發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中進(jìn)行治療和/或預(yù)防的藥物試劑，并且具體來(lái)說(shuō)涉及nf-кb誘導(dǎo)性激酶(nik-也稱為map3k14)的抑制劑，這些抑制劑可用于治療如下疾病，如：癌癥、發(fā)炎性病癥、包括肥胖和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病癥。本發(fā)明還針對(duì)包含此類化合物的藥物組合物；針對(duì)制備此類化合物和組合物的方法；并且針對(duì)此類化合物或藥物組合物用于預(yù)防或治療疾病的用途，這些疾病是如癌癥、發(fā)炎性病癥、包括肥胖和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病癥。

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中進(jìn)行治療和/或預(yù)防的藥物試劑，并且具體來(lái)說(shuō)涉及可用于治療疾病(如癌癥和發(fā)炎性病癥)的nf-кb誘導(dǎo)性激酶(nik-也稱為map3k14)的抑制劑。核因子-кb(nf-κb)是一種調(diào)節(jié)參與免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及癌發(fā)生的不同基因的表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。nf-кb依賴性轉(zhuǎn)錄活化是一種通過(guò)連續(xù)事件(包括磷酸化和蛋白質(zhì)降解)進(jìn)行的緊密控制的信號(hào)傳導(dǎo)路徑。nik是一種調(diào)節(jié)nf-κb路徑活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶。存在兩種nf-кb信號(hào)傳導(dǎo)路徑，即標(biāo)準(zhǔn)的和非標(biāo)準(zhǔn)的。nik在兩種路徑中都具有一定作用，但已經(jīng)顯示對(duì)于非標(biāo)準(zhǔn)信號(hào)傳導(dǎo)路徑是必不可少的，在該路徑中，它使ikkα磷酸化，導(dǎo)致p100部分蛋白水解；釋放p52，然后p52與relb雜二聚，易位到核，并且介導(dǎo)基因表達(dá)。非標(biāo)準(zhǔn)路徑僅由少數(shù)配體(如cd40配體、b-細(xì)胞活化因子(baff)、淋巴毒素β受體配體以及tnf相關(guān)的弱細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑(tweak))活化，并且nik已經(jīng)顯示為由這些配體活化路徑所需。由于其關(guān)鍵作用，因此nik表達(dá)受到緊密調(diào)節(jié)。在正常非刺激條件下，nik蛋白質(zhì)水平非常低，這是由于其與一系列tnf受體相關(guān)因子(traf)的相互作用，這些因子是泛素連接酶并且引起nik降解。相信當(dāng)配體刺激非標(biāo)準(zhǔn)路徑時(shí)，被活化的受體現(xiàn)在為traf而競(jìng)爭(zhēng)，使traf-nik復(fù)合物解離并且從而增加nik水平。(杜和里奇蒙，細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子評(píng)論，2010，21，213-226(thuandrichmond，cytokinegrowthf.r.2010，21，213-226))

研究已經(jīng)顯示，阻斷癌細(xì)胞中的nf-κb信號(hào)傳導(dǎo)路徑可以導(dǎo)致細(xì)胞停止增殖、死亡以及變得對(duì)其他抗癌療法的作用更敏感。nik的一種作用已經(jīng)在血液惡性病和實(shí)體腫瘤的發(fā)病機(jī)制中得以顯示。

nf-κb路徑在多發(fā)性骨髓瘤中由于一系列導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)和非標(biāo)準(zhǔn)路徑參與的多樣基因異常而失調(diào)(阿努西塔(annuziata)等人，癌細(xì)胞(cancercell)2007，12，115-130；濟(jì)慈(keats)等人，同上2007，12，131-144；杰姆琴科(demchenko)等人，血液(blood)2010，115，3541-3552)。骨髓瘤患者樣品時(shí)常具有增加的nik活性水平。這可能是由于染色體擴(kuò)增、易位(易位產(chǎn)生已經(jīng)喪失traf結(jié)合域的nik蛋白質(zhì))、突變(在nik的traf結(jié)合域中)或traf喪失功能的突變。研究者已經(jīng)顯示，骨髓瘤細(xì)胞系可以依賴于nik而增殖；在這些細(xì)胞系中，如果nik活性通過(guò)shrna或者化合物抑制而降低，那么這將導(dǎo)致nf-κb信號(hào)傳導(dǎo)和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的失敗(阿努西塔2007(annuziata2007))。

以一種類似方式，traf突變和nik水平增加還已經(jīng)在來(lái)自霍奇金淋巴瘤(hodgkinlymphoma，hl)患者的樣品中可見(jiàn)。同樣，來(lái)源于hl患者的細(xì)胞系的增殖易受通過(guò)shrna和化合物達(dá)成的nik功能抑制影響(拉農(nóng)可羅(ranuncolo)等人，血液(blood)，第一版論文，2012，doi10.1182/血液-2012-01-405951)。

nik水平還在成人t細(xì)胞白血病(atl)細(xì)胞中有所提高并且用shrna靶向nik減少體內(nèi)atl生長(zhǎng)(齋騰(saitoh)等人，血液(blood)2008，111，5118-5129)。

已經(jīng)證實(shí)，由粘膜相關(guān)淋巴組織(malt)淋巴瘤中通過(guò)重復(fù)發(fā)生的易位t(11；18)(q21；q21)產(chǎn)生的api2-malt1融合癌蛋白誘導(dǎo)nf-κb誘導(dǎo)性激酶(nik)在精氨酸325處蛋白水解裂解。nik裂解產(chǎn)生c末端nik片段，該片段保持激酶活性并且對(duì)蛋白酶體降解具有抗性(由于喪失traf結(jié)合區(qū))。這種截短的nik的存在產(chǎn)生了組成性非標(biāo)準(zhǔn)的nf-κb信號(hào)傳導(dǎo)、增強(qiáng)的b細(xì)胞粘附以及細(xì)胞凋亡抗性。因此，nik抑制劑可以代表用于難治性t(11；18)陽(yáng)性malt淋巴瘤的新型治療方法(羅斯貝克(rosebeck)等人，科學(xué)(science)2011，331，468-472)。

由于b-細(xì)胞活化因子(baff)通過(guò)與固有的b-淋巴細(xì)胞刺激劑(blys)配體相互作用而組成性活化，nik在彌漫性大b-細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)細(xì)胞中異常積累。人類dlbcl細(xì)胞系和患者腫瘤樣品中的nik積累表明，組成性nik激酶活化很可能是參與異常淋巴瘤腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。生長(zhǎng)測(cè)定顯示，使用shrna來(lái)抑制gcb-和abc-樣dlbcl細(xì)胞中的nik激酶蛋白表達(dá)可減少體外淋巴瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，暗示nik誘導(dǎo)的nf-κb路徑活化在dlbcl增殖中具有顯著作用(范(pham)等人，血液(blood)2011，117，200-210)。

如所提及，nik在腫瘤細(xì)胞增殖中的作用并不限于血液細(xì)胞，有報(bào)道稱nik蛋白水平在一些胰臟癌細(xì)胞系中是穩(wěn)定的，并且如血液細(xì)胞中所見(jiàn)，這些胰臟癌細(xì)胞系的增殖易受niksirna治療所影響(仁科(nishina)等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊(biochem.bioph.res.co.)，2009，388，96-101)。nf-кb的組成性活化優(yōu)先參與基底樣亞型乳癌細(xì)胞系的增殖，包括提高特定細(xì)胞系中的nik蛋白質(zhì)水平(山本(yamamoto)等人，癌癥科學(xué)(cancersci)，2010，101，2391-2397)。在黑色素瘤腫瘤中，nik表達(dá)的組織微陣列分析揭露，當(dāng)與良性組織相比時(shí)，nik表達(dá)存在統(tǒng)計(jì)上顯著的提高。此外，使用shrna技術(shù)敲低nik，所得缺乏nik的黑色素瘤細(xì)胞系在小鼠異種移植模型中展現(xiàn)出減少的增殖、增加的細(xì)胞凋亡、延遲的細(xì)胞周期進(jìn)程以及減少的腫瘤生長(zhǎng)(杜等人，癌基因，2011，1-13(thuetal.oncogene2011，1-13))。大量證據(jù)表明，nf-κb通常在非小細(xì)胞肺癌組織標(biāo)本和細(xì)胞系中被組成性活化。通過(guò)rnai使nik缺乏誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并且影響固著非依賴性nsclc細(xì)胞生長(zhǎng)的效率。

另外，研究已經(jīng)顯示，nf-κb控制許多參與發(fā)炎的基因的表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)nf-κb信號(hào)傳導(dǎo)在許多發(fā)炎性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、敗血癥和其他發(fā)炎性疾病)中是慢性活性的。因此，能夠抑制nik并且從而減少nf-κb信號(hào)傳導(dǎo)路徑的藥物試劑可能對(duì)于治療觀察到nf-κb信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)度活化的疾病和病癥具有治療效益。

失調(diào)的nf-κb活性與結(jié)腸發(fā)炎和癌癥相關(guān)，并且已經(jīng)顯示，缺乏nlrp12的小鼠非常易受結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌影響。在此情形下，研究顯示，nlrp12通過(guò)其與nik和traf3的相互作用和對(duì)nik和traf3的調(diào)節(jié)而充當(dāng)nf-κb路徑的負(fù)調(diào)節(jié)劑，并且充當(dāng)與發(fā)炎和發(fā)炎相關(guān)腫瘤發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵路徑的檢驗(yàn)點(diǎn)(艾倫(allen)等人，免疫學(xué)(mmunity)2012，36，742-754)。

腫瘤壞死因子(tnf)-α響應(yīng)于疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和發(fā)炎性腸病)中的發(fā)炎性刺激而分泌。在結(jié)腸上皮細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的一系列實(shí)驗(yàn)中，tnf-α介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和發(fā)炎，通過(guò)非標(biāo)準(zhǔn)nf-κb活化路徑刺激發(fā)炎級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致核relb和p52增加。tnf-α誘導(dǎo)traf的泛素化，它與nik相互作用，引起磷酸化nik的水平增加(巴特查里亞(bhattacharyya)等人，生物化學(xué)雜志(jbiol.chem.)2011，285，39511-39522)。

炎性應(yīng)答是慢性阻塞性肺病(copd)的一種關(guān)鍵組分，因此，已經(jīng)顯示，nik在使革蘭氏陰性(gram-negative)細(xì)菌不可分型流感嗜血桿菌(hemophilusinfluenza)感染之后的疾病惡化中起關(guān)鍵作用(秀人(shuto)等人，美國(guó)科學(xué)院院報(bào)(pnas)，2001，98，8774-8779)。同樣地，香煙煙霧(cs)含有多種反應(yīng)性氧/氮物質(zhì)、反應(yīng)性醛以及醌，它們被視為是慢性發(fā)炎性肺病(如copd和肺癌)的發(fā)病機(jī)制的最重要原因中的一些。增加的nik和p-ikkα水平已經(jīng)在患有copd的吸煙者和患者的周邊肺中觀察到。另外，已經(jīng)顯示，內(nèi)生nik響應(yīng)于cs或tnfα而募集到促炎性基因的啟動(dòng)子位點(diǎn)以誘導(dǎo)組蛋白的翻譯后修飾，從而修飾基因表達(dá)譜(鐘(chung)等人，公共科學(xué)圖書(shū)館期刊(plosone)2011，6(8)：e23488.doi：10.1371/journal.pone.0023488)。shrna篩選用于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的體外模型(作為copd的模型)中來(lái)詢問(wèn)人類可藥化基因組sirna庫(kù)以便鑒別調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的響應(yīng)的基因。nik是在這種篩選中被鑒定為用以調(diào)節(jié)慢性肺病中的上皮細(xì)胞凋亡的潛在新型治療標(biāo)靶的基因之一(威世德(wixted)等人，體外毒理學(xué)(toxicol.invitro)2010，24，310-318)。

糖尿病個(gè)體可能受一系列與發(fā)炎相關(guān)的另外的表現(xiàn)困擾。一種此類并發(fā)癥是心血管疾病，并且已經(jīng)顯示，在糖尿病性主動(dòng)脈組織中p-nik、p-ikk-α/β以及p-iκb-α的水平提高(比塔爾(bitar)等人，生命科學(xué)(lifesci)，2010，86，844-853)。以一種類似方式，nik已經(jīng)顯示經(jīng)由涉及traf3的機(jī)制調(diào)節(jié)腎近端管狀上皮細(xì)胞的促炎性應(yīng)答。這表明nf-κb非標(biāo)準(zhǔn)路徑活化在調(diào)節(jié)腎管狀上皮中糖尿病誘導(dǎo)的發(fā)炎中的作用(趙(zhao)等人，實(shí)驗(yàn)糖尿病研究(exp.diabetesres)2011，1-9)。同一組已經(jīng)顯示，nik在非標(biāo)準(zhǔn)nf-κb路徑活化中起一種關(guān)鍵作用，體外誘導(dǎo)骨骼肌胰島素抗性，表明nik可能是一種用于治療與肥胖和2型糖尿病中的發(fā)炎相關(guān)的胰島素抗性的重要治療標(biāo)靶(喬杜里(choudhary)等人，內(nèi)分泌學(xué)(endocrinology)2011，152，3622-3627)。

nf-κb是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)中自身免疫和骨破壞的重要組分。缺乏功能性nik的小鼠不具有周邊淋巴結(jié)、具有缺陷性b和t細(xì)胞以及nf-κb配體刺激的破骨細(xì)胞生成的受體活化劑受損。阿雅(aya)等人(臨床研究雜志(j.clin.invest.)2005，115，1848-1854)使用nik-/-小鼠研究nik在發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎的鼠模型中的作用。血清轉(zhuǎn)移關(guān)節(jié)炎模型通過(guò)預(yù)先形成的抗體引發(fā)，并且在接受者中僅需要完整的嗜中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)。雖然nik-/-小鼠具有等效于nik+/+對(duì)照的發(fā)炎，但它們顯示顯著較少關(guān)節(jié)周破骨細(xì)胞生成和較少骨侵蝕。相比之下，nik-/-小鼠完全可抗抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(aia)，該關(guān)節(jié)炎需要完整抗原呈遞和淋巴細(xì)胞功能但不需要淋巴結(jié)。另外，將nik+/+脾細(xì)胞或t細(xì)胞轉(zhuǎn)移到rag2-/-小鼠中賦予aia易感性，而轉(zhuǎn)移nik-/-細(xì)胞則不。nik-/-小鼠還抗在表達(dá)krnt細(xì)胞受體和h-2g7的小鼠中產(chǎn)生的關(guān)節(jié)炎的遺傳自發(fā)形式。同一組使用oc譜系表達(dá)缺乏traf3結(jié)合域(nt3)的nik的轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)展示nik的組成性活化在基礎(chǔ)條件下和響應(yīng)于發(fā)炎性刺激的情況下都驅(qū)使破骨細(xì)胞生成和骨骼再吸收增加(楊等人，plosone，2010，5，1-9，e15383(yangetal.plosone2010，5，1-9，e15383))。因此，這個(gè)組推斷，nik在發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎的免疫和骨破壞性組分中是重要的，并且代表了一種用于這些疾病的可能治療標(biāo)靶。

