本發(fā)明涉及式I的咪唑并噠嗪化合物，其為PDE4同工酶的抑制劑，特別具有針對(duì)PDE4B異形體的結(jié)合親和力；并且涉及這樣的化合物在用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、代謝、自身免疫性及炎癥性疾病或病癥的方法中的用途。
發(fā)明背景
磷酸二酯酶(PDE)為一類(lèi)胞內(nèi)酶，其裂解第二信使分子腺苷3',5'-環(huán)單磷酸(cGMP)及鳥(niǎo)苷3',5'-環(huán)單磷酸(cGMP)中的磷酸二酯鍵。環(huán)核苷酸cAMP及cGMP充當(dāng)多種細(xì)胞通路中的第二信使。
cAMP充當(dāng)調(diào)節(jié)體內(nèi)多個(gè)胞內(nèi)過(guò)程的第二信使。一個(gè)實(shí)例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元，其中cAMP依賴(lài)性激酶的活化及后續(xù)的蛋白質(zhì)磷酸化參與突觸傳遞的敏銳調(diào)節(jié)以及神經(jīng)元分化及存活。環(huán)核苷酸信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性由參與合成及降解cAMP的酶的分子多樣性表明。存在至少十個(gè)腺苷酸環(huán)化酶家族及十一個(gè)磷酸二酯酶家族。此外，已知不同類(lèi)型的神經(jīng)元表現(xiàn)各個(gè)這些種類(lèi)的多種同工酶，并且存在給定神經(jīng)元內(nèi)不同同工酶區(qū)室化及功能特異性的充分證據(jù)。
調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸信號(hào)傳導(dǎo)的主要機(jī)制為通過(guò)磷酸二酯酶催化的環(huán)核苷酸分解代謝。十一個(gè)已知PDE家族由21種不同基因編碼；各基因通常產(chǎn)生多種剪接變體，其進(jìn)一步有助于同工酶多樣性。PDE家族基于環(huán)核苷酸底物特異性、調(diào)節(jié)機(jī)制及對(duì)抑制劑的敏感性而在功能上有差異。此外，PDE在整個(gè)生物體中(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中)不同地表達(dá)。由于這些不同酶學(xué)活性及位置，不同PDE同工酶可用于不同生理學(xué)功能。此外，可選擇性抑制不同PDE同工酶的化合物可提供特定治療作用、較少副作用或兩者(Deninno,M.,Future Directions in Phosphodiesterase Drug Discovery.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012,22,6794-6800)。
本發(fā)明涉及對(duì)PDE的第四家族(，PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D)具有結(jié)合親和力，且特別地對(duì)PDE4B異形體具有結(jié)合親和力的化合物。
PDE4同工酶對(duì)第二信使腺苷3',5'-環(huán)單磷酸(cAMP)進(jìn)行選擇性、高親和力水解降解。由該抑制引起的有益藥理學(xué)作用已在多個(gè)疾病模型中顯示。近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)多種PDE4抑制劑。例如，批準(zhǔn)羅氟司特(由Forest Pharmaceuticals,Inc.出售)用于嚴(yán)重慢性阻塞性肺病(COPD)以減少突然發(fā)作的次數(shù)或防止COPD癥狀?lèi)夯premilast已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批準(zhǔn)用于治療患有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成人。
盡管已顯示PDE4抑制劑的有益藥理學(xué)活性，但這些治療的常見(jiàn)副作用為誘發(fā)胃腸道癥狀，諸如惡心、嘔吐及腹瀉，其目前被認(rèn)為與抑制PDE4D異形體有關(guān)。已嘗試研發(fā)相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體具有親和力的化合物(參見(jiàn)：Donnell,A.F.等人,Identification of pyridazino[4,5-b]indolizines as selective PDE4B inhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2010,20,2163-7；及Naganuma,K.等人,Discovery of selective PDE4B inhibitors.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters2009,19,3174-6)。然而，仍需要研發(fā)選擇性PDE4抑制劑，特別是對(duì)PDE4B異形體具有親和力的選擇性PDE4抑制劑。具體而言，預(yù)期相對(duì)于PDE4D異形體，對(duì)PDE4B異形體具有增強(qiáng)的結(jié)合親和力的化合物適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的多種疾病及病癥。發(fā)現(xiàn)所選擇的本發(fā)明的化合物解決了該持續(xù)需求，并且提供治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的多種疾病及病癥以及代謝、自身免疫性及炎癥性疾病或病癥的其他療法。
用本發(fā)明的PDE4B抑制劑治療還可使被認(rèn)為與抑制PDE4D異形體有關(guān)的胃腸道副作用(例如惡心、嘔吐及腹瀉)減少(Robichaud,A.等人,Deletion of Phosphodiesterase 4D in Mice Shortensα2-Adrenoreceptor-Mediated Anesthesia,A Behavioral Correlate of Emesis.Journal of Clinical Investigation 2002,110,1045-1052)。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式I的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
R1選自-(CH2)m-(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)m-(4至10元)雜環(huán)烷基、-(CH2)m-(C6-C10)芳基及-(CH2)m-(5至14元)-雜芳基，并且在化學(xué)上允許時(shí)，所述(C3-C8)環(huán)烷基、(4至10元)雜環(huán)烷基、(C6-C10)芳基及(5至14元)雜芳基部分任選地被1至5個(gè)R2取代；
當(dāng)存在時(shí)，各R2獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、任選地被取代的(C1-C6)烷基、任選地被取代的(C2-C6)烯基、任選地被取代的(C2-C6)炔基、任選地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任選地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及任選地被取代的(C3-C8)環(huán)烷基；
當(dāng)存在時(shí)，各R3獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、-SF5、硝基、任選地被取代的(C1-C6)烷基、任選地被取代的(C2-C6)烯基、任選地被取代的(C2-C6)炔基、任選地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任選地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
R4及R5各自獨(dú)立地選自氫及任選地被取代的(C1-C6)烷基；
R6及R7各自獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n-(4至10元)雜環(huán)烷基、-(CH2)n-(C6-C10)芳基及-(CH2)n-(5至10元)雜芳基，并且在化學(xué)上允許時(shí)，所述(C3-C8)環(huán)烷基、(4至10元)雜環(huán)烷基、(C6-C10)芳基及(5至10元)雜芳基任選地被一至五個(gè)R8取代；或
R6及R7與它們所連接的氮一起形成(4至10元)雜環(huán)烷基，并且在化學(xué)上允許時(shí)，所述(4至10元)-雜環(huán)烷基任選地被一至五個(gè)R9取代；
當(dāng)存在時(shí)，各R8獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、任選地被取代的(C1-C6)烷基、任選地被取代的(C2-C6)烯基、任選地被取代的(C2-C6)炔基、任選地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任選地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
當(dāng)存在時(shí)，各R9獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、任選地被取代的(C1-C6)烷基、任選地被取代的(C2-C6)烯基、任選地被取代的(C2-C6)炔基、任選地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任選地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；
b由選自0、1、2或3的整數(shù)表示；
m由選自0、1或2的整數(shù)表示；并且
n由選自0、1、2、3或4的整數(shù)表示。
本發(fā)明的化合物包括如本文中所述的實(shí)施例1-104或其藥學(xué)上可接受的鹽。
所述式I的化合物為PDE4B異形體的抑制劑。
所述式I的化合物適用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的疾病和/或病癥、疼痛、創(chuàng)傷、心臟病、血栓性、代謝、自身免疫性及炎癥性疾病或病癥以及與增強(qiáng)的內(nèi)皮活性/損傷的內(nèi)皮障壁功能有關(guān)的病癥。
本發(fā)明還涉及本文中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防易受調(diào)節(jié)PDE4B基因家族(即PDE4B酶)影響的病況的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及藥學(xué)上可接受的制劑，其包含配制成藥物劑型的本發(fā)明的化合物及至少一種賦形劑的混合物。這樣的劑型的實(shí)例包括片劑、膠囊劑、栓劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、注射用溶液劑/混懸劑(例如貯庫(kù))、用于吸入的氣霧劑及用于口服攝取的溶液劑/混懸劑。
發(fā)明詳述
本文件的標(biāo)題僅用于使讀者快速進(jìn)行其檢閱。其不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明或權(quán)利要求的范圍。
定義及舉例說(shuō)明
如本申請(qǐng)全文，包括權(quán)利要求書(shū)中所使用，除非另外特別表明，否則以下術(shù)語(yǔ)具有下文定義的含義。復(fù)數(shù)及單數(shù)應(yīng)視為可互換的，除了指出數(shù)值時(shí)。
如本文中所使用，n為整數(shù)的術(shù)語(yǔ)“n元”通常描述基團(tuán)中成環(huán)原子的數(shù)目，其中成環(huán)原子的數(shù)目為n。例如，吡啶為6元雜芳環(huán)的實(shí)例，以及噻唑?yàn)?元雜芳基的實(shí)例。
在本說(shuō)明書(shū)的各個(gè)位置處，本發(fā)明的化合物的取代基以組或范圍的形式公開(kāi)。特別期望本發(fā)明包括這樣的組及范圍的成員的各自及每一單獨(dú)子組合。例如，術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)烷基”特別意欲包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。對(duì)于另一實(shí)例，術(shù)語(yǔ)“(5至10元)雜環(huán)烷基”特別意欲包括任意5、6、7、8、9及10元雜環(huán)烷基。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)烷基”指含有1至6個(gè)碳原子的飽和、支鏈或直鏈烷基，諸如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的(C1-C6)烷基”指如上文所定義的(C1-C6)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下列的取代基代替：鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷基部分可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代以形成“鹵代(C1-C6)烷基”。鹵代(C1-C6)烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯-3-氟戊基。
術(shù)語(yǔ)“(C2-C6)烯基”指具有2至6個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴，包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。代表性實(shí)例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有(C2-C6)烯基時(shí)，所述化合物可以純E(entgegen)形式、純Z(zusammen)形式或其任何混合物形式存在。
術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的(C2-C6)烯基”指如上文所定義的(C2-C6)烯基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下列的取代基代替：鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。
術(shù)語(yǔ)“(C2-C6)炔基”指具有二至六個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)碳-碳參鍵的脂族烴，其包括具有至少一個(gè)碳-碳參鍵的直鏈或支鏈。代表性實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的(C2-C6)炔基”指如上文所定義的(C2-C6)炔基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下列的取代基代替：鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)烷氧基”指如上文所定義的(C1-C6)烷基，其通過(guò)氧原子連接于母體分子部分。(C1-C6)烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的(C1-C6)烷氧基”指如上文所定義的(C1-C6)烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下列的取代基代替：鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷氧基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代以形成“鹵代(C1-C6)烷氧基”。鹵代(C1-C6)烷氧基的代表性實(shí)例包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)烷基硫基”指如上文所定義的(C1-C6)烷基，其通過(guò)硫原子連接于母體分子部分。(C1-C6)烷基硫基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基等。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的(C1-C6)烷基硫基”指如上文所定義的(C1-C6)烷基硫基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下列的取代基代替：鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“(C3-C8)環(huán)烷基”指通過(guò)自其中環(huán)狀框架具有3至8個(gè)碳的飽和碳環(huán)分子移除氫獲得的碳環(huán)取代基?！?C3-C6)環(huán)烷基”指通過(guò)自具有3至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)分子移除氫獲得的碳環(huán)取代基?！碍h(huán)烷基”可為單環(huán)，其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。環(huán)烷基的定義中還包括不飽和非芳族環(huán)烷基，諸如(但不限于)環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基及環(huán)辛烯基。或者，環(huán)烷基可含有多于一個(gè)環(huán)，諸如“(C4-C8)雙環(huán)烷基”。術(shù)語(yǔ)“(C4-C8)雙環(huán)烷基”指含有4至8個(gè)碳原子的雙環(huán)環(huán)系。所述雙環(huán)烷基可為稠合基團(tuán)，諸如雙環(huán)[1.1.0]丁烷基、雙環(huán)[2.1.0]戊烷基、雙環(huán)[2.2.0]己烷基、雙環(huán)[3.1.0]己烷基、雙環(huán)[3.2.0]庚烷基及雙環(huán)[3.3.0]辛烷基。術(shù)語(yǔ)“雙環(huán)烷基”還包括橋接的雙環(huán)烷基系統(tǒng)，諸如(但不限于)雙環(huán)[2.2.1]庚烷基及雙環(huán)[1.1.1]戊烷基。
術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的(C3-C8)環(huán)烷基”指如上文所定義的(C3-C8)環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下列的取代基代替：鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。
如本文中所使用，“雜環(huán)烷基”指如上文所定義的環(huán)烷基，其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子代替。術(shù)語(yǔ)“(4至6元)雜環(huán)烷基”意指含有總共4至6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基取代基，其中所述環(huán)原子中至少一個(gè)為雜原子。術(shù)語(yǔ)“(4至8元)雜環(huán)烷基”意指含有總共4至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基取代基，其中所述環(huán)原子中至少一個(gè)為雜原子。“(4至10元)雜環(huán)烷基”意指含有總共4至10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基取代基。“(6元)雜環(huán)烷基”意指含有總共6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基取代基，其中所述環(huán)原子中至少一個(gè)為雜原子。“(5元)雜環(huán)烷基”意指含有總共5個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基取代基，其中所述環(huán)原子中至少一個(gè)為雜原子。雜環(huán)烷基可為具有最多總共10元的單環(huán)?；蛘撸缟衔乃x的雜環(huán)烷基可包含2或3個(gè)稠合在一起的環(huán)，其中至少一個(gè)這樣的環(huán)含有雜原子作為環(huán)原子(即氮、氧或硫)。雜環(huán)烷基取代基可通過(guò)具有適當(dāng)價(jià)態(tài)的氮原子或通過(guò)任何環(huán)碳原子連接于本發(fā)明的化合物的咪唑并噠嗪核心。雜環(huán)烷基取代基還可連接于咪唑并噠嗪核心上酰胺部分的氮。所述雜環(huán)烷基部分可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基在具有適當(dāng)價(jià)態(tài)的氮原子處或在任何可用碳原子處取代。
“雜環(huán)烷基”定義中還包括與苯基或萘基環(huán)或雜芳基環(huán)(諸如(但不限于)吡啶基環(huán)或嘧啶基環(huán))稠合的雜環(huán)烷基。
雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫三嗪基、四氫吡唑基、四氫噁嗪基、四氫嘧啶基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基、八氫苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、四氫噁唑基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎寧環(huán)基、色烷基、異色烷基、二氫苯并二噁烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁嗪基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、異鉻?；?isochromyl)、二氫-1H-異吲哚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚酮基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基等。雜環(huán)烷基環(huán)的其他實(shí)例包括四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-1-基、異噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮基、2-氧代基-哌啶基(例如2-氧代基-哌啶-1-基)等。
術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的雜環(huán)烷基”[例如任選地被取代的(4至10元)雜環(huán)烷基]指如上文所定義的雜環(huán)烷基，其中在化學(xué)上允許時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下列的取代基代替：鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。
“(C6-C10)芳基”指含有6至10個(gè)碳原子且具有共軛π電子系統(tǒng)的所有碳單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)芳族基團(tuán)，諸如苯基或萘基。
