一般地說，本發(fā)明涉及特定的多晶型和制藥科學(xué)。

發(fā)明背景

多晶型現(xiàn)象涉及分子存在不同的晶型。這些不同的晶型具有不同的晶體結(jié)構(gòu)并且在物理特性(如熔點和XRPD光譜)方面發(fā)生變化。特定的多晶型物可以具有對于制備和使用藥物物質(zhì)而言有利的特性。

本發(fā)明涉及1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺游離堿(它為5-HT3受體拮抗劑)的特定多晶型。2014年1月23日公布的PCT公開號WO2014/014951中公開了1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽。

本多晶型，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺提供了無水形式，該形式可被輕易地和可再現(xiàn)地生產(chǎn)并且對延長的熱應(yīng)激是穩(wěn)定的。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的新多晶型物。更具體地，本發(fā)明提供G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。

本發(fā)明還提供包含G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

本發(fā)明還提供一種治療可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病的方法，該方法包括對患者施用G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。也就是說，本發(fā)明提供一種治療可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病的方法，其包括：對有此需要的患者施用治療有效量的G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。本發(fā)明涉及G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺治療如本申請中所公開的可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病的用途，即，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺在制備用于治療如本申請中所公開的可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病的藥劑中的用途。

附圖簡要說明

附圖顯示G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的X射線粉末衍射圖案(計數(shù)對度2θ)的關(guān)系，該G型是使用用于結(jié)晶的不同溶劑和/或條件由1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的水合物制備的：(a)將原料在DMSO中加熱至50℃，隨后加入NaOH水溶液(4M)；在50℃將混合物攪拌30分鐘，然后用4小時期間讓其冷卻至室溫；(b)將原料在MeCN中加熱至70℃，然后添加70℃的H₂O；將混合物在冷藏箱中在4℃放置16小時；(c)將原料在DMSO中加熱至70℃，然后添加70℃的H₂O；將混合物在冷藏箱中在4℃放置16小時；(d)將原料在NMP中加熱至70℃，然后添加70℃的H₂O；將混合物在冷藏箱中在4℃放置16小時；(e)將原料在DMSO中加熱至70℃，然后添加70℃的H₂O；將混合物以20℃/小時冷卻至室溫，并且在室溫用16小時期間讓其平衡。

發(fā)明詳述

本申請中所用的術(shù)語具有其應(yīng)用的常規(guī)縮寫，另有說明的除外，例如：甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、正丁醇(n-BuOH)、乙腈(MeCN)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、MeOAc(乙酸甲酯)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丙酯(IPAc)、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、二氯甲烷(DCM)、二甲亞砜(DMSO)、二甲基酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。

本申請中所用的術(shù)語“C_2-4烷基腈”是指具有腈并且具有總計2至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，例如乙腈和丙腈。

術(shù)語“C_3-7烷基乙酸酯”是指乙酸的直鏈或支鏈烷基酯，其具有總計3至7個碳，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等。

術(shù)語“C_1-6醇”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、1,3-丙二醇等。

術(shù)語“C_2-8醚”是指具有總計2至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、THF、二烷等。

術(shù)語“C_6-9芳族烴”是指苯和烷基取代的苯，例如甲苯、二甲苯等。

術(shù)語“C_3-5N,N-二甲基羧酸酰胺”是指C_1-3羧酸的N,N-二甲基酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺。

術(shù)語“C_3-7烷酮”是指具有一個氧代基團并且具有總計3至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，例如丙酮和甲基乙基酮。

應(yīng)當(dāng)理解術(shù)語“結(jié)晶(crystallize)”、“結(jié)晶(crystallizing)’和“結(jié)晶(crystallization)”包括完全溶解，接著沉淀和不包括完全溶解的淤漿過程。

“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”意指適用于制備藥物組合物的載體或賦形劑，并且包括可為獸醫(yī)使用以及人藥物使用接受的載體或賦形劑，所述藥物組合物一般是安全、無毒的，在生物學(xué)上和其它方面都是合乎需要的。如本說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦形劑”既包括一種又包括多于一種的所述賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑是本領(lǐng)域中所熟知的，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中的那些。

術(shù)語“病況”、“障礙”和“疾病”涉及任何不健康或異常狀態(tài)。

疾病的“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括：

(1)預(yù)防所述疾病，也就是，在可能暴露于所述疾病或易患所述疾病但尚未經(jīng)歷或顯示所述疾病的癥狀的哺乳動物中使所述疾病的臨床癥狀不發(fā)生；

(2)抑制所述疾病，也就是，遏制、控制、減慢、阻止或減少所述疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或

