本發(fā)明涉及選擇性抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(glut1)的化合物、制備所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途，以及可用于制備所述化合物的中間體化合物。發(fā)明背景葡萄糖是在大部分細(xì)胞中代謝的必須基質(zhì)。因?yàn)槠咸烟鞘菢O性分子，所以，轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物膜需要特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)通過腸和腎臟上皮細(xì)胞的頂端膜取決于繼發(fā)性主動(dòng)na+/葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體sglt-1和sglt-2的存在，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)部濃縮葡萄糖，使用na+離子沿著它們的電化學(xué)梯度的共同轉(zhuǎn)運(yùn)所提供的能量。另外，葡萄糖通過細(xì)胞膜的促進(jìn)擴(kuò)散是被葡萄糖載體(蛋白符號(hào)glut，溶質(zhì)載體家族2的基因符號(hào)slc2)催化的，這種載體屬于轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑的超家族(主要促進(jìn)劑超家族)，包括有機(jī)陰離子和陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、酵母己糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、植物己糖/質(zhì)子同向轉(zhuǎn)運(yùn)體和細(xì)菌性的糖/質(zhì)子同向轉(zhuǎn)運(yùn)體?；镜钠咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)體(glut)起到葡萄糖通道的作用，并且是保持細(xì)胞的基礎(chǔ)葡萄糖需要所必需的。這些glut在細(xì)胞中結(jié)構(gòu)性地表達(dá)和起作用，并且不會(huì)受到胰島素的調(diào)節(jié)(或?qū)σ葝u素敏感)。在線粒體中，所有細(xì)胞使用糖酵解和氧化磷酸化兩者，但當(dāng)氧充足時(shí)，極大地依賴于氧化磷酸化，氧喪失(低氧)的時(shí)候，轉(zhuǎn)變成糖酵解，正如它在癌癥中出現(xiàn)的那樣。在糖酵解中，葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)楸?，并且在該過程中形成兩個(gè)atp分子。癌細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兊脑鲋乘俾矢?，所以，它們主要處于含氧量低?低氧)狀態(tài)。因此，癌細(xì)胞使用糖酵解(形成乳酸)，作為它們的主要的葡萄糖代謝途徑。這種糖酵解轉(zhuǎn)換不但使癌癥轉(zhuǎn)移和入侵性的潛力更高，而且增加癌癥在糖酵解中對(duì)于外界干預(yù)的易損性。降低基本葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)可能限制對(duì)于癌細(xì)胞提供葡萄糖，導(dǎo)致葡萄糖喪失，迫使癌細(xì)胞減慢生長或處于饑餓狀態(tài)。所有已知的glut蛋白含有12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，并通過促進(jìn)擴(kuò)散來轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，這是一個(gè)與能量無關(guān)的過程。glut1可能通過改變它的構(gòu)象，將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。按照這個(gè)模型，glut1向細(xì)胞的外部或內(nèi)部暴露單個(gè)基質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)。葡萄糖與一個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，引起構(gòu)象變化，將葡萄糖釋放至膜的另一側(cè)。轉(zhuǎn)基因和基因敲除的動(dòng)物研究的結(jié)果，支持這些轉(zhuǎn)運(yùn)體在控制葡萄糖使用、葡萄糖儲(chǔ)存和葡萄糖感應(yīng)方面的重要作用。glut蛋白在它們的動(dòng)力學(xué)方面有差別，并且使它們適合于它們所發(fā)揮作用的細(xì)胞類型的需要。雖然多于一個(gè)的glut蛋白可以通過具體細(xì)胞類型來表達(dá)，但癌癥通常超表達(dá)glut1，它是高親合性的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，并且它的表達(dá)水平與癌癥的入侵性和轉(zhuǎn)移潛力有關(guān)，這表明了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的上調(diào)對(duì)于癌細(xì)胞生長和癌癥惡性腫瘤的嚴(yán)重程度的重要性。還發(fā)現(xiàn)，glut1表達(dá)顯著高于任何其它葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)。有證據(jù)表明，與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖喪失更敏感。大量研究強(qiáng)烈地表明，基本的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并阻遏癌細(xì)胞生長。已經(jīng)證明，抗血管生成是限制癌癥生長并導(dǎo)致癌癥消失的很有效的方法。已經(jīng)證明，glut1反義cdna轉(zhuǎn)染到癌細(xì)胞系中之后的glut1表達(dá)降低，能夠抑制體外細(xì)胞生長和體內(nèi)腫瘤生長，并減少體外細(xì)胞入侵(noguchiy.等人，cancerlett154(2),2000,175-182;itos.等人，jnatlcancerinst94(14),2002,1080-1091)。在erbb2-和pyvmt-誘導(dǎo)的小鼠乳腺癌模型中，已經(jīng)證明，glut1是最高度表達(dá)的己糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，并且使用shrna或cre/lox來降低glut1的水平，能夠?qū)е缕咸烟怯昧拷档汀⒃谒芰仙虾蛙洯傊械纳L降低和在裸鼠中的腫瘤生長受損(christiand.young等人，plosone,august2011,volume6,issue8,e23205,1-12)。因此，抑制glut1代表了治療增殖病癥包括實(shí)體腫瘤，例如癌和肉瘤，以及白血病和淋巴惡性腫瘤，或與無控的細(xì)胞增殖相關(guān)的其它病癥的有前途的方法。顯示對(duì)于glut1的抑制效果的現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了不同化合物。例如，wo2011/119866(a1)公開了抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物和方法；wo2012/051117(a2)和wo2013/155338(a2)公開了作為glut1抑制劑的取代的苯甲酰胺?，F(xiàn)有技術(shù)公開了與本發(fā)明的化合物具有某些結(jié)構(gòu)相似性的化合物。wo97/36881(a1)公開了抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的含有芳基雜芳基的化合物。wo00/07996(a2)公開了吡唑雌激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑化合物。wo01/21160(a2)公開了作為皰疹病毒科(herpesviridae)的抑制劑的羧酰胺衍生物。wo03/037274(a2)和wo2004/099154(a2)公開了作為鈉通道的抑制劑的吡唑-酰胺。wo2004/098528(a2)公開了作為p38激酶的抑制劑的吡唑衍生的化合物。wo2006/132197(a1)公開了作為11β-羥甾醇脫氫酶1型的抑制劑的雜環(huán)化合物。wo2006/062249(a1)公開了預(yù)防、治療或改善疾病的化合物，其中活化促血小板生成素受體對(duì)所述疾病有效。wo2008/126899(a1)公開了作為黃嘌呤氧化酶的抑制劑的5元雜環(huán)化合物。wo2008/008286(a2)公開了作為生長激素釋放肽受體拮抗劑的取代的吡唑。wo2009/025793(a2)公開了起到苦味阻滯劑作用的化合物。wo2009/027393(a2)和wo2010/034737(a1)公開了控制無脊椎動(dòng)物害蟲的吡唑化合物。wo2009/099193(a1)公開了對(duì)于黑色素產(chǎn)生具有抑制作用的化合物。wo2009/119880(a1)公開了具有雄激素受體拮抗作用的吡唑衍生物。wo2011/050305(a1)和wo2011/050316(a1)公開了作為mglur4受體活性的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的吡唑化合物。wo2011/126903(a2)公開了作為凝血酶抑制劑的包括取代的吡唑基的多取代的芳香族化合物。wo2004/110350(a2)公開了調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白的化合物。wo2009/055917(a1)公開了組蛋白脫乙酰酶的抑制劑。wo02/23986(a1)公開了顯示殺真菌活性的4-?；被吝蜓苌铩o03/051833(a2)公開了作為mglur5調(diào)節(jié)劑的雜芳基取代的吡唑化合物。wo2009/076454(a2)公開了調(diào)節(jié)鈣池操縱性鈣通道的活性的化合物。wo99/32454(a1)公開了作為xa因子抑制劑的具有鄰位取代的p1基團(tuán)的含氮雜芳族化合物。wo2004/037248(a2)和wo2004/043951(a1)公開了作為過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑的化合物。wo2014031936公開了作為hif通路活性調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)化合物。然而，上述現(xiàn)有技術(shù)沒有具體公開本文描述和定義的并且下文稱為“本發(fā)明的化合物”的本發(fā)明的通式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，或它們的藥理學(xué)活性。發(fā)明概述本發(fā)明包括通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、氰基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表選自下列的基團(tuán)：苯基-、雜芳基-、c5-c6-環(huán)烷基-、和5-至6-元雜環(huán)烷基-；其中所述5-至6-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)是任選苯并稠合的；其中所述苯基-、雜芳基-、c5-c6-環(huán)烷基-和5-至6-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次；并且其中，兩個(gè)-(l2)p-r7基團(tuán)，如果彼此存在于芳基-或雜芳基-基團(tuán)上的鄰位，它們?nèi)芜x形成選自下列的橋：*-c3-c5-亞烷基-*、*-o(ch2)2o-*、*-o(ch2)o-*、*-o(cf2)o-*、*-ch2c(r10a)(r10b)o-*、*-c(=o)n(r10a)ch2-*、*-n(r10a)c(=o)ch2o-*、*-nhc(=o)nh-*；其中，每個(gè)*代表與所述芳基-或雜芳基-基團(tuán)的連接點(diǎn)；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、羥基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)r10b；r4b代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、c1-c3-烷基-、氰基-；或r4a和r4b一起形成-c3-c5-亞烷基-基團(tuán)；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、-no2、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、苯基-、雜芳基-、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(h)c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(r10a)c(=o)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)c(=o)or10、-n(r10a)c(=o)or10b、-n(h)s(=o)2r10、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10、-o(c=o)r10、-o(c=o)n(r10a)r10b、-o(c=o)or10、-sr10、-s(=o)r10、-s(=o)2r10、-s(=o)2n(h)r10、-s(=o)2n(r10a)r10b或-s(=o)(=nr10a)r10b，所述苯基-或雜芳基-基團(tuán)任選被相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代一次或多次：鹵素-、氰基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-基團(tuán)；r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-(l2)-、羥基-c1-c3-烷基-、芳基-(l2)-、雜芳基-(l2)-；r7代表選自下列的基團(tuán)：氧代、c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-c(=o)r8、-c(=o)-o-r8、-c(=o)n(r8a)r8b、-s(=o)2r8、-s(=o)(=n)r11、苯基-、5-至6-元雜芳基-；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、氰基-c1-c4-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、苯基-、5-至6-元雜芳基-或芐基-基團(tuán)；r8a、r8b彼此獨(dú)立地代表氫原子、或c1-c10-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、(c3-c7-環(huán)烷基)-(l3)-、c3-c6-烯基-、c3-c6-炔基-、4-至10-元雜環(huán)烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-(l3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(l3)-、(苯基)-o-(l3)-、雜芳基-(l3)-、或(芳基)-(4-至10-元雜環(huán)烷基)-基團(tuán)；所述c1-c10-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、(c3-c7-環(huán)烷基)-(l3)-、c3-c6-烯基-、c3-c6-炔基-、4-至10-元雜環(huán)烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-(l3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(l3)-、(苯基)-o-(l3)-、雜芳基-(l3)-和(芳基)-(4-至10-元雜環(huán)烷基)-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；或r8a和r8b與和它們連接的氮原子一起代表4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；r9代表鹵素原子、或氧代、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、-cn、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-no2、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(h)c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)c(=o)or10、-n(r10a)c(=o)or10b、-n(h)s(=o)2r10、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10、-o(c=o)r10、-o(c=o)n(r10a)r10b、-o(c=o)or10、-sr10、-s(=o)r10、-s(=o)2r10、-s(=o)2n(h)r10、-s(=o)2n(r10a)r10b、-s(=o)(=nr10a)r10b或四唑基-基團(tuán)；或彼此存在于苯基-或雜芳基-環(huán)上的鄰位的兩個(gè)r9基團(tuán)形成選自下列的橋：*-c3-c5-亞烷基-*、*-o(ch2)2o-*、*-o(ch2)o-*、*-o(cf2)o-*、*-ch2c(r10a)(r10b)o-*、*-c(=o)n(r10a)ch2-*、*-n(r10a)c(=o)ch2o-*、*-nhc(=o)nh-*；其中，每個(gè)*代表與所述苯基-或雜芳基-環(huán)的連接點(diǎn)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-；r11代表氫原子或氰基-、c1-c3-烷基-、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b或-c(=o)o-r10基團(tuán)；l1代表選自下列的基團(tuán)：-c1-c4-亞烷基-、-ch2-ch=ch-、-c(苯基)(h)-、-ch2-ch2-o-；l2代表選自下列的基團(tuán)：-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-；l3代表-c1-c6-亞烷基-基團(tuán)；p是0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(i)的化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途以及可用于制備所述化合物的中間體化合物。發(fā)明詳述本文中提到的術(shù)語優(yōu)選具有下列含義∶術(shù)語“鹵素原子”或“鹵代-”應(yīng)被理解為是指氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語“氧代”應(yīng)被理解為優(yōu)選是指通過雙鍵與特征為合適鍵價(jià)的原子例如飽和碳原子或硫原子連接的氧原子，其導(dǎo)致形成例如羰基-c(=o)-或磺?；?s(=o)2-。術(shù)語“c1-c10-烷基-”應(yīng)被理解為優(yōu)選是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和的單價(jià)烴基團(tuán)，例如，甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-、己基-、異丙基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基-、庚基-、辛基-、壬基-或癸基-基團(tuán)，或其異構(gòu)體。尤其是，所述基團(tuán)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子(“c1-c6-烷基-”)，更尤其是1、2、3或4個(gè)碳原子(“c1-c4-烷基-”)，例如，甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、異丙基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-基團(tuán)，甚至更尤其是1、2或3個(gè)碳原子(“c1-c3-烷基-”)，例如，甲基-、乙基-、正丙基-或異丙基-基團(tuán)。術(shù)語“-c1-c6-亞烷基-”應(yīng)被理解為優(yōu)選是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和的烴鏈(或“鏈”)，例如-ch2-(“亞甲基“或“-c1-亞烷基-”)，或，例如-ch2-ch2-或-c(h)(ch3)-(“亞乙基”或“-c2-亞烷基-”)、-ch2-ch2-ch2-、-c(h)(ch3)-ch2-或-c(ch3)2-)(“亞丙基”或“-c3-亞烷基-”)，或，例如-ch2-c(h)(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-)、-ch2-ch2-ch2-ch2-(“亞丁基”或“-c4-亞烷基-”)、“-c5-亞烷基-”，例如，-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-(“亞正戊基”)，或“-c6-亞烷基-”，例如，-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-(“亞正己基”)基團(tuán)。尤其是，所述亞烷基鏈具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子(“-c1-c5-亞烷基-”)，更尤其是1或2個(gè)碳原子(“-c1-c2-亞烷基-”)，或3、4或5個(gè)碳原子(“-c3-c5-亞烷基-”)。術(shù)語“鹵代-c1-c3-烷基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指直鏈或支鏈的飽和單價(jià)烴基團(tuán)，其中，上文定義了術(shù)語“c1-c3-烷基-”，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的鹵素原子替換。尤其是，所述鹵素原子是f，形成還被稱為“氟代-c1-c3-烷基-”的基團(tuán)。所述鹵代-c1-c3-烷基-基團(tuán)或氟代-c1-c3-烷基-基團(tuán)是，例如，-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3或-ch2cf3。術(shù)語“氰基-c1-c4-烷基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指直鏈或支鏈的飽和單價(jià)烴基團(tuán)，其中，上文定義了術(shù)語“c1-c4-烷基-”，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氰基替換。所述氰基-c1-c4-烷基-基團(tuán)是，例如，-ch2cn、-ch2ch2-cn、-c(cn)h-ch3、-c(cn)h-ch2cn或-ch2ch2ch2ch2-cn。術(shù)語“羥基-c1-c3-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指直鏈或支鏈的飽和單價(jià)烴基團(tuán)，其中，上文定義了術(shù)語“c1-c3-烷基-”，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被羥基替換，條件是，與單個(gè)碳原子連接的不多于一個(gè)氫原子被替換。所述羥基-c1-c3-烷基-基團(tuán)是，例如，-ch2oh、-ch2ch2-oh、-c(oh)h-ch3或-c(oh)h-ch2oh。術(shù)語“c1-c3-烷氧基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指式-o-(c1-c3-烷基-)的直鏈或支鏈的飽和單價(jià)基團(tuán)，其中，上文定義了術(shù)語“c1-c3-烷基-”，例如，甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-。術(shù)語“鹵代-c1-c3-烷氧基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指直鏈或支鏈的飽和單價(jià)的上文定義的c1-c3-烷氧基-基團(tuán)，其中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的鹵素原子替換。尤其是，所述鹵素原子是f，形成還被稱為“氟代-c1-c3-烷氧基-”的基團(tuán)。所述鹵代-c1-c3-烷氧基-基團(tuán)或氟代-c1-c3-烷氧基-基團(tuán)是，例如，-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或-och2cf3。術(shù)語“c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指上文定義的直鏈或支鏈的飽和單價(jià)c1-c3-烷基-基團(tuán)，其中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的上文定義的c1-c3-烷氧基替換，例如，甲氧基烷基-、乙氧基烷基-、丙氧基烷基-或異丙氧基烷基-。術(shù)語“鹵代-c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指上文所定義的直鏈或支鏈的飽和單價(jià)c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-，其中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的鹵素原子替換。尤其是，所述鹵素原子是f，形成還被稱為“氟代-c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-”的基團(tuán)。所述鹵代-c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-基團(tuán)或氟代-c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-基團(tuán)是，例如，-ch2ch2ocf3、-ch2ch2ochf2、-ch2ch2och2f、-ch2ch2ocf2cf3或-ch2ch2och2cf3。術(shù)語“c2-c6-烯基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指直鏈或支鏈的單價(jià)烴基團(tuán)，其含有一或多個(gè)雙鍵，并且具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子，尤其是3、4、5或6個(gè)碳原子(“c3-c6-烯基-”)，更尤其是3或4個(gè)碳原子(“c3-c4-烯基-”)，應(yīng)當(dāng)理解，在所述烯基-基團(tuán)含有多于一個(gè)雙鍵的情況下，所述雙鍵可以彼此分離或彼此共軛。所述烯基-基團(tuán)是，例如，乙烯基-、烯丙基-、(e)-2-甲基乙烯基-、(z)-2-甲基乙烯基-、高烯丙基（homoallyl）-、(e)-丁-2-烯基-、(z)-丁-2-烯基-、(e)-丁-1-烯基-、(z)-丁-1-烯基-、戊-4-烯基-、(e)-戊-3-烯基-、(z)-戊-3-烯基-、(e)-戊-2-烯基-、(z)-戊-2-烯基-、(e)-戊-1-烯基-、(z)-戊-1-烯基-、己-5-烯基-、(e)-己-4-烯基-、(z)-己-4-烯基-、(e)-己-3-烯基-、(z)-己-3-烯基-、(e)-己-2-烯基-、(z)-己-2-烯基-、(e)-己-1-烯基-、(z)-己-1-烯基-、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(e)-1-甲基丙-1-烯基-、(z)-1-甲基丙-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(e)-2-甲基丁-2-烯基-、(z)-2-甲基丁-2-烯基-、(e)-1-甲基丁-2-烯基-、(z)-1-甲基丁-2-烯基-、(e)-3-甲基丁-1-烯基-、(z)-3-甲基丁-1-烯基-、(e)-2-甲基丁-1-烯基-、(z)-2-甲基丁-1-烯基-、(e)-1-甲基丁-1-烯基-、(z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-異丙基乙烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(e)-3-甲基戊-3-烯基-、(z)-3-甲基戊-3-烯基-、(e)-2-甲基戊-3-烯基-、(z)-2-甲基戊-3-烯基-、(e)-1-甲基戊-3-烯基-、(z)-1-甲基戊-3-烯基-、(e)-4-甲基戊-2-烯基-、(z)-4-甲基戊-2-烯基-、(e)-3-甲基戊-2-烯基-、(z)-3-甲基戊-2-烯基-、(e)-2-甲基戊-2-烯基-、(z)-2-甲基戊-2-烯基-、(e)-1-甲基戊-2-烯基-、(z)-1-甲基戊-2-烯基-、(e)-4-甲基戊-1-烯基-、(z)-4-甲基戊-1-烯基-、(e)-3-甲基戊-1-烯基-、(z)-3-甲基戊-1-烯基-、(e)-2-甲基戊-1-烯基-、(z)-2-甲基戊-1-烯基-、(e)-1-甲基戊-1-烯基-、(z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(e)-3-乙基丁-2-烯基-、(z)-3-乙基丁-2-烯基-、(e)-2-乙基丁-2-烯基-、(z)-2-乙基丁-2-烯基-、(e)-1-乙基丁-2-烯基-、(z)-1-乙基丁-2-烯基-、(e)-3-乙基丁-1-烯基-、(z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(e)-1-乙基丁-1-烯基-、(z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-異丙基丙-2-烯基-、1-異丙基丙-2-烯基-、(e)-2-丙基丙-1-烯基-、(z)-2-丙基丙-1-烯基-、(e)-1-丙基丙-1-烯基-、(z)-1-丙基丙-1-烯基-、(e)-2-異丙基丙-1-烯基-、(z)-2-異丙基丙-1-烯基-、(e)-1-異丙基丙-1-烯基-、(z)-1-異丙基丙-1-烯基-、(e)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-1,5-二烯基-或甲基己二烯基-基團(tuán)。尤其是，所述基團(tuán)是乙烯基-或烯丙基-。術(shù)語“c2-c6-炔基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指直鏈或支鏈的單價(jià)烴基團(tuán)，其含有一或多個(gè)三鍵，并且含有2、3、4、5或6個(gè)碳原子，尤其是3、4、5或6個(gè)碳原子(“c3-c6-炔基-”)，更尤其是3或4個(gè)碳原子(“c3-c4-炔基-”)。所述c2-c6-炔基-基團(tuán)是，例如，乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基-、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-異丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-或3,3-二甲基丁-1-炔基-基團(tuán)。尤其是，所述炔基-基團(tuán)是乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基-。術(shù)語“c3-c7-環(huán)烷基-”應(yīng)理解為是指含有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的飽和單價(jià)單環(huán)烴環(huán)。所述c3-c7-環(huán)烷基-基團(tuán)是，例如，環(huán)丙基-、環(huán)丁基-、環(huán)戊基-、環(huán)己基-或環(huán)庚基-環(huán)。尤其是，所述環(huán)含有3、4、5或6個(gè)碳原子(“c3-c6-環(huán)烷基-”)，更尤其是，所述環(huán)含有5或6個(gè)碳原子(“c5-c6-環(huán)烷基-”)。術(shù)語“c4-c8-環(huán)烯基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的單價(jià)單環(huán)烴環(huán)，所述雙鍵是共軛或非共軛，當(dāng)所述環(huán)烯基-環(huán)的大小允許時(shí)。特別是，所述環(huán)含有4、5或6個(gè)碳原子(“c4-c6-環(huán)烯基-”)。所述c4-c8-環(huán)烯基-基團(tuán)例如是環(huán)丁烯基-、環(huán)戊烯基-或環(huán)己烯基-基團(tuán)。術(shù)語“4至10元雜環(huán)烷基-”應(yīng)理解為是指飽和的單價(jià)的單或二環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子，以及一或多個(gè)選自-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-nra-的含有雜原子的基團(tuán)，其中，ra代表氫原子或c1-c6-烷基-或c3-c7-環(huán)烷基-基團(tuán)；所述雜環(huán)烷基-基團(tuán)可以通過任何一個(gè)碳原子，或如果存在的話通過任何一個(gè)氮原子與分子的其余部分相連接。下文所定義的雜螺環(huán)烷基-、雜二環(huán)烷基-和橋接的雜環(huán)烷基-也包括在該定義范圍內(nèi)。術(shù)語“雜螺環(huán)烷基-”應(yīng)理解為是指飽和的單價(jià)的二環(huán)烴基，其中，兩個(gè)環(huán)共享一個(gè)共同的環(huán)碳原子，其中，所述二環(huán)烴基含有3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子，以及一或多個(gè)選自-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-nra-的含有雜原子的基團(tuán)，其中，ra代表氫原子或c1-c6-烷基-或c3-c7-環(huán)烷基-基團(tuán)；所述雜螺環(huán)烷基-基團(tuán)可以通過任何一個(gè)碳原子，或如果存在的話通過任何一個(gè)氮原子與分子的其余部分相連接。所述雜螺環(huán)烷基-基團(tuán)是，例如，氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[5.3]壬基-、氧雜氮雜螺[4.3]辛基-、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[4.3]辛基-或氮雜螺[5.5]癸基-。術(shù)語“雜二環(huán)烷基-”應(yīng)理解為是指飽和的單價(jià)的二環(huán)烴基，其中，兩個(gè)環(huán)共享兩個(gè)緊密相鄰的環(huán)原子，其中，所述二環(huán)烴基含有3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子，以及一或多個(gè)選自-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-nra-的含有雜原子的基團(tuán)，其中，ra代表氫原子或c1-c6-烷基-或c3-c7-環(huán)烷基-基團(tuán)；所述雜二環(huán)烷基-基團(tuán)可以通過任何一個(gè)碳原子，或如果存在的話通過任何一個(gè)氮原子與分子的其余部分相連接。所述雜二環(huán)烷基-基團(tuán)是，例如，氮雜二環(huán)[3.3.0]辛基-、氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基-、二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基-、氧雜氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基-、硫雜氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基-或氮雜二環(huán)[4.4.0]癸基-。術(shù)語“橋接雜環(huán)烷基-”應(yīng)理解為是指飽和的單價(jià)的二環(huán)烴基，其中，兩個(gè)環(huán)共享兩個(gè)非緊密相鄰的共同環(huán)原子，其中，所述二環(huán)烴基含有3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子，以及一或多個(gè)選自-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-nra-的含有雜原子的基團(tuán)，其中，ra代表氫原子或c1-c6-烷基-或c3-c7-環(huán)烷基-基團(tuán)；所述橋接雜環(huán)烷基-基團(tuán)可以通過任何一個(gè)碳原子，或如果存在的話通過任何一個(gè)氮原子與分子的其余部分相連接。所述橋接雜環(huán)烷基-基團(tuán)是，例如，氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基-、氧雜氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基-、硫雜氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基-、氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基-、二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基-、氧雜氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基-、硫雜氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基-、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-、二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-、氧雜氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-、硫雜氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基-、二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基-、氧雜氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基-、硫雜氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基-、氮雜二環(huán)[4.2.1]壬基-、二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬基-、氧雜氮雜二環(huán)[4.2.1]壬基、硫雜氮雜二環(huán)[4.2.1]壬基-、氮雜二環(huán)[3.3.2]癸基-、二氮雜二環(huán)[3.3.2]癸基-、氧雜氮雜二環(huán)[3.3.2]癸基-、硫雜氮雜二環(huán)[3.3.2]癸基-或氮雜二環(huán)[4.2.2]癸基-。