還已經(jīng)假設(shè)，操縱t細(xì)胞中nik的水平可能具有治療價(jià)值。降低t細(xì)胞中的nik活性可以顯著改善自身免疫和同種異體應(yīng)答(如gvhd(移植物抗宿主疾病)和移植排斥)而不會(huì)像標(biāo)準(zhǔn)nf-κb活化的抑制劑那樣嚴(yán)重地?fù)p害免疫系統(tǒng)。

wo2010/042337描述了具有nik抑制活性的新穎6-氮雜吲哚氨基嘧啶衍生物。

wo2009/158011描述了作為激酶抑制劑的炔醇。

wo2012/123522描述了6，5-雜環(huán)炔丙醇化合物及其用途。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式(i)的化合物：

和其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，其中

r¹選自下組：氫；c1-4烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r²選自下組：氫；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基；以及het¹；

het¹是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基和嘧啶基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素和c1-4烷基；

或r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或het²基團(tuán)；其中

het²是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基和氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)c1-4烷基取代；或het²是任選地被一個(gè)c1-4烷基取代的2-氧代-3-吡咯烷基；

r³選自下組：氫；鹵素；氰基、c1-4烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r^4a選自下組：氫和鹵素；

r^4b選自下組：氫和鹵素；

r⁵選自下組：氫；氰基；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；被一個(gè)選自下組的取代基取代的c1-4烷基：-nr^5ar^5b、-oc1-4烷基和het³；其中

r^5a和r^5b各自獨(dú)立地選自下組：氫和c1-4烷基；

het³是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基和氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基、c3-6環(huán)烷基和被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r⁶選自氫和鹵素的組；

r⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；以及-nr^7ar^7b；其中

r^7a和r^7b各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；

r⁸選自下組：氫；-so2c1-6烷基；het⁴；r⁹；任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-6烷基：(i)ar¹和(ii)het⁵；以及

被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c2-6烷基

(iii)氟、

(iv)-nr^8ar^8b、

(v)-nr^8cc(＝o)r^8d、

(vi)-nr^8cc(＝o)nr^8ar^8b、

(vii)-nr^8cc(＝o)or^8e、

(viii)-nr^8cs(＝o)2nr^8ar^8b、

(ix)-nr^8cs(＝o)2r^8d、

(x)-or^8f、

(xi)-oc(＝o)nr^8ar^8b、

(xii)-c(＝o)nr^8ar^8b、

(xiii)-s(o)2r^8d、和

(xiv)-s(o)2nr^8ar^8b；

r^8a、r^8b、r^8c和r^8f各自獨(dú)立地選自下組：氫；c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；以及被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代的c2-6烷基：-nr^8xr^8y、-oh和-oc1-4烷基；

r^8d選自下組：c1-6烷基，其可以任選地被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：-nr^8xr^8y、-oh和-oc1-4烷基；以及c3-6環(huán)烷基；

r^8e選自下組：c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；以及被選自-nr^8xr^8y、-oh、以及-oc1-4烷基的一個(gè)取代基取代的c2-6烷基；

其中r^8x和r^8y各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；

r⁹是任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代的c3-6環(huán)烷基：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基，被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基，以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

ar¹選自下組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素、氰基、c1-4烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基、-oc1-4烷基，以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的-oc1-4烷基；

het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基和氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基、以及被一個(gè)c3-6環(huán)烷基取代的c1-4烷基；

het⁵是選自下組的雜環(huán)基：?jiǎn)徇⑦哙せ?、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基和氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基、以及被一個(gè)c3-6環(huán)烷基取代的c1-4烷基；

及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明

如在此所用的術(shù)語(yǔ)‘鹵基’或‘鹵素’代表氟、氯、溴以及碘。

如在此所用的前綴‘cx-y’(其中x和y是整數(shù))是指一個(gè)給定基團(tuán)中碳原子的數(shù)目。因此，c1-6烷基含有從1到6個(gè)碳原子，c3-6環(huán)烷基含有從3到6個(gè)碳原子，等等。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)‘c1-4烷基’代表具有從1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)‘c1-6烷基’代表一個(gè)具有從1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如關(guān)于c1-4烷基定義的基團(tuán)以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)‘c2-6烷基’代表具有從2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)‘c3-6環(huán)烷基’代表具有從3到6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)‘被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的c1-6烷基’是指一個(gè)或多于一個(gè)氫原子被另一個(gè)基團(tuán)置換的如在此定義的c1-6烷基。因此，該術(shù)語(yǔ)包括單取代c1-6烷基以及多取代c1-6烷基?？梢杂幸粋€(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子被取代基置換，因此完全或部分被取代的c1-6烷基可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)取代基。取代基是例如氟的此類基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。

通常，每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“取代的”用于本發(fā)明時(shí)，除非另外指明或從上下文是清楚的，它意為指明在使用“取代的”的表述中指示的原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫(特別是從1至4個(gè)氫、更特別是從1至3個(gè)氫、優(yōu)選是1或2個(gè)氫、更優(yōu)選是1個(gè)氫)被選自所指示組的選擇項(xiàng)替代，其條件是未超過(guò)正常的化合價(jià)，并且該取代導(dǎo)致了化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即足夠穩(wěn)健以承受從反應(yīng)混合物分離至有用的純度并且足夠穩(wěn)健以承受被配制到治療劑中的化合物)。

取代基和/或變量的組合是可容許的，只要這樣的組合產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定化合物即可?！胺€(wěn)定化合物”意欲指示足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離到適用純度程度和配制為一種治療劑的化合物。

c(o)或c(＝o)代表羰基部分。

s(o)2或so2表示磺酰基部分。

如果不另外規(guī)定，那么適當(dāng)時(shí)，由術(shù)語(yǔ)“het^x”(其中x是整數(shù))、“雜環(huán)基”或“雜芳基”涵蓋的取代基可以通過(guò)任何可用環(huán)碳或雜原子附接到具有化學(xué)式(i)的分子的剩余部分。

如果不另外規(guī)定，那么適當(dāng)時(shí)，“ar¹”可以通過(guò)任何可用環(huán)碳原子或通過(guò)一個(gè)‘nh’基團(tuán)(例如吡咯基、吡唑基、咪唑基中)附接到具有化學(xué)式(i)的分子的剩余部分。

每當(dāng)取代基由化學(xué)結(jié)構(gòu)表示時(shí)，“---”代表連接到式(i)分子的剩余部分的鍵。

當(dāng)任何變量在任何成分中出現(xiàn)多于一次時(shí)，每條定義是獨(dú)立的。

當(dāng)任何變量在任何化學(xué)式(例如化學(xué)式(i))中出現(xiàn)多于一次時(shí)，每條定義是獨(dú)立的。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“受試者”是指是或已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物(例如貓、狗、靈長(zhǎng)類動(dòng)物或人類)，更優(yōu)選是人類。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發(fā)組織系統(tǒng)(動(dòng)物或人類)的生物或醫(yī)藥應(yīng)答的量，該生物或醫(yī)藥應(yīng)答正為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)藥醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求，包括所治療的疾病或障礙的癥狀的減輕或逆轉(zhuǎn)。

術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由規(guī)定量的規(guī)定成分的組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療”旨在是指其中可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進(jìn)展的所有過(guò)程，但未必指示所有癥狀都全部消除。

如在此所用，術(shù)語(yǔ)“(本)發(fā)明的一種或多種化合物”或“根據(jù)(本)發(fā)明的一種或多種化合物”意指包括具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

如在此所用，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如r，s)的化學(xué)式，考慮每種可能的立體異構(gòu)體，或者兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物。

在上文和下文中，術(shù)語(yǔ)“一種或多種具有化學(xué)式(i)的化合物”意指包括其互變異構(gòu)和其立體異構(gòu)體形式。

在上文或下文中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)異構(gòu)形式”可互換使用。

本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物呈純立體異構(gòu)體形式或呈兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物形式的所有立體異構(gòu)體。

對(duì)映異構(gòu)體是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的1∶1混合物是外消旋體或外消旋混合物。

阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomer)(或限制構(gòu)型異構(gòu)體(atropoisomer))是具有特定空間構(gòu)型的立體異構(gòu)體，該特定空間構(gòu)型由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生。具有化學(xué)式(i)的化合物的所有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)形式意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

非對(duì)映體(或非對(duì)映異構(gòu)體)是不為對(duì)映體的立體異構(gòu)體，即它們不以鏡像形式相關(guān)。如果化合物含有雙鍵，那么取代基可以呈e或z構(gòu)型。

在二價(jià)環(huán)(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)構(gòu)型，例如，如果化合物包含雙取代的環(huán)烷基，則取代基可以處于順式或反式構(gòu)型。

因此，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體以及其混合物，只要化學(xué)上可能即可。

所有那些術(shù)語(yǔ)(即對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體以及其混合物)的含義為熟練的人員所已知。

絕對(duì)構(gòu)型是根據(jù)卡恩-英戈?duì)柕?普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系統(tǒng)指定的。不對(duì)稱原子處的構(gòu)型由r或s規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的、已拆分的立體異構(gòu)體可以取決于它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對(duì)構(gòu)型未知的、已拆分的對(duì)映異構(gòu)體可以被指定為(+)或(-)，取決于它們使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向。

當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體基本上不含其他立體異構(gòu)體，即與少于50％、優(yōu)選地少于20％、更優(yōu)選地少于10％、甚至更優(yōu)選地少于5％、特別是少于2％并且最優(yōu)選地少于1％的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如規(guī)定為(r)時(shí)，這意指該化合物實(shí)質(zhì)上不含(s)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如規(guī)定為e時(shí)，這意指該化合物實(shí)質(zhì)上不含z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如規(guī)定為順式時(shí)，這意指該化合物實(shí)質(zhì)上不含反式異構(gòu)體。

一些根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物還能以其互變異構(gòu)形式存在。盡管在以上化學(xué)式(i)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。

用于在醫(yī)學(xué)中使用，本發(fā)明的化合物的鹽是指無(wú)毒性“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其他鹽可以適用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽包括可以例如通過(guò)將化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學(xué)上可接受的酸是如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。

相反地，所述鹽形式可以通過(guò)用適當(dāng)堿處理而轉(zhuǎn)化為游離堿形式。

此外，在本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時(shí)，其適合的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及與適合的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。

可以在藥學(xué)上可接受的鹽的制備中使用的代表性酸包括但不限于以下這些：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、d-葡萄糖醛酸、l-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-l-蘋(píng)果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、l-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、以及十一碳烯酸。

可以用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性堿包括但不限于以下各項(xiàng)：氨、l-精氨酸、苯乙芐胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基-葡糖胺、海巴明、1h-咪唑、l-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及氫氧化鋅。

相反地，所述鹽形式可以通過(guò)用適當(dāng)酸處理而轉(zhuǎn)化為游離酸形式。

術(shù)語(yǔ)溶劑化物包括具有化學(xué)式(i)的化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。這些溶劑加成形式的實(shí)例是例如水合物、醇化物等。

在本申請(qǐng)的框架中，元素，尤其當(dāng)關(guān)于根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物提及時(shí)，包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產(chǎn)生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式。放射性標(biāo)記的具有化學(xué)式(i)的化合物可以包含選自下組的放射性同位素：²h(d)、³h、¹¹c、¹⁸f、¹²²i、¹²³i、¹²⁵i、¹³¹i、⁷⁵br、⁷⁶br、⁷⁷br以及⁸²br。優(yōu)選地，放射性同位素選自下組：²h、³h、¹¹c以及¹⁸f。更優(yōu)選地，放射性同位素是²h。具體地說(shuō)，氘化的化合物旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明特別涉及如在此定義的新穎的具有化學(xué)式(i)的化合物、以及其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中

r¹選自下組：氫；c1-4烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r²選自下組：氫；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基；以及het¹；

het¹是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基和嘧啶基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素和c1-4烷基；

或r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；其中

r³選自下組：氫；鹵素；氰基、c1-4烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r^4a選自下組：氫和鹵素；

r^4b選自下組：氫和鹵素；

r⁵選自下組：氫；

r⁶選自下組：氫；

r⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；以及-nr^7ar^7b；其中

r^7a和r^7b各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；

r⁸選自下組：氫；-so2c1-6烷基；het⁴；r⁹；任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-6烷基：(i)ar¹和(ii)het⁵；以及被一個(gè)或多個(gè)-or^8f取代基取代的c2-6烷基；

r^8f選自氫和c1-6烷基的組；

r⁹是任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代的c3-6環(huán)烷基：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基，被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基，以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

ar¹選自下組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素、氰基、c1-4烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基、-oc1-4烷基，以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的-oc14烷基；

het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基、以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

het⁵是選自下組的雜環(huán)基：?jiǎn)徇?、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基、被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基、以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

本發(fā)明特別涉及如在此定義的新穎的具有化學(xué)式(i)的化合物、以及其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中

r¹選自下組：氫；c1-4烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r²選自下組：氫；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基；以及het¹；

het¹是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、異噁唑基和異噻唑基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素和c1-4烷基；

或r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；其中

r³選自下組：氫；鹵素；氰基、c1-4烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r^4a選自下組：氫和鹵素；

r^4b選自下組：氫和鹵素；

r⁵選自下組：氫；

r⁶選自下組：氫；

r⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；以及-nr^7ar^7b；其中

r^7a和r^7b各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；

r⁸選自下組：氫；-so2c1-6烷基；het⁴；r⁹；任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-6烷基：(i)ar¹和(ii)het⁵；以及被一個(gè)或多個(gè)-or^8f取代基取代的c2-6烷基；

r^8f選自氫和c1-6烷基的組；

r⁹是任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代的c3-6環(huán)烷基：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基，被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基，以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

ar¹選自下組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素、氰基、c1-4烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基、-oc1-4烷基，以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的-oc1-4烷基；

het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基、以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

het⁵是選自下組的雜環(huán)基：?jiǎn)徇?、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基、被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基、以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

本發(fā)明特別涉及如在此定義的新穎的具有化學(xué)式(i)的化合物、以及其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中

r¹選自c1-4烷基的組；

r²選自下組：c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基；和het¹；

het¹是選自下組的雜芳基：噻唑基、噁二唑基、異噁唑基和嘧啶基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基取代；

或r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

r³選自下組：氫；鹵素；氰基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r^4a是氫；

r^4b選自下組：氫和鹵素；

r⁵是氫；

r⁶是氫；

r⁷選自下組：氫；鹵素；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；以及-nr^7ar^7b；其中

r^7a和r^7b各自獨(dú)立地選自氫；

r⁸選自下組：氫；het⁴；任選地被一個(gè)或多個(gè)het⁵取代基取代的c1-6烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)-or^8f取代基取代的c2-6烷基；

r^8f選自氫和c1-6烷基的組；

het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：c1-4烷基和c3-6環(huán)烷基；

het⁵是選自下組的雜環(huán)基：四氫呋喃基和氧雜環(huán)丁烷基；

及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

本發(fā)明特別涉及如在此定義的新穎的具有化學(xué)式(i)的化合物、以及其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中

r¹選自c1-4烷基的組；

r²選自下組：c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基；和het¹；

het¹是選自下組的雜芳基：噻唑基、噁二唑基和異噁唑基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基取代；

