本發(fā)明涉及一種制備考布曲鈣(calcobutrol)的新方法。尤其是，本發(fā)明涉及一種通過(guò)簡(jiǎn)單的工藝來(lái)制備高純考布曲鈣的方法。

背景技術(shù)：

在含釓造影劑的領(lǐng)域中，釓布醇(gadobutrol)以商品名加樂(lè)顯(gadovist)或gadavist在全世界各地商業(yè)銷(xiāo)售。

釓布醇是釓(iii)和大環(huán)配體10-(2,3-二羥基-1-(羥甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)的非離子絡(luò)合物，并且用于縮短臨床推薦劑量下組織水中質(zhì)子的弛豫時(shí)間。

然而，在大部分含釓造影劑(包括釓布醇)中，已經(jīng)知道在此以鈣絡(luò)合物的形式使用過(guò)量的形成絡(luò)合物的配體是有利的。所述鈣絡(luò)合物(例如通過(guò)經(jīng)與來(lái)自玻璃的雜質(zhì)離子再絡(luò)合來(lái)儲(chǔ)存多年)起防止游離釓從制劑中釋放的作用。

由以下化學(xué)式1表示的考布曲鈣是鈣和10-(2,3-二羥基-1-(羥甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)的絡(luò)合物，并且能夠防止游離釓從釓布醇中釋放，從而解決釓離子的毒性問(wèn)題，并且作為添加劑(考布曲鈣鈉鹽)包含在gadovist中。

[化學(xué)式1]

考布曲鈣的合成在文獻(xiàn)(inorg.chem.1997,36,6086-6093)中詳細(xì)描述。然而，在上述文獻(xiàn)中公開(kāi)的工藝沒(méi)有提供具有高純度的考布曲鈣。當(dāng)忠實(shí)地重現(xiàn)上述文獻(xiàn)方案3的工藝時(shí)，獲得通過(guò)hplc(固定相：shandon的hypersil苯基(5μm)；流動(dòng)相：乙腈/硼酸鹽緩沖劑(ph8)(體積比20/100)；檢測(cè)：uv檢測(cè)器(200nm)；注射體積：10μl)具有大約90％純度的物質(zhì)。

與此同時(shí)，在釓布醇的合成路線中可獲得的配體(butrol)不能通過(guò)結(jié)晶純化，使得不可能獲得將其直接轉(zhuǎn)移至鈣絡(luò)合物所需的高純度?？梢酝ㄟ^(guò)在butrol和釓反應(yīng)后在離子交換柱中純化后非常有效的結(jié)晶獲得超高純度(>99.7％)的中性釓絡(luò)合物，即釓布醇。然而，由于額外的酸官能性，考布曲鈣不容易純化。因此，在純化方面，認(rèn)為由butrol直接制備考布曲鈣的路線不適合。

以解決上述問(wèn)題為目的，韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第2011-0058746號(hào)公開(kāi)了一種制備高純考布曲鈣的方法，其包括解絡(luò)已經(jīng)獲得的釓布醇，用作原材料，除去釓離子以產(chǎn)生butrol，然后使butrol與鈣絡(luò)合。然而，上述專(zhuān)利的方法是有問(wèn)題的，因?yàn)獒彶即荚诳疾记}的合成中用作中間體，從而抵消經(jīng)濟(jì)效益，并且使制備工藝復(fù)雜化。

因此，需要開(kāi)發(fā)一種通過(guò)簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)和溫和的制備過(guò)程以高產(chǎn)率來(lái)制備高純考布曲鈣的新方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

技術(shù)問(wèn)題

因此，本發(fā)明意欲提供一種制備考布曲鈣的方法，其與包括制備高純釓布醇然后從所述釓布醇中除去釓離子的現(xiàn)有考布曲鈣合成法相比是簡(jiǎn)單的，并且是經(jīng)濟(jì)和溫和的，這是因?yàn)榕c使用釓布醇的中間體時(shí)相比，可以以高純度獲得考布曲鈣。