尤其是，所述4至10元雜環(huán)烷基-可以含有3、4、5或6個(gè)碳原子，以及一個(gè)或多個(gè)上述含有雜原子的基團(tuán)(“4至7元雜環(huán)烷基-”)，更尤其是，所述雜環(huán)烷基-可以含有4或5個(gè)碳原子，以及一個(gè)或多個(gè)上述含有雜原子的基團(tuán)(“5至6元雜環(huán)烷基-”)。尤其是(不受其限制)，所述雜環(huán)烷基-可以是4元環(huán)，例如，氮雜環(huán)丁烷基-、氧雜環(huán)丁烷基-，或5元環(huán)，例如，四氫呋喃基-、吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-，或6元環(huán)，例如，四氫吡喃基-、哌啶基-、嗎啉基-、二硫雜環(huán)己烷基-、硫嗎啉基-、哌嗪基-或三噻烷基-，或7元環(huán)，例如，二氮雜環(huán)庚烷基-環(huán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，5-或6-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)是哌啶基-基團(tuán)。術(shù)語“4至10元雜環(huán)烯基-”應(yīng)理解為是指不飽和的單價(jià)的單或二環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子，以及一或多個(gè)選自-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-nra-的含有雜原子的基團(tuán)，其中，ra代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；所述雜環(huán)烯基-基團(tuán)可以通過任何一個(gè)碳原子，或如果存在的話通過任何一個(gè)氮原子與分子的其余部分相連接。所述雜環(huán)烯基-的實(shí)例可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，例如，4h-吡喃基-、2h-吡喃基-、2,5-二氫-1h-吡咯基-、4h-[1,3,4]噻二嗪基-、2,5-二氫呋喃基-、2,3-二氫呋喃基-、2,5-二氫噻吩基-、2,3-二氫噻吩基-、4,5-二氫噁唑基-、或4h-[1,4]噻嗪基-基團(tuán)。術(shù)語“芳基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指單價(jià)的芳族單或二或三環(huán)烴環(huán)系，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子(“c6-c14-芳基-”基團(tuán))，尤其是具有6個(gè)碳原子的基團(tuán)(“c6-芳基-”基團(tuán))，例如，苯基-基團(tuán)；或具有9個(gè)碳原子的基團(tuán)(“c9-芳基-”基團(tuán))，例如，茚滿基-或茚基-基團(tuán)，具有10個(gè)碳原子的基團(tuán)(“c10-芳基-”基團(tuán))，例如，四氫萘基-、二氫萘基-或萘基-基團(tuán)，或聯(lián)苯-基團(tuán)(“c12-芳基-”基團(tuán))，或具有13個(gè)碳原子的基團(tuán)(“c13-芳基-”基團(tuán))，例如，芴基-基團(tuán)，或具有14個(gè)碳原子的基團(tuán)(“c14-芳基-”基團(tuán))，例如，蒽基-基團(tuán)。優(yōu)選，芳基-基團(tuán)是苯基-基團(tuán)。術(shù)語“雜芳基-”應(yīng)理解為優(yōu)選是指上文所定義的“芳基-”基團(tuán)，其中，至少一個(gè)碳環(huán)原子被選自氧、氮和硫的雜原子替代?！半s芳基-”基團(tuán)含有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)環(huán)原子(“5至14元雜芳基-”基團(tuán))，尤其是5或6或9或10個(gè)環(huán)原子(“5至10元雜芳基-”基團(tuán))，更尤其是5或6個(gè)環(huán)原子(“5至6元雜芳基-”基團(tuán))。尤其是，雜芳基-選自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、硫雜-4h-吡唑基-，等等，以及它們的苯并衍生物，例如，苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基、苯并三唑基-、苯并噻二唑基-、吲唑基-、吲哚基-、異吲哚基-，等等；或吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-，等等，以及它們的苯并衍生物，例如，喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-、等等；或吖辛因基-、吲嗪基-、嘌呤基-，等等、以及它們的苯并衍生物；或噌琳基-、酞嗪基-、喹唑啉基-、喹喔啉基-、萘啶基-、喋啶基-、咔唑基-、吖啶基-、吩嗪基-、吩噻嗪基-、吩噁嗪基-、呫噸基-或氧雜環(huán)庚三烯基-等等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，雜芳基-基團(tuán)選自：吡啶基、噁唑基、吡唑基、噻唑基和噁二唑基。通常，除非另作說明，否則，雜芳基或亞雜芳基的基團(tuán)包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如，其位置異構(gòu)體。由此，對(duì)于一些說明性的非限制性實(shí)例，術(shù)語吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基-；或術(shù)語噻吩基-包括噻吩-2-基-和噻吩-3-基-。優(yōu)選，雜芳基-基團(tuán)是吡啶基-基團(tuán)。本文全文使用的術(shù)語“c1-c6”，例如，在“c1-c6-烷基-”的定義背景內(nèi)，應(yīng)理解為是指具有1至6個(gè)有限數(shù)量碳原子，即1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基-基團(tuán)。應(yīng)該進(jìn)一步理解，所述術(shù)語“c1-c6”可被解釋為其中包括的任何子范圍，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；尤其是c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更尤其是c1-c4；在“c1-c3-鹵代烷基-”或“鹵代-c1-c3-烷氧基-”的情況下，甚至更尤其是c1-c2。類似地，如本文所用的，本文全文使用的術(shù)語“c2-c6”，例如，在“c2-c6-烯基-”和“c2-c6-炔基-”的定義背景下，應(yīng)理解為是指具有2至6個(gè)有限數(shù)量碳原子，即2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基-基團(tuán)或炔基-基團(tuán)。進(jìn)一步理解，所述術(shù)語“c2-c6”可被解釋為其中包括的任何子范圍，例如，c2-c6、c3-c5、c3-c4、c2-c3、c2-c4、c2-c5；尤其是c2-c3。進(jìn)一步的，如本文所用的，本文全文使用的術(shù)語“c3-c7”，例如，在“c3-c7環(huán)烷基”的定義范圍內(nèi)，應(yīng)理解為是指具有3至7個(gè)有限數(shù)量碳原子，即3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。進(jìn)一步理解，所述術(shù)語“c3-c7”可被解釋為其中包括的任何子范圍，例如，c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c5-c7；尤其是c3-c6。本文使用的術(shù)語“離去基團(tuán)”是指一個(gè)原子或一組原子，其在化學(xué)反應(yīng)中帶著成鍵電子一起被替換為穩(wěn)定物種。本文使用的離去基團(tuán)適合于親核脂族和/或芳族取代，例如，鹵素原子，尤其是氯-、溴-或碘-，或選自下列的基團(tuán)：甲磺?；趸?、對(duì)甲苯磺?；趸?、三氟甲磺?；趸?、九氟丁磺酰基氧基-、(4-溴-苯)磺酰基氧基-、(4-硝基-苯)磺?；趸?、(2-硝基-苯)-磺?；趸?、(4-異丙基-苯)磺?；趸?、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺酰基氧基-、(2,4,6-三甲基苯)磺酰基氧基-、(4-叔丁基-苯)磺?；趸?、苯磺?；趸?和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基-。本文使用的術(shù)語“保護(hù)基”是與制備通式(i)的化合物所使用的中間體中的氮連接的保護(hù)基。為了在隨后的化學(xué)反應(yīng)中獲得化學(xué)選擇性，例如通過化學(xué)修飾相應(yīng)的氨基，引入這種基團(tuán)。例如，t.w.greene和p.g.m.wuts在protectivegroupsinorganicsynthesis，第三版，wiley1999中描述了氨基的保護(hù)基；更具體地說，所述基團(tuán)可以選自：取代的磺酰基，例如，甲磺?；?、甲苯磺?；?或苯磺?；?，?；?，苯甲?；?、乙?；?或四氫吡喃?；?(tetrahydropyranoyl-)，或基于氨基甲酸酯的基團(tuán)，例如，叔丁氧羰基-(boc)，或可以包括硅，例如，在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-(sem)中。本文使用的術(shù)語“一次或多次”，例如，在本發(fā)明通式的化合物的取代基的定義中，應(yīng)理解為是指“一、二、三、四或五次，尤其是一、二、三或四次，更尤其是一、二或三次，甚至更尤其是一或兩次”。在本文使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物等等的復(fù)數(shù)形式的情況下，還是指單一化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、水合物、溶劑化物等等。根據(jù)各個(gè)所需取代基的位置和性質(zhì)，本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。不對(duì)稱碳原子可以以(r)或(s)構(gòu)型存在。在某些情況下，由于圍繞給定鍵的阻旋作用，也可以存在不對(duì)稱性，所述給定鍵例如連接具體化合物的兩個(gè)取代的芳香環(huán)的中心鍵。環(huán)上的取代基也可以以順式或反式形式存在。意在所有這種構(gòu)型包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物是產(chǎn)生更需要的生物活性的那些化合物。另外，本發(fā)明化合物的分離的純或部分純的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體或外消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)這種物質(zhì)的純化和分離。按照常規(guī)方法拆分外消旋混合物，可以獲得光學(xué)異構(gòu)體，例如，使用光學(xué)活性的酸或堿，形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，或形成共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體。合適的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-甲苯?；剖岷驼聊X磺酸。基于其物理和/或化學(xué)差異，利用本領(lǐng)域已知的方法，例如，使用色譜或分級(jí)結(jié)晶，可以將非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離為它們的單一非對(duì)映異構(gòu)體。然后，從分離的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽釋放出光學(xué)活性的堿或酸。分離光學(xué)異構(gòu)體的不同方法包括：使用手性色譜(例如，手性hplc柱)，進(jìn)行或不進(jìn)行常規(guī)衍生化，進(jìn)行最佳選擇，以最大程度地分離對(duì)映異構(gòu)體。通過diacel制備合適的手性hplc柱，例如，chiracelod和chiraceloj，以及所有通?？蛇x擇的許多其它的柱。也可使用酶分離，進(jìn)行或不進(jìn)行衍生化。本發(fā)明的光學(xué)活性化合物，也可以使用光學(xué)活性的起始原料，通過手性合成來獲得。為了限定彼此不同的異構(gòu)體類型，參考iupacrulessectione(pureapplchem45，11-30，1976)。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體定義為：其中至少一個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但原子量不同于自然界當(dāng)中通?；蛑饕嬖诘脑恿康脑犹娲幕衔?。可以結(jié)合進(jìn)本發(fā)明化合物當(dāng)中的同位素的實(shí)例包括：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如，分別為2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本發(fā)明化合物的某些同位素變體，例如，其中結(jié)合了一個(gè)或多個(gè)放射性同位素例如，3h或14c的變體，可用于藥物和/或底物組織分布研究。為了其制備和可檢測的容易性，氚化的和碳14即14c同位素是尤其優(yōu)選的。進(jìn)一步的，用同位素例如，氘取代可以提供某些治療優(yōu)勢，這是由于更大的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的，例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量要求減低，由此在一些情況下可以是優(yōu)選的。通常，使用合適試劑的適當(dāng)?shù)耐凰刈凅w，可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備本發(fā)明化合物的同位素變體，例如，下文實(shí)施例中所描述的說明性方法或制備方法。本發(fā)明包括單一立體異構(gòu)體形式，或任何比例的所述立體異構(gòu)體的任何混合物形式的本發(fā)明化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。分離本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體，例如，單一對(duì)映異構(gòu)體或單一非對(duì)映異構(gòu)體，可以通過本領(lǐng)域任何合適的方法實(shí)現(xiàn)，例如，色譜，尤其是手性色譜。進(jìn)一步的，本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)體形式存在。例如，含有吡唑部分作為雜芳基的任何本發(fā)明的化合物，可以以1h互變異構(gòu)體或2h互變異構(gòu)體形式存在，或甚至以任何數(shù)量的兩個(gè)互變異構(gòu)體的混合物形式存在，或三唑部分，例如，可以以1h互變異構(gòu)體、2h互變異構(gòu)體或4h互變異構(gòu)體形式存在，或甚至以任何數(shù)量的所述1h、2h和4h互變異構(gòu)體的混合物形式存在。本發(fā)明包括單一互變異構(gòu)體或任何比例的所述互變異構(gòu)體的任何混合物形式的本發(fā)明化合物的所有可能的互變異構(gòu)體。進(jìn)一步的，本發(fā)明的化合物可以以n-氧化物形式存在，它的定義為：本發(fā)明的化合物的至少一個(gè)氮被氧化。本發(fā)明包括所有這種可能的n-氧化物。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的有用形式，例如，代謝物、水合物、溶劑化物、前藥、鹽，尤其是可藥用鹽，以及共沉淀物。本發(fā)明的化合物可以以水合物或溶劑化物形式存在，其中，本發(fā)明的化合物含有極性溶劑，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作為化合物的晶格的結(jié)構(gòu)要素。極性溶劑尤其是水的量可以以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的比例存在。在化學(xué)計(jì)量的溶劑化物例如水合物的情況下，半(hemi-或semi-)、一、一又二分之一、二、三、四、五等溶劑化物或水合物分別是可能的。本發(fā)明包括所有這種水合物或溶劑化物。進(jìn)一步的，本發(fā)明的化合物可以以游離形式存在，例如，以游離堿，或以游離酸形式存在，或以兩性離子形式存在，或可以以鹽形式存在。所述鹽可以是任何鹽，有機(jī)或無機(jī)加成鹽，尤其是藥學(xué)通常使用的任何可藥用有機(jī)或無機(jī)加成鹽。術(shù)語“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒的、無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。例如，參見s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.1977,66,1-19。本發(fā)明包括單鹽形式，或任何比例的所述鹽的任何混合物形式的本發(fā)明化合物的所有可能的鹽。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，作為單一多晶型物，或作為任何比例的多于一種的多晶型物的混合物。按照第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、氰基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表選自下列的基團(tuán)：苯基-、雜芳基-、c5-c6-環(huán)烷基-、和5-至6-元雜環(huán)烷基-；其中所述5-至6-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)是任選苯并稠合的；其中所述苯基-、雜芳基-、c5-c6-環(huán)烷基-、和5-至6-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次；和其中，兩個(gè)-(l2)p-r7基團(tuán)，如果彼此存在于芳基-或雜芳基-基團(tuán)上的鄰位，它們?nèi)芜x形成選自下列的橋：*-c3-c5-亞烷基-*、*-o(ch2)2o-*、*-o(ch2)o-*、*-o(cf2)o-*、*-ch2c(r10a)(r10b)o-*、*-c(=o)n(r10a)ch2-*、*-n(r10a)c(=o)ch2o-*、*-nhc(=o)nh-*；其中，每個(gè)*代表與所述芳基-或雜芳基-基團(tuán)的連接點(diǎn)；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、羥基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)r10b；r4b代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、c1-c3-烷基-、氰基-；或r4a和r4b一起形成-c3-c5-亞烷基-基團(tuán)；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、-no2、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、苯基-、雜芳基-、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(h)c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(r10a)c(=o)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)c(=o)or10、-n(r10a)c(=o)or10b、-n(h)s(=o)2r10、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10、-o(c=o)r10、-o(c=o)n(r10a)r10b、-o(c=o)or10、-sr10、-s(=o)r10、-s(=o)2r10、-s(=o)2n(h)r10、-s(=o)2n(r10a)r10b或-s(=o)(=nr10a)r10b，所述苯基-或雜芳基-基團(tuán)任選被相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代一次或多次：鹵素-、氰基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-基團(tuán)；r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-(l2)-、羥基-c1-c3-烷基-、芳基-(l2)-、雜芳基-(l2)-；r7代表選自下列的基團(tuán)：氧代、c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-c(=o)r8、-c(=o)-o-r8、-c(=o)n(r8a)r8b、-s(=o)2r8、-s(=o)(=n)r11、苯基-、5-至6-元雜芳基-；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、氰基-c1-c4-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、苯基-、5-至6-元雜芳基-或芐基-基團(tuán)；r8a、r8b彼此獨(dú)立地代表氫原子或c1-c10-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、(c3-c7-環(huán)烷基)-(l3)-、c3-c6-烯基-、c3-c6-炔基-、4-至10-元雜環(huán)烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-(l3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(l3)-、(苯基)-o-(l3)-、雜芳基-(l3)-或(芳基)-(4-至10-元雜環(huán)烷基)-基團(tuán)；所述c1-c10-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、(c3-c7-環(huán)烷基)-(l3)-、c3-c6-烯基-、c3-c6-炔基-、4-至10-元雜環(huán)烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-(l3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(l3)-、(苯基)-o-(l3)-、雜芳基-(l3)-、和(芳基)-(4-至10-元雜環(huán)烷基)-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；或者r8a和r8b與和它們連接的氮原子一起代表4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；r9代表鹵素原子或氧代、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、-cn、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-no2、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(h)c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)c(=o)or10、-n(r10a)c(=o)or10b、-n(h)s(=o)2r10、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10、-o(c=o)r10、-o(c=o)n(r10a)r10b、-o(c=o)or10、-sr10、-s(=o)r10、-s(=o)2r10、-s(=o)2n(h)r10、-s(=o)2n(r10a)r10b、-s(=o)(=nr10a)r10b或四唑基-基團(tuán)；或者彼此存在于苯基-或雜芳基-環(huán)上的鄰位的兩個(gè)r9基團(tuán)形成選自下列的橋：*-c3-c5-亞烷基-*、*-o(ch2)2o-*、*-o(ch2)o-*、*-o(cf2)o-*、*-ch2c(r10a)(r10b)o-*、*-c(=o)n(r10a)ch2-*、*-n(r10a)c(=o)ch2o-*、*-nhc(=o)nh-*；其中，每個(gè)*代表與所述苯基-或雜芳基-環(huán)的連接點(diǎn)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-；r11代表氫原子或氰基-、c1-c3-烷基-、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b或-c(=o)o-r10基團(tuán)；l1代表選自下列的基團(tuán)：-c1-c4-亞烷基-、-ch2-ch=ch-、-c(苯基)(h)-、-ch2-ch2-o-；l2代表選自下列的基團(tuán)：-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-；l3代表-c1-c6-亞烷基-基團(tuán)；p是0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表甲基、乙基或異丙基基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表鹵代-c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表-c(=o)o-r10基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表-c(=o)oh或-c(=o)och3基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表-ch3、-ch2-ch3、-ch(ch3)2、-cf3、-c(=o)-o-ch3、-c(=o)-oh、-c(=o)-n(ch3)2、-c(=o)-nh2、-c(=o)-n(h)-ch3、-c(=o)-n(h)-ch2-ch2-oh或-c(=o)-n(h)-ch2-ch2-o-ch3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表-ch3、-cf3、-c(=o)-o-ch3、-c(=o)-oh、-c(=o)-n(ch3)2、-c(=o)-nh2、-c(=o)-n(h)-ch3、-c(=o)-n(h)-ch2-ch2-oh或-c(=o)-n(h)-ch2-ch2-o-ch3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表-ch3或-cf3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表-ch3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表-cf3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-或氰基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-或5-至6-元雜芳基-基團(tuán)；其中所述苯基-和5-至6-元雜芳基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-或吡啶基-基團(tuán)；其中所述苯基-和吡啶基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-或吡啶基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-或吡啶基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次，其中p是整數(shù)0，并且其中r7代表鹵素原子或代表選自下列的基團(tuán)c1-c3-烷基-、-cn、c1-c3-烷氧基、-c(=o)n(r8a)r8b-和-s(=o)2r8。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表吡啶基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表環(huán)己基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表哌啶基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)任選被-s(=o)2-ch2-ch3取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表雜芳基-基團(tuán)，其選自：吡啶基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基；其中所述雜芳基-基團(tuán)任選被-(l2)p-r7取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表雜芳基-基團(tuán)，其選自：吡啶基-、異噁唑基-、吡唑基-、噻唑基-、噁二唑基-；其中所述雜芳基-基團(tuán)任選被-(l2)p-r7取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表噁二唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)任選被-c(=o)-n(h)ch3取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表噻唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)任選被甲基取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表吡唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)任選被甲基取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表噁唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)任選被甲基取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表異噁唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)任選被甲基取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3選自：其中*代表所述基團(tuán)與l1的連接點(diǎn)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)任選被-(l2)p-r7取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或兩次，其中p是整數(shù)0，并且其中r7代表鹵素原子或代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、-cn、c1-c3-烷氧基-和-s(=o)2r8。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或兩次，其中p是整數(shù)0，并且其中r7代表鹵素原子或代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、-cn、c1-c3-烷氧基-和-s(=o)2r8，并且在所述化合物中r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)，r4b代表氫原子和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)被氟原子或-cn基團(tuán)取代一次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)被氟原子或-cn基團(tuán)取代一次，并且在所述化合物中，r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)，r4b代表氫原子和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、羥基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)r10b。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、羥基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)r10b。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)r10b。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表選自下列的基團(tuán)：-ch3、-cf3、甲氧基-、環(huán)丙基-、-c(=o)nh2。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表選自下列的基團(tuán)：-ch3、-cf3、甲氧基-、環(huán)丙基-、-c(=o)nh2，并且在所述化合物中，r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)、r4b代表氫原子和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表-c(=o)nh2。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表-c(=o)nh2，并且在所述化合物中，r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)，r4b代表氫原子和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表-cf3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表-cf3，并且在所述化合物中，r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)，r4b代表氫原子和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表甲氧基基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表甲基基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4a代表環(huán)丙基基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4b代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、-no2、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、苯基-、雜芳基-、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(r10a)c(=o)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)s(=o)2r10；所述苯基-或雜芳基-基團(tuán)任選地被c1-c3-烷基-基團(tuán)取代一次或多次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：-no2、c1-c3-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：甲基-、三氟甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-、-c(=o)o-r10、-nh2、-n(h)c(=o)r10，并且其中r10代表甲基-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5a代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5b代表氫原子、鹵素原子或甲基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5b代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5b代表溴原子或氯原子或氟原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5b代表甲基基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5b代表氫原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5b代表氫原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基基團(tuán)，并且在所述化合物中，r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)、r4b代表氫原子和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5c代表氫原子或鹵素原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5c代表氫原子或氟原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5c代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5c代表氟原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5d代表氫原子或鹵素原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5d代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r5d代表氯原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4b代表氫原子，r5a代表氫原子，和r5d代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4b代表氫原子，r5a代表氫原子，r5c代表氫原子，和r5d代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r4b代表氫原子，r5a代表氫原子，r5b代表氫原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基基團(tuán)，r5c代表氫原子，和r5d代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)，r4b代表氫原子，r5a代表氫原子，r5b代表氫原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基基團(tuán)，r5c代表氫原子，r5d代表氫原子，和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-(l2)-、羥基-c1-c3-烷基-、芳基-(l2)-、雜芳基-(l2)-，并且其中l(wèi)2代表-ch2-或-ch2ch2-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-(l2)-、羥基-c1-c3-烷基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-(l2)-、羥基-c1-c3-烷基，并且其中l(wèi)2代表-ch2-或-ch2ch2-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：芳基-(l2)-、雜芳基-(l2)-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：芳基-(l2)-、雜芳基-(l2)-，并且其中l(wèi)2代表-ch2-或-ch2ch2-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)，和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表選自下列的基團(tuán)：氧代、c1-c3-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-c(=o)r8、-c(=o)-o-r8、-c(=o)n(r8a)r8b、-s(=o)2r8、苯基-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-s(=o)2r8。