并且涉及可用于此方法的中間體。所述化合物是用于制備殺有害生物活性的異噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中間體，如例如披露于EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。
典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通過衍生自以下具有式IIa、IIb和IIc的鹵代5-溴-苯的相應(yīng)有機金屬試劑
與三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反應(yīng)來制備。例如，2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制備描述于WO 2012/120135中。
具有式IIa、IIb和IIc的相應(yīng)溴衍生物不是可容易獲得的并且經(jīng)由多步程序來制備。例如，可以如納蘭德爾，N.(Narander,N.)；史里尼瓦蘇，P.(Srinivasu,P.)；庫爾卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加萬，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通訊》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特,R.(Sott,R.)；哈夫納，C.(Hawner,C.)；約翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面體》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的來制備5-溴-1,2,3-三氯-苯(IIb)。
僅僅使用作為在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多爾，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN 101177379、CN 101337862以及CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)的描述的合成制備，特別是大規(guī)模地制備5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(IIc)是特別困難的。
方案1
這些已知方法的顯著缺點是由許多反應(yīng)步驟(4-6)引起的低總產(chǎn)率并且因此是高生產(chǎn)成本的。此外，合成產(chǎn)生大量的廢物并且具有低原子經(jīng)濟性。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有減少的反應(yīng)步驟數(shù)、高產(chǎn)率和顯著較低生產(chǎn)成本的用于制備鹵代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于制備具有式I的化合物的方法
其中R1是氫、氟或氯；該方法包括
a)使具有式II的化合物
其中R1是氫、氟或氯；與硝化劑發(fā)生反應(yīng)成為具有以下式的化合物
其中R1是氫、氟或氯；并且
b)使具有式III的化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發(fā)生反應(yīng)成為具有式I的化合物。
反應(yīng)步驟a)：
具有式II的化合物是可商購的并且在用于其制備的文獻中報道了若干方法。例如，具有式II的化合物(其中R1是氫或氯)可以經(jīng)由苯和氯苯分別與三氟乙酰氯或三氟乙酸酐在路易斯酸催化劑(氯化鋁)存在下的傅瑞德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)?；菀椎匾愿弋a(chǎn)率合成。然而，具有式II的化合物(其中R1是氟)經(jīng)由傅瑞德爾-克拉夫茨方法的制備僅在單個出版物中進行了報道，使用昂貴的1-(三氟乙?；?-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸鹽作為酰化劑。具有式II的化合物(其中R1是氟)能夠以類似于具有式II的化合物(其中R1是氯)的合成使用三氟乙酰氯在氯化鋁的存在下以良好產(chǎn)率來合成。
具有式III的化合物(其中R1是氫)是已知的(CAS 1960-27-6)并且可以根據(jù)《加拿大化學雜志》(Canadian Journal of Chemistry)，1964，第42卷，第439-446頁；以及《美國化學學會雜志》(Journal of the American Chemical Society)，1981，第103卷，#8第2041-2045頁經(jīng)由硝化來制備。
具有式III的化合物，
其中R1是氟，是新穎的并且特別地被開發(fā)為用于制備具有式I的化合物。因此，所述化合物也形成本發(fā)明的主題的一部分。
具有式II的化合物的硝化可以使用硝化劑像濃硫酸(10-15當量(濃硫酸或發(fā)煙硫酸))和濃硝酸或發(fā)煙硝酸(2.2-2.5當量)的混合物在不存在溶劑的情況下在100℃-160℃，優(yōu)選120℃-140℃的溫度下來進行。代替硝酸，也可使用其鈉鹽或鉀鹽(硝酸鈉或硝酸鉀)。并且為了使硫酸廢物最小化并且為了改進起始材料的轉(zhuǎn)化并縮短反應(yīng)時間，有利地使用發(fā)煙硫酸(20％、30％或66％溶解的SO3)和發(fā)煙硝酸(90％-100％)的組合。例如，具有30％SO3含量的發(fā)煙硫酸與99％發(fā)煙硝酸組合允許減少硫酸的使用比率達50％(5-7當量)。
典型地，產(chǎn)生具有式III的二硝代化合物(主要產(chǎn)物)和具有式IV的單硝代化合物的混合物
其中R1是氫、氟或氯。此混合物可通過蒸餾而容易地分離并且可以使回收的單硝基化合物與具有式II的化合物一起經(jīng)受硝化。這使得整個過程非常有效并且產(chǎn)率較高。
反應(yīng)步驟b)：
