本申請涉及(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體(coformer)鹽，其任選呈溶劑化物形式且額外地任選呈水合物形式，包括結(jié)晶形式；以及制備(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯共形成體鹽的方法。
背景技術(shù)：
：化合物(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7h)-酮甲苯磺酸鹽(化合物(a))為聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的抑制劑。其制備方法描述于wo2010017055、wo2011097602和wo2012054698。然而，所公開的合成途徑需要在制備化合物(a)的途徑中的一種合成中間體7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(中間體(a))進(jìn)行手性色譜，從而產(chǎn)生手性純的(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))使用常規(guī)手性色譜通常需要較多溶劑及時間。使用諸如模擬移動床(smb)色譜的更有效的色譜方法仍需要使用昂貴的手性色譜樹脂，且對于大規(guī)模純化藥物化合物并不可行。此外，色譜過程中長時間保持化合物(1)處于溶液中會導(dǎo)致化合物(1)中9位上的差向異構(gòu)化及甲酯基團(tuán)的斷裂。用一個或多個結(jié)晶步驟替換色譜步驟來純化化合物(1)是理想的且克服這些問題。因此，希望找到使用手性色譜分離的替代方案以獲得對映異構(gòu)的化合物(1)。本申請披露了(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽及其制備方法，這解決了所述困難。本申請所述的實施方案可顯著提高所需化合物的純度，且可在制備化合物(a)中賦予實現(xiàn)監(jiān)管批準(zhǔn)及銷售的額外優(yōu)點。本申請所述的實施方案允許更一致地生產(chǎn)符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對經(jīng)批準(zhǔn)的藥品的純度的標(biāo)準(zhǔn)及準(zhǔn)則的化合物。還可在制造時間及費用方面實現(xiàn)明顯降低?？蓪崿F(xiàn)化合物(1)的“順/反”異構(gòu)雜質(zhì)的顯著減少(其中順式異構(gòu)體為(2r,3s)及(2s,3r)形式，且反式異構(gòu)體為(2r,3r)形式)?？蓪崿F(xiàn)化合物(1)的較高程度的對映異構(gòu)選擇性。附圖說明圖1描述了使用xrpd操作2獲得的實施例1和3的步驟1a化合物(1a)的xrpd。圖2a和2b描述了實施例3中步驟1a化合物(1a)的手性hplc。圖3描述了實施例3中步驟1a化合物(1a)的1hnmr。圖4描述了實施例3中步驟1a化合物(1a)的tga/dsc。圖5描述了使用xrpd操作2獲得的實施例3中步驟1b化合物(1a)(上)以及來自實施例1的化合物(1a)的xrpd。圖6描述了實施例3中步驟1b化合物(1a)的手性hplc。圖7描述了實施例3中步驟2化合物(1)以及中間體(a)的xrpd。圖8描述了實施例3中化合物(1)以及中間體(a)的1hnmr。圖9描述了使用xrpd操作2獲得的實施例5中化合物(1b)、來自實施例1的化合物(1b)以及中間體(a)的xrpd。圖10描述了實施例5中化合物(1b)的手性hplc。圖11描述了實施例5中化合物(1b)的1hnmr。圖12a描述了實施例5中化合物(1b)的tga和dsc。圖12b描述了實施例5中化合物(1b)(下)以及實施例1中化合物(1b)的dsc。圖13a描述了實施例4中化合物(1a)的1hnmr(在dmso-d6中)。圖13b描述了實施例4中化合物(1a)的13cnmr(在dmso-d6中)。圖14描述了實施例4中化合物(1a)的ir光譜。圖15描述了實施例4中化合物(1a)的dsc。圖16描述了實施例4中化合物(1a)的手性hplc。圖17a描述了實施例4中化合物(1)的1hnmr(在dmso-d6中)。圖17b描述了實施例4中化合物(1)的13cnmr(在dmso-d6中)。圖18描述了實施例4中化合物(1)的ir光譜。圖19描述了實施例4中化合物(1)的dsc。圖20描述了實施例4中化合物(1)的手性hplc。技術(shù)實現(xiàn)要素：在一個方面，本申請?zhí)峁┝?2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽，其任選呈其溶劑化物且額外地任選呈其水合物的形式。在某些實施方案中，所述共形成體鹽呈基本上純的結(jié)晶形式。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽。在某些實施方案中，所述共形成體酸為[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為顯示出以下至少一種的結(jié)晶形式：在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5和18.5ppm±0.2ppm具有峰的固態(tài)13cnmr譜；具有在25℃和90℃之間的寬的吸熱以及最大值在約135℃和147℃之間的吸熱的差示掃描量熱分析熱分析圖；指示為溶劑化物質(zhì)的熱重量分析熱分析圖；或在6.7、9.7、18.5、19.5和22的2θ角度±0.22θ角度包含峰的x射線粉末衍射圖。在一些實施方案中，所述共形成體鹽呈顯示出以下至少一種的結(jié)晶形式：在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5和18.5ppm±0.2ppm具有峰的固態(tài)13cnmr譜；或在6.7、9.7、18.5、19.5和22的2θ角度±0.22θ角度包含峰的x射線粉末衍射圖。在一些實施方案中，所述共形成體鹽為(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的(s)-1-苯基乙磺酸鹽。在一些實施方案中，所述共形成體酸為(1s)-苯基乙磺酸鹽。在另一方面，本申請?zhí)峁┝酥苽?2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽的方法，包括(1)在選自mibk、mek、乙醇和水的一種或多種步驟1a)溶劑中在高溫用共形成體處理7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，形成步驟1a)溶液；(2)使所述步驟1a)溶液在足以使所述共形成體鹽以結(jié)晶形式析出的條件下靜置；和(3)分離呈結(jié)晶形式的共形成體鹽。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為化合物(1)的[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽，且所述步驟1a)溶劑選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮(mibk)、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為化合物(1)的[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽，且所述步驟1a)溶劑為mibk、水和乙醇。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為化合物(1)的[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽，且所述步驟1a)溶劑為mibk和乙醇。在某些實施方案中，所述方法還包括在一種或多種步驟1b)溶劑中使所述共形成體鹽重結(jié)晶或重新漿化(reslurry)。在某些實施方案中，所述(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽在步驟1b)溶劑中重結(jié)晶或重新漿化后呈結(jié)晶形式。在某些實施方案中，所述方法還包括在室溫或高溫將(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽懸浮于選自水、丙酮、ipa或甲醇的一種或多種步驟2a)溶劑中，形成步驟2a)溶液，并且用選自naoh、nh3(任選25％nh3水溶液)、naco3、naoac或nahco3的堿處理所述步驟2a)溶液；使所述步驟2a)溶液在足以使所述(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的結(jié)晶形式析出的條件下靜置；和分離(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的結(jié)晶形式。