背景技術(shù)：
布赫瓦爾德-哈特維希偶聯(lián)(buchwald-hartwigcoupling；c-n偶聯(lián))是一種有用的合成方法，其用于使化合物偶聯(lián)，進(jìn)而在第一化合物與第二化合物之間形成新的碳-氮鍵。傳統(tǒng)上，c-n偶聯(lián)配偶體由具有鹵基或磺酸酯取代基的第一化合物和包含胺的第二化合物組成。第一化合物通常包含芳基化合物。
眾所周知，可以用具有式f3cso2-的三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)替換c-n偶聯(lián)中的鹵基，然而，三氟甲磺酸酐(cf3so2)2o的費(fèi)用限制了三氟甲磺酸酯在生產(chǎn)精細(xì)化學(xué)品的c-n偶聯(lián)中的使用。此外，因?yàn)榕c酚類前體縮合，一半分子作為單體三氟甲磺酸根陰離子(cf3so2-)而耗盡，所以三氟甲磺酸酐的原子經(jīng)濟(jì)性較低。
另外眾所周知的是，甲烷磺酸芳酯(也稱為甲磺酸酯)適用于芳基-胺交叉偶聯(lián)反應(yīng)。使用甲烷磺酸芳酯的芳基-胺交叉偶聯(lián)的一個(gè)缺點(diǎn)在于，這些反應(yīng)需要昂貴的鈀催化劑。使用甲烷磺酸芳酯的芳基-胺交叉偶聯(lián)反應(yīng)的另一缺點(diǎn)是原子經(jīng)濟(jì)性低。
當(dāng)使用三氟甲磺酸酯或甲烷磺酸酯進(jìn)行c-n偶聯(lián)偶聯(lián)時(shí)，通常以兩個(gè)步驟進(jìn)行反應(yīng)，第一步驟包含用三氟甲磺酸酯或甲烷磺酸酯替換第一芳族化合物上的羥基，并且第二步驟包含使第一化合物與第二化合物偶聯(lián)。第一與第二步驟之間通常需要分離步驟。
需要一種針對(duì)允許c-n偶聯(lián)反應(yīng)的三氟甲磺酸酯和甲烷磺酸酯的替代物。此外，水穩(wěn)性三氟甲磺酸酯替代物可以確保昂貴催化劑的較低負(fù)載量。此外，需要一種具有較高原子經(jīng)濟(jì)性的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明描述一種將第一化合物偶聯(lián)到第二化合物的方法，所述方法包含：提供具有氟磺酸酯取代基的第一化合物；提供包含胺的第二化合物；以及使第一化合物與第二化合物在反應(yīng)混合物中反應(yīng)，反應(yīng)混合物包括具有至少一種第10族原子的催化劑，反應(yīng)混合物處于可有效地將第一化合物偶聯(lián)到第二化合物的條件下。
本發(fā)明描述一種使第一化合物a1與第二化合物a2偶聯(lián)的方法，如反應(yīng)式1中所說明，其包含：
向反應(yīng)混合物提供具有羥基取代基的第一化合物a1、硫酰氟和堿，第一化合物a1包含芳基或雜芳基；
向反應(yīng)混合物提供包含第10族原子的催化劑和第二化合物a2，第二化合物a2如反應(yīng)式4中所定義：
第二化合物a2包含胺，其中r1和r2中的每個(gè)獨(dú)立地是氫、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、硝基、鹵基、氮、氰基、羧基酯基、乙酰氧基、被取代的烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，或者r1和r2是環(huán)系統(tǒng)的組成部分；
在可有效地將第一化合物偶聯(lián)到第二化合物的條件下，使第一化合物與第二化合物反應(yīng)。
具體實(shí)施方式
除非另外指示，否則數(shù)值范圍(例如“2到10”)包括界定所述范圍的數(shù)值(例如2和10)。
除非另外指示，否則比率、百分?jǐn)?shù)、份數(shù)等都是按摩爾計(jì)。
如本文所使用，除非另外指示，否則短語“分子量”是指如以常規(guī)方式測(cè)量的數(shù)目平均分子量。
如本說明書中所使用，“烷基”不論單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的一部分(例如，在二烷基氨基中)都涵蓋具有指定數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈脂肪族基團(tuán)。如果未指定數(shù)目(例如，芳基-烷基-)，那么預(yù)期1到12個(gè)烷基碳。優(yōu)選的烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基以及叔辛基。