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-s(=o)2r8。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、-cn、鹵素-、-s(=o)2r8。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表選自下列的基團(tuán)：甲基、甲氧基-、-cn、-f、-s(=o)2-ch3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表選自下列的基團(tuán)：甲氧基-、-cn、-f、-s(=o)2-ch3。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表選自下列的基團(tuán)：-cn、-f。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表-cn基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表-f基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表-c(=o)n(r8a)r8b基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表-c(=o)n(h)ch3基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表甲基-或乙基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r7代表甲基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8代表氫原子或c1-c6-烷基-或芐基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8代表氫原子或甲基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8代表甲基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8a、r8b彼此獨(dú)立地代表氫原子或c1-c10-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、(c3-c7-環(huán)烷基)-(l3)-、4-至10-元雜環(huán)烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-(l3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(l3)-、(苯基)-o-(l3)-、雜芳基-(l3)-或(芳基)-(4-至10-元雜環(huán)烷基)-基團(tuán)；所述c1-c10-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、(c3-c7-環(huán)烷基)-(l3)-、4-至10-元雜環(huán)烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-(l3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(l3)-、(苯基)-o-(l3)-、雜芳基-(l3)-、和(芳基)-(4-至10-元雜環(huán)烷基)-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8a、r8b彼此獨(dú)立地代表氫原子或c1-c10-烷基-基團(tuán)；所述c1-c10-烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8a和r8b與和它們連接的氮原子一起代表4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r8a和r8b與和它們連接的氮原子一起代表4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r9代表鹵素原子或氧代、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、-cn、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-no2、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(h)c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)s(=o)2r10、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10、-o(c=o)r10、-o(c=o)or10或四唑基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r9代表鹵素原子或氧代、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、-cn、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10或四唑基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r9代表鹵素原子或c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、-cn、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-or10或四唑基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：甲基-、羥基-乙基-、甲氧基-乙基-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r10代表氫原子或甲基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r10a代表氫原子或甲基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r10b代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：甲基-、羥基-乙基-、甲氧基-乙基-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r11代表氫原子或氰基-、-c(=o)r10或-c(=o)o-r10基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r11代表氫原子或氰基-或-c(=o)o-r10基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r11代表-c(=o)o-r10基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r11代表氰基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中r11代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)1代表選自下列的基團(tuán)：-c1-c4-亞烷基-、-ch2-ch2-o-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)1代表-c1-c4-亞烷基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)1代表-c1-c3-亞烷基-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)1代表選自下列的基團(tuán)：-ch2-、-ch2-ch2-、-c(h)(ch3)-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)1代表選自下列的基團(tuán)：-ch2-、-c(h)(ch3)-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)1代表-ch2-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)1代表-ch2-基團(tuán)，并且在所述化合物中，r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)，r4b代表氫原子和r6代表氫原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)2代表選自下列的基團(tuán)：-ch2-、-ch2-ch2-。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)2代表-ch2-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中l(wèi)3代表-ch2-基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中p是整數(shù)0。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)的化合物，其中p是整數(shù)0，并且在所述化合物中，r1代表甲基-或三氟甲基-基團(tuán)，r4b代表氫原子和r6代表氫原子。應(yīng)該理解，本發(fā)明涉及上文通式(i)化合物的任何實(shí)施方案范圍內(nèi)的任何子組合。在下文中，給出一些組合的其他實(shí)例。然而，本發(fā)明不局限于這些組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表苯基-或吡啶基-基團(tuán)；其中所述苯基-或吡啶基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、羥基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)r10b；r4b代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、c1-c3-烷基-、氰基-；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：-no2、c1-c3-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b；r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-(l2)-、羥基-c1-c3-烷基；r7代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-s(=o)2r8；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-；l1代表選自下列的基團(tuán)：-c1-c4-亞烷基-、-ch2-ch=ch-、-c(苯基)(h)-、-ch2-ch2-o-；l2代表選自下列的基團(tuán)：-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-；p是0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表苯基-或吡啶基-基團(tuán)；其中所述苯基-或吡啶基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、羥基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)r10b；r4b代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、c1-c3-烷基-、氰基-；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：-no2、c1-c3-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b；r6代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-(l2)-、羥基-c1-c3-烷基；r7代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-s(=o)2r8；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-；l1代表選自下列的基團(tuán):-ch2-、-ch2-ch2-、-c(h)(ch3)-；l2代表-ch2-基團(tuán)；p是整數(shù)0；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表苯基-或吡啶基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)任選被-r7取代一次；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b；r4b代表氫原子；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)；r6代表氫原子；r7代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷氧基-、-cn、鹵素-、-s(=o)2r8；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-；l1代表選自下列的基團(tuán):-ch2-、-c(h)(ch3)-；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表苯基-、吡啶基-、異噁唑基-、吡唑基-、噻唑基-、或噁二唑基-基團(tuán)；其中所述苯基-、異噁唑基-、吡唑基-、噻唑基-和噁二唑基-基團(tuán)任選被-r7取代一次；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b；r4b代表氫原子；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)；r6代表氫原子；r7代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-cn、鹵素-、-s(=o)2r8；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-；l1代表選自下列的基團(tuán):-ch2-、-c(h)(ch3)-；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表選自下列的基團(tuán)：苯基-、雜芳基-；其中所述苯基-和雜芳基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次；和其中兩個(gè)-(l2)p-r7基團(tuán)如果彼此存在于苯基-或雜芳基-基團(tuán)上的鄰位，它們?nèi)芜x形成選自下列的橋：*-c3-c5-亞烷基-*、*-o(ch2)2o-*、*-o(ch2)o-*、*-o(cf2)o-*、*-ch2c(r10a)(r10b)o-*、*-c(=o)n(r10a)ch2-*、*-n(r10a)c(=o)ch2o-*、*-nhc(=o)nh-*；其中，每個(gè)*代表與所述苯基-或雜芳基-基團(tuán)的連接點(diǎn)；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)r10b；r4b代表氫原子；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：氰基-、-no2、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、苯基-、雜芳基-、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(h)c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(r10a)c(=o)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)c(=o)or10、-n(r10a)c(=o)or10b、-n(h)s(=o)2r10、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10、-o(c=o)r10、-o(c=o)n(r10a)r10b、-o(c=o)or10、-sr10、-s(=o)r10、-s(=o)2r10、-s(=o)2n(h)r10、-s(=o)2n(r10a)r10b或-s(=o)(=nr10a)r10b，所述苯基-或雜芳基-基團(tuán)任選被相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代一次或多次：鹵素-、氰基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-基團(tuán)；r6代表氫原子；r7代表選自下列的基團(tuán)：氧代、c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-c(=o)r8、-c(=o)-o-r8、-c(=o)n(r8a)r8b、-s(=o)2r8、-s(=o)(=n)r11、苯基-、5-至6-元雜芳基-；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、氰基-c1-c4-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、苯基-、5-至6-元雜芳基-或芐基-基團(tuán)；r8a、r8b彼此獨(dú)立地代表氫原子或c1-c10-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、(c3-c7-環(huán)烷基)-(l3)-、c3-c6-烯基-、c3-c6-炔基-、4-至10-元雜環(huán)烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-(l3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(l3)-、(苯基)-o-(l3)-、雜芳基-(l3)-或(芳基)-(4-至10-元雜環(huán)烷基)-基團(tuán)；所述c1-c10-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-、(c3-c7-環(huán)烷基)-(l3)-、c3-c6-烯基-、c3-c6-炔基-、4-至10-元雜環(huán)烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-(l3)-、苯基-、雜芳基-、苯基-(l3)-、(苯基)-o-(l3)-、雜芳基-(l3)-、和(芳基)-(4-至10-元雜環(huán)烷基)-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；或者r8a和r8b與和它們連接的氮原子一起代表4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；r9代表鹵素原子或氧代、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、-cn、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-no2、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(h)c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)c(=o)or10、-n(r10a)c(=o)or10b、-n(h)s(=o)2r10、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10、-o(c=o)r10、-o(c=o)n(r10a)r10b、-o(c=o)or10、-sr10、-s(=o)r10、-s(=o)2r10、-s(=o)2n(h)r10、-s(=o)2n(r10a)r10b、-s(=o)(=nr10a)r10b或四唑基-基團(tuán)；或者彼此存在于苯基-或雜芳基-環(huán)上的鄰位的兩個(gè)r9基團(tuán)形成選自下列的橋：*-c3-c5-亞烷基-*、*-o(ch2)2o-*、*-o(ch2)o-*、*-o(cf2)o-*、*-ch2c(r10a)(r10b)o-*、*-c(=o)n(r10a)ch2-*、*-n(r10a)c(=o)ch2o-*、*-nhc(=o)nh-*；其中，每個(gè)*代表與所述苯基-或雜芳基-環(huán)的連接點(diǎn)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、c3-c7-環(huán)烷基-；r11代表氫原子或氰基-、c1-c3-烷基-、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b或-c(=o)o-r10基團(tuán)；l1代表-ch2-基團(tuán)；l2代表-ch2-基團(tuán)；l3代表-ch2-基團(tuán)；p是整數(shù)0；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表選自下列的基團(tuán)：苯基-、雜芳基-；其中所述苯基-和雜芳基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b；r4b代表氫原子；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：-no2、c1-c3-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b；r6代表氫原子；r7代表選自下列的基團(tuán)：氧代、c1-c3-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-c(=o)r8、-c(=o)-o-r8、-c(=o)n(r8a)r8b、-s(=o)2r8、苯基-；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；r8a、r8b彼此獨(dú)立地代表氫原子或c1-c10-烷基-基團(tuán)；所述c1-c10-烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；或者r8a和r8b與和它們連接的氮原子一起代表4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；r9代表鹵素原子或氧代、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、-cn、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b、-c(=o)o-r10、-n(r10a)r10b、-no2、-n(h)c(=o)r10、-n(r10a)c(=o)r10b、-n(h)c(=o)n(r10a)r10b、-n(r10a)c(=o)n(r10b)r10c、-n(h)c(=o)or10、-n(r10a)c(=o)or10b、-n(h)s(=o)2r10、-n(r10a)s(=o)2r10b、-or10、-o(c=o)r10、-o(c=o)n(r10a)r10b、-o(c=o)or10、-sr10、-s(=o)r10、-s(=o)2r10、-s(=o)2n(h)r10、-s(=o)2n(r10a)r10b、-s(=o)(=nr10a)r10b或四唑基-基團(tuán)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-；r11代表氫原子或氰基-、c1-c3-烷基-、-c(=o)r10、-c(=o)n(h)r10、-c(=o)n(r10a)r10b或-c(=o)o-r10基團(tuán)；l1代表-ch2-基團(tuán)；l2代表-ch2-基團(tuán)；p是整數(shù)0；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、-c(=o)o-r10或-c(=o)n(r10a)r10b基團(tuán)；r2代表氫原子；r3代表選自下列的基團(tuán)：苯基-、5-至6-元雜芳基-；其中所述苯基-和5-至6-元雜芳基-基團(tuán)任選被相同或不同的-(l2)p-r7取代一次或多次；r4a代表氫原子或鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、c3-c7-環(huán)烷基-、-c(=o)n(r10a)r10b；r4b代表氫原子；r5a、r5b、r5c、r5d彼此獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-c(=o)n(r10a)r10b；r6代表氫原子；r7代表選自下列的基團(tuán)：氧代、c1-c3-烷基-、氟-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、氟-c1-c3-烷氧基-、-oh、-cn、鹵素-、-c(=o)r8、-c(=o)-o-r8、-c(=o)n(r8a)r8b、-s(=o)2r8、苯基-；r8代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；r8a、r8b彼此獨(dú)立地代表氫原子或c1-c10-烷基-基團(tuán)；所述c1-c10-烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；或者r8a和r8b與和它們連接的氮原子一起代表4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述4-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選被相同或不同的r9取代一次或多次；r9代表鹵素原子或氧代、c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、-c(=o)r10或-s(=o)2r10基團(tuán)；r10、r10a、r10b、r10c彼此獨(dú)立地代表氫原子或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-；l1代表-ch2-基團(tuán)；l2代表-ch2-基團(tuán)；p是整數(shù)0；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物：其中：r1代表選自下列的基團(tuán)：甲基-、三氟甲基-、-c(=o)nh2、-c(=o)n(h)ch3、-c(=o)n(h)ch2ch2oh、-c(=o)n(h)ch2ch2och3、-c(=o)n(ch3)2、-c(=o)o-ch3、-c(=o)oh；r2代表氫原子；r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)被氟取代一次或兩次；或者r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)被氰基基團(tuán)取代一次；或者r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)被甲氧基-基團(tuán)取代一次；或者r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)被甲基-基團(tuán)取代一次；或者r3代表苯基-基團(tuán)；其中所述苯基-基團(tuán)被-s(=o)2ch3基團(tuán)取代一次；或者r3代表吡唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)被甲基-基團(tuán)取代；或者r3代表異噁唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)被甲基-基團(tuán)取代；或者r3代表噻唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)被甲基-基團(tuán)取代；或者r3代表噁二唑基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)被選自下列的基團(tuán)取代：乙基-、-c(=o)n(h)ch3；或者r3代表吡啶基-基團(tuán)；或者r3代表環(huán)己基-基團(tuán)；或者r3代表哌啶基-基團(tuán)；其中所述基團(tuán)被-s(=o)2-ch2-ch3基團(tuán)取代；r4a代表-c(=o)nh2基團(tuán)；或者r4a代表-cf3基團(tuán)；或者r4a代表甲氧基-基團(tuán)；或者r4a代表甲基-基團(tuán)；或者r4a代表環(huán)丙基-基團(tuán)；r4b代表氫原子；r5a代表氫原子；r5b代表氫原子；或者r5b代表溴原子或氯原子或氟原子；或者r5b代表甲基-基團(tuán)；r5c代表氫原子；或者r5c代表氟原子；r5d代表氫原子；或者r5d代表氯原子；r6代表氫原子；l1代表-ch2-基團(tuán)；或者l1代表-c(h)(ch3)-基團(tuán)；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。按照另一個(gè)方面，本發(fā)明包括制備本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括本文實(shí)驗(yàn)部分所述的步驟。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述通式(i)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(ii)的中間體化合物：其中r1、r2、r3、r6和l1如上文通式(i)的化合物所定義；與通式(iii)的化合物反應(yīng)：其中r4a、r4b、r5a、r5b、r5c、和r5d如上文通式(i)的化合物所定義；由此提供通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4a、r4b、r5a、r5b、r5b、r5d、r6、和l1如上文通式(i)的化合物所定義。按照進(jìn)一步的方面，本發(fā)明包括中間體化合物，其可用于制備本發(fā)明通式(i)的化合物，尤其是在本文所描述的方法中。尤其是，本發(fā)明包括通式(ii)的化合物：其中r1、r2、r3、r6和l1如上文通式(i)的化合物所定義。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括中間體化合物，其可用于制備本發(fā)明通式(i)的化合物，尤其是在本文所描述的方法中。按照又一個(gè)方面，本發(fā)明包括通式(ii)的中間體化合物：其中r1、r2、r3、r6和l1如上文通式(i)的化合物所定義；用于制備上文所定義的通式(i)的化合物的用途。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通式(iii)的中間體化合物：其中r4a、r4b、r5a、r5b、r5c、和r5d如上文通式(i)的化合物所定義；用于制備上文所定義的通式(i)的化合物的用途。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所了解的那樣，上述方法可以包括其它步驟，例如，引入保護(hù)基和保護(hù)基的斷裂。本發(fā)明還涉及含有一或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物。可以使用這些組合物，通過給予需要其的患者，獲得目標(biāo)藥理學(xué)效果。用于本發(fā)明的目的，患者是需要治療具體病狀或疾病的哺乳動(dòng)物，包括人。因此，本發(fā)明包括由可藥用載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物或其鹽組成的藥物組合物。優(yōu)選，可藥用載體是在符合活性成分的有效活性的濃度下對(duì)患者相對(duì)無毒和無害的載體，使得載體所產(chǎn)生的任何副作用不會(huì)損害活性成分的有利效果。優(yōu)選，化合物的藥學(xué)有效量是對(duì)所治療的具體病狀產(chǎn)生效果或發(fā)揮影響的數(shù)量。本發(fā)明的化合物可以與本領(lǐng)域熟知的可藥用載體一起給予，使用任何有效的常規(guī)劑量單位形式，包括快速、緩慢和定時(shí)釋放制劑，通過口服、腸胃外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直腸、陰道等給藥。本發(fā)明的化合物可以以單一藥劑形式給予，或在組合不會(huì)引起不可接受的副作用的情況下，與一或多種其它藥劑組合給藥。本發(fā)明還涉及這種組合。例如，本發(fā)明的化合物可以與已知的抗過度增殖或其它適應(yīng)癥的藥劑等等聯(lián)用，以及與其混合物和組合聯(lián)用。其它適應(yīng)癥的藥劑包括但不局限于：抗血管生成的藥劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、dna-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或抗激素。優(yōu)選的其它藥劑是∶131i-chtnt、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨魯米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、門冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔單抗(basiliximab)、bay80-6946、bay1000394、bay86-9766(rdea119)、貝洛替康(belotecan)、苯達(dá)莫司汀、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺、比生群、博來霉素、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗(catumaxomab)、西樂葆、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素、達(dá)依泊汀α(darbepoetinalfa)、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、地蓋瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukindiftitox)、地諾塞麥(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗、依利醋銨、伊屈潑帕(eltrombopag)、血管內(nèi)皮抑素、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、阿法依泊汀、倍他依泊汀、依他鉑、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依維莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥單抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二鹽酸組胺、組氨瑞林(histrelin)、羥基脲、i-125粒子、依班膦酸、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、易普利姆瑪(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭、蘑菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麥角乙脲、樂鉑、環(huán)己亞硝脲、氯尼達(dá)明、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巰基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸鹽、甲基睪甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈達(dá)鉑、奈拉濱(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、嘧啶亞硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、p53基因治療、紫杉醇、palifermin、鈀-103粒子、帕米膦酸、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲唑(pemetrexed)、鎮(zhèn)痛新、噴司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶鏈菌制劑(picibanil)、吡柔比星、普樂沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-k、卟吩姆鈉、普拉曲沙(pralatrexate)、松龍苯芥、甲基芐肼、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、丙亞胺、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭、sipuleucel-t、西佐喃、索布佐生、甘氨雙唑鈉、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲霉素、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西羅莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睪酮、替曲膦(tetrofosmin)、反應(yīng)停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙環(huán)磷酰胺、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、維羅非尼(vemurafenib)、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春氟寧、長春瑞賓、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑、釔-90玻璃微球、凈司他丁、凈司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星。