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；且所述堿為nh3水溶液。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇和2-丙醇；且所述堿為nh3水溶液。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇和異丙醇；且所述堿為nh3水溶液。在某些實施方案中，所述方法還包括將(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯在一種或多種步驟2b)溶劑中重結(jié)晶或重新漿化。在某些實施方案中，所述(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯在步驟2b)溶劑(s)中重結(jié)晶或重新漿化后呈結(jié)晶形式。在另一方面，本申請?zhí)峁┝嘶衔?2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，其任選呈溶劑化物形式且額外地任選呈水合物形式，其通過如下制備：用堿處理(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽，并分離(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯。具體實施方式縮寫縮寫含義acn乙腈dcm二氯甲烷dmfn,n-二甲基甲酰胺dsc差示掃描量熱分析ea乙酸乙酯e.e.對映異構(gòu)體過量etoh乙醇equiv當(dāng)量g克ipa異丙醇ir紅外mhz兆赫mek甲基乙基酮mibk甲基異丁基酮ml毫升mol摩爾naoh氫氧化鈉nmr核磁共振tga熱重量分析thf四氫呋喃xrpdx射線粉末衍射定義為便于理解本申請所述的本發(fā)明，下文定義多個術(shù)語。一般而言，本申請所使用的命名法及本申請所述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)及藥理學(xué)中的實驗室操作為本領(lǐng)域中熟知且常用的。除非另外規(guī)定，否則本申請所用的所有技術(shù)及科學(xué)術(shù)語一般具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解相同的含義。在針對本申請所用的術(shù)語存在多個定義的情況下，除非另外說明，否則以此部分中的那些定義為準(zhǔn)。如本申請及隨附權(quán)利要求中通篇所使用，下列術(shù)語具有下列含義：除非內(nèi)容另外明確指出，否則如本申請所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”及“所述”包括復(fù)數(shù)個提及物。因此，舉例而言，提及“化合物”包括兩種或更多種化合物的混合物等。如本申請所用，且除非另有規(guī)定，否則術(shù)語“約(about)”及“大約(approximately)”當(dāng)與組合物或劑型的成分的劑量、量或重量百分比結(jié)合使用時，意指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)可的提供與由指定劑量、量或重量百分比獲得的等效的藥理學(xué)作用的劑量、量或重量百分比。在某些實施方案中，術(shù)語“約”及“大約”在用于此情境時涵蓋在指定劑量、量或重量百分比的15％以內(nèi)、10％以內(nèi)、5％以內(nèi)、4％以內(nèi)、3％以內(nèi)、2％以內(nèi)、1％以內(nèi)或0.5％以內(nèi)的劑量、量或重量百分比。如本申請所用，且除非另有規(guī)定，否則術(shù)語“約”及“大約”當(dāng)與提供用于描述特定固體形式的數(shù)值或值范圍(例如特定溫度或溫度范圍，諸如描述熔化、脫水、去溶劑化或玻璃化轉(zhuǎn)變；質(zhì)量變化，諸如作為溫度或濕度的函數(shù)的質(zhì)量變化；溶劑或水含量，以例如質(zhì)量或百分率表示；或峰位置，諸如在13cnmr、dsc、tga及xrpd分析中)結(jié)合使用時表明，該值或值范圍可偏離至本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為合理但仍描述特定固體形式的程度。在某些實施方案中，術(shù)語“約”及“大約”在此情境下使用時，指示數(shù)值或值范圍可變化所述值或值范圍的5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％但仍描述特定固體形式。術(shù)語“無定形”或“無定形形式”意指例如通過xrpd所測定，所述物質(zhì)、組分或產(chǎn)物并非實質(zhì)上結(jié)晶的，或當(dāng)用顯微鏡檢視時，所述物質(zhì)、組分或產(chǎn)物例如并非為雙折射的。在某些實施方案中，包含無定形形式的物質(zhì)的樣品可能實質(zhì)上不含其他無定形形式和/或結(jié)晶形式。術(shù)語“結(jié)晶形式”或“晶體形式”是指化合物的結(jié)晶固體形式，包括但不限于單一組分或多種組分晶體形式(例如化合物的多晶型物)；或溶劑化物、水合物、包合物(clathrate)、共晶體、化合物的鹽或其多晶型物。本申請中術(shù)語“晶體形式”及相關(guān)術(shù)語是指給定物質(zhì)的各種結(jié)晶變型，包括但不限于多晶型物、溶劑化物、水合物、共晶體及其他分子絡(luò)合物以及鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物、鹽的其他分子絡(luò)合物及其多晶型物。可通過如本領(lǐng)域中已知的多種方法獲得物質(zhì)的晶體形式。所述方法包括但不限于熔化重結(jié)晶、熔化冷卻、溶劑重結(jié)晶、受限空間中(諸如在納米孔或毛細(xì)管中)重結(jié)晶、表面或模板上(諸如聚合物上)重結(jié)晶、在添加劑(諸如共晶抗衡分子)存在下重結(jié)晶、去溶劑化、脫水、快速蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻、氣相擴(kuò)散、升華、研磨及溶劑滴落研磨。用于表征晶體形式及無定形形式的技術(shù)包括但不限于tga、dsc、xrpd、單晶x射線衍射測定法、振動光譜法(例如ir及拉曼光譜法)、固態(tài)nmr、光學(xué)顯微法、熱載臺光學(xué)顯微法、sem、電子結(jié)晶及定量分析、psa、表面積分析、溶解性(solubility)研究及溶解(dissolution)研究。如本申請所用且除非另外指明，否則術(shù)語“水合物”意指化合物或其鹽，其進(jìn)一步包括化學(xué)計量或非化學(xué)計量量的通過非共價分子間力結(jié)合的水。如本申請所用且除非另外指明，否則術(shù)語“溶劑化物”意指由一個或多個溶劑分子與本申請?zhí)峁┑幕衔锘蚱潲}的締合而形成的溶劑化物。術(shù)語“溶劑化物”包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。術(shù)語“多晶型物”或“多晶型形式”意指包含相同的一種或多種分子或離子的兩種或多種晶體形式中的一種。由于分子或離子在晶格中的排列或構(gòu)象不同，不同多晶型物可具有不同物理性質(zhì)，諸如熔化溫度、溶解熱、溶解度、溶解速率和/或振動光譜。多晶型物所顯示的物理性質(zhì)的差異可影響以下藥物參數(shù)：諸如儲存穩(wěn)定性、可壓縮性、密度(在配制及產(chǎn)品制造中至關(guān)重要)及溶出速率(生物利用度中的重要因素)。穩(wěn)定性的差異可由化學(xué)反應(yīng)性的變化(例如差異氧化，使得包含一種多晶型物的劑型相比包含另一多晶型物的劑型較快褪色)、機(jī)械變化(例如片劑在儲存時由于動力學(xué)上有利的多晶型物轉(zhuǎn)變成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的多晶型物而破碎)或兩者(例如一種多晶型物的片劑更易于在高濕度下破裂)引起。由于溶解性/溶解差異，在極端情況下，一些多晶型轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致缺乏效能，或在其他極端情況下產(chǎn)生毒性。另外，結(jié)晶形式的物理性質(zhì)在加工中可能至關(guān)重要；舉例而言，一種多晶型物可能更有可能形成溶劑化物，或可能難以過濾并洗去雜質(zhì)(例如，多晶型物之間的粒子形狀及尺寸分布可能不同)。如本申請所用的“基本上純的”是指物質(zhì)或混合物基本上不含其他化合物、立體異構(gòu)體、共形成體鹽、溶劑化物、水合物或其其他固體形式，包括其他結(jié)晶或無定形形式。在某些情況下，“基本上純的”化合物，諸如基本上純的(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯或其共形成體鹽或溶劑化物可指基本上不含其他化合物，例如可存在于制備所需化合物的方法中的未反應(yīng)的前體及副產(chǎn)物。