(3)減輕所述疾病，也就是，使所述疾病或其臨床癥狀消退，或使所述疾病或其臨床癥狀改善。術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”不一定表示任意或所有癥狀的完全消除或疾病的治愈。

本申請中所所用的術(shù)語“患者”和“受試者”包括人和非人動物，例如，哺乳動物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊和豬。該術(shù)語也包括禽、魚、爬行動物、兩棲動物等。應(yīng)了解，更特定的患者是人。另外，更特定的患者和受試者是非人哺乳動物，如小鼠、大鼠和狗。

術(shù)語“基本上純的”是指大于90％，優(yōu)選大于97％，更優(yōu)選大于99％多晶型純度。

“治療有效量”意指G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺以單劑量或多劑量被施用至哺乳動物用于治療疾病時足以實現(xiàn)對所述疾病的所述治療的量。“治療有效量”可以變化，取決于疾病及其嚴(yán)重性；所治療的哺乳動物的年齡、體重等；病況、障礙或疾病的程度或者牽涉度或嚴(yán)重性；個體患者的反應(yīng)；給藥方式；所施用的制劑的生物利用度特征；所選擇的劑量方案；伴隨藥物的使用；以及其它相關(guān)情況。

術(shù)語“可通過施用5-HT3受體拮抗劑治療的疾病”包括嘔吐、偏頭痛、物質(zhì)濫用和成癮、神經(jīng)變性障礙和精神障礙(如焦慮癥和抑郁癥)、飲食障礙、精神分裂癥、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、早老性癡呆和阿爾茨海默病以及疼痛；GI障礙，如消化不良、胃食管反流疾病和腸易激綜合征；以及免疫障礙和炎癥，如動脈粥樣硬化、肌腱病變和纖維肌痛。在一特定實施方案中，所述疾病是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(也稱為與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損)。

可以用X射線粉末衍射表征G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。參見附圖。使用安裝有銅X射線源、原射束單色器和位置敏感性檢測器的粉末衍射計測定峰。使用1°發(fā)散狹縫校對入射束。以45kV和40mA操作Cu KV源。以0.02度的步長和10秒的每步時間從3度至45度采集X射線粉末衍射數(shù)據(jù)。使用硅標(biāo)準(zhǔn)品充分校準(zhǔn)衍射計。2θ值的典型精確度約在約±0.2度2θ的范圍內(nèi)。因此，在標(biāo)準(zhǔn)條件下在典型X射線衍射計上在8.13度2θ處出現(xiàn)的X射線衍射峰可以在7.93至8.33度2θ之間出現(xiàn)。

發(fā)現(xiàn)除了其它峰，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺還具有如下近似至2位有效數(shù)字的峰：8.13、17.01、17.49、18.39和20.91度2θ，各自±0.2度2θ。1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的G型可以表征為在8.13和18.39度2θ(各自±0.2度2θ)處的X射線衍射峰。因此，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以表征為在8.13、17.01和18.39度2θ(各自±0.2度2θ)處的峰；在8.13、17.49和18.39度2θ(各自±0.2度2θ)處的峰；以及在8.13、18.39和20.91度2θ(各自±0.2度2θ)處的峰。

此外，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以表征為在8.13、17.01、17.49和18.39度2θ(各自±0.2度2θ)處的峰；在8.13、17.01、18.39和20.91度2θ(各自±0.2度2θ)處的峰；以及在8.13、17.49、18.39和20.91度2θ(各自±0.2度2θ)處的峰。還可以用在8.13、17.01、17.49、18.39和20.91度2θ(各自±0.2度2θ)處的峰表征G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。

認(rèn)識到，X射線衍射峰的相對強度可以依賴于優(yōu)選的取向和其它因素。盡管沿2θ軸的峰位不隨優(yōu)選取向而改變，但是峰的強度可以改變。參見，例如，附圖。因此，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的樣品可能需要加工以減輕這類因素，例如在瑪瑙研缽和研杵中研磨樣品或其它措施。

還可以用示差掃描量熱術(shù)表征1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的G型。G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的熱分析圖提供在約214.5℃的單一吸熱事件，其與熔化一致。G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的熱重量分析顯示在熔化前無重量損失。

