本發(fā)明提供新的式(I)的化合物

其中

R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基和鹵代環(huán)烷基；

R²、R³和R⁴獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基和鹵代環(huán)烷基；

R⁹是烷硫基烷基、烷基磺?；榛?、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基或基團(tuán)A，其中取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基和取代的雜芳基烷基被一至三個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、烷基磺?；望u代烷基磺酰基；

R¹⁰是吡唑基、取代的吡唑基、吡啶基或取代的吡啶基，其中取代的吡唑基和取代的吡啶基被一至三個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基和鹵代環(huán)烷基；

R¹⁵是H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基；

R¹⁶和R¹⁷獨(dú)立地選自H、烷基和環(huán)烷基；

n是零或1；

及其藥用鹽。

本文中發(fā)明人描述醛固酮合酶的抑制劑，其具有保護(hù)使不受由絕對或相對過量的醛固酮導(dǎo)致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發(fā)達(dá)國家中約20％的成人人口。在60歲以上的人群中，該百分比升高至高于60％。高血壓患者顯示升高的其他生理學(xué)上并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，所述并發(fā)癥包括卒中，心肌梗死，心房纖維性顫動，心力衰竭，外周血管病和腎損傷。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)是這樣一種途徑，其已關(guān)聯(lián)于高血壓，(血)量和鹽分平衡，并且新近關(guān)聯(lián)于在心力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻(xiàn)于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)被成功用于提高患者生命的持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量。這些藥物沒有產(chǎn)生最大的保護(hù)。在較大數(shù)量的患者中，ACE和ARB導(dǎo)致所謂的醛固酮突破，即這樣一種現(xiàn)象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經(jīng)顯示不適宜地升高的醛固酮水平(涉及鹽分?jǐn)z入/水平)的有害結(jié)果可以通過用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗物的醛固酮阻斷而最小化。預(yù)期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保護(hù)，因?yàn)槠溥€將減少醛固酮的非基因組影響。

醛固酮對Na/K輸送的影響導(dǎo)致增加的鈉和水的重吸收和腎臟中鉀的分泌?？傮w上這導(dǎo)致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調(diào)節(jié)腎鈉重吸收中的作用以外，醛固酮可以對腎臟，心臟和血管系統(tǒng)，特別是在“高鈉”情況下施加有害影響。已經(jīng)顯示：在這種情況下，醛固酮導(dǎo)致增加的氧化應(yīng)激，其最終可能貢獻(xiàn)于器官損害。醛固酮注入到危及腎的安全的大鼠(通過高鹽分處理或通過單側(cè)腎切除術(shù))中誘導(dǎo)對腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴(kuò)增，足細(xì)胞損傷，間質(zhì)性炎，腎小球膜細(xì)胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醛固酮顯示為增加腎臟中粘附分子ICAM-1的表達(dá)。ICAM-1關(guān)鍵性包含于腎小球炎中。類似地，醛固酮顯示為增加炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨橋蛋白的表達(dá)。在細(xì)胞水平上，證明了在血管成纖維細(xì)胞中，醛固酮增加I型膠原mRNA的表達(dá)，所述I型膠原mRNA是一種纖維化的介質(zhì)。醛固酮還刺激在大鼠腎小球膜細(xì)胞中的IV型膠原累積并誘導(dǎo)在平滑肌細(xì)胞中的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)表達(dá)?？傊?，醛固酮已經(jīng)作為腎損害中涉及的關(guān)鍵激素出現(xiàn)。醛固酮在介導(dǎo)心血管風(fēng)險(xiǎn)中起到同樣重要的作用。

存在以下的許多臨床前證據(jù)：在各種臨床前模型中MR-拮抗物(螺內(nèi)酯和依普利酮)改善血壓，心臟和腎功能。

近來臨床前研究凸顯了CYP11B2對心血管和腎發(fā)病率和死亡率的重要貢獻(xiàn)。在慢性腎病的大鼠模型(高血管緊張素II暴露；高鹽分和單腎切除術(shù))中評價(jià)了CYP11B2抑制劑FAD286和MR拮抗物螺內(nèi)酯。血管緊張素II和高鹽分處理導(dǎo)致蛋白尿，氮血癥，腎血管肥大，腎小球損傷，增加的PAI-1，和骨橋蛋白mRNA表達(dá)，以及腎小管間質(zhì)性纖維化。這兩種藥物都預(yù)防這些腎影響并減弱心臟和主動脈內(nèi)側(cè)肥大。用FAD286處理4周后，血漿醛固酮降低，而螺內(nèi)酯在處理的4和8周增加醛固酮。類似地，僅螺內(nèi)酯而非FAD286在主動脈和心臟中升高血管緊張素II和鹽分刺激的PAI-1mRNA表達(dá)。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286在具有試驗(yàn)性心力衰竭的大鼠中改善血壓和心血管功能和結(jié)構(gòu)。在相同的研究中，F(xiàn)AD286顯示為改善腎臟功能和形態(tài)。

向患有原發(fā)性醛固酮癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699，導(dǎo)致以下結(jié)論：其在患有原發(fā)性醛固酮癥的患者中有效地抑制CYP11B2，導(dǎo)致顯著更低的循環(huán)醛固酮水平，并且其矯正低鉀血癥并溫和地降低血壓。對糖皮質(zhì)激素軸的影響與化合物的不良選擇性和皮質(zhì)醇合成的潛在抑制一致。將這些數(shù)據(jù)一并考慮，支持CYP11B2抑制劑可以降低不適宜地高的醛固酮水平的概念。獲得相對于CYP11B1的良好選擇性對于沒有對HPA軸的不期望的副作用是重要的并將區(qū)別不同的CYP11B2抑制劑。

根據(jù)式(I)的本發(fā)明的化合物是CYPB11B2的有效抑制劑，并且呈現(xiàn)提高的對CYP11B2(與CYP11B1相比)的選擇性以及提高的代謝穩(wěn)定性。

本發(fā)明的目的是式(I)化合物和它們的上述鹽和酯以及它們作為治療活性物質(zhì)的用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽或酯的藥物，所述化合物、鹽或酯用于治療或預(yù)防疾病的用途，特別是用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征的用途，以及所述化合物、鹽或酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征。

術(shù)語“烷氧基”表示式R’-O-的基團(tuán)，其中R’是烷基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。特別的烷氧基包括甲氧基。

術(shù)語“烷基”表示1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。在特別的實(shí)施方案中，烷基具有1至7個(gè)碳原子，并且在更特別的實(shí)施方案中具有1至4個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基和異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別的烷基是甲基。

術(shù)語“烷硫基”表示式R’-S-的基團(tuán)，其中R’是烷基。烷硫基的實(shí)例是這樣的基團(tuán)，其中R’是甲基、乙基、丙基和異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別的烷硫基是其中R’是甲基的基團(tuán)。

術(shù)語“烷硫基烷基”是指這樣的烷基，其中所述烷基的一個(gè)氫原子被烷硫基代替。烷硫基烷基的特別的實(shí)例是甲硫基乙基和甲硫基丙基。

術(shù)語“烷基磺?；北硎臼絉’-S(O)₂-的基團(tuán)，其中R’是烷基。烷基磺?；膶?shí)例是這樣的基團(tuán)，其中R’是甲基、乙基、丙基和異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別的烷基磺酰基是其中R’是甲基的基團(tuán)。

術(shù)語“烷基磺酰基烷基”是指這樣的烷基，其中所述烷基的一個(gè)氫原子被烷基磺酰基代替。烷硫基烷基的特別的實(shí)例是甲基磺?；一?/p>

術(shù)語“芳基”表示包含6至10個(gè)碳環(huán)原子的一價(jià)的芳族的碳環(huán)的單環(huán)的或二環(huán)的環(huán)體系。芳基部分的實(shí)例包括苯基和萘基。特別的芳基是苯基。

術(shù)語“芳基烷基”表示這樣的烷基，其中該烷基的氫原子中的一個(gè)已被芳基替代。特別的芳基烷基是苯基甲基。

術(shù)語“氰基”表示-C≡N基團(tuán)。

術(shù)語“環(huán)烷基”表示3至10個(gè)環(huán)碳原子的一價(jià)飽和單環(huán)烴基。在特別的實(shí)施方案中，環(huán)烷基表示3至8個(gè)環(huán)碳原子的一價(jià)飽和單環(huán)烴基。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。特別的環(huán)烷基是環(huán)丙基。

