲基嗎啉-N-氧化物加入直至反應(yīng)完全。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮和將粗產(chǎn)物如下純化：借助快速色譜法 (硅膠60，環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物)。產(chǎn)率：32.9 g (80%，基于理論值)。

實施例10.1B

2-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶

將10.1 g (119.9 mmol, 1.5 eq.)的3,4-二氫-2H-吡喃和1.4 g (8.0 mmol, 0.1 eq.)的4-甲苯磺酸加入到10.0 g (79.9 mmol)的6-甲氧基吡啶-3-醇在150 ml的二氯甲烷中的溶液，和將該混合物在室溫下攪拌5天。在添加水/二氯甲烷和相分離之后，將水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。產(chǎn)率：17.3 g (100%，基于理論值)。

實施例10.1C

4-碘-2-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶

向16.2 g (75.1 mmol)的2-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶在250 ml的THF中的溶液，在-78℃下添加13.6 ml (90.1 mmol, 1.2 eq.)的1,2-雙(二甲基氨基)乙烷和54.0 ml (86.4 mmol, 1.15 eq.)的正丁基鋰，和將該混合物在-78℃下攪拌1 h。然后將24.8 g (97.6 mmol, 1.3 eq.)的碘加入，和將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1 h和然后讓其過夜升至RT。將該反應(yīng)混合物用水終止反應(yīng)并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和的硫代硫酸鈉溶液洗滌，干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。產(chǎn)率：25.1 g (82%純度；82%，基于理論值)。

實施例10.1D

4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇

向25.1 g (82%純度；61.3 mmol)的4-碘-2-甲氧基-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶在50 ml的二噁烷和50 ml的水中的溶液，添加50 ml (3 摩爾, 150 mmol)的鹽酸，和將該混合物在室溫下攪拌2 h。然后將該反應(yīng)混合物過濾，和將沉淀物用水沖洗和在高真空下干燥。產(chǎn)率：13.5 g (93%純度；81%，基于理論值)。

實施例10.1E

5-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶

向600 mg (93%純度；2.22 mmol)的4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在4.8 ml的乙腈中的溶液，添加4.8 ml的氫氧化鉀水溶液 (6 M)，將該混合物在冰浴中冷卻，和在劇烈攪拌下添加863 μl (75%純度；3.56 mmol, 1.6 eq.)的三氟甲磺酸二氟甲酯 [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journalof Fluorine Chemistry 2009, 130, 667-670]。將該反應(yīng)混合物攪拌2 min和用33 ml的水稀釋。將水相每次用40 ml的乙醚萃取兩次。將合并的有機相干燥（硫酸鈉），過濾，在減壓下濃縮和干燥。將粗產(chǎn)物如下純化：快速色譜法 (硅膠，石油醚/乙酸乙酯 (12-20%)混合物)。產(chǎn)率：407 mg (90%純度；55%，基于理論值)。

實施例10.1F

4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈

根據(jù)通用方法2A，使460 mg (90%純度；1.38 mmol)的5-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶與299 mg (1.65 mmol, 1.2 eq.)的5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加合物的存在下反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：快速色譜法 (硅膠，石油醚/乙酸乙酯 (10-15%)混合物)。產(chǎn)率：230 mg (80%純度；43%，基于理論值)。

實施例10.1G

4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈

根據(jù)通用方法3A，使230 mg (80%純度；0.59 mmol)的4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈與吡啶鎓-氫溴酸鹽反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：快速色譜法 (硅膠，二氯甲烷/甲醇 (3-25%)混合物)。產(chǎn)率：167 mg (95%，基于理論值)。

實施例11.1A

[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯

根據(jù)通用方法4A，使1.19 g (92%純度；3.69 mmol)的4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基]苯甲腈與1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在100℃下反應(yīng)。產(chǎn)率：1.30 g (95%純度；81%，基于理論值)。

實施例11.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向800 mg (1.85 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在18 ml的四氫呋喃中的溶液，在氬氣和-78℃下滴加2.13 ml (1.0 M在THF中, 1.15 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌15 min。然后加入533 mg (91%純度；2.59 mmol, 1.4 eq.)的純物質(zhì)的甲磺酸吡啶-2-基甲酯。將獲得的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外30 min和在RT下攪拌另外1.5 h。將飽和氯化銨水溶液添加到該反應(yīng)混合物。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 (0-75%)混合物)。產(chǎn)率 250 mg (95%純度；26%，基于理論值)。

實施例11.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸-三氟乙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使在8 ml的二氯甲烷中的250 mg (0.47 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 與4 ml的TFA反應(yīng)。產(chǎn)率：300 mg (86%純度；97%，基于理論值)。

實施例12.1A

4-(5-氯-2-氟苯基)-2,5-二甲氧基吡啶

根據(jù)通用方法2A，使200 mg (1.09 mmol)的(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸與274 mg (1.31 mmol)的2-溴-4-氯-1-氟苯在[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加合物的存在下反應(yīng)。在后處理之后，然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助快速色譜法 (硅膠60，環(huán)己烷/二氯甲烷 0-20%混合物)。產(chǎn)率：150 mg (50%，基于理論值)。

實施例12.1B

4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮

根據(jù)通用方法3A，使4.45 g (16.46 mmol)的4-(5-氯-2-氟苯基)-2,5-二甲氧基吡啶與吡啶嗡-鹽酸鹽反應(yīng)。產(chǎn)率：4.00 g (80%純度；77%，基于理論值)。

實施例12.1C

[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯

根據(jù)通用方法4A，使4.0 g (80%純度；12.62 mmol)的4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮與1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在100℃下反應(yīng)。產(chǎn)率：3.85 g (83%，基于理論值)。

實施例12.1D

2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向1.00 g (2.72 mmol)的[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在20 ml的四氫呋喃中的溶液，在氬氣和-78℃下滴加6.80 ml (1.0 M在THF中, 2.5 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌15 min。然后，將963 mg (3.81 mmol, 1.4 eq.)的2-(溴甲基)吡啶-溴化氫加入。將獲得的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外30 min和在RT下攪拌另外1.5 h。將飽和氯化銨水溶液添加到該反應(yīng)混合物。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 (0-70%)混合物)。產(chǎn)率：1.04 g (82%，基于理論值)。

實施例12.1E

2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6B，使1.04 g (2.22 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)和22.4 ml的氯化氫在二噁烷中的溶液 (4 M) 反應(yīng)。產(chǎn)率：1.15 g (75%純度；88%，基于理論值)。

實施例13.1A

(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸

根據(jù)通用方法1A，使10.0 g (69.65 mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶反應(yīng)。所希望的產(chǎn)物在用鹽酸 (2N) 酸化時沉淀。產(chǎn)率：10.44 g (91%純度；73%，基于理論值)。

實施例13.1B

4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈

根據(jù)通用方法2A，使5.36 g (91%純度；26.03 mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸與5.12 g (23.66 mmol)的2-溴-4-氯苯甲腈在[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加合物的存在下反應(yīng)。在后處理之后，然后將粗產(chǎn)物如下純化：快速色譜法 (硅膠60，環(huán)己烷/二氯甲烷混合物)。產(chǎn)率：4.11 g (91%純度；52%，基于理論值)。

實施例13.1C

4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈

根據(jù)通用方法3A，使6.34 g (93%純度；21.12 mmol)的4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈與吡啶嗡-鹽酸鹽反應(yīng)。產(chǎn)率：4.23 g (76%，基于理論值)。

實施例13.1D

[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯

根據(jù)通用方法4A，使3.1 g (11.46 mmol)的4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈與1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在100℃下反應(yīng)。產(chǎn)率：3.65 g (84%，基于理論值)。

實施例13.1E

2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向1.00 g (2.34 mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在20 ml的四氫呋喃中的溶液，在氬氣和-78℃下滴加3.56 ml (1.0 M在THF中, 1.35 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌15 min。然后加入568 mg (3.03 mmol, 1.15 eq.)的純物質(zhì)的甲磺酸吡啶-2-基甲酯。將獲得的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外15 min和在RT下攪拌另外45 min。將飽和氯化銨水溶液添加到該反應(yīng)混合物。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 (20-50%)混合物)。產(chǎn)率：698 mg (56%，基于理論值)。

實施例13.1F

2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使在24 ml的二氯甲烷中的698 mg (1.48 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 與6 ml (78 mmol)的TFA反應(yīng)。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC (水/乙腈/0.1% 甲酸梯度)。產(chǎn)率：298 mg (49%，基于理論值)。

實施例14.1A

2-[(苯甲基氧基)甲基]四氫-2H-吡喃 (外消旋體)

在0℃下，將25.0 g (215 mmol)的四氫-2H-吡喃-2-基甲醇 (外消旋體) 在500 ml的THF中的溶液緩慢地滴加到9.47 g (237 mmol, 60%在礦物油中)的氫化鈉在500 ml的THF中的懸浮液，和在添加完成之后，將該混合物在0℃下攪拌另外30 min。然后加入25.7 ml (215 mmol)的苯甲基溴，和將該混合物在0℃下攪拌另外30 min和在室溫下攪拌另外1 h。通過添加200 ml的飽和氯化銨水溶液而結(jié)束反應(yīng)，和將各相分離。將水相用200 ml的甲基-叔丁基醚萃取兩次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥和過濾，將溶劑在減壓下除去。將粗產(chǎn)物如下純化：柱色譜法 (乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度, 340 g 硅膠柱, 流速: 100 ml/min)，從而得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：41.9 g (94%，基于理論值)。

實施例14.1B

(R)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氫-2H-吡喃

對41.9 g的實施例3.12A的外消旋體進行對映異構(gòu)體分離，得到16.7 g的標(biāo)題化合物實施例3.12B (對映異構(gòu)體 1): 手性HPLC: R_t = 5.28 min; 99% ee, 純度93%。

旋光度:氯仿)