在其他情況中，如本申請所用的(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯或其鹽或溶劑化物的“基本上純的”固體形式(例如晶體形式或無定形形式)可指基本上不含(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯或其鹽或溶劑化物的其他固體形式。在某些情況下，“立體異構(gòu)純的”意指組合物包含化合物的一種立體異構(gòu)體且基本上不含所述化合物的其他立體異構(gòu)體。如本申請所用的術(shù)語“體積(vol)”是指固體反應(yīng)物與液體溶劑的重量/體積比。舉例而言，10體積的溶劑中250g的固體物質(zhì)意指該物質(zhì)溶解于10×250ml或2.5l的溶劑中。應(yīng)理解的是，(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽包含(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的陽離子(例如，在一個實施方案中，在一個原子位置處質(zhì)子化，或在其他實施方案中，在多于一個原子位置處質(zhì)子化)及該共形成體酸的陰離子。實施方案以下段落提出本申請所披露的化合物及方法的多種實施方案且并不意在限制。在一個方面，本發(fā)明提供了(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽(此后稱為“化合物(1)的共形成體鹽”)，其任選呈其溶劑化物且額外地任選呈其水合物的形式。在某些實施方案中，所述共形成體鹽包含手性酸的陰離子。在某些實施方案中，所述手性酸選自表1。在某些實施方案中，所述手性酸為[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸或(1s)-苯基乙磺酸。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽(此后所述共形成體鹽稱為“化合物(1a)”)，其任選呈其溶劑化物且額外地任選呈其水合物的形式。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的(s)-1-苯基乙磺酸鹽(此后所述共形成體鹽稱為“化合物(1b)”)，其任選呈其溶劑化物且額外地任選呈其水合物的形式。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)包含約1:1的陽離子與陰離子的摩爾比。在某些實施方案中，所述陽離子與陰離子的摩爾比為約1:1.1、約1:1.15、約1:1.2或約1:1.3。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)為非溶劑化的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)為其溶劑化物。在某些實施方案中，所述溶劑化物形式為其水合物。在某些實施方案中，所述溶劑化物形式為其乙醇化物溶劑化物。在某些實施方案中，所述溶劑化物形式為其乙醇化物溶劑化物和水合物。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽或化合物(1a)或化合物(1b)與乙醇溶劑化物的比為約1:0.4、約1:0.5、約1:0.6或約1:0.7。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽或化合物(1a)或化合物(1b)與水合物的比為約1:0.4、約1:0.5、約1:0.6或約1:0.7。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物呈固體形式。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物為非結(jié)晶的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物呈晶體形式、無定形形式或其混合物。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)的乙醇化物溶劑化物、水合物或其混合物呈晶體形式、無定形形式或其混合物。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物呈無定形形式。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)的乙醇化物溶劑化物、水合物或其混合物呈無定形形式。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物呈結(jié)晶形式。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)的乙醇化物溶劑化物、水合物或其混合物呈結(jié)晶形式。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物為基本上純的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物的固體形式或晶體形式為基本上純的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物的晶體形式為基本上純的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)的乙醇化物溶劑化物、水合物或其混合物為基本上純的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物為立體化學(xué)純的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物的固體形式或晶體形式為立體化學(xué)純的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物的晶體形式為立體化學(xué)純的。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)的乙醇化物溶劑化物、水合物或其混合物其為立體化學(xué)純的。在某些實施方案中，所述基本上純的共形成體鹽包含基本上純的(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，其基本上不含其他立體異構(gòu)體包括例如(2r,3r)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯、(2s,3r)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯和(2r,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)包含化合物(1)的約100重量％的特定立體異構(gòu)體，其中所述百分比是基于立體化學(xué)純的共形成體鹽中組合的立體異構(gòu)體的總量。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物包含大于約80重量％的化合物(1)且小于約20重量％的化合物(1)的任何立體異構(gòu)體、大于約90重量％的化合物(1)且小于約10重量％的化合物(1)的任何立體異構(gòu)體、大于約95重量％的化合物(1)且小于約5重量％的化合物(1)的任何立體異構(gòu)體、大于約97重量％的化合物(1)且小于約3重量％的化合物(1)的任何立體異構(gòu)體、大于約99重量％的化合物(1)且小于約1重量％的化合物(1)的任何立體異構(gòu)體或大于約99.5重量％的化合物(1)且小于約0.5重量％的化合物(1)的任何立體異構(gòu)體。上述百分比是基于立體化學(xué)純的共形成體鹽中組合的立體異構(gòu)體的總量。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物基本上不含一種或多種其他特定晶體形式、無定形形式和/或其他化合物。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物包含小于約10重量％、小于約5重量％、小于約3重量％、小于約2重量％、小于約1重量％、小于約0.75重量％、小于約0.5重量％、小于約0.25重量％或小于約0.1重量％的(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的一種或多種其他晶體形式或無定形形式和/或可由本申請披露的合成方法所產(chǎn)生的其他化合物。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)的結(jié)晶形式基本上不含無定形形式。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物的結(jié)晶鹽純度為至少約90重量％、至少約95重量％、至少約97重量％、至少約98重量％、至少約99重量％、至少約99.2重量％、至少約99.5重量％、至少約99.6重量％、至少約99.7重量％或至少約99.8重量％的單一結(jié)晶形式，總重量的其余部分可為其他結(jié)晶或無定形形式和/或其他化合物。