或r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

r³選自下組：氫；鹵素；氰基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

r^4a是氫；

r^4b選自下組：氫和鹵素；

r⁵是氫；

r⁶是氫；

r⁷選自下組：氫；鹵素；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；以及-nr^7ar^7b；其中

r^7a和r^7b各自獨(dú)立地選自氫；

r⁸選自下組：氫；het⁴；任選地被一個(gè)或多個(gè)het⁵取代基取代的c1-6烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)-or^8f取代基取代的c2-6烷基；

r^8f選自氫和c1-6烷基的組；

het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：c1-4烷基和c3-6環(huán)烷基；

het⁵是選自下組的雜環(huán)基：四氫呋喃基和氧雜環(huán)丁烷基；

及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中以下限制中的一者或多者適用：

(a)r¹選自下組：c1-4烷基；

r²選自下組：c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基；和het¹；

het¹是選自下組的雜芳基：噻唑基、噁二唑基和異噁唑基，

這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基取代；

或r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

(b)r³選自下組：氫；鹵素；氰基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；

(c)r^4a選自下組：氫；

(d)r^4b選自下組：氫和鹵素；

(e)r⁵選自下組：氫；

(f)r⁶選自下組：氫；

(g)r⁷選自下組：氫；鹵素；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；以及-nr^7ar^7b；

(h)r^7a和r^7b各自獨(dú)立地選自氫；

(i)r⁸選自下組：氫；het⁴；任選地被一個(gè)或多個(gè)het⁵取代基取代的c1-6烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)-or^8f取代基取代的c2-6烷基；

(j)r^8f選自下組：氫和c1-6烷基；

(k)het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：c1-4烷基和c3-6環(huán)烷基；

(1)het⁵是選自下組的雜環(huán)基：四氫呋喃基和氧雜環(huán)丁烷基。

本發(fā)明特別涉及如在此定義的新穎的具有化學(xué)式(i)的化合物、以及其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中

r¹選自c1-4烷基的組；

r²選自下組：c1-4烷基和het¹；

het¹是噻唑基；

r³是氫；

r^4a是氫；

r^4b選自下組：氫和鹵素；

r⁵是氫；

r⁶是氫；

r⁷選自氫和鹵素的組；

r⁸選自下組：氫；het⁴；c1-6烷基；以及任選地被一個(gè)或多個(gè)-or^8f取代基取代的c2-6烷基；

r^8f是c1-6烷基；

het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自在氮原子上被一個(gè)c1-4烷基取代；

及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中以下限制中的一者或多者適用：

(a)r¹選自下組：c1-4烷基；

(b)r²選自下組：c1-4烷基和het¹；

(c)het¹是噻唑基；

(d)r³是氫；

(e)r^4a是氫；

(f)r^4b選自下組：氫和鹵素；

(g)r⁵是氫；

(h)r⁶是氫；

(i)r⁷選自下組：氫和鹵素；

(j)r⁸選自下組：氫；het⁴；c1-6烷基；以及任選地被一個(gè)或多個(gè)-or^8f取代基取代的c2-6烷基；

(k)r^8f是c1-6烷基；

(l)het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自在氮原子上被一個(gè)c1-4烷基取代。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r³是氫；r^4a是氫；r⁵是氫；r⁶是氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹選自下組：氫；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；r²選自下組：氫；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基以及het¹。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹選自下組：c1-4烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；r²選自下組：c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基以及het¹。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹選自下組：c1-4烷基；以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；r²選自下組：c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基以及het¹；或r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或het²基團(tuán)。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹是c1-4烷基；r²選自下組：c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基；和het¹。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹是c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹是c1-4烷基；r²選自下組：c1-4烷基和c3-6環(huán)烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹是c1-4烷基；r²是c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹是c1-4烷基；r²選自下組：c1-4烷基和c3-6環(huán)烷基；和噻唑基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹是c1-4烷基；r²選自下組：c1-4烷基；c3-6環(huán)烷基；和het¹；het¹是選自下組的雜芳基：噻唑基、噁二唑基和異噁唑基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基取代。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het¹是噻唑基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het¹是選自下組的雜芳基：噻唑基、噁二唑基和異噁唑基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代基取代。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或het²基團(tuán)。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r¹和r²連同它們所附接的碳原子一起形成het²基團(tuán)。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r^4a是氫；r⁵是氫；并且r⁶是氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r³是氫或鹵基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het⁵經(jīng)碳原子附接至分子的剩余部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基和氧雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自在氮原子上被選自以下各項(xiàng)的取代基取代：氟、c1-4烷基、-oc1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c1-4烷基，以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：c1-4烷基和c3-6環(huán)烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自在氮原子上被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：c1-4烷基和c3-6環(huán)烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het⁴是通過(guò)任何可用碳原子連接的選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團(tuán)各自在氮原子上被一個(gè)來(lái)自c1-4烷基的取代基取代。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het¹是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基和異噻唑基，這些基團(tuán)各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素和c1-4烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁸選自下組：-so2c1-6烷基；het⁴；r⁹；任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-6烷基：(i)ar¹和(ii)het⁵；和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c2-6烷基

(iii)氟、

(iv)-nr^8ar^8b、

(v)-nr^8cc(＝o)r^8d、

(vi)-nr^8cc(＝o)nr^8ar^8b、

(vii)-nr^8cc(＝o)or^8e、

(viii)-nr^8cs(＝o)2nr^8ar^8b、

(ix)-nr^8cs(＝o)2r^8d、

(x)-or^8f、

(xi)-oc(＝o)nr^8ar^8b、

(xii)-c(＝o)nr^8ar^8b、

(xiii)-s(o)2r^8d、和

(xiv)-s(o)2nr^8ar^8b。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁸選自下組：氫；het⁴；r⁹；任選地被一個(gè)het⁵取代的c1-6烷基；和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c2-6烷基：氟、-nr^8ar^8b和-or^8f，

其中r^8a、r^8b和r^8f各自獨(dú)立地選自下組：氫和c1-6烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r^8a、r^8b和r^8f各自獨(dú)立地選自下組：氫和c1-6烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r^8a、r^8b、r^8c和r^8f各自獨(dú)立地選自下組：氫和c1-6烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁸選自下組：氫；-so2c1-6烷基；het⁴；任選地被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c3-6環(huán)烷基；任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-6烷基：(i)ar¹和(ii)het⁵；和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c2-6烷基

(iii)氟、

(iv)-nr^8ar^8b、

(v)-nr^8cc(＝o)r^8d、

(vi)-nr^8cc(＝o)nr^8ar^8b、

(vii)-nr^8cc(＝o)or^8e、

(viii)-nr^8cs(＝o)2nr^8ar^8b、

(ix)-nr^8cs(＝o)2r^8d、

(x)-or^8f、

(xi)-oc(＝o)nr^8ar^8b、

(xii)-c(＝o)nr^8ar^8b、

(xiii)-s(o)2r^8d、和

(xiv)-s(o)2nr^8ar^8b。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁹是任選地被一個(gè)-oc1-4烷基取代的c3-6環(huán)烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁸選自下組：氫；-so2c1-6烷基；het⁴；r⁹；任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-6烷基：(i)ar¹和(ii)het⁵；和被一個(gè)或多個(gè)-or^8f取代基取代的c2-6烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁸選自下組：het⁴；和任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-6烷基：(i)ar¹和(ii)het⁵。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r^8f是氫或c1-6烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r^8f是c1-6烷基。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁸選自下組：氫、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁸選自下組：氫、-ch3、-ch(ch3)2、

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物或其任何子組，其中r⁸不為氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物或其任何子組，其中r⁷不為氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁷選自下組：鹵素；氰基；c1-4烷基；被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的c1-4烷基；和-nr^7ar^7b。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r⁷選自下組：鹵素；c1-4烷基；和-nh2。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r^4b不為氟。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r^4b是氫。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中r^4b是氟。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及任何其他實(shí)施例中所提及的那些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中het⁵是通過(guò)任何可用碳原子連接的雜環(huán)基。

根據(jù)本發(fā)明的具體化合物包括：

其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式、

及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

根據(jù)本發(fā)明的更特定化合物包括：

其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式、

及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。

合成方法

具有化學(xué)式(i)的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所已知的方法來(lái)制備。以下方案僅意欲代表本發(fā)明的實(shí)例并且決不意欲是本發(fā)明的限制。

為清楚起見(jiàn)，這些中間體的僅一種具體區(qū)域異構(gòu)體示于通用方案中。然而，技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到一些中間體可表現(xiàn)為區(qū)域異構(gòu)體的混合物，同樣從具體實(shí)驗(yàn)部分中的實(shí)例中也是清楚的。

在此，術(shù)語(yǔ)‘me’意指甲基、‘dmf’意指n，n-二甲基甲酰胺、‘pd(pph3)4’意指四(三苯基膦)鈀、‘boc’意指叔丁基碳酸酯、‘[ir(ome)cod]2’意指(1，5-環(huán)辛二烯)(甲氧基)銥(i)二聚物(還有雙(1，5-環(huán)辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(i))、‘tfa’意指三氟乙酸、‘sem’意指2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基、‘tbaf’意指四丁基氟化銨、‘thf’意指四氫呋喃、‘pdcl2(dppf)’意指[1，1′-雙(二苯基磷-κp)二茂鐵]二氯鈀、‘koac’意指乙酸鉀并且‘ts’意指甲苯磺酰基。

方案1示出了制備具有化學(xué)式(ia)的化合物的方法，其中r¹-r⁸如化學(xué)式(i)中所定義。具有化學(xué)式(iia)的中間體(其中pg¹是合適的保護(hù)基團(tuán)(例如boc或sem))可以用試劑(例如在加熱下thf中的tbaf，或在dcm中的tfa)處理以提供具有化學(xué)式(ia)的化合物。

方案1

方案2示出了制備具有化學(xué)式(ia)的化合物的可替代的方法，其中r¹-r⁸如化學(xué)式(i)中所定義。在加熱下，在鈀催化的薗頭(sonogashira)偶聯(lián)條件下使用例如在乙腈中的pd(pph3)4、cui和堿(如三乙胺)，可以將具有化學(xué)式(iiia)的中間體(其中l(wèi)¹是合適的離去基團(tuán)(例如氯或氟))與具有化學(xué)式(iv)的炔烴偶聯(lián)以提供具有化學(xué)式(ia)的化合物。

方案2

方案3示出了制備具有化學(xué)式(ib)的化合物的方法，其中r¹-r⁷是如化學(xué)式(i)中所定義并且r⁸是氫。可以將具有化學(xué)式(iib)的中間體(其中pg¹是一種適合的保護(hù)基團(tuán)(例如sem)，并且pg²是一種適合的保護(hù)基團(tuán)(例如ts))用適合的試劑(例如在thf中的tbaf)處理，以提供具有化學(xué)式(ib)的化合物。

方案3

另外的具有化學(xué)式(i)的化合物可以從具有化學(xué)式(ia)和(ib)的化合物通過(guò)加工所存在的官能團(tuán)來(lái)制備。適合的加工包括但不限于水解、還原、氧化、烷基化、酰胺化以及脫水。在一些情況下，這些轉(zhuǎn)化可能需要使用保護(hù)基。

在加熱下，在鈀催化的薗頭偶聯(lián)條件下使用例如在乙腈中的pd(pph3)4、cui和堿(例如三乙胺)，可以將具有化學(xué)式(iiib)的中間體(其中l(wèi)¹是一種適合的離去基團(tuán)(例如氯或溴))與具有化學(xué)式(1v)的炔烴進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備具有化學(xué)式(iia)的中間體(其中r¹-r⁸是如化學(xué)式(i)中所定義并且pg¹是一種適合的保護(hù)基)(方案4)。

方案4

通過(guò)鈀催化的薗頭型偶聯(lián)反應(yīng)，使用例如適合的鈀催化劑、銅催化劑、堿和溶劑(例如各自是pd(pph3)4、cui、三乙胺和乙腈)，可以將具有化學(xué)式(iiic)的中間體(其中l(wèi)¹是一種適合的離去基團(tuán)(例如氯或溴))與具有化學(xué)式(iv)的炔烴進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備具有化學(xué)式(iib)的中間體(其中r¹-r⁷是如化學(xué)式(i)中所定義，pg¹和pg²是適合的保護(hù)基團(tuán))(方案5)。

方案5

具有化學(xué)式(iv)的炔烴是可商購(gòu)的或可以通過(guò)已知方法制備。

方案6

方案6示出了從具有化學(xué)式(iiic)的中間體制備具有化學(xué)式(iiib)和(iiia)的中間體的方法?？稍谶m合的試劑(例如thf中的tbaf)的存在下，將具有化學(xué)式(iiic)的中間體(其中r³-r⁷是如上定義的，pg¹是boc，pg²是ts并且l¹是一種適合的離去基團(tuán))選擇性地去保護(hù)以提供具有化學(xué)式(v)的中間體?？梢园炊喾N方式使具有化學(xué)式(v)的中間體反應(yīng)，來(lái)產(chǎn)生具有化學(xué)式(iiib)的中間體。例如，通過(guò)在一種適合的堿(例如nah或k2co3)的存在下，在一種適合的溶劑(例如dmf)中，用一種適合的具有化學(xué)式(vi)的烷化劑(其中l(wèi)²是適合的離去基團(tuán)(例如磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、或三氟甲磺酸酯)，或烷基鹵化物(例如溴或碘))處理進(jìn)行的(v)的n-烷基化產(chǎn)生具有化學(xué)式(iiib)的中間體。具有化學(xué)式(v)的中間體還可通過(guò)采用適合的堿(例如nah)，在適合的溶劑(dmf)中，與環(huán)氧化物(例如1，2-環(huán)氧-2-甲基丙烷)反應(yīng)進(jìn)行烷基化?？商娲?，在標(biāo)準(zhǔn)三信反應(yīng)條件下可以將具有化學(xué)式(v)的中間體與醇(其中r⁸是任選取代的c1-6烷基或c2-6烷基，如在化學(xué)式(i)中r⁸中的)反應(yīng)，以產(chǎn)生具有化學(xué)式(iiib)的中間體。另外，具有化學(xué)式(v)的中間體可在適合的溶劑(例如dmf)中，在適合的堿(例如nah)的存在下與磺酰氯發(fā)生反應(yīng)，以產(chǎn)生具有化學(xué)式(iiib)的中間體(其中r⁸是任選取代的-so2c1-6烷基，如在化學(xué)式(i)中r⁸中的)。使用以上針對(duì)從具有化學(xué)式(iia)的中間體制備具有化學(xué)式(ia)的化合物所述的方法，可從具有化學(xué)式(iiib)的中間體制備具有化學(xué)式(iiia)的中間體。

方案7

具有化學(xué)式(iiib)的中間體(其中r³-r⁸是如在化學(xué)式(i)中定義，pg¹是適合的保護(hù)基，并且l¹是一種適合的離去基團(tuán))還可根據(jù)方案7進(jìn)行制備。在鈀催化的鈴木偶聯(lián)條件下，使用例如pdcl2(dppf)、在水中的k2co3和作為溶劑的dmf，加熱具有化學(xué)式(viia)的中間體與適合的具有化學(xué)式(viii)的吡唑硼酸酯(被適合的保護(hù)基團(tuán)(例如sem)保護(hù))，產(chǎn)生具有化學(xué)式(iiib)的中間體。