術(shù)語“鹵代烷氧基”表示烷氧基，其中所述烷氧基的氫原子中的至少一個(gè)被相同或不同的鹵素原子替代。術(shù)語“全鹵代烷氧基”表示這樣的烷氧基，其中所述烷氧基的所有氫原子都已經(jīng)被相同或不同的鹵素原子替代。鹵代烷氧基的實(shí)例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。

術(shù)語“鹵代烷基”表示烷基，其中所述烷基的氫原子中的至少一個(gè)已被相同或不同的鹵素原子替代。術(shù)語“全鹵代烷基”表示這樣的烷基，其中所述烷基的所有氫原子都已經(jīng)被相同或不同的鹵素原子替代。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特別的鹵代烷基是三氟甲基。

術(shù)語“鹵代烷硫基”表示式-S-R’的基團(tuán)，其中R’是鹵代烷基。鹵代烷硫基的實(shí)例包括式-S-R’的基團(tuán)，其中R’是三氟甲基。

術(shù)語“鹵代烷基磺?；北硎臼?S(O)₂-R’的基團(tuán)，其中R’是鹵代烷基。鹵代烷基磺酰基的實(shí)例包括式-S(O)₂-R’的基團(tuán)，其中R’是三氟甲基。

術(shù)語“鹵代環(huán)烷基”表示環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基的氫原子中的至少一個(gè)已被相同或不同的鹵素原子(特別是氟原子)替代。鹵代環(huán)烷基的實(shí)例包括氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基、氟環(huán)丁基和二氟環(huán)丁基。

術(shù)語“鹵素”和“鹵代”在本文中可互換地使用，并且表示氟、氯、溴、或碘。特別的鹵素是氯和氟。特別的鹵素是氟。

術(shù)語“雜芳基”表示5至12個(gè)環(huán)原子的一價(jià)芳族雜環(huán)單-或雙環(huán)體系，所述5至12個(gè)環(huán)原子包含1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，剩余環(huán)原子是碳。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮雜基、二氮雜基、異唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。特別的雜芳基是咪唑基、唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、異唑基。特別的雜芳基是吡唑基。

術(shù)語“雜芳基烷基”表示這樣的烷基，其中該烷基的氫原子中的一個(gè)已被芳基替代。特別的雜芳基烷基是雜芳基甲基。

術(shù)語"藥用鹽"是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們不是生物學(xué)上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特別是鹽酸，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙?；腚装彼岬刃纬伞４送?，這些鹽可以通過無機(jī)堿或有機(jī)堿向游離酸的加入制備。得自無機(jī)堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。得自有機(jī)堿的鹽包括，但是不限于以下物質(zhì)的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂等。式(I)化合物的特別藥用鹽是鹽酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽。

"藥用酯"表示通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供衍生物，其能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。這種化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊?；趸柞ァ４送?，類似于易代謝的酯的、能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)母體化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

術(shù)語“保護(hù)基”(PG)表示這樣的基團(tuán)：在合成化學(xué)中與之常規(guī)相關(guān)的含義中，選擇性地封閉多官能化合物中的反應(yīng)性位點(diǎn)，使得化學(xué)反應(yīng)可以在另一未保護(hù)的反應(yīng)性位點(diǎn)選擇性進(jìn)行。保護(hù)基可以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)點(diǎn)除去。示例性的保護(hù)基為氨基-保護(hù)基，羧基-保護(hù)基或羥基-保護(hù)基。特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(Boc)，芐氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和芐基(Bn)。再特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(Boc)。

縮寫uM表示微摩爾濃度并等同于標(biāo)記μM。

本發(fā)明化合物還可以在構(gòu)成該化合物的原子中的一個(gè)或多個(gè)處含有非天然比例的原子同位素。例如，本發(fā)明還包括本發(fā)明的同位素標(biāo)記的變體，其與本文中所述的那些相同，但事實(shí)在于一個(gè)或多個(gè)原子被其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與對于該原子通常在自然中發(fā)現(xiàn)的主要原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子代替。所說明的任何特別的原子或元素的所有同位素均預(yù)期在本發(fā)明化合物及其用途的范圍內(nèi)?？梢越Y(jié)合于本發(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如²H(“D”)，³H(“T”)，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹³N，¹⁵N，¹⁵O，¹⁷O，¹⁸O，³²P，³³P，³⁵S，¹⁸F，³⁶Cl，¹²³I和¹²⁵I。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物(例如，用³H或¹⁴C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布測試。氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素由于其易于制備和檢測而有用。用較重同位素如氘(即，²H)的進(jìn)一步取代可以獲得某些治療上的優(yōu)點(diǎn)，其產(chǎn)生自更大的代謝穩(wěn)定性(例如，增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量要求)，并因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素如¹⁵O，¹³N，¹¹C和¹⁸F可用于正電子發(fā)射斷層攝影(PET)研究以檢查底物受體占有率。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物一般可以通過按照與以下本文中在方案中和/或?qū)嵤├泄_的那些類似的程序，通過將非同位素標(biāo)記的試劑用同位素標(biāo)記的試劑替換而制備。特別地，其中一個(gè)或多個(gè)H原子已經(jīng)被²H原子代替的式(I)化合物也是本發(fā)明的實(shí)施方案。

式(I)化合物可以含有幾個(gè)非對稱中心，并且可以作為以下形式存在：光學(xué)純對映體，對映體的混合物，如例如外消旋物，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體外消旋物或非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物。

按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，不對稱碳原子可以為“R”或“S”構(gòu)型。

此外本發(fā)明的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物及其藥用鹽或酯，特別地，如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物及其藥用鹽，更特別地，如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外本發(fā)明的特別實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹是烷基。

本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸是H。

本發(fā)明的另一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R²和R³是H。

此外本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁴是H或鹵素。

本發(fā)明的一個(gè)更特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁴是H。

本發(fā)明的另一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹⁵是H。

此外本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹⁶和R¹⁷是H。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中n是0。

本發(fā)明的另一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中來自R⁹的雜芳基是烷硫基烷基、烷基磺酰基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基或基團(tuán)A，其中取代的芳基和取代的芳基烷基被一至三個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：烷基、鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基和烷基磺?；?。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁹是被一至三個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代的芳基：烷基、鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基和烷基磺?；?/p>

本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹²是被烷基取代的吡唑基。

如本文中所述的式(I)的化合物的特別的實(shí)例選自：

4-[[5-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]芐腈；

6-[4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑-5-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮；

3-甲氧基-4-[[5-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]芐腈；

3-氯-4-[[5-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]芐腈；

2-氟-4-[[5-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]芐腈；

2-氯-4-[[5-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]芐腈；

6-[4-(3-氯苯氧基)-1H-吡唑-5-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[4-(4-甲硫基苯氧基)-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[4-(3-甲硫基苯氧基)-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[4-(3-甲基磺?；窖趸?-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[4-(4-甲基磺?；窖趸?-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[4-(2-甲硫基乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮；

(外消旋)-1-甲基-6-[4-(1-甲硫基丙-2-基氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[4-(2-甲基磺?；已趸谆?-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮；

6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮；

6-[4-[[1-(3-氯吡啶-2-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1H-吡唑-3-基]-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮；

5-氟-1-甲基-6-[4-[[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮；

及其藥用鹽。

本文所述的式(I)的化合物的制備方法是本發(fā)明的一個(gè)目的。

本發(fā)明式(I)化合物的制備可以按順序或會聚合成路線進(jìn)行。本發(fā)明的合成顯示在以下通用方案中。進(jìn)行反應(yīng)和所得產(chǎn)物的純化所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。假如在反應(yīng)過程中產(chǎn)生對映體或非對映異構(gòu)體的混合物，則這些對映體或非對映異構(gòu)體可以通過本文所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法如例如手性色譜或結(jié)晶來分離。以下方法描述中使用的取代基和符號具有本文中給出的含義。