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物的結(jié)晶形式基本上為單一組分結(jié)晶形式或單一多晶型物。在某些實施方案中，所述化合物(1)的共形成體鹽以及化合物(1a)和(1b)及其溶劑化物和水合物的結(jié)晶形式為多組分結(jié)晶形式，其包含這些共形成體鹽的第一結(jié)晶形式及這些共形成體鹽的至少一種其他結(jié)晶和/或無定形形式。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為具有如下xrpd圖的結(jié)晶化合物(1a)，其包含選自具有根據(jù)圖1或圖5的2θ角度的峰的一個或多個(例如，1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或大于10個；或至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個)特征峰。在某些實施方案中，所述結(jié)晶化合物(1a)的xrpd圖包含一個或多個(例如1個、2個、3個、4個、5個或至少2個、至少3個或至少4個)選自具有約6.7、9.7、18.5、19.5及22的2θ角度±0.22θ的峰的特征峰。在某些實施方案中，所述結(jié)晶化合物(1a)的xrpd圖包含選自具有約6.7及9.7的2θ角度±0.22θ的峰的特征峰。在某些實施方案中，所述結(jié)晶化合物(1a)的xrpd圖基本上如圖1或圖5中所提供。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為具有基本上對應(yīng)于圖13b中的譜的13cnmr譜或具有基本上對應(yīng)于表a中那些峰的峰的譜的結(jié)晶化合物(1a)，其中具有2個峰的條目表示雙重峰：表a在某些實施方案中，所述結(jié)晶化合物(1a)的13cnmr譜包含一個或多個峰(例如，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個或至少12個峰)，其為選自在約210.3、58.1、56.0、54.7、48.6、47.0、46.3、40.6、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5約±0.2ppm處的峰。在某些實施方案中，所述結(jié)晶化合物(1a)13cnmr譜包含在約210.3、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5約±0.2ppm處的一個或多個峰(例如，至少2個、至少3個、至少4個或至少5個峰)。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為基于差示掃描量熱分析在25℃與約90℃之間具有寬的吸熱峰及在約135℃與150℃之間、約140℃與150℃之間或約143℃與147℃之間具有最大值的吸熱的結(jié)晶化合物(1a)。在某些實施方案中，結(jié)晶化合物(1a)具有在約135℃與150℃之間、約140℃與150℃之間或約143℃與147℃之間具有最大值的吸熱。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為具有基本上對應(yīng)于圖4或圖15的dsc溫度記錄圖(thermograph)的dsc熱分析圖(thermogram)的結(jié)晶化合物(1a)。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為具有指示為溶劑化物質(zhì)的tga熱分析圖的結(jié)晶化合物(1a)。在某些實施方案中，結(jié)晶化合物(1a)具有基本上對應(yīng)于圖4的tga溫度記錄圖的tga熱分析圖。在某些實施方案中，結(jié)晶化合物(1a)具有如下tga熱分析圖，即當(dāng)由約25℃加熱至約90℃的溫度時，其呈現(xiàn)逐步重量損失(例如，約2.5％與4.5％之間、約3％與4％之間、約3.5％)。在某些實施方案中，結(jié)晶化合物(1a)具有如下tga熱分析圖，即當(dāng)由約90℃加熱至約160℃的溫度時，其呈現(xiàn)逐漸重量損失(例如，約0.5％與2％之間、約0.75％與1.75％之間、約1％與1.5％之間、約1.2％)。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為具有以下至少一種的結(jié)晶化合物(1a)：i.在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5和18.5ppm±0.2ppm具有峰的固態(tài)13cnmr譜；ii.具有在25℃和90℃之間的寬的吸熱以及最大值在約135℃和147℃之間的吸熱的差示掃描量熱分析熱分析圖；iii.指示為溶劑化物質(zhì)的熱重量分析熱分析圖；或iv.在6.7、9.7、18.5、19.5和22的2θ角度±0.22θ角度包含峰的x射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，所述結(jié)晶化合物(1a)具有以下的至少一種：i.在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5和18.5ppm±0.2ppm具有峰的固態(tài)13cnmr譜；或ii.在6.7、9.7、18.5、19.5和22的2θ角度±0.22θ角度包含峰的x射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的(s)-1-苯基乙磺酸鹽(化合物(1b))。在另一方面，本發(fā)明提供了基本上純的(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))，其通過如下制備：用堿處理化合物(1)的共形成體鹽并分離(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))。在某些實施方案中，所述分離的化合物(1)任選重結(jié)晶。制備化合物的方法本申請?zhí)峁┝酥苽浠衔?1)及其共形成體鹽的方法。在某些實施方案中，相比于先前報道的(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的合成，所述方法可提供例如改善的產(chǎn)物回收率、產(chǎn)物純度和/或用于大規(guī)模生產(chǎn)的順應(yīng)性。在某些實施方案中，任選呈其溶劑化物形式且額外地任選呈水合物形式的(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽以結(jié)晶形式制備，產(chǎn)生的化合物(1)的純度相比于通過手性色譜分離的化合物(1)而言更高。在某些實施方案中，相比于使用手性色譜制備而言，所述使用共形成體的化合物(1)的制備更能順應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)。方案a提供了用于制備化合物(1)的共形成體鹽的方法的示例性闡述。方案a在步驟1a)中，中間體(a)可在室溫或在高溫(高于室溫的溫度)在一種或多種步驟1a)溶劑中溶解，其中所述溶劑足以溶解中間體(a)。在某些實施方案中，所述高溫為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約48℃、約50℃、約52℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。在某些實施方案中，所述步驟1a)溶劑為c1-6酮、c1-6醇、乙酸乙酯(“ea”)、四氫呋喃(“thf”)、甲苯、乙腈(“acn”)、庚烷、二噁烷或水；或它們的組合。在某些實施方案中，所述c1-6酮為丙酮、甲基乙基酮(“mek”)或甲基異丁基酮(“mibk”)。在某些實施方案中，所述c1-6醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇。在某些實施方案中，所述c1-6醇為甲醇、乙醇或異丙醇。在某些實施方案中，所述步驟1a)溶劑為乙醇和mibk；或所述溶劑為乙醇、mibk和水。在某些實施方案中，所述mibk/乙醇比為5-20/1；或所述比為5/1或6/1或7/1或8/1或9/1或10/1或11/1或12/1或15/1或20/1。在某些實施方案中，所述mibk/乙醇比為9:1。在某些實施方案中，所述mibk/乙醇/水比為10-15/1-1.5/0.1-0.05；或所述比為12-13/1-1.5/0.1-0.05。在某些實施方案中，所述mibk/乙醇/水比為13/1.5/0.1；或為13/1.5/0.05；或為13/1/0.1；或為13/1/0.05；或為12/1.5/0.1；或為12/1.5/0.05；或為12/1/0.1；或為12/1/0.05。