方案8

可使用以上針對(duì)從具有化學(xué)式(viia)和(viii)的中間體制備具有化學(xué)式(iiib)的中間體所述的方法，從具有化學(xué)式(viib)和(viii)的中間體制備具有化學(xué)式(iiic)的中間體(其中r³-r⁷是如在化學(xué)式(i)中定義，pg¹和pg²是適合的保護(hù)基，并且l¹是適合的離去基團(tuán))(方案8)。

方案9

方案9示出了制備具有化學(xué)式(viia)和(viib)的中間體(其中r³-r⁵和r⁸是如在化學(xué)式(i)中定義，pg²是一種適合的保護(hù)基，并且l¹是一種適合的離去基團(tuán))的方法。在適合的溶劑(例如dmf)中，用碘和氫氧化鉀的混合物處理具有化學(xué)式(ix)的中間體，產(chǎn)生具有化學(xué)式(x)的中間體。使用以上針對(duì)從具有化學(xué)式(v)和(vi)的中間體制備具有化學(xué)式(iiib)的中間體所述的方法，可從具有化學(xué)式(x)的中間體制備具有化學(xué)式(viia)的中間體。在適合的堿(例如nah)的存在下，在適合的溶劑(例如dmf)中，通過(guò)與甲苯磺酰氯發(fā)生反應(yīng)，可將具有化學(xué)式(x)的中間體轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式(viib)的中間體(其中r³-r⁵和l¹是如上定義，并且pg²是ts)。

方案10

方案10示出了制備具有化學(xué)式(iiib)的中間體(其中r³-r⁸是如在化學(xué)式(i)中定義，pg¹是一種適合的保護(hù)基并且l¹是一種適合的離去基團(tuán))的另一個(gè)方法。使用以上針對(duì)從具有化學(xué)式(v)和(vi)的中間體制備具有化學(xué)式(iiib)的中間體所述的方法，可從具有化學(xué)式(ix)的中間體制備具有化學(xué)式(xi)的中間體。在野鳶尾苷鎓(iridinium)催化的條件下，使用例如[ir(ome)cod]2與適合的配體、以及作為溶劑的環(huán)己烷，加熱具有化學(xué)式(xi)的中間體與適合的硼烷類(例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)，產(chǎn)生具有化學(xué)式(xii)的硼酸酯。反過(guò)來(lái)，在鈀催化的鈴木偶聯(lián)條件下，使用例如pdcl2(dppf)、水中的k2co3以及作為溶劑的dmf，加熱具有化學(xué)式(xii)的硼酸酯與具有化學(xué)式(xiii)的吡唑(其中l(wèi)³是一種適合的離去基團(tuán)，例如氯或溴，并且pg¹是一種適合的保護(hù)基，例如sem)，提供具有化學(xué)式(iiib)的中間體。

具有化學(xué)式(ix)的吲哚是可商購(gòu)的或可以通過(guò)已知方法制備。

方案11

方案11示出了制備具有化學(xué)式(viii)的中間體(其中r⁶和r⁷是如在化學(xué)式(i)中定義并且pg¹是一種適合的保護(hù)基)的方法。在鈀催化的條件下，使用例如pdcl2(dppf)、koac堿，在作為溶劑的dmf中，加熱具有化學(xué)式(xiii)的吡唑(其中l(wèi)³是一種適合的離去基團(tuán)(例如氯或溴))與適合的硼烷類(例如雙(頻哪醇并)二硼烷)，提供具有化學(xué)式(viii)的吡唑硼酸酯。

方案12

方案12示出了用于制備具有化學(xué)式(viii)的吡唑硼酸酯的另一個(gè)方法。在野鳶尾苷鎓催化的條件下，使用例如[ir(ome)cod]2)與適合的配體、以及作為溶劑的環(huán)己烷，加熱具有化學(xué)式(xiv)的中間體(其中r⁶和r⁷是如在化學(xué)式(i)中定義并且pg¹是一種適合的保護(hù)基)與適合的硼烷類(例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)，產(chǎn)生具有化學(xué)式(viii)的吡唑硼酸酯。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，可替代方法可適合于制備具有化學(xué)式(viii)的中間體，例如鹵素-金屬交換并且隨后用硼親電體(例如三-異丙基硼酸鹽)淬滅。具有化學(xué)式(xiii)和(xiv)的吡唑可源于商業(yè)供應(yīng)商或由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員采用在文獻(xiàn)[j.艾爾格羅，‘綜合雜環(huán)化學(xué)ii’，培格曼出版社：牛津，1996，第3卷，編輯：a.r.卡特里茲基，c.w.里斯和e.f.v.斯克里文；弗斯泰羅等人化學(xué)評(píng)論，2011，111，6984-7034(j.elguero，‘comprehensiveheterocyclicchemistryii’，pergamonpress：oxford，1996，vol.3，editors：a.r.katritzky，c.w.reesande.f.v.scriven；fusteroetal.chem.rev.，2011，111，6984-7034)]中所述的方法進(jìn)行合成。

將理解的是，在存在適當(dāng)官能團(tuán)時(shí)，具有不同化學(xué)式的化合物或用于其制備的任何中間體可以通過(guò)一種或多種標(biāo)準(zhǔn)合成方法采用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應(yīng)來(lái)進(jìn)一步衍生。具體取代方法包括常規(guī)烷基化、芳基化、雜芳基化、?；⒒酋；?、鹵化、硝化、甲?；约芭己铣绦?。

具有化學(xué)式(i)的化合物能以對(duì)映異構(gòu)體的可以遵循領(lǐng)域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。具有化學(xué)式(i)的外消旋化合物(含有基礎(chǔ)氮原子)可通過(guò)與合適的手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)鹽形式。所述非對(duì)映異構(gòu)鹽形式隨后例如通過(guò)選擇性或分步結(jié)晶法分離，且通過(guò)堿使對(duì)映異構(gòu)體從其中釋出。分離具有化學(xué)式(i)的化合物的對(duì)映異構(gòu)形式的替代性方式涉及使用一種手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的相對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。

在本發(fā)明的化合物的制備中，中間體的遠(yuǎn)端官能團(tuán)(例如伯或仲胺)的保護(hù)可能是必需的。這樣的保護(hù)的需要將取決于遠(yuǎn)端官能團(tuán)的性質(zhì)和制備方法的條件而不同。適合的氨基保護(hù)基(nh-pg)包括乙?；?、三氟乙?；?、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)以及9-芴基亞甲基氧基羰基(fmoc)。這樣的保護(hù)的需要容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。關(guān)于保護(hù)基和其用途的一般說(shuō)明，參看t.w.格林(t.w.greene)和p.g.m.伍茲(p.g.m.wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基(protectivegroupsinorganicsynthesis)，第4版，威利(wiley)，霍博肯(hoboken)，新澤西(newjersey)，2007。

本發(fā)明的化合物可以使用在此展示的一般方法由可商購(gòu)的起始物質(zhì)制備。

藥理學(xué)

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物抑制nf-κb誘導(dǎo)性激酶(nik，也稱為map3k14)。根據(jù)本發(fā)明的化合物和包含此類化合物的藥物組合物可以適用于治療或預(yù)防疾病，如癌癥、發(fā)炎性病癥、包括肥胖和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病癥。具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以適用于治療血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。在具體的實(shí)施例中，所述血液惡性病選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、t-細(xì)胞白血病、粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大b-細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤(在特定實(shí)施例中為套細(xì)胞淋巴瘤)。在本發(fā)明的另一個(gè)特定實(shí)施例中，該實(shí)體腫瘤選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：胰臟癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細(xì)胞肺癌。

可以被治療(或抑制)的癌癥的實(shí)例包括但不限于一種癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、尿道上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌、鱗狀肺癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌(例如外分泌胰臟癌)、胃癌、胃腸癌(也稱為胃癌)(例如胃腸間質(zhì)腫瘤)、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細(xì)胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌，一種淋巴系造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、b-細(xì)胞淋巴瘤(例如彌漫性大b-細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤)、t-細(xì)胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin′slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin′slymphoma)、毛細(xì)胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(burkett′slymphoma)；一種骨髓系造血腫瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(cmml)、骨髓增生性病癥、骨髓增生性綜合癥、骨髓發(fā)育不良綜合癥或前髓細(xì)胞性白血??；多發(fā)性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細(xì)胞癌，一種間充質(zhì)源腫瘤(例如尤文氏肉瘤(ewing′ssarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；一種中樞或周邊神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；黑色素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮??；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤(kaposi′ssarcoma)。

因此，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(i)的化合物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式以及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，用作藥劑。

本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或藥物組合物的用途，用于制造藥劑。

本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或藥物組合物，用于治療、預(yù)防、改善、控制或降低哺乳動(dòng)物(包括人類)的與nf-кb誘導(dǎo)性激酶功能障礙相關(guān)的病癥的風(fēng)險(xiǎn)，這些病癥的治療或預(yù)防受nf-кb誘導(dǎo)性激酶的抑制影響或促進(jìn)。

此外，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或藥物組合物的用途，用于制造用于治療、預(yù)防、改善、控制或降低哺乳動(dòng)物(包括人類)的與nf-кb誘導(dǎo)性激酶功能障礙相關(guān)的病癥的風(fēng)險(xiǎn)的藥劑，這些病癥的治療或預(yù)防受nf-κb誘導(dǎo)性激酶的抑制影響或促進(jìn)。

本發(fā)明還涉及具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療或預(yù)防上文中提及的疾病中任一者。

本發(fā)明還涉及具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療或預(yù)防上文中提及的疾病中任一者。

本發(fā)明還涉及具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的用途，用于制造用于治療或預(yù)防上文中提及的疾病病狀中任一者的藥劑。

可以將本發(fā)明的化合物給予哺乳動(dòng)物(優(yōu)選地是人類)，用于治療或預(yù)防上文提及的任一種疾病。

鑒于具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的效用，提供了一種治療罹患上文中提及的疾病中任一者的溫血?jiǎng)游?包括人類)的方法。

所述方法包括將治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給予(即全身性或局部給予)、優(yōu)選地經(jīng)口給予到溫血?jiǎng)游?包括人類)。

因此，本發(fā)明還涉及一種用于治療上文中提及的疾病中任一者的方法，包括將治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物給予到對(duì)其有需要的患者。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的化合物的治療有效量是足以具有治療活性的量，并且這個(gè)量取決于疾病類型、治療性配制品中化合物的濃度以及患者的病狀而特別不同。一般來(lái)說(shuō)，一種本發(fā)明的化合物的待以治療劑形式給予用于治療在此提及的病癥的量將由主治醫(yī)生根據(jù)情況來(lái)確定。

在此類疾病的治療中，普通技術(shù)人員可以從下文提供的測(cè)試結(jié)果確定有效治療日用量。有效治療日用量應(yīng)是從約0.005mg/kg到50mg/kg，特別是0.01mg/kg到50mg/kg體重，更特別是從0.01mg/kg到25mg/kg體重，優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約15mg/kg，更優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約10mg/kg，甚至更優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約1mg/kg，最優(yōu)選是從約0.05mg/kg到約1mg/kg體重。根據(jù)本發(fā)明的化合物(此處也稱為活性成分)的達(dá)到治療作用所需的量可以根據(jù)情況隨例如具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和病狀以及所治療的具體病癥或疾病而不同。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來(lái)給予活性成分。在這些治療方法中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地在給予之前進(jìn)行配制。如下文中所述，適合的藥物配制品通過(guò)已知程序使用熟知并且容易可用的成分來(lái)制備。

本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療在此提及的病癥的組合物。所述組合物包含治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物、或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。

雖然活性成分可以單獨(dú)給予，但其優(yōu)選地是作為藥物組合物存在。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與該組合物的其他成分相容的意義上必須是“可接受的”并且對(duì)于其接受者是無(wú)害的。

可以通過(guò)制藥領(lǐng)域所熟知的任何方法來(lái)制備本發(fā)明的藥物組合物，例如使用像在那羅(gennaro)等人中所描述的那些方法。雷明頓藥學(xué)大全(remington’spharmaceuticalsciences)(第18版，麥克出版公司(mackpublishingcompany)，1990，參見(jiàn)尤其是部分8：藥物制劑及其制造(part8：pharmaceuticalpreparationsandtheirmanufacture))。治療有效量的呈堿形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學(xué)上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可以取決于給藥所希望的制劑形式而采用多種多樣的形式。這些藥物組合物合意地呈整體劑型，優(yōu)選地適用于全身性給予，如經(jīng)口、經(jīng)皮或腸胃外給予；或局部給予，如經(jīng)由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經(jīng)由乳膏、凝膠、香波等。例如，在制備呈經(jīng)口劑型的組合物時(shí)，可以使用任何常見(jiàn)藥物介質(zhì)，例如像在經(jīng)口液體制劑(如懸浮液、糖漿、酏劑以及溶液)的情況下，是水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況下，是固體載體，如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑和膠囊由于其給藥簡(jiǎn)易性而代表了最有利的經(jīng)口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對(duì)于腸胃外組合物來(lái)說(shuō)，載體通常將包括至少呈大部分的無(wú)菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性?？梢灾苽淅缈勺⑸淙芤海渲休d體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。還可以制備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當(dāng)液體載體、懸浮劑等。在適合于經(jīng)皮給予的組合物中，載體任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或適合的可濕潤(rùn)劑，任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的適合添加劑組合，這些添加劑不會(huì)對(duì)皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可促進(jìn)向皮膚給藥和/或可有助于制備期望的組合物。這些組合物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑或作為軟膏給予。

尤其有利的是將以上提及的藥物組合物配制成單位劑型以實(shí)現(xiàn)給藥簡(jiǎn)易性和劑量均一性。如本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的單位劑型在此是指適合作為整體劑量的物理離散單位，每一單位含有經(jīng)計(jì)算以與所需的藥物載體結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療作用的預(yù)定量的活性成分。此類單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑以及類似劑型，及其分開(kāi)的多個(gè)。

本發(fā)明化合物可以用于全身性給予，如經(jīng)口、經(jīng)皮或腸胃外給予；或局部給予，如經(jīng)由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經(jīng)由乳膏、凝膠、香波等?；衔飪?yōu)選地經(jīng)口給予。給藥的確切劑量和頻率取決于所用的具體的具有化學(xué)式(i)的化合物、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、體重、性別、病癥程度和一般物理病狀以及個(gè)體可以服用的如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的其他藥物。此外，顯而易見(jiàn)的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決于所治療的受試者的響應(yīng)和/或取決于給出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評(píng)估。

本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與一種或多種另外的治療劑組合給予。組合療法包括給予含有根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種另外的治療劑的單一藥物劑量配制品，以及給予根據(jù)本發(fā)明的化合物和每種另外的治療劑(呈其自身單獨(dú)藥物劑量配制品形式)。舉例來(lái)說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和治療劑可以按一種單一經(jīng)口劑量組合物(如片劑或膠囊)形式一起給予患者，或每種藥劑可以按單獨(dú)經(jīng)口劑量配制品形式給予。

為了治療以上病狀，本發(fā)明的化合物可以有利地與一種或多種其他醫(yī)藥劑、更具體地說(shuō)與其他抗癌劑或癌癥療法中的佐劑組合使用?？拱﹦┗蜃魟?療法中的支持劑)的實(shí)例包括但不限于：