可以加入到所述組合物中的任選的抗過度增殖藥劑包括但不局限于以引證的方式并入本文的merckindex(1996)的第11版中的癌癥化療藥物方案所列出的化合物，例如，門冬酰胺酶、博來霉素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲三聚氰胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、亞葉酸、環(huán)己亞硝脲、氮芥、6-巰基嘌呤、巰乙磺酸鈉、氨甲喋呤、絲裂霉素c、米托蒽醌、潑尼松龍、強(qiáng)的松、甲基芐肼、雷洛昔芬、鏈脲霉素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新堿和長春地辛。適合與本發(fā)明的組合物一起使用的其它抗過度增殖藥劑包括但不局限于以引證的方式并入本文的goodman和gilman的thepharmacologicalbasisoftherapeutics(第九版)，molinoff等人編，mcgraw-hill出版，1225-1287頁，(1996)中公認(rèn)用于腫瘤疾病治療的那些化合物：例如，氨魯米特、左天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮胞苷克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脫氧胞苷、多西他賽、赤羥基壬烷基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脫氧尿嘧啶核苷、5-氟脫氧尿嘧啶核苷一磷酸酯、磷酸氟達(dá)拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達(dá)比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、n-膦?；阴；?l-天冬氨酸(pala)、普卡霉素、司莫司汀、表鬼臼毒噻吩糖苷、丙酸睪酮、硫替派、三甲三聚氰胺、尿苷和長春瑞賓。適合與本發(fā)明的組合物一起使用的其它抗過度增殖藥劑包括但不局限于：其它抗癌癥藥劑，例如，埃坡霉素和它的衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。本發(fā)明的化合物還可以與蛋白治療組合給予。適合于治療癌癥或其它血管生成病癥并且與本發(fā)明的組合物一起使用的這種蛋白治療包括但不局限于：干擾素(例如，干擾素α、β或γ)超激動(dòng)單克隆抗體、tuebingen、trp-1蛋白疫苗、colostrinin、抗fap抗體、yh-16、吉妥單抗(gemtuzumab)、因福利美、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukindiftitox)、利妥昔單抗(rituximab)、胸腺素α1、貝伐單抗(bevacizumab)、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明-林菲培(mecaserminrinfabate)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠單抗(natalizumab)、rhmbl、mfe-cp1+zd-2767-p、abt-828、erbb2-特異性免疫毒素、sgn-35、mt-103、林菲培(rinfabate)、as-1402、b43-染料木素(genistein)、基于l-19的放射免疫治療劑、ac-9301、ny-eso-1疫苗、imc-1c11、ct-322、rhcc10、r(m)crp、morab-009、aviscumine、mdx-1307、her-2疫苗、apc-8024、ngr-htnf、rhh1.3、ign-311、血管內(nèi)皮抑素、volociximab、pro-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、sgn-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、emd-273063、l19-il-2融合蛋白、prx-321、cnto-328、mdx-214、替加泊肽(tigapotide)、cat-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發(fā)射α粒子的放射性同位素連接的林妥珠單抗、em-1421、hyperacute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、galiximab、hpv-16-e7、javelin-前列腺癌、javelin-黑素瘤、ny-eso-1疫苗、egf疫苗、cyt-004-melqbg10、wt1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、扎蘆木單抗(zalutumumab)、貝辛白介素(cintredekinbesudotox)、wx-g250、albuferon、阿柏西普(aflibercept)、地諾塞麥(denosumab)、疫苗、ctp-37、依夫單抗(efungumab)或131i-chtnt-1/b。用作蛋白治療的單克隆抗體包括但不局限于：莫羅單抗-cd3、阿昔單抗、依決洛單抗、達(dá)(克)珠單抗、吉妥珠單抗(gentuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐珠單抗、依法利珠單抗(efalizumab)、阿達(dá)木單抗、奧馬珠單抗、muromomab-cd3、利妥昔單抗(rituximab)、達(dá)(克)珠單抗、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕利珠單抗、巴利昔單抗(basiliximab)和因福利美。通常，與本發(fā)明的化合物或組合物組合使用細(xì)胞毒性和/或抑制細(xì)胞生長的藥劑將用于：(1)與給予任一單獨(dú)藥劑相比較，在降低腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面得到更好效能，(2)使得所給予的化學(xué)治療劑的給予數(shù)量更少，(3)提供化學(xué)療法，與單一藥劑化療和某些其它聯(lián)合治療所觀察到的結(jié)果相比，這種化學(xué)療法能夠使患者的耐受性更好，同時(shí)，有害的藥理學(xué)并發(fā)癥更少，(4)在哺乳動(dòng)物尤其是人中提供治療更廣譜的不同癌癥類型，(5)在所治療的患者中產(chǎn)生更高的響應(yīng)率，(6)相比于標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法，使所治療的患者的存活時(shí)間更長，(7)提供更長的腫瘤進(jìn)展時(shí)間，和/或(8)相比于其它癌癥藥劑組合產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知案例，得到的效能和耐受性結(jié)果至少與單獨(dú)使用的藥劑的效能和耐受性同樣好。已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)本文描述和定義的上文式(i)的化合物有效和選擇性地抑制glut1，并因此可以用于治療和/或預(yù)防無控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不合適的細(xì)胞免疫應(yīng)答或不合適的細(xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，或伴有無控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不合適的細(xì)胞免疫應(yīng)答或不合適的細(xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，例如，血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移，例如，白血病和骨髓增生異常綜合征，惡性淋巴瘤，頭和頸腫瘤，包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移，胸部腫瘤，包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤，胃腸腫瘤，內(nèi)分泌腫瘤，乳腺及其它婦科腫瘤，泌尿科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移。因此，按照另一個(gè)方面，本發(fā)明包括本文描述和定義的通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，其用于治療或預(yù)防疾病，如上文所提到的。因此，本發(fā)明的另一個(gè)具體方面是上文所描述的通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，用于預(yù)防或治療疾病的用途。本發(fā)明的另一個(gè)具體方面是上文所描述的通式(i)化合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防疾病。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療和防止，即，預(yù)防，腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，特別是所有適應(yīng)癥和階段的實(shí)體腫瘤，有或者沒有預(yù)先治療腫瘤生長。檢驗(yàn)具體藥理學(xué)或藥學(xué)性能的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物和其組合物來治療哺乳動(dòng)物的過度增殖性病癥的方法?？梢允褂没衔锸辜?xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂得到抑制、阻滯、減少、降低等，和/或，產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。該方法包括：給予需要其的哺乳動(dòng)物包括人有效治療該病癥的數(shù)量的本發(fā)明的化合物，或其可藥用鹽、異構(gòu)體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯等。過度增殖性病癥包括但不局限于，例如，牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚的其它增生，良性前列腺增生(bph)，實(shí)體腫瘤，例如，乳腺、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝、皮膚、頭頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥，以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。那些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實(shí)例包括但不局限于：侵入性導(dǎo)管癌、侵入性小葉癌、導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌。呼吸道的癌癥的實(shí)例包括但不局限于：小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細(xì)胞瘤。腦癌的實(shí)例包括但不局限于：腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦和大腦的星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤以及神經(jīng)外胚層和松果體腫瘤。雄性生殖器官的腫瘤包括但不局限于：前列腺和睪丸癌癥。雌性生殖器官的腫瘤包括但不局限于：子宮內(nèi)膜、宮頸、卵巢、陰道和外陰癌癥，以及子宮肉瘤。消化道的腫瘤包括但不局限于：肛門、結(jié)腸、結(jié)直腸、食道、膽囊、胃、胰腺、直腸、小腸和唾液腺癌癥。泌尿道的腫瘤包括但不局限于：膀胱、陰莖、腎、腎盂、輸尿管、尿道和人乳頭狀腎臟癌癥。眼睛癌癥包括但不局限于：眼內(nèi)的黑素瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。肝癌的實(shí)例包括但不局限于：肝細(xì)胞癌(有或者沒有纖維板層變體的肝細(xì)胞癌)、膽管細(xì)胞癌(肝內(nèi)的膽管癌)和混合型肝細(xì)胞的膽管細(xì)胞癌。皮膚癌包括但不局限于：鱗狀細(xì)胞癌、kaposi肉瘤、惡性黑素瘤、merkel細(xì)胞皮膚癌和非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽癌癥、唇和口腔癌癥和鱗狀細(xì)胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：aids相關(guān)的淋巴瘤、非hodgkin淋巴瘤、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、burkitt淋巴瘤、hodgkin疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤。肉瘤包括但不局限于：軟組織的肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓性白血病和毛細(xì)胞白血病。這些病癥已經(jīng)在人類中進(jìn)行了很好的表征，但在其它哺乳動(dòng)物中也存在類似的病因?qū)W，并且可以通過給予本發(fā)明的藥物組合物來治療。在本文中所述的術(shù)語“治療(treating或treatment)”是通常使用的術(shù)語，例如，為了抵御、減輕、減少、解除、改善疾病或病癥例如癌的癥狀等等的目的，管理或護(hù)理個(gè)體?；谝阎u(píng)價(jià)用于治療過度增殖性病癥和血管生成病癥的化合物的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，通過用于確定上述哺乳動(dòng)物病狀的治療的標(biāo)準(zhǔn)毒性檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)，并且將這些結(jié)果與用于治療這些病狀的已知藥物的結(jié)果相比較，可以容易地確定本發(fā)明化合物的治療各個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥的有效劑量。在治療這些病狀的一種的過程中，可以根據(jù)考慮因素如所使用的具體化合物和劑量單位、給藥模式、療程、所治療患者的年齡和性別以及所治療病狀的性質(zhì)和程度，在很大程度上改變待給予的活性成分的數(shù)量。待給予的活性成分的總量通常在每天大約0.001mg/kg至大約200mg/kg體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選每天大約0.01mg/kg至大約20mg/kg體重。臨床上使用的給藥方案在每天給藥一至三次至每四周給藥一次的范圍內(nèi)。另外，不給患者藥物達(dá)某一時(shí)段的“休藥期”，可以有益于藥理學(xué)效果和耐受性之間的總體平衡。單位劑量可以含有大約0.5mg至大約1500mg活性成分，并且可以每天給藥一次或多次，或少于每天一次。注射給藥的平均日劑量，優(yōu)選0.01至200mg/kg總體重，所述注射包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射以及使用輸注技術(shù)。優(yōu)選，平均每天直腸劑量方案為0.01至200mg/kg總體重。優(yōu)選，平均每天陰道劑量方案為0.01至200mg/kg總體重。優(yōu)選，平均每天局部劑量方案為0.1至200mg，每天給藥一至四次。優(yōu)選，經(jīng)皮濃度是保持0.01至200mg/kg的日劑量所需的。優(yōu)選，平均每天吸入劑量方案為0.01至100mg/kg總體重。當(dāng)然，每個(gè)患者的具體初始和連續(xù)給藥方案根據(jù)主治醫(yī)生所確定的病狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、使用的具體化合物的活性、患者的年齡和一般狀況、給藥時(shí)間、給藥途徑、藥物的排泄率、藥物組合等等而變化。所需治療模式和本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯或組合物的劑量數(shù)，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)治療試驗(yàn)來確定。本發(fā)明的通式(i)的化合物的一般合成下列段落概述了適合于制備通式(i)化合物的各種合成方法，以及可用于它們的合成的中間體。除了如下所述的途徑之外，按照有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員的共同常識(shí)，還有其它的途徑可以用于合成目標(biāo)化合物。因此，下列方案舉例說明的轉(zhuǎn)化順序不旨在限制，并且可以將各個(gè)方案的合適合成步驟組合，形成其它合成順序。另外，可以在舉例說明的轉(zhuǎn)化之前和/或之后，實(shí)現(xiàn)任何取代基的互換，尤其是r1、r2、r4a、r4b、r5a、r5b、r5c、r5d或r6，以及通過-(l2)p-連接r3的r7基團(tuán)。這些改變可以是，例如，保護(hù)基的引入、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，例如但不局限于：suzuki、sonogashira和ullmann偶聯(lián)、酯皂化、酰胺偶聯(lián)反應(yīng)和/或取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入官能團(tuán)使取代基進(jìn)一步互換的那些轉(zhuǎn)化。合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley1999)。在隨后的段落中描述了所述互換的具體實(shí)例。進(jìn)一步的，可以進(jìn)行兩個(gè)或多個(gè)連續(xù)的步驟，不用在所述步驟之間進(jìn)行處理，例如，“一鍋”反應(yīng)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。按照方案1，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的羧酰胺(或肽)偶聯(lián)反應(yīng)，通式(i)的化合物可以由式(ii)的4-氨基吡唑衍生物，其中，r1、r2、r3、r6和l1如通式(i)的化合物所定義，和式(iii)的喹啉-4-甲酸衍生物制備，其中，r4a、r4b、r5a、r5b、r5c和r5d如通式(i)的化合物所定義。在合適的偶聯(lián)試劑的存在下，例如，hatu(o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)、tbtu(o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)、pybop(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽)或edc(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)與hobt(1-羥基-1h-苯并三唑水合物)的組合，在堿的存在下，例如，脂族或芳族叔胺，優(yōu)選式n(c1-c4-烷基)3的脂族叔胺，在合適的溶劑中，所述偶聯(lián)反應(yīng)可以通過式(ii)和(iii)的化合物的反應(yīng)來進(jìn)行。本文優(yōu)選的是，在作為堿的n,n-二異丙基乙胺的存在下，在作為溶劑的四氫呋喃中，在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)，使用o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(tbtu)作為偶聯(lián)劑，進(jìn)行所述羧酰胺偶聯(lián)反應(yīng)。本文還優(yōu)選的是，在作為堿的n,n-二異丙基乙胺的存在下，在作為溶劑的二甲基亞砜中，在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)，使用o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hatu)作為偶聯(lián)劑，進(jìn)行所述羧酰胺偶聯(lián)反應(yīng)。本文還優(yōu)選的是，在作為堿的n,n-二異丙基乙胺的存在下，在作為溶劑的四氫呋喃中，在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)，使用苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽(pybop)作為偶聯(lián)劑，進(jìn)行所述羧酰胺偶聯(lián)反應(yīng)。此外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，可通過將式(iii)的甲酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰鹵，例如，與鹵化劑例如，亞硫酰氯、草酰氯或磷酰氯反應(yīng)，隨后使用式(ii)的4-氨基吡唑衍生物進(jìn)行氨解，完成由所述式(ii)的4-氨基吡唑衍生物，其中，r1、r2、r3、r6和l1如通式(i)的化合物所定義，和式(iii)的喹啉-4-甲酸衍生物來制備酰胺，其中，r4a、r4b、r5a、r5b、r5c和r5d如通式(i)的化合物所定義。方案1：由式(ii)的4-氨基吡唑衍生物和式(iii)的甲酸制備通式(i)的化合物。式(ii)和(iii)的4-氨基吡唑中間體和喹唑啉-4-甲酸衍生物，可以使用如下所示的方案3a、3b、4和5所述的更詳細(xì)描述的合成方法來制備。有些結(jié)構(gòu)變化的某些喹唑啉-4-甲酸還是可商業(yè)購買的。如果式(ii)的氨基吡唑衍生物，其中r6代表氫原子，用于上文所描述的羧酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，那么，通過用堿例如，堿金屬氫化物，優(yōu)選氫化鈉將得到的式(ia)的化合物去質(zhì)子化，其中，r1、r2、r3、r4a、r4b、r5a、r5b、r5c、r5d和l1如通式(i)的化合物所定義，而后與式(iv)的化合物反應(yīng)，其中，lg代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯、溴或碘，并且其中，r6如通式(i)的化合物所定義但不是氫，還可以將不是氫的r6基團(tuán)隨后引入到所述羧酰胺偶聯(lián)反應(yīng)中，得到式(ib)的化合物，如方案2所示。方案2：由式(ia)的化合物制備式(ib)的化合物。式(iv)的化合物為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且容易商業(yè)購買。式(ii)的中間體4-氨基吡唑衍生物，可如下獲得：例如，在合適的堿的存在下，通過式(v)的4-硝基吡唑衍生物，其中，r1和r2如通式(i)的化合物所定義，與式(vi)的化合物反應(yīng)，其中，r3和l1如通式(i)的化合物所定義，并且其中，lg代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯、溴或碘，得到式(vii)和(xii)的n-1-取代的硝基吡唑中間體，所述堿例如，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸銫，或有機(jī)堿，例如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙胺?；蛘撸梢栽谟蒙鲜?l1-r3取代吡唑n-1之后，引入硝基。因?yàn)閞1和r2彼此不同，由于吡唑核的互變異構(gòu)化特征，可形成所述硝基吡唑中間體的區(qū)域異構(gòu)體的混合物(式(vii)和(xii)的化合物)?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，硅膠柱色譜，或制備hplc，在反應(yīng)之后直接將所述混合物分離為純區(qū)域異構(gòu)體，或稍后或在最后階段將所述混合物分離為純區(qū)域異構(gòu)體。隨后，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原法，將所述式(vii)的化合物還原，得到式(iia)的伯胺。所述還原法包括：使用鈀催化的氫化，使用元素氫或可替換的氫源，例如，甲酸銨，和在乙酸的存在下使用鋅粉或鐵粉，或使用氯化亞錫(ii)，例如，在作為溶劑的乙醇中使用。如果底物含有易受催化氫化影響的官能團(tuán)，例如，氰基-、溴或氯，尤其是，如果與芳香環(huán)連接，則優(yōu)選使用后面的試劑。方案3a：由式(v)的化合物制備式(iia)的氨基吡唑。或者，式(vii)和(xii)的化合物的混合物可以還原為式(iia)和(iib)的相應(yīng)胺的混合物，然后將其彼此分離。方案3b:由式(v)的化合物制備式(iia)的氨基吡唑。式(v)的4-硝基吡唑?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知并且容易商業(yè)購買，例如，3-甲基-4-硝基-1h-吡唑、4-硝基-1h-吡唑-3-甲腈、4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯、4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑，或者可以由可商業(yè)購買的和/或已知的吡唑開始通過硝化制備(例如，wo2012/62783,organicprocessresearchanddevelopment,2009,p.698-705)。在隨后的階段，可以引入不是氫的r6基團(tuán)，如方案2所示，或可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原胺化反應(yīng)，將其引入伯胺中，例如，通過所述伯胺與合適的醛或酮反應(yīng)，而后還原，例如，用氰基硼氫化鈉還原。式(iii)的喹啉-4-甲酸衍生物，如果不能商業(yè)購買，可以容易地由式(viii)的吲哚-2,3-二酮前體(參見，例如，monatsheftefürchemie2013,p.391；chinesechemicalletters2010,p.35；thepfitzingerreaction.(review)inchemistryofheterocycliccompounds,vol40(2004),issue3,pp257)，其中，r5a、r5b、r5c和r5d如通式(i)的化合物所定義，通過在含水緩沖溶劑中，例如，含有氫氧化鈉、乙酸鈉、乙酸和水，在高溫下，與式(ix)的羰基化合物反應(yīng)，其中，r4a和r4b如通式(i)的化合物所定義，直接得到式(iii)的化合物來制備，如方案4所示。方案4:由式(viii)的吲哚-2,3-二酮制備式(iii)的喹啉-4-甲酸衍生物。式(viii)的吲哚-2,3-二酮為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且可商業(yè)購買，或可以利用例如在chinesechemicalletters,2013,p.929；j.med.chem.2006,p.4638中描述的方法制備。可以商業(yè)購買結(jié)構(gòu)變化很寬的式(ix)的羰基化合物。由于相鄰的環(huán)氮原子，可以調(diào)節(jié)存在于式(iii)化合物中的基團(tuán)r4a的化學(xué)反應(yīng)性，由此允許化學(xué)選擇性的控制r4a。這例如(但不局限于)式(iiid)所描述的所述喹啉-4-甲酸衍生物的子集的合成，其中，基團(tuán)-c(=o)n(r10a)r10b代表r4a，如方案5所示。例如通過丙酮酸與式(v)的吲哚-2,3-二酮按照方案4的反應(yīng)來獲得的式(iiia)的二酸，通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如，與亞硫酰氯反應(yīng)，而后在式c1-c3-烷基-oh的脂族醇優(yōu)選甲醇中進(jìn)行溶劑分解，將羧基轉(zhuǎn)化為酰鹵，可以容易地轉(zhuǎn)化為式(iiib)的各個(gè)二酯，其中，r4b、r5a、r5b、r5c和r5d如通式(i)的化合物所定義，和其中，re代表c1-c3-烷基-。然后，使所得到的式(iiib)的二酯與式(x)的胺反應(yīng)，其中，r10a和r10b如通式(i)的化合物所定義，得到式(iiic)的單酰胺，隨后，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，優(yōu)選通過在式c1-c3-烷基-oh的脂族醇水溶液中的堿金屬氫氧化物，對(duì)其進(jìn)行酯水解反應(yīng)，得到式(iiid)的喹啉-4-甲酸衍生物。在下面實(shí)驗(yàn)部分中描述中間體2a的制備的方案的順序，構(gòu)成這個(gè)反應(yīng)順序的指導(dǎo)性實(shí)施例。方案5:式(iii)的喹啉-4-甲酸衍生物的子集中的r4a基團(tuán)的化學(xué)選擇性改變。方案6示出了尤其適合于制備特征在于不同-l1-r3部分的多個(gè)衍生物的通式(i)的化合物的替代合成方法，該方法在后期階段引入所述-l1-r3部分。如上文方案1所討論的，對(duì)式(iic)的4-氨基吡唑，其中，r1、r2和r6如通式(i)的化合物所定義，和式(iii)的喹啉-4-甲酸衍生物，其中，r4a、r4b、r5a、r5b、r5c和r5d如通式(i)的化合物所定義，進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的羧酰胺(或肽)偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(xi)的中間體化合物。在合適的偶聯(lián)試劑的存在下，例如，hatu(o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)、tbtu(o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)、pybop(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽)或edc(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)與hobt(1-羥基-1h-苯并三唑水合物)的組合，在堿的存在下，例如，脂族或芳族叔胺，優(yōu)選式n(c1-c4-烷基)3的脂族叔胺，在合適的溶劑中，所述偶聯(lián)反應(yīng)可以通過式(iic)和(iii)的化合物的反應(yīng)來進(jìn)行。吡唑環(huán)nh參與所述羧酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，可以導(dǎo)致形成式(xi)的中間體化合物，它是含有相應(yīng)的n1酰胺的區(qū)域異構(gòu)體混合物。這些可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)例如制備hplc，在偶聯(lián)之后立即除去，或優(yōu)選，轉(zhuǎn)化為通式(i)的化合物之后除去。所述式(xi)的中間體化合物，通過在合適的無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下，所述無機(jī)堿例如，堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選碳酸銫，或堿金屬氫化物，例如，氫化鈉，所述有機(jī)堿例如，叔丁醇鉀或1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，與式(vi)的化合物反應(yīng)，其中，r3和l1如通式(i)的化合物所定義，并且其中l(wèi)g代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯、溴或碘，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i)的化合物。式(iic)的4-氨基吡唑?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且在很多情況下，可以商業(yè)購買。方案6:由式(iic)的4-氨基吡唑衍生物和式(iii)的甲酸制備通式(i)的化合物?？s寫dmfn,n-二甲基甲酰胺hplc高效液相色譜hobt1-羥基-1h-苯并三唑水合物uplc超高效液相色譜dad二極管陣列檢測器edc1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽elsd蒸發(fā)光散射檢測器esi電噴霧電離dld1d.l.dexter分離的結(jié)直腸腺癌細(xì)胞cho-k1中國倉鼠卵巢k1細(xì)胞h460肺癌細(xì)胞rcc腎細(xì)胞癌細(xì)胞vhlvonhippel-lindaudmemdulbecco改良eagle培養(yǎng)基fcs胎牛血清hepes4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸hmpa六甲基磷酰胺krpkrbes-ringer磷酸鹽hatuo-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽xphos2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯tbtuo-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽pybop苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽kp-sil即用型硅膠柱dbu1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯dmso二甲基亞砜通過下列方法分離實(shí)施例：方法a:agilent:prep1200,2xprep泵,dla,mwd,prepfc；柱：chiralpakia5μm250x30mm；溫度：室溫；檢測：uv254nm。a1:溶劑：己烷/乙醇/二乙胺70:30:0.1(v/v/v)；流速：50ml/mina2:溶劑：己烷/2-丙醇70:30(v/v)；流速：50ml/mina3:溶劑：己烷/乙醇/二乙胺70:30:0.1(v/v/v)；流速：45ml/min。方法b:2xlabomaticpumpehd-3000,labomaticas-3000,knauerdad2600,labomaticlabcolvario4000plus；柱：xbrigdec185μm150x50mm；溶劑：a=水,b=乙腈；流速：150ml/min；溫度：室溫；檢測：uv280nm。b1:梯度：0-7min50-60%bb2:梯度：0-8min54%bb3:梯度：0-1min30%,1-10min30-40%bb4:梯度：0-8min43%b。方法c:系統(tǒng)：waters自動(dòng)純化系統(tǒng)：泵254,樣品管理器2767,cfo,dad2996,sqd3100；柱：xbrigdec185μm100x30mm；溶劑：a=h2o+0.2%vol.氨(32%),b=乙腈；流速：70ml/min；溫度：室溫；檢測：dad掃描范圍210-400nm；msesi+,esi-,掃描范圍160-1000m/z.c1:梯度：0,5min進(jìn)樣口(21%b,25ml/min)；0,5-5,5min43-47%bc2:梯度：0-0,5min25ml/min至70ml/min59%b；0,5-5,5min59%bc3:梯度：0-0,5min25ml/min至70ml/min52%b；0,5-5,5min52%bc4:梯度：0-0,5min25ml/min至70ml/min29%b；0,5-5,5min29%bc5:梯度：0-0,5min25ml/min至70ml/min40%b；0,5-5,5min40%b。方法d:系統(tǒng)：waters自動(dòng)純化系統(tǒng)：泵254,樣品管理器2767,cfo,dad2996,sqd3100；柱：ymcc185μm100x30mm；溶劑：a=h2o+0.2%vol.氨(99%),b=乙腈；梯度：0,5min進(jìn)樣口(21%b,25ml/min)；0,5-5,5min43-47%b；流速：70ml/min；溫度：室溫；檢測：dad掃描范圍210-400nm；msesi+,esi-,掃描范圍160-1000m/z。方法e:系統(tǒng)：waters自動(dòng)純化系統(tǒng)：泵254,樣品管理器2767,cfo,dad2996,sqd3100；柱：xbrigdec185μm100x30mm；溶劑：a=h2o+0.1%vol.hcooh(99%),b=乙腈；流速：70ml/min；溫度：室溫；檢測：dad掃描范圍210-400nm；msesi+,esi-,掃描范圍160-1000m/z.e1:梯度：0.5min進(jìn)樣口(20%b,25ml/min)；0.5-5.5min20-90%be2:梯度：0.5min進(jìn)樣口(20%b,25ml/min)；0.5-5.5min20-70%b。方法f:系統(tǒng)：waters自動(dòng)純化系統(tǒng)：泵2545,樣品管理器2767,cfo,dad2996,elsd2424,sqd；柱：xbrigdec185μm100x30mm；溶劑：a=h2o+0.1%vol.甲酸(99%),b=乙腈；梯度：0-8min10-100%b,8-10min100%b；流速：50ml/min；溫度：室溫；溶液：max.250mg/max.2.5mldmsoo.dmf；注射：1x2.5ml；檢測：dad掃描范圍210-400nm；msesi+,esi-,掃描范圍160-1000m/z。方法g:系統(tǒng)：waters自動(dòng)純化系統(tǒng)：泵2545,樣品管理器2767,cfo,dad2996,elsd2424,sqd；柱：xbrigdec185μm100x30mm；溶劑：a=h2o+0.1%vol.氨(99%),b=乙腈；梯度：0-8min10-100%b,8-10min100%b；流速：50ml/min；溫度：室溫；溶液：max.250mg/max.2.5mldmsoo.dmf；注射：1x2.5ml；檢測：dad掃描范圍210-400nm；msesi+,esi-,掃描范圍160-1000m/z。方法h:系統(tǒng)：2xlabomaticpumpehd-3000,labomaticas-3000,knauerdad2600,labomaticlabcolvario4000plus；柱：chiralpakib5μm250x30mm；流速：50ml/min；溫度：室溫；溶液：max.323mg/3ml二氯甲烷；注射：6x0.5ml；檢測：uv254nmh1:梯度：己烷/乙醇/二乙胺80:20:0.1(v/v/v)h2:梯度：己烷/乙醇/二乙胺65:35:0.1(v/v/v)。方法i:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：lunahilic5μm250x30mm；溶劑：co2/甲醇90/10+0,5%nh3；流速：100ml/min；溫度：40℃；溶液：100mg/1.5mldmso；注射：5x0.3ml；檢測：uv254nm。方法j:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：co2/甲醇60/40；流速：80ml/min；溫度：40℃；溶液：229mg/3.2ml甲醇；注射：16x0.2ml；檢測：uv254nm。方法k:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：co2/乙醇87/13；流速：80ml/min；溫度：40℃；溶液：107mg/2mldmso；注射：5x0.4ml；檢測：uv254nm。方法l:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：co2/甲醇74/26；流速：80ml/min；溫度：40℃；溶液：55mg/1mldmso；注射：4x0.25ml；檢測：uv254nm。