在某些實施方案中，在步驟1a)中，中間體(a)可在高溫(例如在約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約48℃、約50℃、約52℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃)在諸如丙酮、ipa、ea、thf、dmf、甲苯、acn、庚烷、二噁烷、水、mibk、mek或乙醇或它們的組合的一種或多種步驟1a)溶劑中溶解，形成步驟1a)溶液。在某些實施方案中，所述步驟1a)溶劑為mibk、mek、水和/或乙醇。在某些實施方案中，所述mibk:mek:乙醇/水比為20-40:10-20:1-10。在某些實施方案中，所述mibk:mek:乙醇/水比為10-30:20-30:1-5。在某些實施方案中，所述步驟1a)溶劑為mibk、水和/或乙醇。在某些實施方案中，所述步驟1a)溶劑為mibk:乙醇:水，其比為30-50:5-10:1-5或35-45:6-7:1-2或40:6.5:1.6。在某些實施方案中，所述mibk:乙醇:水比為120-130:10-15:0.5-1。在某些實施方案中，所述步驟1a)溶劑為mibk:乙醇，其比為5-20:1或10-20:1或20:1或19:1或18:1或10:1或9:1或8:1。在某些實施方案中，所述步驟1a)溶劑為乙醇和mek。在某些實施方案中，所述乙醇:mek的比為85-99:1-15，或為90-99:1-10，或為95-99:1-5，或為95:5，或為96:4，或為97:3，或為98:2。在某些實施方案中，中間體(a)溶于約5體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約7體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約10體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約12體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約14體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約16體積的一種或多種步驟1a)溶劑或約20體積的一種或多種步驟1a)溶劑?？商砑庸残纬审w酸(約1摩爾當(dāng)量)并將其溶解于步驟1a)溶液中，以制備步驟1a)共形成體溶液。化合物(1)的共形成體鹽的固體形式可通過如下獲得：將步驟1a)共形成體溶液用化合物(1)的共形成體鹽的結(jié)晶種晶，或?qū)⒉襟E1a)共形成體溶液冷卻至約室溫、約20℃、約15℃、約10℃、約5℃、約0℃、約-5℃、約-10℃或約-15℃。一旦形成固體化合物(1)的共形成體鹽，其可經(jīng)濾過收集，任選用步驟1a)溶劑洗滌，并干燥。在步驟1b)中，化合物(1)的共形成體鹽可重新懸浮于步驟1b)溶劑中，以形成步驟1b)溶液。在某些實施方案中，所述步驟1b)溶劑為與一種或多種步驟1a)溶劑相同的溶劑。在某些實施方案中，化合物(1)的共形成體鹽在高溫(例如在約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃)重新懸浮于約5體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約7體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約10體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約12體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約14體積的一種或多種步驟1a)溶劑、約16體積的一種或多種步驟1a)溶劑或約20體積的一種或多種步驟1a)溶劑中，以形成步驟1b)溶液。所述步驟1b)溶液可任選冷卻至約室溫、約20℃、約15℃、約10℃、約5℃、約0℃、約-5℃、約-10℃或約-15℃，以制備化合物(1)的共形成體鹽的固體形式。固體共形成體鹽可經(jīng)濾過收集，任選用步驟1b)溶劑洗滌，并干燥。在步驟2a)中，可將堿添加至化合物(1)的共形成體鹽溶液中以釋放化合物(1)并移去相應(yīng)的共形成體酸?？刹捎萌魏巫阋葬尫呕衔?1)的堿。在某些實施方案中，所述堿為氨水(如nh4oh)、naoh、naoac、nahco3或na2co3。在某些實施方案中，所述堿為氨水(如nh4oh)。在某些實施方案中，所述堿為naoh。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑可為足以溶解化合物(1)的共形成體鹽或可形成足以允許適合的堿反應(yīng)以釋放化合物(1)的懸浮液的任何溶劑或溶劑的組合。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑可為任何步驟1a)溶劑。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑可為c1-6酮、c1-6醇或水；或其組合。在某些實施方案中，所述c1-6酮為丙酮、mibk或mek。在某些實施方案中，所述c1-6酮為丙酮。在某些實施方案中，所述c1-6醇為甲醇、乙醇、2-丙醇或異丙醇。在某些實施方案中，所述c1-6醇為甲醇、2-丙醇或異丙醇。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑可為丙酮、甲醇、2-丙醇、異丙醇或水；或其組合。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑可為丙酮和甲醇；或它們可為丙酮、甲醇、2-丙醇和水；或它們可為丙酮、甲醇和異丙醇；或它們可為丙酮、甲醇、異丙醇和水。在步驟2a)中，可通過在選自nh4oh、naoh、naoac、nahco3或na2co3或其組合的堿的存在下將化合物(1)的共形成體鹽懸浮于選自c1-6酮、c1-6醇和水或其組合的步驟2a)溶劑中，來釋放化合物(1)。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇、2-丙醇、異丙醇或水或其組合，且所述堿為nh4oh或naoh水溶液。在某些實施方案中，所述堿為nh4oh。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇和異丙醇，且所述堿為nh4oh。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇、異丙醇和水，且所述堿為nh4oh。在某些實施方案中，所述步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇和2-丙醇，且所述堿為nh4oh。在步驟2a)中，可通過在室溫或高溫(例如約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃、約45℃)將化合物(1)的共形成體鹽懸浮于約0.5至約10體積或約0.5至約5體積或約0.75至約2.5體積的一種或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，并用約1-1.5當(dāng)量的適當(dāng)堿處理所述步驟2a)溶液，來釋放化合物(1)。在一些實施方案中，所述共形成體鹽在室溫或高溫(例如約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃、約45℃)懸浮于約0.75體積或約1體積或約1.5體積或約1.7體積或約2體積或約2.2體積或約2.4體積或約2.5體積的一種或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，并用約1.1當(dāng)量或約1.2當(dāng)量或約1.3當(dāng)量或約1.4當(dāng)量或約1.5當(dāng)量的適當(dāng)堿處理所述步驟2a)溶液。在某些實施方案中，所述共形成體鹽在室溫或高溫(例如約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃、約45℃)懸浮于約0.5至約10體積或約0.5至約5體積或約0.75至約2.5體積的選自丙酮、甲醇、丙醇、異丙醇和水的一種或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，并用約1-1.5當(dāng)量的選自naoh、nh3水溶液(任選作為25％nh3水溶液)、naco3、naoac和nahco3的堿處理所述步驟2a)溶液。在某些實施方案中，所述共形成體鹽在室溫或高溫(例如約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃、約45℃)懸浮于約0.75體積或約1體積或約1.5體積或約1.7體積或約2體積或約2.2體積或約2.4體積或約2.5體積的選自丙酮、甲醇、丙醇、異丙醇和水的一種或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，并用約1當(dāng)量或約1.1當(dāng)量或約1.2當(dāng)量或約1.3當(dāng)量或約1.4當(dāng)量或約1.5當(dāng)量的選自naoh、nh3水溶液(任選作為25％nh3水溶液)、naco3、naoac和nahco3的堿處理所述步驟2a)溶液。