以下縮寫用于本文中：

AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基鋰，CDI＝1,1-羰基二咪唑，DCM＝二氯甲烷，DBU＝2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜DCE＝1,2-二氯乙烷，DIBALH＝二異丁基氫化鋰，DCC＝N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，DMA＝N,N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et₂O＝二乙醚，Et₃N＝三乙胺，eq＝當(dāng)量，HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，HPLC＝高效液相色譜，HOBT＝1-羥基苯并-三唑，Huenig’s堿＝iPr₂NEt＝N-乙基二異丙胺，IPC＝工序間控制，LAH＝氫化鋁鋰，LDA＝二異丙基氨基鋰，LiBH₄＝硼氫化鋰，MeOH＝甲醇，NaBH₃CN，氰基硼氫化鈉，NaBH₄＝硼氫化鈉，NaI＝碘化鈉，Red-Al＝氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉，RT＝室溫，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃，quant＝定量。

方案1

可以由二氫-喹啉-酮化合物1(本領(lǐng)域中已知的或如方案5和6中所述制備)通過Friedel-Crafts烷基化(例如通過在溶劑如二硫化碳中在室溫至回流用乙酰氯、氯化鋁處理)制備乙酰基化合物2(方案1)(步驟a)。隨后在CH₃-CO部分的鹵化(例如通過在二氯甲烷中在室溫與三甲基苯基三溴化銨反應(yīng))提供溴-甲基化合物3(步驟b)。溴-甲基化合物3與合適的羥基-芳基或羥基-雜芳基化合物在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫或氫化鈉存在下在溶劑如四氫呋喃、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中在室溫至約100℃的溫度的反應(yīng)提供(雜)-芳基氧基酮4(步驟c)。(雜)-芳基氧基-酮4與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺在N,N-二甲基甲酰胺中在約50℃至約180℃的溫度(優(yōu)選在微波加熱下)反應(yīng)從而形成二甲基氨基加合物5a或與甲酸烷基酯和堿如烷基化鈉在醇溶劑中在約0℃至室溫的溫度反應(yīng)從而提供羥基-烯化合物5b(步驟d)。二甲基氨基加合物5a或羥基-烯化合物5b與水合肼在酸如例如鹽酸水溶液存在下在溶劑如四氫呋喃、二烷、甲醇、乙醇或其混合物中在升高的溫度(例如約50℃至溶劑的回流溫度)反應(yīng)從而形成吡唑化合物6(步驟e)。

方案2

帶有合適保護(hù)基如例如甲氧基芐基、四氫吡喃基、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基的鹵代-吡唑酯化合物51(方案2)可以被還原為相應(yīng)的伯醇52(R¹⁶、R¹⁷＝H)，例如通過使用二異丁基氫化鋁鋰在溶劑如四氫呋喃中在約-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)。備選地，鹵代-吡唑酯化合物51可以通過以下反應(yīng)序列轉(zhuǎn)變成仲醇或叔醇52：i)皂化；ii)轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸?N-甲基-酰胺(Weinreb酰胺)；iii)通過與格氏試劑R¹⁶MgX或鋰試劑R¹⁶Li在溶劑如THF中在-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)轉(zhuǎn)換為酮；iv)利用二異丁基氫化鋁鋰或利用硼氫化鈉還原或者與格氏試劑R¹⁷MgX或鋰試劑R¹⁷Li在溶劑如THF中在-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)(步驟a)。

鹵代烷基化合物53可以通過如下將OH轉(zhuǎn)變?yōu)槔缏然蜾骞倌軋F(tuán)從羥基-烷基化合物52獲得：例如，通過用亞硫酰氯或三溴化磷在溶劑如DCM中在約室溫處理，通過與甲磺酰氯、Et₃N或2,4,6-三甲基吡啶、DCM或DMF，以及任選地LiCl反應(yīng)或通過與三苯基膦/CCl₄在CH₃CN中反應(yīng)，兩個(gè)程序都優(yōu)選在0℃至室溫進(jìn)行(步驟b)。鹵代-烷基衍生物53與OH-取代的化合物54在堿如氫化鈉或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀存在下，在溶劑如DMF或THF中，優(yōu)選在0℃至約80℃的溫度范圍反應(yīng)，提供醚連接的鹵代-吡唑化合物55(步驟c)。醚或胺連接的鹵代-吡唑化合物55與硼酸或酯化合物56(本領(lǐng)域已知的或如方案5和6中所述制備的)的縮合可以使用Suzuki條件進(jìn)行，例如在催化劑，如三-鄰甲苯基膦/乙酸鈀(II)、四-(三苯基膦)-鈀、二(三苯基膦)氯化鈀(II)或二氯[1,1'-二(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)(任選地以二氯甲烷配合物(1:1)的形式)存在下，并且在堿，如含水或非水磷酸鉀、鈉或鉀碳酸鹽存在下，在溶劑如二甲亞砜、甲苯、乙醇、二烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，并且在惰性氣氛如氬氣或氮?dú)庵?，在?yōu)選室溫至約130℃的溫度范圍內(nèi)，得到吡唑57(步驟d)。然后吡唑57中的保護(hù)基的除去得到吡唑58(例如，在微波條件下在大約100℃的溫度用三氟乙酸的處理可以用于除去對甲氧基-芐基保護(hù)基，在MeOH中在大約室溫利用在二烷中的4M HCl的處理可以用于除去THP保護(hù)基)(步驟e)。

方案4

任選帶有保護(hù)基的氧基烷基吡唑152(方案4)可以通過以下方式自吡唑151制備：在溶劑如DMF中，在堿如氫化鈉和任選的催化劑如四丁基碘化銨存在下，優(yōu)選在0℃至室溫，與烷基-鹵化物或芳烷基-鹵化物反應(yīng)(步驟a)。鹵化，例如氧基烷基吡唑152的碘化(例如使用N-碘代琥珀酰亞胺，在溶劑如DMF中，在升高的溫度(最高達(dá)100℃)提供鹵代-吡唑153(步驟b)。鹵代-吡唑153與硼酸或酯化合物56的縮合可以使用如已經(jīng)在方案2中描述的Suzuki條件進(jìn)行(步驟c)。然后任選的去除保護(hù)基，產(chǎn)生氧基烷基吡唑155(步驟d)。

方案5

氯丙酰苯胺201(方案5)可以由氯丙酰氯和苯胺200通過在溶劑如DCM中在堿如吡啶存在下，優(yōu)選地在大約室溫反應(yīng)制備(步驟a)。當(dāng)用AlCl₃處理時(shí)，優(yōu)選地在沒有溶劑的情況下在例如100至150℃的升高溫度下，氯丙酰苯胺201經(jīng)過環(huán)閉合得到內(nèi)酰胺化合物202(步驟b)。使用堿如氫化鈉或者叔丁醇鈉或鉀，接著加入式R¹-Y的烷基化劑，其中Y是鹵素、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，在溶劑如DMF或THF中，優(yōu)選地在0℃至約80℃的溫度范圍內(nèi)，內(nèi)酰胺化合物202可以在氮處烷基化，得到N-烷基化內(nèi)酰胺203(步驟c)。N-烷基化內(nèi)酰胺203的任選鹵化可以例如通過使用N-溴代或N-氯代琥珀酰亞胺在溶劑如DMF中，優(yōu)選地在大約室溫進(jìn)行，得到鹵代內(nèi)酰胺化合物204，其中X分別等于溴或氯(步驟d)。內(nèi)酰胺204與例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)在溶劑如二甲亞砜或二烷中在乙酸鉀和催化劑如(1,1'-二-二苯基膦基)-二茂鐵)二氯化鈀-(II)(與二氯甲烷的1:1配合物)存在下在最高至大約100℃的溫度反應(yīng)，得到硼酸酯化合物56(步驟e)。

方案6

硝基-苯衍生物250例如用N-溴代琥珀酰亞胺、過氧化苯甲酰(BPO)在溶劑如CCl₄中，優(yōu)選地在回流下的處理得到溴-甲基化合物251(方案6，步驟a)。溴-甲基化合物251和適當(dāng)丙二酸酯衍生物，優(yōu)選地在碳酸銫存在下在溶劑如DMF中在0℃至室溫下的反應(yīng)得到丙二酸酯加合物252(步驟b)。硝基丙二酸酯衍生物252利用例如二水合氯化亞錫在6M HCl水溶液中在升高的溫度(例如130℃)的還原直接得到內(nèi)酰胺化合物253(步驟c)。如對于化合物56的制備(方案5)所述的，內(nèi)酰胺化合物253可以在氮處烷基化、鹵化并轉(zhuǎn)化為硼酸酯化合物256(步驟d、e、f)。