分離方法: 柱: OD-H 5 μm 250 mm x 20 mm; 洗脫液：95% 異己烷, 5% 2-丙醇; 溫度: 25℃; 流速: 25 ml/min; UV檢測: 210 nm。

分析: 柱: OD-H 5 μm 250 mm x 4.6 mm; 洗脫液：95% 異己烷, 5% 2-丙醇; 流速: 1 ml/min; UV檢測: 220 nm。

實施例14.1C

(S)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氫-2H-吡喃

對41.9 g的實施例3.12A的外消旋體進行對映異構(gòu)體分離，得到17.0 g的標(biāo)題化合物實施例3.12C (對映異構(gòu)體 2): 手性HPLC: R_t = 7.36 min; 96% ee, 96%純度。

旋光度:氯仿)

分離方法: 柱: OD-H 5 μm 250 mm x 20 mm; 洗脫液：95% 異己烷, 5% 2-丙醇; 溫度: 25℃; 流速: 25 ml/min; UV檢測: 210 nm。

分析: 柱: OD-H 5 μm 250 mm x 4.6 mm; 洗脫液：95% 異己烷, 5% 2-丙醇; 流速: 1 ml/min; UV檢測: 220 nm。

實施例14.1D

(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基甲醇

向17.0 g (82.4 mmol)的(S)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氫-2H-吡喃 (96% ee, 96%純度) 在120 ml的乙醇中的溶液，添加3.51 g (3.30 mmol)的鈀碳 (10%)，和在室溫和標(biāo)準(zhǔn)壓力下過夜進行氫化。然后加入另外1.75 g (1.65 mmol)的鈀碳 (10%)，和在室溫下再進行氫化72 h。然后，將該反應(yīng)混合物通過Celite過濾和將濾液濃縮。將殘余物如下純化：色譜法 (硅膠，二氯甲烷/甲醇梯度)和將產(chǎn)物級分在< 25℃和> 50 mbar下除去溶劑。產(chǎn)率：8.23 g (86%，基于理論值)。

實施例14.1E

三氟甲磺酸(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基甲酯

根據(jù)通用方法7A，將330 mg (2.84 mmol)的(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基甲醇與0.57 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.)的三氟甲磺酸酐在0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.)的三乙胺的存在下反應(yīng)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而在下一步驟中反應(yīng)。

實施例14.1F

2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯 (非對映異構(gòu)體混合物)

根據(jù)通用方法8A，將2.13 g (5.60 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯、1.70 g (90%純度；6.16 mmol)的(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基甲基三氟甲磺酸酯和5.56 ml (5.56 mmol)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1 M在THF中) 在90 ml的THF中反應(yīng)。在水性后處理之后，然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 (15-40%)混合物)。產(chǎn)率 1.61 g (95%純度；57%，基于理論值)。

實施例14.1G

2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]丙酸 (非對映異構(gòu)體混合物)

根據(jù)通用方法6A，使在64 ml的二氯甲烷中的1.61 g (95%純度；3.20 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯 (非對映異構(gòu)體混合物) 與12.8 ml的TFA反應(yīng)。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC (水/乙腈/0.1% 甲酸梯度)。產(chǎn)率：1.05 g (78%，基于理論值)。

實施例15.1A

2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8B，將600 mg (1.58 mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯與717.6 mg (50%純度；2.22 mmol, 1.4 eq.)的4-(溴甲基)-1,3-噁唑反應(yīng)。產(chǎn)率：530 mg (73%，基于理論值)。

實施例15.1B

2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使在12 ml的二氯甲烷中的530 mg (1.15 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 與6 ml (77.9 mmol)的TFA反應(yīng)。產(chǎn)率：359 mg (77%，基于理論值)。

實施例16.1A

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8B，使600 mg (1.39 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯與421 mg (80%純度；2.08 mmol, 1.5 eq.)的5-(溴甲基)-1,3-噁唑反應(yīng)。產(chǎn)率：320 mg (47%，基于理論值)。

實施例16.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使在10 ml的二氯甲烷中的320 mg (0.65 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 與5 ml (64.9 mmol)的TFA反應(yīng)。產(chǎn)率：290 mg (定量)。

實施例17.1A

2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8B，使610 mg (1.61 mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯與1.57 g (23%純度；2.25 mmol, 1.4 eq.)的5-(溴甲基)-1,3-噁唑反應(yīng)。產(chǎn)率：468 mg (83%純度；52%，基于理論值)。

實施例17.1B

2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使在9 ml的二氯甲烷中的468 mg (83%純度；0.84 mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 與4.5 ml (58.4 mmol)的TFA反應(yīng)。產(chǎn)率：290 mg (85%純度；72%，基于理論值)。

實施例18.1A

三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯

在-78℃下，將16.3 g (57.8 mmol)的三氟甲磺酸酐預(yù)先添加到20 ml的二氯甲烷，和將4.00 g (52.6 mmol)的2-甲氧基乙醇和5.85 g (57.8 mmol)的三乙胺在20 ml的二氯甲烷中的溶液緩慢地滴加，以使內(nèi)部溫度不超過-50℃。將所述混合物繼續(xù)在-78℃下攪拌15 min和然后加熱到室溫。將所述混合物用100 ml的甲基-叔丁基醚稀釋，并且每次用50 ml的飽和氯化鈉水溶液和1N 鹽酸的3:1混合物洗滌三次。將有機相通過硫酸鈉干燥和在減壓和RT下濃縮。這得到13 g的粗產(chǎn)物，其直接進一步反應(yīng)。

實施例18.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體)

將8.09 g (21.6 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯預(yù)先添加到180 ml的THF，和將該混合物冷卻到-78℃。滴加23.7 ml的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1M在THF中)，和將該混合物繼續(xù)攪拌另外15 min。然后滴加8.99 g (43.2 mmol)的三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯，和將該混合物繼續(xù)在-78℃下攪拌15 min和在RT下攪拌另外45 min。然后加入飽和氯化銨水溶液，和將該混合物反復(fù)地用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。將殘余物如下純化：借助快速色譜法 (硅膠50，環(huán)己烷-乙酸乙酯梯度)。產(chǎn)率：7.87 g (95%純度；80%，基于理論值)。

實施例18.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋體)

將7.87 g (95%純度；17.3 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋體)預(yù)先添加到175 ml的二氯甲烷。加入42 ml (545 mmol)的三氟乙酸，和將該混合物繼續(xù)在RT下攪拌3 h。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮和反復(fù)地將殘余物接收在二氯甲烷并且再次濃縮。然后兩次，加入甲苯和將該混合物再次濃縮。將殘余物用乙腈攪拌并且通過抽濾過濾。產(chǎn)率：5.81 g (95%純度；84%，基于理論值)。

實施例19.1A

2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向900 mg (2.45 mmol)的[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在18 ml的四氫呋喃中的溶液，在氬氣和-78℃下滴加3.06 ml (1.0 M在THF中, 1.25 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，將635 mg (3.43 mmol, 1.4 eq.)的5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-噁唑加入。將獲得的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外30 min和在RT下攪拌另外90 min。將飽和氯化銨水溶液添加到該反應(yīng)混合物。在相分離之后，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯 (0-38%)混合物)。產(chǎn)率：1.00 g (88%，基于理論值)。

實施例19.1B

2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6B，使1.06 g (3.20 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)和23 ml的氯化氫在二噁烷中的溶液 (4 M) 反應(yīng)。產(chǎn)率：0.98 g (90%純度；95%，基于理論值)。

實施例20.1A

三氟甲磺酸2-乙氧基乙酯

根據(jù)通用方法7A，使1.00 g (11.10 mmol)的2-乙氧基乙醇在0-5℃下與2.80 ml (16.64 mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在2.90 ml (16.64 mmol, 1.5 eq.)的N,N-二異丙基乙胺的存在下反應(yīng)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而在下一步驟中反應(yīng)。

實施例20.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8A，使500 mg (1.33 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1M在THF中) 的存在下與362 mg (1.47 mmol, 1.1 eq.)的三氟甲磺酸2-乙氧基乙酯反應(yīng)。產(chǎn)率：500 mg (83%，基于理論值)。

實施例20.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酸

根據(jù)通用方法6C，將499 mg (1.12 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體) 用氫氧化鋰在乙醇/四氫呋喃水解。產(chǎn)率：436 mg (99%，基于理論值)。

實施例21.1A

三氟甲磺酸2-異丙氧基乙酯

根據(jù)通用方法7A，使0.50 g (4.8 mmol)的2-異丙氧基乙醇在0℃下與1.2 ml (7.2 mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在0.84 ml (7.2 mmol, 1.5 eq.)的2,6-二甲基吡啶的存在下反應(yīng)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而在下一步驟中反應(yīng)。

實施例21.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-異丙氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8A，使1.00 g (2.67 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、1.13 g (4.80 mmol, 1.8 eq.)的三氟甲磺酸2-異丙氧基乙酯和3.47 ml (3.47 mmol, 1.3 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1M在THF中) 在27 ml的THF中反應(yīng)。在水性后處理之后，將粗產(chǎn)物如下純化：借助快速色譜法 (50 g 硅膠柱, 流速: 50 ml/min, 環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物)。產(chǎn)率：784 mg (64%，基于理論值)。

實施例21.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-異丙氧基丁酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6C，使在50 ml的乙醇和25 ml的四氫呋喃中的784 mg (1.70 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-異丙氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體) 在204 mg (8.50 mmol, 5.0 eq.)的氫氧化鋰的存在下反應(yīng)。產(chǎn)率：681 mg (99%，基于理論值)。

實施例22.1A

三氟甲磺酸2-(環(huán)丁基氧基)乙酯

根據(jù)通用方法7A，使0.50 g (4.3 mmol)的2-(環(huán)丁基氧基)乙醇與1.1 ml (6.5 mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在1.1 ml (6.5 mmol, 1.5 eq.)的N,N-二異丙基乙胺的存在下在0℃下反應(yīng)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而在下一步驟中反應(yīng)。