術(shù)語“雜烷基”是指如上文所定義的在基團(tuán)內(nèi)具有替換一個(gè)或多個(gè)碳原子的一個(gè)或多個(gè)雜原子(氮、氧、硫、磷)的烷基，例如，醚或硫醚。
“芳基”是指任何衍生自芳環(huán)的官能團(tuán)或取代基。在一種情況下，芳基是指包含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的芳族部分。在一種情況下，芳基是c6-c18芳基。在一種情況下，芳基是c6-c10芳基。在一種情況下，芳基是c10-c18芳基。芳基含有4n+2個(gè)π電子，其中n是整數(shù)。芳基環(huán)可以稠合，或以其它方式附接到一個(gè)或多個(gè)雜芳基環(huán)、芳族或非芳族烴環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選的芳基包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基以及茀基。除非另外指示，否則芳基任選地被與本文所描述的合成相容的1個(gè)或更多個(gè)取代基取代。所述取代基包括(但不限于)磺酸酯基、含硼基團(tuán)、烷基、硝基、鹵素、氰基、羧酸、酯、酰胺、c2-c8烯烴以及其它芳族基團(tuán)。其它取代基是本領(lǐng)域中已知的。除非另外指示，否則前述取代基本身不被進(jìn)一步取代。
“雜芳基”是指任何衍生自芳環(huán)并且含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的官能團(tuán)或取代基。優(yōu)選地，雜芳基是五元或六元環(huán)。雜芳基環(huán)可以稠合，或以其它方式附接到一個(gè)或多個(gè)雜芳基環(huán)、芳族或非芳族烴環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吡啶、嘧啶、噠嗪、吡咯、三嗪、咪唑、三唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑。雜芳基可以任選地被與本文所描述的合成相容的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。所述取代基包括(但不限于)氟磺酸酯基、含硼基團(tuán)、c1-c8烷基、硝基、鹵素、氰基、羧酸、酯、酰胺、c2-c8烯烴以及其它芳族基團(tuán)。其它取代基是本領(lǐng)域中已知的。除非另外指示，否則前述取代基本身不被進(jìn)一步取代。
“芳族化合物”是指具有4n+2個(gè)π電子的環(huán)系統(tǒng)，其中n是整數(shù)。
如上所述，本發(fā)明描述一種用于將第一化合物偶聯(lián)到第二化合物的工藝。此工藝大體顯示于反應(yīng)式1中，由此具有羥基的第一化合物首先與so2f2和堿反應(yīng)，并且其次在催化劑存在下與包含胺的第二化合物反應(yīng)。應(yīng)理解，當(dāng)指定羥基時(shí)，羥基可以去質(zhì)子以形成酚鹽(例如，去質(zhì)子化步驟可以在將a1引入反應(yīng)混合物之前或在引入反應(yīng)混合物之后進(jìn)行)。
出乎意料地，已發(fā)現(xiàn)相比于以分散式步驟進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)式1的反應(yīng)可以一鍋式反應(yīng)進(jìn)行。不受理論限制，預(yù)期反應(yīng)式1中所示的反應(yīng)不論以一鍋式反應(yīng)或是以分散式步驟進(jìn)行，都沿相同反應(yīng)路徑進(jìn)行。當(dāng)以分散式步驟進(jìn)行時(shí)，第一步驟包含使具有羥基取代基的第一化合物與so2f2反應(yīng)，以產(chǎn)生反應(yīng)式2中所示的產(chǎn)物，并且第二步驟包含使反應(yīng)式2的產(chǎn)物與包含胺的第二化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生反應(yīng)式3中所示的產(chǎn)物。
在一種情況下，所述工藝涉及一鍋式反應(yīng)，其中具有羥基的第一化合物首先與so2f2和堿反應(yīng)，并且其次在催化劑存在下與包含胺的第二化合物反應(yīng)，如大體在反應(yīng)式1中所示。不受理論限制，預(yù)期反應(yīng)式3是與反應(yīng)式1中所示反應(yīng)的步驟2)所描繪相同的通用反應(yīng)。
如反應(yīng)式1、反應(yīng)式2和反應(yīng)式3中所使用，第一化合物確定為a1。第一化合物是芳基或雜芳基。第二化合物確定為a2，如反應(yīng)式4中所說明：