在某些實施方案中，在步驟2a)中，可通過在室溫或高溫(例如約30℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃或約45℃)將化合物(1)的共形成體鹽懸浮于約0.75體積、約1體積、約1.5體積、約1.7體積、約2體積、約2.2體積或約2.4體積的諸如水、丙酮、ipa和甲醇的一種或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，并用約1當(dāng)量、約1.1當(dāng)量、約1.2當(dāng)量、約1.3當(dāng)量或約1.4當(dāng)量的諸如naoh、nh3(任選25％nh3水溶液)、naco3、naoac或nahco3的堿處理所述步驟2a)溶液，來釋放化合物(1)?？扇芜x檢查ph，并且若ph≥7，則可添加水(0.55體積)?？蓪⑾到y(tǒng)冷卻至約25℃、約30℃、約35℃或約40℃，并可任選添加化合物(1)的晶種?？稍诩s30分鐘內(nèi)逐滴添加水(3.3體積)，在30分鐘內(nèi)冷卻懸浮液至約0至5℃的內(nèi)部溫度，歷時15分鐘攪拌反應(yīng)混合物。可經(jīng)過濾收集化合物(1)的固體形式，并用水洗滌3次。在某些實施方案中，所述共形成體鹽在室溫或高溫(例如約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃、約45℃)懸浮于比為約2-6體積/1-2體積/1-2體積的丙酮/異丙醇/甲醇中以形成步驟2a)溶液，并用約1當(dāng)量或約1.1當(dāng)量或約1.2當(dāng)量或約1.3當(dāng)量或約1.4當(dāng)量或約1.5當(dāng)量的nh3水溶液(任選作為25％nh3水溶液)處理所述步驟2a)溶液。在某些實施方案中，所述丙酮/異丙醇/甲醇比為約2-4體積/1-2體積/1-2體積或為約2-4體積/1體積/1體積或為約2體積/1體積/1體積。在某些實施方案中，所述共形成體鹽在室溫或高溫(例如約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃、約45℃)懸浮于比為約2體積/1體積/1體積的丙酮/異丙醇/甲醇中以形成步驟2a)溶液，并用約1.3當(dāng)量的nh3水溶液(任選作為25％nh3水溶液)處理所述步驟2a)溶液。在步驟2b)中，若需要，可在通過使用約4體積、約5體積、約6體積或約7體積的諸如水、丙酮、ipa或甲醇的一種或多種步驟2b)溶劑的任選步驟中來改善化合物(1)的e.e.。例如可將丙酮(4體積)、ipa(1體積)和甲醇(1體積)添加至先前步驟2a)的產(chǎn)物中，并可將反應(yīng)混合物加熱至約38℃至42℃、約35℃、約38℃、約40℃、約42℃或約45℃的內(nèi)部溫度，得到澄清的步驟2b)溶液。可將水(2體積)和化合物(1)的晶種添加至步驟2b)溶液中，并在約35℃的內(nèi)部溫度攪拌系統(tǒng)約15分鐘?？稍诩s30分鐘內(nèi)逐滴添加水。然后可將混懸液在30min內(nèi)冷卻至約0至5℃的內(nèi)部溫度，并攪拌額外的15分鐘?？蓪⒐腆w經(jīng)濾過收集，用水洗滌兩次，并確定手性純度。可將固體在約60℃的內(nèi)部溫度減壓干燥，得到化合物(1)。在某些實施方案中，所述方法提供了基本上純的化合物(1)。在某些實施方案中，所述方法提供了具有90-99％e.e.或95％-99％e.e.或97％-99％e.e.或≥96％,e.e.或≥97％e.e.或≥98％e.e.或≥99％e.e或99.5％e.e.的化合物(1)。在另一方面，本申請?zhí)峁┝酥苽?2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))的共形成體鹽的方法，包括(1)在選自mibk、mek、乙醇和水的一種或多種步驟1a)溶劑中在高溫用共形成體處理7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，形成步驟1a)溶液；(2)使步驟1a)溶液在足以使(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))作為固體析出且在某些實施方案中呈結(jié)晶形式析出的條件下靜置；和(3)分離呈固體且在某些實施方案中呈結(jié)晶形式的化合物(1)。在某些實施方案中，所述共形成體鹽為[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽且所述步驟1a)溶劑為mibk、水和乙醇。在某些實施方案中，所述方法還包括使所述共形成體鹽在一種或多種步驟1b)溶劑中重結(jié)晶或重新漿化。在某些實施方案中，在使所述共形成體鹽在一種或多種步驟1b)溶劑中重結(jié)晶或重新漿化后，所述(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽呈結(jié)晶形式。在某些實施方案中，所述方法還包括在室溫或高溫將(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽懸浮于選自水、丙酮、ipa或甲醇的一種或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，并用選自naoh、nh3(任選25％nh3水溶液)、naco3、naoac3或nahco3的堿處理所述步驟2a)溶液；使所述步驟2a)溶液在足以使(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))作為固體析出且在某些實施方案中呈結(jié)晶形式析出的條件下靜置；和(3)分離呈固體且在某些實施方案中呈結(jié)晶形式的化合物(1)。在某些實施方案中，所述方法還包括將化合物(1)在一種或多種步驟2b)溶劑中重結(jié)晶或重新漿化。在某些實施方案中，在使所述共形成體鹽在一種或多種步驟2b)溶劑中重結(jié)晶或重新漿化后，化合物(1)呈結(jié)晶形式?；衔锏闹苽湟韵聻槭纠f明可如何制備和測試本發(fā)明的共形成體鹽的實施例。盡管實施例僅表示某些實施方案，但應(yīng)理解以下實施例為示例性的且并不意在限制。在某些實施方案中，所述制備化合物(1)的共形成體鹽的方法包括上文及下文所述的各種實施方案中的任一種。本申請所披露的化合物為可商購得到的或可容易由可商購得到的起始物質(zhì)根據(jù)有機(jī)合成領(lǐng)域中的已確立的方法來制備。合成本發(fā)明化合物的一般方法可見于例如stuartwarrenandpaulwyatt,workbookfororganicsynthesis:thedisconnectionapproach,第二版,wiley,2010。一些化合物的合成詳細(xì)例示于下文。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體由含有不對稱或手性中心的可商購得到的起始物質(zhì)以合成方式制備，或通過制備外消旋混合物、隨后立體選擇性地分離成對映異構(gòu)體而獲得。立體選擇性分離方法包括，例如(1)使對映異構(gòu)體混合物結(jié)合至手性助劑，通過重結(jié)晶或色譜分離所得非對映異構(gòu)體混合物且由所述助劑釋放光學(xué)純的產(chǎn)物；或(2)在手性色譜柱上直接分離光學(xué)對映異構(gòu)體的混合物。x射線粉末衍射(xrpd)除非另外規(guī)定，否則當(dāng)xrpd峰值以2θ角度表示時，應(yīng)理解使用銅kα1輻射。在某些實施方案中，本申請?zhí)峁┑?θ角度值在約±0.2°θ的范圍變化，而仍描述相同xrpd峰。xrpd操作1:在brukeraxsc2gadds衍射器上使用cukα輻射(40kv，40ma)、xyz自動載臺、用于自動樣品定位的激光視頻顯微鏡及histar二維區(qū)檢測器來收集x射線粉末衍射圖。x射線光學(xué)器件由與0.3mm的針孔準(zhǔn)直器偶聯(lián)的單一多層鏡組成。使用經(jīng)鑒定的標(biāo)準(zhǔn)nist1976剛玉(平板)進(jìn)行每周效能檢查。光束發(fā)散度，即樣品上x射線光束的有效大小為約4mm。采用θ-θ連續(xù)掃描模式，其中樣品-檢測器距離為20cm，產(chǎn)生3.2°至29.7°的有效2θ范圍。通常歷時120秒樣品暴露于x射線光束。xp/20004.1.43軟件的gadds用于數(shù)據(jù)收集，且diffracplusevav13.0.0.2或v15.0.0.0軟件用于數(shù)據(jù)分析及展示。環(huán)境條件：使用不進(jìn)行研磨的原樣粉末將在環(huán)境條件下運作的樣品制備為平板試樣；將約1-2mg的樣品在載玻片上輕輕按壓以獲得平坦表面。非環(huán)境條件：將在非環(huán)境條件下運作的樣品與熱傳導(dǎo)化合物一起安裝于硅晶片上。隨后以10℃/min將樣品加熱至適合的溫度，并隨后等溫保持1分鐘，之后開始數(shù)據(jù)收集。