技術(shù)方案

為了實(shí)現(xiàn)本公開(kāi)的目的，本公開(kāi)提供了一種用于制備考布曲鈣的新方法。

本公開(kāi)所述的方法包括：(s1)通過(guò)使用下式2的化合物或其鹽制備下式3的化合物；(s2)通過(guò)使用所述式3的化合物制備下式4的化合物；和(s3)通過(guò)使用所述式4的化合物制備下式1的化合物。

[式1]

[式2]

[式3]

[式4]

{其中，r是c1-c4的直鏈或支鏈烷基}

以下將更全面地描述每個(gè)步驟。

(s1)：羧甲基化

關(guān)于本公開(kāi)所述的制備方法，所述(s1)步驟涉及一種通過(guò)使所述式2的化合物或其鹽與下式5的化合物反應(yīng)(即羧甲基化)而制備所述式3的化合物。

[式5]

{其中，r是c1-c4的直鏈或支鏈烷基，并且x是鹵素、tso-或mso-}

在本公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述(s1)步驟中的式2的化合物或其鹽可以是下式6的4鹽酸鹽。

[式6]

并且，在本公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述(s1)步驟中的式3的化合物可以是下式7的化合物，其中，r是叔丁基。

[式7]

此外，在本公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述式5的化合物可以是下式8的化合物，其中，x是br，并且r是叔丁基。

[式8]

在所述(s1)步驟中，所述反應(yīng)可以在通常用于烷基化(即羧甲基化)反應(yīng)的有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑可以是水和c4-c11醚的混合溶劑，并且更優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑可以是水和四氫呋喃(thf)的混合溶劑，但不限于上述。

此外，所述反應(yīng)可以在堿的存在下，具體地，在無(wú)機(jī)堿的存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，所述堿可以是弱堿，如碳酸鉀(k2co3)、碳酸氫鈉(nahco3)、碳酸氫鉀(khco3)或它們的混合物，并且更優(yōu)選地，所述堿可以是碳酸鉀，但不限于上述。

所述(s1)步驟中的反應(yīng)可以在50℃至80℃下，優(yōu)選在65℃至70℃下，并且更優(yōu)選在63℃至68℃下進(jìn)行，但不限于上述。

根據(jù)本公開(kāi)的一些實(shí)施方式，所述(s1)步驟可進(jìn)一步包括式3的化合物的結(jié)晶過(guò)程。

用于所述結(jié)晶過(guò)程的結(jié)晶溶劑可以是二氯甲烷、c4-c11醚、c4-c8烷烴或它們的混合物，并且優(yōu)選使用二氯甲烷和正己烷的混合物。

可以通過(guò)(s1)產(chǎn)生99％以上，優(yōu)選99.5％以上，并且更優(yōu)選99.7％以上高純度的所述式3的化合物。

(s2)：酸水解

在根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法中，步驟(s2)通過(guò)使具有高純度的化學(xué)式3的化合物經(jīng)過(guò)酸水解來(lái)制備高純度的化學(xué)式4的化合物(butrol)。

所述酸水解可以通過(guò)使用酯化合物酸水解的一般反應(yīng)條件而進(jìn)行。優(yōu)選地，所述酸水解可以通過(guò)將稀鹽酸溶液或稀硫酸溶液加入到所述式3的化合物中而進(jìn)行。

此外，所述酸水解可以在50℃至70℃下，優(yōu)選在55℃至65℃下，并且更優(yōu)選在57℃至63℃下進(jìn)行，但不限于上述。

在本公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述(s2)步驟可包括通過(guò)使用樹(shù)脂的式4的化合物的純化過(guò)程。