此外，本發(fā)明的實(shí)施方案是用于制備如上所定義的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在水合肼存在下的反應(yīng)；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷是如本文中所述的并且n是零。

特別地，在酸特別是鹽酸水溶液存在下，在溶劑如四氫呋喃、二烷、甲醇、乙醇或其混合物中，在升高的溫度，特別是在約50℃至溶劑的回流溫度。

此外，本發(fā)明的一個(gè)目的是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。

同樣地，本發(fā)明的一個(gè)目的是一種藥物組合物，其包含如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物和治療惰性載體。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防糖尿病腎病的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防高血壓的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮癥的用途。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防糖尿病腎病。

本發(fā)明的另一個(gè)特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防高血壓。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮癥。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病腎病。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防高血壓。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮癥。

本發(fā)明的目的還是一種用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的目的還是一種用于治療或預(yù)防糖尿病腎病的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的目的還是一種用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是一種用于治療或預(yù)防慢性腎病的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是一種用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是一種用于治療或預(yù)防高血壓的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是一種用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮癥的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是根據(jù)所述方法中的任一種制備的如本文所述的式(I)化合物。

測試程序

本文中發(fā)明人確定G-402細(xì)胞系作為宿主細(xì)胞來異位表達(dá)(瞬時(shí)地或穩(wěn)定地)CYP11家族的酶的用途。特別地，發(fā)明人開發(fā)了異位表達(dá)人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，獼猴(cynmolgus)CYP11B1或獼猴CYP11B2酶活性的穩(wěn)定G-402細(xì)胞。重要地，確定的細(xì)胞系G-402表達(dá)對于CYP11家族的活性重要的輔因子(皮質(zhì)鐵氧還蛋白和皮質(zhì)鐵氧還蛋白還原酶)并且在這些細(xì)胞中沒有檢測到CYP11家族(與H295R細(xì)胞相比)的相關(guān)酶活性。因此G-402細(xì)胞系獨(dú)特地適于作為用于異位表達(dá)來自CYP11家族的酶的宿主細(xì)胞。

G-402細(xì)胞可以獲自ATCC(CRL-1440)并且原本來源于腎成平滑肌瘤。

表達(dá)質(zhì)粒含有在合適的啟動子(CMV-啟動子)和合適的耐藥標(biāo)記(新霉素)的控制下用于人/獼猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到G-402細(xì)胞中，然后選擇這些細(xì)胞用于表達(dá)給定的耐藥標(biāo)記。然后選擇個(gè)體細(xì)胞-克隆并使用11-脫氧皮質(zhì)酮(Cyp11B2)或11-脫氧皮質(zhì)醇(Cyp11B1)作為底物對于顯示所需酶活性進(jìn)行評估。

表達(dá)CYP11構(gòu)成物的G-402細(xì)胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空氣的氣氛下保持在含有10％FCS和400μg/ml G418(遺傳霉素(Geneticin))的改良的McCoy's 5a培養(yǎng)基，ATCC目錄號30-2007中。細(xì)胞酶測試在含有2.5％炭處理的FCS和適宜濃度的底物(0.3-10uM 11-脫氧皮質(zhì)酮，11-脫氧皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮)的DMEM/F12培養(yǎng)基中進(jìn)行。對于測試酶活性，將細(xì)胞接種到96孔板上并溫育16h。然后將上清液的等分試樣轉(zhuǎn)移并分析預(yù)期產(chǎn)物(對于CYP11B2為醛固酮；對于CYP11B1為皮質(zhì)醇)的濃度。這些類固醇的濃度可以使用分析醛固酮或皮質(zhì)醇的來自CisBio的HTRF測試確定。

對產(chǎn)生的類固醇的釋放的抑制可以用作在細(xì)胞酶測試期間加入的測試化合物的各個(gè)酶抑制的度量?；衔飳γ富钚缘膭┝恳蕾囆砸种仆ㄟ^將加入的抑制劑濃度(x-軸)相對于測量的類固醇/產(chǎn)物水平(y-軸)作圖計(jì)算。然后通過使用最小二乘法將以下4-參數(shù)S形函數(shù)(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)擬合到原始數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算抑制：

其中，A是最大y值，B是使用XLFit確定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。

最大值A(chǔ)對應(yīng)于在不存在抑制劑時(shí)產(chǎn)生的類固醇的量，值C對應(yīng)于當(dāng)酶被完全抑制時(shí)檢測到的類固醇的量。

本文中請求保護(hù)的化合物的EC50值用所述的基于G402的測試系統(tǒng)測定。Cyp11B2酶活性在1μM脫氧皮質(zhì)酮和各種量的抑制劑存在下測定；Cyp11B1酶活性在1μM脫氧皮質(zhì)醇和各種量的抑制劑存在下測定。

如本文所述的式(I)化合物及其藥用鹽或酯具有在0.000001uM至1000uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，特別的化合物具有在0.00005uM至500uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，更特別的化合物具有在0.0005uM至50uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，再特別的化合物具有在0.0005uM至5uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值。這些結(jié)果已通過使用所述酶測試獲得。

式(I)化合物及其藥用鹽可以用作藥物(例如以藥物制劑形式)。藥物制劑可以內(nèi)部給藥，如經(jīng)口(例如以片劑，包衣片劑，糖衣藥丸，硬和軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或混懸劑形式)，經(jīng)鼻(例如以鼻噴劑形式)或經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)。但是，給藥還可以經(jīng)胃腸道外進(jìn)行，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)(例如以注射溶液劑形式)。

式(I)化合物及其藥用鹽可以與用于制備片劑，包衣片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的藥物惰性，無機(jī)或有機(jī)輔劑一起加工?？梢允褂美纾樘?，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的這種輔劑。

用于軟明膠膠囊的合適的輔劑是例如，植物油，蠟，脂肪，半固體物質(zhì)和液體多元醇等。

用于制備溶液劑和糖漿的合適的輔劑是例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖，等。

用于注射溶液劑的合適輔劑是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。

用于栓劑的合適輔劑是例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇，等。

此外，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，增粘物質(zhì)，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有另外其他的有治療價(jià)值的物質(zhì)。

劑量可以在寬限度內(nèi)變化，并當(dāng)然在每個(gè)特別的案例中將適應(yīng)于個(gè)體需要。通常，在口服給藥的情況下，以下應(yīng)當(dāng)是適宜的：約0.1mg至20mg/kg體重，優(yōu)選約0.5mg至4mg/kg體重(例如約300mg/人)的日劑量，分成優(yōu)選1-3個(gè)單獨(dú)劑量，其可以例如由相同量構(gòu)成。但是，清楚的是當(dāng)顯示必要時(shí)，可以超過本文給出的上限。

根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防醛固酮介導(dǎo)的疾病。

本文中的式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯是CYP11B2抑制劑。本文中的式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯也顯示CYP11B1的可變抑制，但是呈現(xiàn)提高的對CYP11B2(與CYP11B1相比)的選擇性。這樣的化合物可以用于治療或預(yù)防顯示過量皮質(zhì)醇產(chǎn)生/水平或同時(shí)過量的皮質(zhì)醇和醛固酮水平的病癥(例如庫欣綜合征，燒傷創(chuàng)傷患者，抑郁癥，外傷后應(yīng)激障礙，慢性應(yīng)激，促腎上腺皮質(zhì)腺瘤，庫欣病)。

根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防心血管病癥(包括高血壓和心力衰竭)，血管病癥，內(nèi)皮功能障礙，壓力感受器功能障礙，腎病癥，肝病癥，纖維變性病，炎性病癥，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病(如外周神經(jīng)病)，疼痛，胰島素病，水腫，水腫病癥，抑郁癥等。