-鉑配位化合物，例如順鉑(任選地與阿米福汀(amifostine)組合)、卡鉑或奧沙利鉑；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(abraxanetm)或多西他賽；

-拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑，如喜樹(shù)堿化合物，例如伊立替康、sn-38、拓?fù)涮婵?、鹽酸拓?fù)涮婵担?/p>

-拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春瑞濱；

-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、奈拉濱；

-烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達(dá)卡巴嗪、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺(任選地與美司鈉組合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

-抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物，例如道諾霉素、多柔比星(任選地與右雷佐生組合)、阿霉素脂質(zhì)體(doxil)、伊達(dá)比星、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向igf-1受體的分子，例如鬼臼苦素；

-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；

-糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松；

-抗體，例如曲妥珠單抗(her2抗體)、利妥昔單抗(cd20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖單抗、艾庫(kù)組單抗、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、諾非單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、cnto328；

-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如它莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或來(lái)曲唑；

-芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來(lái)曲唑、睪內(nèi)酯以及伏氯唑；

-分化劑，如類視黃醇、維生素d或視黃酸，和視黃酸代謝阻斷劑(ramba)，例如異維甲酸；

-dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；

-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉；

-抗生素，例如抗霉素d、博萊霉素、絲裂霉素c、放線菌素、洋紅霉素、道諾霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代謝物，例如氯法拉濱、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、噴司他汀、硫鳥(niǎo)嘌呤；

-細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成劑，如bcl-2抑制劑，例如yc137、bh312、abt737、棉子酚、ha14-1、tw37或癸酸；

-微管蛋白結(jié)合劑，例如康普瑞汀、秋水仙堿或諾考達(dá)唑；

-激酶抑制劑(例如egfr(上皮生長(zhǎng)因子受體)抑制劑、mtki(多標(biāo)靶激酶抑制劑)、mtor抑制劑)，例如夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來(lái)酸舒尼替尼、坦羅莫司；

-法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替吡法尼；

-組蛋白脫乙?；?hdac)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(saha)、縮肽(fr901228)、nvp-laq824、r306465、奎西諾他(quisinostat)、曲古霉素a、伏立諾他；

-泛素-蛋白酶體路徑抑制劑，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；

-曲貝替定；

-端粒酶抑制劑，例如端粒抑素；

-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普林司他或美他司他；

-重組白細(xì)胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇化干擾素α2b；

-mapk抑制劑；

-類視黃素，例如阿利維a酸、貝瑟羅汀、維甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、諾龍(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松；

-促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、乙酸亮丙立德；

-沙利度胺、來(lái)那度胺；

-巰嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門(mén)冬酶、拉布立酶；

-bh3模擬物，例如abt-737；

-mek抑制劑，例如pd98059、azd6244、ci-1040

-集落刺激因子類似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；紅細(xì)胞生成素或其類似物(例如達(dá)貝泊汀α)；白細(xì)胞介素11；唑來(lái)膦酸鹽、唑來(lái)膦酸；芬太尼；雙膦酸鹽；帕利夫明；

-類固醇細(xì)胞色素p45017α-羥化酶-17，20-裂解酶抑制劑(cyp17)，例如阿比特龍、乙酸阿比特龍。

因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例涉及一種產(chǎn)品，含有一種根據(jù)本發(fā)明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一種活性成分，以組合制劑形式用于同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于治療罹患癌癥的患者。

一種或多種其他醫(yī)藥劑與根據(jù)本發(fā)明的化合物可以同時(shí)(例如以單獨(dú)或整體組合物形式)或以任一順序依序給予。在后一種情況下，兩種或更多種化合物將在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)并且以一定量和方式給予，以便足以確保實(shí)現(xiàn)一種有利或協(xié)同作用。應(yīng)了解，組合的每種組分的優(yōu)選給予方法和順序以及對(duì)應(yīng)的劑量和方案將取決于所給予的具體其他醫(yī)藥劑和本發(fā)明的化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法并且鑒于在此陳述的信息而容易地確定。

當(dāng)以組合形式給出時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，所述比率以及精確的給予劑量和頻率取決于所用的具體的根據(jù)本發(fā)明的化合物以及其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病癥、所治療的病癥的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間和一般身體狀況、給藥方式連同個(gè)體可以服用的其他藥物。此外，顯然該有效日用量可以降低或提高，這取決于所治療的受試者的響應(yīng)和/或取決于給出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評(píng)估。本發(fā)明的具有化學(xué)式(i)的化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1，更尤其從1/5到5/1，甚至更尤其從1/3到3/1的范圍內(nèi)。

鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于順鉑，以約75mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于卡鉑，以每個(gè)療程約300mg/m2給予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于太平洋紫杉醇，以約175到250mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于多西他賽，以每個(gè)療程約75到150mg/m2給予。

喜樹(shù)堿化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對(duì)于伊立替康，以約100到350mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于拓?fù)涮婵?，以每個(gè)療程約1到2mg/m2給予。

抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別對(duì)于依托泊苷，以約35到100mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于替尼泊苷，以每個(gè)療程約50到250mg/m2給予。

抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對(duì)于長(zhǎng)春堿，以約3到12mg/m2的劑量給予，對(duì)于長(zhǎng)春新堿，以約1到2mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于長(zhǎng)春瑞濱，以每個(gè)療程約10到30mg/m2的劑量給予。

抗腫瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/m2體表面積的劑量給予，特別對(duì)于5-fu，以200到500mg/m2的劑量給予，對(duì)于吉西他濱，以約800到1200mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于卡培他濱，以每個(gè)療程約1000到2500mg/m2給予。

烷基化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2體表面積的劑量給予，特別對(duì)于環(huán)磷酰胺，以約100到500mg/m2的劑量給予，對(duì)于苯丁酸氮芥，以約0.1到0.2mg/kg的劑量給予，對(duì)于卡莫司汀，以約150到200mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于洛莫司汀，以每個(gè)療程約100到150mg/m2的劑量給予。

抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2體表面積的劑量給予，特別對(duì)于多柔比星，以約40到75mg/m2的劑量給予，對(duì)于道諾霉素，以約25到45mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于黃膽素，以每個(gè)療程約10到15mg/m2的劑量給予。

抗雌激素劑有利地取決于具體藥劑和所治療的病癥而以每天約1到100mg的劑量給予。它莫西芬有利地以一天兩次5到50mg，優(yōu)選10到20mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時(shí)間以達(dá)到并且維持一種治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時(shí)間以達(dá)到并且維持一種治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量經(jīng)口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100mg的劑量經(jīng)口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg的劑量經(jīng)口給予。

抗體有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如果不同，那么如本領(lǐng)域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個(gè)療程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2體表面積的劑量給予。

這些劑量可以每個(gè)療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重復(fù)該療程。

以下實(shí)例進(jìn)一步展示了本發(fā)明。

實(shí)例

數(shù)種用于制備本發(fā)明的化合物的方法在以下實(shí)例中進(jìn)行了展示。除非另外指出，所有的起始材料是從商業(yè)供應(yīng)商獲得并且不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。

在此，術(shù)語(yǔ)‘boc’意指叔丁氧基羰基、‘dce’意指1，2-二氯乙烷、‘cs2co3’意指碳酸銫、‘dcm’意指二氯甲烷、‘beh’意指橋接的乙基硅氧烷/二氧化硅雜合物、‘diad’意指二異丙基偶氮二羧酸酯、‘dipea’意指二異丙基乙胺、‘dmap’意指n，n-二甲基吡啶-4-胺、‘dmf’意指n，n-二甲基甲酰胺、‘dmso’意指二甲亞砜、‘uplc’意指超高效液相色譜法、‘lc’意指液相色譜法、‘etoac’意指乙酸乙酯、‘快速-nh2’意指二氧化硅聚丙基氨基弱陰離子交換柱、‘hplc’意指高效液相色譜法、‘lcms’意指液相色譜/質(zhì)譜法、‘mecn’意指乙腈、‘meoh’意指甲醇、‘rt’意指保留時(shí)間、‘scx-2spe’意指二氧化硅丙基磺酸強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱、‘sem’意指2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基、‘tbaf’意指四丁基氟化銨、‘tfa’意指三氟乙酸、‘na2so4’意指硫酸鈉、‘hatu’意指1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽、‘sfc’意指超臨界流體色譜并且‘thf’意指四氫呋喃。

在本發(fā)明的中間體和化合物的結(jié)構(gòu)中，氘(²h)由化學(xué)符號(hào)d表示。

在實(shí)驗(yàn)部分中指示了一些中間體，表現(xiàn)為區(qū)域異構(gòu)體(位置異構(gòu)體)的混合物。這意味著，在該中間體中存在兩個(gè)或更多個(gè)取代基可以附接的位置，并且該中間體實(shí)際是指在合成期間形成的不同的潛在產(chǎn)物的混合物。例如，指示為區(qū)域異構(gòu)體的混合物的中間體6是以下各項(xiàng)的混合物：

獲得中間體為區(qū)域異構(gòu)體的混合物或單獨(dú)的區(qū)域異構(gòu)體。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，如果希望的話，通過(guò)技術(shù)人員熟知的或如以下部分中針對(duì)一些中間體示出的方法，可以將區(qū)域異構(gòu)體的混合物容易地分離為單獨(dú)的區(qū)域異構(gòu)體。

中間體的制備

實(shí)例a1

a)中間體1的制備

在-78℃下，在氬氣氛圍下，將(甲基二苯基硅烷基)乙炔(2.0ml，9.08mmol)于無(wú)水thf(40ml)中的攪拌溶液用1.6m正丁基鋰于己烷中的溶液(6.25ml，10.0mmol)處理，維持溫度低于-70℃。在1小時(shí)后，將混合物用丙酮-d6(0.79ml，10.91mmol)處理，并將所得混合物在0℃下攪拌1.5小時(shí)。將混合物通過(guò)添加水來(lái)淬滅并且分配在水與etoac之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用etoac和環(huán)己烷(按體積計(jì)0∶1到3∶7)的混合物洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈無(wú)色油狀的所希望的產(chǎn)物(2.51g，96％)。

實(shí)例a2

a)中間體2的制備

在環(huán)境溫度下，將碘(0.21g，1.66mmol)、吡唑-d4(0.20g，2.77mmol)和mecn(3.0ml)的攪拌的混合物用硝酸銫銨(0.91g，1.66mmol)處理并將所得混合物攪拌3小時(shí)。在真空中濃縮該混合物，并且使殘余物分配在5％水性亞硫酸氫鈉溶液與etoac之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。通過(guò)在硅膠上進(jìn)行柱色譜、用etoac和戊烷(按體積計(jì)0∶1到7∶3)的混合物洗脫來(lái)純化殘余物，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.26g，47％)。

lcms(方法b)：rt＝2.12min，m/z[m+h]⁺＝197。

b)中間體3的制備

在氮?dú)夥諊略?℃下，將中間體2(0.26g，1.32mmol)于dmf(3.0ml)中的攪拌溶液用氫化鈉(0.06g，1.58mmol，在礦物油中60％)處理。在攪拌15分鐘之后，將混合物用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.26ml，1.45mmol)處理，并且將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。將該混合物分配在etoac與鹽水之間。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用戊烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到4∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈黃色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.29g，91％)。

lcms(方法b)：rt＝4.09min，m/z[m+h]⁺＝327。

實(shí)例a3

a)中間體4a、4b和4c的制備

在環(huán)境溫度下，在氬氣氛圍下，將中間體10(50.0g，161mmol)于無(wú)水thf(400ml)中的脫氣溶液用2.0m異丙基氯化鎂于thf中的溶液(121ml，242mmol)逐滴處理。在攪拌1小時(shí)后，逐滴添加2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷(50.9g，322mmol)，并將所得混合物攪拌1小時(shí)。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋并在水與etoac之間分配。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用etoac和戊烷的混合物(按體積計(jì)0∶1到1∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈無(wú)色油狀的4a(57.6g，100％)。將區(qū)域異構(gòu)體4b和4c(假定中間體4b和4c的sem基團(tuán)的區(qū)域化學(xué))從同分異構(gòu)體混合物4a中，通過(guò)硅膠柱色譜法、用etoac和石油醚的混合物(b.p.40℃-60℃)(按體積計(jì)1∶100到1∶10)洗脫進(jìn)行分離。

中間體5通過(guò)使用如實(shí)例a3中描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表1)。

表1：

實(shí)例a4

a)中間體6的制備

在環(huán)境溫度下，將3-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(0.50g，2.40mmol)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.53ml，3.00mmol)以及dipea(1.3ml，7.21mmol)于dcm(10ml)中的混合物攪拌1.5小時(shí)。將該混合物分配在dcm與水之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮，獲得呈淡棕色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.81g，100％，兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物)。

lcms(方法d)：rt＝4.21和4.32min，m/z[m+h]⁺＝339。

b)中間體7的制備

在50℃下，將中間體51(0.50g，1.43mmol)、中間體6(0.65g，1.93mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(ii)(0.12g，0.14mmol)以及碳酸鉀(0.39g，2.86mmol)于dmf(5.5ml)和水(1.4ml)中的脫氣懸浮液加熱3.5小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在水與etoac之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)19∶1到7∶3)洗脫進(jìn)行純化，獲得呈淺棕色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.18g，28％，兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物)。

lcms(方法d)：rt＝4.53和4.61min，m/z[m+h]⁺＝434/436。

中間體8至中間體10通過(guò)使用如針對(duì)中間體6描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表2)。

表2：

中間體11至中間體15通過(guò)使用如針對(duì)中間體7描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表3)。