xrpd操作2:可選擇地，在brukerd8衍射器上使用cukα輻射(40kv，40ma)、θ-2θ測角器及v4及接收狹縫的發(fā)散度、ge單色器及l(fā)ynxeye檢測器收集x射線粉末衍射圖。使用經(jīng)鑒定的剛玉標(biāo)準(zhǔn)(nist1976)檢查儀器的效能。diffracplusxrdcommanderv.2.6.1軟件用于數(shù)據(jù)收集，且diffracplusevav13.0.0.2或v15.0.0.0軟件用于數(shù)據(jù)分析及呈現(xiàn)。樣品利用原樣粉末作為平板試樣在環(huán)境條件下運作。將樣品輕輕封裝于拋光零背景(510)硅晶片內(nèi)所切的空腔內(nèi)。分析期間，使樣品在其自身平面中旋轉(zhuǎn)。數(shù)據(jù)收集詳情包括：2至42°2θ的角范圍、0.05°2θ的步長及0.5s/步的收集時間。單晶x射線衍射(scxrd)在配備有oxfordcryosystemscobra冷卻裝置的oxforddiffractionsupernovadualsource(cu為0)的atlasccd衍射器上收集數(shù)據(jù)。使用mokα輻射收集數(shù)據(jù)。通常使用shelxs或shelxd程序解析結(jié)構(gòu)，并使用shelxl程序(其為brukeraxsshelxtl程序組(v6.10)的一部分)精修結(jié)構(gòu)。連接至碳的氫原子可以幾何學(xué)方式放置，且通常允許用riding各向同性位移參數(shù)(ridingisotropicdisplacementparameter)精修。連接至雜原子的氫原子位于差值傅里葉(fourier)合成中，且通常允許用各向同性位移參數(shù)自由精修。核磁共振對于實施例1-3和5，在配備有自動取樣器且由drx400控制臺控制的bruker400mhz儀器上收集nmr譜。可使用標(biāo)準(zhǔn)bruker負(fù)載實驗，使用icon-nmrv4.0.7與topspinv1.3一起運作得到自動實驗。對于非常規(guī)光譜法，經(jīng)單獨使用topspin獲得數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)如下以ppm(δ)報道：化學(xué)位移(多重性、積分、偶合常數(shù)(hz))。在13c固態(tài)nmr中，峰位置可取決于諸如信噪比、峰寬、溫度、旋轉(zhuǎn)速度、去偶效能、魔角設(shè)置、數(shù)據(jù)處理操作和參數(shù)以及軟件峰值提取算法的因素而變化。此外，峰位置與化學(xué)位移參考操作有關(guān)?？墒褂萌舾刹煌瘜W(xué)位移參考標(biāo)準(zhǔn)且將不一定產(chǎn)生相同結(jié)果。不同化學(xué)位移參考標(biāo)準(zhǔn)的使用可產(chǎn)生相隔若干ppm的峰位置。然而，若使用不同參考標(biāo)準(zhǔn)，或若分析者針對相同標(biāo)準(zhǔn)的參考峰位置使用不同值，則通常所有峰在相同方向的位置將具有系統(tǒng)性變化。在某些實施方案中，本申請所提供的13c固態(tài)nmr中的ppm值在約±0.2ppm的程度變化，但仍描述相同峰。差示掃描量熱分析(dsc)在配備有34位自動取樣器的mettlerdsc823e上收集dsc數(shù)據(jù)。使用經(jīng)鑒定的銦校準(zhǔn)儀器的能量及溫度。在帶針孔鋁盤中，通常以10℃/min將0.5-2mg的每一樣品由25℃加熱至300℃。通常在樣品上方保持50ml/min的氮氣吹掃。starev9.20軟件用作儀器控制及數(shù)據(jù)分析軟件。熱重量分析(tga)在配備有34位自動取樣器的mettlertga/sdta851e上收集tga數(shù)據(jù)。使用經(jīng)鑒定的銦對儀器進(jìn)行溫度校準(zhǔn)。通常，將3-6mg的每一樣品裝載至預(yù)稱重的鋁坩堝上，且以10℃/min由環(huán)境溫度加熱至350℃。在樣品上方保持50ml/min的氮氣吹掃。ir光譜在具有universalatrsamplingaccessory及熱電dtgs檢測器(氘化硫酸三甘氨酸)的perkinelmerspectrumoneft-ir光譜儀上收集ir數(shù)據(jù)。經(jīng)hplc確定手性純度在配備有二極管陣列檢測器的agilenthp1100串聯(lián)系統(tǒng)上，并使用chemstation軟件vb.02.01-sr1或sr2，使用如下詳述的方法進(jìn)行手性hplc分析：用于分析7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的手性hplc方法參數(shù)樣品制備1.0mg/ml，dcm柱chiralpakic,250x4.6mm柱溫(℃)35注射(l)10檢測：波長，帶寬(nm)235,4流速(ml/min)1.0相a20％/80％etoh/己烷相bn/a合成實施例實施例1：中間體(a)的鹽篩選表1中以鹽形式供應(yīng)或制備的共形成體在離子交換樹脂上洗脫以分離其游離酸對應(yīng)物。然而，歸因于游離酸的化學(xué)不穩(wěn)定性，含有硫酸的共形成體未直接用作游離酸。取而代之，含有硫酸的共形成體以鹽形式溶解于適當(dāng)溶劑中，并針對每一硫酸基團(tuán)添加一摩爾當(dāng)量的hcl(4nhcl/二噁烷)。共形成體ac20、ac125和ac69作為游離酸固體添加。共形成體ac38、ac49、ac111、ac18和ac115作為游離酸在乙醇中的溶液分別以5m、1m、1m、5m和5m的濃度添加。以下共形成體作為游離酸在含水乙醇中的溶液添加：ac70(10％v/v,0.45m)、ac75(10％v/v,0.45m)、ac126(25％v/v,0.8m)、ac4(一水合物,7％v/v,1m)、ac117(20％v/v,0.4m)、ac116(10％v/v,0.45m)和ac127(35％v/v,0.5m)。以下共形成體作為鈉鹽溶液添加(除了一摩爾當(dāng)量的4nhcl/二噁烷之外)：ac118(0.8m在乙醇中)、ac110(5m在乙醇中)、ac113(3.7m在thf中)、ac114(0.8m在80體積％的含水thf中)和ac119(1.3m在25體積％的含水thf)中。共形成體ac120作為游離酸在水中的0.5m溶液添加。以下共形成體作為銨鹽在溶液中添加(除了一摩爾當(dāng)量的4nhcl/二噁烷之外)：ac121(二銨鹽，0.7m在38體積％的含水thf中)、ac122(1.4m在水中)、ac112(0.5m在水中)、ac123(1m在50％含水thf中)和ac124(1.3m在水中)。表1.共形成體在50℃制備中間體(a)(30或50mg)在乙醇(20體積)、mek(40體積)和mibk(20體積)中的澄清溶液。在50℃添加如前所述制備的共形成體酸(1.2mol當(dāng)量)并漿化約1-2小時。將懸浮液冷卻至室溫并在室溫漿化2天。將溶液先后冷卻至5℃、20℃并進(jìn)行緩慢蒸發(fā)。將膠狀物進(jìn)行成熟循環(huán)(溫度循環(huán))。表2.獲得結(jié)晶化合物(1):(2s,3s)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯的共形成體鹽的嘗試條件如下方案1描述了使用ac49作為用于制備化合物(1a)且用于手性拆分化合物(1)的共形成體酸。方案1實施例2–使用方案1制備化合物(1)步驟1a在50℃在攪拌下將中間體(a)(5g,12.5mmol)溶于9:1v/vmibk/乙醇(70ml,14體積)并在小于約5分鐘內(nèi)觀察到溶解。添加[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸一水合物(4.1g,12.5mmol)并在約10-20分鐘觀察到溶解。然后用化合物(1a)(95％e.e.,5mg,0.1％w.)進(jìn)行種晶并在50℃使體系平衡約1小時，以0.15℃/min冷卻至約20℃，然后在20℃平衡2小時。將固相經(jīng)濾過分離，用乙醇洗滌，并在約50℃和3mbar干燥約2至3小時，得到化合物(1a)，其為0.6摩爾當(dāng)量的etoh溶劑化物和0.6摩爾當(dāng)量的水合物(93.4％e.e.)。步驟1b然后在50℃在攪拌下將化合物(1a)以95/5體積％懸浮于mibk/乙醇(38ml,10體積)。在50℃保持約2小時后，將懸浮液冷卻至約5℃且保持10至15小時。將固相經(jīng)濾過回收并在約50℃和3mbar干燥約3小時?；厥栈衔?1a)(97.4％e.e.)。步驟2在不進(jìn)行步驟1的任選重新漿化的情況下，通過在室溫將化合物(1a)(3.9g,5.5mmol)懸浮于20ml水并用5m氫氧化鈉/水(1.3ml,1.2mol)處理，來釋放化合物(1)。將混合物在室溫保持約15小時并將固體經(jīng)濾過分離且在50℃和3mbar干燥約3小時?；厥栈衔?1)(94.4％e.e.)。實施例3–使用方案1大規(guī)模制備化合物(1)使用3.3kg中間體(a)以及各個溶劑比進(jìn)行實施例1的操作，得到95.7％e.e.