心血管病癥包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，動脈顫動，心臟損害，射血分?jǐn)?shù)降低，舒張和收縮心臟功能障礙，冠狀動脈纖維蛋白樣壞死，心臟纖維化，肥厚型心肌病，動脈順應(yīng)性受損，舒張期充盈受損，缺血，左心室肥大，心肌和血管纖維化，心肌梗死，心肌壞死損害，心律失常，預(yù)防心臟猝死，再狹窄，卒中，血管損害。

腎病癥包括急性和慢性腎衰竭，腎病，末期腎病，糖尿病腎病，肌酸酐清除率降低，腎小球?yàn)V過率降低，有或沒有顯著細(xì)胞過多的網(wǎng)狀小球膜基質(zhì)擴(kuò)增，腎小球毛細(xì)血管病灶血栓形成，球性(global)纖維蛋白樣壞死，腎小球硬化癥，缺血性損害，惡性腎硬化癥(如缺血性收縮，微白蛋白尿，蛋白尿，腎血流減少，腎動脈病，毛細(xì)血管內(nèi)(內(nèi)皮和系膜)和/或毛細(xì)血管外細(xì)胞(新月體)腫脹和增殖。

腎病癥還包括腎小球腎炎(如彌散性增殖，局灶性增殖，網(wǎng)狀小球膜增殖，膜性增生性，微小病變性膜性腎小球腎炎)，狼瘡腎炎，非免疫性基膜異常(如奧爾波特綜合征)，腎纖維化和腎小球硬化癥(如結(jié)節(jié)性或完全性和局灶性節(jié)段性腎小球硬化)。

肝病癥包括，但不限于，肝脂肪變性，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，肝腹水，肝充血等。

血管病癥包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纖維蛋白樣壞死，紅血球外滲和碎裂，和內(nèi)腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性動脈病(如被粘蛋白胞外基質(zhì)圍繞的腫脹肌內(nèi)膜(myointimal)細(xì)胞和小結(jié)增厚)，動脈粥樣硬化，血管順應(yīng)性降低(如僵硬，心室順應(yīng)性降低和血管順應(yīng)性降低)，內(nèi)皮功能障礙，等。

炎性病癥包括，但不限于，關(guān)節(jié)炎(例如，骨關(guān)節(jié)炎)，炎性氣道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。

疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，關(guān)節(jié)痛)，等。

水腫包括，但不限于，外周組織水腫，肝充血，肝腹水，脾充血，呼吸或肺充血，等。

胰島素病包括，但不限于，胰島素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖過敏，前驅(qū)糖尿病狀態(tài)，前驅(qū)糖尿病，綜合征X，等。

纖維變性病包括，但不限于心肌和腎內(nèi)纖維化，腎間質(zhì)纖維化和肝纖維化。

此外，如本文所述的式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯還可以用于治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)組成的組的心血管病癥：高血壓，心力衰竭(特別是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，心血管病癥是高血壓。

在特別的實(shí)施方案中，心血管病癥是治療耐性高血壓。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，心血管病癥是心力衰竭。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，心血管病癥是左心室肥大。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，心血管病癥是充血性心力衰竭，更特別地在具有保留左心室射血分?jǐn)?shù)的患者中。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，心血管病癥是卒中。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防腎病癥。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，腎病癥是腎病。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，腎病癥是自身免疫腎小球腎炎。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，慢性腎病是糖尿病腎病。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，纖維化病是腎或心臟纖維化。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防II型糖尿病。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防I型糖尿病。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變。

以下通過實(shí)施例示出本發(fā)明，實(shí)施例沒有限制性。

假如制備實(shí)施例所得為對映體的混合物，純對映體可以通過本文所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如例如手性色譜或結(jié)晶分離。

實(shí)施例

如果沒有其他說明，所有實(shí)施例和中間體在氬氣氛下制備。

在兩個(gè)氮原子中的任一個(gè)處帶有氫取代基并且在3個(gè)碳原子處不帶有對稱取代基的吡唑化合物總是以兩種互變異構(gòu)形式存在。結(jié)構(gòu)式和名稱描述這兩種形式中的任一種。

中間體A-1

4-[(Z和/或E)-2-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-羰基)乙烯基氧基]芐腈

[A]4-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2-氧代乙氧基)芐腈

向6-(2-溴乙?；?-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(0.2g，0.709mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入4-羥基芐腈(0.084g，0.709mmol)，之后加入K₂CO₃(0.196g，1.42mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入1N HCl水溶液(5mL)中并將水層用EtOAc萃取(2x15mL)。將有機(jī)層合并；將固體沉淀物濾出并且進(jìn)一步干燥從而提供第一批標(biāo)題化合物(0.135g，59％)，為無色固體。將濾液用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用0至100％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供第二批標(biāo)題化合物(0.075g，33％)，為無色固體。MS:321.5(M+H⁺)。

[B]4-[(Z和/或E)-2-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-羰基)乙烯基氧基]芐腈

在微波小瓶中，將4-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2-氧代乙氧基)芐腈(0.210g，0.656mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(DMF-DMA)(0.094g，0.787mmol)溶解在DMF(1mL)中并且然后在微波照射下將反應(yīng)混合物加熱至110℃達(dá)2次30min。將混合物蒸發(fā)至干燥并將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用0至5％MeOH-二氯甲烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(0.216g，88％)，為淺褐色固體。MS:376.5(M+H⁺)。

中間體A-2

(外消旋)-1-甲基-6-[4-(2-甲硫基乙氧基甲基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

[A](外消旋)-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.4g，1.5mmol)在DCM(6mL)中的溶液加入3,4-二氫-2H-吡喃(0.152g，1.8mmol)，之后加入一水合對甲苯磺酸(0.029g，0.15mmol)，并且然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將混合物用DCM稀釋，倒入水(5mL)中，并將水層用EtOAc萃取(2x20mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用10至50％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(0.526g，99％)，為無色油狀物。

[B](外消旋)-(3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇

向冷卻至-78℃的(外消旋)-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.526g，1.5mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴加入在THF中的1M DIBAL-H溶液(3mL，3mmol)，并將反應(yīng)混合物在此溫度攪拌30min。然后使混合物緩慢溫?zé)嶂?℃并在此溫度繼續(xù)攪拌5h。通過逐滴加入1N HCl水溶液(5mL)將混合物猝滅，然后將所得的溶液用EtOAc萃取(2x25mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用0至100％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(0.309g，67％)，為無色油狀物。MS:309.0(M+H⁺)。

[C](外消旋)-4-(氯甲基)-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

向冷卻至0℃的(外消旋)-(3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.309g，1.0mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入甲磺酰氯(0.172g，1.5mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(0.194g，1.6mmol)。然后將反應(yīng)混合物攪拌10min，之后加入氯化鋰(0.085g，2.01mmol)，并在室溫繼續(xù)攪拌4h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入水(5mL)中，并將水層用EtOAc萃取(2x15mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用0至70％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(0.25g，75％)，為無色油狀物。MS:242.9(M-THP+H⁺)。

[D](外消旋)-3-碘-4-((2-(甲硫基)乙氧基)甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

向冷卻至0℃的在礦物油中的60％NaH(0.006g，0.161mmol)在DMF(0.5mL)中的懸浮液加入2-(甲硫基)乙醇(0.014g，0.153mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌30min。然后，加入(外消旋)-4-(氯甲基)-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.05g，0.153mmol)并在室溫繼續(xù)攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，倒入1N HCl水溶液(5mL)中，并將水層用EtOAc萃取(2x10mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用0至50％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(0.02g，34％)，為無色油狀物。MS:299.0(M-THP+H⁺)。

[E](外消旋)-1-甲基-6-[4-(2-甲硫基乙氧基甲基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

向(外消旋)-3-碘-4-((2-(甲硫基)乙氧基)甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.02g，0.052mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液加入1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.015g，0.052mmol，中間體A-3)、二(二苯基膦基)二茂鐵二氯合鈀(II)(0.004g，0.005mmol)和1M Na₂CO₃水溶液(0.157mL，0.157mmol)。然后在微波照射下將反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)15min。將混合物倒入水(2mL)中并用EtOAc萃取(2x5mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用10至100％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(0.015g，69％)，為淺褐色油狀物。MS:416.2(M+H⁺)。