表3：

實(shí)例a5

a)中間體16的制備

在環(huán)境溫度下將5-溴-6-氟-1h-吲哚(2.5g，11.7mmol)在dmf(30ml)中的攪拌溶液用氫氧化鉀(2.5g，44.6mmol)處理。在10分鐘后，添加碘(4.45g，17.5mmol)并將所得混合物攪拌18小時(shí)。將該混合物用水稀釋并用etoac萃取。將合并的萃取物用5％水性偏亞硫酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用etoac和環(huán)己烷的混合物(按體積計(jì)0∶1到2∶3)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(1.88g，47％)。

lcms(方法b)：rt＝3.94min，m/z[m-h]^-＝338/340。

b)中間體17的制備

在90℃，將中間體16(2.1g，6.18mmol)、cs2co3(8.05g，24.7mmol)、4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.31g，15.43mmol)和dmf(50ml)的攪拌的混合物加熱16小時(shí)。添加4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.39g，5.0mmol)和cs2co3(2.93g，9.0mmol)的第二部分，并將所得混合物在90℃下加熱6小時(shí)。將該混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且分配在etoac與水之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到1∶1)洗脫進(jìn)行純化。將殘余物通過(guò)硅膠上柱色譜法、用dcm洗脫進(jìn)一步純化，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.89g，27％)。

c)中間體18的制備

在環(huán)境溫度下，將中間體17(0.89g，1.69mmol)在dcm(20ml)中的攪拌溶液用tfa(1.5ml，19.6mmol)處理，并將所得混合物攪拌2小時(shí)。將混合物在真空中濃縮，并且將殘余物通過(guò)scx-2spe柱、用meoh與2.0m氨于meoh中的溶液的混合物(按體積計(jì)1∶0到0∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈淺棕色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.67g，94％)。

lcms(方法b)：rt＝2.42min，m/z[m+h]⁺＝423/425。

d)中間體19的制備

在氮?dú)夥諊略诃h(huán)境溫度下，將中間體18(0.67g，1.59mmol)于meoh(7.0ml)和乙酸(7.0ml)的混合物中的攪拌溶液用(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(0.59ml，3.38mmol)處理。在10分鐘后，用氰基硼氫化鈉(0.50g，7.96mmol)處理混合物，并在55℃下將所得混合物攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。該殘余物在1.0m水性氫氧化鈉溶液和etoac之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用在meoh中的2.0m氨溶液和dcm的混合物(按體積計(jì)0∶1到1∶4)洗脫進(jìn)行純化，獲得呈黃色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.61g，58％)。

lcms(方法b)：rt＝2.60min，m/z[m+h]⁺＝463/465。

e)中間體20的制備

在85℃下，將中間體19(0.61g，0.93mmol)、中間體4b或4c(0.40g，1.12mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(ii)(0.08g，0.10mmol)以及cs2co3(0.90g，2.76mmol)于1，4-二噁烷(8.0ml)和水(2.0ml)中的脫氣懸浮液加熱3小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在水與etoac之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用dcm和meoh的混合物(按體積計(jì)1∶0到9∶1)洗脫進(jìn)行純化。通過(guò)反相制備型hplc、用mecn與含有0.1％甲酸的水的混合物(按體積計(jì)1∶19到49∶1)洗脫進(jìn)行進(jìn)一步純化，得到呈淺黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.09g，16％，假定該sem基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

lcms(方法b)：rt＝3.11min，m/z[m+h]⁺＝567/569/571。

f)中間體21的制備

將中間體20(0.13g，0.23mmol)、中間體1(0.49g，1.72mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.26g，0.23mmol)、碘化銅(i)(0.02mg，0.11mmol)、三乙胺(1.11ml，7.96mmol)和mecn(8.0ml)的脫氣混合物用1.0m氟化四丁基銨于thf(1.6ml，1.6mmol)中的溶液處理，并將所得混合物通過(guò)在100℃下微波照射加熱1.5小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用etoac和環(huán)己烷的混合物(按體積計(jì)0∶1到1∶0)洗脫進(jìn)行純化，獲得呈棕色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.03g，20％，假定該sem基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

lcms(方法b)：rt＝2.88min，m/z[m+h]⁺＝577/579。

中間體22至中間體26通過(guò)使用如針對(duì)中間體16描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表4)。

表4：

中間體27通過(guò)使用如針對(duì)中間體17描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表5)。

表5：

實(shí)例a6

a)中間體28的制備

在環(huán)境溫度下在氮?dú)夥諊?，?-溴-6-氟-1h-吲哚(1.0g，4.67mmol)、koh粉末(0.52g，9.34mmol)和甲苯(40ml)用4-甲磺?；趸?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.31g，4.67mmol)處理，并將所得混合物在100℃下加熱18小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。將殘余物分配在水與etoac之間。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用dcm和環(huán)己烷的混合物(按體積計(jì)3∶7到1∶0)洗脫進(jìn)行純化。通過(guò)硅膠柱色譜法、用dcm和環(huán)己烷的混合物(按體積計(jì)1∶1到4∶1)洗脫進(jìn)行進(jìn)一步純化，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.65g，31％)。

b)中間體29的制備

在環(huán)境溫度下，將中間體28(0.57g，1.45mmol)在dcm(10ml)中的攪拌溶液用tfa(5.0ml，65mmol)處理，并將所得混合物攪拌10分鐘。將混合物在真空中濃縮，并且將殘余物通過(guò)scx-2spe柱、用meoh與2.0m氨于meoh中的溶液的混合物(按體積計(jì)1∶0到0∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈淺棕色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.53g，99％)。

c)中間體30的制備

在環(huán)境溫度下，將中間體29(0.89g，3.0mmol)、37％水性甲醛(2.23g，30mmol)、乙酸(0.01ml，0.3mmol)和dcm(30ml)的攪拌溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.27g，6.0mmol)處理，并將所得混合物攪拌1小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮，并將殘余物在飽和碳酸氫鈉水性溶液與etoac之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用在meoh中的2.0m氨溶液和dcm的混合物(按體積計(jì)0∶1到1∶12)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.42g，45％)。

實(shí)例a7

a)中間體31的制備

在環(huán)境溫度下，將中間體66(3.92g，7.17mmol)于thf(150ml)中的攪拌混合物用在thf中的1.0mtbaf溶液(35.9ml，35.9mmol)處理，并將所得混合物在50℃下加熱3小時(shí)。添加在thf中的1.0mtbaf溶液(18.0ml，18.0mmol)的第二部分，并將所得混合物在60℃下加熱78小時(shí)。將該混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且分配在etoac與水之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用石油醚(b.p.40℃-60℃)和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到3∶2)洗脫進(jìn)行純化，以獲得所希望的產(chǎn)物(2.03g，72％)。

lcms(方法c)：rt＝4.18min，m/z[m+h]⁺＝392/394。

實(shí)例a8

a)中間體32的制備

將中間體16(29.4g，86.7mmol)、4-甲基苯磺酰氯(16.5g，86.7mmol)、naoh(6.8g，152mmol)、芐基三乙基氯化銨(1.64g，8.67mmol)和無(wú)水dcm(52ml)的混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，并然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將混合物在水和etoac之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)從etoac和石油醚的混合物(按體積計(jì)1∶1)結(jié)晶以獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(20g，47％)。

b)中間體33的制備

在80℃下，將中間體32(2.50g，5.06mmol)、中間體4b或4c(1.99g，5.57mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(ii)(0.42g，0.51mmol)和碳酸銫(4.95g，15.2mmol)于1，4-二噁烷(35ml)和水(7.0ml)中的脫氣懸浮液加熱24小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在水與etoac之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到4∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈黃色油狀的所希望的產(chǎn)物(2.14g，71％，假定該sem基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

c)中間體34的制備

在環(huán)境溫度下，將中間體33(2.1g，3.51mmol)于thf(15ml)中的攪拌溶液用甲醇鈉(25wt％，在meoh中，8.0ml，35.0mmol)處理，并將所得混合物攪拌30分鐘。將混合物在真空中濃縮，并將殘余物在etoac與飽和碳酸氫鈉水性溶液之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到3∶2)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈紫色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.78g，50％，假定該sem基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

d)中間體35的制備

將中間體34(0.78g，1.75mmol)、3-碘-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.42ml，2.45mmol)和cs2co3(1.14g，3.50mmol)于dmf(5.0ml)中的攪拌混合物在110℃下加熱18小時(shí)。將該混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且分配在etoac與水之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到3∶2)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈米黃色泡沫狀的所希望的產(chǎn)物(0.74g，71％，假定該sem基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

lcms(方法b)：rt＝4.94min，m/z[m+h]⁺＝599/601/603。

e)中間體36的制備

在環(huán)境溫度下，將中間體35(0.74g，1.24mmol)在dcm(14ml)中的攪拌溶液用tfa(1.42ml，18.6mmol)處理。在攪拌30分鐘后，添加tfa(1.42ml，18.6mmol)的第二部分，并將所得混合物攪拌2小時(shí)。將混合物用dcm稀釋，并通過(guò)scx-2spe柱、用meoh和2.0m氨于meoh中的溶液的混合物(按體積計(jì)1∶0到0∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈棕色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.46g，100％)。

lcms(方法b)：rt＝2.12min，m/z[m+h]⁺＝369/371/373。

f)中間體37的制備

在0℃下，將中間體36(0.22g，0.58mmol)、37％水性甲醛(0.08g，1.16mmol)、乙酸鈉(0.09g，0.16mm0l)、meoh(5.0ml)和dcm(3.0ml)的攪拌溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.25g，1.16mmol)處理，并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。將混合物在真空中濃縮，并且將殘余物通過(guò)scx-2spe柱、用meoh與2.0m氨于meoh中的溶液的混合物(按體積計(jì)1∶0到0∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈粉色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.20g，90％)。

lcms(方法b)：rt＝2.02min，m/z[m+h]⁺＝383/385/387。

中間體38至中間體43通過(guò)使用如針對(duì)中間體33描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表6)。

表6：

中間體44通過(guò)使用如針對(duì)中間體36描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表7)。

表7：

中間體45通過(guò)使用如針對(duì)中間體37描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表8)。

表8：

實(shí)例a9

a)中間體46的制備

將中間體31(0.30g，0.77mmol)、k2co3(0.21g，1.53mmol)、碘乙烷(0.07ml，0.84mmol)和dmf(4.0ml)的攪拌混合物在100℃下加熱19小時(shí)。添加碘乙烷(0.07ml，0.84mmol)的第二部分，并將所得混合物在100℃下加熱6.5小時(shí)。將該混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且分配在etoac與水之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到7∶3)洗脫進(jìn)行純化，以獲得所希望的產(chǎn)物(0.25g，76％)。

lcms(方法c)：rt＝4.69min，m/z[m+h]⁺＝420/422。

中間體47至中間體49通過(guò)使用如實(shí)例a9中描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表9)。

表9：

實(shí)例a10

a)中間體93a和93b的制備

在環(huán)境溫度下用二叔丁基二碳酸酯(1.48g，6.79mmol)處理3-氨基-4-溴-1h-吡唑(1.00g，6.17mmol)和dmap(0.15g，1.23mmol)于thf(17ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物2小時(shí)。將該混合物分配在dcm與水之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)4∶1到2∶3)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈區(qū)域異構(gòu)體的混合物的所希望的產(chǎn)物(93a，1.0g，63％以及93b，0.55g，33％，假定該boc基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

lcms(方法d)：rt＝2.74min，m/z[m+h-叔丁基]⁺＝206/208。

lcms(方法d)：rt＝2.76min，m/z[m+h-boc]⁺＝162/164。

b)中間體50的制備

將中間體93a(0.25g，0.95mmol)、雙(頻哪醇并)二硼烷(0.30g，1.19mmol)、乙酸鉀(0.28g，2.86mmol)和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(ii)(0.70g，0.01mmol)于dmf(9.5ml)中的脫氣懸浮液在70℃下加熱3.5小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配dcm在與水之間。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并在真空中濃縮，以獲得呈棕色油狀狀的所希望的產(chǎn)物(2.02g，100％，假定該boc基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

lcms(方法a)：rt＝2.94min，m/z[m+h]⁺＝309。

實(shí)例a11

a)中間體94的制備

在90℃，將中間體34(2.0g，4.50mmol)、cs2co3(5.86g，17.9mmol)、4-甲磺?；趸?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.51g，8.98mmol)和dmf(20ml)的攪拌的混合物加熱18小時(shí)。添加4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.51g，8.98mmol)和cs2co3(2.93g，8.98mmol)的第二部分，并將所得混合物在90℃下加熱24小時(shí)。將該混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且分配在etoac與水之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到0∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈淺黃色油狀的所希望的產(chǎn)物(2.80g，99％)。

lcms(方法c)：rt＝5.26min，m/z[m+h]⁺＝627/629/631。

b)中間體95的制備

在環(huán)境溫度下，將中間體94(2.80g，4.46mmol)在dcm(5.0ml)中的攪拌溶液用tfa(2.5ml，32.7mmol)處理，并將所得混合物攪拌20小時(shí)。將混合物在真空中濃縮，并且將殘余物通過(guò)scx-2spe柱、用meoh與2.0m氨于meoh中的溶液的混合物(按體積計(jì)1∶0到0∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(1.74g，98％)。

lcms(方法c)：rt＝2.27min，m/z[m+h]⁺＝397/399/401。

c)中間體96的制備

在環(huán)境溫度下，將中間體95(1.74g，4.39mmol)、37％水性甲醛(0.20g，6.57mmol)、乙酸鈉(0.72g，8.78mmol)、meoh(20ml)和dcm(10ml)的攪拌溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.40g，6.60mmol)處理，并將所得混合物攪拌20小時(shí)。將混合物在真空中濃縮，并且將殘余物通過(guò)scx-2spe柱、用meoh與2.0m氨于meoh中的溶液的混合物(按體積計(jì)1∶0到0∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(1.69g，94％)。

lcms(方法c)：rt＝2.26min，m/z[m+h]⁺＝411/413/415。

實(shí)例a12

a)中間體51的制備

在0℃下，將5-溴-3-碘-1h-吲哚(7.88g，24.48mmol)在dmf(100ml)中的攪拌溶液用氫化鈉(1.96g，49.0mmol，在礦物油中60％)處理。在30分鐘之后，將混合物用碘乙烷(3.94ml，49.0mmol)的第二部分處理，并且將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將該混合物分配在etoac與鹽水之間。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到4∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得所希望的產(chǎn)物(7.38g，86％)。

lcms(方法d)：rt＝4.34min，m/z[m+h]⁺＝349/351。

b)中間體52的制備

在50℃下，將中間體51(0.36g，1.03mmol)、中間體50(0.43g，1.39mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(ii)(0.08g，0.10mmol)以及碳酸鉀(0.28g，2.06mmol)于dmf(4.0ml)和水(1.0ml)中的脫氣懸浮液加熱5.5小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在水與etoac之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶0到4∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈淺棕色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.06g，14％，假定該boc基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

lcms(方法d)：rt＝3.82min，m/z[m-(叔丁基)+h]⁺＝405/407。

c)中間體53的制備

將中間體52(0.06g，0.15mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.10ml，1.02mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.025g，0.022mmol)、碘化銅(i)(0.003mg，0.015mmol)和三乙胺(0.14ml，1.02mmol)于mecn(2.0ml)中的脫氣懸浮液通過(guò)在75℃下微波照射加熱1.5小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶1到0∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得所希望的產(chǎn)物(0.04g，64％，假定該boc基團(tuán)的區(qū)域化學(xué)性)。

lcms(方法d)：rt＝3.30min，m/z[m+h]⁺＝409。

中間體54至中間體65通過(guò)使用如針對(duì)中間體51描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表10)。

表10：

中間體66通過(guò)使用如針對(duì)中間體52描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表11)。

表11：

中間體67至中間體92通過(guò)使用如針對(duì)中間體53描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表12)。

表12：

化合物的制備

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以實(shí)驗(yàn)方式獲得的值并且當(dāng)使用不同分析方法時(shí)可能不同。在此報(bào)道的甲酸或乙酸的含量通過(guò)¹hnmr積分來(lái)測(cè)定，并且與¹hnmr結(jié)果一起報(bào)道。具有低于0.5當(dāng)量的酸含量的化合物可以被認(rèn)為是游離堿。

實(shí)例b1

a)化合物1的制備

在回流下，將中間體67(0.13g，0.24mmol)、在thf中的1.0mtbaf溶液(1.18ml，1.18mmol)以及1，2-乙二胺(0.08ml，1.17mmol)于thf(10ml)中的混合物加熱24小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，在真空中濃縮并且將殘余物分配在etoac與鹽水之間。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用環(huán)己烷和etoac的混合物(按體積計(jì)1∶1到0∶1)洗脫，隨后用meoh和etoac的混合物(按體積計(jì)0∶1到1∶9)洗脫進(jìn)行純化。通過(guò)在c18柱上進(jìn)行hplc、用mecn和含有0.1％氨的水的混合物(按體積計(jì)1∶9到19∶1)洗脫來(lái)進(jìn)一步純化，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.017g，27％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.84(s，1h)，11.29(s，1h)，7.95(br.s，2h)，7.76(d，j＝0.8hz，1h)，7.57(s，1h)，7.36(d，j＝8.4hz，1h)，7.11(dd，j＝1.5，8.4hz，1h)，5.35(s，1h)，1.48(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝3.15min，m/z[m+h]⁺＝266。