第二化合物a2是胺，其中r1和r2各自獨(dú)立地是h或其它適用于c-n偶聯(lián)的適合取代基。在一種情況下，r1和r2各自獨(dú)立地是h、烷基或芳基。反應(yīng)式1和反應(yīng)式3中所示的反應(yīng)結(jié)果是在第一化合物與第二化合物之間形成新的碳-氮鍵，進(jìn)而將第一化合物偶聯(lián)到第二化合物。
如上所述，在反應(yīng)式1的第一步驟和反應(yīng)式2中，第一化合物鍵結(jié)到氟磺酸酯基。氟磺酸酯基是指式-oso2f的o-氟磺酸酯。o-氟磺酸酯可以由硫酰氟合成。氟磺酸酯基用作第一化合物的離去基。不受理論限制，氟磺酸酯基的硫?；渔I結(jié)到第一化合物的羥基的氧。
如上所述，第二化合物是胺。胺或者是氨、伯胺或仲胺。r1和r2各自獨(dú)立地是適用于c-n偶聯(lián)的取代基，例如，氫、芳基、雜芳基、烷基、雜烷基、酰胺、羰芳基、羰雜芳基、鹵基、氮、羰基或乙酰氧基。在一種情況下，胺包括的r1和r2是一個(gè)或多個(gè)環(huán)的成員，例如，環(huán)胺、二烷基胺或二芳基胺。在一種情況下，r1和r2彼此鍵結(jié)。在一種情況下，r1和r2中的每個(gè)獨(dú)立地是c1-18烷基、c3-18環(huán)烷基、c6-18芳基或h。在一種情況下，胺的烷基或芳基本身被進(jìn)一步取代。
如上所述，在反應(yīng)式1和反應(yīng)式3中，第一化合物與第二化合物在反應(yīng)混合物中反應(yīng)。反應(yīng)混合物包括具有至少一種第10族原子的催化劑。在一些情況下，反應(yīng)混合物還包括配位體和堿。第10族原子包括鎳、鈀和鉑。
催化劑以適合于反應(yīng)條件的形式提供。在一種情況下，催化劑提供在襯底上。在一種情況下，具有至少一種第10族原子的催化劑由一種或多種預(yù)催化劑和一種或多種配位體原位產(chǎn)生。鈀預(yù)催化劑的實(shí)例包括(但不限于)乙酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、二氯雙(乙腈)鈀(ii)、二氯雙(苯甲腈)鈀(ii)、氯化烯丙基鈀二聚體、乙?；徕Z(ii)、溴化鈀(ii)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、氯化雙(2-甲基烯丙基)鈀二聚體、氯化巴豆基鈀二聚體、二氯(1,5-環(huán)辛二烯)鈀(ii)、二氯(降冰片二烯)鈀(ii)、三氟乙酸鈀(ii)、苯甲酸鈀(ii)、三甲基乙酸鈀(ii)、氧化鈀(ii)、氰化鈀(ii)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、六氟乙酰基丙酮酸鈀(ii)、順-二氯(n,n,n',n'-四甲基乙二胺)鈀(ii)以及環(huán)戊二烯基[(1,2,3-n)-1-苯基-2-丙烯基]鈀(ii)。
在一種情況下，使用基于鎳的催化劑。在另一情況下，使用基于鉑的催化劑。在又一情況下，使用包括基于鎳、鉑和鈀的催化劑中的一種或多種的催化劑。
在一種情況下，使用吡啶增強(qiáng)型預(yù)催化劑制備穩(wěn)定化和起始(peppsi)型催化劑，例如，二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(ii)和二氯化(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)亞咪唑基)(3-氯吡啶基)鈀(ii)。
鎳預(yù)催化劑的實(shí)例包括(但不限于)乙酸鎳(ii)、氯化鎳(ii)、二氯化雙(三苯膦)鎳(ii)、二氯化雙(三環(huán)己基膦)鎳(ii)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鎳(ii)、二氯[1,2-雙(二乙基膦基)乙烷]鎳(ii)、氯(1-萘基)雙(三苯膦)鎳(ii)、氯化1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑鎓、雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(0)、氯化鎳(ii)乙二醇二甲醚絡(luò)合物、[1,3-雙(二苯膦基)丙烷]二氯化鎳(ii)、[1,2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯化鎳(ii)以及雙(三環(huán)己基膦)鎳(0)。