術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的(C6-C10)芳基”指如上文所定義的(C6-C10)芳基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下列的取代基代替：鹵素、氰基、羥基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員(成環(huán)原子)各自獨(dú)立地選自氧(O)、硫(S)及氮(N)。“(5-至14元)雜芳基”環(huán)指具有5至14個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(即氧、氮或硫)，并且其余環(huán)原子獨(dú)立地選自碳、氧、氮及硫。“(5至10元)雜芳基”環(huán)指具有5至10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(即氧、氮或硫)，并且其余環(huán)原子獨(dú)立地選自碳、氧、氮及硫。“(5至10元)含氮雜芳基”環(huán)指具有5至10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮，并且其余環(huán)原子獨(dú)立地選自碳及氮?！?5至6元)雜芳基”環(huán)指具有5至6個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(即氧、氮或硫)，并且其余環(huán)原子獨(dú)立地選自碳、氧、氮及硫?！?5至6元)含氮雜芳基”指具有5至6個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，其中環(huán)中所有雜原子均為氮。“(6元)含氮雜芳基”指具有6個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，其中環(huán)中的所有雜原子均為氮?！?5元)含氮雜芳基”指具有5個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，其中環(huán)中的所有雜原子均為氮。雜芳基可為單環(huán)或2或3個(gè)稠環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)6元環(huán)取代基，諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基；5元雜芳基，諸如三唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基及吡唑基；6/5元稠環(huán)取代基，諸如吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、異苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基(例如5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)及鄰氨基苯甲?；?anthranilyl)；及6/6元稠環(huán)取代基，諸如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色烷基及1,4-苯并噁嗪基。
應(yīng)了解，雜芳基可任選地與如本文所定義的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合。
雜芳基取代基可通過(guò)具有適當(dāng)價(jià)態(tài)的氮原子或通過(guò)任何環(huán)碳原子連接于本發(fā)明的化合物的咪唑并噠嗪核心或連接于咪唑并噠嗪核心上酰胺部分的氮。雜芳基部分可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基在具有適當(dāng)價(jià)態(tài)的氮原子處或在任何可用碳原子處取代。
術(shù)語(yǔ)“任選地被取代的(5至14元)雜芳基”、“任選地被取代的(5至6元)雜芳基”及“任選地被取代的(5至6元)含氮雜芳基”指如上文所定義的(5至14元)雜芳基、(5至6元)雜芳基及(5至6元)含氮雜芳基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子在化學(xué)上允許時(shí)被選自下列的取代基代替：鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C(＝O)R5)、-N(R4)C(＝O)-OR5、-C(＝O)-N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4、-C(＝O)-OR4及(C3-C8)環(huán)烷基，其中R4及R5各自獨(dú)立地為氫或任選地被取代的(C1-C6)烷基。取代基可在任何可用碳原子處連接于雜芳基部分或在雜原子為具有適當(dāng)價(jià)態(tài)的氮時(shí)連接于雜原子。
如本文中所使用，“鹵代”或“鹵素”指氯、氟、溴或碘原子。
如本文中所使用，“羥基”意指-OH基團(tuán)。
如本文中所使用，“氰基”意指-CN基團(tuán)，其還可描繪成
如本文中所使用，“硝基”意指-NO2基團(tuán)。
如本文中所使用，“氧代基”意指＝O部分。當(dāng)氧代基在碳原子上取代時(shí)，其一起形成羰基部分[-C(＝O)-]。當(dāng)一個(gè)氧代基在硫原子上取代時(shí)，其一起形成亞砜部分[-S(＝O)-]；當(dāng)兩個(gè)氧代基在硫原子上取代時(shí)，其一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“任選地被取代”意指取代為任選存在地，因此包括未被取代與被取代的原子及部分。“取代的”原子或部分表明在指定原子或部分上的任何氫可被來(lái)自指定取代基組的選擇代替(多至且包括指定原子或部分上的每個(gè)氫原子被來(lái)自指定取代基組的選擇代替)，條件為不超出指定原子或部分的正常價(jià)態(tài)且取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。例如，若甲基(即-CH3)任選地被取代，則碳原子上的至多3個(gè)氫原子可被取代基代替。
如本文中所使用，除非規(guī)定，否則取代基的連接點(diǎn)可為取代基的任何適合位置。例如，吡啶基可為2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
當(dāng)取代基的鍵顯示為與環(huán)中連接兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，則這樣的取代基可鍵連至該可取代的環(huán)中的任一成環(huán)原子(即鍵連至一個(gè)或多個(gè)氫原子)。例如，如上式I中所示，R3可鍵連至可取代的噠嗪環(huán)的任何成環(huán)原子。
“治療有效量”指在某種程度上減輕所治療病癥中一種或多種癥狀的化合物的給藥量。
“患者”指溫血?jiǎng)游?，諸如豬、牛、雞、馬、天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩及人類(lèi)。
除非另外指明，否則如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“治療”意指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的病癥或病況或該病癥或病況的一種或多種癥狀的進(jìn)展或?qū)ζ溥M(jìn)行預(yù)防。除非另外指明，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”指起如上文剛定義的“治療”形式的治療作用。術(shù)語(yǔ)“治療”還包括對(duì)個(gè)體的輔助及新輔助(neo-adjuvant)治療。
“藥學(xué)上可接受”表明物質(zhì)或組合物必須在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上與構(gòu)成制劑的其他成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物兼容。
“異形體”意指相同蛋白質(zhì)的數(shù)種不同形式中的任一種。
“同工酶”意指酶的氨基酸序列不同但催化相同化學(xué)反應(yīng)的密切相關(guān)變體。
“異構(gòu)體”意指如下文所定義的“立體異構(gòu)體”及“幾何異構(gòu)體”。
“立體異構(gòu)體”指具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的化合物，其各自可以R或S構(gòu)型存在。立體異構(gòu)體包括所有非對(duì)映異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)及差向異構(gòu)形式以及其外消旋體及混合物。
“幾何異構(gòu)物”指可以順、反、反式、異側(cè)(E)及同側(cè)(Z)形式以及其混合物存在的化合物。
本說(shuō)明書(shū)可互換地使用術(shù)語(yǔ)“取代基”、“基團(tuán)(radical)”及“基團(tuán)(group)”。
若取代基描述為“獨(dú)立地選擇”自一個(gè)組，則取代基的各實(shí)例獨(dú)立于其他取代基而選擇。因此各取代基可與其他取代基相同或不同。
如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“式I”在下文可稱(chēng)作“本發(fā)明的化合物”。這樣的術(shù)語(yǔ)還被定義為包括本發(fā)明的化合物的所有形式，包括水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、結(jié)晶及非結(jié)晶形式、同晶型體、多晶型物及其代謝物。例如，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以非溶劑合物及溶劑合物形式存在。當(dāng)溶劑或水緊密結(jié)合時(shí)，絡(luò)合物會(huì)具有與濕度無(wú)關(guān)的確定化學(xué)計(jì)量。然而當(dāng)溶劑或水弱結(jié)合時(shí)(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，水/溶劑含量會(huì)取決于濕度及干燥條件。在這樣的情況下，以非化學(xué)計(jì)量為準(zhǔn)。
本發(fā)明的化合物可以籠形物(clathrate)或其他絡(luò)合物的形式存在。在本發(fā)明的范疇內(nèi)包括絡(luò)合物，諸如籠形物、藥物-主體包含絡(luò)合物，其中藥物及主體以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量存在。還包括含有兩種或兩種以上有機(jī)和/或無(wú)機(jī)組分的本發(fā)明的化合物的絡(luò)合物，其可為化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量。所得絡(luò)合物可經(jīng)離子化、部分離子化或未經(jīng)離子化。關(guān)于對(duì)這樣的絡(luò)合物的評(píng)述，參見(jiàn)J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288,Haleblian(1975年8月)。
一些本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱(chēng)碳原子。在本文中，本發(fā)明的化合物的碳-碳鍵可使用實(shí)線(xiàn)、實(shí)線(xiàn)楔或虛線(xiàn)楔描繪。使用實(shí)線(xiàn)描繪連接至不對(duì)稱(chēng)碳原子的鍵以意欲表明包括關(guān)于該碳原子的所有可能的立體異構(gòu)體(例如特定對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物等)。使用實(shí)線(xiàn)或虛線(xiàn)楔描繪連接于不對(duì)稱(chēng)碳原子的鍵意指表明所示立體異構(gòu)體存在。在存在于外消旋化合物中時(shí)，實(shí)線(xiàn)及虛線(xiàn)楔用于定義相關(guān)立體化學(xué)，而非絕對(duì)立體化學(xué)。具有這樣的指示的外消旋化合物用(+/-)標(biāo)記。除非另外說(shuō)明，否則，預(yù)期本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在，其包括順式及反式異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體(諸如R及S型對(duì)映異構(gòu)體)、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、構(gòu)型異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及其混合物(諸如外消旋物及非對(duì)映異構(gòu)體對(duì))。本發(fā)明的化合物可展現(xiàn)多于一種異構(gòu)現(xiàn)象。還包括酸加成鹽或堿加成鹽，其中平衡離子具有光學(xué)活性，例如D-乳酸鹽或L-賴(lài)氨酸，或具有外消旋性，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。
當(dāng)任何外消旋體結(jié)晶時(shí)，可能有兩種不同類(lèi)型的晶體。第一種類(lèi)型為上文所提及的外消旋化合物(真消旋體)，其中產(chǎn)生一種均質(zhì)形式晶體，其含有等摩爾量的兩種對(duì)映異構(gòu)體。第二種類(lèi)型為外消旋混合物或聚結(jié)物(conglomerate)，其中產(chǎn)生等摩爾量的兩種形式的晶體，各包含單一對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可以由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的鹽形式使用。視特定化合物而定，由于鹽的一種或多種物理特性(諸如在不同溫度及濕度下的增強(qiáng)的藥物穩(wěn)定性或在水或油中的適宜溶解性)，化合物的鹽可能有利。在一些情況下，化合物的鹽還可有助于化合物的分離、純化和/或解析。
當(dāng)意欲向患者(與例如用于體外的情況下相對(duì))給藥鹽時(shí)，所述鹽優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指通過(guò)組合本發(fā)明的化合物與酸或堿而制備的鹽，其中酸的陰離子或堿的陽(yáng)離子一般認(rèn)為適用于哺乳動(dòng)物食用。藥學(xué)上可接受的鹽因其水溶性比母體化合物大而特別適用作本發(fā)明方法的產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在可能時(shí)包括衍生自以下酸的酸加成鹽：無(wú)機(jī)酸，諸如(但不限于)鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸；及有機(jī)酸，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、丁二酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸。適合的有機(jī)酸一般包括(但不限于)脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸及磺酸類(lèi)別的有機(jī)酸。
適合的有機(jī)酸的具體實(shí)例包括(但不限于)乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、恩波酸鹽(雙羥萘酸鹽)、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺氨酸鹽(sufanilate)、環(huán)己氨基乙烷磺酸鹽、褐藻酸鹽、β-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、煙堿酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫氰酸鹽及十一烷酸鹽。
此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物具有酸性部分時(shí)，其適合的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；及與適合有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。在另一實(shí)施方案中，堿鹽由形成無(wú)毒鹽的堿形成，包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、氨丁三醇鹽及鋅鹽。
有機(jī)鹽可由以下制得：腫胺鹽、叔胺鹽或季胺鹽，諸如氨丁三醇、二乙胺、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因。堿性含氮基團(tuán)可用諸如以下的試劑季銨化：低級(jí)烷基(C1-C6)鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、肉豆蔻基及十八烷基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如芐基及苯乙基溴化物)等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，還可形成酸及堿的半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
一些本發(fā)明的化合物可以幾何異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此以?xún)煞N或兩種以上立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有單獨(dú)立體異構(gòu)體及幾何異構(gòu)體及其混合物。單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)手性分離或在合成中使用相關(guān)對(duì)映異構(gòu)體獲得。
此外，本發(fā)明的化合物可以非溶劑合物以及與藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如水、乙醇等)以溶劑合物形式存在。一般而言，出于本發(fā)明的目的，認(rèn)為溶劑化形式與非溶劑化形式等效。所述化合物還可以一種或多種晶態(tài)即多晶型物存在，或其可以無(wú)定形固體形式存在。權(quán)利要求涵蓋所有這樣的形式。
本發(fā)明的化合物的所謂“前藥”亦屬于本發(fā)明范疇內(nèi)。因此，本身可具有極小藥理學(xué)活性或無(wú)藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物的特定衍生物在給藥體內(nèi)或身體上時(shí)可例如通過(guò)水解分裂轉(zhuǎn)化為具有所需活性的本發(fā)明的化合物。這樣的衍生物稱(chēng)為“前藥”。關(guān)于前藥使用的其他信息可見(jiàn)于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編,American Pharmaceutical Association)。根據(jù)本發(fā)明的前藥可例如通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為“前部分(pro-moiety)”的特定部分代替本發(fā)明的化合物中存在的適當(dāng)官能團(tuán)來(lái)制備，如例如H.Bundgaard(Elsevier,1985),“Design of Prodrugs”中所述。
本發(fā)明還涵蓋含有保護(hù)基的本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員也會(huì)了解本發(fā)明的化合物還可經(jīng)制備而具有適用于純化或儲(chǔ)存且可在給藥患者前移除的特定保護(hù)基。官能團(tuán)的保護(hù)及脫保護(hù)描述于“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.W.F.McOmie編,Plenum Press(1973)及“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
本發(fā)明還包括所有藥學(xué)上可接受的經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物，其等同于本文中所述的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子數(shù)的原子代替，但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中占優(yōu)勢(shì)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。適用于包含于本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括(但不限于)以下的同位素：氫，諸如2H、3H；碳，諸如11C、13C及14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；碘，諸如123I及125I；氮，諸如13N及15N；氧，諸如15O、17O及18O；磷，諸如32P；及硫，諸如35S。某些被同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物(例如摻入放射性同位素)適用于藥物和/或底物組織分布研究(例如分析)。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)由于其易于摻入性及現(xiàn)成檢測(cè)手段而特別適用于此目的。經(jīng)諸如氘(即，2H)的較重同位素取代可提供因較大代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如活體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或劑量需求降低，因此，在一些情況下可能為優(yōu)選的。經(jīng)正電子發(fā)射同位素(諸如11C、15F、18F、15O及13N)取代可適用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究以檢查底物受體占有率。經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物可一般通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過(guò)類(lèi)似于隨附路線(xiàn)和/或?qū)嵤├爸苽渲兴龅姆椒ㄊ褂眠m當(dāng)被同位素標(biāo)記的試劑替代此前所用的未被標(biāo)記的試劑制備。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括結(jié)晶的溶劑可被同位素取代的那樣的溶劑合物，例如D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。包括下述實(shí)施例1-104中示例的化合物的本發(fā)明的化合物包括這些化合物的被同位素(諸如(但不限于)氘化及氚化同位素及如上文所述的所有其他同位素)標(biāo)記的形式。
化合物
上述式I的化合物含有咪唑并[1,2-b]噠嗪核心，其中所述核心在3位經(jīng)任選地被1至3個(gè)R2取代的R1部分取代；在5、6和/或7位任選地被R3部分取代；以及連接于咪唑并[1,2-b]噠嗪核心的2位的酰胺部分的氮經(jīng)R6及R7取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在上述式I中，m為0，并且R1為任選地被1至3個(gè)R2取代的(4至10元)雜環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選地被取代的(4至10元)雜環(huán)烷基時(shí)，所述雜環(huán)烷基選自氮雜環(huán)丁烷基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫三嗪基、四氫吡唑基、四氫噁嗪基、四氫嘧啶基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基、八氫苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、四氫噁唑基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫二嗪基、二氫噁嗪基、噁噻嗪基、奎寧環(huán)基、色烷基、異色烷基、二氫苯并二噁烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁嗪基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、異色烷基、二氫-1H-異吲哚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚酮基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基及3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選地被取代的(4至10元)雜環(huán)烷基時(shí)，所述雜環(huán)烷基選自二氫苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或二氫苯并二噁烯基。
在另一實(shí)施方案中，在上述式I中，R1為任選地被1至3個(gè)R2取代的(C6-C10)芳基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選地被取代的(C6-C10)芳基時(shí)，所述芳基選自苯基或萘基。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選地被取代的(C6-C10)芳基時(shí)，所述芳基為苯基。
在另一實(shí)施方案中，在上述式I中，R1為任選地被1至3個(gè)R2取代的(5至14元)雜芳基。
在某些實(shí)施方案中，R1為任選地被取代的(5至10元)雜芳基。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選地被取代的(5至10元)雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自三唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、異苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色烯基及1,4-苯并噁嗪基。