本發(fā)明還提供用于制備G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的方法，其包括使1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺結(jié)晶。

G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的結(jié)晶通常在溶劑或溶劑組合中實施。適合的溶劑可以包括DMSO、NMP、C_2-4烷基腈、C_3-7烷基乙酸酯、C_1-6醇、C_2-8醚、C_3-7烷酮、C_6-9芳族烴和C_3-5N,N-二甲基羧酸酰胺。使用抗溶劑有利地實施G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的結(jié)晶。

因此，所選擇的溶劑可以包含抗溶劑，即，化合物的溶解度比其在所選擇的溶劑中的溶解度更低的一種溶劑或多種溶劑。通常，抗溶劑在所選擇的溶劑中應(yīng)當(dāng)可溶混。例如，對于DMSO、NMP和C_1-6醇而言水可以是抗溶劑；對于C_2-4烷基腈、C_3-7烷基乙酸酯、C_1-6醇、C_2-8醚例如THF或2-MeTHF、C_3-7烷酮和C_6-9芳族烴而言C_2-8醚，特別是MTBE可以是抗溶劑；且對于C_3-7烷基乙酸酯、C_1-6醇、C_2-8醚和C_3-7烷酮而言正庚烷濾液是抗溶劑。

具體的溶劑/抗溶劑組合可以包括如下組合：MeOH/水、IPA/水、DMSO/水、NMP/水、MeOH/MTBE、EtOH/MTBE、IPA/MTBE、n-BuOH/MTBE、MeCN/MTBE、THF/MTBE、2-MeTHF/MTBE、MeOAc/MTBE、EtOAc/MTBE、IPAc/MTBE、丙酮/MTBE、MEK/MTBE、MIBK/MTBE、DMSO/MTBE、DMF/MTBE、NMP/MTBE、MeOH/正庚烷、EtOH/正庚烷、IPA/正庚烷、n-BuOH/正庚烷、MeCN/正庚烷、THF/正庚烷、2-MeTHF/正庚烷、MeOAc/正庚烷、EtOAc/正庚烷、IPAc/正庚烷、丙酮/正庚烷、MEK/正庚烷、MIBK/正庚烷、DMSO/正庚烷、DMF/正庚烷和NMP/正庚烷。

例如，使G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺從溶劑中結(jié)晶。溫度可以從約30℃直到所選擇的溶劑的回流溫度，且通常低于115℃。該溶劑應(yīng)當(dāng)是G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺在一定程度上可溶的溶劑，溶劑的體積不是關(guān)鍵，但為方便起見典型地使其最小化?？梢詫⒖谷軇┨砑拥郊訜岬娜軇┲谢蚧旌衔锢鋮s時。如果結(jié)晶包括完全溶解，則冷卻速率不是關(guān)鍵；然而，優(yōu)選緩慢冷卻(例如，以約20℃/小時的速率冷卻至環(huán)境溫度，然后在環(huán)境溫度下讓其平衡約16小時)?？梢允褂糜贊{處理。任選地，使用G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺給結(jié)晶種晶。根據(jù)本發(fā)明方法，可以基本上純的形式制備G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。

為了可以更完整地理解本發(fā)明，將上述方法示例如下。這些實施例是示例性的，不是以任何方式用于限制本發(fā)明的范圍。

實施例1：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺

將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸(128.7g，0.53mol,)和無水THF(645mL)加熱至約43℃。在40至50℃之間滴加草酰氯(137.7g，92mL，1.08mol)。在約30分鐘后氣體放出停止。將得到的混懸液在50℃攪拌2小時，讓其冷卻至室溫，然后攪拌過夜。用庚烷(1.5L)稀釋該混懸液，攪拌10分鐘，并且讓其沉降。除去上清液。再重復(fù)2次添加庚烷(1.5L)、接著攪拌、沉降和潷析。

用無水THF(645mL)稀釋所得到的混懸液，通過NMR測定THF與庚烷之間的比率為3:2。將該反應(yīng)混合物冷卻至5℃，以使溫度不超過20℃的速率向該混合物中加入DIPEA堿(138g，1.07mol)。接下來添加在500mL無水THF中的(1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-胺(101.4g，0.63mol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在20至23℃攪拌過夜，得到混懸液。