方法m:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：co2/甲醇87/13；流速：80ml/min；溫度：40℃；溶液：175mg/2mldmso；注射：10x0.2ml；檢測：uv254nm。方法n:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：co2/2-丙醇60/40；流速：80ml/min；溫度：40℃；溶液：66mg/1mldmso；注射：10x0.1ml；檢測：uv254nm。方法o:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：chiralpakie5μm250x20mm；溶劑：co2/2-丙醇88/12；流速：80ml/min；溫度：40℃；溶液：105mg/1.8mldmso；注射：6x0.3ml；檢測：uv254nm。方法p:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：co2/2-丙醇70/30；流速：80ml/min；溫度：40℃；溶液：37mg/2mldmso；注射：4x0.5ml；檢測：uv254nm。方法q:系統(tǒng)：waters自動(dòng)純化系統(tǒng)；柱：ymctriartc185μm100x30mm；溶劑：h2o+0.1vol%hcooh/甲醇99/1；流速：70ml/min；溫度：22℃；溶液：110mg/2.5mldmso；注射：5x0.5ml；檢測：dad掃描范圍210-400nm。方法r:系統(tǒng)：agilent:prep1200；柱：chiralpakie5μm250x20mm；溶劑：己烷/乙醇67/33；流速：15ml/min；溫度：22℃；溶液：50mg/2mldmso；注射：14x0.15ml；檢測：uv254nm。方法s:系統(tǒng)：agilent:prep1200；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：己烷/乙醇79/21；流速：15ml/min；溫度：22℃；溶液：233mg/3mldmso；注射：30x0.1ml；檢測：uv325nm。方法t:系統(tǒng)：agilent:prep1200；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：乙腈/乙醇90/10；流速：15ml/min；溫度：22℃；溶液：211mg/2mldmso；注射：21x0.1ml；檢測：uv254nm。方法u:系統(tǒng)：sepiatec:prepsfc100；柱：chiralpakie5μm250x20mm；溶劑：co2/乙醇77/23；流速：80ml/min；溫度：40℃；溶液：210mg/2.5mldmso；注射：7x0.4ml；檢測：uv254nm。方法v:系統(tǒng)：agilent:prep1200；柱：chiralpakic5μm250x20mm；溶劑：乙腈+0.1%二乙胺；流速：15ml/min；溫度：22℃；溶液：190mg/2.5mldmso；注射：20x0.125ml；檢測：uv254nm。在biotage?isolera?spektrafour快速純化系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜。nmr峰形以它們?cè)诠庾V中出現(xiàn)的形式來表述，沒有考慮可能的更高級(jí)別效果。在信號(hào)很寬或部分或完全被溶劑峰遮避的情況下，nmr光譜所顯示的氫原子的總數(shù)可能與各個(gè)分子中所存在的氫原子數(shù)目不同。如果沒有另外表明，產(chǎn)率(%)反映所獲得的目標(biāo)產(chǎn)物的純度；如果合適的話，明確指出顯著低于90%的純度。如果沒有另外表明，在該方案中提到的起始物質(zhì)購買于商業(yè)供應(yīng)商。使用acdlabs的程序′acd/namebatchversion12.01′生成實(shí)施例和中間體的iupac名稱，并且如果需要的話，可以適應(yīng)性修飾。中間體中間體1a6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸在微波管瓶中，將300mg(1.33mmol)5-溴-1h-吲哚-2,3-二酮懸浮在3ml水中。加入82mg(1.46mmol)氫氧化鉀、152μl(2.65mmol)乙酸和152mg(1.86mmol)乙酸鈉，使ph大約為5。將該溶液冷卻至10℃，并快速地加入238μl(2.65mmol)1,1,1-三氟丙酮，將微波管瓶密封，并在微波中在120℃下加熱2小時(shí)。加入10%鹽酸水溶液，使該反應(yīng)停止，并將得到的沉淀過濾分離，用水洗滌，在50℃在真空干燥箱中干燥過夜，獲得409mg(1.28mmol，96%)所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=8.14(dd,1h),8.21(d,1h),8.32(s,1h),9.09(d,1h),14.50(br.s.,1h)。中間體2a2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸步驟1:7-氟喹啉-2,4-二甲酸向5.0g(30.3mmol)6-氟-1h-吲哚-2,3-二酮在75ml的33%氫氧化鉀水溶液中的混合物中加入4.67g(53.0mmol)丙酮酸并在40℃加熱該混合物18小時(shí)。冷卻至室溫后，加入10%aq.硫酸(ph約1)。通過過濾分離形成的固體并真空干燥。該固體為所需的7-氟喹啉-2,4-二甲酸，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。產(chǎn)率：6.02g(85%)1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=7.78(ddd,1h),7.99(dd,1h),8.42(s,1h),8.89(dd,1h)。步驟2:7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲酯在80℃加熱6.0g(25.5mmol)中間體2a)步驟1)的二酸和28ml(383mmol)亞硫酰氯的混合物2天。冷卻至25℃后，真空蒸發(fā)所得懸浮液至干燥。將該粗產(chǎn)物懸浮在47ml甲醇中并回流3小時(shí)。冷卻至25℃后，通過過濾分離形成的固體。產(chǎn)率：3.06g(44%)1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.98(s,3h),4.01(s,3h),7.85(ddd,1h),8.07(dd,1h),8.45(s,1h),8.80(dd,1h)。步驟3:2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸甲酯向3.05g(11.6mmol)中間體2a)步驟2)的二酯的42ml甲醇溶液中加入41ml的7m氨的甲醇溶液并在50℃攪拌3.5小時(shí)。冷卻至25℃后，通過過濾分離形成的固體并干燥。使用該方法，我們獲得所需的2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸甲酯。產(chǎn)率：2.33g(81%)1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=4.03(s,3h),7.83(ddd,1h),7.94(dd,1h),7.97(s,1h),8.39(s,1h),8.52(s,1h),8.83(dd,1h)。步驟4:2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸向3.00g(12.1mmol)來自中間體2a)步驟3)的化合物的56ml甲醇和20ml四氫呋喃溶液中加入4.35g氫氧化鈉的111ml水溶液。在25℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后真空濃縮。用水稀釋殘留物并加入10%aq.硫酸直到ph5。再攪拌15分鐘后，通過過濾分離形成的固體并真空干燥。使用該方法，我們獲得所需的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：2.38g(80%)1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=7.76(ddd,1h),7.84-7.96(m,2h),8.35(br.s.,1h),8.46(s,1h),8.89(dd,1h),14.02(br.s.,1h)。中間體3a2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸步驟1:喹啉-2,4-二甲酸二甲酯類似于中間體2a)的步驟2)，使11.4g(44.9mmol)可商購的喹啉-2,4-二甲酸反應(yīng)以得到6.44g(59%)喹啉-2,4-二甲酸二甲酯。1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.98(s,3h),4.01(s,3h),7.88(ddd,1h),7.96(ddd,1h),8.26(dd,1h),8.46(s,1h),8.70(dd,1h)。步驟2:2-氨基甲?；?4-甲酸甲酯類似于中間體2a)的步驟3)，使1.0g(4.08mmol)中間體3a)步驟1)的喹啉-2,4-二甲酸二甲酯反應(yīng)以得到650mg(66%)2-氨基甲?；?4-甲酸甲酯。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=4.01(s,3h),7.85(ddd,1h),7.89(br.s.,1h),7.95(ddd,1h),8.22(d,1h),8.37(br.s.,1h),8.53(s,1h),8.71(d,1h)。步驟3:2-氨基甲?；?4-甲酸類似于中間體2a)的步驟4)，使650mg(2.82mmol)中間體3a)步驟2)的2-氨基甲?；?4-甲酸甲酯反應(yīng)以得到540mg(86%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=7.82(dt,1h),7.86(br.s.,1h),7.92(td,1h),8.20(d,1h),8.34(br.s.,1h),8.50(s,1h),8.78(d,1h),13.98(br.s.,1h)。中間體4a6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸類似于中間體1a，在120℃在微波中加熱在10ml水中的1g(4.63mmol)5,7-二氯-1h-吲哚-2,3-二酮與830μl(9.26mmol)1,1,1-三氟丙酮、286mg(5.10mmol)氫氧化鉀、530μl(9.26mmol)乙酸和531mg(6.48mmol)乙酸鈉2h，以在水處理后獲得1.40g(4.52mmol,98%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=8.39(d,1h),8.42(s,1h),8.87(d,1h)。中間體5a6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸類似于中間體1a，在120℃在微波中加熱在2.7ml水中的265mg(1.45mmol)5,6-二氟-1h-吲哚-2,3-二酮與259μl(2.89mmol)1,1,1-三氟丙酮、89mg(1.59mmol)氫氧化鉀、166μl(2.89mmol)乙酸和166mg(2.03mmol)乙酸鈉1h。因?yàn)檗D(zhuǎn)化不完全，所以向反應(yīng)混合物中加入另外的259μl(2.89mmol)1,1,1-三氟丙酮，并在120℃在微波中再加熱1h以在水處理后獲得312mg(1.13mmol,78%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=8.33(s,1h),8.41(dd,1h),8.81(dd,1h),14.62(br.s.,1h)。中間體6a2-環(huán)丙基-6-氟喹啉-4-甲酸類似于中間體1a，加熱在3ml水中的300mg(1.82mmol)5-氟-1h-吲哚-2,3-二酮與900μl(9.08mmol)1-環(huán)丙基乙酮、112mg(2.00mmol)氫氧化鉀、208μl(3.63mmol)乙酸和209mg(2.54mmol)乙酸鈉至回流達(dá)24h。過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取濾液并經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)以在干燥后獲得381mg(1.65mmol,90%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=0.54-0.64(m,1h),0.66-0.83(m,3h),1.92-2.04(m,1h),6.09(br.s.,1h),6.74(dd,1h),6.98(ddd,1h),7.16(dd,1h),10.19(s,1h)。中間體7a2-氨基甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸步驟1:6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸類似于中間體2a)的步驟1)，使10.0g(50.1mmol)可商購的5-氯-6-氟-1h-吲哚-2,3-二酮反應(yīng)以得到3.63g(25%)6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=8.14(d,1h),8.38(s,1h),9.19(d,1h)。步驟2:6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲酯類似于中間體2a)的步驟2)，使中間體7a)步驟1)的3.63g(13.5mmol)6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸反應(yīng)以得到3.12g(74%)6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲酯。1h-nmr(500mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.98(s,3h),4.01(s,3h),8.29(d,1h),8.46(s,1h),8.94(d,1h)。步驟3:2-氨基甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯類似于中間體2a)的步驟3)，使3.12g(10.5mmol)中間體7a)步驟2)的6-氯-7-氟喹啉-2,4-二甲酸二甲酯反應(yīng)以得到2.52g(77%)2-氨基甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=4.01(s,3h),7.98(br.s.,1h),8.11(d,1h),8.36(br.s.,1h),8.54(s,1h),8.96(d,1h)。步驟4:2-氨基甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸類似于中間體2a)的步驟4)，使520mg(1.84mmol)中間體7a)步驟3)的2-氨基甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸甲酯反應(yīng)以得到390mg(63%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=7.92(br.s.,1h),8.06(d,1h),8.31(br.s.,1h),8.51(s,1h),9.10(d,1h)。中間體1b1-(4-氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(4-氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑?qū)?.0g(7.87mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑(cas-no.5334-39-4)溶解于20mldmso中并加入1.78g(9.44mmol)1-(溴甲基)-4-氟苯和1.76ml(11.8mmol)dbu。在室溫下攪拌懸浮液2h。然后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,己烷/30-100%乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物。使用該方法，我們獲得1.72g(93%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.40/2.62(s,3h),5.31/5.43(s,2h),7.16-7.25(m,2h),7.26-7.34/7.36-7.46(m,2h),8.28/8.96(s,1h)。中間體2b1-(3-氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(3-氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑類似于中間體1b，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1.6g(8.40mmol)1-(溴甲基)-3-氟苯反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到587mg(33%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.41/2.62(s,3h),5.34/5.47(s,2h),7.02-7.09(m,1h),7.13-7.22(m,2h),7.38-7.47(m,1h),8.30/8.98(s,1h)。中間體3b1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑類似于中間體1b，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1.77g(8.40mmol)1-(溴甲基)-3,4-二氟苯反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯,然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到1.77mg(91%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.39/2.61(s,3h),5.30/5.42(s,2h),7.03-7.11/7.15-7.23(m,1h),7.28-7.50(m,2h),8.28/8.95(s,1h)。中間體4b4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈將5.00g(39.4mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑溶解于115ml乙腈并加入9.26g(47.2mmol)4-(溴甲基)-苯甲腈和15.4g(47.2mmol)碳酸銫。在60℃攪拌懸浮液3h。然后，過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液至干燥并通過biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapkp-sil柱,己烷/40-100%乙酸乙酯)純化殘留物以得到7.27g(76%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=2.39/2.59(s,3h),5.42/5.55(s,2h),7.35/7.47(d,2h),7.80-7.85(m,2h),8.29/8.99(s,1h)。中間體5b2-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和2-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈類似于中間體4b)，使2.5g(19.7mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和4.6g(23.6mmol)2-(溴甲基)-苯甲腈反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,己烷/10-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到4.8g(100%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=2.39/2.68(s,3h),5.54(s,2h),5.60(s,1h),7.25(d,1h),7.41(d,1h),7.50-7.59(m,2h),7.64-7.77(m,2h),7.89(d,1h),8.28(s,1h),8.98(s,1h)。中間體6b1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑類似于中間體4b)，使2.5g(19.7mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和3.70g(23.6mmol)1-(溴甲基)-4-甲氧基苯反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,己烷/10-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到4.9g(100%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=2.38/2.60(s,3h),3.72/3.72(s,3h),5.21/5.34(s,2h),6.85-6.94(m,2h),7.18/7.29(d,2h),8.24/8.89(s,1h)。中間體7b3-甲基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-1h-吡唑和5-甲基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-1h-吡唑類似于中間體1b，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1.6g(8.40mmol)4-甲基芐基溴反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到1.61g(91%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=2.28/2.29(s,3h),2.40/2.60(s,3h),5.26/5.39(s,2h),7.09-7.25(m,4h),8.27/8.93(s,1h)。中間體8b4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]吡啶和4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]吡啶類似于中間體1b，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑、4.1g(16.0mmol)4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽和3.42ml(22.9mmol)dbu反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到220mg(13%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=2.42/2.60(s,3h),5.40/5.53(s,2h),7.14/7.24(d,2h),8.53-8.59(m,2h),8.33/9.01(s,1h)。中間體9b1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑類似于中間體1b，使1.0g(7.63mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1.5g(8.40mmol)(溴甲基)-環(huán)己烷反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到1.47g(86%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=0.83-1.26和1.43-1.89(m,10h),2.41/2.59(s,3h),3.92/3.97(d,2h),8.21/8.78(s,1h)。中間體10b1-(4-氟芐基)-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯和1-(4-氟芐基)-4-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯類似于中間體4b)，使1.0g(5.84mmol)4-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(如russ.chem.bull.vol42,no.11,19931861-1864所述制備)和1.33g(7.01mmol)1-(溴甲基)-4-氟苯反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物后得到1.22g(71%)為極性異構(gòu)體的1-(4-氟芐基)-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯和0.46g(27%)為非極性異構(gòu)體的1-(4-氟芐基)-4-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯。所需化合物的nmr1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.87(s,3h),5.43(s,2h),7.18-7.30(m,2h),7.41-7.49(m,2h),9.15(s,1h)。區(qū)域異構(gòu)體的nmr1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.95(s,3h),5.51(s,2h),7.18-7.27(m,2h),7.30-7.38(m,2h),8.44(s,1h)。中間體11b1-(4-氰基芐基)-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯和1-(4-氰基芐基)-4-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯類似于中間體4b)，使1.0g(5.84mmol)4-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(制備參見ep1953148)和1.38g(7.01mmol)4-(溴甲基)-苯甲腈反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)兩次純化粗產(chǎn)物后得到1.02g(58%)為極性異構(gòu)體的1-(4-氰基芐基)-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯和0.43g(24%)為非極性異構(gòu)體的1-(4-氰基芐基)-4-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯。所需化合物的nmr1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.87(s,3h),5.57(s,2h),7.53(d,2h),7.88(d,2h),9.19(s,1h)。區(qū)域異構(gòu)體的nmr1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.93(s,3h),5.65(s,2h),7.42(d,2h),7.86(d,2h),8.48(s,1h)。中間體12b1-(4-氟芐基)-4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑類似于中間體4b)，使2.20g(12.2mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(制備參見wo2012062783，或[1046462-99-0]，可商購的，例如fluorochem)和2.76g(14.6mmol)1-(溴甲基)-4-氟苯反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/30-100%乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物后得到3.02g(86%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=5.47(s,2h),7.17-7.27(m,2h),7.41-7.50(m,2h),9.30(s,1h)。中間體13b4-{[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}苯甲腈類似于中間體1b)，使500mg(2.76mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑和650mg(3.31mmol)4-(溴甲基)苯甲腈反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物后得到630mg(73%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.32(s,2h),5.61(s,2h),7.53(d,2h),7.87(d,2h),9.34(s,1h)。中間體14b1-[4-(甲基磺?；?芐基]-4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑類似于中間體1b)，使450mg(2.49mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑和743mg(2.98mmol)4-(溴甲基)苯基甲基砜反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物后得到600mg(66%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.21(s,3h),5.63(s,2h),7.61(d,2h),7.94(d,2h),9.35(s,1h)。中間體15b1-(4-甲氧基芐基)-4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑類似于中間體4b),使500mg(2.76mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑和519mg(3.31mmol)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物后得到800mg(82%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.76(s,3h),5.41(s,2h),6.96(d,2h),7.37(d,2h),9.27(s,1h)。中間體16b(±)-4-{1-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙基}苯甲腈類似于中間體1b)，使259mg(1.43mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑和360mg(1.71mmol)4-(1-溴乙基)苯甲腈(制備參見us5756528，但也是可商購的，例如enamine)反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/10-90%乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物后得到249mg(51%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.87(d,3h),5.92(d,1h),7.54(d,2h),7.87(d,2h),9.41(s,1h)。中間體17b4-{[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}吡啶類似于中間體1b，使0.65g(3.59mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑、1.09g(4.31mmol)4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽和1.07ml(7.18mmol)dbu反應(yīng)以在通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物后得到290mg(29%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=5.57(s,2h),7.28(d,2h),8.58(d,2h),9.34(s,1h)。中間體18b3-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1h-吡唑和5-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1h-吡唑類似于中間體1b，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和2.47g(18.9mmol)3-(氯甲基)-1-甲基-1h-吡唑(cas-no.84547-64-8)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到3.62g(100%)的所需標(biāo)題化合物，其為65:35的區(qū)域異構(gòu)體混合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.39/2.65(s,3h),3.80/3.78(s,3h),5.24/5.32(s,2h),6.23/6.14(d,1h),7.64/7.63(d,1h),8.62/8.21(s,1h)。中間體19b5-甲基-3-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑和5-甲基-3-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑類似于中間體1b，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和2.48g(18.9mmol)3-(氯甲基)-5-甲基-1,2-噁唑(cas-no.35166-37-1)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到1.19g(34%)的所需標(biāo)題化合物，其為60:40的區(qū)域異構(gòu)體混合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.37/2.37(s,3h),2.40/2.63(s,3h),5.39/5.50(s,2h),6.21/6.16(br.s.,1h),8.95/8.27(s,1h)。中間體20b3-乙基-5-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑和3-乙基-5-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑類似于中間體1b，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和2.77g(18.9mmol)5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噁二唑(cas-no.64988-69-8)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到1.93g(52%)的所需標(biāo)題化合物，其為70:30的區(qū)域異構(gòu)體混合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.20/1.22(t,3h),2.66/2.43(s,3h),2.71/2.72(q,2h),5.91/5.80(s,2h),8.32/9.00(s,1h)。中間體21bn-甲基-3-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和n-甲基-3-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺類似于中間體1b，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和3.32g(18.9mmol)3-(氯甲基)-n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(cas-no.1123169-42-5)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到3.32g(79%)的所需標(biāo)題化合物，其為60:40的區(qū)域異構(gòu)體混合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.42/2.69(s,3h),2.78(d,3h),5.67/5.77(s,2h),9.00/8.30(s,1h),9.30/9.26(br.q.,1h)。中間體22b2-甲基-4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噻唑和2-甲基-4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噻唑類似于中間體1b，使2.0g(15.7mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和3.48g(18.9mmol)4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑鹽酸鹽(1:1)(cas-no.77470-53-2)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到2.47g(79%)的所需標(biāo)題化合物，其為55:45的區(qū)域異構(gòu)體混合物。中間體23b4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯類似于中間體1b，使381mg(3.00mmol)3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1.00g(3.60mmol)4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(cas-no.158407-04-6)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到940mg(97%)的所需標(biāo)題化合物，其為60:40的區(qū)域異構(gòu)體混合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.05/1.11(m,2h),1.38(s,9h),1.46(m,2h),2.01(m,1h),2.42/2.61(s,3h),2.67(m,2h),3.92(m,2h),4.00/4.05(d,2h),8.78/8.23(s,1h)。中間體24b4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶和4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶攪拌940mg(2.90mmol)4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體23b)的5ml二氯甲烷溶液與2.2ml(29.0mmol)三氟乙酸三小時(shí)。