在某些其他實(shí)施方案中，R1為任選地被取代的(5至10元)含氮雜芳基。例如，當(dāng)R1為任選地被取代的(5至10元)含氮雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、異喹啉基或喹喔啉基。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選地被取代的(5至10元)含氮雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基或喹喔啉基。
在某些其他實(shí)施方案中，R1為任選地被取代的(6元)含氮雜芳基。例如，當(dāng)R1為任選地被取代的(6元)含氮雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選地被取代的(6元)含氮雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自嘧啶基或吡啶基。
在某些其他實(shí)施方案中，R1為任選地被取代的(5元)含氮雜芳基。例如，當(dāng)R1為任選地被取代的(5元)含氮雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自三唑基、咪唑基或吡唑基。
在任一前述實(shí)施方案中，在化學(xué)上允許時(shí)，當(dāng)R1被1至3個(gè)R2取代時(shí)，各R2獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、氰基、羥基、任選地被取代的(C1-C6)烷基及任選地被取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R2為鹵素時(shí)，所述鹵素選自氟及氯。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R2為任選地被取代的(C1-C6)烷基時(shí)，所述烷基選自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任選地被1至3個(gè)氟原子取代。例如，任選地被取代的烷基包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R2為任選地被取代的(C1-C6)烷氧基時(shí)，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且所述甲氧基、乙氧基及丙氧基任選地被1至3個(gè)氟原子取代。例如，任選地被取代的烷氧基包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
應(yīng)了解，R1的任何上述亞類(lèi)可與上文及下文所述的R3、R6及R7的任何實(shí)施方案組合。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選地被取代的(C6-C10)芳基且所述芳基為苯基時(shí)，b可為0(R3不存在)；并且R6及R7之一可為氫并且另一為任選地被取代的(C3-C8)環(huán)烷基，諸如環(huán)丙基。
在另一實(shí)施方案中，在上述式I中，n為選自0、1或2的整數(shù)；并且R6及R7各自獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n-(C6-C10)芳基及-(CH2)n-(5至6元)雜芳基，并且在化學(xué)上允許時(shí)，所述(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基及(5至6元)雜芳基任選地被1至3個(gè)R8取代；或
R6及R7與它們所連接的氮一起形成(4至6元)雜環(huán)烷基，并且在化學(xué)上允許時(shí)，(4至6元)-雜環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)R9取代；
當(dāng)存在時(shí)，各R8獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、任選地被取代的(C1-C6)烷基、任選地被取代的(C2-C6)烯基、任選地被取代的(C2-C6)炔基、任選地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任選地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4；并且
當(dāng)存在時(shí)，各R9獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、氰基、羥基、-SF5、硝基、任選地被取代的(C1-C6)烷基、任選地被取代的(C2-C6)烯基、任選地被取代的(C2-C6)炔基、任選地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任選地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C＝(O)R5)、-C(＝O)N(R4)(R5)、-C(＝O)-O-N(R4)(R5)、-C(＝O)-R4及-C(＝O)-OR4。
在某些實(shí)施方案中，在上述式I中，R6及R7之一為氫并且另一為任選地被取代的(C1-C6)烷基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(C1-C6)烷基時(shí)，所述烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基及己基，其中所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基及己基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(C1-C6)烷基時(shí)，所述烷基選自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任選地被1至3個(gè)氟原子取代。例如，所述任選地被取代的(C1-C6)烷基選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
在另一實(shí)施方案中，在上述式I中；n為選自0、1或2的整數(shù)；并且R6及R7之一為氫并且另一為-(CH2)n-(C3-C8)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)R8取代。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(C3-C8)環(huán)烷基時(shí)，所述環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基或雙環(huán)[1.1.1]戊基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(C3-C8)環(huán)烷基時(shí)，所述環(huán)烷基選自環(huán)丙基或雙環(huán)[1.1.1]戊基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(C3-C8)環(huán)烷基時(shí)，所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
在另一實(shí)施方案中，在上述式I中；n選自0、1或2；并且R6及R7之一為氫并且另一為-(CH2)n-(C6-C10)芳基，其中所述芳基任選地被1至3個(gè)R8取代。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(C6-C10)芳基時(shí)，所述(C6-C10)芳基選自苯基或萘基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(C6-C10)芳基時(shí)，所述(C6-C10)芳基為苯基。
在另一實(shí)施方案中，在上述式I中；R6及R7之一為氫并且另一為-(CH2)n-(5至6元)雜芳基，其中所述雜芳基任選地被1至3個(gè)R8取代。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(5至6元)雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自三唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(5至6元)雜芳基時(shí)，所述雜芳基為噁唑基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(5至6元)雜芳基時(shí)，所述雜芳基為(5至6元)含氮雜芳基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(5至6元)含氮雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為任選地被取代的(5至6元)含氮雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自三唑基、吡唑基或嘧啶基。
在任意前述實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為被1至3個(gè)R8取代的(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基或(5至6元)雜芳基時(shí)，各R8獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、氰基、羥基、任選地被取代的(C1-C6)烷基及任選地被取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R8為鹵素時(shí)，所述鹵素選自氟及氯。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R8為任選地被取代的(C1-C6)烷基時(shí)，所述烷基選自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任選地被1至3個(gè)氟原子取代。例如，任選地被取代的烷基包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R8為任選地被取代的(C1-C6)烷氧基時(shí)，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且所述甲氧基、乙氧基及丙氧基任選地被1至3個(gè)氟原子取代。例如，任選地被取代的烷氧基包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
在另一實(shí)施方案中，在上述式I中，R6及R7與它們所連接的氮一起形成任選地被1至3個(gè)R9取代的(4至6元)雜環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7與它們所連接的氮一起形成(4至6元)雜環(huán)烷基時(shí)，所述雜環(huán)烷基選自氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡唑基、四氫噁嗪基、四氫嘧啶基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基或吡咯烷基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7與它們所連接的氮一起形成(4至6元)雜環(huán)烷基時(shí)，所述雜環(huán)烷基為氮雜環(huán)丁烷基。
在任意前述實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7與它們所連接的氮一起形成被1至3個(gè)R9取代的(4至6元)雜環(huán)烷基時(shí)，各R9獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、氰基、羥基、任選地被取代的(C1-C6)烷基及任選地被取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R9為鹵素時(shí)，所述鹵素選自氟及氯。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R9為任選地被取代的(C1-C6)烷基時(shí)，所述烷基選自甲基、乙基或丙基，并且所述甲基、乙基及丙基任選地被1至3個(gè)氟原子取代。例如，任選地被取代的烷基包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R9為任選地被取代的(C1-C6)烷氧基時(shí)，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且所述甲氧基、乙氧基及丙氧基任選地被1至3個(gè)氟原子取代。例如，任選地被取代的烷氧基包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
應(yīng)了解，R6及R7的任何上述亞類(lèi)可與上文及下文所述的R1及R3的任何實(shí)施方案組合。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R6及R7之一為氫并且另一為任選地被取代的(C3-C8)環(huán)烷基(諸如環(huán)丙基)時(shí)，R1可為任選地被取代的(C6-C10)芳基，其中所述芳基為苯基，并且b可為0(R3不存在)。
在另一實(shí)施方案中，在上述式I中，當(dāng)存在時(shí)，各R3獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、-SF5、硝基、任選地被取代的(C1-C6)烷基及任選地被取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)R3為鹵素時(shí)，所述鹵素選自氟及氯。
在某些其他實(shí)施方案中，當(dāng)R3為任選地被取代的(C1-C6)烷基和/或任選地被取代的(C1-C6)烷氧基時(shí)，所述(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基如上文在任何前述實(shí)施方案中所述。
應(yīng)了解，R3的任何上述亞類(lèi)可與上述R1、R6及R7的任何實(shí)施方案組合。
在另一實(shí)施方案中，在如上文在任何前述實(shí)施方案中所述的式I中，b為0。
在另一實(shí)施方案中，所選本發(fā)明的化合物可適用于治療PDE4B介導(dǎo)的病癥，其包含給藥需要其的哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人類(lèi))治療有效量的有效抑制PDE4B活性的本發(fā)明的化合物；更優(yōu)選地，給藥一定量的對(duì)PDE4B具有改善結(jié)合親和力同時(shí)對(duì)PDE4D具有較少抑制活性的本發(fā)明的化合物。
在某些其他實(shí)施方案中，所選本發(fā)明的化合物可對(duì)PDE4B異形體表現(xiàn)結(jié)合親和力。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體具有增強(qiáng)的結(jié)合親和力，以使得所述化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)約2倍至約325倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)約5倍至約50倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)約51倍至約100倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)約101倍至約200倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)約201倍至約250倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)約251倍至約300倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)約301倍至約325倍結(jié)合親和力。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約5倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約10倍結(jié)合親和力。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約20倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約40倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約50倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約75倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約100倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約200倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)至少約300倍結(jié)合親和力。在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PDE4D異形體對(duì)PDE4B異形體呈現(xiàn)高達(dá)約325倍結(jié)合親和力。本發(fā)明的化合物對(duì)PDE4B及PDE4D異形體的結(jié)合親和力顯示于以下實(shí)驗(yàn)部分的表3中。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。
在另一實(shí)施方案中，給藥需要其的患者本發(fā)明的化合物還可使目前被認(rèn)為與給藥對(duì)其他PDE4異形體、特別是PDE4D異形體具有結(jié)合親和力的化合物有關(guān)的胃腸道不適(諸如嘔吐、腹瀉及惡心)減少，從而使患者順應(yīng)性以及整個(gè)治療結(jié)果提高。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、神經(jīng)炎癥性、代謝、自身免疫性及炎癥性疾病或病癥的方法，其包含給藥哺乳動(dòng)物、特別是需要這樣的治療的人類(lèi)治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、神經(jīng)炎癥性、自身免疫性及炎癥性疾病或病癥的藥物中的用途。
藥理學(xué)
PDE4家族的磷酸二酯酶(PDE)特征在于選擇性、高親和力水解降解第二信使環(huán)核苷酸腺苷3',5'-環(huán)單磷酸(cAMP)。PDE4A、PDE4B及PDE4D亞型已知廣泛表達(dá)于整個(gè)腦中，其中PDE4A、PDE4B及PDE4D亞型的局部及胞內(nèi)分布不同，而PDE4C亞型以較低含量表達(dá)于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中(參見(jiàn)：Siuciak,J.A.等人,Antipsychotic profile of rolipram:efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase-4B(PDE4B)enzyme,Psychopharmacology(2007)192:415-424)。PDE4亞型的位置使其成為探究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及病癥的新穎療法的受關(guān)注靶點(diǎn)。例如，PDE4B已鑒別為精神分裂癥的遺傳易感因素(參見(jiàn)：Millar,J.K.等人,Disrupted in schizophrenia 1and phosphodiesterase 4B:towards an understanding of psychiatric illness,J.Physiol.584(2007)第401-405頁(yè))。
PDE4抑制劑咯利普蘭已表現(xiàn)出適用于通過(guò)減少神經(jīng)元炎癥及細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的cAMP/CREB信號(hào)傳導(dǎo)治療或逆轉(zhuǎn)Aβ誘發(fā)性記憶缺乏；因此PDE4為治療與AD有關(guān)的認(rèn)知不足的潛在靶點(diǎn)。(參見(jiàn)：Wang,C.等人,The phosphodiesterase-4inhibitor rolipram reverses Aβ-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats,International Journal of Neuropsychopharmacology(2012),15,749-766)。
PDE4抑制劑還可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化cAMP級(jí)聯(lián)而具有抗抑郁癥作用(參見(jiàn)：Fujita,M.等人,Downregulation of Brain Phosphodiesterase Type IV Measured with11C-(R)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder,Biological Psychiatry,72,2012,548-554)。
此外，PDE4抑制劑已表現(xiàn)出具有治療活性，從而推斷可用于治療多發(fā)性硬化(參見(jiàn)：Sun,X.等人,Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signal pathway in cuprizone-induced demyelination mouse,Experimental Neurology 2012；237:304-311)。
鑒于上述內(nèi)容，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有廣泛治療應(yīng)用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病況或疾病，其包括神經(jīng)、神經(jīng)變性和/或精神病癥。神經(jīng)、神經(jīng)變性和/或精神病癥包括(但不限于)(1)情緒[情感]病癥；(2)神經(jīng)性、壓力相關(guān)及軀體形精神病癥，包括焦慮癥；(3)哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))的包含認(rèn)知缺乏癥狀的病癥；(4)包含注意力缺乏、執(zhí)行功能缺乏(操作記憶缺乏)、沖動(dòng)控制功能障礙、錐體束外癥狀的病癥，其為基于基底神經(jīng)節(jié)功能障礙的病癥；(5)發(fā)作通常發(fā)生在兒童期及青年期的行為及情感病癥；(6)心理發(fā)育病癥；(7)主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性萎縮癥；(8)錐體束外及運(yùn)動(dòng)障礙；(9)與生理紊亂及身體因素有關(guān)的行為綜合征；(10)成人人格及行為障礙；(11)精神分裂癥及其他精神病癥；(12)由于使用神經(jīng)活性物質(zhì)而導(dǎo)致的精神及行為障礙；(13)包含性欲亢進(jìn)的性功能障礙；(14)智力遲鈍；(15)人為疾患，例如急性幻覺(jué)性躁癥；(16)間歇性及突發(fā)性病癥，癲癇；(17)發(fā)作性睡?。患?18)癡呆。
可根據(jù)本發(fā)明治療的情緒[情感]病癥的實(shí)例包括(但不限于)雙相型障礙I、輕躁狂(躁狂及混合形式)、雙相型障礙II；抑郁癥，諸如單次抑郁癥發(fā)作或復(fù)發(fā)性重度抑郁癥、慢性抑郁癥、精神病性抑郁癥、輕微抑郁癥、產(chǎn)后發(fā)作的抑郁癥、具有精神病性癥狀的抑郁癥；持久性情緒[情感]病癥，諸如躁郁環(huán)性氣質(zhì)、心情惡劣、情感愉快；經(jīng)前綜合征(PMS)及經(jīng)前煩躁不安癥。
可根據(jù)本發(fā)明治療的神經(jīng)性、壓力相關(guān)及軀體形精神病癥的實(shí)例包括(但不限于)焦慮癥、社交焦慮癥、一般焦慮癥、有或無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐病、特定恐怖癥、社交恐怖癥、慢性焦慮癥；強(qiáng)迫癥；對(duì)嚴(yán)重壓力的反應(yīng)及調(diào)節(jié)病癥，諸如創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、急性應(yīng)激障礙；其他神經(jīng)性病癥，諸如人格解體-現(xiàn)實(shí)解體綜合征。
如本文用于“包含認(rèn)知缺乏癥狀的病癥”中的短語(yǔ)“認(rèn)知缺乏”指相較于相同一般年齡人群的其他個(gè)體，特定個(gè)體在一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知方面(諸如記憶、智力、學(xué)習(xí)及邏輯能力)或注意力及執(zhí)行功能(操作記憶)中的低于正常功能或次佳功能。