中間體A-3

1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮

[A]6-溴-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

向冷卻至0℃的6-溴-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(5g,22.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液中分批加入叔丁醇鉀(4.96g,44.2mmol)并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15min。然后，加入甲基碘(4.08g,28.8mmol)并允許反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌過夜。加入更多的甲基碘(1.25g,8.86mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至40℃直至反應(yīng)完成。將混合物用EtOAc稀釋，倒入100mL的1N HCl中并將水相用EtOAc(2x200mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干。剩余物通過利用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，得到標(biāo)題化合物(4.23g,80％)，為灰白色固體。MS:240.0,242.1(M+H⁺)。

[B]1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮

在燒瓶中裝入6-溴-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(3g,12.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(3.81g,15.0mmol)、乙酸鉀(3.68g,37.5mmol)和二烷(48mL)。將混合物用Ar吹掃，然后加入二氯[1,1'-二(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷配合物(1:1)[PdCl₂(DPPF)二氯甲烷加合物](457mg,0.560mmol)并將所得混合物加熱至80℃過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾并用EtOAc(2x150mL)洗滌。將所得濾液用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將剩余物通過利用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.63g,73％)，為灰白色固體。MS:288.0(M+H⁺)。

中間體A-4

7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮

[A]3-氯-N-(3-氟-苯基)-丙酰胺

向3-氟苯胺(10mL,104.02mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入吡啶(21mL,260.2mmol)和3-氯丙酰氯(12mL,124.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h直至如通過LC-MS分析顯示的所有起始物料已消失。然后將反應(yīng)混合物用H₂O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥并在真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[B]7-氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

在裝配有磁力攪拌棒的火焰干燥50-mL燒瓶中裝入3-氯-N-(3-氟-苯基)-丙酰胺(10g,49.6mmol)和AlCl₃(23.1g,173.6mmol)。在預(yù)熱的油浴上，將燒瓶加熱至120～125℃持續(xù)2h直到LC-MS指示反應(yīng)完成。在冷卻至室溫之后，將混合物用冰-水緩慢地處理。在用EtOAc萃取之后，將合并的有機(jī)物相繼用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空濃縮，得到白色固體(7.63g,93.2％)。

[C]7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

向7-氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(16.5g,0.1mol)在DMF(200mL)中的冰冷溶液中以2部分加入叔丁醇鉀(22.4g,0.2mol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30min，然后加入甲基碘(25.4g,0.18mol)。在添加之后，允許反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財(cái)嚢柽^夜。然后將其用EtOAc(500mL)稀釋并倒入200mL的1N HCl水溶液中。在用EtOAc(3x200mL)萃取之后，將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，為油狀物(16.0g,89％)。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[D]6-溴-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

將7-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(2.56g,0.014mol)和NBS(3.0g,0.017mol)在DMF(30mL)中的混合物在25℃攪拌12h。將反應(yīng)溶液用H₂O(80mL)稀釋，并用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)物通過鹽水(3x100mL)洗滌，用無水Na₂SO₄干燥并在真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.5g,42％)，為白色泡沫。MS:258.0,259.9(M+H⁺)。

[E]7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

類似于對于中間體A-3[B]的制備所述的程序，使6-溴-7-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)在乙酸鉀和PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂存在下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MS:306.1(M+H⁺)。

中間體A-5

8-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮

[A]N-(4-溴-2-氯-苯基)-3-氯-丙酰胺

在15℃向4-溴-2-氯-苯基胺(32g,0.15mol)和吡啶(13.45g,0.17mol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入3-氯丙酰氯(21.65g,0.17mol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將混合物用水然后用2N HCl水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(10.9g,90％)，為白色固體。

[B]6-溴-8-氯-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

向裝配有磁力攪拌棒的火焰干燥500-mL燒瓶中裝入N-(4-溴-2-氯-苯基)-3-氯-丙酰胺(29.7g,0.1mol)和氯化鋁(53.3g,0.4mol)。在預(yù)熱的油浴中，將燒瓶加熱至140℃持續(xù)1h。在冷卻至室溫之后，將混合物用冰-水緩慢地處理并用EtOAc萃取。將有機(jī)層相繼用水和鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空濃縮。然后將所得剩余物通過硅膠急驟色譜(在己烷中的30％乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(7.0g,27％)，為白色固體。

[C]6-溴-8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

在0℃將6-溴-8-氯-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(7.0g,26.9mmol)在DMF(100mL)中的溶液用叔丁醇鉀(6.0g,53.8mmol)分批處理。將所得混合物在0℃攪拌30min，然后加入甲基碘(5.0g,35.0mmol)。在攪拌12h之后，將反應(yīng)混合物用水處理，用EtOAc萃取。將有機(jī)層相繼用水和鹽水洗滌，并用無水Na₂SO₄干燥。在減壓下除去溶劑之后，獲得粗產(chǎn)物(3.3g,45％)，為白色固體。

[D]8-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

將6-溴-8-氯-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.23g,0.84mmol)、雙(頻那醇合)二硼(0.255g,1.01mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)-二茂鐵-二氯合鈀(II),二氯甲烷配合物(1:1)(30.7mg,0.04mmol)和乙酸鉀(0.247g,2.52mmol)在二烷(5mL)中的混合物在80℃在微波中加熱過夜。在用EtOAc稀釋之后，將有機(jī)層用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥并在真空濃縮。然后將剩余物通過硅膠急驟色譜(在己烷中的30％乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.17g,63％)，為白色固體。MS:322.2(M+H⁺)。

中間體A-6

5-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮

[A]2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基-苯

向1-氟-2-甲基-3-硝基-苯(100g,0.64mol)和過氧化苯甲酰(BPO)(15g,64mmol)在CCl₄(1500mL)中的攪拌溶液中加入NBS(127g,0.73mmol)。將所得反應(yīng)混合物在80℃加熱至回流持續(xù)12h。在TLC(PE:EA＝20:1)指示反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去CCl₄。將剩余物用DCM(500mL)稀釋，并用鹽水(2x300mL)洗滌。將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥并在真空濃縮，得到粗制標(biāo)題產(chǎn)物(160g,80％)。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[B]2-[(2-氟-6-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯

在0℃向NaH(26g,0.65mol)在DMF(500mL)中的攪拌溶液中加入在200mL的DMF中的丙二酸二乙酯(106g,0.66mol)。將其在0℃攪拌30min，然后加入2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基-苯(128g,0.55mol)在DMF(600mL)中的溶液。然后允許混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌3h，然后通過加入飽和NH₄Cl水溶液(500mL)猝滅。將混合物用H₂O(2L)稀釋，并且水層用EtOAc(3x800mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3x500mL)洗滌，用無水Na₂SO₄干燥并在真空濃縮，得到粗制標(biāo)題產(chǎn)物(180g,70％)。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[C]5-氟-2-氧代-3,4-二氫-1H-喹啉-3-甲酸乙酯

在80℃向2-[(2-氟-6-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯(126g,0.4mol)和NH₄Cl(103g,2.4mol)在EtOH/H₂O(5:1,1200mL)中的攪拌溶液中分批加入鐵粉(67g,1.2mol)。將所得混合物在80℃回流2h。在冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物過濾并將濾液在真空濃縮，得到粗制標(biāo)題產(chǎn)物(92g,50％)。MS:238.1(M+H⁺)。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[D]5-氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

將5-氟-2-氧代-3,4-二氫-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(46g,0.19mol)在AcOH(300mL)和HCl(150mL)中的溶液加熱至90℃持續(xù)1h，然后將其在減壓下濃縮。將飽和Na₂CO₃水溶液(500mL)小心地加入至剩余物中，然后將其用另外的H₂O(1L)稀釋，并用EtOAc(3x300mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(2x500mL)洗滌，用無水Na₂SO₄干燥并在真空濃縮，得到粗制標(biāo)題產(chǎn)物(28g,89.3％)。MS:166.1(M+H⁺)。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[E]5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

