本發(fā)明涉及一種沙美特羅反應(yīng)中間體，即化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇的制備方法。

背景技術(shù)：

沙美特羅是一種長(zhǎng)效的β2腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物，用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)。其通過一種干粉吸入器緩釋所述藥物的粉末進(jìn)行給藥。

所述沙美特羅的結(jié)構(gòu)如下所示：

沙美特羅可由中間體a與中間體b反應(yīng)合成。該中間體a，中間體b以及前述合成反應(yīng)的合成路徑可如下所示：

但是，所述合成路徑會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)d和g，結(jié)構(gòu)分別如下所示。這些雜質(zhì)很難被去除，因此會(huì)影響所述沙美特羅產(chǎn)物的質(zhì)量。

雜質(zhì)d

雜質(zhì)g

沙美特羅也可由中間體化合物1，即2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇與長(zhǎng)鏈中間體b或其相似化合物反應(yīng)合成，同時(shí)利用羥基保護(hù)中間體化合物1。該方法可減少雜質(zhì)d和g的產(chǎn)生。

所述化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇，的結(jié)構(gòu)如下所示：

雜質(zhì)g

化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇可通過利用二芐胺、疊氮化鈉和(或)苯甘氨醇作為氮源物，氫氣作為脫芐反應(yīng)和(或)還原反應(yīng)的氫源合成。例如，化合物1可按下文所述合成：

化合物1可利用二芐胺作為氮源物然后通過氫化脫芐基，利用疊氮化鈉作為氮源物然后通過氫化還原，利用硝基甲烷作為氮源物然后通過硼氫化鈉還原，利用苯甘氨醇作為氮源物然后通過氫化脫芐等諸如此類方法制得。但是這些方法非常危險(xiǎn)且很難工業(yè)化。

化合物1可通過五步式化學(xué)反應(yīng)制得，其中對(duì)羥基苯甲醛作為初始原料，硝基甲烷作為氮源物。但是由于硝基甲烷的弱親核形，所述反應(yīng)中硝基甲烷的分步百分比收率只有62％(百分比收率＝實(shí)際收率÷理論收率x100)，從而極大地降低了整個(gè)反應(yīng)的收率。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的實(shí)施方式涉及一種沙美特羅中間體的制備方法。通過利用實(shí)施方式中的方法制備所述中間體，可在不產(chǎn)生雜質(zhì)d和g的情況下制得沙美特羅。該新型制備方法具有高收率(沙美特羅的百分比收率可達(dá)45％或以上)、高純度(沙美特羅的純度可達(dá)98％或以上，其中沙美特羅的純度百分比由沙美特羅的高效液相色譜峰面積計(jì)算得到)、高效、經(jīng)濟(jì)、易操作及以工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式提供的一種沙美特羅中間體(如化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇)的制備方法包括：使化合物2與2-甲氧基丙烯在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到含化合物3的反應(yīng)溶液，其中化合物2為化合物1的2-溴前體；使化合物3與氮源物反應(yīng)，得到化合物4；使化合物4與硼氫化鈉在第二有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到化合物5；以及利用甲酸銨/鈀碳催化轉(zhuǎn)移氫化使化合物5在第三有機(jī)溶劑中脫芐基化，得到化合物1。

所述第一有機(jī)溶劑可包含四氫呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，氯仿，乙酸甲酯或其混合物。特別地，該第一有機(jī)溶劑可包括四氫呋喃。

所述化合物2與2-甲氧基丙烯的反應(yīng)可在有催化劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，該催化劑可包含對(duì)甲苯磺酸。

所述氮源物可包含α-苯乙基胺。

所述化合物3與氮源物的反應(yīng)在催化劑的催化下進(jìn)行，該催化劑可為n,n-二異丙基乙胺。

所述α-苯乙基胺與化合物2的質(zhì)量比可為0.5:1至1.5:1。特別地，該α-苯乙基胺與化合物2的質(zhì)量比可為0.8:1。

所述化合物3與氮源物的反應(yīng)可在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。特別地，該化合物3與氮源物的反應(yīng)可在10℃至20℃的溫度下進(jìn)行。

所述甲酸胺與化合物5的質(zhì)量比可為0.5:1至5:1。特別地，該甲酸胺與化合物5的質(zhì)量比可為1.5:1。

所述鈀碳與化合物5的質(zhì)量比可為0.1:1至0.5:1。特別地，該鈀碳與化合物5的質(zhì)量比可為0.2:1。

所述第三有機(jī)溶劑可包含甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇或其混合物。特別地，該第三有機(jī)溶劑可包含甲醇和四氫呋喃的混合物。