可根據(jù)本發(fā)明治療的“包含認(rèn)知缺乏癥狀的病癥”的實(shí)例包括(但不限于)主要但非排他地與以下有關(guān)的認(rèn)知缺乏：健忘癥、精神病(精神分裂癥)、帕金森氏病、阿爾茨海默病、多發(fā)梗塞性癡呆、老年癡呆、路易體癡呆、卒中、額顳葉型癡呆、進(jìn)行性核上麻痹、亨廷頓病、HIV疾病(HIV相關(guān)的癡呆)、大腦創(chuàng)傷及藥物濫用；輕度認(rèn)知病癥ADHD、阿斯佩格綜合征及年齡相關(guān)的記憶障礙；術(shù)后或與集中護(hù)理療法有關(guān)的認(rèn)知減退或惡化。
可根據(jù)本發(fā)明治療的通常首先在嬰兒期、兒童期及青年期中診斷的病癥的實(shí)例包括(但不限于)多動(dòng)障礙，包括活動(dòng)及注意力紊亂、注意力不足/多動(dòng)癥(ADHD)、多動(dòng)癥合并品行障礙；注意力不足癥(ADD)；品行障礙，包括(但不限于)抑郁癥性品行障礙；抽動(dòng)癥，包括短暫抽動(dòng)癥、慢性運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲抽動(dòng)癥、組合的發(fā)聲及多發(fā)性運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)癥(抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征)、物質(zhì)誘發(fā)性抽動(dòng)癥；孤獨(dú)性障礙；貝敦氏病(Batten disease)、過(guò)度自慰行為、咬指甲、摳鼻子及吮姆指。
可根據(jù)本發(fā)明治療的心理發(fā)育病癥的實(shí)例包括(但不限于)全身性發(fā)育遲緩，包括(但不限于)阿斯佩格綜合征及Rett綜合征、孤獨(dú)性障礙、與智力遲鈍及刻板動(dòng)作有關(guān)的兒童期孤獨(dú)性障礙及多動(dòng)癥、特定運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育障礙、特定學(xué)習(xí)技能發(fā)育障礙。
可根據(jù)本發(fā)明治療的主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性萎縮癥的實(shí)例包括(但不限于)主要影響基底神經(jīng)節(jié)的多發(fā)性硬化性全身性萎縮癥，包括亨廷頓病，及肌萎縮側(cè)索硬化。
可根據(jù)本發(fā)明治療的具有基底神經(jīng)節(jié)功能障礙和/或退化的錐體束外及運(yùn)動(dòng)障礙的實(shí)例包括(但不限于)帕金森氏病；次發(fā)帕金森氏病，諸如腦炎后帕金森氏病；其他病癥中包含的帕金森氏?。荒崧タ瞬?Niemann-Pick disease)、路易體病；基底神經(jīng)節(jié)的退行性疾病；其他錐體束外及運(yùn)動(dòng)障礙，包括震顫、特發(fā)性震顫及藥物誘發(fā)性震顫、肌陣攣、舞蹈癥及藥物誘發(fā)性舞蹈癥、藥物誘發(fā)性抽動(dòng)及器質(zhì)性抽動(dòng)、藥物誘發(fā)性急性肌張力障礙、藥物誘發(fā)性遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉痙攣及與肌肉痙攣或無(wú)力有關(guān)的病癥(包括震顫)；精神缺乏(包括痙攣、唐氏綜合征及脆性X綜合征)、左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；下肢不寧綜合征及僵人綜合征。
可根據(jù)本發(fā)明治療的具有基底神經(jīng)節(jié)功能障礙和/或退化的運(yùn)動(dòng)障礙的其他實(shí)例包括(但不限于)肌張力障礙，包括(但不限于)灶性張力障礙、多發(fā)性病灶性或節(jié)段性肌張力障礙、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙、半球性、全身性及遲發(fā)性肌張力障礙(由心理藥理學(xué)藥物誘發(fā))。灶性張力障礙包括頸肌張力障礙(斜頸)、眼瞼痙攣(眼瞼的痙攣)、附肢肌張力障礙(肢端中痙攣，如書(shū)寫(xiě)痙攣)或下頜肌張力障礙及痙攣性發(fā)聲障礙(聲帶痙攣)；精神安定劑誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，包括(但不限于)神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)、精神安定劑誘發(fā)性帕金森氏病、精神安定劑誘發(fā)性早期發(fā)作或急性運(yùn)動(dòng)障礙、精神安定劑誘發(fā)性急性肌張力障礙、精神安定劑誘發(fā)性急性靜坐不能、精神安定劑誘發(fā)性遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、精神安定劑誘發(fā)性震顫。
根據(jù)本發(fā)明的與生理紊亂及身體因素有關(guān)的行為綜合征的實(shí)例包括(但不限于)非器質(zhì)性睡眠障礙，包括(但不限于)非器質(zhì)性睡眠過(guò)度、非器質(zhì)性睡眠清醒周期失調(diào)(晝夜節(jié)律睡眠障礙)、失眠、深眠狀態(tài)及睡眠剝奪；與產(chǎn)褥期有關(guān)的精神及行為障礙，包括分娩后及產(chǎn)后抑郁癥；進(jìn)食障礙，包括(但不限于)神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性貪食、暴食癥、飲食過(guò)多、肥胖、強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙及食冰癖。
可根據(jù)本發(fā)明治療的成人人格及行為障礙的實(shí)例包括(但不限于)人格障礙，其包括(但不限于)情緒不穩(wěn)定、邊緣型、強(qiáng)迫型(obsessive-compulsive/anankastic)、依賴(lài)型及被動(dòng)攻擊型人格障礙；習(xí)性及沖動(dòng)病癥(沖動(dòng)控制病癥)，包括間歇爆發(fā)性病癥、病理性賭博、病理性縱火(縱火狂)、病理性偷竊(偷竊癖)、拔毛狂；孟喬森氏綜合征(Munchausen syndrome)。
可根據(jù)本發(fā)明治療的精神分裂癥及其他精神病癥的實(shí)例包括(但不限于)不同類(lèi)型的持續(xù)或間歇性精神分裂癥(例如妄想癥、青春期癡呆癥、緊張性精神癥、未分化型、后遺癥型及類(lèi)精神分裂癥)；分裂病癥(諸如邊緣型、潛伏型、前精神病型、前驅(qū)型、假神經(jīng)病性假精神變態(tài)性精神分裂癥及分裂型人格障礙)；持久性妄想癥；急性、短暫及持久性精神病癥；誘發(fā)性妄想癥；不同類(lèi)型的分裂情感性病癥(例如躁狂抑郁癥或混合類(lèi)型)；產(chǎn)后精神病及其他及未指定的非器質(zhì)性精神病。
可根據(jù)本發(fā)明治療的由于使用神經(jīng)活性物質(zhì)而導(dǎo)致的精神及行為障礙包括(但不限于)由于使用酒精、類(lèi)鴉片、大麻素、鎮(zhèn)靜劑或安眠藥、可卡因所導(dǎo)致的精神及行為障礙；由于使用其他刺激劑(包括咖啡堿)所導(dǎo)致的精神及行為障礙；由于藥物依賴(lài)及濫用(例如麻醉劑依賴(lài)、酒精中毒、安非他明及甲基安非他明依賴(lài)、類(lèi)鴉片依賴(lài)、可卡因成癮、尼古丁依賴(lài)及藥物戒斷綜合征及復(fù)發(fā)預(yù)防)、使用迷幻藥、煙草(煙堿)、揮發(fā)性溶劑所導(dǎo)致的精神及行為障礙；及由于多種藥物使用及使用其他神經(jīng)活性物質(zhì)所導(dǎo)致的精神及行為障礙，包括以下亞型癥狀：有害使用、依賴(lài)性綜合征、戒斷狀態(tài)及伴有譫妄的戒斷狀態(tài)。
可根據(jù)本發(fā)明治療的癡呆的實(shí)例包括(但不限于)血管性癡呆；由于庫(kù)賈氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、HIV、頭部創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓氏癥、皮克氏病所導(dǎo)致的癡呆；阿爾茨海默型癡呆。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)給藥需要其的患者治療有效量的本發(fā)明的化合物來(lái)治療精神分裂癥的方法。
在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及通過(guò)給藥需要其的患者治療有效量的本發(fā)明的化合物來(lái)治療與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知障礙的方法。
除上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥以外，本領(lǐng)域中有大量文獻(xiàn)描述PDE抑制劑對(duì)多種自身免疫性及炎癥性細(xì)胞反應(yīng)的作用，其除cAMP增加以外還包括抑制嗜伊紅粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞中的過(guò)氧化物產(chǎn)生、去粒、趨化及腫瘤壞死因子(TNF)釋放。因此，本發(fā)明的化合物可適用于治療自身免疫性及炎癥性疾病。(參見(jiàn)：Schett,G.等人,Apremilast:A novel PDE4Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases,Ther.Adv.Musculoskeletal Dis.2010；2(5):271-278)。例如，本發(fā)明的化合物可適用于治療與白塞氏病(disease)有關(guān)的口腔潰瘍。本發(fā)明的化合物還可適用于治療與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛(參見(jiàn)：Hess,A.等人,Blockade of TNF-αrapidly inhibits pain responses in the central nervous system,PNAS,第108卷,第9期,3731-3736(2011)或治療銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎(參見(jiàn)：Schafer,P.,Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis,Biochem.Pharmacol.(2012),15；83(12):1583-90)。因此，本發(fā)明的化合物還可適用于治療強(qiáng)直性脊柱炎[參見(jiàn)：Patan,E.等人,Efficacy and safety of apremilast,an oral phosphodiesterase 4inhibitor,in ankylosing spondylitis,Ann.Rheum.Dis.(2102年9月14日)]?？赏ㄟ^(guò)給藥本發(fā)明的化合物治療的其他病況包括(但不限于)急性及慢性呼吸道疾病，諸如(但不限于)哮喘、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、小呼吸道阻塞、肺氣腫、阻塞性或炎癥性呼吸道疾病、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、COPD、塵肺癥、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎或常年性過(guò)敏性鼻炎或鼻竇炎及急性肺損傷(ALI)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可適用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)及發(fā)熱、與炎癥有關(guān)的水腫及疼痛、嗜伊紅粒細(xì)胞相關(guān)病癥、皮炎或濕疹、蕁麻疹、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、銀屑病、炎癥性腸病、敗血癥、敗血性休克、肝損傷、肺高血壓、肺水腫、骨質(zhì)流失病及感染。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可適用于治療癌癥。例如，本發(fā)明的化合物可適用于治療腦癌(例如髓母細(xì)胞瘤)(參見(jiàn)：Schmidt,A.L.,BDNF and PDE4,but not GRPR,Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells,J.Mol.Neuroscience(2010)40:303-310)。本發(fā)明的化合物還可適用于治療黑色素瘤(參見(jiàn)：Marquette,A.等人,ERK and PDE4cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma,Nature Structural&Molecular Biology,第18卷,第5期,584-91,2011)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可適用于治療白血病，例如慢性淋巴細(xì)胞性白血病，(參見(jiàn)：Kim,D.H.等人,Type 4Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leukemia,Blood Journal of The American Society of Hematology,1998年10月1日,第92卷,第7期2484-2494)。在其他實(shí)施例中化合物可適用于治療腦或眼部腫瘤。
在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可適用于治療糖尿病或與糖尿病有關(guān)的疾病(參見(jiàn)：Vollert,S.等人,The glucose-lowering effects of the PDE4inhibitors roflumilast and roflumilast-N-oxide in db/db mice,Diabetologia(2012)55:2779-2788。Wouters,E.F.M.等人,Effect of the Phosphodiesterase 4Inhibitor Roflumilast on Glucose Metabolism in Patients with Newly Diagnosed Type 2Diabetes Mellitus,Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012,97,1720-1725)。其他實(shí)例包括(但不限于)糖尿病性黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、肥胖、2型糖尿病(非胰島素依賴(lài)性糖尿病)、代謝綜合征、葡萄糖耐受不良、尿失禁(例如膀胱活動(dòng)過(guò)度)、糖尿病性黃斑水腫、腎病及相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)、癥狀或病癥。因此，化合物還可用于降低超重或肥胖個(gè)體的體脂或體重。
在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可適用于預(yù)防及治療與增強(qiáng)的內(nèi)皮活性、損傷的內(nèi)皮障壁功能和/或增強(qiáng)的血管新生有關(guān)的病癥，諸如敗血性休克；血管性水腫、周邊水腫、交通性腦積水或非交通性腦積水、血管水腫、大腦水腫；減少的鈉尿病變；炎癥性疾病，包括哮喘、鼻炎、關(guān)節(jié)炎及類(lèi)風(fēng)濕性疾病及自身免疫?。患毙阅I或肝損傷、肝功能障礙；銀屑病、腸激躁疾病(IBD)、局限性腸炎及良性/惡性瘤形成。
在某些其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可適用于治療脊髓和/或周邊神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，包括脊髓損傷、脊髓水腫、脊髓腫瘤、血管畸形或脊髓異常、脊髓空洞癥及脊髓積水。
在某些其他實(shí)施方案中，本文中所述化合物進(jìn)一步適用于預(yù)防及治療與血栓、栓塞或局部缺血性病癥有關(guān)的病癥，包括(但不限于)冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管疾病(包括大腦動(dòng)脈硬化、大腦淀粉樣血管病、遺傳性大腦出血及腦缺氧性缺血)和/或周邊血管疾病中的血栓誘發(fā)性組織梗塞；穩(wěn)定及不穩(wěn)定絞痛、短暫性缺血發(fā)作、卒中、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、大腦梗塞、再灌注損傷(腦/心肌)、創(chuàng)傷性腦損傷、硬膜下、硬膜外或蛛膜下出血、偏頭痛、叢集性及緊張性頭痛、胎盤(pán)功能不全、手術(shù)操作(諸如搭橋、血管成形術(shù)、支架置入術(shù)及心臟瓣膜更換)后血栓。
在某些其他實(shí)施方案中，本文中所述化合物還適用于治療疼痛病況及病癥。這樣的疼痛病況及病癥的實(shí)例包括(但不限于)炎癥性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、炎癥性痛覺(jué)過(guò)敏、偏頭痛、癌癥痛、骨關(guān)節(jié)炎痛、手術(shù)后疼痛、非炎癥性疼痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)痛的亞類(lèi)(包括周邊神經(jīng)痛綜合征)、化學(xué)療法誘發(fā)性神經(jīng)病、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征、HIV感覺(jué)神經(jīng)病、繼發(fā)于腫瘤浸潤(rùn)的神經(jīng)病、疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、幻肢痛、皰疹后遺神經(jīng)痛、乳房切除術(shù)后疼痛、三叉神經(jīng)痛、中樞神經(jīng)痛綜合征、中樞卒中后疼痛、多發(fā)性硬化痛、帕金森病痛及脊髓損傷痛。
在某些其他實(shí)施方案中，本文中所述化合物還適用于治療傷口(或促進(jìn)傷口愈合)、灼痛、疤痕及相關(guān)病況。
在某些其他實(shí)施方案中，本文中所述化合物還適用于治療神經(jīng)元損傷病癥(包括眼損傷、視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性黃斑水腫或眼部黃斑變性)、耳鳴、聽(tīng)覺(jué)損傷及喪失、及腦水腫)。
在某些其他實(shí)施方案中，本文中所述化合物還適用于治療移植排斥、同種異體移植排斥、腎及肝衰竭及下肢不寧綜合征。
制劑
本發(fā)明的化合物可口服給藥?？诜o藥可包括吞服，以便化合物進(jìn)入胃腸道中，或可使用含服或舌下給藥，從而化合物自口直接進(jìn)入血流中。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物還可直接給藥至血流中、肌肉中或內(nèi)部器官中。適于腸胃外給藥的方式包括靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、尿道內(nèi)給藥、胸骨內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥及皮下給藥。適用于腸胃外給藥的裝置包括針(包括微針)注射器、無(wú)針注射器及輸注技術(shù)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物還可經(jīng)配制以使得向皮膚或黏膜局部(即經(jīng)皮)給藥可全身性吸收化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物還可經(jīng)配制以使得鼻內(nèi)或通過(guò)吸入給藥可全身性吸收化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可經(jīng)配制以使得經(jīng)直腸或經(jīng)陰道給藥可全身性吸收化合物。
所述化合物和/或含有所述化合物的組合物的給藥方案基于多種因素，包括患者的類(lèi)型、年齡、體重、性別及醫(yī)學(xué)病況；病況的嚴(yán)重程度；給藥途徑；及所用特定化合物的活性。因此，給藥方案可極大不同。每天每千克體重約0.01mg至約100mg的劑量水平適用于治療上文所示的病況。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝?以單次劑量或分次劑量給藥)通常為約0.01mg/kg至約100mg/kg。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝繛榧s0.1mg/kg至約50mg/kg，并且在另一實(shí)施方案中，為約0.5mg/kg至約30mg/kg(即，每千克體重本發(fā)明的化合物的毫克數(shù))。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為0.01至10毫克/千克/天。在另一實(shí)施方案中，劑量為0.1至1.0毫克/千克/天。單位劑量組合物可含有這些量或其亞劑量(submultiple)以構(gòu)成日劑量。在許多情況下，一天內(nèi)重復(fù)給藥化合物多次(通常不多于4次)。必要時(shí)，每天多次劑量通?？捎靡栽黾涌?cè)談┝俊?/p>
對(duì)于口服給藥，組合物以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250或500毫克活性成分的片劑形式提供，根據(jù)癥狀來(lái)調(diào)節(jié)給與患者的劑量。藥物通常含有約0.01mg至約500mg活性成分，或在另一實(shí)施方案中，約1mg至約100mg活性成分。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，在恒定速率輸注期間，劑量可在約0.1至約10毫克/千克/分鐘范圍內(nèi)。
本發(fā)明的適合個(gè)體包括哺乳動(dòng)物個(gè)體。本發(fā)明的哺乳動(dòng)物包括(但不限于)犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動(dòng)物、兔類(lèi)動(dòng)物、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物等，并且涵蓋子宮內(nèi)的哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，人類(lèi)為適合個(gè)體。人類(lèi)個(gè)體可為任一性別且處于任一發(fā)育階段。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種或多種本發(fā)明的化合物在制備用以治療本文中所述病況的藥物的用途。
為治療上文所提及病況，本發(fā)明的化合物可以化合物本身的形式給藥?；蛘?，藥學(xué)上可接受的鹽由于其相對(duì)于母化合物的水溶性較大故適用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物。所述藥物組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體一起提供的本發(fā)明的化合物。所述載體可為固體、液體或兩者，并且可與化合物一起配制為單位劑量組合物，例如片劑，其可含有0.05重量％至95重量％的活性化合物。本發(fā)明的化合物可與作為可靶向藥物載體的適合聚合物偶合。還可存在其他藥理學(xué)活性物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)任何合適途徑給藥，優(yōu)選以適于該途徑的藥物組合物的形式且以對(duì)于所欲治療有效的劑量給藥。活性化合物及組合物例如可經(jīng)口、經(jīng)直腸、腸胃外或局部(例如鼻內(nèi)或經(jīng)眼)給藥。
固體劑型的口服給藥可例如以分離的單元呈現(xiàn)，諸如硬或軟膠囊劑、丸劑、扁囊劑、錠劑或片劑，其各含有預(yù)定量的至少一種本發(fā)明的化合物。在另一實(shí)施方案中，所述口服給藥可呈粉末或顆粒形式。在另一實(shí)施方案中，所述口服劑量形式為舌下形式，諸如錠劑。在這樣的固體劑型中，本發(fā)明的化合物通常與一種或多種佐劑組合。這樣的膠囊劑或片劑可含有控制釋放的制劑。在膠囊劑、片劑及丸劑情況下，所述劑型還可包含緩沖劑或可經(jīng)制備而具有腸溶衣。