在0℃向NaH(8.1g,0.20mol)在DMF(200mL)中的溶液中加入在100mL的DMF中的5-氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(28g,0.17mol)。將所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌10min，然后加入甲基碘(30g,0.21mmol)。在添加之后，允許其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h。然后將反應(yīng)通過加入飽和NH₄Cl水溶液(200mL)猝滅，用H₂O(1L)稀釋，并用EtOAc(3x300mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3x500mL)洗滌、用無水Na₂SO₄干燥并在真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物(32g,80％)。MS:180.1(M+H⁺)。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[F]6-溴-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

向5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(25.6g,0.14mol)在DMF(300mL)中的溶液中加入NBS(30g,0.17mol)并將所得的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h。將其用H₂O(800mL)稀釋，并且水層用EtOAc(3x200mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3x300mL)洗滌、用無水Na₂SO₄干燥并在真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物(15g,42％)。MS:256.1和258.1(M+H⁺)。

[G]5-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

在燒瓶中裝入6-溴-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(14.5g,56mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(28g,113mmol)、乙酸鉀(11g,113mmol)和DMSO(300mL)。將混合物用Ar吹掃，然后加入二氯[1,1'-二(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷配合物(1:1)[PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂加合物](2.2g,2.8mmol)并將所得混合物加熱至80℃持續(xù)3h。將反應(yīng)混合物過濾并且濾液用飽和NH₄Cl水溶液(200mL)和H₂O(1L)稀釋。將水層用EtOAc(3x200mL)萃取，并且將合并的有機(jī)物用鹽水(2x200mL)洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)至干。剩余物通過利用0至20％EtOAc-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，得到所需的標(biāo)題化合物(7.9g,46.5％)，為灰白色固體。MS:306.0(M+H⁺)。

中間體A-7

5-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮

[A]2-(溴甲基)-1-氯-3-硝基-苯

將1-氯-2-甲基-3-硝基-苯(25.0g,145.7mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(30.0g,16.8mmol)和過氧化苯甲酰(2.5g,10.4mmol)在四氯化碳(300mL)中的溶液加熱至100℃持續(xù)10h。在TLC指示反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物過濾并將濾液在真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物(40.0g,100％)。MS:250.1(M+H)⁺。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[B]2-[(2-氯-6-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯

將2-(溴甲基)-1-氯-3-硝基-苯(50.0g,199.6mmol)、丙二酸二乙酯(40.0g,260.0mmol)和碳酸銫(97.5g,300.0mmol)在DMF(550mL)中的溶液在0℃攪拌10min，然后在室溫再攪拌2h。將反應(yīng)通過1N HCl水溶液(300mL)猝滅，并且水層用二乙醚(3x500mL)萃取。在過濾之后，有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，并在真空濃縮，得到粗制化合物，為黃色油狀物(68.0g,100％)。MS:330.1(M+H)⁺。其在未經(jīng)進(jìn)一步純化下用于下一步驟。

[C]5-氯-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

將2-[(2-氯-6-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯(20g,61.9mmol)、脫水氯化亞錫(100g,443.0mmol)在6N HCl水溶液(400mL)中的溶液加熱至130℃持續(xù)5h。將反應(yīng)混合物用DCM(4x200mL)萃取，并用鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，為黃色固體(18.0g,80％)。MS:181.9(M+H)⁺。

[D]5-氯-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

在0℃向5-氯-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(16.0g,88.4mmol)、t-BuONa(16.0g,166.7mmol)在THF(200mL)中的溶液中逐滴加入甲基碘(16.0g,140.4mmol)。在添加之后，將反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。然后將其用飽和NaCl水溶液猝滅，用二乙醚(200mLx3)萃取，用無水Na₂SO₄干燥，并在真空濃縮。將剩余物通過硅膠急驟色譜純化，得到所需標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(16.0g,82％)。MS:196.1(M+H)⁺。

[E]6-溴-5-氯-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

在0℃向5-氯-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(15.2g,77.6mmol)在DMF(250mL)中的溶液中分批加入溴代琥珀酰亞胺(15.2g,85.4mmol)。在添加之后，允許反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將反應(yīng)物用水(500mL)稀釋，用二乙醚(4x200mL)萃取，用無水Na₂SO₄干燥，并在真空濃縮。然后將剩余物通過硅膠急驟色譜純化，得到所需標(biāo)題化合物，為褐色固體(16.0g,75％)。MS:274.9(M+H)⁺。

[F]5-氯-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮

將6-溴-5-氯-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(5.0g,18.2mmol)、雙(頻那醇合)二硼(7.5g,29.5mmol)、PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂(1.0g,1.23mmol)、KOAc(6.0g,61.2mmol)在脫氣的二烷(100mL)和DMSO(10mL)中的攪拌溶液加熱至90℃過夜。在冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物過濾并且濾液用二乙醚稀釋，用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，并在真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠急驟色譜純化，得到所需標(biāo)題化合物，為白色固體(2.8g,47％)。MS:322.2(M+H)⁺。

中間體A-10

5-碘-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑

[A]4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑

向冷卻至0℃的1H-吡唑-4醇鹽酸鹽(1.00g，8.3mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液加入四丁基碘化銨(0.613g，1.66mmol)，在礦物油中的60％NaH(0.995g，24.9mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌30min。然后，將4-甲氧基芐基溴(1.67g，8.3mmol)逐滴加入至混合物并在0℃繼續(xù)攪拌30min。將反應(yīng)混合物用飽和NH₄Cl水溶液(10mL)處理并用EtOAc萃取(3x50mL)。將合并的有機(jī)物用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用5％至100％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(1.02g，60％)，為無色固體。MS:205.1(M+H⁺)。

[B]5-碘-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑

向4-(4-甲氧基芐基氧基)-1H-吡唑(1.02g，4.98mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入N-碘-琥珀酰亞胺(1.23g，5.48mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)2h。將混合物用H₂O(10mL)處理并用EtOAc萃取(2x15mL)。將合并的有機(jī)物用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用10％至60％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(1.11g，67.5％)，為無色無定形固體。MS:331.0(M+H⁺)。

中間體A-11

[3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲醇

[A]3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃向3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(40g,0.258mol)在MeCN(40mL)中的溶液中加入亞硝酸異戊酯(36g,0.31mol)和CH₂I₂(207g,0.774mol)。將所得混合物在0℃攪拌20min，然后加熱至100℃持續(xù)12h。在冷卻至室溫之后，將混合物在真空濃縮并將剩余物用水稀釋并用EtOAc(3x300mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3x200mL)洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠急驟色譜(PE:EA＝2:1)純化，得到所需的標(biāo)題化合物(40g,58％)，為黃色固體。MS:267.1(M+H⁺)。

[B]3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃向3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(40g,150mmol)在THF(500mL)中的溶液中分批加入NaH(7.2g,180mmol)。將所得混合物在0℃攪拌30min，然后逐滴加入SEMCl(30g,180mmol)。然后允許混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h，然后將其用飽和NH₄Cl水溶液(200mL)猝滅，并用EtOAc(3x200mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3x200mL)洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠急驟色譜(PE:EA＝2:1)純化，得到所需標(biāo)題化合物(50g,84％)，為白色固體。MS:397.1(M+H⁺)。

[C][3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲醇

在-78℃向3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(50g,126mmol)在THF(600mL)中的攪拌溶液中加入DIBAL(379mL,379mmol)并將所得的混合物在-78℃攪拌3h，然后溫?zé)嶂潦覝?，并通過加入飽和塞格涅特(Seignette)鹽溶液(600mL)猝滅。在用H₂O(1L)稀釋之后，將水層用EtOAc(3x300mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3x200mL)洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠急驟色譜(PE:EA＝2:1)純化，得到所需標(biāo)題化合物(28g,63％)，為黃色油狀物。MS:355.1(M+H⁺)。

實(shí)施例1

4-[[5-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]芐腈

向4-[(Z和/或E)-2-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-羰基)乙烯基氧基]芐腈(中間體A-1)(0.075g，0.2mmol)在EtOH(2mL)中的溶液加入一水合肼(0.011g，0.22mmol)，之后加入4M HCl的二烷溶液(0.05ml，0.2mmol)，并且然后將反應(yīng)混合物加熱至80℃過夜。將混合物蒸發(fā)至干燥并將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用0至5％MeOH-二氯甲烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(0.051g，71％)，為淺黃色固體。MS:345.4(M+H⁺)。