實施例22.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(環(huán)丁基氧基)-丁酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8A，使500 mg (1.33 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、405 mg (90%純度；1.47 mmol, 1.1 eq.)的三氟甲磺酸2-(環(huán)丁基氧基)乙酯和1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1M在THF中) 在25 ml的THF中反應(yīng)。在水性后處理之后，將粗產(chǎn)物如下純化：借助快速色譜法 (50 g 硅膠柱, 流速: 50 ml/min, 環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物)。產(chǎn)率：493 mg (77%，基于理論值)。

實施例22.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(環(huán)丁基氧基)丁酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6C，使在28 ml的乙醇和14 ml的四氫呋喃中的491 mg (1.04 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(環(huán)丁基氧基)丁酸叔丁酯 (外消旋體) 在124 mg (5.19 mmol, 5.0 eq.)的氫氧化鋰的存在下反應(yīng)。產(chǎn)率：510 mg (定量)。

實施例23.1A

三氟甲磺酸2-叔丁氧基乙酯

根據(jù)通用方法7A，使0.50 g (4.2 mmol)的2-叔丁氧基乙醇與1.1 ml (6.3 mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在0.74 ml (6.3 mmol, 1.5 eq.)的N,N-二異丙基乙胺下在0℃下反應(yīng)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而在下一步驟中反應(yīng)。

實施例23.1B

4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8A，使953 mg (2.54 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、1.06 g (4.22 mmol, 1.7 eq.)的三氟甲磺酸2-叔丁氧基乙酯和3.31 ml (3.31 mmol, 1.3 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1M在THF中) 在25 ml的THF中反應(yīng)。在水性后處理之后，將粗產(chǎn)物如下純化：借助快速色譜法 (50 g 硅膠柱, 流速: 50 ml/min, 環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物)。產(chǎn)率：900 mg (75%，基于理論值)。

實施例23.1C

4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6C，使在50 ml的乙醇和25 ml的四氫呋喃中的900 mg (1.90 mmol)的4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋體) 在227 mg (9.47 mmol, 5.0 eq.)的氫氧化鋰的存在下反應(yīng)。產(chǎn)率：609 mg (74%，基于理論值)。

實施例24.1A

三氟甲磺酸2-(2,2-二氟乙氧基)乙酯

根據(jù)通用方法7A，使0.50 g (4.2 mmol)的2-(2,2-二氟乙氧基)乙醇與1.0 ml (5.9 mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸酐在1.04 ml (5.9 mmol, 1.5 eq.)的2,6-二甲基吡啶的存在下在0℃反應(yīng)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而在下一步驟中反應(yīng)。

實施例24.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8A，使500 mg (1.33 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、474 mg (1.47 mmol, 1.1 eq.)的三氟甲磺酸2-(2,2-二氟乙氧基)乙酯和1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1M在THF中) 在25 ml的THF中反應(yīng)。在水性后處理之后，將粗產(chǎn)物如下純化：借助快速色譜法 (50 g 硅膠柱, 流速: 50 ml/min, 環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物)。產(chǎn)率：550 mg (84%，基于理論值)。

實施例24.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6C，使在31 ml的乙醇和15 ml的四氫呋喃中的547 mg (1.13 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸叔丁酯 (外消旋體) 在136 mg (5.66 mmol, 5.0 eq.)的氫氧化鋰的存在下反應(yīng)。產(chǎn)率：294 mg (60%，基于理論值)。

實施例25.1A

2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲腈

根據(jù)通用方法2A，使984 mg (5.38 mmol)的5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸與950 mg (4.48 mmol)的2-溴-4-甲氧基苯甲腈在[1,1-雙-(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)-二氯甲烷單加合物的存在下反應(yīng)。在完全反應(yīng)后，將該反應(yīng)混合物與先前使用50 mg (0.24 mmol)的2-溴-4-甲氧基苯甲腈的測試批次合并，和將溶劑在減壓下除去。將殘余物接收在水中，和將沉淀的固體過濾，用水洗滌和在減壓下干燥。產(chǎn)率：1.18 g (86%純度；80%，基于理論值)。

然后將合并的母液用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相干燥（硫酸鈉），過濾和在減壓下濃縮和干燥。將殘余物如下純化：借助快速色譜法 (硅膠60，環(huán)己烷/二氯甲烷混合物)。產(chǎn)率：195 mg (15%，基于理論值)。

實施例25.1B

4-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈

根據(jù)通用方法3A，使1.18 g (86%純度；3.76 mmol)的2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲腈與吡啶嗡-鹽酸鹽反應(yīng)。產(chǎn)率：1.33 g (78%純度；定量)。

實施例25.1C

[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯

根據(jù)通用方法4A，使1.55 g (78%純度；4.77 mmol)的4-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲腈與1.2 eq.的溴乙酸叔丁酯在1.5 eq.的碳酸鉀的存在下反應(yīng)。在水性后處理之后，將殘余物如下純化：借助快速色譜法 (硅膠60，環(huán)己烷/乙酸乙酯-混合物)。產(chǎn)率：849 mg (48%，基于理論值)。

實施例25.1D

2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體)

根據(jù)通用方法8A，使849 mg (2.29 mmol)的[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯與716 mg (3.44 mmol, 1.5 eq.)的三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯在2.98 ml (2.98 mmol, 1.3 eq.)的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 (1M在THF中) 的存在下反應(yīng)。產(chǎn)率：709 mg (94%純度；68%，基于理論值)。

實施例25.1E

2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋體)

根據(jù)通用方法6A，使709 mg (94%純度；1.56 mmol)的2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體) 用TFA水解，將粗產(chǎn)物進一步反應(yīng)。產(chǎn)率：743 mg。

實施例26.1A

(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯

將2.97 g (14.6 mmol)的4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮和3.02 g (21.8 mmol, 1.5 eq.)的碳酸鉀預(yù)先添加到66 ml的DMF，將2.63 ml (17.5 mmol, 1.2 eq.)的溴乙酸叔丁酯加入和將該混合物在50℃下攪拌70 min。然后將該反應(yīng)混合物濃縮。向殘余物添加30 ml的水，將該混合物攪拌5 min和通過抽濾過濾，并且將產(chǎn)物用水洗滌，懸浮在乙腈中和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷/甲醇, 0-8%)。產(chǎn)率：3.70 g (80%，基于理論值)。

實施例26.1B

2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體)

向4.26 g (13.4 mmol)的(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯在170 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下添加在THF中的18.1 ml (18.1 mmol, 1.35 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌20 min。然后，加入2.37 ml (15.4 mmol, 1.15 eq.)的三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯，將該混合物在-70℃下攪拌15 min和然后隨著升至RT而攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物冷卻到-70℃和加入另外在THF中的5.4 ml (5.4 mmol, 0.4 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰；在15 min之后，加入0.72 ml (4.7 mmol, 0.35 eq.)的三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯，和將該混合物在-70℃下攪拌15 min和然后在RT下攪拌2 h。向該反應(yīng)混合物添加40 ml的飽和氯化銨水溶液、40 ml的水和350 ml的乙酸乙酯。將有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥和濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-60%)。產(chǎn)率：3.65 g (70%，基于理論值)。

實施例26.1C

4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋體)

將3.05 g (8.1 mmol)的2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體)、2.26 g (8.9 mmol, 1.1 eq.)的雙(頻哪醇合)二硼和2.39 g (24.3 mmol, 3 eq.)的乙酸鉀在氬氣下預(yù)先添加到84 ml的二噁烷，將199 mg (0.24 mmol, 0.03 eq)的[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷配合物加入和將該混合物在80℃下攪拌6 h。將該反應(yīng)混合物冷卻，通過硅藻土過濾和用乙酸乙酯/THF洗滌。將濾液濃縮，和將殘余物與THF混合兩次并濃縮。然后，將殘余物溶解在乙醚中，再次濃縮和在40℃下在高真空下干燥。產(chǎn)率：4.60 g (70%純度；94%，基于理論值)。

實施例27.1A

2-溴-4-氯-5-氟苯甲腈

將1.0 g (2.98 mmol)的1-溴-5-氯-4-氟-2-碘代苯溶解在17.5 ml的DMF中，和將185 mg (1.58 mmol, 0.53 eq.)的氰化鋅加入。使氬氣通過該反應(yīng)混合物5 min。然后，加入286 mg (0.25 mmol, 0.08 eq.)的四(三苯基膦)鈀(0) 和將該混合物在70℃下過夜攪拌。將所述混合物加熱到90℃和在90℃下過夜攪拌。將該反應(yīng)混合物濃縮和將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-10%)。將產(chǎn)物級分合并和濃縮。將殘余物與乙醚混合，然后過濾和將濾液濃縮。產(chǎn)率：0.34 g (89%純度；43%，基于理論值)。

實施例27.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體)

向500 mg (0.65 mmol, 55%純度)的4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋體)、171 mg (0.65 mmol, 89%純度)的2-溴-4-氯-5-氟苯甲腈和269 mg (1.95 mmol, 3 eq.)的碳酸鉀加入6.6 ml的二噁烷。將氬氣通過該反應(yīng)混合物5 min。然后，加入16 mg (0.02 mmol, 0.03 eq)的[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷配合物和將該混合物在80℃下攪拌3天。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用二氯甲烷/乙腈洗滌，并且將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-45%)。產(chǎn)率：280 mg (60%純度；57%，基于理論值)。

實施例27.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋體)

向280 mg (0.37 mmol, 60%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯加入在二噁烷中的3.64 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下過夜攪拌。將反應(yīng)混合物濃縮，與THF混合并且再次濃縮。將殘余物在高真空下干燥。產(chǎn)率：260 mg (56%純度；99%，基于理論值)。