在另一實(shí)施方案中，口服給藥可呈液體劑型。用于口服給藥的液體劑型包括例如藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑及含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑(例如水)的酏劑。這樣的組合物還可包含佐劑，諸如潤(rùn)濕劑、乳化劑、助懸劑、調(diào)味劑(例如甜味劑)和/或芳香劑。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括腸胃外劑型?！澳c胃外給藥”包括例如皮下注射、靜脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射及輸注?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用適合分散劑、濕潤(rùn)劑和/或助懸劑來(lái)配制可注射制劑(即無(wú)菌可注射水性或油性混懸劑)，并且其包括貯器制劑。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括局部劑型?！熬植拷o藥”包括例如經(jīng)皮給藥，諸如通過(guò)經(jīng)皮貼劑或電離子透入療法裝置；眼內(nèi)給藥；或鼻內(nèi)或吸入給藥。用于局部給藥的組合物還包括例如局部凝膠劑、噴霧劑、軟膏劑及乳膏劑。局部制劑可包括增強(qiáng)活性成分通過(guò)皮膚或其他受感染區(qū)域吸收或穿透的化合物。當(dāng)本發(fā)明的化合物通過(guò)經(jīng)皮裝置給藥時(shí)，給藥將使用貯器及多孔膜類(lèi)型或固體基質(zhì)種類(lèi)的貼劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。用于此目的的代表性制劑包括凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、粉劑、敷料、泡沫劑、膜劑、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳劑。還可使用脂質(zhì)體。代表性載體包括醇、水、礦物油、液態(tài)石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？蓳饺霛B透增強(qiáng)劑，參見(jiàn)例如Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(1999)。
適用于局部給藥眼的制劑包括例如滴眼劑，其中本發(fā)明的化合物溶解或懸浮于適合載體中。適于經(jīng)眼或經(jīng)耳給藥的代表性制劑可呈含于pH值經(jīng)調(diào)節(jié)的等滲無(wú)菌生理食鹽水中的微粉化混懸劑或溶液劑的滴劑形式。適于經(jīng)眼及耳給藥的其他制劑包括軟膏、生物可降解型(例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)及非生物可降解型(例如聚硅氧)植入物、糯米紙囊劑、隱形眼鏡及微粒或囊狀系統(tǒng)，諸如囊泡(niosome)或脂質(zhì)體。聚合物(諸如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結(jié)冷膠)可與防腐劑(諸如苯扎氯銨)一起并入。這樣的制劑還可通過(guò)電離子透入療法遞送。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或通過(guò)吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物宜以溶液劑或混懸劑形式自泵噴霧容器(其由患者擠壓或泵吸)傳遞，或以氣霧劑噴霧呈現(xiàn)形式使用適當(dāng)拋射劑自壓縮容器或霧化器傳遞。適于鼻內(nèi)給藥的制劑通常自干粉吸入器以干粉形式(單獨(dú)；呈例如與乳糖干燥摻合的混合物形式，或呈例如與磷脂(諸如卵磷脂)混合的混合組分粒子)給藥，或在使用或不使用適合拋射劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)下自加壓容器、泵、噴霧器、噴灑器(用電流體動(dòng)力產(chǎn)生細(xì)霧的噴灑器為優(yōu)選)或霧化器以氣霧劑噴霧形式給藥。對(duì)于鼻內(nèi)使用而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環(huán)糊精。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括直腸劑型。這樣的直腸劑型可呈例如栓劑形式?？煽芍瑸閭鹘y(tǒng)栓劑基質(zhì)，但適當(dāng)時(shí)可使用各種替代物。
還可使用藥學(xué)領(lǐng)域中已知的其他載體物質(zhì)及給藥模式。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)藥學(xué)中任一熟知技術(shù)(諸如有效配制及給藥程序)來(lái)制備。關(guān)于有效配制及給藥程序的上述事項(xiàng)為本領(lǐng)域中熟知且描述于標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中。藥物的配制在例如Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人編,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人編,Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中討論。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其他治療劑組合用于治療多種病況或疾病病況。本發(fā)明的化合物可與其他治療劑同時(shí)給藥(在同一劑型中或在各別劑型中)或依序給藥。示例性治療劑可為例如代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑。
兩種或兩種以上化合物“組合”給藥意指兩種化合物給藥時(shí)間足夠靠近，以致一種化合物的存在改變另一化合物的生物效應(yīng)?？赏瑫r(shí)、并行或依序給藥兩種或兩種以上化合物。另外，可通過(guò)在給藥之前混合化合物，或通過(guò)在同一時(shí)間點(diǎn)但在不同解剖部位或使用不同給藥途徑給藥化合物來(lái)同時(shí)給藥。
短語(yǔ)“并行給藥”、“共給藥”及“同時(shí)給藥”意指化合物組合給藥。
本發(fā)明包括使用本發(fā)明的PDE4抑制劑化合物與一種或多種其他藥學(xué)活性劑的組合。若給藥活性劑的組合，則其可以各別劑型或組合于單一劑型中依序或同時(shí)給藥。因此，本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含一定量的：(a)包含本發(fā)明的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的第一藥劑；(b)第二藥學(xué)活性劑；及(c)藥學(xué)上可接受的載體、媒介物或稀釋劑。
可視欲治療的疾病、病癥或病況而選擇多種藥學(xué)活性劑以與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用?？膳c本發(fā)明的組合物組合使用的藥學(xué)活性劑包括(但不限于)：
(i)乙酰膽堿酯酶抑制劑，諸如鹽酸多奈哌齊(安理申、MEMAC)、水楊酸毒扁豆堿(ANTILIRIUM)、硫酸毒扁豆堿(ESERINE)、美曲膦酯、新斯的明、更斯的明、溴吡斯的明(MESTINON)、安貝氯銨(MYTELASE)、demarcarium、Debio 9902(亦稱(chēng)為ZT-1；Debiopharm)、卡巴拉汀(艾斯能)、拉多替吉、NP-0361、氫溴酸加蘭他敏(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、他克林(COGNEX)、tolserine、馬來(lái)酸維吖啶(velnacrine maleate)、memoquin、石杉?jí)A甲(HUP-A；NeuroHitech)、苯絲瑞林(phenserine)、依酚氯銨(ENLON、TENSILON)及INM-176；
(ii)淀粉樣蛋白-β(或其片段)，諸如綴合于與泛HLA DR結(jié)合的抗原決定基的Aβ1-15(PADRE)、ACC-001(Elan/Wyeth)、ACI-01、ACI-24、AN-1792、Affitope AD-01、CAD106及V-950；
(iii)淀粉樣蛋白-β的抗體(或其片段)，諸如ponezumab、蘇蘭珠單抗、巴匹珠單抗(亦稱(chēng)為AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、ACI-01-Ab7、BAN-2401、靜脈內(nèi)Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(人類(lèi)化m266；Lilly)、R1450(Roche)、ACU-5A5、huC091，及國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)案第WO04/032868號(hào)、第WO05/025616號(hào)、第WO06/036291號(hào)、第WO06/069081號(hào)、第WO06/118959號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)案第US2003/0073655號(hào)、第US2004/0192898號(hào)、第US2005/0048049號(hào)、第US2005/0019328號(hào)、歐洲專(zhuān)利公開(kāi)案第EP0994728號(hào)及第1257584號(hào)及美國(guó)專(zhuān)利第5,750,349號(hào)中所述的物質(zhì)；
(iv)降低或抑制淀粉樣蛋白的藥劑(包括降低淀粉樣蛋白產(chǎn)生、聚積及纖維化的藥劑)，諸如dimebon、達(dá)夫奈肽、依羅沙特、亮丙瑞林、SK-PC-B70M、塞來(lái)昔布、洛伐他汀、anapsos)、奧拉西坦、普拉西坦、伐尼克蘭、尼麥角林、colostrinin、bisnorcymserine(亦稱(chēng)為BNC)、NIC5-15(Humanetics)、E-2012(Eisai)、吡格列酮、氯碘羥喹(亦稱(chēng)為PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(ANSAID、FROBEN)及其R-對(duì)映異構(gòu)體他氟比爾(FLURIZAN)、硝基氟吡洛芬、非諾洛芬(FENOPRON、NALFON)、布洛芬(雅維、美林、NUROFEN)、賴(lài)氨酸布洛芬、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸鈉(MECLOMEN)、吲哚美辛(INDOCIN)、雙氯芬酸鈉(扶他林片)、雙氯芬酸鉀、舒林酸(奇諾力)、舒林酸硫化物、二氟尼柳(DOLOBID)、萘普生(NAPROSYN)、萘普生鈉(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD-106(Cytos)、LY450139(Lilly)、降胰島素酶(亦稱(chēng)為胰島素溶酶)、銀杏葉提取物EGb-761(ROKAN、TEBONIN)、曲米沙特(CEREBRIL、ALZHEMED)、依羅沙特(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W[3,5-雙(4-硝基苯氧基)苯甲酸]、NGX-96992、腦啡肽酶(亦稱(chēng)為中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP))、鯊肌醇(亦稱(chēng)為青蟹肌醇(scyllitol))、阿托伐他汀(立普妥)、辛伐他汀(舒降之)、KLVFF-(EEX)3、SKF-74652、甲磺酸伊布莫侖、BACE抑制劑，諸如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、E2609及TTP-854；γ分泌酶調(diào)節(jié)劑，諸如ELND-007；及RAGE(晚期糖基化終產(chǎn)物受體)抑制劑，諸如TTP488(Transtech)及TTP4000(Transtech)，及美國(guó)專(zhuān)利第7,285,293號(hào)中所揭示的物質(zhì)，包括PTI-777；
(v)α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，諸如胍法辛(INTUNIV、TENEX)、可樂(lè)定(CATAPRES)、間羥胺(ARAMINE)、甲基多巴(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、替扎尼定(ZANAFLEX)、去氧腎上腺素(亦稱(chēng)為新福林)、甲氧明、西拉唑啉、胍法新(INTUNIV)、洛菲西定、賽拉嗪、莫達(dá)非尼(PROVIGIL)、阿屈非尼及阿莫非尼(NUVIGIL)；
(vi)β-腎上腺素能受體阻斷劑(β阻斷劑)，諸如卡替洛爾、艾司洛爾(BREVIBLOC)、拉貝洛爾(NORMODYNE、TRANDATE)、氧烯洛爾(LARACOR、TRASACOR)、吲哚洛爾(VISKEN)、普萘洛爾(INDERAL)、索他洛爾(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、噻嗎洛爾(BLOCADREN、TIMOPTIC)、醋丁洛爾(SECTRAL、PRENT)、納多洛爾(CORGARD)、酒石酸美托洛爾(LOPRESSOR)、琥珀酸美托洛爾(TOPROL-XL)、阿替洛爾(天諾敏)、布他沙明及SR 59230A(Sanofi)；
(vii)抗膽堿藥，諸如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布替林、甲磺酸芐托品(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奧芬那君(NORFLEX)、茛菪堿、阿托品(ATROPEN)、東莨菪堿(TRANSDERM-SCOP)、溴甲東莨菪堿(PARMINE)、雙環(huán)維林(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托特羅定(DETROL)、奧昔布寧(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、賽克力嗪、鹽酸丙米嗪(TOFRANIL)、馬來(lái)酸丙咪嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴銨(ROBINUL)；
(viii)抗驚厥藥，諸如卡馬西平(得理多、CARBATROL)、奧卡西平(曲萊)、苯妥英鈉(PHENYTEK)、磷苯妥英(CEREBYX、PRODILANTIN)、雙丙戊酸鈉(DEPAKOTE)、加巴噴丁(NEURONTIN)、普瑞巴林(樂(lè)瑞卡)、topirimate(TOPAMAX)、丙戊酸(DEPAKENE)、丙戊酸鈉(DEPACON)、1-苯甲基-5-溴尿嘧啶、普洛加胺、貝克拉胺、唑尼沙胺(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP-465022、瑞替加濱、他侖帕奈及撲米酮(MYSOLINE)；
(ix)抗精神病藥，諸如鹽酸氟奮乃靜(LATUDA，亦稱(chēng)為SM-13496；Dainippon Sumitomo)、阿立哌唑(ABILIFY)、氯丙嗪(THORAZINE)、氟哌啶醇(HALDOL)、伊洛哌酮(FANAPTA)、癸酸氟哌噻噸(DEPIXOL、孚嵐素)、利血平(SERPLAN)、匹莫齊特(ORAP)、癸氟奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、丙氯拉嗪(COMPRO)、阿塞那平(SAPHRIS)、洛沙平(LOXITANE)、嗎茚酮(MOBAN)、奮乃靜、硫利達(dá)嗪、thiothixine、三氟拉嗪(STELAZINE)、雷美替安、氯氮平(CLOZARIL)、去甲氯氮平(ACP-104)、利培酮(維思通)、帕利哌酮(芮達(dá))、美哌隆、奧氮平(ZYPREXA)、喹硫平(思瑞康)、他奈坦、氨磺必利、齊拉西酮(GEODON)、布南色林(LONASEN)及ACP-103(Acadia Pharmaceuticals)；
(x)鈣離子通道阻斷劑，諸如洛美利嗪、齊考諾肽、尼伐地平(ESCOR、NIVADIL)、diperdipine、氨氯地平(絡(luò)活喜、ISTIN、AMLODIN)、非洛地平(波依定)、尼卡地平(CARDENE)、硝苯地平(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003及其母化合物尼莫地平(尼膜同)、尼索地平(SULAR)、尼群地平、拉西地平(樂(lè)息平、MOTENS)、樂(lè)卡地平(再寧平)、利法利嗪、地爾硫卓(CARDIZEM)、維拉帕米(CALAN、VERELAN)、AR-R18565(AstraZeneca)及依奈卡定；
(xi)兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，諸如硝替卡朋、托卡朋(答是美)、恩他卡朋(COMTAN)及托酚酮；
(xii)中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑，諸如托莫西汀、瑞波西汀、育亨賓、咖啡因、芬美曲秦、苯甲曲秦、匹莫林、芬坎法明(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、芬乙茶堿(CAPTAGON)、哌苯甲醇(MERETRAN)、地阿諾(亦稱(chēng)為二甲氨基乙醇)、哌甲酯(DAYTRANA)、鹽酸哌甲酯(RITALIN)、右哌甲酯(FOCALIN)、苯丙胺(單獨(dú)或與其他CNS刺激劑組合，例如ADDERALL(天冬氨酸安非他明、硫酸苯丙胺、糖酸右旋苯丙胺及硫酸右苯丙胺))、硫酸右苯丙胺(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、去氧麻黃堿(DESOXYN)、利右苯丙胺(VYVANSE)及芐非他明(DIDREX)；
(xiii)皮質(zhì)類(lèi)固醇，諸如潑尼松(STERAPRED、DELTASONE)、潑尼松龍(PRELONE)、醋酸潑尼松龍(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、潑尼松龍磷酸鈉(ORAPRED ODT)、甲潑尼龍(美卓樂(lè))；醋酸甲潑尼龍(DEPO-MEDROL)及甲潑尼龍琥珀酸鈉(A-METHAPRED、SOLU-MEDROL)；
(xiv)多巴胺受體激動(dòng)劑，諸如阿撲嗎啡(APOKYN)、溴隱亭(PARLODEL)、卡麥角林(DOSTINEX)、dihydrexidine、雙氫麥角隱亭、非諾多泮(CORLOPAM)、利舒脲(DOPERGIN)、特麥角脲、spergolide(PERMAX)、吡貝地爾(TRIVASTAL、泰舒達(dá))、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡羅、羅匹尼羅(REQUIP)、羅替高(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)、卡立哌嗪、帕多蘆諾及沙立佐坦；
(xv)多巴胺受體拮抗劑，諸如氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、洛沙平、利培酮、硫利達(dá)嗪、替奧噻噸、三氟拉嗪、丁苯那嗪(NITOMAN、XENAZINE)、7-羥基阿莫沙平(7-hydroxyamoxapine)、氟哌利多(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、多潘立酮(MOTILIUM)、L-741742、L-745870、雷氯必利、SB-277011A、SCH-23390、依考匹泮、SKF-83566及甲氧氯普胺(REGLAN)；
(xvi)多巴胺再攝取抑制劑，諸如安非他酮、沙非胺、馬來(lái)酸酸諾米芬辛(MERITAL)、伐諾司林(亦稱(chēng)為GBR-12909)及其癸酸酯DBL-583及氨奈普汀；
(xvii)γ-胺基-丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑，諸如巴氯芬(力奧來(lái)素、KEMSTRO)、siclofen、戊巴比妥(NEMBUTAL)、普洛加胺(鹵加比)及氯美噻唑；
(xviii)組胺3(H3)拮抗劑，諸如ciproxifan、替洛利生、S-38093、irdabisant、替洛利生、GSK-239512、GSK-207040、JNJ-5207852、JNJ-17216498、HPP-404、SAR-110894、反-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-環(huán)丁甲酰胺(PF-3654746，及美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)案第US2005-0043354號(hào)、第US2005-0267095號(hào)、第US2005-0256135號(hào)、第US2008-0096955號(hào)、第US2007-1079175號(hào)及第US2008-0176925號(hào)；國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)案第WO2006/136924號(hào)、第WO2007/063385號(hào)、第WO2007/069053號(hào)、第WO2007/088450號(hào)、第WO2007/099423號(hào)、第WO2007/105053號(hào)、第WO2007/138431號(hào)及第WO2007/088462號(hào)；及美國(guó)專(zhuān)利第7,115,600號(hào)中所揭示的物質(zhì))；
(xix)免疫調(diào)節(jié)劑，諸如醋酸格拉替雷(亦稱(chēng)為共聚物-1；COPAXONE)、MBP-8298(合成髓鞘堿性蛋白肽)、二甲基富馬酸、芬戈莫德(亦稱(chēng)為FTY720)、羅喹美克(LINOMIDE)、拉喹莫德(亦稱(chēng)為ABR-215062及SAIK-MS)、ABT-874(人類(lèi)抗IL-12抗體；Abbott)、利妥昔單抗(RITUXAN)、阿侖珠單抗(CAMPATH)、達(dá)克珠單抗(ZENAPAX)及那他珠單抗(TYSABRI)；
(xx)免疫抑制劑，諸如甲氨蝶呤(TREXALL、RHEUMATREX)、米托蒽醌(諾肖林)、嗎替麥考酚酯(驍悉)、麥考酚鈉(米芙)、硫唑嘌呤(AZASAN、依木蘭)、巰嘌呤(PURI-NETHOL)、環(huán)磷酰胺(NEOSAR、CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(留可然)、克拉立濱(LEUSTATIN、MYLINAX)、甲胎蛋白、依那西普(ENBREL)及4-(苯甲氧基)-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H,1'H-2,2'-聯(lián)吡咯(亦稱(chēng)為PNU-156804)；
(xxi)干擾素，包括干擾素β-1a(AVONEX、利比)及干擾素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，單獨(dú)或與以下物質(zhì)組合：多巴脫羧酶抑制劑(例如卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、芐絲肼(美多芭)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新或間羥基苯甲肼)；
(xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受體拮抗劑，諸如美金剛(NAMENDA、AXURA、易倍申)、金剛烷胺(SYMMETREL)、阿坎酸(CAMPRAL)、besonprodil、氯胺酮(KETALAR)、德蘆西明、地塞比諾、右依法克生、右美沙芬、右啡烷、曲索羅地、CP-283097、himantane、idantadol、伊培沙宗、L-701252(Merck)、lancicemine、左啡諾(DROMORAN)、LY-233536及LY-235959(均來(lái)自L(fǎng)illy)、美沙酮(DOLOPHINE)、奈拉美生、培凈福太、苯環(huán)利定、噻奈普汀(STABLON)、地佐環(huán)平(亦稱(chēng)為MK-801)、EAB-318(Wyeth)、伊波加因、老刺木堿、替來(lái)他明、利魯唑(力如太)、阿替加奈(CERES0TAT)、加維斯替奈及remacimide；
(xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，諸如司來(lái)吉蘭(EMSAM)、鹽酸司來(lái)吉蘭(l-deprenyl、咪多吡、ZELAPAR)、二甲基司來(lái)吉蘭、溴法羅明、苯乙肼(NARDIL)、反苯環(huán)丙胺(PARNATE)、嗎氯貝胺(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通、沙非胺、異卡波肼(MARPLAN)、尼亞拉胺(NIAMID)、雷沙吉蘭(AZILECT)、異丙煙肼(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫、desoxypeganine、哈爾明堿(亦稱(chēng)為telepathine或banasterine)、駱駝蓬堿、利奈唑胺(斯沃、ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN、SUPIRDYL)；