優(yōu)選地選擇用于反應(yīng)混合物的配位體以由預(yù)催化劑產(chǎn)生所選催化劑。舉例來說，配位體可以是膦配位體、碳烯配位體、基于胺的配位體、基于羧酸酯的配位體、氨基葡聚糖、基于氨基膦的配位體或基于n-雜環(huán)碳烯的配位體。在一種情況下，配位體是單齒的。在一種情況下，配位體是二齒的。在一種情況下，配位體是多齒的。
適合膦配位體可以包括(但不限于)含有官能化芳基或烷基取代基的單齒和雙齒膦或其鹽。舉例來說，適合膦配位體包括(但不限于)三苯膦；三(鄰甲苯基)膦；三(4-甲氧基苯基)膦；三(五氟苯基)膦；三(對(duì)甲苯基)膦；三(2-呋喃基)膦；三(4-氯苯基)膦；二(1-金剛烷基)(1-萘甲?；?膦；苯甲基二苯基膦；1,1'-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵；(-)-1,2-雙((2r,5r)-2,5-二甲基磷)苯；(-)-2,3-雙[(2r,5r)-2,5-二甲基磷]-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-2,5-二酮；1,2-雙(二苯膦基)苯；2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘；2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)苯；1,4-雙(二苯膦基)丁烷；1,2-雙(二苯膦基)乙烷；2-[雙(二苯膦基)甲基]吡啶；1,5-雙(二苯膦基)戊烷；1,3-雙(二苯膦基)丙烷；1,1'-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵；(s)-(-)-5,5'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4'-雙-1,3-苯并二噁茂；三環(huán)己基膦(在本文中稱為pcy3)；四氟硼酸三環(huán)己基膦(在本文中稱為pcy3·hbf4)；n-[2-(二-1-金剛烷基膦基)苯基]嗎啉；2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯；2-(二-叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯(lián)苯；2-二-叔丁基膦基-2'-(n,n-二甲氨基)聯(lián)苯；2-二-叔丁基膦基-2'-甲基聯(lián)苯；二環(huán)己基苯基膦；2-(二環(huán)己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1；2-(二環(huán)己基膦)-2'-(n,n-二甲氨基)聯(lián)苯；2-二環(huán)己基膦-2',6'-二甲氨基-1,1'-聯(lián)苯；2-二環(huán)己基膦-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯；2-二環(huán)己基膦-2'-甲基聯(lián)苯；2-[2-(二環(huán)己基膦)苯基]-1-甲基-1h-吲哚；2-(二環(huán)己基膦)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯(lián)苯；[4-(n,n-二甲氨基)苯基]二-叔丁基膦；9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)氧雜蒽；(r)-(-)-1-[(s)-2-(二苯膦基)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦；三苯甲基膦；三-叔丁基膦；三-正丁基膦；以及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(在本文中稱為“dppf”)。
適合的基于胺和氨基膦的配位體包括以下各者的任何組合：?jiǎn)锡X或二齒烷基和芳族胺，包括(但不限于)吡啶、2,2′-聯(lián)吡啶、4,4′-二甲基-2,2′-聯(lián)吡啶、1,10-啡啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉、n,n,n′,n′-四甲基乙二胺、1,3-二氨基丙烷、氨、4-(氨甲基)吡啶、(1r,2s,9s)-(+)-11-甲基-7,11-二氮雜三環(huán)[7.3.1.02,7]十三烷、2,6-二-叔丁基吡啶、2,2′-雙[(4s)-4-苯甲基-2-噁唑啉]、2,2-雙((4s)-(-)-4-異丙基噁唑啉)丙烷、2,2′-亞甲基雙[(4s)-4-苯基-2-噁唑啉]以及4,4′-二-叔丁基-2,2′聯(lián)吡啶。此外，氨基膦配位體，如2-(二苯膦基)乙胺、2-(2-(二苯膦基)乙基)吡啶、(1r,2r)-2-(二苯膦基)環(huán)己胺、氨基葡聚糖以及2-(二-叔丁基膦基)乙胺。
