1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮是用于制備殺有害生物活性的異噁唑啉取代的苯甲酰胺的重要中間體，如例如披露在EP 1932836 A1中。
可以使用5-溴-1,2,3-三氯-苯作為起始材料有利地制備1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。可以如納蘭德?tīng)?，N.(Narander,N.)；史里尼瓦蘇，P.(Srinivasu,P.)；庫(kù)爾卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加萬(wàn)，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通訊》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特，R.(Sott,R.)；哈夫納，C.(Hawner,C.)；約翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面體》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的來(lái)制備5-溴-1,2,3-三氯-苯?？梢愿鶕?jù)披露在WO 2009/126668中的方法來(lái)制備3-三氟甲基查爾酮。
通過(guò)使三氟乙酸的衍生物與衍生自鹵代芳香烴的有機(jī)金屬試劑進(jìn)行反應(yīng)合成芳基三氟甲基酮是眾所周知的，并且例如披露在WO 2012/120135中用于制備2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮。對(duì)于1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的合成，相應(yīng)的起始材料是5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯。然而，僅僅使用作為在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多爾，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN 101177379、WO 2009/070485以及CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)的描述的合成制備，特別是大規(guī)模地制備這種物質(zhì)是困難的。
方案1
因此，非常需要從更容易獲得的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮來(lái)制備1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)在相轉(zhuǎn)移催化劑和極性溶劑的存在下，使2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮與氟化鉀進(jìn)行反應(yīng)提供出所希望的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。盡管此類(lèi)親核性芳香取代反應(yīng)對(duì)于硝基芳烴化合物是眾所周知的(如例如披露在WO 92/00270中)，但是沒(méi)有現(xiàn)有技術(shù)描述與三氟甲基酮可比較的反應(yīng)，因?yàn)橥ǔ２恢肋@種基團(tuán)是足夠強(qiáng)的活化基團(tuán)。
因此，本發(fā)明的目的是提供使用5-溴-1,2,3-三氯-苯作為中間體用于制備1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法的特征在于減少反應(yīng)步驟的數(shù)目和高選擇性及產(chǎn)率。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于制備具有化學(xué)式I的化合物的方法
該方法包括
a)使具有化學(xué)式II的化合物
在鎂或具有化學(xué)式III的有機(jī)金屬試劑的存在下
R1-M2X(III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是鋰或鎂并且
X是鹵素或不存在；
與具有化學(xué)式IV的化合物進(jìn)行反應(yīng)
CF3-C(O)-R2(IV)，
其中
R2是鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是鋰、鎂、鈉或鉀；
成為具有化學(xué)式V的化合物，
以及
b)在催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在極性溶劑的存在下，使具有化學(xué)式V的化合物與堿金屬氟化物進(jìn)行反應(yīng)成為具有化學(xué)式I的化合物。
在取代基定義中出現(xiàn)的烷基基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，并且是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。以下方案更加詳細(xì)地描述了本發(fā)明的反應(yīng)。
方案2
步驟a)
可以通過(guò)使具有化學(xué)式II的化合物首先與鎂進(jìn)行反應(yīng)，然后與具有化學(xué)式IV的化合物進(jìn)行反應(yīng)
CF3-C(O)R2(IV)，
其中R2是鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是鋰、鎂、鈉或鉀；來(lái)制備具有化學(xué)式V的化合物。可替代地，可以通過(guò)使具有化學(xué)式II的化合物首先與具有化學(xué)式III的有機(jī)金屬試劑進(jìn)行反應(yīng)
R1-M2X(III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是鋰或鎂并且
X是鹵素或不存在，并然后與
具有化學(xué)式IV的化合物進(jìn)行反應(yīng)
CF3-C(O)R2(IV)，