過濾該混懸液，將餅狀物溶于1N HCl(2.6L)。用EtOAc(3x 2.6L)洗滌水層。將水層冷卻至5℃，并且用氫氧化鉀(230g)水溶液(500mL)堿化至pH 12。將該混合物在5至10℃攪拌過夜，得到固體。過濾產(chǎn)物，用水(2x 1.2L)、接著用MTBE(2x 1.2L)洗滌，然后干燥，得到128g(64％)(粗制的)標(biāo)題化合物。

實施例2：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺

添加在EtOAc(500mL)和250mL HCl/EtOAc(4M)中的1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(17g，44.8毫摩爾)，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物濃縮至干，得到1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺雙鹽酸鹽(18g，39.8毫摩爾，89％收率)。

將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺雙鹽酸鹽與DMSO(80mL)合并，將該混合物在油浴中加熱至50℃，直到形成均勻溶液。通過加液漏斗緩慢地添加氫氧化鈉水溶液(4M，9.28mL，37.1毫摩爾)，歷時3分鐘。攪拌5分鐘后，在50℃通過加液漏斗緩慢地添加水(80mL)，歷時10分鐘。水添加完成后，內(nèi)部溫度保持在51℃。將該反應(yīng)體系在50℃攪拌1小時，然后用3小時期間冷卻至室溫，得到固體。通過過濾收集固體，用水(24mL)洗滌，風(fēng)干1小時，然后在50℃真空烘箱干燥過夜，得到標(biāo)題化合物的水合物。

實施例3：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(300毫克，0.791毫摩爾)與DMSO(2.1mL)合并，在反應(yīng)單元上在攪拌下加熱至80℃。通過注射器分3部分緩慢地添加水(3.90mL)，歷時15分鐘。將該反應(yīng)體系在80℃攪拌30分鐘，然后緩慢地冷卻至室溫，歷時4小時，并且在室溫攪拌過夜，得到固體。通過過濾收集固體，用水(3x 2mL)洗滌，風(fēng)干1小時，然后在室溫高度真空干燥4小時，得到標(biāo)題化合物。

實施例4：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(25.9毫克)和DMSO(0.4mL)，加熱至70℃。添加水(0.6mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例5 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(25.9毫克)和DMSO(0.4mL)，加熱至70℃。添加水(0.6mL)，以每小時20℃的速率將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且在環(huán)境溫度攪拌下讓其平衡，歷時16小時。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例6 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(31.0毫克)和MeOH(1.0mL)，加熱至60℃。添加MTBE(2.0mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例7 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(29.8毫克)和MeCN(1.0mL)，加熱至70℃。添加MTBE(2.0mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例8 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(30.6毫克)和THF(0.5mL)，加熱至70℃。添加MTBE(1.0mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例9 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(27.5毫克)和甲苯(2.0mL)，加熱至70℃。添加MTBE(4.0mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例10 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(26.5毫克)和丙酮(0.5mL)，加熱至60℃。添加MTBE(1.0mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例11 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(29.3毫克)和EtOH(0.5mL)，加熱至70℃。添加MTBE(1.0mL)，以每小時20℃的速率將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且在環(huán)境溫度攪拌下讓其平衡，歷時16小時。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例12 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(27.8毫克)和IPA(0.5mL)，加熱至70℃。添加MTBE(1.0mL)，以每小時20℃的速率將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且在環(huán)境溫度攪拌下讓其平衡，歷時16小時。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例13 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(31.4毫克)和丙酮(0.5mL)，加熱至50℃。添加庚烷(1.0mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例14 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(34.5毫克)和EtOH(1.0mL)，加熱至70℃。添加庚烷(2.0mL)，以每小時20℃的速率將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且在環(huán)境溫度攪拌下讓其平衡，歷時16小時。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例15 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(58.3毫克)和IPA(1.0mL)，加熱至70℃。添加MTBE(2.0mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例16 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(61.5毫克)和丙酮(1.0mL)，加熱至60℃。添加MTBE(1.5mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例17 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(27.4毫克)和IPA(1.0mL)，加熱至70℃。添加水(1.5mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例18 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

合并1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(24.3毫克)和NMP(1.0mL)，加熱至70℃。添加水(0.6mL)，將該混合物在4℃儲存過夜。通過離心收集固體，在環(huán)境溫度下真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實施例19 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，G型