類似于對于中間體A-1和實(shí)施例1的制備所述的方法，由6-(2-溴乙?；?-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮和合適的酚制備以下表1中列出的實(shí)施例：

表1

實(shí)施例10

1-甲基-6-[4-(3-甲基磺?；窖趸?-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

在0℃(冰浴)，將在水(1mL)中的碳酸氫鈉(0.101g，1.2mmol)加入至1-甲基-6-[4-(3-甲硫基苯氧基)-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮(實(shí)施例9)(0.055g，0.150mmol)在丙酮(1mL)中的溶液。將過硫酸氫鉀制劑(0.13g，0.211mmol)在水(1.5mL)中的溶液逐滴加入至混合物，同時(shí)保持溫度低于5℃，并在此溫度繼續(xù)攪拌30min，然后在室溫?cái)嚢?h。在0℃通過加入40％亞硫酸氫鈉溶液(2mL)將混合物猝滅。將所得的懸浮液用EtOAc稀釋，用25％HCl水溶液酸化，并將所得的水層用EtOAc萃取(2x10mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物通過制備型HPLC純化(Gemini NX 3u柱，梯度1％含水甲酸/乙腈)，從而提供標(biāo)題化合物(0.03g，48％)，為黃色無定形固體。MS:398.5(M+H⁺)。

實(shí)施例11

1-甲基-6-[4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

類似于實(shí)施例10中所述的方法，將1-甲基-6-[4-(4-甲硫基苯氧基)-1H-吡唑-5-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮(實(shí)施例8)用過硫酸氫鉀制劑氧化，從而提供標(biāo)題化合物，為無色無定形固體。MS:398.6(M+H⁺)。

實(shí)施例12

1-甲基-6-[4-(2-甲硫基乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

向(外消旋)-1-甲基-6-[4-(2-甲硫基乙氧基甲基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮(中間體A-2)(0.015g，0.036mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入4M HCl的二烷溶液(0.045ml，0.18mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將混合物蒸發(fā)至干燥，將剩余物用飽和NaHCO₃溶液(1mL)處理，然后用EtOAc萃取(2x5mL)。將有機(jī)層用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)，從而提供標(biāo)題化合物(0.012g，97％)，為淺褐色無定形固體。MS:332.2(M+H⁺)。

實(shí)施例13

(外消旋)-1-甲基-6-[4-(1-甲硫基丙-2-基氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

類似于實(shí)施例12中所述的方法，1-甲基-6-[4-[(1-甲基-2-甲硫基-乙氧基)甲基]-1-四氫吡喃-2-基-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮(作為2個(gè)外消旋非對映異構(gòu)體)(類似于對于中間體A-2[D-E]的制備所述的方法，制備自(外消旋)-4-(氯甲基)-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中間體A-2[C]和(外消旋)-1-甲硫基丙-2-醇)用酸處理，從而提供標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MS:346.2(M+H⁺)。

實(shí)施例14

1-甲基-6-[4-(2-甲基磺?；已趸谆?-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

類似于實(shí)施例10中所述的方法，將1-甲基-6-[4-(2-甲硫基乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮(實(shí)施例12)用過硫酸氫鉀制劑氧化從而提供標(biāo)題化合物，為灰白色無定形固體。MS:364.2(M+H⁺)。

實(shí)施例15

6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

向5-碘-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑(中間體A-10)(0.4g，1.21mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.348g，1.21mmol)、二(二苯基膦基)二茂鐵二氯合鈀(II)(0.085g，0.121mmol)和1M Na₂CO₃水溶液(3.64mL，3.64mmol)。然后在微波照射下將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)1h。將混合物倒入飽和NaHCO₃水溶液(2mL)，并用EtOAc萃取(2x10mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用10至100％EtOAc-庚烷梯度洗脫，從而提供標(biāo)題化合物(0.14g，30％)，為淺黃色固體。MS:364.2(M+H⁺)。

實(shí)施例65

6-[4-[[1-(3-氯吡啶-2-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1H-吡唑-3-基]-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

[A]2-[[4-(溴甲基)-3-碘-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

在0℃向[3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲醇(2g，5.6mmol，中間體A-11])在DCM(30mL)中的攪拌的溶液逐滴加入PBr₃(750mg，2.8mmol)并繼續(xù)攪拌1h。然后用飽和NaHCO₃水溶液(20mL)將反應(yīng)猝滅，用H₂O(50mL)稀釋，并用DCM萃取(3x10mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(2x20mL)，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮，從而提供粗產(chǎn)物(1.2g，41％)。MS:417.1(M+H⁺)。在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下將其用于下個(gè)步驟。

[B]3-[[3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向NaH(110mg，2.8mmol)在THF(20mL)中的溶液加入3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(485mg，2.8mmol)并將其攪拌30min，之后加入2-[[4-(溴甲基)-3-碘-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.2g，2.3mmol)。使所得的該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。然后將反應(yīng)用飽和NH₄Cl水溶液(30mL)猝滅，用H₂O(80mL)稀釋，并用EtOAc萃取(3x20mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(2x30mL)，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮，從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜法純化(PE:EA＝2:1)從而提供所需的標(biāo)題化合物(0.8g，68％)，為黃色油狀物。MS:510.1(M+H⁺)。

[C]3-[[3-(5-氟-1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下，向3-[[3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.57mmol)、Cs₂CO₃(1g，3.1mmol)和5-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(478mg，1.57mmol)(中間體A-6)在二烷/H₂O(15:1，32mL)中的溶液加入PdCl₂(DPPF)(110mg，0.15mmol)。將所得的溶液加熱至80℃達(dá)3h。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)用飽和NH₄Cl水溶液(40mL)猝滅，用H₂O(50mL)稀釋，并用EtOAc萃取(3x20mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(2x20mL)，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜法純化(DCM:MeOH＝40:1)從而提供所需的標(biāo)題化合物(680mg，77％)，為黃色油狀物。MS:561.2(M+H⁺)。

[D]6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

在室溫向3-[[3-(5-氟-1-甲基-2-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(680mg，1.2mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入在EtOAc(5mL)中的4M HCl。將反應(yīng)混合物攪拌30min，之后將其在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物(560mg，93％)。MS:461.2(M+H⁺)。將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下用于下個(gè)步驟。

[E]6-[4-[[1-(3-氯吡啶-2-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

向6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-吡唑-3-基]-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(200mg，0.43mmol)、EDCI(100mg，0.52mmol)和HOBT(70mg，0.52mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入3-氯吡啶-2-甲酸(67mg，0.43mmol)和DIPEA(110mg，0.86mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，之后將其用飽和NH₄Cl水溶液(20mL)猝滅，用H₂O(50mL)稀釋，并用DCM萃取(3x10mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(2x20mL)，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜法純化(DCM:MeOH＝40:1)從而提供所需的標(biāo)題化合物(100mg，42％)，為黃色油狀物。MS:600.2(M+H⁺)。

[F]6-[4-[[1-(3-氯吡啶-2-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1H-吡唑-3-基]-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮

將6-[4-[[1-(3-氯吡啶-2-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]-5-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(100mg，0.17mmol)在TFA(10mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)用飽和NaHCO₃水溶液(30mL)猝滅，用H₂O(50mL)稀釋，并用EtOAc萃取(3x20mL)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(2x20mL)，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜法純化(DCM:MeOH＝40:1)從而提供所需的標(biāo)題化合物(35mg，45％)，為黃色油狀物。MS:470.1(M+H⁺)。

實(shí)施例66

5-氟-1-甲基-6-[4-[[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

[A]5-氟-1-甲基-6-[4-[[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

類似于對于實(shí)施例65[E]的合成所述的方法，使用1-甲基-吡唑-4-甲酸以提供所需的標(biāo)題化合物(120mg，35％)，為黃色油狀物。MS:569.2(M+H⁺)。

[B]5-氟-1-甲基-6-[4-[[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮

類似于對于實(shí)施例65[F]的合成所述的方法，使用5-氟-1-甲基-6-[4-[[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮以提供所需的標(biāo)題化合物(43mg，47％)，為黃色油狀物。MS:439.2(M+H⁺)。

實(shí)施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的片劑中的活性成分：

實(shí)施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的膠囊中的活性成分：