實施例28.1A

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向900 mg (2.4 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在18 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下添加在THF中的3.0 ml (3.0 mmol, 1.25 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，加入623 mg (3.4 mmol, 1.4 eq.)的5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-噁唑，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌90 min。向該反應(yīng)混合物添加15 ml的飽和氯化銨水溶液、15 ml的水和150 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯萃取一次，和將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-38%)。產(chǎn)率：1.10 g (95%，基于理論值)。

實施例28.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋體)

向1.10 g (2.27 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 添加在二噁烷中的23 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下攪拌24 h。將該反應(yīng)混合物濃縮，和將殘余物在THF中攪拌兩次，再次濃縮和在高真空下干燥。產(chǎn)率：1.05 g (89%純度；99%，基于理論值)。

實施例29.1A

3-(溴甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑的混合物

在氬氣下，將0.95 g (7.91 mmol, 95%純度)的(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇和1.43 ml (10.28 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在11 ml的DMF中和冷卻到0℃。在該溫度下，滴加0.796 ml (10.28 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和將該混合物在0℃下攪拌1 h。然后加入1.92 g (22.14 mmol, 2.8 eq.)的溴化鋰，和將該混合物在0℃下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物與60 ml的水和15 g的氯化鈉混合并且用乙醚萃取四次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇 20:1)。產(chǎn)率：610 mg (43%，基于理論值)。

實施例29.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向900 mg (2.40 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在18 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的3.0 ml (3.0 mmol, 1.25 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，將607 mg (3.36 mmol, 1.4 eq.)的3-(溴甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑的混合物加入，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌90 min。向該反應(yīng)混合物添加15 ml的飽和氯化銨水溶液、15 ml的水和150 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯再萃取一次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化兩次：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-50%)。產(chǎn)率：560 mg (49%，基于理論值)。

實施例29.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸 (外消旋體)

向560 mg (1.17 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的11.7 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下攪拌18 h。將該反應(yīng)混合物濃縮，和將殘余物在THF中攪拌兩次，再次濃縮和在高真空下過夜干燥。將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：415 mg (86%，基于理論值)。

實施例30.1A

{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯

向0.790 g (2.71 mmol)的4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮、0.490 ml (3.25 mmol, 1.2 eq.)的溴乙酸叔丁酯和0.532 g (4.07 mmol, 1.5 eq.)的碳酸鉀加入16 ml的DMF和將該混合物在100℃下攪拌90 min。將該反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物與乙酸乙酯和水混合，和將水相用乙酸乙酯再萃取一次。將合并的有機相用飽和氯化銨水溶液和然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-50%)。產(chǎn)率：790 mg (73%，基于理論值)。

實施例30.1B

2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向790 mg (1.98 mmol)的{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯在15 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的4.94 ml (4.94 mmol, 2.50 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌15 min。然后，加入700 mg (2.77 mmol, 1.4 eq.)的2-(溴甲基)吡啶-溴化氫，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌90 min。向該反應(yīng)混合物添加10 ml的飽和氯化銨水溶液、10 ml的水和70 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯萃取一次，和將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥和濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-45%)。產(chǎn)率：760 mg (77%，基于理論值)。

實施例30.1C

2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)

向760 mg (1.52 mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)加入在二噁烷中的15.7 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下攪拌18 h。將該反應(yīng)混合物濃縮，和將殘余物在THF中攪拌兩次，再次濃縮和在高真空下過夜干燥。產(chǎn)率：800 mg (85%純度；95%，基于理論值)。

實施例31.1A

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向750 mg (2.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在15 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的2.50 ml (2.50 mmol, 1.25 eq.)的1N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰和將該混合物攪拌30 min。然后，加入273 μl (2.66 mmol, 1.33 eq.)的2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑和將該混合物在-70℃下攪拌30 min和隨著升至RT攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物與10 ml的飽和氯化銨水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯混合。將水相用乙酸乙酯萃取一次和將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥和濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 20-75%)。產(chǎn)率：448 mg (47%，基于理論值)。

實施例31.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸 (外消旋體)

向448 mg (0.93 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的9.0 ml的4N 氯化氫和將該混合物在室溫下過夜攪拌。將該反應(yīng)混合物濃縮和將殘余物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：150 mg (85%純度；33%，基于理論值)。

實施例32.1A

2-(溴甲基)-1,3-噁唑

在氬氣下，將0.50 g (5.05 mmol)的1,3-噁唑-2-基甲醇和0.91 ml (6.56 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在7.0 ml的DMF中和冷卻到0℃。在該溫度下，滴加0.508 ml (6.56 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和將該混合物在0℃下攪拌1 h。然后加入1.23 g (14.13 mmol, 2.8 eq.)的溴化鋰，和將該混合物在0℃下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物與水混合和用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷)。產(chǎn)率：450 mg (90%純度；50%，基于理論值)。

實施例32.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向642 mg (1.71 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在13 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的2.14 ml (2.14 mmol, 1.25 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，加入410 mg (2.28 mmol, 90%純度；1.33 eq.)的2-(溴甲基)-1,3-噁唑，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌2 h。向該反應(yīng)混合物添加10 ml的飽和氯化銨水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯萃取一次，和將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-66%)。產(chǎn)率：570 mg (71%，基于理論值)。

實施例32.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酸 (外消旋體)

向570 mg (1.21 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的12 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下攪拌18 h。另外加入在二噁烷中的10 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下攪拌3天。將該反應(yīng)混合物濃縮，和將殘余物與THF混合并濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：400 mg (81%，基于理論值)。

實施例33.1A

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向737 mg (1.97 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在15 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的2.46 ml (2.46 mmol, 1.25 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，加入500 mg (2.76 mmol, 1.40 eq.)的3-(溴甲基)-5-甲基-1,2-噁唑，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌2 h。向該反應(yīng)混合物添加10 ml的飽和氯化銨水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯萃取一次，和將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-35%)。產(chǎn)率：800 mg (87%，基于理論值)。

實施例33.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酸 (外消旋體)

向800 mg (1.70 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的17 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下攪拌24 h。將該反應(yīng)混合物濃縮，和將殘余物與THF混合兩次并濃縮。產(chǎn)率：780 mg (88%純度；97%，基于理論值)。

實施例34.1A

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向750 mg (2.00 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在15 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的2.50 ml (2.50 mmol, 1.25 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，加入725 mg (1.91 mmol, 0.95 eq., 46%純度)的3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌2 h。向該反應(yīng)混合物添加10 ml的飽和氯化銨水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯萃取一次，和將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷/甲醇, 0-10%)。產(chǎn)率：1.01 g (85%純度；92%，基于理論值)。

實施例34.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸 (外消旋體)

向1.02 g (1.85 mmol, 85%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 添加在二噁烷中的18 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下過夜攪拌。將該反應(yīng)混合物濃縮并凍干。將殘余物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：620 mg (81%，基于理論值)。

實施例35.1A

2-(溴甲基)-5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑

在氬氣下，將1.0 g (7.14 mmol)的(5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇和1.29 ml (9.28 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在9.9 ml的DMF中和冷卻到0℃。在該溫度下，滴加0.72 ml (9.28 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和將該混合物在0℃下攪拌 1h。然后，加入1.74 g (19.98 mmol, 2.8 eq.)的溴化鋰和將該混合物在0℃下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物與60 ml的水和15 g的氯化鈉混合和用乙醚萃取四次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷)。產(chǎn)率：470 mg (90%純度；29%，基于理論值)。

實施例35.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向587 mg (1.57 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在12 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的1.96 ml (1.96 mmol, 1.25 eq.)的1N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰和將該混合物攪拌30 min。然后，加入470 mg (2.08 mmol, 1.33 eq., 90%純度)的2-(溴甲基)-5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物與10 ml的飽和氯化銨水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯混合。將水相用乙酸乙酯萃取一次和將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-66%)。產(chǎn)率：530 mg (66%，基于理論值)。

實施例35.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸 (外消旋體)

向530 mg (1.04 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的10 ml的4N 氯化氫和將該混合物在室溫下攪拌8 h。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解在THF中并再次濃縮。將殘余物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：310 mg (80%純度；54%，基于理論值)。

實施例36.1A

4-(溴甲基)-2-甲基-1,3-噁唑和4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噁唑的混合物

在氬氣下，將1.00 g (8.84 mmol)的(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲醇和1.60 ml (11.49 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在12.5 ml的DMF中和冷卻到0℃。在該溫度下，滴加0.890 ml (11.49 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和將該混合物在0℃下攪拌1 h。然后加入2.15 g (24.75 mmol, 2.8 eq.)的溴化鋰，和將該混合物在0℃下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物與水混合和用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷)。產(chǎn)率：3.00 g (38%純度；73%，基于理論值)。

實施例36.1B

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向1.00 g (2.67 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在26 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的3.34 ml (3.34 mmol, 1.25 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，加入1.09 mg (2.35 mmol, 0.9 eq., 38%純度)的4-(溴甲基)-2-甲基-1,3-噁唑和4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噁唑的混合物，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌2 h。向該反應(yīng)混合物添加10 ml的飽和氯化銨水溶液、10 ml的水和80 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯萃取一次，和將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 50-100%)。產(chǎn)率：1.11 g (99%，基于理論值)。

實施例36.1C

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)

向1.11 g (2.34 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的25 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下過夜攪拌。將該反應(yīng)混合物濃縮并凍干。產(chǎn)率：893 mg (94%純度；79%，基于理論值)。

實施例37.1A

4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-醇

將5.00 g (58.08 mmol)的丁-2-炔-1,4-二醇預(yù)先添加到62.5 ml的DMF，將2.97 g (43.56 mmol, 0.75 eq.)的1H-咪唑和5.25 g (34.85 mmol, 0.6 eq.)的叔丁基(氯)二甲基硅烷加入和將該混合物在室溫下攪拌24 h。將該反應(yīng)混合物與20 ml的甲醇和60 ml的水混合和然后濃縮。將含水殘余物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷/甲醇, 1-10%)。產(chǎn)率：4.30 g (36%，基于理論值)。