(xxv)毒蕈堿受體(特別M1亞型)激動(dòng)劑，諸如西維美林、左乙拉西坦、氯貝膽堿(DUVOID、URECHOLINE)、伊他美林、毛果蕓香堿(SALAGEN)、NGX267、檳榔堿、L-687306(Merck)、L-689660(Merck)、呋索碘銨(FURAMON、FURANOL)、苯磺酸呋索銨、對(duì)甲苯磺酸呋索銨、McN-A-343、氧代震顫素、沙可美林、AC-90222(Acadia Pharmaceuticals)及卡巴膽堿(CARBASTAT、邁斯特、CARBOPTIC)；
(xxvi)神經(jīng)保護(hù)性藥物，諸如波舒替尼、condoliase、airmoclomol、拉莫三嗪、吡侖帕奈、阿尼西坦、minaprime、利魯唑、N-羥基-1,2,4,9-四氫-3H-咔唑-3-亞胺、德莫普酶、阿替班特、蝦青素、神經(jīng)肽NAP(例如AL-108及AL-208；均來(lái)自Allon Therapeutics)、neurostrol、perampenel、異丙克蘭、酒石酸雙(4-β-D-吡喃葡萄糖基氧基苯甲基)-2-β-D-吡喃葡萄糖基-2-異丁酯(亦稱(chēng)為(dactylorhin B或DHB)、formobactin、扎利羅登(XAPRILA)、乳胞素、丹吡芙蓉鹽酸鹽(dimeboline hydrochloride)(DIMEBON)、disufenton(CEROVIVE)、阿倫酸(ONO-2506、PROGLIA、CEREACT)、胞磷膽堿(亦稱(chēng)為胞苷5'-二磷酸膽堿)、依達(dá)拉奉(RADICUT)、AEOL-10113及AEOL-10150(均來(lái)自Aeolus Pharmaceuticals)、AGY-94806(亦稱(chēng)為SA-450及Msc-1)、粒細(xì)胞集落刺激因子(亦稱(chēng)為AX-200)、BAY-38-7271(亦稱(chēng)為KN-387271；Bayer AG)、安克洛酶(VIPRINEX、ARWIN)、DP-b99(D-Pharm Ltd)、HF-0220(17-β-羥基表雄酮；Newron Pharmaceuticals)、HF-0420(亦稱(chēng)為oligotropin)、5'-磷酸吡哆醛(亦稱(chēng)為MC-1)、微纖溶酶、S-18986、吡氯佐坦、NP031112、他克莫司、L-絲氨?；?L-甲硫氨?；?L-丙氨?；?L-賴(lài)氨酰基-L-谷氨?；?甘氨酰基-L-纈氨酸、AC-184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF-14(National Institutes of Health)、思替巴基硝酮(stilbazulenyl nitrone)、SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)及唑南帕奈；
(xxvii)煙堿受體激動(dòng)劑，諸如地棘蛙素、安非他酮、CP-601927、伐尼克蘭、ABT-089(Abbott)、ABT-594、AZD-0328(AstraZeneca)、EVP-6124、R3487(亦稱(chēng)為MEM3454；Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(亦稱(chēng)為MEM63908；Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC-4959及TC-5619(均來(lái)自Targacept)及RJR-2403；
(xxviii)去甲腎上腺素(去甲腎上腺素)再攝取抑制劑，諸如托莫西汀(擇思達(dá))、多塞平(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、去甲替林(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、阿莫沙平(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、瑞波西汀(EDRONAX、VESTRA)、維洛沙秦(VIVALAN)、馬普替林(DEPRILEPT、路滴美、PSYMION)、安非他酮(WELLBUTRIN)及radaxafine；
((xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包括(但不限于)(a)PDE1抑制劑(例如長(zhǎng)春西汀(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)及美國(guó)專(zhuān)利第6,235,742號(hào)中所公開(kāi)的物質(zhì))，(b)PDE2抑制劑(例如赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、BAY 60-7550及美國(guó)專(zhuān)利第6,174,884號(hào)中所述的物質(zhì))，(c)PDE3抑制劑(例如阿那格雷、西洛他唑、米力農(nóng)、奧普力農(nóng)、帕格雷利及匹莫苯旦)，(d)PDE4抑制劑(例如阿普斯特、ibudilastroflumilast、咯利普蘭、Ro 20-1724、異丁司特(KETAS)、吡拉米司特(亦稱(chēng)為RP73401)、CDP840、西洛司特(ARIFLO)、羅氟司特、妥非司特、奧米司特(亦稱(chēng)為GRC3886)、替托司特(亦稱(chēng)為OPC-6535)、利林司特(lirimifast)、茶堿(UNIPHYL、THEOLAIR)、阿羅茶堿(亦稱(chēng)為L(zhǎng)AS-31025)、多索茶堿、RPR-122818或松葉菊堿(mesembrine))，及(e)PDE5抑制劑(例如西地那非(萬(wàn)艾可、REVATIO)、他達(dá)拉非(希愛(ài)力)、伐地那非(艾力達(dá)、VIVANZA)、烏地那非、阿伐那非、雙嘧達(dá)莫(PERSANTINE)、E-4010、E-4021、E-8010、扎普司特、iodenafil、米羅那非、DA-8159及國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)案WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083及WO2007/122466中所公開(kāi)的物質(zhì))，(f)PDE7抑制劑；(g)PDE8抑制劑；(h)PDE9抑制劑(例如BAY 73-6691(Bayer AG)及美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)案第US2003/0195205號(hào)、第US2004/0220186號(hào)、第US2006/0111372號(hào)、第US2006/0106035號(hào)及第USSN 12/118,062號(hào)(2008年5月9日申請(qǐng))中所公開(kāi)的物質(zhì))，(i)PDE10抑制劑，諸如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉-3(4H)-酮及SCH-1518291；及(j)PDE11抑制劑；
(xxx)喹啉，諸如奎寧(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡糖酸鹽)、氯喹、甲基氯喹、羥氯喹(PLAQUENIL)、甲氟喹(LARIAM)及阿莫地喹(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)；
(xxxi)β-分泌酶抑制劑，諸如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、LY-2886721、E-2609、HPP-854、(+)-酒石酸非色林((POSIPHEN)、LSN-2434074(亦稱(chēng)為L(zhǎng)Y-2434074)、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N2-乙?；?D-精氨?；?L-精氨酸)、洛西他汀(loxistatin)(亦稱(chēng)為E64d)及CA074Me；
(xxxii)γ-分泌酶抑制劑及調(diào)節(jié)劑，諸如BMS-708163(Avagacest)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI-009、L-685458(Merck)、ELAN-G、ELAN-Z、4-氯-N-[(2S)-3-乙基-1-羥基戊-2-基]苯磺酰胺；
(xxxiii)血清素(5-羥色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑，諸如螺哌隆、左吲哚洛爾、BMY7378、NAD-299、S-(-)-UH-301、NAN 190、來(lái)考佐坦；
(xxxiv)血清素(5-羥色胺)2C(5-HT2c)受體促效劑，諸如戊卡色林及齊洛那平；
(xxxv)血清素(5-羥色胺)4(5-HT4)受體促效劑，諸如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)血清素(5-羥色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑，諸如A-964324、AVI-101、AVN-211、米安色林(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫替平(亦稱(chēng)為甲替平)、利坦色林、ALX-1161、ALX-1175、MS-245、LY-483518(亦稱(chēng)為SGS518；Lilly)、MS-245、Ro 04-6790、Ro 43-68544、Ro 63-0563、Ro 65-7199、Ro 65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)及PRX-07034(Epix)；
(xxxvii)血清素(5-HT)再攝取抑制劑，諸如阿拉丙酯、西酞普蘭(CELEXA、CIPRAMIL)、艾司西酞普蘭(來(lái)士普、CIPRALEX)、氯米帕明(安拿芬尼)、度洛西汀(欣百達(dá))、非莫西汀(MALEXIL)、芬氟拉明(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明、氟西汀(百優(yōu)解)、氟伏沙明(蘭釋)、吲達(dá)品、米那普侖(IXEL)、帕羅西汀(PAXIL、賽樂(lè)特)、舍曲林(左洛復(fù)、LUSTRAL)、曲唑酮(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(EFFEXOR)、齊美利定(NORMUD、ZELMID)、比西發(fā)定、地文拉法辛(PRISTIQ)、布索芬新、維拉佐酮、卡立哌嗪、neuralstem及替索芬辛；
(xxxviii)營(yíng)養(yǎng)因子，諸如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF；厄索夫明)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(NT-3)、心肌營(yíng)養(yǎng)素-1、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、neublastin、鎳紋石及膠質(zhì)細(xì)胞衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)，及刺激營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生的藥劑，諸如丙戊茶堿、艾地苯醌、PYM50028(COGANE；Phytopharm)及AIT-082(NEOTROFIN)；
(xxxix)甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1抑制劑，諸如paliflutine、ORG-25935、JNJ-17305600及ORG-26041；
(xl)AMPA型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，諸如吡侖帕奈、mibampator、西魯帕尼、GSK-729327、N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氫呋喃-3-基}丙烷-2-磺酰胺及其類(lèi)似物。
(xli)Janus激酶抑制劑(JAK)，諸如(但不限于)托法替尼、盧索替尼、baricitinib、CYT387、GLPG0634、來(lái)妥替尼、pacritinib及TG101348。
本發(fā)明還包括適用于實(shí)施上述治療方法的藥盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥盒含有包含一種或多種本發(fā)明的化合物的第一劑型及數(shù)量足以實(shí)施本發(fā)明方法的給藥容器。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥盒包含一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域中類(lèi)似已知的多種方法制備。下述反應(yīng)路線(xiàn)以及有機(jī)化學(xué)技術(shù)中已知的合成方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的修改及衍生方法說(shuō)明制備化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易明白對(duì)其他方法(包括其修改)。
本文中所用的原料可購(gòu)得或可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法(諸如標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)(諸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS,第I-XII卷(Wiley-Interscience出版))中所公開(kāi)的那些方法)制備。優(yōu)選方法包括(但不限于)下述那些方法。
在任意以下合成順序期間，可能需要和/或希望保護(hù)任一相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。此可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基實(shí)現(xiàn)，諸如以下文獻(xiàn)中所述的保護(hù)基：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,2006，其通過(guò)援引加入。
本發(fā)明的化合物或所述化合物或互變異構(gòu)體及放射性同位素的藥學(xué)上可接受的鹽可根據(jù)下文所述的反應(yīng)路線(xiàn)制備。除非另外指明，否則路線(xiàn)中的取代基如上文所定義。產(chǎn)物的分離及純化通過(guò)普通技術(shù)的化學(xué)家已知的標(biāo)準(zhǔn)程序來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在一些情形下，路線(xiàn)1中的化合物以非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物形式產(chǎn)生；其可在合成路線(xiàn)的各種階段使用常規(guī)技術(shù)或這樣的技術(shù)的組合(諸如(但不限于)結(jié)晶、正相色譜法、反相色譜法及手性色譜法)分離，得到本發(fā)明的單一對(duì)映異構(gòu)體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，路線(xiàn)、方法及實(shí)施例中所用的各種符號(hào)、上標(biāo)及下標(biāo)為便于表示而使用和/或用于反映其引入路線(xiàn)中的次序，并且不欲一定對(duì)應(yīng)于隨附權(quán)利要求書(shū)中的符號(hào)、上標(biāo)或下標(biāo)。所述路線(xiàn)代表適用于合成本發(fā)明的化合物的方法。其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
路線(xiàn)1指由式I表示的化合物的一般合成制備法。此前已描述由式A表示的化合物的制備，其中R＝低級(jí)烷基。一些實(shí)例：Journal of Heterocyclic Chemistry 1968,5(1),35-39；II Farmaco-Ed.Sci.1977,36(6),430-437；Journal of Heterocyclic Chemistry2002,39,737-742。直接安裝R1取代基以得到式B化合物可通過(guò)C-H插入/直接芳基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。這些轉(zhuǎn)化可通過(guò)通常加熱至高于50℃的溫度的適當(dāng)溶劑中用適當(dāng)芳基鹵化物、金屬來(lái)源(乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、碘化銅)、配體(三苯基膦、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦、1,10-菲咯啉)及堿(碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀)處理來(lái)實(shí)施(RSC Advances 2012,2(14),5972-5975；Organic Letters 2012,14(7),1688-1691；PCT國(guó)際申請(qǐng)2011075643)。在此步驟期間，(R3)b及R1部分應(yīng)由與最終產(chǎn)物中所要相同的部分表示。例如，在實(shí)施例1的化合物中，b為0，并且R1為4-氯苯基部分。式B的中間體可隨后通過(guò)于適當(dāng)溶劑中使用加熱及路易斯酸(諸如甲醇鎂或氯化鈣)用適當(dāng)胺處理酯轉(zhuǎn)化為式I的化合物(參見(jiàn)Tetrahedron Letters 2010,51,3879-3882)。在此步驟期間，R6及R7部分應(yīng)由與最終產(chǎn)物中所要相同的部分表示。例如，在實(shí)施例4中，R6為環(huán)丙基且R7為氫?；蛘?，式B的酯向式I的酰胺的轉(zhuǎn)化可通過(guò)兩步方法進(jìn)行，其中首先通過(guò)于水及共溶劑中酸性或堿性處理使酯水解為酸；隨后通過(guò)在-20℃至100℃范圍內(nèi)的溫度下在酰胺偶合/脫水劑(諸如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(T3P)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU)、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等)存在下用適當(dāng)胺處理使酸轉(zhuǎn)化為酰胺而得到式I的化合物。在這些步驟中的任一者期間，R1部分應(yīng)由與最終產(chǎn)物中所要相同的部分表示。例如，在實(shí)施例1中，R1應(yīng)由4-氯苯基部分表示。
或者，通過(guò)在室溫至100℃下于惰性溶劑中任選地在酸催化下用親電子鹵素試劑(諸如N-碘丁二酰亞胺(NIS)、N-溴丁二酰亞胺(NBS)、一氯化碘(ICl)、碘(I2)、溴(Br2)等)處理鹵化式A化合物，得到式C化合物，其中X由溴或碘表示。式C化合物可以?xún)煞N方式轉(zhuǎn)化成式I的化合物。第一方法采用通過(guò)Suzuki-Miyaura反應(yīng)取代經(jīng)鹵化的式C咪唑并噠嗪(Chemical Society Reviews 2014,43,412-443；Accounts of Chemical Research 2013,46,2626-2634)：于適當(dāng)溶劑中，在堿、過(guò)渡金屬催化劑[可能乙酸鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)]及金屬螯合配體(一般為膦系)存在下，用適當(dāng)硼酸烷酯、芳酯或雜芳酯處理，安設(shè)適當(dāng)R1部分且提供式B。隨后，式B化合物如先前所述轉(zhuǎn)化為式I的化合物。在第二方法中，式C的中間體可通過(guò)在加熱及路易斯酸(諸如甲醇鎂或氯化鈣)存在下用適當(dāng)胺處理酯轉(zhuǎn)化為酰胺D。或者，式C中間體向式D化合物的轉(zhuǎn)化可以?xún)刹椒椒▽?shí)施，其中通過(guò)于適合共溶劑中用堿性或酸性水處理將酯水解為酸。隨后，通過(guò)在-20℃至100℃范圍內(nèi)的溫度下在酰胺偶合/脫水劑(諸如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(T3P)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU)、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等)存在下用適當(dāng)胺處理使所得酸轉(zhuǎn)化為式D化合物。式D中間體可隨后通過(guò)Suzuki-Miyaura反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I的化合物(Chemical Society Reviews 2014,43,412-443；Accounts of Chemical Research 2013,46,2626-2634)：于適當(dāng)溶劑中，在堿、過(guò)渡金屬催化劑[可能乙酸鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)]及金屬螯合配體(一般為膦系)存在下，用適當(dāng)硼酸烷酯、芳酯或雜芳酯處理，安設(shè)所要R1部分。
路線(xiàn)1
實(shí)驗(yàn)操作
以下說(shuō)明多個(gè)本發(fā)明的化合物的合成。其他處于本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物可單獨(dú)使用這些實(shí)施例中所說(shuō)明的方法或?qū)⑵渑c本領(lǐng)域中一般已知的技術(shù)組合使用來(lái)制備。
一般在惰性氛圍(氮?dú)饣驓鍤?下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，特別在使用氧氣或水分敏感性試劑或中間體時(shí)。市售溶劑及試劑通常不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。在適當(dāng)時(shí)使用無(wú)水溶劑，通常為來(lái)自Acros Organics的產(chǎn)品或來(lái)自EMD Chemicals的產(chǎn)品。在其他情況下，使市售溶劑穿過(guò)用分子篩填充的柱直至獲得以下水的QC標(biāo)準(zhǔn)為止：a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氫呋喃<100ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙胺<180ppm。對(duì)于非常敏感性反應(yīng)，進(jìn)一步用金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理溶劑且在臨使用之前蒸餾。產(chǎn)物在進(jìn)行其他反應(yīng)或提交以供生物測(cè)試之前通常在真空下干燥。由液相色譜法-質(zhì)譜分析(LCMS)、大氣壓化學(xué)電離(APCI)或氣相色譜法-質(zhì)譜分析(GCMS)儀器報(bào)導(dǎo)質(zhì)譜數(shù)據(jù)。核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)的化學(xué)位移參考來(lái)自所用的氘化溶劑的殘余峰以百萬(wàn)分率(ppm，δ)來(lái)表示。在一些實(shí)施例中，進(jìn)行手性分離以分離特定本發(fā)明的化合物的對(duì)映異構(gòu)體(在一些實(shí)施例中，將所分離對(duì)映異構(gòu)體根據(jù)其洗脫次序稱(chēng)為ENT-1及ENT-2)。在一些實(shí)施例中，使用旋光計(jì)測(cè)量對(duì)映異構(gòu)體的旋光度。根據(jù)其所觀(guān)察的旋光數(shù)據(jù)(或其比旋光數(shù)據(jù))，順時(shí)針旋光的對(duì)映異構(gòu)體稱(chēng)為(+)-對(duì)映異構(gòu)體且逆時(shí)針旋光的對(duì)映異構(gòu)體稱(chēng)為(-)-對(duì)映異構(gòu)體。
通常在通過(guò)可檢測(cè)中間體進(jìn)行反應(yīng)后進(jìn)行LCMS，并且使進(jìn)行至完全轉(zhuǎn)化，隨后添加后續(xù)試劑。對(duì)于其他實(shí)施例或方法中的合成參考操作，反應(yīng)條件(反應(yīng)時(shí)間及溫度)可變化。一般而言，反應(yīng)之后進(jìn)行薄層色譜法或質(zhì)譜，并且適當(dāng)時(shí)進(jìn)行后處理。實(shí)驗(yàn)之間的純化可變化：通常，選擇用于洗脫劑/梯度的溶劑及溶劑比率以提供適當(dāng)Rf或保留時(shí)間。
實(shí)施例1
氮雜環(huán)丁烷-1-基[3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]甲酮(1)
步驟1.合成咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(C1).