經(jīng)nh2衍生的硅膠過濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)濾液得到557mg的作為粗產(chǎn)物的所需標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.04/1.11(m,2h),1.39(m,2h),1.89(m,1h),2.38(m,2h),2.42/2.60(s,3h),2.90(m,2h),3.95/4.01(d,2h),8.80/8.23(s,1h)。中間體25b1-(乙基磺?；?-4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶和1-(乙基磺?；?-4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶攪拌550mg(2.45mmol)4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶和4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶(中間體24b)的5mldmf溶液與195μl(2.06mmol)乙磺酰氯和1.23ml(8.83mmol)三乙胺過夜。向反應(yīng)中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥，過濾并蒸發(fā)。獲得628mg的作為粗產(chǎn)物的所需標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.19(t,3h),1.20/1.27(m,2h),1.57(m,2h),2.00(m,1h),2.42/2.62(s,3h),2.76(m,2h),3.01(q,2h),3.58(m,2h),4.03/4.09(d,2h),8.80/8.24(s,1h)。中間體26b4-[(3-乙基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(5-乙基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈類似于中間體1b，使2.49g(17.6mmol)4-硝基-3-乙基-1h-吡唑(cas-no70951-91-6,可商購的，例如accelpharmtechllc,advancedchemblocksinc.或tractuscompanylimited)、4.15g(21.2mmol)4-(溴甲基)-苯甲腈和3.9ml(26mmol)dbu反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-90%乙酸乙酯)兩次純化粗產(chǎn)物后得到3.09g(89%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.02/1.16(t,3h),2.84/3.03(q,2h),5.44/5.58(s,2h),7.36/7.46(d,2h),7.81-7.87(m,2h),8.32/8.98(s,1h)。中間體27b4-[(3-異丙基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(5-異丙基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈類似于中間體4b，使2.08g(13.4mmol)4-硝基-3-(異丙基)-1h-吡唑(cas-no51355-77-2,可商購的，例如combi-blocksinc.或ukrorgsynthesisltd.)和2.19g(21.2mmol)4-(溴甲基)-苯甲腈反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-15%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到1.30g(43%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.21/1.27(d,6h),3.48/3.57(quin,1h),5.47/5.67(s,2h),7.32/7.446(d,2h),7.84-7.89(m,2h),8.99(s,1h)。中間體1c1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺向9.48g(40.3mmol)1-(4-氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(4-氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑(中間體1b)的211ml乙醇溶液中加入45.5g(202mmol)氯化亞錫二水合物。在回流下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后在70℃攪拌18小時(shí)。冷卻至25℃后蒸發(fā)混合物。向用250ml乙酸乙酯稀釋的殘留物中加入5maq.氫氧化鈉溶液以得到堿性ph。通過過濾分離形成的沉淀并用150ml乙酸乙酯萃取分離的水相三次。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)以獲得粗產(chǎn)物，將其通過biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapkp-sil柱,己烷/50-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-40%甲醇)純化以得到6.06g(73%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.97/1.99(s,3h),3.69(br.s.,2h),5.01/5.12(s,2h),6.93/7.00(s,1h),7.04-7.23(m,4h)。中間體2c1-(3-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(3-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺類似于中間體1c)，使500mg(2.13mmol)1-(3-氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(3-氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑(中間體2b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到375mg(86%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.00/2.01(s,3h),3.69(s,2h),5.07/5.18(s,2h),6.79/6.93(d,1h),6.88/6.99(d,1h),6.97/7.05(s,1h),7.05-7.12(m,1h),7.31-7.41(m,1h)。中間體3c1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺類似于中間體1c)，使500mg(2.13mmol)1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑(中間體3b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到251mg(57%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.99/2.01(s,3h),3.65(s,2h),5.04/5.15(s,2h),6.85-7.10和7.16-7.24(m,3h),7.33-7.43(m,1h)。中間體4c4-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈類似于中間體1c)，使7.27g(30.0mmol)4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體4b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapkp-sil柱,己烷/50-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-40%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到4.42g(69%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.98(s,3h),3.66(br.s.,2h),5.15/5.25(s,2h),6.97/7.06(s,1h),7.15/7.26(d,2h),7.77(d,2h)。中間體5c2-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和2-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈類似于中間體1c)，使4.84g(20.0mmol)2-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和2-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體5b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapkp-sil柱,己烷/80-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-50%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到2.70g(64%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.97/1.98(s,3h),3.68(br.s.,2h),5.24/5.31(s,2h),6.88/7.13(d,1h),6.97/7.07(s,1h),7.42-7.51(m,1h),7.60-7.68(m,1h),7.80-7.87(m,1h)。中間體6c1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺將4.94g(20.0mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑(中間體6b)溶解于78ml甲醇，并加入522mg鈀碳(10wt.%)和10.1g(160mmol)甲酸銨。在80℃加熱反應(yīng)混合物1h。然后，通過celite過濾懸浮液并蒸發(fā)濾液。用50ml水稀釋殘留物并用乙酸乙酯萃取該相三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)以獲得粗物質(zhì)，將其通過biotage色譜系統(tǒng)(100gsnapkp-sil柱,己烷/20-70%乙酸乙酯)純化以得到3.64g(84%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.96/1.98(s,3h),3.55(s,2h),3.70/3.71(s,3h),4.94/5.05(s,2h),6.83-6.88(m,2h),6.90/6.94(s,1h),6.98-7.02/7.09-7.14(m,2h)。中間體7c3-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-4-胺類似于中間體6c)，使500mg(2.160mmol)3-甲基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-1h-吡唑和5-甲基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-1h-吡唑(中間體7b)的混合物反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到337mg(78%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.96/1.97(s,3h),2.24/2.25(s,3h),3.57(s,2h),4.96/5.08(s,2h),6.88-6.96(m,2h),7.02-7.14(m,3h)。中間體8c3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡唑-4-胺類似于中間體6c)，使200mg(0.92mmol)4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]吡啶和4-[(3,5-二甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]吡啶(中間體8b)的混合物反應(yīng)以僅通過celite過濾得到141mg(82%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.98/1.99(s,3h),3.59-3.71(m,2h),5.10/5.20(s,2h),6.93-7.07(m,3h),8.45-8.50(m,2h)。中間體9c1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺類似于中間體6c)，使500mg(2.24mmol)1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-4-硝基-1h-吡唑和1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-4-硝基-1h-吡唑(中間體9b)的混合物反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到199mg(46%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=0.81-1.23(m,5h),1.43-1.76(m,6h),1.96(s,3h),3.50(s,2h),3.63(d,1h),6.88(s,1h)。中間體10c4-氨基-1-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯向250mg(0.90mmol)1-(4-氟芐基)-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(中間體10b)的9.2ml乙醇溶液中加入4.6ml水、1.02ml乙酸和205mg(3.13mmol)鋅粉。在60℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。冷卻至25℃后，通過celite過濾懸浮液，用乙酸乙酯洗滌并蒸發(fā)完整濾液。將該粗產(chǎn)物與從970mg(3.47mmol)1-(4-氟芐基)-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體10b)開始的第二次實(shí)驗(yàn)的粗產(chǎn)物混合。向這些混合的殘留物中加入50ml水和40mlconc.aq.碳酸鈉。用100ml乙酸乙酯萃取該水相三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)以獲得粗產(chǎn)物，將其通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,乙酸乙酯/0-75%甲醇)純化以獲得837mg(69%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.75(s,3h),4.71(s,2h),5.22(s,2h),7.15-7.22(m,2h),7.23(s,1h),7.31(dd,2h)。中間體11c4-氨基-1-(4-氰基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯類似于中間體10c)，在第一次實(shí)驗(yàn)中使250mg(0.873mmol)和在第二次實(shí)驗(yàn)中使770mg(2.69mmol)1-(4-氰基芐基)-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(中間體11b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,己烷/50-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-75%甲醇)合并純化兩種粗產(chǎn)物后得到701mg(69%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.75(s,3h),4.75(s,2h),5.36(s,2h),7.37(d,2h),7.83(d,2h)。中間體12c1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺類似于中間體6c)，在第一次實(shí)驗(yàn)中使200mg(0.692mmol)和在第二次實(shí)驗(yàn)中使2.82g(9.75mmol)1-(4-氟芐基)-4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(中間體12b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,己烷/40-100%乙酸乙酯)合并純化兩種粗產(chǎn)物后得到1.8g(57%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=4.25(s,2h),5.20(s,2h),7.14-7.21(m,2h),7.26(q,1h),7.27-7.32(m,2h)。中間體13c4-{[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}苯甲腈類似于中間體10c)，在第一次實(shí)驗(yàn)中使100mg(0.338mmol)和在第二次實(shí)驗(yàn)中使500mg(1.69mmol)4-{[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}苯甲腈(中間體13b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,乙酸乙酯/0-100%甲醇)合并純化兩種粗產(chǎn)物后得到0.5g(88%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=4.33(s,2h),5.37(s,2h),7.35(q,1h),7.38(d,2h),7.85(d,2h)。中間體14c1-[4-(甲基磺?；?芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺類似于中間體6c)，在第一次實(shí)驗(yàn)中使100mg(0.286mmol)和在第二次實(shí)驗(yàn)中使500mg(1.43mmol)1-[4-(甲基磺?；?芐基]-4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(中間體14b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,乙酸乙酯/0-100%甲醇)合并純化兩種粗產(chǎn)物后得到0.43g(76%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)=3.21(s,3h),4.33(s,2h),5.39(s,2h),7.35-7.38(m,1h),7.47(d,2h),7.93(d,2h)。中間體15c1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺類似于中間體6c)，使800mg(2.66mmol)1-(4-甲氧基芐基)-4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(中間體15b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/50-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-80%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到710mg(84%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=3.72(s,3h),4.21(s,2h),5.12(s,2h),6.90(d,2h),7.18-7.24(m,3h)。中間體16c(±)-4-{1-[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙基}苯甲腈類似于中間體10c)，使238mg(0.77mmol)(±)-4-{1-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙基}苯甲腈(中間體16b)反應(yīng)以得到227mg(97%)粗產(chǎn)物，不經(jīng)任何進(jìn)一步純化即將其用于下一步驟。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.76(d,3h),4.30(s,2h),5.66(q,1h),7.34(d,1h),7.39(d,2h),7.84(d,2h)。中間體17c1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺類似于中間體6c，使0.29g(1.07mmol)4-{[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}吡啶(中間體17b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-80%甲醇)純化粗產(chǎn)物后得到101mg(37%)的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=4.31(s,2h),5.30(s,2h),7.12(d,2h),7.34(d,1h),8.53(d,2h)。中間體18c3-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺類似于中間體1c，使3.26g(15.7mmol)3-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1h-吡唑和5-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-4-硝基-1h-吡唑(中間體18b)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到422mg(14%)的所需標(biāo)題化合物，其為65:35的區(qū)域異構(gòu)體混合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.97/2.07(s,3h),3.78/3.77(s,3h),4.93/5.02(s,2h),6.04/5.90(d,1h),6.92/6.87(s,1h),7.57/7.55(d,1h)。中間體19c3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺類似于中間體1c，使1.19g(5.36mmol)5-甲基-3-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑和5-甲基-3-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中間體19b)反應(yīng)以得到500mg(49%)的為粗產(chǎn)物的所需標(biāo)題化合物，其是60:40的區(qū)域異構(gòu)體混合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即使其反應(yīng)。中間體20c1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-胺類似于中間體1c，使1.93g(5.70mmol)3-乙基-5-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑和3-乙基-5-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑(中間體20b)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到1.14g(67%)的所需標(biāo)題化合物，其為80:20的區(qū)域異構(gòu)體混合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.17/1.19(t,3h),1.99/2.26(s,3h),2.70/2.71(q,2h),5.70/5.63(s,2h),7.39/7.77(s,1h)。中間體21c3-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和3-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺類似于中間體1c，使3.32g(12.5mmol)n-甲基-3-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和n-甲基-3-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(中間體21b)反應(yīng)以得到作為粗產(chǎn)物的2.80g(95%)的所需標(biāo)題化合物，其為55:45的區(qū)域異構(gòu)體混合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.78/2.78(d,3h),2.31/2.11(s,3h),5.57/5.53(s,2h),7.40/7.81(s,1h),9.30/9.31(br.q.,1h)。中間體22c3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺類似于中間體1c，使2.47g(10.4mmol)2-甲基-4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噻唑和2-甲基-4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]-1,3-噻唑(中間體22b)反應(yīng)以通過快速色譜純化粗產(chǎn)物后得到450mg(21%)的所需標(biāo)題化合物，其為55:45的區(qū)域異構(gòu)體混合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.01/2.16(s,3h),2.61/2.60(s,3h),5.10/5.18(s,2h),7.18/7.05(s,1h),7.22/7.04(s,1h)。中間體23c1-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-胺類似于中間體1c，使628mg(1.98mmol)1-(乙基磺?；?-4-[(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶和1-(乙基磺酰基)-4-[(5-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶(中間體25b)反應(yīng)以得到作為粗產(chǎn)物的661mg的所需標(biāo)題化合物，其為55:45的區(qū)域異構(gòu)體混合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.18(t,3h),1.21/1.16(m,2h),1.52(m,2h),1.89(m,1h),2.07/2.19(s,3h),2.73(m,2h),2.99(q,2h),3.56(m,2h),3.86/3.89(d,2h),7.40/7.21(s,1h)。中間體24c4-[(4-氨基-3-乙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-乙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈類似于中間體10c)，在第一次實(shí)驗(yàn)中使250mg(0.98mmol)和在第二次實(shí)驗(yàn)中使2.84g(11.1mmol)4-[(3-乙基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(5-乙基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體26b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(50gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-10%甲醇)純化合并的粗產(chǎn)物后得到1.60g(59%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(500mhz,dmsod6)δ(ppm)=0.88/1.08(t,3h),2.38-2.47(m,2h),3.72(br.s.,2h),5.17/5.27(s,2h),6.97/7.04(s,1h),7.16/7.26(d,2h),7.74-7.82(m,2h)。中間體25c4-[(4-氨基-3-異丙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-異丙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈類似于中間體10c)，在第一次實(shí)驗(yàn)中使200mg(0.74mmol)和在第二次實(shí)驗(yàn)中使1.10g(4.1mmol)4-[(3-異丙基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(5-異丙基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體27b)反應(yīng)以通過biotage色譜系統(tǒng)(25gsnapkp-sil柱,己烷/0-100%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/0-25%甲醇)純化合并的粗產(chǎn)物后得到0.66g(57%)的作為混合物的所需標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmsod6)δ(ppm)=1.09/1.15(d,6h),2.89/3.07(dt,2h),3.68(s,2h),5.20/5.34(s,2h),6.98/7.04(s,1h),7.25(d,2h),7.76-7.85(m,2h)。實(shí)施例實(shí)施例1n-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺向245mg(1.19mmol)1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體1c)的混合物在4.0mldmso中的溶液中加入453mg(1.19mmol)hatu、0.26mln,n-二異丙基乙胺和200mg(0.99mmol)可商購的2,6-二甲基喹啉-4-甲酸。在25℃攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。通過制備hplc(方法a1)直接純化該混合物以獲得208mg(51%)的所需標(biāo)題化合物以及92mg(23%)的區(qū)域異構(gòu)體n-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(500mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),2.48(s,3h),2.68(s,3h),5.25(s,2h),7.19(t,2h),7.36(dd,2h),7.50(s,1h),7.60(dd,1h),7.80(s,1h),7.89(d,1h),8.23(s,1h),10.21(s,1h)。實(shí)施例26,7-二氟-n-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使222mg(1.08mmol)1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體1c)的混合物與250mg(0.90mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體5a)反應(yīng)以通過hplc(方法b1)純化后得到137mg(32%)的所需標(biāo)題化合物以及72mg(17%)的區(qū)域異構(gòu)體6,7-二氟-n-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),5.25(s,2h),7.15-7.22(m,2h),7.35(dd,2h),8.17-8.27(m,3h),8.38(dd,1h),10.44(s,1h)。實(shí)施例3n-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使303mg(1.48mmol)1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體1c)的混合物與250mg(1.23mmol)可商購的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)以通過hplc(方法c1)純化后得到201mg(37%)的所需標(biāo)題化合物以及97mg(19%)的區(qū)域異構(gòu)體n-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(500mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.16(s,3h),4.03(s,3h),5.24(s,2h),7.16-7.21(m,3h),7.31-7.37(m,2h),7.47(ddd,1h),7.71(ddd,1h),7.84(d,1h),7.97(dd,1h),8.22(s,1h),10.23(s,1h)。實(shí)施例46-溴-n-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使192mg(0.94mmol)1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體1c)的混合物與250mg(0.78mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法a2)純化后得到99mg(24%)的所需標(biāo)題化合物以及30mg(7.2%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(500mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),5.25(s,2h),7.16-7.22(m,2h),7.33-7.38(m,2h),8.13(dd,1h),8.20-8.23(m,2h),8.27(s,1h),8.41(d,1h),10.45(s,1h)。實(shí)施例5n4-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使228mg(1.11mmol)1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體1c)的混合物與200mg(0.93mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法d)純化后得到100mg(25%)的所需標(biāo)題化合物以及62mg(16%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(500mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.17(s,3h),5.25(s,2h),7.16-7.22(m,2h),7.33-7.38(m,2h),7.77(ddd,1h),7.87(d,1h),7.92(ddd,1h),8.16-8.21(m,3h),8.24(s,1h),8.33-8.39(m,1h),10.37(s,1h)。實(shí)施例62-環(huán)丙基-6-氟-n-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使213mg(1.04mmol)1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體1c)的混合物與200mg(0.87mmol)2-環(huán)丙基-6-氟喹啉-4-甲酸(中間體6a)反應(yīng)以通過hplc(方法a3)純化后得到172mg(45%)的所需標(biāo)題化合物以及107mg(28%)的區(qū)域異構(gòu)體2-環(huán)丙基-6-氟-n-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(500mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.07-1.14(m,4h),2.33-2.39(m,1h),2.53(s,3h),5.24(s,2h),7.16-7.21(m,2h),7.32-7.36(m,2h),7.62-7.67(m,2h),7.73(dd,1h),7.97(dd,1h),8.22(s,1h),10.25(s,1h)。實(shí)施例76,8-二氯-n-[1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使199mg(0.97mmol)1-(4-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體1c)的混合物與250mg(0.81mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體4a)反應(yīng)以通過hplc(方法c2)純化后得到79mg(19%)的所需標(biāo)題化合物以及46mg(11%)的區(qū)域異構(gòu)體6,8-二氯-n-[1-(4-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),5.25(s,2h),7.19(t,2h),7.35(dd,2h),8.22(d,1h),8.27(s,1h),8.35(s,1h),8.37(d,1h),10.48(s,1h)。實(shí)施例86-溴-n-[1-(4-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使199mg(0.94mmol)4-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體4c)的混合物與250mg(0.78mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法c3)純化后得到90mg(22%)的所需標(biāo)題化合物以及66mg(16%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-[1-(4-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.19(s,3h),5.39(s,2h),7.42(d,2h),7.84(d,2h),8.13(dd,1h),8.19-8.27(m,2h),8.36(s,1h),8.41(d,1h),10.51(s,1h)。