此外，根據(jù)本公開(kāi)的一些實(shí)施方式，所述(s2)步驟可進(jìn)一步包括結(jié)晶過(guò)程。

用于所述結(jié)晶過(guò)程的溶劑可以是甲醇、丙酮或它們的混合物，并且優(yōu)選使用甲醇和丙酮的混合溶劑。

通過(guò)(s2)可以產(chǎn)生90％以上，優(yōu)選95％以上，并且更優(yōu)選98％以上高純度的所述式4的化合物(butrol)。

步驟(s3)：鈣絡(luò)合物的形成

關(guān)于本公開(kāi)所述的制備方法，所述(s3)步驟涉及通過(guò)使(s2)步驟中制備的高純度的式4的化合物(butrol)與鈣離子源反應(yīng)而制備作為鈣絡(luò)合物的考布曲鈣。

所述鈣離子源可包括能夠提供鈣離子的任意類(lèi)型的化合物，并且優(yōu)選包括，但是不局限于，碳酸鈣、氯化鈣、草酸鈣、磷酸鈣或氫氧化鈣。

所述(s3)步驟中的反應(yīng)可以在80℃至100℃下，優(yōu)選在85℃至95℃下，并且更優(yōu)選在87℃至93℃下進(jìn)行，但是不限于上述。

所述(s3)步驟可進(jìn)一步包括考布曲鈣的結(jié)晶過(guò)程。

通過(guò)所述(s3)步驟可以產(chǎn)生99％以上，優(yōu)選99.5％以上，并且更優(yōu)選99.9％以上高純度的所述式1的化合物(考布曲鈣)。

在本公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，考布曲鈣可以通過(guò)由以下方案1表示的方法來(lái)制備。

[方案1]

有益效果

根據(jù)本發(fā)明，與現(xiàn)有釓布醇合成法不同，所述制備方法在反應(yīng)路線中不含有釓布醇，因此避免需要處理有毒的釓，并且反應(yīng)過(guò)程非常溫和。

此外，與現(xiàn)有合成法不同，本發(fā)明所述的制備方法能夠僅通過(guò)簡(jiǎn)單工藝而獲得高純度的考布曲鈣，并且因此適合于大量生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下將參考所附實(shí)施例更全面地描述本公開(kāi)。然而，本公開(kāi)可以以許多不同形式體現(xiàn)，并且不應(yīng)當(dāng)解釋為局限于在此說(shuō)明的實(shí)施例。

此外，除非另有說(shuō)明，以下公開(kāi)的試劑和溶劑購(gòu)自韓國(guó)西格瑪奧德里奇(sigma-aldrichkorea)，ir通過(guò)使用jasco的ft-ir4100系列測(cè)量；hplc通過(guò)使用agilenttechnoliges的1200系列測(cè)量；并且¹hnmr通過(guò)使用varianmercuryinstrument’soxfordnmr300mhz分光計(jì)測(cè)量。純度以hplc的面積％計(jì)算。

實(shí)施例1

步驟1：叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯的制備

將3-(1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-基)丁烷-1,2,4-三醇4鹽酸鹽(100g,0.2368mol)在攪拌下溶解于500ml的凈化水和1500ml的四氫呋喃中。在室溫下向其中加入碳酸鉀(327g,2.3684mol)，并且向其中緩慢加入溴乙酸叔丁酯(143.2g,0.434mmol)。完成添加后，反應(yīng)在63℃至68℃下進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)終止時(shí)，向其中加入1000ml的凈化水并且攪拌，然后將水層分離。分離的有機(jī)層的溶劑通過(guò)在減壓下濃縮除去，然后通過(guò)使用1500ml的凈化水和1000ml的甲苯分離有機(jī)層。水層通過(guò)將550ml的鹽酸加入到分離的有機(jī)層中而分離。將500ml的二氯甲烷加入到分離的水層中，并且ph通過(guò)使用100g的碳酸鈉調(diào)整到9.3至9.8，然后由此分離有機(jī)層。分離的有機(jī)層用10％鹽水洗滌以分離有機(jī)層，并且進(jìn)行脫水，然后，所述溶劑在減壓下濃縮。將400ml的二氯甲烷和1600ml的正己烷加入到濃縮的殘余物中，并且將由此所得的固體過(guò)濾并干燥以制備117.3g的叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯。