適合碳烯配位體包括基于n-雜環(huán)碳烯(nhc)的配位體，包括(但不限于)氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑鎓、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-二異丙基咪唑鎓以及氯化1,3-二環(huán)己基苯并咪唑鎓。
選擇用于反應(yīng)混合物的堿以使其與催化劑、胺和氟磺酸酯相容。適合堿包括(但不限于)碳酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽以及羧酸鹽。無機(jī)堿適用于反應(yīng)混合物。如本文所使用，“無機(jī)堿”是指非有機(jī)堿，例如，碳酸鹽、磷酸鹽以及乙酸鹽。
碳酸鹽的實(shí)例包括(但不限于)碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫、碳酸銨、被取代的碳酸銨以及相應(yīng)碳酸氫鹽。磷酸鹽的實(shí)例包括(但不限于)磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸銣、磷酸銫、磷酸銨、被取代的磷酸銨以及相應(yīng)磷酸氫鹽。乙酸鹽的實(shí)例包括(但不限于)乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銣、乙酸銫、乙酸銨以及被取代的乙酸銨。
其它堿包括(但不限于)甲酸鹽、氟乙酸鹽以及丙酸根陰離子與鋰、鈉、鉀、銣、銫、銨以及被取代的銨陽離子；金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；金屬二氫氧化物，如二氫氧化鎂、二氫氧化鈣、二氫氧化鍶以及二氫氧化鋇；金屬三氫氧化物，如三氫氧化鋁、三氫氧化鎵、三氫氧化銦、三氫氧化鉈；非親核有機(jī)胺，如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(dabco)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)；雙(硅烷基)酰胺鹽，如雙(三甲基硅烷基)氨基的鋰、鈉和鉀鹽；醇鹽，如叔丁醇的鋰、鈉和鉀鹽；以及1,8-雙(二甲氨基)萘；金屬氟化物，如氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氟化銀、四丁基氟化銨、氟化銨、三乙基氟化銨；金屬氫化物，如氫化鋰、氫化鈉以及氫化鉀。
胺堿，如烷基胺和雜芳烴的實(shí)例包括(但不限于)三乙胺、吡啶、嗎啉、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、n,n-二環(huán)己基甲胺以及二異丙胺。
在一種情況下，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下使用堿。在另一情況下，在水存在下使用堿。在又一情況下，在有機(jī)溶劑存在下使用堿。在又另一情況下，在相轉(zhuǎn)移催化劑、水或有機(jī)溶劑中的一種或多種存在下使用堿。
優(yōu)選地，每當(dāng)量的氟磺酸酯存在至少一當(dāng)量的堿。在一些實(shí)施例中，每當(dāng)量的氟磺酸酯存在不超過10當(dāng)量的堿。在一些實(shí)施例中，每當(dāng)量的氟磺酸酯存在至少2當(dāng)量的堿。在一些實(shí)施例中，每當(dāng)量的氟磺酸酯存在不超過6當(dāng)量的堿。
選擇反應(yīng)混合物中的溶劑以使其適合與反應(yīng)物、催化劑、配位體以及堿一起使用。舉例來說，適合溶劑包括甲苯、二甲苯(鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯或其混合物)、苯、水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、戊醇、己醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、三乙酸甘油酯、丙酮、甲基乙基酮；以及醚溶劑，如1,4-二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、環(huán)戊基甲醚、2-丁基乙醚、二甲氧基乙烷、聚乙二醇。在一種情況下，溶劑包括在存在或在不存在表面活性劑的情況下本文所描述的溶劑的任何組合。在一種情況下，在硫酰氟呈液態(tài)的足夠低的溫度下使用純的硫酰氟。在一種情況下，反應(yīng)混合物中包括水。