在70℃將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(126g)溶于包含5％甲醇和5％異丙醇的變性乙醇(1070mL)與DMSO(1070mL)的混合物中，并且攪拌1小時。通過濾紙過濾所得到的溶液，再加熱至70℃，然后歷時30分鐘冷卻至50℃。添加G型的晶種(1.3g)。使溫度升至70℃，然后歷時30分鐘冷卻至50℃。再添加G型的晶種(1.3g)，將所得到的混懸液冷卻至40℃，歷時30分鐘，并且攪拌的同時在該溫度下保持5小時。然后將所得到的混懸液冷卻至5℃，歷時1小時，并且在該溫度下攪拌6小時。通過過濾收集所得到的固體，用乙醇(2×250mL)洗滌，并且在40℃真空干燥，歷時3天，得到標(biāo)題化合物。

G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺是5-HT3抑制劑。已知5-HT3受體在樞神經(jīng)系統(tǒng)中在包括嘔吐反射、疼痛處理、認(rèn)知和焦慮控制的區(qū)域中表達，并且在疾病的發(fā)病機制中起作用，所述疾病例如嘔吐、偏頭痛、藥物成癮以及神經(jīng)變性障礙和精神障礙，如焦慮癥和抑郁癥(參見Hewlett等人，2003 J.Clin.Psychiatry 64，1025-1030；Kelley等人，2003a，Eur J.Pharmacol.，461，19-25；Haus等人，2000 Scand J Rheumatol Suppl 113，55-58；以及Faris等人，2006 J affect Disorder 92，79-90)、進食障礙(Hammer等人，1990 Am J Physiol 259，R627-R636，和Jiang&Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47，59-63)、精神分裂癥(參見Hermann等人1996 Biochem Biophys Res Commun 225，957-960；Sirota等人，2000 Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等人，2005 Am J Psychiatry 162，386-388；Koike等人，Levkovitz等人，2005 Schizophr Res 76，67-72)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(參見Zhang等人，2006 Schizophr Res 88，102-110；Akhondzadeh等人，2009 Schizophr Res 107，206-212)、與帕金森病、亨廷頓舞蹈病、早老性癡呆和阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(參見Costall和Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3，27-37)、物質(zhì)濫用和成癮(參見Johnson等人，2002 Psycho-pharmacology(Berl)160，408-413；Johnson，2004 CNS Drugs 18，1105-1118；Dawes等人，2005 Addict Behav 30，1630-1637，Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84，256-263)和疼痛(參見Kayser等人，2007 Pain 130，235；Glaum等人，1998 Neurosci Lett 95，313-317；Schworer&Ramadori 1993 Clin Investig 71，659；Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets，11，527-540)。此外，5-HT3受體在胃腸(GI)道中表達，因此可能在GI障礙，如消化不良、胃食管反流疾病和腸易激綜合征中起作用(參見Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20，723；Thompson和Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets，11，527-540；Barnes等人2009 Neuropharmacology 56，273)。還在免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、T細(xì)胞、滑膜組織和血小板中在神經(jīng)元外發(fā)現(xiàn)了5-HT3A亞基的表達(Fiebich等人，2004 Scan J Rheumatol Suppl，9-11，Stratz等人，2008 Thromb Haemost 99，784)，并且在腸粘膜的上皮中在固有層內(nèi)發(fā)現(xiàn)了5-HT3A、C-E的表達(Kapeller等人，J Comp Neuro，2008；509：356–371)，因此表明它們可能涉及于免疫和炎性疾病，如動脈粥樣硬化、肌腱病變和纖維肌痛。

可使用2014年1月23日公布的PCT公開號WO 2014/014951中描述的體外測定法和體內(nèi)測定法測試G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的5HT3抑制性活性。

一般來說，通過用于起類似效用的藥劑的任何被接受的給藥模式以治療有效量施用G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的治療有效量可在每天每千克患者體重約0.01至約75毫克的范圍內(nèi)，其可以單劑量或多劑量施用。優(yōu)選地，劑量水平為每天約0.01至約10毫克/千克；更優(yōu)選每天約0.5至約5毫克/千克或0.1-2毫克/千克/天。對于經(jīng)口施用而言，優(yōu)選以含有約0.5至約200毫克的活性成分，即約0.5、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150或200毫克的活性成分的片劑形式提供組合物。G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(即，活性成分)的實際量將取決于眾多因素，如所治療的疾病的嚴(yán)重性、受試者的年齡和相對健康狀況、給藥的途徑和形式以及其它因素。雖然這些劑量是基于具有約60千克至約70千克的質(zhì)量的普通人受試者，但醫(yī)師將能夠確定用于質(zhì)量落在這個重量范圍外的患者(例如，嬰兒)的適當(dāng)劑量。