所述甲醇與四氫呋喃的體積比可為0.5:1至1.5:1。特別地，該甲醇與四氫呋喃的體積比可為1:1。

一種沙美特羅的制備方法，包括制備化合物1及使化合物1反應(yīng)來制備沙美特羅。

在某些實(shí)施方式中，所述化合物2包含化合物2，2-溴-1-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙-1-酮。

在某些實(shí)施方式中，所述化合物3包含化合物3，2-溴-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙酮。

在某些實(shí)施方式中，所述化合物4包含化合物4，1-(2,2-二甲基-四氫-1,3苯并二噁烷-6-基)-2-[甲基-1-苯乙基氨基]乙酮。

在某些實(shí)施方式中，所述化合物5包含化合物5，1-(2,2-二甲基-四氫-1,3苯并二噁烷-6-基)-2-[甲基-1-苯乙基氨基]乙醇。

根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式提供的制備方法具有以下增強(qiáng)的特點(diǎn)：

與其它現(xiàn)有技術(shù)相比，其利用了α-苯乙基胺作為氮源物制備化合物1，比其它現(xiàn)有技術(shù)中利用的原材料二芐胺更便宜；

與現(xiàn)有的氫化脫芐方法相比，其利用甲酸銨/鈀碳催化轉(zhuǎn)移氫化進(jìn)行脫芐化，具有更安全，更易于控制，更環(huán)保及更以工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

下述具體實(shí)施方式僅為了更好地說明本發(fā)明內(nèi)容，并不能因此限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明實(shí)施方式的等同方式對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，且旨在落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

所述化合物1為沙美特羅制備方法中的中間體(如，反應(yīng)中間體)。所述化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇可為其取代或未取代形式。例如，該2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇可含本領(lǐng)域任一種常用的功能性取代基(例如保護(hù)基團(tuán)，比如羥基等可靠基團(tuán))。取代形式的2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇中可含的取代基對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，因此將不再下文中作進(jìn)一步說明。未取代形式的化合物1如下所示：

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的一種沙美特羅中間體(化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇)的制備方法包括：使化合物2(比如化合物1的2-溴前體，如化合物2，2-溴-1-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙-1-酮)與2-甲氧基丙烯在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到含化合物3(如化合物3，2-溴-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙酮)的反應(yīng)溶液；使化合物3與氮源物(如α-苯乙基胺)在上述反應(yīng)溶液中(在有催化劑n,n-二異丙基乙胺的情況下)反應(yīng)，得到化合物4(如化合物4，1-(2,2-二甲基-四氫-1,3苯并二噁烷-6-基)-2-[甲基-1-苯乙基氨基]乙酮)；使化合物4與硼氫化鈉在第二有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到化合物5(如化合物5，1-(2,2-二甲基-四氫-1,3苯并二噁烷-6-基)-2-[甲基-1-苯乙基氨基]乙醇)；以及利用甲酸銨/鈀碳催化轉(zhuǎn)移氫化使化合物5在第三有機(jī)溶劑中脫芐基化，得到化合物1。該鈀碳催化劑可為有載10wt％鈀的活性炭，即，鈀含量為該鈀碳總質(zhì)量的10％。根據(jù)本實(shí)施方式的反應(yīng)路徑如下反應(yīng)式1所示：

在所述反應(yīng)式1中，化合物2(化合物1的2-溴前體)與2-甲氧基丙烯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到化合物3。該有機(jī)溶劑可包含四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸甲酯或其混合物。例如，該有機(jī)溶劑可包含四氫呋喃。這里還可使用催化劑以加速反應(yīng)速率。例如，可利用對(duì)苯甲磺酸作為該催化劑。

接下來將化合物3與α-苯乙基胺反應(yīng)，得到化合物4。所述α-苯乙基胺與化合物2的質(zhì)量比可為0.5:1至1.5:1(例如0.8:1)。這里還可使用催化劑以加速反應(yīng)速率。例如，可利用n,n-二異丙基乙胺作為該催化劑。該反應(yīng)可在0至20℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。

化合物4由硼氫化鈉還原得到化合物5。該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。例如，可利用甲醇作為該有機(jī)溶劑。

最后，通過催化轉(zhuǎn)移氫化使化合物5在有機(jī)溶劑中脫芐基化，轉(zhuǎn)化成化合物1。該有機(jī)溶劑可包含甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇或其混合物。例如，該有機(jī)溶劑可包含甲醇和四氫呋喃的混合物。

示例

如下實(shí)例提供了本發(fā)明實(shí)施方式的具體細(xì)節(jié)。其僅用于進(jìn)一步說明本發(fā)明實(shí)施方式的內(nèi)容，并非用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。下述示例具體化了上述反應(yīng)式1中的某些技術(shù)特征：