實施例37.1B

2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-基)氧基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮

將4.30 g (20.82 mmol)的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-醇、4.08 g (24.98 mmol, 1.2 eq.)的2-羥基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮和8.19 g (31.23 mmol, 1.5 eq.)的三苯基膦在40 ml的二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃，將6.13 ml (31.23 mmol, 1.5 eq.)的(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯加入和將該混合物在0℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌4 h。將該反應(yīng)混合物濃縮和將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 25%-50%)。產(chǎn)率：7.67 g (82%純度；88%，基于理論值)。

實施例37.1C

{[4-(氨基氧基)丁-2-炔-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷

將7.67 g (18.21 mmol, 82%純度)的2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-炔-1-基)氧基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮在90 ml的二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃，將8.05 ml (91.03 mmol, 5 eq., 55%純度)的肼水合物加入和將該混合物在0℃下攪拌10 min。將該反應(yīng)混合物在RT下過夜攪拌和然后用90 ml的5%碳酸鈉水溶液稀釋并且每次用90 ml的乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-35%)。產(chǎn)率：3.59 g (81%純度；74%，基于理論值)。

實施例37.1D

3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑

將2.00 g (7.52 mmol, 81%純度)的{[4-(氨基氧基)丁-2-炔-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷溶解在75 ml的二氯甲烷中，將116 mg (0.15 mmol, 0.02 eq.)的[(2-聯(lián)苯)二-叔丁基膦]金(I)-六氟銻酸鹽-乙腈單加合物加入和將該混合物在室溫下攪拌30 min。然后，將1.05 ml (7.52 mmol, 1 eq.)的三乙胺加入，和將該反應(yīng)混合物通過硅膠過濾和用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮和將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-10%)。產(chǎn)率：1.36 g (89%純度；75%，基于理論值)。

實施例37.1E

4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基甲醇

將1.36 g (5.62 mmol, 89%純度)的3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑預(yù)先添加到125 ml的THF中，將在THF中的8.43 ml (8.43 mmol, 1.5 eq.)的1 N 四正丁基氟化銨加入和將該混合物在室溫下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物與6.3 g的硅膠混合并濃縮，和將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 等度運行: 50% 乙酸乙酯, 然后30% 乙酸乙酯; 然后二氯甲烷/甲醇: 25%)。產(chǎn)率：598 mg (81%純度；85%，基于理論值)。

實施例37.1F

3-(溴甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑和3-(氯甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑的混合物

在氬氣下，將598 mg (4.79 mmol, 81%純度)的4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基甲醇和868 μl (6.23 mmol, 1.3 eq.)的三乙胺溶解在8.5 ml的DMF中和冷卻到0℃。在該溫度下，滴加482 μl (6.23 mmol, 1.3 eq.)的甲磺酰氯和將該混合物在0℃下攪拌1 h。然后加入1.17 g (13.41 mmol, 2.8 eq.)的溴化鋰，和將該混合物在0℃下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物與水混合和用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷)。產(chǎn)率：631 mg (77%，基于理論值)。

實施例37.1G

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向1.00 g (2.67 mmol)的[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在26 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的3.34 ml (3.34 mmol, 1.25 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，加入638 mg (3.74 mmol, 1.4 eq.)的3-(溴甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑和3-(氯甲基)-4.5-二氫-1,2-噁唑的混合物，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌2 h。向該反應(yīng)混合物添加20 ml的飽和氯化銨水溶液、20 ml的水和150 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯萃取一次，和將合并的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 50-100%)。產(chǎn)率：875 mg (70%，基于理論值)。

實施例37.1H

2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)

向875 mg (1.87 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的20 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下過夜攪拌。將該反應(yīng)混合物濃縮并凍干。產(chǎn)率：743 mg (94%純度；85%，基于理論值)。

實施例38.1A

[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯

向1.35 g (5.06 mmol, 90%純度)的2-(5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-甲基苯甲腈、0.914 ml (6.07 mmol, 1.2 eq.)的溴乙酸叔丁酯和1.05 g (7.59 mmol, 1.5 eq.)的碳酸鉀加入31 ml的DMF和將該混合物在100℃下攪拌90 min。將該反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物溶解在6 ml的二氯甲烷中和如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-70%)。產(chǎn)率：1.29 g (72%，基于理論值)。

實施例38.1B

2-[4-(2-氰基-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體)

向0.90 g (2.54 mmol)的[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在19 ml的THF中的溶液，在氬氣和-70℃下加入在THF中的3.17 ml (3.17 mmol, 1.25 eq.)的1 N 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，和將該混合物攪拌30 min。然后，加入543 mg (3.56 mmol, 1.4 eq.)的3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑的混合物，將該混合物在-70℃下攪拌30 min和然后隨著升至RT攪拌2 h。向該反應(yīng)混合物添加15 ml的飽和氯化銨水溶液、15 ml的水和150 ml的乙酸乙酯。將水相用乙酸乙酯萃取一次，和將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，然后干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：二氯甲烷/甲醇, 0-5%)。將產(chǎn)物級分合并和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：640 mg (58%，基于理論值)。

實施例38.1C

2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)

向640 mg (1.33 mmol)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的13 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下過夜攪拌。將該反應(yīng)混合物濃縮和在高真空下干燥。將殘余物與THF混合兩次并再次濃縮。產(chǎn)率：700 mg (80%純度；98%，基于理論值)。

實施例39.1A

2-[4-(2-氰基-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體)

將0.545 g (2.70 mmol)的2-溴-4-甲基苯甲腈、1.87 g (2.70 mmol, 1 eq., 61%純度)的4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯 (外消旋體)和1.12 g (8.08 mmol, 3 eq.)的碳酸鉀在氬氣下預(yù)先添加到27 ml的二噁烷中，將66 mg (0.08 mmol, 0.03 eq)的[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷配合物加入，和將該混合物在80℃下攪拌16 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和通過硅藻土過濾，和將濾餅用二氯甲烷和乙腈洗滌。將濾液濃縮和然后將殘余物如下純化：借助Biotage-Isolera (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯, 0-70%)。產(chǎn)率：1.04 g (85%純度；80%，基于理論值)。

實施例39.1B

2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋體)

向1.04 g (2.14 mmol, 85%純度)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯 (外消旋體) 加入在二噁烷中的20.4 ml的4 N 氯化氫和將該混合物在室溫下過夜攪拌。將該反應(yīng)混合物濃縮，和將殘余物溶解在THF中兩次，再次濃縮和在高真空下干燥。產(chǎn)率：890 mg (99%，基于理論值)。

操作實施例

通用方法1: 酰胺通過HATU/DIEA的偶合

向合適的羧酸(1.0 eq.) 在二甲基甲酰胺 (7-15 ml/mmol) 中的溶液，在氬氣和RT下添加胺 (1.1 eq.)、N,N-二異丙基乙胺 (2.2 eq.) 和HATU (1.2 eq.) 在少量二甲基甲酰胺中的溶液。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌。在添加水/乙酸乙酯和相分離之后，將有機相用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥 (硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物) 或者借助制備型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。

通用方法2: 酰胺通過T3P/吡啶的偶合

將在吡啶 (大約0.1 M) 中的合適的羧酸或羧酸鹽酸鹽 (1 eq.)和合適的胺或胺鹽酸鹽 (1.1-1.9 eq.) 的溶液加熱到60℃，和滴加T3P (50%在乙酸乙酯中, 1.5-15 eq.)。替代地，在室溫下添加T3P和然后將該混合物在RT下攪拌或加熱到50至90℃。在1至 20 h后，將該反應(yīng)混合物冷卻到RT和直接借助制備型RP-HPLC (水-乙腈梯度或水-甲醇梯度) 純化或者與水和乙酸乙酯混合。將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用緩沖水溶液 (pH=5)、用飽和的碳酸氫鈉水溶液和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。然后將粗產(chǎn)物任選地如下純化：借助正相色譜法 (洗脫液：環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物) 或者借助制備型RP-HPLC (水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)。

下列實施例1至8根據(jù)通用方法1制備：

下列實施例9至17根據(jù)通用方法2制備：

實施例18

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

根據(jù)通用方法2，使在2 ml的吡啶中的50 mg (0.13 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-乙氧基丁酸 (外消旋體)和30 mg (0.19 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下與0.30 ml (0.51 mmol, 4.0 eq.) 丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC [柱: Chromatorex C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm, 洗脫液：水/0.1% 甲酸梯度 (0至3 min 10% 乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。產(chǎn)率：40 mg (59%，基于理論值)。

實施例19

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-異丙氧基丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

根據(jù)通用方法2，使在3 ml的吡啶中的80 mg (0.20 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-異丙氧基丁酸 (外消旋體)和46 mg (0.30 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下與0.46 ml (0.79 mmol, 4.0 eq.)的丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC [柱: Chromatorex C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm, 洗脫液：水/0.1% 甲酸梯度 (0至3 min 10% 乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。產(chǎn)率：11 mg (11%，基于理論值)。

實施例20

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(環(huán)丁基氧基)-丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

根據(jù)通用方法2，使在2 ml的吡啶中的60 mg (0.14 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(環(huán)丁基氧基)丁酸 (外消旋體)和32 mg (0.21 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下與0.32 ml (0.55 mmol, 4.0 eq.)的丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC [柱: Chromatorex C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm, 洗脫液：水/0.1% 甲酸梯度 (0至3 min 10% 乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。產(chǎn)率：27 mg (36%，基于理論值)。