一般來說，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺將以藥物組合物形式通過以下途徑任一途徑來施用：經(jīng)口施用、系統(tǒng)性施用(例如，透皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)或胃腸外(例如，肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)施用。優(yōu)選的施用方式是使用方便的每日劑量方案口服給藥，所述劑量方案可根據(jù)痛苦的程度進行調(diào)整。組合物可采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放制劑、溶液、混懸液、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)?shù)慕M合物形式。

制劑的選擇取決于各種因素，如給藥的模式(例如，對于口服，片劑、丸劑或膠囊形式的制劑是優(yōu)選的)和藥物物質(zhì)的生物利用度。近來，基于可通過增加表面積(即，減小粒徑)來增加生物利用度的原理特別為顯示不良生物可用度的藥物開發(fā)藥物制劑。舉例來說，美國專利號4,107,288描述了具有尺寸在10至1,000納米范圍內(nèi)的粒子的藥物制劑，其中活性物質(zhì)被負(fù)載在大分子的交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利號5,145,684描述了藥物制劑的生產(chǎn)，其中在表面改性劑存在下將藥物物質(zhì)粉碎成納米粒子(平均粒徑為400納米)，然后分散在液體介質(zhì)中以得到展現(xiàn)出顯著高生物利用度的藥物制劑。

組合物一般包括與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合的G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺?？山邮艿馁x形劑是無毒的，有助于施用，并且不會不利影響G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的治療益處。這樣的賦形劑可為任何固體、液體、半固體賦形劑，或在氣霧劑組合物的情況下為通?？蔀楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所利用的氣態(tài)賦形劑。

固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、干燥脫脂乳等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體，特別對于可注射溶液而言，包括水、鹽水、右旋糖水溶液和二醇類。

加壓氣體可以用于將G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺分散于氣霧劑形式中。適合于該目的的惰性氣體是氮氣、二氧化碳等。

其它適合的藥用賦形劑及其配方描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。

G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺在制劑中的水平可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的完整范圍內(nèi)可以變化。典型地，以重量百分比(wt％)為基礎(chǔ)，該制劑包含占總制劑約0.01-99.99wt％的G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，余量為一種或多種適合的藥用賦形劑。優(yōu)選地，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺以約1-80wt％的水平存在。

G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以與一種或多種其它的藥物聯(lián)合用于治療G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺或其它藥物可能具有效用的疾病或狀況，其中所述藥物共同的組合比單獨任一藥物更安全或更有效。所述其它的藥物因此可以通過常用的途徑和用量與G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺同時或依次施用。當(dāng)G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺與一種或多種其它的藥物同時使用時，可以使用包含所述其它的藥物和G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的單元劑量形式的藥物組合物。然而，該聯(lián)合療法還可以包括按照不同重疊方案施用G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺和一種或多種其它的藥物的療法。還考慮到的是，當(dāng)與一種或多種其它的活性成分聯(lián)用時，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺和其它的活性成分可以以低于它們各自單個使用時的劑量使用。

因此，本發(fā)明的藥物組合物還包括除含有G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺以外還含有一種或多種其它的活性成分的組合物。

上述組合或組合產(chǎn)品包括G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺不僅與一種其它的活性化合物的組合或組合產(chǎn)品，而且包括其與兩種或多種其它的活性化合物的組合或組合產(chǎn)品。同樣，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以與用于預(yù)防、治療、控制、改善G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺適用的疾病或病況或用于降低所述疾病或病況的風(fēng)險的其它的藥物聯(lián)用。這類其它的藥物因此可以通過常用的途徑和用量與G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺同時或依次施用。因此，本發(fā)明的藥物組合物還包括除含有G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺以外還含有一種或多種其它的活性成分的組合物。G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺與第二種活性成分的重量比可以變化，且取決于每種成分的有效劑量。通常，將使用它們各自的有效劑量。