化合物3至化合物28通過(guò)使用如實(shí)例b1中描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表13)。

表13：

實(shí)例b2

a)化合物2的制備

將中間體53(0.037g，0.091mmol)于mecn(2.5ml)中的懸浮液通過(guò)在150℃下微波照射加熱1小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且通過(guò)硅膠柱色譜法、用dcm和meoh的混合物(按體積計(jì)1∶0到9∶1)洗脫進(jìn)行純化，以獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.013g，46％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm：7.75(s，1h)，7.54(s，1h)，7.32-7.29(m，1h)，7.29-7.25(m，2h)，7.20(s，1h)，5.67(d，j＝2.2hz，2h)，4.15(q，j＝7.3hz，2h)，1.64(s，6h)，1.46(t，j＝7.3hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝3.20min，m/z[m+h]⁺＝309。

實(shí)例b3

a)化合物29的制備

將中間體37(0.20g，0.52mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.11g，1.04mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.12g，0.10mmol)、碘化銅(i)(0.01g，0.05mmol)、三乙胺(0.51ml，3.64mmol)和mecn(4.5ml)的混合物通過(guò)在100℃下微波照射加熱1小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)scx-2spe柱、用meoh與2.0m氨于meoh中的溶液的混合物(按體積計(jì)1∶0到0∶1)洗脫進(jìn)行純化。通過(guò)硅膠柱色譜法、用2.0m氨于meoh中的溶液和dcm的混合物(按體積計(jì)0∶1到1∶9)洗脫，接著在c18柱上進(jìn)行hplc，用mecn和含有0.1％甲酸的水的混合物(1∶9到7∶3)進(jìn)行進(jìn)一步純化，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.03g，13％，存在0.9當(dāng)量甲酸)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.19(s，1h)，8.22(s，1h)，8.17(s，0.9h)，7.87(s，1h)，7.64(d，j＝6.9hz，1h)，7.60(d，j＝10.9hz，1h)，5.43(s，1h)，5.16-5.08(m，1h)，3.78-3.72(m，2h)，3.41-3.33(m，2h)，2.35(s，3h)，1.47(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝2.62min，m/z[m+h]⁺＝387/389。

化合物33至化合物37通過(guò)使用如實(shí)例b3中描述的類似的反應(yīng)方案，使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧现苽?表14)。

表14：

實(shí)例b4

a)化合物30的制備

在環(huán)境溫度下，在氬氣氛圍下，將中間體45(0.24g，0.56mmol)、中間體1(0.32g，1.11mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.13g，0.11mmol)、碘化銅(i)(0.01mg，0.06mmol)、三乙胺(0.54ml，3.89mmol)和mecn(3.0ml)的脫氣混合物用1.0mtbaf于thf中的溶液(0.28ml，0.28mmol)處理。通過(guò)在100℃下微波照射來(lái)加熱所得混合物1小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在水與etoac之間。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法、用meoh與dcm的混合物(按體積計(jì)0∶1到1∶9)洗脫進(jìn)行純化。通過(guò)反相制備型hplc、用乙腈與含有0.1％甲酸的水的混合物(按體積計(jì)1∶9到3∶1)洗脫進(jìn)行進(jìn)一步純化，得到所希望的產(chǎn)物(0.05g，17％，存在0.8當(dāng)量甲酸)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.17(s，1h)，8.21(s，1h)，8.19(s，0.8h)，7.90(s，1h)，7.65(d，j＝6.9hz，1h)，7.56(d，j＝10.9hz，1h)，5.41(s，1h)，4.58-4.49(m，1h)，2.91(dd，j＝2.4，10.4hz，1h)，2.73(d，j＝11.3hz，1h)，2.46-2.32(m，3h)，2.24-2.13(m，1h)，1.99-1.90(m，1h)，1.84-1.63(m，3h)，1.02(t，j＝7.1hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝2.74min，m/z[m+h]⁺＝435/437。

實(shí)例c1

a)化合物31和32的制備

將化合物30(0.04g，0.09mmol)通過(guò)手性制備型sfc用以下條件純化：柱，phenomenex5ucellulose-4，250x21.2mm，5μm；流動(dòng)相，co2(70％)、含有0.1％二乙醇胺的meoh(30％)；100ml/min，120巴，40℃，檢測(cè)器，uv240nm。這獲得呈灰白色固體狀的化合物31(第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體)(0.01g，35％)和呈灰白色固體狀的化合物32(第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體)(0.01g，34％)。

化合物31

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.16(s，1h)，8.20(s，1h)，7.89(s，1h)，7.64(d，j＝6.9hz，1h)，7.55(d，j＝11.0hz，1h)，5.40(s，1h)，4.57-4.48(m，1h)，2.90(dd，j＝3.1，10.7hz，1h)，2.70(d，j＝11.1hz，1h)，2.47-2.36(m，3h)，2.23-2.13(m，1h)，1.98-1.90(m，1h)，1.83-1.61(m，3h)，1.01(t，j＝7.1hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝2.73min，m/z[m+h]⁺＝435/437。

化合物32

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.17(s，1h)，8.20(s，1h)，7.89(s，1h)，7.64(d，j＝6.9hz，1h)，7.55(d，j＝11.0hz，1h)，5.40(s，1h)，4.57-4.48(m，1h)，2.90(dd，j＝2.7，10.5hz，1h)，2.71(d，j＝11.0hz，1h)，2.45-2.36(m，3h)，2.20-2.15(m，1h)，1.96-1.89(m，1h)，1.82-1.62(m，3h)，1.01(t，j＝7.1hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝2.73min，m/z[m+h]⁺＝435/437。

分析部分

lcms

使用以下方法來(lái)進(jìn)行用以測(cè)定保留時(shí)間和相關(guān)質(zhì)量離子的質(zhì)譜(lcms)實(shí)驗(yàn)：

方法a：在連接到具有二極管陣列檢測(cè)器的waters1525lc系統(tǒng)的waterszmd四極桿質(zhì)譜儀上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。光譜儀具有以正和負(fù)離子模式操作的電噴射源。使用sedex85蒸發(fā)光散射檢測(cè)器實(shí)現(xiàn)另一個(gè)檢測(cè)。使用luna3微米30×4.6mmc18柱和2毫升/分鐘流速來(lái)進(jìn)行l(wèi)c。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑a)和5％含有0.1％甲酸的mecn(溶劑b)持續(xù)前0.5分鐘，接著經(jīng)接下來(lái)的4分鐘梯度達(dá)到5％溶劑a和95％溶劑b。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再1分鐘。

方法b：在連接到具有二極管陣列檢測(cè)器的hewlettpackard1050lc系統(tǒng)的watersvgplatformii四極桿光譜儀上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。光譜儀具有以正和負(fù)離子模式操作的電噴射源。使用sedex85蒸發(fā)光散射檢測(cè)器實(shí)現(xiàn)另一個(gè)檢測(cè)。使用luna3微米30×4.6mmc18柱和2毫升/分鐘流速來(lái)進(jìn)行l(wèi)c。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑a)和5％含有0.1％甲酸的mecn(溶劑b)持續(xù)前0.3分鐘，接著經(jīng)接下來(lái)的4分鐘梯度達(dá)到5％溶劑a和95％溶劑b。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再1分鐘。

方法c：在連接到具有二極管陣列檢測(cè)器的hewlettpackardhp1100lc系統(tǒng)的watersplatformlc四極桿質(zhì)譜儀上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。光譜儀具有以正和負(fù)離子模式操作的電噴射源。使用sedex85蒸發(fā)光散射檢測(cè)器實(shí)現(xiàn)另一個(gè)檢測(cè)。使用phenomenexluna3微米30×4.6mmc18柱和2毫升/分鐘流速來(lái)進(jìn)行l(wèi)c。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑a)和5％含有0.1％甲酸的mecn(溶劑b)持續(xù)前0.5分鐘，接著經(jīng)接下來(lái)的4分鐘梯度達(dá)到5％溶劑a和95％溶劑b。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再1分鐘。

方法d：在連接到具有四元泵和pda檢測(cè)器的hewlettpackardhp1100lc系統(tǒng)的waterszq四極桿質(zhì)譜儀上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。光譜儀具有以正和負(fù)離子模式操作的電噴射源。使用sedex65蒸發(fā)光散射檢測(cè)器實(shí)現(xiàn)另一個(gè)檢測(cè)。使用phenomenexluna3微米30×4.6mmc18柱和2毫升/分鐘流速來(lái)進(jìn)行l(wèi)c。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑a)和5％含有0.1％甲酸的mecn(溶劑b)持續(xù)前0.3分鐘，接著經(jīng)接下來(lái)的4分鐘梯度達(dá)到5％溶劑a和95％溶劑b。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再1分鐘。

方法e：在連接到具有pdauv檢測(cè)器的watersacquityuplc系統(tǒng)的watersmicromasszq2000四極桿質(zhì)譜儀上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。光譜儀具有以正和負(fù)離子模式操作的電噴射源。使用acquitybeh1.7微米c18柱、acquitybehshield1.7微米rp18柱或acquityhst1.8微米柱進(jìn)行l(wèi)c。每個(gè)柱具有100×2.1mm的尺寸，并且維持在40℃下，流速是0.4毫升/分鐘。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑a)和5％含有0.1％甲酸的mecn(溶劑b)持續(xù)前0.4分鐘，接著經(jīng)接下來(lái)的5.2分鐘梯度達(dá)到5％溶劑a和95％溶劑b。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再0.8分鐘。

nmr數(shù)據(jù)

在此使用一臺(tái)具有標(biāo)準(zhǔn)脈沖序列的varianunityinova光譜儀在400mhz下在環(huán)境溫度下操作來(lái)進(jìn)行nmr實(shí)驗(yàn)?；瘜W(xué)位移(δ)以比四甲基硅烷(tms)低場(chǎng)的百萬(wàn)分率(ppm)報(bào)道，該四甲基硅烷用作內(nèi)標(biāo)。cdcl3(氘化的氯仿)、cd3od(甲醇-d)或dmso-d6(氘化的dmso，二甲基-d6亞砜)作為溶劑使用。

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以實(shí)驗(yàn)方式獲得的值并且當(dāng)使用不同分析方法時(shí)可能不同。在此報(bào)道的甲酸或乙酸的含量通過(guò)¹hnmr積分來(lái)測(cè)定。具有低于0.5當(dāng)量的酸含量的化合物可以被認(rèn)為是游離堿。

化合物3

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm：7.75(s，2h)，7.34-7.28(m，2h)，7.10(s，1h)，6.08(br.s，1h)，4.18(q，j＝7.3hz，2h)，2.38(s，3h)，1.64(s，6h)，1.48(t，j＝7.3hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝3.89min，m/z[m+h]⁺＝308。

化合物4

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm：12.25(s，1h)，7.91(s，1h)，7.73(s，1h)，7.31(s，2h)，7.29(s，1h)，4.20(q，j＝7.3hz，2h)，1.64(s，6h)，1.49(t，j＝7.3hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝4.52min，m/z[m+h]⁺＝362。

化合物5

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.86(s，1h)，8.05(s，1h)，7.82(s，1h)，7.78(d，j＝1.1hz，1h)，7.68(s，1h)，7.53(d，j＝8.6hz，1h)，7.18(dd，j＝1.4，8.6hz，1h)，5.36(s，1h)，4.15(d，j＝7.1hz，2h)，3.87-3.80(m，1h)，3.68-3.61(m，2h)，3.50-3.45(m，1h)，2.81-2.67(m，1h)，1.96-1.86(m，1h)，1.68-1.58(m，1h)，1.49(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝3.57min，m/z[m+h]⁺＝350。

化合物6

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.84(s，1h)，8.07(s，1h)，7.77(s，1h)，7.75(d，j＝1.0hz，1h)，7.64(s，1h)，7.53(d，j＝8.6hz，1h)，7.17(dd，j＝1.4，8.6hz，1h)，5.35(s，1h)，4.62(dd，j＝6.2，7.7hz，2h)，4.47(d，j＝7.2hz，2h)，4.38(t，j＝6.2hz，2h)，3.50-3.39(m，1h)，1.47(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝3.31min，m/z[m+h]⁺＝336。

化合物7

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.84(s，1h)，8.07(s，1h)，7.80(s，1h)，7.75(d，j＝0.9hz，1h)，7.58(s，1h)，7.48(d，j＝8.6hz，1h)，7.15(dd，j＝1.4，8.6hz，1h)，5.35(s，1h)，4.32(t，j＝5.2hz，2h)，3.66(t，j＝5.3hz，2h)，3.21(s，3h)，1.47(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝3.60min，m/z[m+h]⁺＝324。

化合物8

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.82(s，1h)，8.08(s，1h)，7.81(s，1h)，7.75(d，j＝2.4hz，2h)，7.50(d，j＝8.6hz，1h)，7.15(dd，j＝1.4，8.6hz，1h)，5.35(s，1h)，4.81-4.70(m，1h)，1.45(s，6h)，1.43(d，j＝6.7hz，6h)。

lcms(方法e)：rt＝4.08min，m/z[m+h]⁺＝308。

化合物9

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.83(s，1h)，8.03(s，1h)，7.78(s，1h)，7.75(d，j＝0.9hz，1h)，7.63(s，1h)，7.47(d，j＝8.5hz，1h)，7.16(dd，j＝1.4，8.5hz，1h)，5.35(s，1h)，4.19(q，j＝7.2hz，2h)，1.47(s，6h)，1.37(t，j＝7.2hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝3.93min，m/z[m+h]⁺＝294。

化合物10

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.83(s，1h)，8.05(s，1h)，7.78(s，1h)，7.73(d，j＝1.0hz，1h)，7.52(d，j＝8.9hz，2h)，7.13(dd，j＝1.4，8.6hz，1h)，5.34(s，1h)，4.66(s，1h)，4.05(s，2h)，1.47(s，6h)，1.10(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝3.45min，m/z[m+h]⁺＝338。

化合物11

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.83(s，1h)，8.06(br.s，1h)，7.80(br.s，1h)，7.75(d，j＝1.0hz，1h)，7.59(s，1h)，7.46(d，j＝8.5hz，1h)，7.15(dd，j＝1.4，8.5hz，1h)，5.35(s，1h)，4.90(t，j＝5.3hz，1h)，4.20(t，j＝5.4hz，2h)，3.72(q，j＝5.5hz，2h)，1.47(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝3.07min，m/z[m+h]⁺＝310。

化合物12

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.83(s，1h)，8.07(br.s，1h)，7.78(br.s，1h)，7.75(d，j＝0.9hz，1h)，7.55(s，1h)，7.42(d，j＝8.6hz，1h)，7.17(dd，j＝1.4，8.5hz，1h)，5.34(s，1h)，3.78(s，3h)，1.47(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝3.65min，m/z[m+h]⁺＝280。