在高溫(200℃)下使用氯氣進行芳香族硝基基團被氯原子的取代是熟知的轉(zhuǎn)化。然而，此轉(zhuǎn)化僅適用于一類特殊的底物，這些底物可以耐受此類劇烈條件。沒有已知對在芳香族環(huán)中具有三氟乙?；鶊F的底物進行取代的現(xiàn)有技術(shù)實例。該反應(yīng)是在范圍優(yōu)選從180℃到250℃、更優(yōu)選從200℃到220℃的溫度下通過使氯氣穿過具有式IV的純凈的化合物(沒有溶劑)來進行的。該產(chǎn)物可以在反應(yīng)期間通過蒸餾有利地去除。這還加速了剩余起始物料的轉(zhuǎn)化?？梢允┘虞p微真空以促進蒸餾。如果該產(chǎn)物不能在反應(yīng)過程期間通過蒸餾有效地去除(小規(guī)模的反應(yīng)，沒有足夠的材料供繼續(xù)蒸餾)，則可以將具有式III的未反應(yīng)的起始材料(如果剩下的話)和具有式V的反應(yīng)中間體(如果剩下的話)
其中
R1是氫、氟或氯，
通過之后的分餾而與產(chǎn)物分離并且在下次運行中重新使用。
制備實例：
實例P1：具有式IIc的化合物的制備：2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮
在配備有冷卻循環(huán)器、機械攪拌器和用于氣體引入的玻璃管的2L玻璃反應(yīng)器中放置氟苯(865g，9.00mol)。將該反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻至-5℃并且一次性添加細粉狀的無水氯化鋁(444g，3.30mol)。在-5℃下，在液體表面下經(jīng)3h的時間引入三氟乙酰氯氣體(400g，3.02mol)流(2.2g/min)。將反應(yīng)尾氣清洗入10％氫氧化鈉溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌另外的3h并且然后將其緩慢添加至冰-冷水(1200g)中同時保持溫度低于30℃(所要求的強冷卻)。分離水性下層，并且將有機層用水(300mL)進行洗滌。使用50cm維格羅(Vigreux)柱將該產(chǎn)物通過分餾進行如下分離：大多數(shù)氟苯在正常壓力下被蒸餾同時將惡劣溫度(bad temperature)從100℃增加到140℃。然后將惡劣溫度降低到80℃并且將該裝置抽空至200mbar。在蒸餾剩余的氟苯之后，將該產(chǎn)物在100℃-101℃(200mbar)的頭部溫度下進行收集。產(chǎn)量437g。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標)，該材料具有99％的純度。將回收的氟苯(546g)用于下次運行中。
所有光譜數(shù)據(jù)與可商購材料的那些一致。
實例P2：具有式IIIc的化合物的制備：
在配備有磁攪拌器、溫度計和滴液漏斗的50mL三頸圓底燒瓶中放置發(fā)煙硫酸(17.3g，20％-30％SO3)。將該燒瓶的內(nèi)容物冷卻至5℃并且一次性添加具有式IIc的化合物(10.0g，51.5mmol)。將發(fā)煙硝酸(3.45g，54mmol)在10分鐘內(nèi)添加到該混合物中同時保持溫度低于15℃。在完成添加之后，將該反應(yīng)混合物在油浴中加熱至120℃。(在此時，GC分析指示起始材料完全轉(zhuǎn)化為具有式IVc的單硝基化合物)。稍后，將通過將發(fā)煙硝酸(4.75g，74.7mmol)在0-5℃下緩慢添加到發(fā)煙硫酸(24.0g，20％-30％SO3)中而制備的硝化混合物在1小時15分鐘內(nèi)添加到該燒瓶中同時保持溫度在120℃-125℃。將該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌另外的20h。(在此時，GC分析指示具有式IVc的單硝基中間體的54％轉(zhuǎn)化為具有式IIIc的二硝基化合物)。
將該反應(yīng)混合物冷卻至約50℃并且緩慢地添加水(5.0g)。進一步冷卻至室溫后，將該混合物用二氯甲烷萃取兩次(20mL和10mL)。將該合并的萃取物蒸發(fā)，以給出具有式IIIc和IVc的化合物的混合物(12.36g)。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標)，該混合物包含57.2％的具有式IIIc的化合物和41.5％的具有式IVc的化合物。
使用12cm維格羅柱將該混合物在真空(0.07mbar)中分級，以給出2個純的級分：
1)具有式IVc的化合物：b.p.51℃-53℃(0.07mbar)，4.87g，微黃色液體，40％產(chǎn)率
2)具有式IIIc的化合物：b.p.95℃-96℃(0.07mbar)，6.63g，微黃色油狀液體，46％產(chǎn)率
根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標)和GC分析，兩種化合物都具有99％的純度。
具有式IIIc的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.99(d,4JH-F＝5.9Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 115.8(q,1JC-F＝289.8Hz,1C),126.0(d,J＝5.9Hz),131.7,139.7,153.0(d,1JC-F＝292.7Hz),176.2(d,2JC-F＝38.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-112.82(s,1F),-71.87(s,3F)。
具有式IVc的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58(m,1H),8.40(m,1H),8.79(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),120.0(d,J＝22.0Hz),126.6(d,J＝4.4Hz),128.5,136.8(dm,J＝10.3Hz),137.9,159.3(d,1JC-F＝276.6Hz),177.6(q,2JC-F＝37.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-105.15(s,1F),-71.88(s,3F)。
實例P3：具有式Ic的化合物的制備：