相比于三氟甲磺酸酯，使用氟磺酸酯的一個(gè)益處在于，可以在無后續(xù)分離步驟或存在簡(jiǎn)單分離步驟的情況下進(jìn)行反應(yīng)。在涉及三氟甲磺酸酯的偶聯(lián)中，需要指定純化步驟來去除副產(chǎn)物，因?yàn)楫a(chǎn)物和副產(chǎn)物典型地占據(jù)同一相。在本文所描述的反應(yīng)流程中，副產(chǎn)物處于氣相中，并且將自發(fā)地或使用簡(jiǎn)單除氣步驟涌出，或?qū)⒎指舻饺菀追蛛x的水相中。因此，本文所描述的反應(yīng)流程與涉及三氟甲磺酸酯的c-n偶聯(lián)相比提供額外益處。
在一種情況下，本文所描述的反應(yīng)以如反應(yīng)式1中所示的一鍋式反應(yīng)完成。在第一步驟中，在硫酰氟和堿存在下，將具有醇取代基的化合物添加到反應(yīng)混合物中。堿可以是本文所描述的堿中的任一種，包括(但不限于)胺堿和無機(jī)堿。此第一步驟將氟磺酸酯取代基偶聯(lián)到羥基的氧。將包含胺和催化劑的第二化合物添加到在此第一步驟期間形成的反應(yīng)混合物中。催化劑可以是適合的第10族催化劑，包括(但不限于)鉑、鈀以及鎳催化劑。此第二步驟的產(chǎn)物是由使第一化合物與第二化合物偶聯(lián)形成的化合物。
現(xiàn)將在以下實(shí)例中詳細(xì)描述本發(fā)明的一些實(shí)施例。除非另外說明，否則所報(bào)導(dǎo)的產(chǎn)率是±5％。
實(shí)例1
在此實(shí)例中，氟磺酸對(duì)甲苯酯如反應(yīng)式5中所示與二苯胺反應(yīng)。
本實(shí)例在由氮?dú)獯祾叩氖痔紫渲羞M(jìn)行。提供40ml玻璃瓶作為反應(yīng)容器。使15mg氯化雙(2-甲基烯丙基)鈀二聚體(strem)與51mg(r)-(-)-1-[(s)-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基二-叔丁基膦(strem)、1.0g碳酸銫以及0.31二苯胺組合。此混合物懸浮于6ml二噁烷中。將氟磺酸對(duì)甲苯酯(0.22ml)添加到反應(yīng)容器中。為反應(yīng)容器加蓋，并且用涂布有ptfe的攪拌棒攪拌混合物。將反應(yīng)容器放入80℃鋁加熱塊中，并且攪拌60小時(shí)。使混合物冷卻到室溫，并且隨后用乙酸乙酯稀釋，并且隨后用水沖洗。分離有機(jī)層，并且用na2so4干燥。接著過濾有機(jī)層，并且在真空中去除溶劑。通過急驟層析使用己烷和乙酸乙酯作為洗提劑在二氧化硅上純化殘余有機(jī)層。在真空中去除溶劑。4-甲基-n,n-二苯基苯胺的產(chǎn)率計(jì)算為24％(93mg產(chǎn)物)。
實(shí)例2
在此實(shí)例中，對(duì)氟磺酸對(duì)甲苯酯如反應(yīng)式6中所示與苯甲胺反應(yīng)。
本實(shí)例在由氮?dú)獯祾叩氖痔紫渲羞M(jìn)行。提供40ml玻璃瓶作為反應(yīng)容器。使11mg環(huán)戊二烯基[(1,2,3-n)-1-苯基-2-丙烯基]鈀(ii)(在本文中稱為cppd(苯烯丙基))(strem)與37mg2-(二-叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯(lián)苯(strem)、1.0g碳酸銫以及0.2ml苯甲胺組合。此混合物懸浮于6ml叔丁醇中。將氟磺酸對(duì)甲苯酯(0.22ml)添加到反應(yīng)容器中。為反應(yīng)容器加蓋，并且用涂布有ptfe的攪拌棒攪拌混合物。將反應(yīng)容器放入80℃鋁加熱塊中，并且攪拌60小時(shí)。使混合物冷卻到室溫，并且隨后用乙酸乙酯稀釋，并且隨后用水沖洗。分離有機(jī)層，并且用na2so4干燥。接著過濾有機(jī)層，并且在真空中去除溶劑。通過急驟層析使用己烷和乙酸乙酯作為洗提劑在二氧化硅上純化殘余有機(jī)層。在真空中去除溶劑。n-苯甲基-4-甲基苯胺的產(chǎn)率計(jì)算為73％(0.22g產(chǎn)物)。
實(shí)例3
在此實(shí)例中，氟磺酸芳酯如反應(yīng)式7中所示與苯胺反應(yīng)：