在回流下加熱噠嗪-3-胺(20g，210mmol)及3-溴-2-氧代基丙酸乙酯(82g,420mmol)于乙醇(300mL)中的混合物16小時(shí)。通過(guò)蒸餾移除溶劑后，將殘余物溶解于2M鹽酸(100mL)中且用乙酸乙酯洗滌。通過(guò)添加碳酸氫鈉水溶液將水層堿化至約pH 8，隨后用氯仿萃?。唤?jīng)硫酸鈉干燥該有機(jī)層，過(guò)濾且在真空中濃縮。硅膠色譜法(洗脫劑：20％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到呈棕色固體狀的產(chǎn)物。收率：8.0g，42mmol，20％。LCMS m/z 192.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.39(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.01-8.04(m,1H),7.12(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。
步驟2.合成3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(C2).
將N-碘丁二酰亞胺(24.6g，109mmol)添加至C1(19g，99mmol)于乙腈(250mL)中的溶液中，且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。引入額外的N-碘丁二酰亞胺(每24小時(shí)后1當(dāng)量)且再繼續(xù)攪拌48小時(shí)(總共72小時(shí))，直至通過(guò)薄層色譜法分析表明原料完全消耗為止。在真空中移除溶劑后，將殘余物溶解于二氯甲烷中且用1M鹽酸及水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾且在減壓下濃縮；硅膠色譜法(洗脫劑：20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到呈灰白色固體狀的產(chǎn)物。收率：14.5g，45.7mmol，46％。LCMS m/z 318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),8.18(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.41(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步驟3.合成3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(C3).
將碳酸鈉水溶液(3M，8.4mL，25mmol)添加至C2(2.00g，6.31mmol)、(4-氯苯基)硼酸(1.48g，9.46mmol)及[1,1'-雙(二環(huán)己基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(382mg，0.505mmol)于1,4-二噁烷(32mL)中的混合物中。在90℃下加熱反應(yīng)混合物過(guò)夜，之后使其分配于乙酸乙酯(150mL)與水(50mL)之間。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水層且經(jīng)硫酸鎂干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，過(guò)濾且在真空中濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)純化，得到產(chǎn)物。收率：1.25g，4.14mmol，66％。LCMS m/z 302.0,304.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.09(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.65(br d,J＝8.5Hz,2H),7.50(br d,J＝8.5Hz,2H),7.17(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
步驟4.合成3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸鈉鹽(C4).
將C3(1.75g，5.80mmol)于甲醇(25mL)及四氫呋喃(25mL)中的溶液添加至氫氧化鈉水溶液(2M，25mL)中，并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體且用冷水(2×25mL)洗滌，得到呈固體狀的產(chǎn)物。收率：1.50g，5.07mmol，87％。LCMS m/z 274.0,276.0[M+H]+。
步驟5.合成氮雜環(huán)丁烷-1-基[3-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]甲酮(1).
將化合物C4(1.40g，4.74mmol)與六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HBTU，2.92g，7.70mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.56mL，20.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中組合。2分鐘后，添加氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(957mg，10.2mmol)且在50℃下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。在真空中移除溶劑后，對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，隨后在50℃下用乙酸乙酯(30mL)研磨；冷卻此混合物至0℃且過(guò)濾。用乙醚(50mL)及冷乙酸乙酯(15mL)洗滌所收集的固體。隨后自乙酸乙酯重結(jié)晶，得到呈灰白色固體狀的產(chǎn)物。收率：980mg，3.13mmol，66％。LCMS m/z 313.2,315.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.10(br d,J＝9.2Hz,1H),7.75(br d,J＝8.6Hz,2H),7.48(br d,J＝8.6Hz,2H),7.19(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),4.46-4.57(m,2H),4.17-4.28(m,2H),2.28-2.39(m,2H)。
實(shí)施例2
3-(4-氯苯基)-N-環(huán)丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(2)
將六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲(97％，3.21g，8.21mmol)添加至C4的羧酸(以與C4相同的方式制備，但在此情形下用鹽酸酸化，得到羧酸而非鈉鹽)(1.50g，5.48mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.86mL，16.4mmol)于四氫呋喃(100mL)中的混合物中，并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2分鐘。引入環(huán)丙胺(0.77mL，11mmol)且在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。在真空中濃縮反應(yīng)混合物且對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)。用乙醚與二氯甲烷的10:1混合物研磨所得固體，隨后通過(guò)硅膠色譜法(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)再一次純化，得到呈固體狀的產(chǎn)物。收率：1.39g，4.44mmol，81％。LCMS m/z 313.3,315.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.06(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.71(br d,J＝8.7Hz,2H),7.48(br d,J＝8.6Hz,2H),7.31(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),2.79-2.86(m,1H),0.78-0.84(m,2H),0.62-0.68(m,2H)。
實(shí)施例3
氮雜環(huán)丁烷-1-基[3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]甲酮(3)
步驟1.合成3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(C5).
將C1(500mg，2.6mmol)、5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基苯(864mg，3.87mmol)及碳酸鉀(866mg，6.27mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用氮?dú)饷摎鈹?shù)次。添加乙酸鈀(II)(50mg，0.22mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(30mg，26μmol)且在110℃下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加水(50mL)后，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物；在真空中濃縮經(jīng)合并的有機(jī)層且通過(guò)硅膠色譜法純化，得到呈黃色固體狀的產(chǎn)物。收率：500mg，1.5mmol，58％。LCMS m/z 334.0[M+H]+。
步驟2.合成3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸(C6).
向C5(500mg，1.5mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加氫氧化鋰(2當(dāng)量)于水(10mL)中的溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，之后在真空中濃縮。用水稀釋殘余物且用鹽酸酸化至pH 4。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物后，在減壓下濃縮經(jīng)合并的有機(jī)層，得到呈黃色固體狀的產(chǎn)物，其不經(jīng)另外純化即用于下一步驟中。收率：500mg，定量。LCMS m/z 305.9[M+H]+。
步驟3.合成氮雜環(huán)丁烷-1-基[3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]甲酮(3).
在室溫下攪拌C6(100mg，0.328mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(45mg，0.48mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU，186mg，0.489mmol)、N,N-二異丙基乙胺(126mg，0.975mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物過(guò)夜。隨后用水稀釋反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。在真空中濃縮經(jīng)合并的有機(jī)層且通過(guò)反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18，4μm；流動(dòng)相A：0.225％甲酸水溶液；流動(dòng)相B：乙腈；梯度：33％至53％B)純化，得到呈黃色固體狀的產(chǎn)物。收率：35.7mg，0.104mmol，32％。LCMS m/z 344.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.56(br d,J＝9.9Hz,2H),7.39(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),4.46-4.53(m,2H),4.01-4.07(m,2H),4.01(br s,3H),2.22-2.32(m,2H)。
實(shí)施例4
N-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(4)
步驟1.合成3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(C7).
將C2(1.8g，5.7mmol)、(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.3g，8.4mmol)、碳酸鈉(1.8g，17mmol)及1,4-二噁烷(30mL)的混合物用氮?dú)饷摎鈹?shù)次。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(30mg，40μmol)且在110℃下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。隨后用水稀釋且用乙酸乙酯(4×100mL)萃??；用飽和氯化鈉水溶液洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾且在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法純化，得到呈黃色固體狀的產(chǎn)物。收率：800mg，2.7mmol，47％。LCMS m/z 299.7[M+H]+。
步驟2.合成N-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(4).
將環(huán)丙胺(5mL，70mmol)添加至C7(800mg，2.7mmol)及氯化鈣(200mg，1.8mmol)于甲醇(200mL)中的混合物中。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，之后用水稀釋且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾且在真空中濃縮。通過(guò)反相HPLC(柱：Agella Venusil ASB C 18，5μm；流動(dòng)相A：0.225％甲酸水溶液；流動(dòng)相B：乙腈；梯度：29％至49％B)純化，得到呈白色固體狀的產(chǎn)物。收率：430.3mg，1.39mmol，51％。LCMS m/z 311.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,2H),8.40(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.60(br s,1H),7.20(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),4.10(s,3H),2.88-2.95(m,1H),0.84-0.91(m,2H),0.66-0.72(m,2H)。
實(shí)施例5
3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(5)
步驟1.合成3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(C8).
將N-溴丁二酰亞胺(25.6g，144mmol)添加至C1(25.0g，131mmol)于二氯甲烷(250mL)中的0℃溶液中。使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫且攪拌過(guò)夜，之后用10％亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)物。再用二氯甲烷稀釋所得混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾且在真空中濃縮。用叔丁基甲基醚研磨，得到呈粉紫色固體狀的產(chǎn)物(25.4g)。在減壓下濃縮濾液，隨后用叔丁基甲基醚及己烷研磨，得到第二批產(chǎn)物(6.46g)。合并的收率：31.9g，118mmol，90％。LCMS m/z270.0,272.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.22(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。
步驟2.合成3-溴-N-環(huán)丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(C9).
在50℃下加熱C8(27.0g，100mmol)、環(huán)丙胺(25.0mL，349mmol)及氯化鈣(12.2g，110mmol)于甲醇(250mL)中的混合物3天，之后冷卻至室溫且在真空中濃縮。使殘余物分配于二氯甲烷與水之間且在減壓下濃縮有機(jī)層。用乙醚及水研磨殘余物，得到呈粉紅色固體狀的產(chǎn)物。收率：24.4g，86.8mmol，87％。LCMS m/z 281.0,283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.46(br s,1H),7.20(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),2.91-2.98(m,1H),0.86-0.92(m,2H),0.67-0.72(m,2H)。
步驟3.合成3-(6-氰基吡啶-3-基)-N-環(huán)丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(5).
向C9(300mg，1.07mmol)于2-甲基四氫呋喃(7mL)及水(2mL)中的經(jīng)脫氣溶液中添加磷酸鉀(80％，849mg，3.20mmol)。加熱混合物至80℃，隨后用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(97％，53.9mg，64.0μmol)處理。2分鐘后，添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(319mg，1.39mmol)且在80℃下維持反應(yīng)混合物過(guò)夜。隨后使其冷卻至室溫且通過(guò)硅藻土過(guò)濾；用乙酸乙酯沖洗過(guò)濾墊且用水洗滌經(jīng)合并的濾液。在真空中濃縮有機(jī)層后，通過(guò)硅膠色譜法(梯度：50％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)純化殘余物，得到白色固體(196mg)。自甲醇重結(jié)晶，得到呈無(wú)色針狀的產(chǎn)物。收率：135mg，0.444mmol，41％。LCMS m/z305.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.5Hz,1H),8.41-8.46(m,2H),8.01(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(br s,1H),7.26(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),2.86-2.94(m,1H),0.85-0.92(m,2H),0.66-0.72(m,2H)。
實(shí)施例6
N-環(huán)丙基-3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(6)
將化合物C9(1.90g，6.76mmol)與6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.82g，7.43mmol)、[1,1'-雙(二環(huán)己基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(51.4mg，68.0μmol)及1,4-二噁烷(34mL)組合。添加碳酸鈉水溶液(3M，9.0mL，27mmol)且用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)混合物15分鐘，隨后在100℃下加熱20小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫且立即通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾上清液，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液沖洗。通過(guò)攪拌5分鐘使其余固體分配于半飽和氯化鈉水溶液(25mL)與10％甲醇的乙酸乙酯溶液之間；還通過(guò)硅藻土過(guò)濾此混合物。用飽和氯化鈉水溶液(25mL)且再用10％甲醇的乙酸乙酯溶液稀釋經(jīng)合并的濾液。用10％甲醇的乙酸乙酯溶液萃取水層三次，并且用飽和氯化鈉水溶液洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾且在真空中濃縮。使用二氯甲烷及甲醇將殘余物吸附于硅藻土(粗產(chǎn)物的重量的4倍)上，并且進(jìn)行硅膠色譜法(梯度：0％至20％甲醇的乙酸乙酯溶液)。將所得物質(zhì)(1.83g)與甲醇(20mL)混合且加熱至72℃后維持20分鐘；冷卻后，過(guò)濾混合物且用甲醇洗滌，得到呈灰白色固體狀的產(chǎn)物。通過(guò)粉末X射線(xiàn)繞射發(fā)現(xiàn)此物質(zhì)為晶體。收率：1.66g，5.20mmol，77％。LCMS m/z 320.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(dd,J＝1.4,1.3Hz,1H),8.64(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.61(br d,J＝5Hz,1H),8.60(s,1H),8.24(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.93-7.99(m,2H),7.44(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),2.82-2.90(m,1H),0.64-0.70(m,4H)。
實(shí)施例7
3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(7)
步驟1.合成3-(4-氯-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(C10).
將碳酸鈉水溶液(3M，8.8mL，26mmol)添加至C2(2.10g，6.62mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(1.73g，9.92mmol)及[1,1'-雙(二環(huán)己基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(401mg，0.530mmol)于1,4-二噁烷(34mL)中的混合物中，并且在85℃下加熱反應(yīng)混合物過(guò)夜。隨后用水(75mL)稀釋且用乙酸乙酯(4×250mL)萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，過(guò)濾且在真空中濃縮；通過(guò)硅膠色譜法(梯度：5％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)純化，得到產(chǎn)物。收率：1.50g，4.69mmol，71％。LCMS m/z 320.0,322.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(br d,J＝4.3Hz,1H),8.11(br d,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.22(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
步驟2.合成3-(4-氯-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸鋰鹽(C11).