在配備有磁攪拌器、用于氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的10mL兩頸圓底燒瓶中放置具有式IIIc的化合物(6.00g，21.3mmol，100％純度)。將該燒瓶放置在油浴中并加熱到220℃(外部溫度)。在液體表面下經(jīng)15h的時間引入緩慢的氯氣流。將包含二氧化氮和過量的氯的反應(yīng)尾氣吸收進10％氫氧化鈉溶液中。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且排出(5.01g)。根據(jù)定量NMR分析，該粗反應(yīng)混合物具有如下組成：30.0％的具有式Ic的化合物、28.9％的具有式IIIc的化合物(起始材料)和30.9％的具有式Vc的中間體。使用10cm維格羅柱將化合物的此混合物在真空(7-9mbar)中分級，以將具有式Ic的標題化合物(b.p.75℃-78℃，1.53g)與起始材料IIIc和中間體Vc(3.25g，蒸餾殘余物)的混合物分離。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標)，具有式Ic的該標題化合物具有91％的純度。該蒸餾殘余物包含44.5％的具有式IIIc的化合物、46.4％的具有式Vc的中間體和1.0％的具有式Ic的產(chǎn)物。具有式Ic的化合物的分離產(chǎn)率為25％。
回收的起始材料/中間體的產(chǎn)率為49％。
具有式Ic的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(dd,4JH-F＝6.1Hz,5JH-F＝0.8Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm-116.2(q,1JC-F＝290.54Hz),124.1(d,J＝18.6Hz),126.8(d,J＝4.7Hz),131.0,158.7(d,1JC-F＝262.7Hz),177.6(q,2JC-F＝37.08Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-102.51(s,1F),-71.56(s,3F)。
實例P4：具有式IIIb的化合物的制備
在配備有磁攪拌器、溫度計和滴液漏斗的50mL三頸圓底燒瓶中放置發(fā)煙硫酸(30.0g，20％-30％SO3)。將該燒瓶的內(nèi)容物冷卻至5℃并且一次性添加具有式IIb的化合物(10.0g，47.5mmol)。將發(fā)煙硝酸(7.00g，110mmol)在10分鐘內(nèi)添加到該混合物中同時保持溫度低于25℃。在完成添加之后，將該反應(yīng)混合物在油浴中加熱至105℃。將它在此溫度下攪拌2小時20分鐘并且然后將溫度增加到125℃。將該反應(yīng)混合物在125℃下攪拌另外的5h。(在此時，定量1H NMR分析指示具有式IVb的單硝基中間體的67％轉(zhuǎn)化為具有式IIIb的二硝基化合物)。
將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且緩慢地添加水(3.6g)。冷卻至室溫后，將該混合物用二氯甲烷萃取兩次(15mL和5mL)。將該合并的萃取物蒸發(fā)，以給出具有式IIIb和IVc的化合物的混合物(12.76g)。根據(jù)定量1HNMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標)，該混合物包含67.5％的具有式IIIb的化合物和27.3％的具有式IVb的化合物。
使用12cm維格羅柱將該混合物在真空(0.07mbar)中分級，以給出2個級分：
1)具有式IVc的化合物：b.p.62℃-64℃(0.07mbar)，3.93g，微黃色液體，28％產(chǎn)率
2)具有式IIIc的化合物：b.p.95℃-96℃(0.07mbar)，7.94g，在接收器中快速凝固的黃色油狀液體(m.p.60℃-63℃)，56％產(chǎn)率。
根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標)和GC分析，具有式IIIc的化合物具有99％的純度并且具有式IVc的化合物具有87％的純度
具有式IIIb的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.62(s,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 115.8(q,1JC-F＝289.8Hz),127.7,128.1,129.4,150.2,176.5(d,2JC-F＝38.1Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.96。
具有式IVb的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(dm,J＝8.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),126.9(d,J＝2.2Hz),129.1,133.1,133.5(q,J＝2.20Hz),134.6,148.4,177.9(q,2JC-F＝36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.92。
實例P5：具有式Ib的化合物的制備
在配備有磁攪拌器、用于氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中放置具有式IIIb的化合物(7.67g，18.8mmol，99％純度)。將該燒瓶放置在油浴中并加熱到220℃(外部溫度)。在液體表面下經(jīng)20h的時間引入緩慢的氯氣流。將包含二氧化氮和過量的氯的反應(yīng)尾氣吸收進10％氫氧化鈉溶液中。在此時之后，起始材料的轉(zhuǎn)化是99.6％(GC面積％，F(xiàn)ID)。將該反應(yīng)混合物用氮吹掃以去除來自該系統(tǒng)的氯氣并且同時冷卻至約60℃。通過回流冷凝器引入二氯甲烷(10mL)并且將所得溶液排出。將該燒瓶用少量的二氯甲烷(5mL)沖洗。將該溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除，以提供呈白色晶體材料的具有式Ib的化合物(6.62g，m.p.54℃-56℃)。根據(jù)定量1HNMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標)，該具有式Ic的標題化合物具有99％的化學純度。產(chǎn)率93％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝0.8Hz,2H)。
13C NMR(101 MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5 Hz),129.0,129.5(m),135.8,139.5,177.9(q,2JC-F＝36.6 Hz)。
19F NMR(376 MHz,CDCl3)δppm-71.65。