實施例21

4-({4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

根據(jù)通用方法2，使在3 ml的吡啶中的80 mg (0.19 mmol)的4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋體)和43 mg (0.28 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下與0.43 ml (0.74 mmol, 4.0 eq.)的丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC [柱: Chromatorex C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm, 洗脫液：水/0.05% 甲酸梯度 (0至3 min 10% 乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。產(chǎn)率：43 mg (41%，基于理論值)。

實施例22

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)-丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

根據(jù)通用方法2，使在1.8 ml的吡啶中的50 mg (0.12 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)丁酸 (外消旋體)和27 mg (0.18 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在80℃下與0.27 ml (0.47 mmol, 4.0 eq.)的丙基膦酸酐 (T3P, 50%在乙酸乙酯中)反應(yīng)。將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型HPLC [柱: Chromatorex C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm, 洗脫液：水/0.1% 甲酸梯度 (0至3 min 10% 乙腈，至35 min 90% 乙腈和再3 min的90% 乙腈)]。產(chǎn)率：15 mg (22%，基于理論值)。

實施例23

4-({2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

類似于通用方法2，使47 mg (根據(jù)理論產(chǎn)率推測的純度為80%, 0.10 mmol)的2-[4-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-丁酸 (外消旋體)、23 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在4.5 eq. T3P (50%在二甲基甲酰胺中) 的存在下在RT下在1.0 ml的吡啶下反應(yīng)。在水性后處理之后，將粗產(chǎn)物如下純化：借助制備型RP-HPLC (Reprosil C18, 水/乙腈梯度)。產(chǎn)率：22 mg (42%，基于理論值)。

實施例24

4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (對映異構(gòu)體 1)

對115 mg的4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體) 進行對映異構(gòu)體分離，得到30 mg的實施例24的標(biāo)題化合物 (對映異構(gòu)體 1)，手性HPLC: R_t = 7.25 min, 100% ee.，和29 mg的對映異構(gòu)體 2 (手性HPLC: R_t = 11.10 min)。

分離方法: 柱: Daicel Chiralpak IC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 洗脫液：二氧化碳 65%/異丙醇 35%; 溫度: 40℃; 流速: 80 ml/min; 壓力: 100 bar; UV檢測: 210 nm。

分析: 柱: Chiralpak IC 250 mm x 4.6 mm; 洗脫液：65% 二氧化碳, 35% 異丙醇; 流速: 3 ml/min; UV檢測: 210 nm。

實施例25

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將65 mg (0.092 mmol, 56%純度) 2-[4-(5-氯-2-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋體)和21 mg (0.138 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺在室溫下預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將87 μl (0.368 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌90 min。將該反應(yīng)混合物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：48 mg (97%，基于理論值)。

實施例26

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.137 mmol, 95%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋體)和31 mg (0.205 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-N-甲基苯甲酰胺預(yù)先添加到1.2 ml的吡啶，將該混合物加熱到60℃，將130 μl (0.548 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在60℃下攪拌30 min。將該反應(yīng)混合物與水和乙酸乙酯混合。將水相用乙酸乙酯萃取一次。將合并的有機相用緩沖水溶液 (pH = 5) 洗滌一次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：65 mg (96%，基于理論值)。

實施例27

2-氯-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁?；鶀氨基)-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.137 mmol, 95%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋體)和39 mg (0.205 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氯-N-甲基苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將該混合物加熱到60℃，將130 μl (0.548 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在60℃下攪拌30 min。將該反應(yīng)混合物與水和乙酸乙酯混合。將水相用乙酸乙酯萃取一次。將合并的有機相用緩沖水溶液 (pH = 5) 洗滌一次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，通過硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：58 mg (82%，基于理論值)。

實施例28

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (對映異構(gòu)體 1)

對1400 mg的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體) 進行對映異構(gòu)體分離，得到556 mg的實施例28的標(biāo)題化合物 (對映異構(gòu)體 1)，手性HPLC: R_t = 6.30 min, 100% ee.，和565 mg的對映異構(gòu)體 2 (手性HPLC: R_t = 9.25 min)。

分離方法: 柱: Daicel Chiralpak IC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 洗脫液：二氧化碳 65%/異丙醇 35%; 溫度: 40℃; 流速: 80 ml/min; 壓力: 100 bar; UV檢測: 210 nm。

分析: 柱: Chiralpak IC-3 3μm 50 mm x 4.6 mm; 洗脫液：50% 異己烷, 50% 乙醇; 流速: 1 ml/min; UV檢測: 220 nm。

實施例29

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (對映異構(gòu)體 2)

對130 mg的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體) 進行對映異構(gòu)體分離，得到24 mg的對映異構(gòu)體 1 (手性HPLC: R_t = 17.3 min)和26 mg的實施例29的標(biāo)題化合物 (對映異構(gòu)體2): 手性HPLC: R_t = 36.25 min; 100% ee。

分離方法: 柱: Chiralcel OX-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; 洗脫液：二氧化碳 75%/乙醇 25%; 溫度: 40℃; 流速: 100 ml/min; 壓力: 100 bar; UV檢測: 210 nm。

分析: 柱: Daicel OX-3 5μm 250 mm x 4.6 mm; 洗脫液：二氧化碳/乙醇梯度 5-60%; 流速: 3 ml/min; UV檢測: 210 nm。

實施例30

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙?；鶀氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋體)

將75 mg (0.168 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)和43 mg (0.252 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺預(yù)先添加到1.5 ml的吡啶，將159 μl (0.672 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.) T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌3 h。將該反應(yīng)混合物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。將產(chǎn)物級分合并，濃縮和借助碳酸氫鹽柱過濾。產(chǎn)率：23 mg (25%，基于理論值)。

實施例31

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.121 mmol, 91%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋體)和28 mg (0.182 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將115 μl (0.485 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌5 h。將該反應(yīng)混合物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：46 mg (74%，基于理論值)。

實施例32

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將60 mg (0.129 mmol, 89%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋體)和30 mg (0.194 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將123 μl (0.516 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：63 mg (88%，基于理論值)。

實施例33

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.121 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸 (外消旋體)和28 mg (0.181 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將114 μl (0.482 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌90 min。將該反應(yīng)混合物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：61 mg (91%，基于理論值)。

實施例34

4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙?；鵠氨基}-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將70 mg (0.126 mmol, 85%純度)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)和29 mg (0.189 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將120 μl (0.505 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。將產(chǎn)物級分合并和濃縮。將殘余物溶解在少量乙腈/水 1:1和借助碳酸氫鹽柱過濾，和將該溶液凍干。產(chǎn)率：19 mg (95%純度；25%，基于理論值)。

實施例35

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.102 mmol, 85%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸 (外消旋體)和24 mg (0.154 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將97 μl (0.410 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入，和將該混合物在50℃下攪拌60 min和然后在RT下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物與4 ml的水和4 ml的飽和的碳酸氫鈉水溶液混合，攪拌10 min，然后通過抽濾過濾和用水洗滌和用2 ml的乙腈洗滌三次。產(chǎn)率：31 mg (53%，基于理論值)。

實施例36

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將40 mg (0.098 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-2-基)丙酸 (外消旋體)和23 mg (0.147 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到0.81 ml的吡啶，將93 μl (0.392 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物與6 ml的飽和的碳酸氫鈉水溶液混合，攪拌10 min和然后通過抽濾過濾。將殘余物用水、500 μl的異丙醇和然后用戊烷洗滌。產(chǎn)率：43 mg (82%，基于理論值)。

實施例37

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.106 mmol, 88%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丙酸 (外消旋體)和25 mg (0.159 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將101 μl (0.425 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物與4 ml的水和4 ml的飽和的碳酸氫鈉水溶液混合，攪拌10 min和然后通過抽濾過濾。將殘余物用水洗滌和用2 ml的乙腈洗滌三次和然后凍干。產(chǎn)率：56 mg (95%，基于理論值)。

實施例38

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.121 mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸 (外消旋體)和28 mg (0.182 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將115 μl (0.484 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：47 mg (71%，基于理論值)。

實施例39

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將55 mg (0.10 mmol, 80%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(5-環(huán)丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸 (外消旋體)和23 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將95 μl (0.40 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌90 min。將該反應(yīng)混合物用4 ml的水和4 ml的飽和的碳酸氫鈉水溶液混合，攪拌10 min和然后通過抽濾過濾。將殘余物用水、異丙醇和然后戊烷洗滌。產(chǎn)率：41 mg (70%，基于理論值)。

實施例40

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙?；鶀氨基)-2,6-二氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將30 mg (0.06 mmol, 80%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙酸 (外消旋體)和19 mg (0.09 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2,6-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽預(yù)先添加到0.6 ml的吡啶，將57 μl (0.24 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：15 mg (45%，基于理論值)。

實施例41

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.10 mmol, 94%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)和24 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將99 μl (0.42 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌4 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：53 mg (92%，基于理論值)。

實施例42

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.10 mmol, 94%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)和25 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將102 μl (0.43 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：40 mg (68%，基于理論值)。

實施例43

4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.09 mmol, 80%純度)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)和22 mg (0.14 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到0.8 ml的吡啶，將86 μl (0.37 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：40 mg (81%，基于理論值)。

實施例44

4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙?；鶀氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.09 mmol, 80%純度)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)和24 mg (0.14 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺預(yù)先添加到0.8 ml的吡啶，將89 μl (0.37 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：40 mg (79%，基于理論值)。

實施例45

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (對映異構(gòu)體 2)

對80 mg 4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1,3-噁唑-5-基)丙?；鶀氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體) 進行對映異構(gòu)體分離，得到35 mg的對映異構(gòu)體 1 (手性HPLC: R_t = 4.75 min)和33 mg的實施例45的標(biāo)題化合物 (對映異構(gòu)體2): 手性HPLC: R_t = 7.45 min; 100% ee。

分離方法: 柱: Chiralcel OD-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; 洗脫液：二氧化碳 75%/甲醇 25%; 溫度: 40℃; 流速: 80 ml/min; 壓力: 100 bar; UV檢測: 210 nm。