(步驟1a)；99.2％e.e.(步驟1b)；和99.2％e.e.(步驟2)。實施例4–使用方案1可替換地制備化合物(1)步驟1a在50℃在攪拌下將中間體(a)(751mg,1.86mmol))溶于9:1v/vmibk/乙醇(7.5ml,10體積)。添加[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸一水合物(620mg,1.88mmol,1當(dāng)量)。在50℃約1小時觀察到形成析出物。然后將體系以0.1℃/min冷卻至約5℃，然后在5℃平衡約60小時。將固相經(jīng)濾過分離并在約50℃和3mbar干燥約2小時，得到化合物(1a)(92％e.e.)。參見圖1-4，即xrpd(圖1)，手性hplc(圖2)，1hnmr(圖3)和tga/dsc分析(圖4)。來自實施例3的物質(zhì)的xrpd圖與實施例1的類似，僅在特定衍射峰的位置有略微位移(圖1中用黑色箭頭突顯)。1hnmr與含有0.5摩爾當(dāng)量的etoh和0.6重量％的殘留mibk的化合物(1a)的單鹽一致。tga分析顯示在25和90℃之間發(fā)生3.5％的逐步質(zhì)量損失(可能表示損失0.5摩爾當(dāng)量的etoh)且在90℃至160℃之間發(fā)生1.2％的逐漸質(zhì)量損失(可能表示損失所吸附的水)。dsc分析結(jié)果具有在25℃至90℃之間表示去溶劑化的寬吸熱及在135℃表示熔融/降解的吸熱。步驟1b在50℃將化合物(1a)(100.3mg,0.141mmol)重新懸浮于95:5v/vmibk/etoh(1ml,10體積)并攪拌1小時，之后以0.1℃/min冷卻至5℃。在5℃保持一晚后，將固體(99.4％e.e.)經(jīng)濾過回收。不再檢測到xrpd衍射峰的位移(圖5；相比圖1)。圖6顯示化合物(1a)的手性hplc。步驟2在50℃將步驟1a的化合物(1a)(100.2mg,0.141mmol)懸浮于水(2ml,20體積)并添加5mnaoh/水(34μl,1.2摩爾當(dāng)量)。將所得的懸浮液在50℃保持一晚，冷卻至室溫(不受控冷卻)并濾過，得到化合物(1)(92％e.e.)。手性純度不受該步驟的影響且經(jīng)nmr未檢測到[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸。圖7將步驟2的化合物(1)與步驟1的起始物質(zhì)中間體(a)的xrpd進(jìn)行比較。圖8顯示步驟2的化合物(1)與步驟1的起始物質(zhì)中間體(a)的nmr。實施例5–使用方案1可替換地制備化合物(1)步驟1a在攪拌下將中間體(a)(1當(dāng)量)添加至mibk(12-13體積)、乙醇(1-1.5體積)和水(0.05-0.10體積)的溶液中并將反應(yīng)混合物在15分鐘內(nèi)加熱至約48℃至約52℃的內(nèi)部溫度。添加[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸(1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在約48℃至約52℃的內(nèi)部溫度攪拌約5-10分鐘直到發(fā)生溶解。添加化合物(1a)的晶種并使反應(yīng)在約48℃至約52℃的內(nèi)部溫度進(jìn)行1小時。將反應(yīng)混合物以0.15℃/min的速率冷卻至約19-21℃。將懸浮液在約19℃至21℃的內(nèi)部溫度攪拌2小時，然后經(jīng)濾過收集并用乙醇洗滌兩次。將產(chǎn)物通過1hnmr和13cnmr(圖13a和13b)、ir光譜(圖14)、dsc(圖15)和手性hplc(圖16)表征。步驟2a向化合物(1a)(1當(dāng)量)中添加丙酮(1.1體積)、ipa(0.55體積)和甲醇(0.55體積)，并將反應(yīng)混合物加熱至約38℃至42℃的內(nèi)部溫度。添加氨水(25％)(1.3當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物攪拌約10分鐘。確認(rèn)反應(yīng)混合物的ph且若≥7，則進(jìn)行下一步。添加水(0.55體積)，將反應(yīng)混合物冷卻至約35℃的內(nèi)部溫度，添加化合物(1)的晶種，并將反應(yīng)混合物攪拌約10分鐘。在約30分鐘內(nèi)逐滴添加水(3.3體積)，將懸浮液在30分鐘內(nèi)冷卻至約0℃至5℃的內(nèi)部溫度，并將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。將固體經(jīng)濾過收集并用水洗滌三次。步驟2b向步驟2a)的產(chǎn)物中添加丙酮(4體積)、ipa(1體積)和甲醇(1體積)，并將反應(yīng)混合物加熱至約38℃至42℃的內(nèi)部溫度，得到澄清溶液。添加水(2體積)和化合物(1)的晶種，并將體系攪拌在約35℃的內(nèi)部溫度約15分鐘。在約30分鐘內(nèi)逐滴添加水(342ml)。然后將懸浮液在30min冷卻至約0℃至5℃的內(nèi)部溫度，并攪拌額外的15分鐘。將固體經(jīng)濾過收集，用水洗滌兩次，并確定手性純度。如果≥99％e.e.，則將固體在約60℃的內(nèi)部溫度減壓干燥，得到化合物(1)。產(chǎn)物通過1hnmr(圖19)、13cnmr(圖20)、ir(圖21)、dsc(圖22)、手性hplc(圖23)表征。以下方案2描述了使用ac110作為用于制備化合物(1b)且用于手性拆分化合物(1)的共形成體酸。方案2實施例6-使用方案2制備化合物(1)步驟1a在65℃在攪拌下將中間體(a)(102mg,0.256mmol)溶于mibk(1ml,10體積)。添加使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的操作制備的(1s)-苯基乙磺酸在mibk(3.8m,80μl,1摩爾當(dāng)量)中的溶液并在65℃保持30分鐘后觀察到懸浮液。將體系在65℃保持另外的30分鐘，之后在0.1℃/min冷卻至5℃。在5℃保持一晚后，將固體濾過，在50℃、3mbar壓力下干燥約2小時，得到化合物(1b)。參見圖9-12的xrpd(圖9)、手性hplc(圖10)、1hnmr(圖11)和tga/dsc分析(圖12a和12b)。實施例5中所獲得的固體的xrpd衍射圖與用來自實施例1的鹽篩選中的固體所獲得的xrpd圖不同，而與實施例1和5中不同固體的產(chǎn)生一致。1hnmr與具有0.3重量％的二噁烷殘余物的單鹽一致。在圖12a中，熱行為與在201℃顯示出熔融/降解的非溶劑化形式一致。圖12b將實施例5中化合物(1b)與實施例1中化合物(1b)的熔融圖進(jìn)行比較?？墒褂门c實施例2-5中所使用的類似的操作進(jìn)行步驟1b和2。實施例7-化合物(1a)的多晶型現(xiàn)象將化合物(1)(92％e.e.,10mg,mmol)置于1.5ml小瓶中并在50℃添加表3的溶劑(1ml或更少)直至達(dá)到溶解。在50℃添加固體[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸。將樣品在50℃保持約1小時，之后冷卻至室溫過夜(不受控的冷卻速率)。將澄清溶液先后冷卻至4℃、-20℃并在室溫蒸發(fā)。將蒸發(fā)后獲得的任何膠狀物重新懸浮于乙醚。產(chǎn)生的固相通過xrpd以及(若相關(guān))通過1hnmr和tga/dsc表征。表3.化合物(1a)多晶型現(xiàn)象條件c.s.意指澄清溶液且susp.意指懸浮液。“a”意指xrpd衍射圖為新的但與實施例1的ac49的衍射圖類似。“b”意指xrpd衍射圖與實施例1的ac49的衍射圖相同?！癿.e.”表示摩爾當(dāng)量。將觀察到溶劑化物(不包括雜溶劑化物)的七種溶劑中的每一種與mibk(90％體積)混合。在50℃在溶劑混合物(10體積)中制備中間體(a)的溶液，并添加[(1s)-內(nèi)]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸(1摩爾當(dāng)量)。將所得的澄清溶液以0.2℃/min冷卻至5℃。令人驚訝的是，任何樣品中均未報道結(jié)晶。在約25℃用每一溶劑化物的若干晶體進(jìn)行種晶。通過xrpd分析固相，并通過手性hplc分析液相。參見表4的結(jié)果匯總(其中“dias2”為化合物(1a)的(2r,3r)非對映異構(gòu)體)。表4.化合物(1a)溶劑化物分析如上表4中所見，乙醇/mibk體系產(chǎn)生93％純的化合物(1a)，其表明化合物(1a)確實作為乙醇化物溶劑化物以極純的形式結(jié)晶。本申請所述的化合物、方法及組合物的其他目標(biāo)、特征及優(yōu)點將由以下描述將變得顯而易見。然而，應(yīng)了解，描述及特定實施例盡管指示特定實施方案，但僅為了示例說明而給出，因為由此詳細(xì)描述，在本發(fā)明描述的主旨及范圍內(nèi)的各種變化及修改將變得顯而易見。本申請中所引用的所有公開，包括專利、專利申請及公開的專利申請均出于所有目的以引用的方式并入本申請中。當(dāng)前第1頁12