本實(shí)例在填充有氮?dú)獾氖痔紫渲羞M(jìn)行。向12個(gè)30ml瓶中的每一個(gè)中添加選自表1的氟磺酸芳酯中的一種(其中反應(yīng)式7中的r代表一個(gè)或多個(gè)如所示連接到芳基環(huán)的基團(tuán))(2.50mmol)、氧雜蒽膦(0.017g；0.03mmol)；碳酸鉀(0.691g；5.00mmol)以及1,4-二噁烷(5ml)。向每種攪拌混合物中添加苯胺(274μl)和cppd(苯烯丙基)(0.007g于100μl1,4-二噁烷中)。在80℃下加熱每種反應(yīng)混合物達(dá)12到24小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并且吸附到硅膠上。通過急驟層析(isco，由teledyne制造)純化產(chǎn)物，并且通過真空去除揮發(fā)物以展現(xiàn)具有表1中所記錄產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
表1
實(shí)例4
在此實(shí)例中，氟磺酸芳酯如反應(yīng)式8中所示與苯胺反應(yīng)：
在填充有氮?dú)獾氖痔紫渲?，將以下試劑添加?3個(gè)30ml閃爍瓶中的每一個(gè)中：叔丁醇鋰(0.400g；5.00mmol)、ni(cod)2(0.034g；0.13mmol)、dppf(0.069g；0.13mmol)；選自表2的氟磺酸芳酯(其中r是如所示連接到芳基環(huán)的取代基)(2.50mmol)、甲苯(8ml)；苯胺(273μl；3.00mmol)；以及乙腈(261μl)。為瓶加蓋，并且歷時(shí)15小時(shí)加熱到100℃。使瓶冷卻到室溫，并且gcms分析證實(shí)了每個(gè)瓶中存在所需產(chǎn)物。分別將反應(yīng)混合物吸附到硅膠上，并且通過急驟純化。經(jīng)過分離的產(chǎn)率提供于表2中。
表2
實(shí)例5
在此實(shí)例中，提供一鍋式合成以如反應(yīng)式9中所示將乙基-4-羥基苯甲酸酯偶聯(lián)到苯胺。
向配備有熱電偶、排放到分液罐和堿洗氣器的冷凝器以及硫酰氟氣體管線的250ml三頸圓底燒瓶中添加乙基-4-羥基苯甲酸酯(5.0g；0.030mol)和碳酸鉀(12.5g；0.090mol)。向混合物中添加60ml1,4-二噁烷。在室溫下，在確保反應(yīng)內(nèi)硫酰氟氣氛的硫酰氟緩慢起泡下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。gcms分析揭示起始醇轉(zhuǎn)化成氟磺酸酯的轉(zhuǎn)化率大于90％。用橡膠隔片替換硫酰氟添加管線，將氧雜蒽膦(0.209；0.36mmol)添加到反應(yīng)混合物中，并且經(jīng)由貫穿隔片的針頭用氮?dú)鈱?duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行脫氣達(dá)20分鐘。洗氣完成后，使分液罐與冷凝器斷開連接，并且將氮?dú)馄鹋萜魈砑拥嚼淠黜敳?。?jīng)由貫穿隔片的注射器向反應(yīng)混合物中添加苯胺(3.3ml；0.036mol)和cppd(苯烯丙基)(0.087g；0.30mmol于1ml1,4-二噁烷中)。歷時(shí)5小時(shí)使反應(yīng)混合物升溫到80℃。gcms分析顯示氟磺酸酯完全轉(zhuǎn)化成所需胺化產(chǎn)物。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并且通過一次性燒結(jié)過濾器進(jìn)行過濾。將反應(yīng)混合物吸附到硅膠上，并且通過急驟層析純化。收集呈灰白色固體的乙基-4-(苯胺基)苯甲酸酯。(5.92g；82％產(chǎn)率)。
實(shí)例6
在此實(shí)例中，氟磺酸芳酯如反應(yīng)式10中所示與嗎啉反應(yīng)：
在填充有n2的手套箱中，向30ml閃爍瓶中添加：叔丁醇鋰(0.400g；5.00mmol)、ni(cod)2(0.034g；0.13mmol)、dppf(0.069g；0.13mmol)；氟磺酸對(duì)甲苯酯(0.476g；2.50mmol)、甲苯(8ml)；嗎啉(260μl；3.00mmol)；以及乙腈(261ml)。為瓶加蓋，并且歷時(shí)15小時(shí)加熱到100℃。使反應(yīng)物冷卻到室溫，并且gcms分析證實(shí)存在所需產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物吸附到硅膠上，并且通過急驟層析純化。收集呈淺褐色固體的4-(對(duì)甲苯基)嗎啉(0.145g；33％產(chǎn)率)。