分析: 柱: Daicel Chiralpak OD 5μm 250 mm x 4.6 mm; 洗脫液：80% 二氧化碳, 20% 甲醇; 流速: 3 ml/min; UV檢測: 210 nm。

實施例46

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙?；鶀氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺 (外消旋體)

將45 mg (0.10 mmol, 94%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸 (外消旋體)和26 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺預(yù)先添加到0.8 ml的吡啶，將97 μl (0.41 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：45 mg (79%，基于理論值)。

實施例47

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙?；鶀氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 (外消旋體)

將50 mg (0.10 mmol, 94%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)丙酸鹽酸鹽 (外消旋體)和26 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將99 μl (0.42 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌2 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：40 mg (68%，基于理論值)。

實施例48

4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁?；鶀氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺 (外消旋體)

將40 mg (0.097 mmol, 91%純度)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸 (外消旋體)和24 mg (0.145 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將92 μl (0.386 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：32 mg (60%，基于理論值)。

實施例49

4-({2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺 (外消旋體)

將40 mg (0.11 mmol)的2-[4-(2-氰基-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-丁酸 (外消旋體)和25 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.)的4-氨基-2-氟苯甲酰胺預(yù)先添加到1.0 ml的吡啶，將102 μl (0.43 mmol, 50%在乙酸乙酯中, 4.0 eq.)的T3P加入和將該混合物在50℃下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物冷卻和如下純化：借助制備型HPLC (RP18柱，洗脫液：乙腈/水，梯度添加0.1% 甲酸)。產(chǎn)率：41 mg (76%，基于理論值)。

B）生理效力評估

根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療血栓栓塞性疾病的適用性可以下列分析系統(tǒng)證明：

a）測試描述（體外）

a.1）FXIa抑制的測定

為了測定根據(jù)本發(fā)明物質(zhì)的因子XIa抑制，使用一種利用肽因子XIa底物的反應(yīng)測定人因子XIa酶活性的生化試驗系統(tǒng)。此處，因子XIa從肽因子XIa底物裂解C-端氨基甲基香豆素(AMC)，測定其熒光。在微量滴定板上進行測定。

將試驗物質(zhì)溶解于二甲亞砜中，并系列稀釋于二甲亞砜中(3000 μM至 0.0078 μM；產(chǎn)生試驗中的最終濃度：50μM至0.00013μM)。在每種情況下將1μl稀釋物質(zhì)溶液放置到來自Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然后依次添加20μl的分析緩沖液(50mM Tris/HCl pH 7.4；100mM氯化鈉；5mM氯化鈣；0.1%的牛血清白蛋白)和20μl來自Kordia的因子XIa(在分析緩沖液中0.45nM)。溫育15 min后，通過添加20 μl溶解在來自Bachem的分析緩沖液中的因子XIa底物Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (在分析緩沖液中10μM)開始酶反應(yīng)，將混合物在室溫(22℃)下溫育30 min和然后測量熒光(激發(fā)：360 nm，發(fā)射：460 nm)。將具有試驗物質(zhì)的試驗批次的測得發(fā)射與沒有試驗物質(zhì)的對照批次(僅用二甲亞砜替代在二甲亞砜中的試驗物質(zhì))進行比較，并從濃度/活性關(guān)系計算IC₅₀值。得自此測試的活性數(shù)據(jù)列于下表A中：

。

a.2）選擇性的測定

為了證明物質(zhì)就FXIa抑制而言的選擇性，檢查試驗物質(zhì)的對其它人絲氨酸蛋白酶(諸如Xa因子、胰蛋白酶和纖維蛋白溶酶)的抑制。為了測定因子Xa(來自Kordia的1.3 nmol/L)、胰蛋白酶(來自Sigma的83 mU/ml)和纖維蛋白溶酶(來自Kordia的0.1 μg/ml)的酶活性，將這些酶溶解(50 mmol/l Tris緩沖液[C,C,C-三(羥甲基)氨基甲烷]、100 mmol/l的NaCl、0.1%BSA[牛血清白蛋白]、5 mmol/l氯化鈣，pH 7.4)中，并與在二甲亞砜中的各種濃度的試驗物質(zhì)以及與沒有試驗物質(zhì)的二甲亞砜溫育15 min。然后以添加適當(dāng)?shù)孜?5 μMol/l的來自Bachem的Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC用于Xa因子和胰蛋白酶，5 50 μMol/l的來自Bachem的MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用于纖維蛋白溶酶)開始酶反應(yīng)。在22℃下30分鐘的溫育時間后，測量熒光(激發(fā)：360nm，發(fā)射：460nm)。將具有試驗物質(zhì)的試驗混合物的測得發(fā)射與沒有試驗物質(zhì)的對照混合物(僅用二甲亞砜替代在二甲亞砜中的試驗物質(zhì))進行比較，并從濃度/活性關(guān)系計算IC₅₀值。

a.3）凝血酶產(chǎn)生分析（凝血酶產(chǎn)生曲線）

在體外人血漿(來自O(shè)ctapharma的Octaplas?)中測定試驗物質(zhì)對凝血酶產(chǎn)生曲線(根據(jù)Hemker的凝血酶產(chǎn)生分析)的效果。

在根據(jù)Hemker的凝血酶產(chǎn)生分析中，凝血酶在凝結(jié)血漿中的活性是通過測量底物I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem)的熒光裂解產(chǎn)物來測定的。該反應(yīng)在不同濃度的試驗物質(zhì)或?qū)?yīng)溶劑的存在下進行。為了開始該反應(yīng)，使用來自Thrombinoscope的試劑(30pM或0.1pM重組組織因子，在HEPES中的24μM磷脂質(zhì))。此外，使用來自Thrombinoscope的凝血酶校正劑，其酰胺水解活性是計算含有未知量的凝血酶的樣品中的凝血酶活性所需的。根據(jù)制造商(Thrombinoscope BV)的說明進行該試驗：在37℃下溫育4μl試驗物質(zhì)或溶劑、76μl血漿和20μl PPP試劑或凝血酶校正劑5分鐘。添加20μl在20mM HEPES、60mg/ml BSA、102mM氯化鈣中的2.5mM凝血酶底物后，在 120分鐘時間內(nèi)每20秒測量凝血酶的產(chǎn)生。使用來自Thermo Electron的配有390/460nm濾鏡對及分配器的熒光計(Fluoroskan Ascent)進行測量。

使用Thrombinoscope軟件，計算凝血酶產(chǎn)生曲線且以圖形呈現(xiàn)。計算下列參數(shù)：延遲時間、達(dá)到峰值的時間、峰值、ETP(內(nèi)源凝血酶潛力)及起始尾部(start tail)。

a.4）抗凝血活性的測定

在體外于人血漿及大鼠血漿中測定試驗物質(zhì)的抗凝血活性。為此目的，使用0.11 molar檸檬酸鈉溶液作為接受器，以檸檬酸鈉/血液1/9的混合比例抽出血液。抽出血液后，立即將其徹底混合并以約4000g離心15分鐘，用吸量管將上清液取出。

凝血酶原(prothrombin)時間(PT，同義字：凝血活酶(thromboplastin)時間，快速試驗)是在不同濃度的試驗物質(zhì)或?qū)?yīng)溶劑的存在下使用商業(yè)試驗試劑盒(來自Boehringer Mannheim的Neoplastin?或來自Instrumentation Laboratory的Hemoliance? RecombiPlastin)測定。將試驗化合物與血漿在37℃下溫育3分鐘，然后通過添加凝血活酶開始凝血作用，且測定發(fā)生凝血時的時間。測定試驗物質(zhì)造成雙倍凝血酶原時間的濃度。

活化部分凝血活酶時間(APTT)是在不同濃度的試驗物質(zhì)或?qū)?yīng)溶劑的存在下使用商業(yè)試驗試劑盒(來自Roche的PTT試劑)來測定的。將試驗化合物與血漿及PTT試劑(腦磷脂(cephalin)，高嶺土)在37℃下溫育3分鐘，然后通過添加25 mM氯化鈣開始凝血作用，且測定發(fā)生凝血的時間。測定試驗物質(zhì)產(chǎn)生50%延長或APTT雙倍的濃度。

a.5）血漿激肽釋放酶活性的測定

為了測定根據(jù)本發(fā)明物質(zhì)的血漿激肽釋放酶抑制，使用一種利用肽血漿激肽釋放酶底物的反應(yīng)測定人血漿激肽釋放酶的酶活性的生化試驗系統(tǒng)。此處，血漿激肽釋放酶從肽血漿激肽釋放酶底物裂解C-端氨基甲基香豆素(AMC)，測定其熒光。在微量滴定板上進行測定。