在室溫下攪拌C10(700mg，2.2mmol)及單水合氫氧化鋰(200mg，4.8mmol)于甲醇(100mL)及水(30mL)中的混合物16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物以移除甲醇，并且用乙酸乙酯洗滌殘余物。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，得到呈黃色固體狀的產(chǎn)物。收率：700mg，定量。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(br d,J＝4Hz,1H),8.13(br d,J＝9Hz,1H),7.97(d,J＝11Hz,1H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,8Hz,1H),7.32(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H)。
步驟3.合成3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(7).
在室溫下攪拌C11(200mg，0.67mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(500mg，1.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)及N,N-二異丙基乙基胺(2mL)中的混合物20分鐘。添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(200mg，2.1mmol)且在35℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，之后用水稀釋且過(guò)濾。用乙酸乙酯及甲醇洗滌所收集的固體，得到呈粉紅色固體狀的產(chǎn)物。收率：130mg，0.351mmol，52％。LCMS m/z393.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.64(br d,J＝4.4Hz,1H),8.26(br d,J＝9.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.82(br d,J＝10.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(br d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.79(s,3H)。
實(shí)施例8
氮雜環(huán)丁烷-1-基[3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]甲酮(8)
步驟1.合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(C12).
將6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(1.5g，7.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(lián)-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(2.03g，7.99mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.27g，0.37mmol)及乙酸鉀(2.2g，22mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的混合物脫氣10分鐘，隨后在100℃下加熱過(guò)夜。在真空中移除溶劑后，用二氯甲烷稀釋殘余物，與硅藻土(約5g)混合且在減壓下濃縮。硅膠色譜法(梯度：0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到呈綠色液體狀的產(chǎn)物。收率：1.35g，5.53mmol，73％。GCMS m/z＝244[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86-8.87(m,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),6.49(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),1.37(s,12H)。
步驟2.合成氮雜環(huán)丁烷-1-基(3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲酮(C13).
在室溫下攪拌氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1.73g，18.5mmol)及三乙胺(2.57mL，18.5mmol)于無(wú)水甲醇(18mL)中的混合物10分鐘。添加化合物C8(500mg，1.85mmol)及氯化鈣(206mg，1.86mmol)，將反應(yīng)容器蓋嚴(yán)且在50℃下加熱反應(yīng)混合物過(guò)夜。在真空中移除溶劑后，使殘余物分配于水(25mL)與二氯甲烷(100mL)之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾且在減壓下濃縮；硅膠色譜法(洗脫劑：乙酸乙酯)得到呈淡黃色固體狀的產(chǎn)物。收率：357mg，1.27mmol，69％。LCMS m/z 281.0,283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.12(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.59-4.65(m,2H),4.17-4.24(m,2H),2.27-2.37(m,2H)。
步驟3.合成氮雜環(huán)丁烷-1-基[3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]甲酮(8).
在高真空下抽空含有C13(1.06g，3.77mmol)于甲苯(60mL)中的溶液的燒瓶，隨后用氮?dú)馓畛?。每次添加后重?fù)抽空/氮?dú)馓畛洌佬蛱砑覥12(2.84g，11.6mmol)、氟化銫(2.87g，18.9mmol)于水(18mL)中的溶液及雙[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化鈀(II)(335mg，0.473mmol)于1,2-二氯乙烷(9mL)中的溶液。在100℃下加熱反應(yīng)混合物23小時(shí)，之后冷卻至室溫，在真空中濃縮且進(jìn)行硅膠色譜法(洗脫劑：乙酸乙酯，隨后5％甲醇的二氯甲烷溶液)。將此物質(zhì)與來(lái)自對(duì)C13(200mg,0.71mmol)執(zhí)行的類(lèi)似反應(yīng)的產(chǎn)物組合且通過(guò)超臨界流體色譜法(柱：Princeton甲烷磺酰胺，5μm；流動(dòng)相：4:1二氧化碳/甲醇)純化。將所得物質(zhì)自乙醇重結(jié)晶，得到呈白色固體狀的產(chǎn)物。通過(guò)粉末X射線(xiàn)繞射發(fā)現(xiàn)此物質(zhì)為晶體。收率：540mg，1.7mmol，38％。LCMS m/z 319.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(br s,1H),8.40(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.63(d,half of ABquartet,J＝9.3Hz,1H),7.54(dd,half of ABX pattern,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.16(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.59-4.65(m,2H),4.20-4.27(m,2H),2.31-2.40(m,2H)。
實(shí)施例9
3-(4-氯-2,5-二氟苯基)-N-環(huán)丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酰胺(9)
將磷酸鉀(80％，1.42g，5.35mmol)添加至C9(500mg，1.78mmol)于2-甲基四氫呋喃(20mL)及水(5mL)中的經(jīng)脫氣溶液中，并且加熱混合物至80℃。引入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(97％，90.1mg，0.107mmol)，2分鐘后，添加2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(635mg，2.31mmol)。在80℃下維持反應(yīng)混合物過(guò)夜，之后冷卻至室溫且通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯沖洗過(guò)濾墊且用水洗滌經(jīng)合并的濾液；在真空中濃縮有機(jī)層且通過(guò)硅膠色譜法(梯度：50％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)純化。自甲醇重結(jié)晶，得到呈灰白色固體狀的產(chǎn)物。收率：217mg，0.622mmol，35％。LCMS m/z 349.1,351.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),7.98(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.53(br s,1H),7.50(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),7.21(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),2.86-2.93(m,1H),0.84-0.89(m,2H),0.66-0.71(m,2H)。
使用上文對(duì)于實(shí)施例1-9所述的方法，合成實(shí)施例10-25。對(duì)于所用具體方法以及這些實(shí)施例的表征數(shù)據(jù)，參見(jiàn)表1。
表1
實(shí)施例10-25的制備方法、結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)數(shù)據(jù)
1.在此情形下，用于Suzuki反應(yīng)的催化劑為二氯雙(三環(huán)己基膦)鈀(II)。
2.所需3-(5-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯由C1及3-溴-5-氯吡啶使用對(duì)于實(shí)施例3中C1轉(zhuǎn)化為C5所述的方法合成。
3.使用實(shí)施例8中對(duì)于C8轉(zhuǎn)化為C13所述的方法將化合物C1轉(zhuǎn)化為氮雜環(huán)丁烷-1-基(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲酮。使用對(duì)于實(shí)施例3中C1轉(zhuǎn)化為C5所述的化學(xué)方法對(duì)實(shí)施例16進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)描述。
4.在升高的溫度下，在烯丙基氯化鈀二聚物及乙酸四丁銨存在下，使C1與4-溴-5-氟-2-甲基苯甲腈反應(yīng)，得到所要3-(4-氰基-2-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯。
5.分析型HPLC的條件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流動(dòng)相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流動(dòng)相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％至95％B，線(xiàn)性，經(jīng)4.0分鐘；流速：2毫升/分鐘。
6.自C1及4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈使用腳注4中所述的化學(xué)方法制備3-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸，隨后用氫氧化鋰酯水解。
7.在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)及乙酸鉀存在下，自相應(yīng)芳基溴化物通過(guò)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(lián)-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷反應(yīng)制備所要硼酸芳酯衍生物。
8.在升高的溫度(80℃)下獲得的1H NMR譜提供以下數(shù)據(jù)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),特征峰:δ8.66(br d,J＝4Hz,1H),8.23(br d,J＝9Hz,1H),7.85(br d,J＝11Hz,1H),7.73(dd,J＝8,8Hz,1H),7.62(br d,J＝8Hz,1H),7.40(dd,J＝9,4Hz,1H),2.88-3.02(br s,3H),0.28-0.61(br s,4H)。
9.在此情形下，用于Suzuki反應(yīng)的催化劑為[1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。
10.分析型HPLC的條件。柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流動(dòng)相A：0.0375％三氟乙酸的水溶液；流動(dòng)相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：1％至5％B，經(jīng)0.6分鐘；5％至100％B，經(jīng)3.4分鐘；流速：0.8毫升/分鐘。
表2
使用類(lèi)似于對(duì)于實(shí)施例1-25所用的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備實(shí)施例26-104。
實(shí)施例26-104的結(jié)構(gòu)及質(zhì)譜數(shù)據(jù)
利用以下生物學(xué)分析測(cè)定本發(fā)明的化合物的PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D結(jié)合親和力：
生物學(xué)分析
將人類(lèi)PDE4A3編碼序列(登錄號(hào)NP_001104779的序列的氨基酸2至825)克隆于桿狀病毒表達(dá)載體pFastBac(Invitrogen)中，該表達(dá)載體經(jīng)工程改造以包含N端His6親和力標(biāo)記物及c端FLAG親和力標(biāo)記物以輔助純化。分離重組穿梭載體且用于轉(zhuǎn)染昆蟲(chóng)細(xì)胞以產(chǎn)生病毒儲(chǔ)備液。為產(chǎn)生用于純化的細(xì)胞漿料，用病毒儲(chǔ)備液感染昆蟲(chóng)細(xì)胞且感染后72小時(shí)收集細(xì)胞。將昆蟲(chóng)細(xì)胞漿料溶解且在離心后，使上清液分批結(jié)合于Ni-NTA瓊脂糖(GE Healthcare)且用250mM咪唑洗脫。用FLAG緩沖液(50mM Tris HCl 7.5，100mM NaCl，5％甘油，1mM含蛋白酶抑制劑的TCEP)稀釋此洗脫液，并且在4℃下分批結(jié)合于抗FLAG M2瓊脂糖(Sigma)上過(guò)夜。將瓊脂糖填充于柱中，用緩沖液洗滌且用含有使用250μg/ml Flag-肽獲得的洗脫液的緩沖液洗脫。使用SDS-PAGE考馬斯藍(lán)染色分析流分且根據(jù)純度匯集。于S200 120ml柱(GE Healthcare)上于50mM Tris HCl pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、2mM含蛋白酶抑制劑的TCEP中色譜分析所匯集的流分。通過(guò)SDS-PAGE考馬斯藍(lán)染色分析PDE4A3流分，根據(jù)純度匯集，相對(duì)于50mM Tris HCl pH 7.5、100mM NaCl、20％甘油、2mM TCEP透析，冷凍且儲(chǔ)存在-80℃下。
將具有引起氨基酸置換S 134E、S654A、S659A及S661A的突變的人類(lèi)PDE4B 1編碼序列(登錄號(hào)Q07343的序列的氨基酸122至736)克隆于桿狀病毒表達(dá)載體pFastBac(Invitrogen)中，該表達(dá)載體經(jīng)工程改造以包含用于輔助純化的N端His6親和力標(biāo)記物及凝血酶裂解位點(diǎn)。分離重組穿梭載體且用于轉(zhuǎn)染昆蟲(chóng)細(xì)胞以產(chǎn)生病毒儲(chǔ)備液。為產(chǎn)生用于純化的細(xì)胞漿料，如Seeger,T.F.等人,Brain Research 985(2003)113-126中所述，用病毒儲(chǔ)備液感染昆蟲(chóng)細(xì)胞且感染后72小時(shí)收集細(xì)胞。溶解昆蟲(chóng)細(xì)胞漿料且在離心后，如Seeger,T.F.等人,Brain Research 985(2003)113-126中所述，于Ni-NTA瓊脂糖(Qiagen)上色譜分析上清液。匯集包含PDE4的Ni-NTA瓊脂糖洗脫流分，用Q緩沖液A(20mM Tris HCl pH 8，5％甘油，1mM TCEP)稀釋以使NaCl降至約100mM且裝載于Source 15Q(GE Healthcare)柱上。用Q緩沖液A/10％緩沖液B洗滌至基線(xiàn)后，用10％至60％緩沖液B(20mM Tris HCl pH 8，1M NaCl，5％甘油，1mM TCEP)的梯度洗脫P(yáng)DE4D。通過(guò)SDS-PAGE考馬斯藍(lán)染色分析PDE4D流分，根據(jù)純度匯集，冷凍且儲(chǔ)存在-80℃下。
將人類(lèi)PDE4C 1編碼序列(登錄號(hào)NP_000914.2的序列的氨基酸2至712)克隆于桿狀病毒表達(dá)載體pFastBac(Invitrogen)中，該表達(dá)載體經(jīng)工程改造以包含N端His6親和力標(biāo)記物及c端FLAG親和力標(biāo)記物以輔助純化。分離重組穿梭載體且用于轉(zhuǎn)染昆蟲(chóng)細(xì)胞以產(chǎn)生病毒儲(chǔ)備液。為產(chǎn)生用于純化的細(xì)胞漿料，用病毒儲(chǔ)備液感染昆蟲(chóng)細(xì)胞且感染后72小時(shí)收集細(xì)胞。將昆蟲(chóng)細(xì)胞漿料溶解且在離心后，使上清液分批結(jié)合于Ni-NTA瓊脂糖(GE Healthcare)且用250mM咪唑洗脫。用FLAG緩沖液(50mM Tris HCl7.5，100mM NaCl，5％甘油，1mM含蛋白酶抑制劑的TCEP)稀釋此洗脫液，并且在4℃下分批結(jié)合于抗FLAG M2瓊脂糖(Sigma)上過(guò)夜。將瓊脂糖填充于柱中，用緩沖液洗滌且用含有使用250μg/ml Flag-肽獲得的洗脫液的緩沖液洗脫。使用SDS-PAGE考馬斯藍(lán)染色分析流分且根據(jù)純度匯集。于S200 120ml柱(GE Healthcare)上于50mM Tris HCl pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、2mM含蛋白酶抑制劑的TCEP中色譜分析所匯集的流分。通過(guò)SDS-PAGE考馬斯藍(lán)染色分析PDE4C1流分，根據(jù)純度匯集，相對(duì)于50mM Tris HCl pH 7.5、100mM NaCl、20％甘油、2mM TCEP透析，冷凍且儲(chǔ)存在-80℃下。
如Seeger,T.F.等人,Brain Research 985(2003)113-126中所述，將人類(lèi)PDE4D3編碼序列的一部分(登錄號(hào)Q08499-2的序列的氨基酸50至672)克隆于桿狀病毒表達(dá)載體pFastBac(Invitrogen)中，該表達(dá)載體經(jīng)工程改造以包含C端His6親和力標(biāo)記物而輔助純化。分離重組穿梭載體且用于轉(zhuǎn)染昆蟲(chóng)細(xì)胞以產(chǎn)生病毒儲(chǔ)備液。為產(chǎn)生用于純化的細(xì)胞漿料，使昆蟲(chóng)細(xì)胞感染且感染后72小時(shí)收集細(xì)胞。溶解昆蟲(chóng)細(xì)胞漿料且在離心后，如Seeger,T.F.等人,Brain Research 985(2003)113-126中所述，于Ni-NTA瓊脂糖(Qiagen)上色譜分析上清液。匯集含有PDE4的Ni-NTA瓊脂糖流分，用Q緩沖液A(50mM Tris HCl pH 8，4％甘油，100mM NaCl，1mM TCEP，無(wú)蛋白酶抑制劑EDTA(Roche))稀釋以使NaCl降至約200mM且裝載于Q瓊脂糖(GE Healthcare)柱上。用Q緩沖液A洗滌至基線(xiàn)后，用10％至60％緩沖液B(50mM Tris HCl pH 8，1M NaCl，4％甘油，1mM TCEP)的梯度洗脫P(yáng)DE4D。通過(guò)SDS-PAGE考馬斯藍(lán)染色分析PDE4D流分，根據(jù)純度匯集，冷凍且儲(chǔ)存在-80℃下。
PDE4A3、PDE4B 1、PDE4C 1及PDE4D3分析使用閃爍近似測(cè)定(SPA)技術(shù)來(lái)測(cè)量化合物在體外對(duì)人類(lèi)重組PDE4A1、PDE4B3、PDE4C1及PDE4D3酶活性的抑制。同時(shí)使用相同參數(shù)進(jìn)行PDE4A1、PDE4B3、PDE4C 1及PDE4D3分析，除酶濃度以外(80pM PDE4A3、40pM PDE4B3、40pM PDE4C1及10pM PDE4D)。于384孔形式中用50μL含有足以轉(zhuǎn)化約20％底物(由20nM 3H-cAMP+980μM冷cAMP組成的1μM cAMP)的PDE4A3、PDE4B 1、PDE4C1及PDE4D及一系列抑制劑的分析緩沖液(50mM TRIS pH7.5；1.3mM MgCl2；.01％Brij)進(jìn)行分析。在25℃下孵育反應(yīng)物30分鐘。添加20μL8mg/ml硅酸釔SPA珠粒(Perkin Elmer)終止反應(yīng)。將板密封(TopSeal,Perkin Elmer)且使珠粒靜置8小時(shí)，之后于Trilux Microbeta上讀取過(guò)夜。
表3
實(shí)施例1-104的生物學(xué)數(shù)據(jù).
a.值代表1個(gè)測(cè)定值
b.除非另外指明，否則值代表2-9個(gè)測(cè)定值的幾何平均值。
c.值代表≥10個(gè)測(cè)定值的幾何平均值
ND.值未測(cè)定