在一個實施方案中，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以與以下藥物組合施用：抗阿爾茨海默病藥劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID(包括布洛芬)、維生素E和抗淀粉樣蛋白抗體。在另一個實施方案中，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以與以下藥物組合施用：鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、焦慮緩解藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環(huán)吡咯酮類、咪唑并吡啶類、吡唑并嘧啶類、弱安定藥、退黑激素激動劑和拮抗劑、退黑激素能藥、苯二氮類、巴比妥類、mGlu2/3激動劑、5HT-2拮抗劑、PDE10拮抗劑、GlyT1抑制劑等，如：阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、氨磺必利、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非他酮、丁螺環(huán)酮、仲丁比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜堿、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮利眠寧、氯乙雙酯、氯丙嗪、氯氮平、環(huán)丙西泮、地昔帕明、地克拉莫、地西泮、氯醛比林、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多慮平、艾司唑侖、乙氯維諾、依托咪酯、非諾班、氟硝西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格魯米特、哈拉西泮、氟派啶醇、羥嗪、丙米嗪、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、馬普替林、甲氯喹酮、退黑激素、甲苯比妥、美普巴、甲喹酮、咪達氟、咪達唑侖、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奧氮平、奧沙西泮、三聚乙醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、普魯米近、丙泊酚、普羅替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利哌利酮、咯來米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫利達嗪、替沃噻噸、曲卡唑酯、反苯環(huán)丙胺(kanylcypromaine)、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、烏達西泮、文拉法辛、扎來普隆、齊拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦、[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲磺?；?2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]甲酮(RG1678)、美國專利7538114表1第14欄中公開的glyt1抑制劑，以及它們的鹽，以及它們的組合。

在另一個實施方案中，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以與以下藥物組合施用：左旋多巴(聯(lián)用或不聯(lián)用選擇性腦外脫羧酶抑制劑，如卡比多巴或芐絲肼)、抗膽堿能藥(例如比哌立登(任選以它的鹽酸鹽或乳酸鹽形式)和三己芬迪(苯海索)鹽酸鹽)、COMT抑制劑(例如恩他卡朋)、MOA-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽堿能激動劑、NMDA受體拮抗劑、5-羥色胺受體拮抗劑以及多巴胺受體激動劑例如阿侖替莫、溴隱亭、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。應(yīng)理解，多巴胺激動劑可呈藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如，阿侖替莫氫溴酸鹽、溴隱亭甲磺酸鹽、非諾多泮甲磺酸鹽、那高利特鹽酸鹽和培高利特甲磺酸鹽。麥角乙脲和普拉克索通常以非鹽形式使用。

在另一個實施方案中，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以與選自以下各項的化合物組合施用：酚噻嗪、噻噸、雜環(huán)二苯并氮丁酰苯、二苯丁基哌啶和吲哚酮類精神抑制劑。酚噻嗪類的適合實例包括氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。噻噸類的適合實例包括氯普噻噸和替沃噻噸。二苯并氮類的實例是氯氮平。丁酰苯類的一實例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶類的實例是匹莫齊特。吲哚酮類的實例是嗎茚酮。其它精神抑制劑包括洛沙平、舒必利和利哌利酮。應(yīng)理解，當(dāng)與G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺組合使用時，精神抑制劑可呈藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如氯丙嗪鹽酸鹽、美索達嗪苯磺酸鹽、硫利達嗪鹽酸鹽、醋奮乃靜馬來酸鹽、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟奮乃靜庚酸鹽、氟奮乃靜癸酸鹽、三氟拉嗪鹽酸鹽、替沃噻噸鹽酸鹽、氟哌啶醇癸酸鹽、洛沙平琥珀酸鹽和嗎茚酮鹽酸鹽。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟派啶醇、匹莫齊特和利哌利酮通常以非鹽形式使用。因此，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以與以下藥物組合施用：醋奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隱亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、地西泮、非諾多泮、氟奮乃靜、氟派啶醇、左旋多巴、左旋多巴與芐絲肼、左旋多巴與卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、匹莫齊特、普拉克索、喹硫平、利哌利酮、舒必利、丁苯那嗪、三己芬迪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮。

在另一個實施方案中，G型1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,5S,7S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺可以與抗抑郁劑或抗焦慮劑組合施用，所述抗抑郁劑或抗焦慮劑包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑(包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRl)、促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、腎上腺素受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑郁劑、苯二氮類、5-HTA激動劑或拮抗劑，尤其5-HTA部分激動劑以及促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體藥劑包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林；氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林；異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭；嗎氯貝胺、文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維路沙嗪；阿普唑侖、氯地庚波、氯硝西泮、氯氮地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮；丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。