將試驗物質(zhì)溶解于二甲亞砜中，并系列稀釋于二甲亞砜中(3000μM至0.0078μM；產(chǎn)生試驗中的最終濃度：50μM至0.00013μM)。在每種情況下將1μl稀釋物質(zhì)溶液放置到來自Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然后依次添加20μl分析緩沖液(50mM Tris/HCl pH 7.4；100mM氯化鈉溶液；5mM氯化鈣溶液；0.1%牛血清白蛋白)和來自Kordia的20μl的血漿激肽釋放酶(在分析緩沖液中0.6nM)。溫育15min后，通過添加20μl的溶解在來自Bachem的分析緩沖液中的底物H-Pro-Phe-Arg-AMC (在分析緩沖液中10μM)開始酶反應(yīng)，將混合物在室溫(22℃)下溫育30min，然后測量熒光(激發(fā)：360nm，發(fā)射：460nm)。將具有試驗物質(zhì)的試驗批次的測得發(fā)射與沒有試驗物質(zhì)的對照批次(僅用二甲亞砜替代在二甲亞砜中的試驗物質(zhì))比較，并從濃度/活性關(guān)系計算IC₅₀值。

a.6）內(nèi)皮細(xì)胞完整性的測定

利用在“人臍靜脈細(xì)胞”(HUVEC)上的體外滲透性對根據(jù)本發(fā)明化合物的活性進行分析定性。使用EOS裝置(EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY)，能夠連續(xù)測量跨鋪在金電極上的內(nèi)皮細(xì)胞單層的跨內(nèi)皮電阻(TEER)的變化。將HUVEC 接種在96孔傳感器電極平板(96W1 E, Ibidi GmbH, Martinsried)上。所形成的匯合細(xì)胞單層的高滲透性以激肽原、激肽釋放酶原和因子XII(各100 nM)刺激所誘發(fā)。在添加如上所示的物質(zhì)之前，添加根據(jù)本發(fā)明的化合物?；衔锏某Ｒ?guī)濃度為1 x 10^-10至1 x 10^-6 M。

a.7）內(nèi)皮細(xì)胞體外滲透性測定

在另一高滲透性模型中，測定對巨分子滲透性的調(diào)節(jié)的物質(zhì)活性。將HUVEC接種在涂覆纖維連接蛋白的Transwell過濾膜(24-孔板，6.5 mm嵌件含0.4μM聚碳酸酯膜；Costar #3413)上。該過濾膜分離上與下的細(xì)胞培養(yǎng)空間，且內(nèi)皮細(xì)胞層在上細(xì)胞培養(yǎng)空間的底部上匯合。將250g/ml的40 kDa FITC dextan(Invitrogen，D1844)加至上室的介質(zhì)中。細(xì)胞單層的高滲透性以激肽原、激肽釋放酶原和因子XII(各100 nM)刺激所誘發(fā)。每隔30分鐘從下室移除介質(zhì)樣品，并使用熒光計測量相對熒光，作為以時間函數(shù)的巨分子滲透性改變的參數(shù)。在添加如上所示物質(zhì)之前，添加根據(jù)本發(fā)明的化合物?；衔锏膽T用濃度為1 x 10^-10 至1 x 10^-6 M。

b）抗血栓活性的測定（體內(nèi)）

b.1）兔子中與耳朵出血時間結(jié)合的動脈血栓形成模型（氯化鐵(II)誘導(dǎo)的血栓形成）

以動脈血栓形成模型測試FXIa抑制劑的抗血栓活性。在此通過在兔頸動脈區(qū)域造成化學(xué)性損傷誘發(fā)血栓形成。同時，測定耳出血時間。

將接受正常飲食和具有2.2-2.5 kg體重的雄兔(Crl:KBL (NZW)BR, Charles River)以甲苯噻嗪(xylazine)和氯胺酮(ketamine)(Rompun，Bayer, 5mg/kg和Ketavet Pharmacia & Upjohn GmbH，40mg/kg體重)的肌肉內(nèi)給藥麻醉。此外經(jīng)由右耳廓靜脈以相同制劑(推注：連續(xù)輸注)靜脈內(nèi)給藥維持麻醉。

露出右總頸動脈，然后用一片在Parafilm?條(25mm x 12mm)上的濾紙(10mm x 10mm)纏繞頸動脈引起脈管損傷，而不會干擾血液流動。濾紙含有100μL的氯化鐵(II)(Sigma公司)在水中的13%濃度溶液。5分鐘后，將濾紙移除并將血管以0.9%濃度氯化鈉水溶液沖洗二次。損傷30min后，手術(shù)取出頸動脈的損傷部位，移除任何血栓物質(zhì)并稱重。

在各情況下分別在受傷前5分鐘和2小時經(jīng)由股靜脈靜脈內(nèi)將試驗物質(zhì)施與麻醉動物或經(jīng)由胃管灌食口服清醒的動物。

頸動脈受傷后2分鐘，測定耳朵出血時間。為此目的，將左耳的毛刮除并使界定的3毫米長的切口(刀片貨號10-150-10，Martin，Tuttlingen，德國)平行于耳的縱軸。在此提供照顧，不要損壞任何可見的血管。每15秒的間隔使用精確稱重的濾紙片取得任何滲出的血液，不直接接觸傷口。出血時間計算為從制造切口至在濾紙上檢測不到更多的血液時的時間。稱重濾紙后計算滲出血液的體積。

c）對眼中外滲/水腫形成和/或新血管形成效果的測定（體內(nèi)）

c.1）物質(zhì)在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管形成模型中的效果測試

本研究用以在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管形成的大鼠模型中研究試驗物質(zhì)對降低外滲/水腫形成和/或脈絡(luò)膜新血管形成的功效。

為此目的，選擇未顯示任何眼疾征兆的棕色挪威品系有色大鼠，并隨機分成治療組。在第0天，將動物以腹膜內(nèi)注射(15mg/kg甲苯噻嗪和80mg/kg氯胺酮)麻醉。滴入一滴0.5%托品卡胺(tropicamide)溶液擴大瞳孔后，在六個視神經(jīng)周圍的界定位置上使用532 nm氬激光凝固器術(shù)(直徑50-75μm，強度150mW，持續(xù)時間100ms)誘發(fā)脈絡(luò)膜新血管形成。將試驗物質(zhì)和適當(dāng)載體(例如PBS，等滲鹽水)以口服或腹膜內(nèi)途徑全身給藥，或以眼藥水或玻璃體內(nèi)注射局部重復(fù)局部給藥至眼球。在研究開始前和然后研究期間每天測定所有動物的體重。

在第21天，使用熒光眼底照相機(例如Kowe，HRA)進行血管造影。在麻醉下及另一擴大瞳孔后，皮下注射(s.c.)10%濃度熒光素鈉染料。2-10min后，拍攝眼睛背景照片。由二至三位不知情的觀察者評估以熒光素滲漏為代表的外滲/水腫等級，并分類成0(無滲漏)至3(超過實際病變的強烈著色)的嚴(yán)重程度。

在第23天將動物處死，然后移除眼睛并于室溫下用4%濃度多聚甲醛溶液固定1小時。清洗后，小心地剝離視網(wǎng)膜并使用FITC-異凝集素B4抗體將鞏膜-脈絡(luò)膜復(fù)合體染色，并然后平鋪于顯微鏡載玻片。使用熒光顯微鏡(Apotom，Zeiss)以488nm激發(fā)波長評估以此方式獲得的制備物。使用Axiovision 4.6軟件的形態(tài)分析評估脈絡(luò)膜新血管形成的面積或體積(分別以μm²和μm³計)。

c.2）物質(zhì)在氧-誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病模型中的功效測試

已經(jīng)顯示氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變是一種研究病理視網(wǎng)膜新血管形成的有用動物模型。此模型基于這樣的觀察，即早期產(chǎn)后發(fā)育期間視網(wǎng)膜高氧會引起正常視網(wǎng)膜血管生長的停滯或延遲。7天高氧階段后，當(dāng)將動物返回到含氧量正常的室內(nèi)空氣中時，這等于相對缺氧，因為視網(wǎng)膜缺少確保在含氧量正常的條件下充足供應(yīng)神經(jīng)組織所需的正常血管。以此方式所造成的缺血情況導(dǎo)致不正常新血管形成，這與眼疾諸如濕AMD中病理新血管形成有些類似。此外，所引起的新血管形成為用于檢查各種形式的視網(wǎng)膜疾病的疾病機制和可能治療的高度可重復(fù)性、可量化性和重要的參數(shù)。

本研究的目的是檢查在氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變模型中試驗化合物每日全身給藥劑量對視網(wǎng)膜血管的生長的效力。在出生后第7天(PD7)將C57Bl / 6小鼠新生兒及其母親暴露于高氧(70%氧)中5天。從PD12開始，將小鼠保持在含氧量正常的條件(室內(nèi)空氣，21%氧)下，直到PD17。從第12天至第17天，用試驗物質(zhì)或?qū)?yīng)的載體每日治療小鼠。第 17天，用異氟醚麻醉所有小鼠，然后以頸椎骨折處死。移除眼睛，以4%福爾馬林固定。在用磷酸鹽緩沖的鹽水中洗滌后，切除視網(wǎng)膜，產(chǎn)生平的制備物，用異凝集素B4抗體染色。使用Zeiss ApoTome進行新血管形成的定量。

C）藥物組合物的操作實施例

根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)可如下轉(zhuǎn)化成藥物制劑：

片劑：

組成：

100 mg實施例1的化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米淀粉、10mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(來自BASF，德國)與2mg硬脂酸鎂。

片劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。

制備：

用PVP在水中的5%濃度溶液(m/m)將實施例1的化合物、乳糖與淀粉的混合物制粒。干燥后，使顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。用傳統(tǒng)壓片機(片劑規(guī)格見上)壓縮該混合物。

口服懸浮液：

組成：

1000 mg實施例1的化合物、1000 mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel(黃原膠)(來自FMC，USA)和99g水。

10 ml的口服懸浮液對應(yīng)于100 mg本發(fā)明化合物的單劑量。

制備：

將Rhodigel懸浮于乙醇中，將實施例1的化合物加至懸浮液中。加水同時攪拌。攪拌混合物約6 h，直到Rhodigel完全膨脹為止。

用于局部施與至眼中的溶液或懸浮液（眼藥水）

用于局部施與至眼睛的無菌醫(yī)藥制劑可通過將本發(fā)明化合物的凍干物重組于無菌鹽水中制備。該類溶液或懸浮液的適當(dāng)防腐劑例如為濃度范圍從0.001至1重量百分比的殺藻胺、硫柳汞或硝酸苯汞。

用于局部施與至眼中的溶液或懸浮液（眼藥水）

用于局部施與至眼睛的無菌醫(yī)藥制劑可通過將本發(fā)明化合物的凍干物重組于無菌鹽水中制備。該類溶液或懸浮液的適當(dāng)防腐劑例如為濃度范圍從0.001至1重量百分比的殺藻胺、硫柳汞或硝酸苯汞。