實(shí)施例9n4-[1-(4-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使236mg(1.11mmol)4-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體4c)的混合物與200mg(0.93mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法c4)純化后得到73mg(19%)的所需標(biāo)題化合物以及64mg(16%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(4-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),5.39(s,2h),7.42(d,2h),7.74-7.97(m,5h),8.15-8.26(m,3h),8.32(s,1h),8.38(s,1h),10.43(s,1h)。實(shí)施例10n-[1-(4-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使313mg(1.48mmol)4-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體4c)的混合物與250mg(0.93mmol)可商購的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)以通過hplc(方法c4)純化后得到131mg(25%)的所需標(biāo)題化合物以及87mg(17%)的區(qū)域異構(gòu)體n-[1-(4-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.16(s,3h),4.03(s,3h),5.38(s,2h),7.18(s,1h),7.40(d,2h),7.47(t,1h),7.67-7.76(m,1h),7.80-7.88(m,3h),7.97(d,1h),8.30(s,1h),10.29(s,1h)。實(shí)施例112-甲氧基-n-[1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使321mg(1.48mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體6c)的混合物與250mg(0.93mmol)可商購的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)以通過hplc(方法e1)純化后得到205mg(39%)的所需標(biāo)題化合物以及113mg(22%)的區(qū)域異構(gòu)體2-甲氧基-n-[1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.15(s,3h),3.72(s,3h),4.02(s,3h),5.15(s,2h),6.91(d,2h),7.15(s,1h),7.25(d,2h),7.43-7.51(m,1h),7.66-7.77(m,1h),7.84(d,1h),7.96(d,1h),8.14(s,1h),10.22(s,1h)。實(shí)施例126-溴-n-[1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使204mg(0.94mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體6c)的混合物與250mg(0.78mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法e1)純化后得到95mg(22%)的所需標(biāo)題化合物以及37mg(8.6%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-[1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.20(s,3h),3.76(s,3h),5.20(s,2h),6.91-6.97(m,2h),7.24-7.32(m,2h),8.15(dd,1h),8.21-8.25(m,3h),8.42(d,1h),10.45(s,1h)。實(shí)施例13n4-[1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使241mg(1.11mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體6c)的混合物與200mg(0.93mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法e2)純化后得到99mg(25%)的所需標(biāo)題化合物以及65mg(16%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.17(s,3h),3.74(s,3h),5.16(s,2h),6.89-6.94(m,2h),7.27(d,2h),7.73-7.81(m,1h),7.83-7.98(m,2h),8.15-8.22(m,4h),8.36(s,1h),10.35(s,1h)。實(shí)施例146-溴-n-[1-(2-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使199mg(0.94mmol)2-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和2-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體5c)的混合物與250mg(0.78mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法e1)純化后得到124mg(30%)的所需標(biāo)題化合物以及22mg(5.2%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-[1-(2-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.19(s,3h),5.49(s,2h),7.32(d,1h),7.50-7.55(m,1h),7.69-7.74(m,1h),7.89(dd,1h),8.13(dd,1h),8.20-8.26(m,2h),8.35(s,1h),8.41(d,1h),10.49(s,1h)。實(shí)施例15n-[1-(2-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使313mg(1.48mmol)2-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和2-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體5c)的混合物與250mg(1.23mmol)可商購的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)以通過hplc(方法e2)純化后得到172mg(33%)的所需標(biāo)題化合物以及70mg不純的區(qū)域異構(gòu)體n-[1-(2-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.17(s,3h),4.04(s,3h),5.48(s,2h),7.19(s,1h),7.31(d,1h),7.49(ddd,1h),7.53(td,1h),7.69-7.77(m,2h),7.86(d,1h),7.89(dd,1h),7.99(dd,1h),8.31(s,1h),10.29(s,1h)。實(shí)施例16n4-[1-(2-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使236mg(1.11mmol)2-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和2-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體5c)的混合物與200mg(0.93mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法e1)純化后得到122mg(29%)的所需標(biāo)題化合物以及3.8mg(0.92%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(2-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),5.48(s,2h),7.32(d,1h),7.53(td,1h),7.72(ddd,1h),7.78(ddd,1h),7.84-7.95(m,3h),8.17-8.23(m,3h),8.32(s,1h),8.36(s,1h),10.43(s,1h)。實(shí)施例174-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯類似于實(shí)施例1)，使837mg(3.36mmol)4-氨基-1-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(中間體10c)和895mg(2.80mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以在攪拌3天后得到由過濾獲得的固體。再在25℃在甲基叔丁基醚中攪拌該固體。通過過濾獲得固體以得到所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：1.09g(64%)。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.80(s,3h),5.46(s,2h),7.23(t,2h),7.43(dd,2h),8.14(dd,1h),8.20-8.25(m,2h),8.52(d,1h),8.60(s,1h),10.34(s,1h)。實(shí)施例184-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸向250mg(0.45mmol)來自實(shí)施例17)的化合物的4.0ml甲醇溶液中加入326mg氫氧化鈉的8.0ml水溶液。在40℃攪拌該混合物2小時(shí)，然后真空濃縮，并用840mg(1.52mmol)來自實(shí)施例17)的化合物開始第二次實(shí)驗(yàn)。用水稀釋殘留物并加入10%aq.硫酸直至ph4。再攪拌15分鐘后，通過過濾分離形成的固體并真空干燥。使用該方法，我們得到所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：960mg(90%)。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.45(s,2h),7.22(t,2h),7.43(dd,2h),8.13(dd,1h),8.21(d,1h),8.24(s,1h),8.54(d,1h),8.58(s,1h),10.27(s,1h)。實(shí)施例196-溴-n-[3-(二甲基氨基甲?；?-1-(4-氟芐基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺向150mg(0.28mmol)來自實(shí)施例18)的化合物的1.8mldmso溶液中加入127mg(0.42mmol)hatu、73μln,n-二異丙基乙胺和209μl(0.42mmol)2.0m二甲胺的thf溶液。在25℃攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。通過過濾分離形成的固體并真空干燥以得到68mg所需化合物。真空濃縮濾液并通過制備hplc(方法f)純化以獲得另外量的9.5mg的所需標(biāo)題化合物。合并產(chǎn)率：77.5mg(47%)。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.99(s,3h),3.33(s,3h),5.44(s,2h),7.20-7.27(m,2h),7.40-7.46(m,2h),8.15(dd,1h),8.20(s,1h),8.23(d,1h),8.53(d,1h),8.55(s,1h),10.80(s,1h)。實(shí)施例206-溴-n-{1-(4-氟芐基)-3-[(2-羥基乙基)氨基甲?；鵠-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺向150mg(0.28mmol)來自實(shí)施例18)的化合物的2.0mldmso溶液中加入127mg(0.42mmol)hatu、74μln,n-二異丙基乙胺和25.6mg(0.42mmol)乙醇胺。在25℃攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。加入另外量的hatu和乙醇胺并在25℃繼續(xù)攪拌數(shù)小時(shí)。然后在乙酸乙酯和水之間分配反應(yīng)混合物。分離層并用乙酸乙酯萃取水層。用濃碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)以獲得殘留物，將其通過制備hplc(方法g)純化以獲得9.8mg(5.6%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)=2.23(s,1h),3.51(d,1h),3.61(dt,2h),3.85(dt,2h),5.33(s,2h),7.12(t,2h),7.23-7.36(m,3h),7.94(s,1h),7.97(dd,1h),8.17(d,1h),8.41(s,1h),8.62(d,1h),10.41(s,1h)。實(shí)施例216-溴-n-[3-氨基甲酰基-1-(4-氟芐基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例20)，使150mg(0.28mmol)來自實(shí)施例18)的化合物和840μl(0.42mmol)0.5m氨的二噁烷溶液反應(yīng)以通過制備hplc(方法g)連續(xù)兩次純化后得到88mg(57%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.46(s,2h),7.20-7.28(m,2h),7.39-7.46(m,2h),7.58(s,1h),7.79(s,1h),8.15(dd,1h),8.23(d,1h),8.27(s,1h),8.59(d,1h),8.61(s,1h),10.70(s,1h)。實(shí)施例226-溴-n-[1-(4-氟芐基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例19)，使150mg(0.28mmol)來自實(shí)施例18)的化合物和209μl(0.42mmol)2.0m甲胺的thf溶液反應(yīng)以得到反應(yīng)混合物，將其通過制備hplc(方法f)直接純化以獲得87mg(55%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.72(d,3h),5.44(s,2h),7.19-7.25(m,2h),7.36-7.42(m,2h),8.13(dd,1h),8.21(d,1h),8.26(s,1h),8.37(q,1h),8.56(d,1h),8.62(s,1h),10.67(s,1h)。實(shí)施例236-溴-n-{1-(4-氟芐基)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例20)，使150mg(0.28mmol)來自實(shí)施例18)的化合物和31.5mg(0.42mmol)2-甲氧基乙胺反應(yīng)以得到反應(yīng)混合物，將其通過制備hplc(方法g)直接純化以獲得35mg(20%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.24(s,3h),3.37-3.46(m,4h),5.47(s,2h),7.21-7.28(m,2h),7.42(dd,2h),8.15(dd,1h),8.23(d,1h),8.27(s,1h),8.30(t,1h),8.56(d,1h),8.64(s,1h),10.63(s,1h)。實(shí)施例244-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氰基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯類似于實(shí)施例1)，使701mg(2.74mmol)4-氨基-1-(4-氰基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(中間體11c)和730mg(2.28mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以在攪拌3天后得到由過濾獲得的固體。再在25℃在甲基叔丁基醚中攪拌該固體。通過過濾獲得固體以得到所需標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：0.96g(68%)。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.81(s,3h),5.60(s,2h),7.49(d,2h),7.87(d,2h),8.14(dd,1h),8.20-8.25(m,2h),8.53(d,1h),8.67(s,1h),10.37(s,1h)。實(shí)施例254-({[6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-1-(4-氰基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸類似于實(shí)施例18)，使960mg(1.72mmol)來自實(shí)施例24)的化合物反應(yīng)以得到840mg(76%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.54(s,2h),7.47(d,2h),7.86(d,2h),8.13(dd,1h),8.19-8.24(m,2h),8.57(s,1h),8.59(d,1h),11.09(s,1h)。實(shí)施例266-溴-n-{1-(4-氰基芐基)-3-[(2-羥基乙基)氨基甲?；鵠-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例20)，使150mg(0.23mmol)來自實(shí)施例25)的化合物和21.5mg(0.35mmol)乙醇胺反應(yīng)以得到20mg(14%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)=2.14(t,1h),3.62(q,2h),3.86(q,2h),5.42(s,2h),7.23(t,1h),7.40(d,2h),7.73(d,2h),7.95(s,1h),7.98(dd,1h),8.18(d,1h),8.48(s,1h),8.62(d,1h),10.44(s,1h)。實(shí)施例276-溴-n-[1-(4-氰基芐基)-3-(甲基氨基甲?；?-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例20)，使150mg(0.23mmol)來自實(shí)施例25)的化合物和176μl(0.35mmol)2.0m甲胺的thf溶液反應(yīng)以得到反應(yīng)混合物，將其通過hplc(方法g)直接純化以獲得40mg(30%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.74(d,3h),5.60(s,2h),7.46(d,2h),7.88(d,2h),8.15(dd,1h),8.24(d,1h),8.28(s,1h),8.39(q,1h),8.55-8.62(m,1h),8.71(s,1h),10.70(s,1h)。實(shí)施例286-溴-n-[3-氨基甲?；?1-(4-氰基芐基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例20)，使150mg(0.23mmol)來自實(shí)施例25)的化合物和703μl(0.35mmol)0.5m氨的二噁烷溶液反應(yīng)以得到反應(yīng)混合物，將其通過hplc(方法g)直接純化以獲得54mg(39%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.59(s,2h),7.48(d,2h),7.60(s,1h),7.81(s,1h),7.88(d,2h),8.15(dd,1h),8.23(d,1h),8.28(s,1h),8.60(d,1h),8.69(s,1h),10.72(s,1h)。實(shí)施例296-溴-n-[1-(4-氰基芐基)-3-(二甲基氨基甲?；?-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例19)，使150mg(0.23mmol)來自實(shí)施例25)的化合物和176μl(0.35mmol)2.0m二甲胺的thf溶液反應(yīng)以得到反應(yīng)混合物，將其通過hplc(方法f)直接純化以獲得43mg(31%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.99(s,3h),3.31(s,3h),5.58(s,2h),7.49(d,2h),7.86-7.91(m,2h),8.15(dd,1h),8.20-8.25(m,2h),8.54(d,1h),8.62(s,1h),10.82(s,1h)。實(shí)施例306-溴-n-{1-(4-氰基芐基)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例20)，使150mg(0.23mmol)來自實(shí)施例25)的化合物和26.4mg(0.35mmol)2-甲氧基乙胺反應(yīng)以得到反應(yīng)混合物，將其通過hplc(方法g)直接純化以獲得35mg(24%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.23(s,3h),3.35-3.47(m,4h),5.61(s,2h),7.47(d,2h),7.89(d,2h),8.15(dd,1h),8.24(d,1h),8.28(s,1h),8.32(t,1h),8.57(d,1h),8.72(s,1h),10.65(s,1h)。實(shí)施例316-溴-n-[1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使77.7mg(0.30mmol)1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體12c)和80mg(0.25mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法g)純化后得到66mg(43%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.46(s,2h),7.20-7.30(m,2h),7.40-7.49(m,2h),8.14(dd,1h),8.17(s,1h),8.23(d,1h),8.40(d,1h),8.50(s,1h),10.68(s,1h)。實(shí)施例326,8-二氯-n-[1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使80.3mg(0.31mmol)1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體12c)和80mg(0.26mmol)6,8-二氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體4a)反應(yīng)以通過hplc(方法g)純化后得到74mg(47%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.47(s,2h),7.20-7.28(m,2h),7.44(dd,2h),8.19(d,1h),8.29(s,1h),8.39(d,1h),8.48-8.50(m,1h),10.67(s,1h)。實(shí)施例33n-[1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使124mg(0.48mmol)1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體12c)和80mg(0.40mmol)可商購的2,6-二甲基喹啉-4-甲酸反應(yīng)以通過hplc(方法g)純化后得到144mg(74%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.47(s,3h),2.68(s,3h),5.44(s,2h),7.19-7.29(m,2h),7.39-7.48(m,3h),7.61(dd,1h),7.80(s,1h),7.89(d,1h),8.47(s,1h),10.43(s,1h)。實(shí)施例346,7-二氟-n-[1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使89.8mg(0.35mmol)1-(4-氟芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體12c)和80mg(0.29mmol)6,7-二氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體5a)反應(yīng)以通過hplc(方法g)純化后得到88mg(53%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.47(s,2h),7.18-7.31(m,2h),7.38-7.49(m,2h),8.10-8.25(m,2h),8.42(dd,1h),8.49(s,1h),10.68(s,1h)。實(shí)施例356-氯-n4-[1-(4-氰基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使100mg(0.38mmol)4-{[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}苯甲腈(中間體13c)和84mg(0.32mmol)2-氨基甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體7a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到41mg(25%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.61(s,2h),7.52(d,2h),7.90(d,2h),8.01(s,1h),8.15(d,1h),8.31(s,1h),8.41(s,1h),8.46(d,1h),8.58(s,1h),10.72(s,1h)。實(shí)施例366-溴-n-[1-(4-氰基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使100mg(0.38mmol)4-{[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}苯甲腈(中間體13c)和100mg(0.32mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到106mg(57%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.62(s,2h),7.52(d,2h),7.91(d,2h),8.16(dd,1h),8.20(s,1h),8.24(d,1h),8.42(d,1h),8.59(d,1h),10.73(s,1h)。實(shí)施例37n-[1-(4-氰基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-2-甲氧基喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使100mg(0.38mmol)4-{[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}苯甲腈(中間體13c)和64mg(0.32mmol)可商購的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到85mg(58%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=4.04(s,3h),5.60(s,2h),7.14(s,1h),7.47-7.55(m,3h),7.74(ddd,1h),7.86-7.93(m,3h),7.98(dd,1h),8.55(d,1h),10.52(s,1h)。實(shí)施例38n4-[1-(4-氰基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使100mg(0.38mmol)4-{[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}苯甲腈(中間體13c)和73mg(0.32mmol)2-氨基甲酰基-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到42mg(27%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.61(s,2h),7.52(d,2h),7.78(ddd,1h),7.85-7.95(m,3h),7.97(d,1h),8.24(s,1h),8.29(dd,1h),8.40(d,1h),8.56(d,1h),10.67(s,1h)。實(shí)施例39n4-[1-(4-氰基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使100mg(0.38mmol)4-{[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]甲基}苯甲腈(中間體13c)和68mg(0.32mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到69mg(44%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.59(s,2h),7.51(d,2h),7.77-7.82(m,1h),7.87-7.96(m,4h),8.19(dd,2h),8.22(s,1h),8.37-8.44(m,1h),8.56(s,1h),10.63(s,1h)。實(shí)施例40(±)-n4-{1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使156mg(0.56mmol)(±)-4-{1-[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]乙基}苯甲腈(中間體16c)和100mg(0.46mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法g)純化后得到37mg(16%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(300mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.88(d,3h),5.91(q,1h),7.53(d,2h),7.76-7.83(m,1h),7.86-7.97(m,4h),8.15-8.24(m,3h),8.39(d,1h),8.57(s,1h),10.60(s,1h)。實(shí)施例41n4-[1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使101mg(0.42mmol)1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體17c)和75mg(0.39mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到50mg(32%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=5.67(s,2h),7.45(d,2h),7.80(ddd,1h),7.88-7.99(m,2h),8.19(dd,2h),8.23(s,1h),8.37-8.44(m,1h),8.61(s,1h),8.71(d,2h),10.68(s,1h)。實(shí)施例42n4-{1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使107mg(0.33mmol)1-[4-(甲基磺?；?芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體14c)和60mg(0.28mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到64mg(43%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.21(s,3h),5.61(s,2h),7.60(d,2h),7.80(ddd,1h),7.89-7.99(m,4h),8.16-8.23(m,3h),8.38-8.43(m,1h),8.57(s,1h),10.63(s,1h)。實(shí)施例436-溴-n-{1-[4-(甲基磺?；?芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使110mg(0.34mmol)1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體14c)和92mg(0.28mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到118mg(64%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.23(s,3h),5.64(s,2h),7.61(d,2h),7.98(d,2h),8.16(dd,1h),8.20(s,1h),8.25(d,1h),8.41(d,1h),8.60-8.64(m,1h),10.73(s,1h)。實(shí)施例446-氯-7-氟-n4-{1-[4-(甲基磺?；?芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使110mg(0.34mmol)1-[4-(甲基磺?；?芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體14c)和77mg(0.29mmol)2-氨基甲?；?6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體7a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到71mg(42%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.23(s,3h),5.63(s,2h),7.62(d,2h),7.95-8.00(m,2h),8.01(s,1h),8.15(d,1h),8.31(s,1h),8.37-8.43(m,1h),8.47(d,1h),8.59(d,1h),10.72(s,1h)。實(shí)施例457-氟-n4-{1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使110mg(0.34mmol)1-[4-(甲基磺?；?芐基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體14c)和67mg(0.29mmol)2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到26mg(16%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.23(s,3h),5.63(s,2h),7.62(d,2h),7.78(ddd,1h),7.93(dd,1h),7.96-8.01(m,3h),8.23(s,1h),8.28(dd,1h),8.36-8.42(m,1h),8.58(s,1h),10.67(s,1h)。實(shí)施例466-氯-7-氟-n4-[1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使140mg(0.52mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體15c)和116mg(0.43mmol)2-氨基甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體7a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到88mg(35%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.76(s,3h),5.38(s,2h),6.95-7.01(m,2h),7.34-7.40(m,2h),8.00(s,1h),8.14(d,1h),8.30(s,1h),8.37-8.48(m,3h),10.65(s,1h)。實(shí)施例476-溴-n-[1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使140mg(0.52mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體15c)和138mg(0.43mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到126mg(50%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.76(s,3h),5.39(s,2h),6.94-7.01(m,2h),7.36(d,2h),8.16(dd,1h),8.18(s,1h),8.24(d,1h),8.41(d,1h),8.43(s,1h),10.66(s,1h)。實(shí)施例482-甲氧基-n-[1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使140mg(0.52mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體15c)和87mg(0.43mmol)可商購的2-甲氧基喹啉-4-甲酸反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到118mg(57%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.76(s,3h),4.04(s,3h),5.37(s,2h),6.94-7.01(m,2h),7.13(s,1h),7.33-7.39(m,2h),7.50(ddd,1h),7.74(ddd,1h),7.87(dd,1h),7.97(dd,1h),8.40(s,1h),10.44(s,1h)。實(shí)施例49n4-[1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使101mg(0.38mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體15c)和68mg(0.31mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到56mg(35%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.74(s,3h),5.36(s,2h),6.93-6.99(m,2h),7.32-7.38(m,2h),7.79(ddd,1h),7.89-7.96(m,2h),8.15-8.22(m,3h),8.39(d,1h),8.42(s,1h),10.56(s,1h)。