示例1：制備化合物3

將0.5kg化合物2(溶液1)和2.5g對(duì)苯甲磺酸(溶液2)在-10至10℃溫度下加入4lthf(四氫呋喃)，形成反應(yīng)溶液。在該反應(yīng)溶液中滴加0.36kg2-甲氧基丙烯溶液，然后反應(yīng)1小時(shí)結(jié)束，得到化合物3溶液。

示例2：制備化合物4

在化合物3溶液中加入0.43kgn,n-二異丙基乙胺，形成反應(yīng)溶液。在0-20℃及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌該反應(yīng)溶液至均勻，在該反應(yīng)溶液中加入0.4kgα-苯乙基胺。攪拌該反應(yīng)溶液3小時(shí)，然后過濾掉固體物質(zhì)。收集母液，在35-40℃下蒸發(fā)thf溶劑，最終得到0.5kg黃色油性化合物4。

示例3：制備化合物5

在2l甲醇中加入0.5kg化合物4，在5-10℃溫度下攪拌至溶解，形成反應(yīng)溶液。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向該反應(yīng)溶液中緩慢加入0.2kg硼氫化鈉。繼續(xù)攪拌該反應(yīng)溶液2小時(shí)，然后萃取過濾。用0.3l甲醇洗滌濾餅，再用1.2l水洗滌，然后在50℃溫度下真空干燥，最終得到0.3kg白色固體化合物5。

示例4：制備化合物1

在由2l甲醇和2lthf組成的混合有機(jī)溶劑中加入0.3kg化合物5，0.45g甲酸銨和0.18kg含有10wt％鈀(以鈀與活性炭總質(zhì)量計(jì))及67wt％水(以鈀，活性炭及水的總質(zhì)量計(jì))的鈀碳，形成反應(yīng)溶液。將該反應(yīng)溶液回流10小時(shí)，然后冷卻至50℃。過濾去除鈀碳，然后萃取過濾該反應(yīng)溶液。用0.3l甲醇洗滌濾餅，在50℃溫度下真空干燥，最終得到0.2kg白色固體化合物1。

然后可根據(jù)本領(lǐng)域任一種合適的方法，利用化合物1制備沙美特羅。例如，化合物1可與長(zhǎng)鏈中間體b或其相似化合物反應(yīng)，得到沙美特羅。

與制備相同種類反應(yīng)中間體的其它方法相比，本發(fā)明提供的方法減少了雜質(zhì)d和g的含量，提高了最終產(chǎn)物的質(zhì)量。本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物1的制備方法，提高了生產(chǎn)安全性及產(chǎn)量。例如，雜質(zhì)d的含量可低至0.03％或以下，雜質(zhì)g的含量可低至0.02％或以下，同時(shí)，沙美特羅的純度可提高至99.96％，其中雜質(zhì)的含量％由其對(duì)應(yīng)的高效液相色譜峰面積計(jì)算得到，沙美特羅的純度％由其對(duì)應(yīng)的高效液相色譜峰面積計(jì)算得到。在本發(fā)明中，除特別說明外，單位標(biāo)記“％”表示化合物對(duì)應(yīng)的高效液相色譜峰面積(面積％)占含該化合物的樣品的高效液相色譜總峰面積的百分比。例如，一個(gè)含98％或以上沙美特羅的樣品，則其所含的沙美特羅對(duì)應(yīng)的高效液相色譜峰面積占該樣品高效液相色譜總峰面積的98％或以上。在某些實(shí)施方式中，由化合物1制得的沙美特羅的百分產(chǎn)率約為20％(百分產(chǎn)率＝實(shí)際產(chǎn)率÷理論產(chǎn)率×100)。進(jìn)一步，本發(fā)明通過利用α-苯乙基胺作為氮源物，以及利用甲酸銨/鈀碳催化轉(zhuǎn)移氫化作用脫芐基化，具有簡(jiǎn)單，環(huán)保及易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

雖然本發(fā)明僅通過聯(lián)系某些實(shí)施方式說明，但是，應(yīng)了解到，本發(fā)明保護(hù)范圍不局限于上述已揭示的實(shí)施方式，相反地，其旨在覆蓋所附權(quán)利要求精神及內(nèi)容范圍內(nèi)作出的各種修飾和等同替換。本說明書及權(quán)利要求中所用的術(shù)語“約”和“大體上”用作近似值術(shù)語，并非程度術(shù)語，它們反映了本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的與測(cè)量、有效數(shù)字及可互換性相關(guān)的內(nèi)在偏差。另外，應(yīng)了解到，本發(fā)明及其所附權(quán)利要求中，除特別說明外，即使數(shù)值前沒有術(shù)語“約”，其也應(yīng)被理解為被該詞語所修飾。