產(chǎn)率：80％，純度：99.7％

¹h-nmr(cdcl3,300mhz):δ(ppm)1.46(s,9h),1.90～3.10(m,11h),3.20～3.80(m,17h)

紅外光譜(kbr,cm-¹):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455

步驟2：2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(butrol)的制備

在將步驟1中制備的叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯(30g,0.048mol)在攪拌下溶解于60ml的凈化水的同時(shí)，將內(nèi)部溫度升高至57℃～63℃。升高溫度后，滴加事先制備的60ml的凈化水和6ml的硫酸的混合溶液。反應(yīng)在相同溫度下進(jìn)行4小時(shí)，并且在確定反應(yīng)終止后，冷卻至室溫(20℃至25℃)。當(dāng)冷卻完成時(shí)，將其用樹(shù)脂(5v/w)處理并濃縮。將90ml的甲醇和300ml的丙酮加入到濃縮的殘余物中，并且用丙酮洗滌所得晶體。在50℃的內(nèi)部溫度下在真空中干燥所過(guò)濾的晶體以制備20.1g的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸。

產(chǎn)率：92％，純度：98％

¹h-nmr(cdcl3,300mhz):δ(ppm)1.92～3.15(m,11h),3.23～3.88(m,17h)

紅外光譜(kbr,cm-¹):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455

步驟3：10-(2,3-二羥基-1(羥甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸-鈣絡(luò)合物(考布曲鈣)的制備

將步驟2中制備的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(15.4g,0.0342mol)溶解于154ml的凈化水并攪拌，然后加入碳酸鈣(3.42g,0.0335mol)。將內(nèi)部溫度升高到87℃～93℃，并且在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。反應(yīng)終止后，使用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液，并且將濾液在減壓下濃縮。將濃縮的殘余物加入231ml的乙醇中，并且在攪拌的同時(shí)回流。將所得產(chǎn)物冷卻至室溫(20℃～25℃)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)，并且在氮?dú)夥罩羞^(guò)濾。在50℃以下的內(nèi)部溫度下在真空中干燥所過(guò)濾的晶體，由此獲得13.0g的10-(2,3-二羥基-1(羥甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸-鈣絡(luò)合物。

產(chǎn)率：74.3％，純度：99.5％

¹h-nmr(dmso,d6):δ(ppm)1.90～2.30(m),2.40～2.90(m),3.0～3.80(m),3.91(d)

紅外光譜(kbr,cm-¹):3400,2960,2840,1600,1410,1290,1275

實(shí)施例2

將實(shí)施例1的步驟2中制備的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(18.0g,0.0399mol)溶解于144ml的凈化水并攪拌，然后加入碳酸鈣(4.00g,0.0399mol)。將內(nèi)部溫度提高到87℃～93℃，并且在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。反應(yīng)終止后，使用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液，并且將濾液在減壓下濃縮。將濃縮的殘余物加入180ml乙醇和180ml的丙酮，并且回流攪拌。將所得產(chǎn)物冷卻至0℃～5℃，在相同溫度下攪拌1小時(shí)，并且在氮?dú)夥罩羞^(guò)濾。在50℃以下的內(nèi)部溫度下在真空中干燥所過(guò)濾的晶體，由此獲得13.0g的10-(2,3-二羥基-1(羥甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸-鈣絡(luò)合物。

產(chǎn)率：62.9％，純度：99.4％

¹h-nmr(dmso,d6):δ(ppm)1.90～2.30(m),2.40～2.90(m),3.0～3.80(m),3.91(d)

紅外光譜(kbr,cm^-1):3400,2960,2840,1600,1410,1290,1275

工業(yè)實(shí)用性

本公開(kāi)所述的制備方法非常適合大規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)樗龇椒ê軠睾?，并且高純考布曲鈣可以通過(guò)簡(jiǎn)單的方法來(lái)制備。