實(shí)施例507-氟-n4-[1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使138mg(0.51mmol)1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體15c)和100mg(0.43mmol)2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2a)反應(yīng)以通過hplc(方法f)純化后得到89mg(39%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=3.76(s,3h),5.38(s,2h),6.94-7.01(m,2h),7.33-7.39(m,2h),7.77(ddd,1h),7.92(dd,1h),7.96(br.s.,1h),8.22(s,1h),8.28(dd,1h),8.39(d,1h),8.42(d,1h),10.60(s,1h)。實(shí)施例516-溴-n-[1-(4-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-環(huán)丙基喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使218mg(1.03mmol)4-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體4c)的混合物與250mg(0.86mmol)可商購的6-溴-2-環(huán)丙基喹啉-4-甲酸反應(yīng)以通過hplc(方法b2)純化后得到143mg(33%)的所需標(biāo)題化合物以及95mg(22%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-[1-(4-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-2-環(huán)丙基喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.09-1.20(m,4h),2.20(s,3h),2.38(s,1h),5.39(s,2h),7.42(d,2h),7.67(s,1h),7.81-7.87(m,4h),8.21-8.24(m,1h),8.33(s,1h),10.33(s,1h)。實(shí)施例52n4-[1-(4-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使272mg(1.28mmol)4-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體4c)的混合物與250mg(1.07mmol)2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2a)反應(yīng)以通過hplc(方法b3)純化后得到74mg(16%)的所需標(biāo)題化合物以及84mg(17%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(4-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),5.38(s,2h),7.42(d,2h),7.73(td,1h),7.83(d,2h),7.87-7.95(m,2h),8.21(s,1h),8.24-8.32(m,2h),8.35(s,1h),10.44(s,1h)。實(shí)施例536-氯-n4-[1-(4-氰基芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使237mg(1.18mmol)4-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體4c)的混合物與250mg(0.93mmol)2-氨基甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體7a)反應(yīng)以通過hplc(方法b4)純化后得到63mg(13%)的所需標(biāo)題化合物以及42mg(9%)的區(qū)域異構(gòu)體6-氯-n4-[1-(4-氰基芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.19(s,3h),5.38(s,2h),7.42(d,2h),7.81-7.85(m,2h),7.96(s,1h),8.12(d,1h),8.31(d,2h),8.36(s,1h),8.46(d,1h),10.50(s,1h)。實(shí)施例54n4-[3-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1),使337mg(1.68mmol)3-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-4-胺(中間體7c)的混合物與302mg(0.93mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法h1)純化后得到51mg(9%)的所需標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),2.30(s,3h),5.21(s,2h),7.15-7.24(m,4h),7.74-7.83(m,1h),7.87-7.97(m,2h),8.16-8.23(m,4h),8.38(s,1h),10.38(s,1h)。實(shí)施例55n4-[1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使250mg(1.12mmol)1-(3,4-二氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體3c)的混合物與202mg(0.93mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法h1)純化后得到99mg(24%)的所需標(biāo)題化合物以及45mg(11%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(3,4-二氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.25(s,3h),5.34(s,2h),7.02(td,1h),7.20-7.28(m,1h),7.40-7.48(m,1h),7.80(t,1h),7.82-7.85(m,1h),7.90(br.s.,1h),7.94(td,1h),8.19-8.28(m,3h),8.39(s,1h),10.33(s,1h)。實(shí)施例56n4-[1-(3-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使375mg(1.12mmol)1-(3-氟芐基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(3-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體2c)的混合物與329mg(1.52mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法h2)純化后得到131mg(20%)的所需標(biāo)題化合物以及30mg(4.7%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(3-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(500mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.20(s,3h),5.30(s,2h),7.08-7.16(m,3h),7.41(td,1h),7.78(ddd,1h),7.88(d,1h),7.92(ddd,1h),8.18-8.22(m,2h),8.23(s,1h),8.28(s,1h),8.36(d,1h),10.40(s,1h)。實(shí)施例57n4-[1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使425mg(2.20mmol)1-(環(huán)己基甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體9c)的混合物與396mg(1.83mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法i)純化后得到81mg(11%)的所需標(biāo)題化合物以及49mg(6.4%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=0.89-1.02(m,2h),1.13-1.25(m,3h),1.66(t,5h),1.73-1.83(m,1h),2.17(s,3h),3.86(d,2h),7.78(ddd,1h),7.87(d,1h),7.92(ddd,1h),8.06(s,1h),8.17-8.22(m,3h),8.36(d,1h),10.32(s,1h)。實(shí)施例58n4-[3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使141mg(0.758mmol)3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡唑-4-胺(中間體8c)的混合物與135mg(0.62mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法j)純化后得到43mg(16%)的所需標(biāo)題化合物以及24mg(8.5%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[5-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(500mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.21(s,3h),5.35(s,2h),7.20(d,2h),7.78(t,1h),7.88(br.s.,1h),7.93(t,1h),8.17-8.28(m,3h),8.30-8.40(m,2h),8.55(d,2h),10.43(s,1h)。實(shí)施例59n4-[1-(4-氰基芐基)-3-乙基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使125mg(0.55mmol)4-[(4-氨基-3-乙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-乙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體24c)的混合物與155mg(0.66mmol)2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2a)反應(yīng)以通過hplc(chromatorexrpc-1810μm；125*30mm柱,水/30-100%乙腈)純化后得到58mg(23%)的所需標(biāo)題化合物以及8.8mg(3.3%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(4-氰基芐基)-5-乙基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(500mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.16(t,3h),2.63(q,2h),5.42(s,2h),7.42(d,2h),7.69-7.78(m,1h),7.85(d,2h),7.91(dd,1h),7.96(s,1h),8.21(s,1h),8.26-8.32(m,2h),8.38(s,1h),10.45(s,1h)。實(shí)施例60n4-[1-(4-氰基芐基)-3-乙基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1),使125mg(0.55mmol)4-[(4-氨基-3-乙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-乙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體24c)的混合物與143mg(0.66mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法k)純化后得到32mg(13%)的所需標(biāo)題化合物以及12.1mg(4.4%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(4-氰基芐基)-5-乙基-1h-吡唑-4-基]喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.16(t,3h),2.63(q,2h),5.42(s,2h),7.43(d,2h),7.79(ddd,1h),7.86(d,2h),7.90-7.97(m,2h),8.18(dd,1h),8.20-8.23(m,2h),8.32(s,1h),8.37-8.43(m,1h),10.42(s,1h)。實(shí)施例616-氯-n4-[1-(4-氰基芐基)-3-乙基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使125mg(0.55mmol)4-[(4-氨基-3-乙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-乙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體24c)的混合物與178mg(0.66mmol)2-氨基甲酰基-6-氯-7-氟喹啉-4-甲酸(中間體7a)反應(yīng)以通過hplc(chromatorexrpc-1810μm；125*30mm柱,水/30-100%乙腈)純化后得到29mg(11%)的所需標(biāo)題化合物以及19mg(7.5%)的區(qū)域異構(gòu)體6-氯-n4-[1-(4-氰基芐基)-5-乙基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.17(t,3h),2.65(q,2h),5.42(s,2h),7.43(d,2h),7.86(d,2h),7.99-8.04(m,1h),8.14(d,1h),8.31(d,2h),8.37-8.53(m,2h),10.51(s,1h)。實(shí)施例62n4-[1-(4-氰基芐基)-3-異丙基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使200mg(0.83mmol)4-[(4-氨基-3-異丙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈和4-[(4-氨基-5-異丙基-1h-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(中間體25c)的混合物與234mg(1.0mmol)2-氨基甲?；?7-氟喹啉-4-甲酸(中間體2a)反應(yīng)以通過hplc(chromatorexrpc-1810μm；125*30mm柱,水/30-100%乙腈)純化后得到135mg(32%)的所需標(biāo)題化合物以及15mg(3.6%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-[1-(4-氰基芐基)-5-異丙基-1h-吡唑-4-基]-7-氟喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(600mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.20(d,6h),3.15(quin,1h),5.43(s,2h),7.41(d,2h),7.73(td,1h),7.84(d,2h),7.91(dd,1h),7.95(s,1h),8.20(s,1h),8.25-8.29(m,2h),8.37(s,1h),10.37(s,1h)。實(shí)施例63n4-{3-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使211mg(1.10mmol)3-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺(中間體18c)的混合物與199mg(0.92mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法l)純化后得到12mg(3%)的所需標(biāo)題化合物以及6mg(1%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-{5-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.17(s,3h),3.82(s,3h),5.16(s,2h),6.19(d,1h),7.63(d,1h),7.78(m,1h),7.87(br.s.,1h),7.91(m,1h),8.10(s,1h),8.18(d,1h),8.20(d,1h),8.21(s,1h),8.37(br.s.,1h),10.35(s,1h)。實(shí)施例646-溴-n-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使250mg(1.21mmol)1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體20c)的混合物與203mg(0.60mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法o)純化后得到18mg(3%)的所需標(biāo)題化合物以及62mg(10%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.23(t,3h),2.20(s,3h),2.73(q,2h),5.73(s,2h),8.15(dd,1h),8.23(d,1h),8.23(s,1h),8.28(s,1h),8.42(d,1h),10.55(s,1h)。實(shí)施例65n4-(3-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲酰基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使140mg(0.59mmol)3-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和3-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(中間體21c)混合物與107mg(0.49mmol)2-氨基甲酰基喹啉-4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法q)純化后得到14mg(7%)的所需標(biāo)題化合物以及17mg(8%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-(5-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲?；?-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),2.79(d,3h),5.59(s,2h),7.80(m,1h),7.90(br.s.,1h),7.94(m,1h),8.19(d,1h),8.21(d,1h),8.23(s,1h),8.35(s,1h),8.39(br.s.,1h),9.35(br.q.,1h),10.46(s,1h)。實(shí)施例66n4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使250mg(1.30mmol)1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體20c)的混合物與145mg(0.60mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法p)純化后得到5mg(2%)的所需標(biāo)題化合物以及10mg(4%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.23(t,3h),2.20(s,3h),2.74(q,2h),5.72(s,2h),7.79(m,1h),7.88(br.s.,1h),7.93(m,1h),8.20(d,1h),8.22(d,1h),8.24(s,1h),8.37(s,1h),8.37(br.s.,1h),10.47(s,1h)。實(shí)施例676-溴-n-(1-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使325mg(1.13mmol)1-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體23c)的混合物與159mg(0.47mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法u)純化后得到70mg(25%)的所需標(biāo)題化合物以及55mg(20%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-(1-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.20(t,3h),1.23(m,2h),1.60(m,2h),1.98(m,1h),2.20(s,3h),2.78(m,2h),3.02(q,2h),3.60(m,2h),3.99(d,2h),8.14(dd,1h),8.16(s,1h),8.23(d,1h),8.24(s,1h),8.43(d,1h),10.45(s,1h)。實(shí)施例68n4-{3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使225mg(1.08mmol)3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺(中間體22c)的混合物與216mg(0.90mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法t)純化后得到30mg(8%)的所需標(biāo)題化合物以及20mg(5%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-{5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),2.64(s,3h),5.29(s,2h),7.38(s,1h),7.78(m,1h),7.88(br.s.,1h),7.93(m,1h),8.18(s,1h),8.19(d,1h),8.21(d,1h),8.22(s,1h),8.37(br.s.,1h),10.38(s,1h)。實(shí)施例696-溴-n-(3-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲?；?-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使140mg(0.59mmol)3-[(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺和3-[(4-氨基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(中間體21c)的混合物與166mg(0.49mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法r)純化后得到14mg(5%)的所需標(biāo)題化合物以及18mg(7%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-(5-甲基-1-{[5-(甲基氨基甲?；?-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.19(s,3h),2.79(d,3h),5.60(s,2h),8.15(dd,1h),8.23(d,1h),8.26(s,1h),8.39(s,1h),8.41(d,1h),9.35(br.q.,1h),10.54(s,1h)。實(shí)施例706-溴-n-{3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使225mg(1.08mmol)3-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺(中間體22c)的混合物與288mg(0.90mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法s)純化后得到40mg(9%)的所需標(biāo)題化合物以及10mg(2%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-{5-甲基-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.19(s,3h),2.64(s,3h),5.29(s,2h),7.38(s,1h),8.14(dd,1h),8.21(s,1h),8.22(d,1h),8.24(s,1h),8.42(d,1h),10.45(s,1h)。實(shí)施例716-溴-n-{3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使250mg(1.30mmol)3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺(中間體19c)的混合物與347mg(1.08mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法m)純化后得到29mg(5%)的所需標(biāo)題化合物以及23mg(4%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-{5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.20(s,3h),2.39(s,3h),5.33(s,2h),6.13(s,1h),8.14(dd,1h),8.23(d,1h),8.24(s,1h),8.30(s,1h),8.42(d,1h),10.49(s,1h)。實(shí)施例72n4-(1-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使325mg(1.13mmol)1-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]甲基}-3-甲基-1h-吡唑-4-胺和1-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-胺(中間體23c)的混合物與102mg(0.47mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法v)純化后得到34mg(15%)的所需標(biāo)題化合物以及26mg(11%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-(1-{[1-(乙基磺?；?哌啶-4-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=1.20(t,3h),1.23(m,2h),1.61(m,2h),1.97(m,1h),2.19(s,3h),2.78(m,2h),3.02(q,2h),3.60(m,2h),3.98(d,2h),7.79(m,1h),7.89(br.s.,1h),7.93(m,1h),8.13(s,1h),8.20(d,1h),8.21(d,1h),8.22(s,1h),8.38(br.s.,1h),10.37(s,1h)。實(shí)施例736-溴-n-{3-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使211mg(1.10mmol)3-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺(中間體18c)的混合物與294mg(0.92mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸(中間體1a)反應(yīng)以通過hplc(方法k)純化后得到41mg(8%)的所需標(biāo)題化合物以及19mg(3%)的區(qū)域異構(gòu)體6-溴-n-{5-甲基-1-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),3.82(s,3h),5.17(s,2h),6.18(d,1h),7.63(d,1h),8.13(s,1h),8.14(dd,1h),8.22(d,1h),8.23(s,1h),8.41(d,1h),10.44(s,1h)。實(shí)施例74n4-{3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺類似于實(shí)施例1)，使250mg(1.30mmol)3-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺和5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-胺(中間體19c)的混合物與234mg(1.08mmol)2-氨基甲?；?4-甲酸(中間體3a)反應(yīng)以通過hplc(方法n)純化后得到10mg(2%)的所需標(biāo)題化合物以及11mg(2%)的區(qū)域異構(gòu)體n4-{5-甲基-1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}喹啉-2,4-二甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmsod6):δ(ppm)=2.18(s,3h),2.39(s,3h),5.32(s,2h),6.14(s,1h),7.79(m,1h),7.89(br.s.,1h),7.94(m,1h),8.19(d,1h),8.21(d,1h),8.22(s,1h),8.27(s,1h),8.39(br.s.,1h),10.42(s,1h)。進(jìn)一步的，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，本發(fā)明的式(i)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)楸疚乃枋龅娜魏嘻}。類似地，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，本發(fā)明的式(i)化合物的任何鹽可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物。體外生物學(xué)試驗(yàn)本文所描述的實(shí)施例測試實(shí)驗(yàn)用來舉例說明本發(fā)明，本發(fā)明不局限于所給定的實(shí)施例。生物學(xué)評(píng)價(jià)為了可以更好地了解本發(fā)明，列出下列實(shí)施例。這些實(shí)施例只為了舉例說明的目的，不能認(rèn)為它們以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本文提到的所有出版物以其整體通過引用并入。通過本領(lǐng)域熟知的體外和體內(nèi)試驗(yàn)，可以證明本發(fā)明化合物的活性。例如，為了證明藥物抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體glut1和/或glut2的效能，可以使用下列試驗(yàn)。通過定量胞內(nèi)atp水平來間接測定glut活性熟知線粒體電子傳遞鏈和葡萄糖分解代謝的小分子抑制劑的組合協(xié)同地抑制atp產(chǎn)生，并削弱細(xì)胞活力(ulanovskaya等人，2008,2011;liu等人，2001)。因此，我們使用dld1或cho-k1細(xì)胞與氧化磷酸化抑制劑的組合來鑒別glut抑制劑。使細(xì)胞系保持在補(bǔ)充有10%fcs和1%青霉素-鏈霉素溶液以及2%glutamax的dmem培養(yǎng)基中。用胰蛋白酶處理細(xì)胞，并接種到384孔板中，密度為4000個(gè)細(xì)胞/孔。然后，將細(xì)胞在不含葡萄糖但含有1%fcs的培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜，以使胞內(nèi)atp水平降低。24小時(shí)之后，在37℃，在有或者沒有化合物和1um魚藤酮的條件下，將細(xì)胞在含有合適濃度的葡萄糖或在glut2的情況下為果糖(分別為1mm和30mm)的培養(yǎng)基中孵育15分鐘。然后，將promega的celltiter-glo?發(fā)光法細(xì)胞活力檢測用于測定atp水平。在施加葡萄糖的15分鐘之內(nèi)，能夠降低atp水平的化合物被認(rèn)為是葡萄糖的吸收抑制劑。表1∶化合物關(guān)于葡萄糖誘導(dǎo)的atp提高的測定的ic50值(glut1抑制)1用于atp水平測定的dld1細(xì)胞，相當(dāng)于細(xì)胞松弛素bic50值，將所有的ic50值標(biāo)準(zhǔn)化；表2∶化合物關(guān)于果糖誘導(dǎo)的atp提高的測定的ic50值(glut2抑制)生物試驗(yàn)：葡萄糖吸收試驗(yàn)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，培養(yǎng)細(xì)胞(例如，h460或cho-k1)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在透明的96孔組織培養(yǎng)板isoplate中以每孔10000個(gè)細(xì)胞接種細(xì)胞，并培養(yǎng)過夜(perkinelmer，1450-516)。除去培養(yǎng)基，用100μlkrp緩沖液洗滌細(xì)胞兩次，而后在37℃下各自孵育45分鐘(krp緩沖劑：10mm磷酸氫鈉、130mm氯化鈉、5mm氯化鉀、1.3mm硫酸鎂、1.3mm氯化鈣(ph7.5)、50mmhepes(ph7.5)、4.7mm氯化鉀、1.25mm硫酸鎂、1.25mm氯化鈣)。除去krp洗滌緩沖液，加入化合物126(在krp緩沖液中稀釋)，并在37℃下孵育30分鐘。加入200nm放射性配體(放射性配體2[1,2]3h-脫氧d-葡萄糖，在krp緩沖液中)，并在室溫下孵育5分鐘。除去上清液，用100μl冰冷的krp洗滌細(xì)胞，各自洗滌兩次。加入25μl裂解緩沖液(1%triton-x，0.5n氫氧化鈉)，并在室溫下孵育5分鐘。加入75μl閃爍液(microscint-20，perkinelmer)，并將板搖動(dòng)1分鐘。將板在室溫下孵育3小時(shí)，并使用wallacemicrobeta計(jì)數(shù)器測定計(jì)數(shù)(每孔60秒)。生物試驗(yàn)∶增殖試驗(yàn)將培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(mcf7，激素依賴性人類乳腺癌細(xì)胞，atcchtb22；nci-h460，人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，atcchtb-177；du145，激素非依賴性人類前列腺癌細(xì)胞，atcchtb-81；hela-matu，人類宮頸癌細(xì)胞，epo-gmbh，berlin；hela-matu-adr，多藥耐藥性人類宮頸癌細(xì)胞，epo-gmbh，berlin；hela人類宮頸腫瘤細(xì)胞，atccccl-2；b16f10小鼠黑素瘤細(xì)胞，atcccrl-6475)鋪板于96孔微量滴定板的200μl補(bǔ)充有10%胎牛血清的它們各自的生長培養(yǎng)基中，密度為5000個(gè)細(xì)胞/孔(mcf7，du145，hela-matu-adr)、3000個(gè)細(xì)胞/孔(nci-h460，hela-matu，hela)或1000個(gè)細(xì)胞/孔(b16f10)。24小時(shí)之后，將一個(gè)板(零點(diǎn)板)的細(xì)胞用結(jié)晶紫染色(見下文)，同時(shí)，將其它板的培養(yǎng)基用新鮮培養(yǎng)基(200μl)替換，向其中加入各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)(0μm，和在0.01-30μm范圍內(nèi)；溶劑二甲基亞砜的終濃度是0.5%)。在試驗(yàn)物質(zhì)的存在下，將細(xì)胞孵育4天。通過用結(jié)晶紫染色細(xì)胞測定細(xì)胞增殖：在室溫下，通過加入20μl/檢測點(diǎn)的11%戊二醛溶液，將細(xì)胞固定15分鐘。將固定的細(xì)胞用水洗滌三個(gè)循環(huán)之后，將板在室溫下干燥。通過加入100μl/檢測點(diǎn)的0.1%結(jié)晶紫溶液(ph3.0)，將細(xì)胞染色。將染色的細(xì)胞用水洗滌三個(gè)循環(huán)之后，將板在室溫下干燥。通過加入100μl/檢測點(diǎn)的10%乙酸溶液，將染料溶解。利用光度測定法，在595nm的波長下，測定消光。相對(duì)于零點(diǎn)板的消光值(=0%)和未經(jīng)處理的(0μm)細(xì)胞的消光值(=100%)，將測定值歸一化來計(jì)算以百分比計(jì)的細(xì)胞數(shù)量變化。利用4參數(shù)擬合測定ic50值。體外代謝穩(wěn)定性的測定(包括肝臟的體內(nèi)血液清除率(cl)和最大口服生物利用度(fmax)的計(jì)算)在0.5mg/ml的蛋白濃度下，在37℃，用肝微粒體在100mm磷酸鹽緩沖液ph7.4(nah2po4xh2o+na2hpo4x2h2o)中的懸浮液孵育1μm的試驗(yàn)化合物，測定試驗(yàn)化合物的體外代謝穩(wěn)定性。通過加入輔因子混合物啟動(dòng)該反應(yīng)，所述輔因子混合物含有1.2mgnadp、3iu葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸和4.9mgmgcl2，于磷酸鹽緩沖液中，ph7.4。在培養(yǎng)物中的有機(jī)溶劑限于<0.2%的二甲基亞砜(dmso)和<1%的甲醇。在孵育期間，連續(xù)地?fù)u動(dòng)微粒體的懸浮液，并在2、8、16、30、45和60分鐘獲取等分試樣，向其中立即加入相同體積的冷甲醇。將樣品在-20℃冷凍過夜，隨后在3000rpm下離心15分鐘，并用具有l(wèi)cms/ms檢測的agilent1200hplc系統(tǒng)分析上清液。由濃度-時(shí)間曲線圖，測定試驗(yàn)化合物的半衰期。由半衰期來計(jì)算內(nèi)在清除率。結(jié)合其它參數(shù)肝血流量、具體肝重量和微粒體的蛋白含量，計(jì)算不同物種的肝臟的體內(nèi)血液清除率(cl)和最大口服生物利用度(fmax)。使用下列參數(shù)值∶肝血流量-1.3l/h/kg(人)，2.1l/h/kg(狗)，4.2l/h/kg(大鼠)；具體肝重量-21g/kg(人)，39g/kg(狗)，32g/kg(大鼠)；微粒體的蛋白含量-40mg/g。對(duì)于所描述的試驗(yàn)，只反映出微粒體的i相代謝，例如，通過細(xì)胞色素p450酶和黃素單加氧酶(fmo)的典型的氧化還原反應(yīng)，以及通過酯酶的水解反應(yīng)(酯和酰胺)。文獻(xiàn)liuh,huyp,savarain,priebew,lampadist.hypersensitizationoftumorcellstoglycolyticinhibitors.biochemistry.2001；40:5542-5547。ulanovskayao,janjicj,matsumotok,schumackerpt,kronsj,kozminsa.synthesisenablesidentificationofthecellulartargetofleucascandrolideaandneopeltolide.natchembiol.2008；4:418-424。ulanovskayao,jiayuecui,stephenj..kron,andsergeya.kozmin.apairwisechemicalgeneticscreenidentifiesnewinhibitorsofglucosetransport.chembiol.2011february25；18(2):222-230。當(dāng)前第1頁12