其中R2是鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是鋰、鎂、鈉或鉀；來(lái)制備具有化學(xué)式V的化合物。具有化學(xué)式III的化合物優(yōu)選地以與LiCl的復(fù)合物的形式使用。
典型地，該反應(yīng)在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括但不限于有機(jī)醚(例如四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、叔丁基甲基醚)和烴類(lèi)(例如甲苯、苯、己烷和環(huán)己烷)。該反應(yīng)可以在從-80℃至50℃、優(yōu)選地從-20℃至25℃的溫度下進(jìn)行。
步驟b)：
在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，可以通過(guò)使具有化學(xué)式V的化合物與堿金屬氟化物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備具有化學(xué)式I的化合物。合適的金屬氟化物包括KF、LiF和NaF。合適的相轉(zhuǎn)移催化劑包括具有通式(R3)4PX的鏻鹽和具有通式(R3)4NX的銨鹽，其中R3是C1-C4烷基或苯基并且X是鹵素。鏻鹽是優(yōu)選的。
典型地，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑或其混合物中進(jìn)行。本質(zhì)上，合適的溶劑是極性的并且包括但不限于環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺和二甲亞砜。
該反應(yīng)可以在從100℃至250℃、優(yōu)選地從120℃至160℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施例包括
a)使具有化學(xué)式II的化合物
在具有化學(xué)式III的有機(jī)金屬試劑的存在下
R1-M2X(III)，
其中
R1是C1-C4烷基；
M2是鋰或鎂并且
X是鹵素或不存在；
與具有化學(xué)式IV的化合物進(jìn)行反應(yīng)
CF3-C(O)-R2(IV)，
其中R2是鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是鋰、鎂、鈉或鉀；
成為具有化學(xué)式V的化合物，
以及
b)在選自下組的催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，該組由以下各項(xiàng)組成：具有通式(R3)4PX的鏻鹽和具有通式(R3)4NX的銨鹽，其中R3是C1-C4烷基或苯基并且X是鹵素；在選自下組的極性溶劑的存在下，該組由以下各項(xiàng)組成：環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺和二甲亞砜，使具有化學(xué)式V的化合物與選自KF、LiF和NaF的金屬氟化物進(jìn)行反應(yīng)，成為具有化學(xué)式I的化合物。在本發(fā)明所述的優(yōu)選實(shí)施例中，該有機(jī)金屬試劑是與LiCl復(fù)合的異丙基氯化鎂。
制備實(shí)例：
實(shí)例1：具有化學(xué)式V的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮的制備：
在20℃下，向5-溴-1,2,3-三氯-苯(220g，811mmol)在四氫呋喃(1600ml)中的溶液中緩慢地添加在THF(1250ml，1622mmol)中的1.3M iPrMgCl●LiCl。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)并冷卻至0℃。緩慢地添加2,2,2-三氟乙酸甲酯(314.8g，2434mmol)，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并在30min內(nèi)逐滴添加2.0M HCl(810ml，1622mmol)。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)瑢⒂袡C(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并在減壓下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在最小量的環(huán)己烷中，并將該溶液冷卻至-10℃。將所形成的沉淀物過(guò)濾出以獲得呈黃色固體的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(122g)。將濾液用環(huán)己烷稀釋并用乙腈洗滌兩次。將環(huán)己烷相在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物溶解于最小量的環(huán)己烷中。將溶液冷卻至-10℃，并過(guò)濾出另一部分的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(35g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.05(m,2H)。
實(shí)例2：具有化學(xué)式I的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制備：
向2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(1.0g，3.6mmol)在環(huán)丁砜(3ml)中的溶液中添加干氟化鉀(0.35g，4.32mmol)和溴化四苯基膦(0.015g，0.036mmol)。將所得反應(yīng)混合物在160℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸餾。將含有產(chǎn)物的級(jí)分用硅膠色譜法(用純庚烷洗脫)進(jìn)一步純化，以獲得呈無(wú)色油狀的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.571g)以及甲酮和水合物形式的混合物(約3:1)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-71.5,-84.7,-102.4,-112.9。