化合物13

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.80(s，1h)，11.32(d，j＝1.6hz，1h)，8.06(s，1h)，7.78(s，1h)，7.77(s，1h)，7.76(d，j＝3.5hz，1h)，7.65(d，j＝3.3hz，1h)，7.58(d，j＝2.3hz，1h)，7.38(d，j＝8.4hz，1h)，7.13(dd，j＝1.5，8.5hz，1h)，6.89(s，1h)，1.88(s，3h)。

lcms(方法e)：rt＝3.22min，m/z[m+h]⁺＝335。

化合物14

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.80(br.s，1h)，11.26(d，j＝1.5hz，1h)，8.07(br.s，1h)，7.81(br.s，1h)，7.76(s，1h)，7.57(d，j＝2.4hz，1h)，7.36(d，j＝8.4hz，1h)，7.11(dd，j＝1.5，8.4hz，1h)，5.20(s，1h)，1.96-1.84(m，4h)，1.79-1.62(m，4h)。

lcms(方法e)：rt＝3.62min，m/z[m+h]⁺＝292。

化合物15

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.14(s，1h)，7.66-7.58(m，3h)，5.40(s，1h)，4.44-4.35(m，1h)，3.06(d，j＝11.6hz，2h)，2.47-2.39(m，3h)，1.89-1.87(m，2h)，1.60-1.51(m，1h)，1.35-1.26(m，1h)，0.48-0.42(m，2h)，0.35-0.29(m，2h)。

lcms(方法e)：rt＝2.80min，m/z[m+h]⁺＝447/449。

化合物16

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.18(s，1h)，7.54(d，j＝7.1hz，1h)，7.46(d，j＝10.9hz，1h)，6.51(s，1h)，5.43(s，1h)，4.23(q，j＝7.1hz，2h)，1.47(s，6h)，1.19(t，j＝7.1hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝3.87min，m/z[m+h]⁺＝314。

化合物17

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.16(s，1h)，8.22(s，1h)，7.64(d，j＝7.0hz，1h)，7.61(s，1h)，7.45(d，j＝10.7hz，1h)，5.30(s，1h)，4.22(t，j＝6.8hz，2h)，3.24(t，j＝5.9hz，2h)，3.21(s，3h)，2.00-1.91(m，2h)，1.50(s，3h)，1.16-1.08(m，1h)，0.59-0.53(m，1h)，0.46-0.36(m，3h)。

lcms(方法e)：rt＝4.54min，m/z[m+h]⁺＝416/418。

化合物18

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.17(s，1h)，8.23(s，1h)，7.66(d，j＝7.0hz，1h)，7.62(s，1h)，7.45(d，j＝10.8hz，1h)，5.41(s，1h)，4.22(t，j＝6.8hz，2h)，3.24(t，j＝6.0hz，2h)，3.21(s，3h)，2.00-1.91(m，2h)，1.47(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝4.23min，m/z[m+h]⁺＝390/392。

化合物19

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.15(s，1h)，8.16(s，1h)，7.67(s，1h)，7.62-7.57(m，2h)，5.29(s，1h)，4.39-4.30(m，1h)，2.88(d，j＝11.5hz，2h)，2.22(s，3h)，2.18-2.09(m，2h)，2.02-1.89(m，4h)，1.50(s，3h)，1.16-1.08(m，1h)，0.59-0.52(m，1h)，0.47-0.35(m，3h)。

lcms(方法e)：rt＝2.89min，m/z[m+h]⁺＝441/443。

化合物20

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.16(s，1h)，8.18(s，1h)，7.68(s，1h)，7.64-7.58(m，2h)，5.42(s，1h)，4.40-4.29(m，1h)，2.88(d，j＝11.5hz，2h)，2.22(s，3h)，2.18-2.05(m，2h)，2.02-1.87(m，4h)，1.47(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝2.64min，m/z[m+h]⁺＝415/417。

化合物21

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.16(s，1h)，8.21(s，1h)，7.65-7.62(m，2h)，7.47(d，j＝10.7hz，1h)，5.30(s，1h)，4.61(t，j＝4.9hz，1h)，4.23(t，j＝6.8hz，2h)，3.37(q，j＝5.7hz，2h)，1.92-1.83(m，2h)，1.50(s，3h)，1.16-1.08(m，1h)，0.59-0.53(m，1h)，0.47-0.35(m，3h)。

lcms(方法e)：rt＝3.78min，m/z[m+h]⁺＝402/404。

化合物22

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.16(s，1h)，8.23(s，1h)，7.66(d，j＝7.0hz，1h)，7.64(s，1h)，7.48(d，j＝10.7hz，1h)，5.42(s，1h)，4.62(t，j＝4.6hz，1h)，4.23(t，j＝6.9hz，2h)，3.42-3.35(m，2h)，1.93-1.84(m，2h)，1.48(s，6h)。

lcms(方法e)：rt＝3.48min，m/z[m+h]⁺＝376/378。

化合物23

¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm：7.94(s，1h)，7.60(d，j＝1.4hz，1h)，7.54(s，1h)，7.21(d，j＝1.3hz，1h)，4.62(q，j＝7.3hz，2h)，1.57(s，6h)，1.47(t，j＝7.1hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝4.88min，m/z[m+h]⁺＝362/364。

化合物24

¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm：7.95(s，1h)，7.66(d，j＝6.7hz，1h)，7.53(s，1h)，7.22(d，j＝10.3hz，1h)，4.20(q，j＝7.3hz，2h)，1.57(s，6h)，1.44(t，j＝7.3hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝4.31min，m/z[m+h]⁺＝346/348。

化合物25

¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm：7.94(s，1h)，7.53(s，1h)，7.43(dd，j＝1.4，5.7hz，1h)，4.36(q，j＝7.2hz，2h)，1.57(s，6h)，1.46(t，j＝7.1hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝4.64min，m/z[m+h]⁺＝364/366。

化合物26

¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm：7.90(s，2h)，7.57(d，j＝1.2hz，1h)，7.44(s，1h)，6.90(dd，j＝1.1，13.3hz，1h)，4.34(q，j＝7.2hz，2h)，1.56(s，6h)，1.44(t，j＝7.1hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝4.13min，m/z[m+h]⁺＝312。

化合物27

¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm：8.00(s，1h)，7.90(br.s，2h)，7.58(s，1h)，7.56(s，1h)，4.36(q，j＝7.1hz，2h)，1.58(s，6h)，1.42(t，j＝7.1hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝4.61min，m/z[m+h]⁺＝362。

化合物28

¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm：8.05(d，j＝1.5hz，1h)，7.98-7.85(m，2h)，7.60(s，2h)，4.57(q，j＝7.2hz，2h)，1.58(s，6h)，1.52(t，j＝7.2hz，3h)。

lcms(方法e)：rt＝3.85min，m/z[m+h]⁺＝319。

化合物33(甲酸1.0當(dāng)量)

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：d13.22(s，1h)，9.51(s，1h)，8.26(s，1h)，7.77(d，j＝3.2hz，1h)，7.72(d，j＝6.9hz，1h)，7.68(d，j＝3.3hz，1h)，7.64(d，j＝6.2hz，1h)，7.00(s，1h)，4.77-4.67(m，1h)，3.62(d，j＝12.1hz，2h)，3.22-3.12(m，2h)，2.88(s，3h)，2.29-2.17(m，4h)，1.90(s，3h)。

lcms(方法e)：rt＝2.68min，m/z[m+h]⁺＝484/486。

化合物34(甲酸1.0當(dāng)量)

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.23(s，1h)，9.51(br.s，1h)，8.26(s，1h)，7.73(d，j＝6.6hz，1h)，7.69-7.62(m，2h)，6.48(s，1h)，6.35(d，j＝0.9hz，1h)，4.76-4.67(m，1h)，3.63-3.57(m，1h)，2.86(s，3h)，2.41(d，j＝0.8hz，3h)，2.28-2.23(m，4h)，1.81(s，3h)。

lcms(方法e)：rt＝2.77min，m/z[m+h]⁺＝482/484。

化合物35(甲酸1.0當(dāng)量)

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.23(s，1h)，9.54(s，1h)，8.26(s，1h)，7.73(d，j＝6.8hz，1h)，7.71-7.64(m，2h)，6.68(s，1h)，4.77-4.68(m，1h)，3.62(d，j＝11.5hz，2h)，3.19(br.s，2h)，2.88(s，3h)，2.62(s，3h)，2.28-2.20(m，4h)，1.85(s，3h)。

lcms(方法e)：rt＝2.58min，m/z[m+h]⁺＝483/485。

化合物36(甲酸0.5當(dāng)量)

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.18(br.s，1h)，8.20(s，1.5h)，7.69(s，1h)，7.66-7.64(m，1h)，7.63-7.59(m，1h)，5.29(br.s，1h)，4.42-4.32(m，1h)，2.95-2.87(m，2h)，2.25(s，3h)，2.21-2.12(m，2h)，2.03-1.88(m，8h)，1.77-1.66(m，4h)。

lcms(方法e)：rt＝2.93min，m/z[m+h]⁺＝441/443。

化合物37

lcms(方法e)：rt＝2.50min，m/z[m+h]⁺＝479/481

藥理學(xué)部分

生物分析a

重組人類nf-κb誘導(dǎo)性激酶(nik/map3k14)活性的抑制

分析緩沖液是50mmtrisph7.5，含有1mmegta(乙二醇四乙酸)、1mmdtt(二硫蘇糖醇)、0.1mmna3vo4、5mmmgcl2、0.01％tween20。在384孔mesoscale高結(jié)合板中進(jìn)行分析，這些板已經(jīng)用髓鞘堿性蛋白(mbp)進(jìn)行涂布并且用牛血清白蛋白進(jìn)行阻斷，以防止非特異性蛋白結(jié)合。將所測(cè)試的所有化合物都溶解于二甲亞砜(dmso)中，并且在分析緩沖液中進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。在分析中最終dmso濃度是1％(v/v)。孵育物由化合物(1％dmso于對(duì)照和空白孔中)、25μm5′-三磷酸腺苷(atp)以及10nmnik/map3k14組成，在空白孔中用緩沖液取代酶。在25℃下進(jìn)行孵育1小時(shí)，并且接著洗滌，并且依序用兔抗磷酸化mbp和抗兔igsulfotag抗體孵育，隨后在一個(gè)mesoscalediscovery上讀取結(jié)合sulfotag。將含有空白樣品的孔中獲得的信號(hào)從所有其他孔減去，并且通過(guò)將s形曲線擬合為對(duì)照的抑制％相較于log10化合物濃度來(lái)測(cè)定ic50。

生物分析a2

重組人類nf-κb誘導(dǎo)性激酶(nik/map3k14)的自身磷酸化活性的抑制

使用(α篩選)(珀金埃爾默(perkinelmer))測(cè)量nik/map3k14自身磷酸化活性。將所測(cè)試的所有化合物都溶解于二甲亞砜(dmso)中，并且在分析緩沖液中進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。在分析中最終dmso濃度是1％(v/v)。分析緩沖液是50mmtrisph7.5，含有1mmegta(乙二醇四乙酸)、1mmdtt(二硫蘇糖醇)、0.1mmna3vo4、5mmmgcl2、0.01％tween20。在384孔α板(珀金埃爾默)中進(jìn)行分析。孵育物由化合物、25μm5′-三磷酸腺苷(atp)以及0.2nmnik/map3k14組成。使孵育通過(guò)添加加了gst標(biāo)簽的nik/map3k14酶而起始，在25℃下進(jìn)行1小時(shí)，并且通過(guò)添加含有抗磷酸化ikkser176/180抗體的終止緩沖液而終止。添加蛋白a受體和谷胱甘肽供體珠子，隨后使用多標(biāo)記板讀取器(珀金埃爾默)來(lái)讀數(shù)。將含有空白樣品的孔中獲得的信號(hào)從所有其他孔減去，并且通過(guò)將s形曲線擬合為對(duì)照的抑制％相較于log10化合物濃度來(lái)測(cè)定ic50。

生物分析b

化合物對(duì)l363細(xì)胞中的p-ikkα水平的作用

將所測(cè)試的所有化合物都溶解于dmso中，并且在培養(yǎng)基中進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。在細(xì)胞分析中最終dmso濃度是1％(v/v)。將人類l363細(xì)胞(atcc)在補(bǔ)充有g(shù)lutamax和10％胎牛血清(paa)的rpmi1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。常規(guī)地將細(xì)胞維持在0.2×10⁶個(gè)細(xì)胞/ml-1×10⁶個(gè)細(xì)胞/ml的密度下、在37℃下、在潮濕5％co2氛圍中。使細(xì)胞一周兩次進(jìn)行傳代，分裂回以獲得低密度。將細(xì)胞以2×10⁶/ml培養(yǎng)基接種于96孔板(nunc167008)中，體積是75μl/孔，加25μl1μg/ml重組人類b細(xì)胞活化因子(baff/blys/tnfsf13b)。將接種的細(xì)胞在37℃下在潮濕5％co2氛圍中孵育24小時(shí)。添加藥物和/或溶劑(20μl)到120μl的最終體積。2小時(shí)之后，將處理板從孵育箱移出，并且通過(guò)添加30μl5×溶解緩沖液接著在板振蕩器上在4℃下振蕩10分鐘來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞溶解。在這一孵育結(jié)束時(shí)，將溶解的細(xì)胞在4℃下以800×g離心20分鐘，并且通過(guò)在抗兔抗體涂布的mesoscale板中進(jìn)行的夾心免疫分析評(píng)估溶解物的p-ikkα水平。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)內(nèi)，每個(gè)處理的結(jié)果是2個(gè)重復(fù)孔的平均值。出于初始篩選目的，使用8點(diǎn)稀釋曲線(連續(xù)1∶3稀釋)來(lái)測(cè)試化合物。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，使對(duì)照(含有mg132和baff但不含有測(cè)試藥物)和空白孵育物(含有mg132和baff以及10μmads125117，已知給出完全抑制的測(cè)試濃度)平行地運(yùn)行。將空白孵育值從所有對(duì)照和樣品值減去。為測(cè)定ic50，將s形曲線擬合為對(duì)照p-ikkα水平的抑制％相較于log10化合物濃度的圖。

生物分析c

測(cè)定對(duì)lp-1、l-363以及jjn-3細(xì)胞的抗增殖活性

將所測(cè)試的所有化合物都溶解于dmso中，并且在培養(yǎng)基中進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。在細(xì)胞增殖分析中最終dmso濃度是0.3％(v/v)。使用celltiter-glo細(xì)胞活力分析試劑盒(普洛麥格(promega))來(lái)評(píng)估活力。將人類lp-1、l-363以及jjn-3細(xì)胞(dsmz)在補(bǔ)充有2mml-谷氨酰胺和10％胎牛血清(paa)的rpmi1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。常規(guī)地將細(xì)胞維持為懸浮細(xì)胞、在37℃下、在潮濕5％co2氛圍中。使細(xì)胞一周兩次以0.2×10⁶/ml的接種密度進(jìn)行傳代。將細(xì)胞接種于黑色組織培養(yǎng)物處理的96孔板(珀金埃爾默)中。用于涂布的密度在75μl培養(yǎng)基的總體積中在從2,000到6,000個(gè)細(xì)胞/孔的范圍內(nèi)。在二十四小時(shí)之后，添加藥物和/或溶劑(25μl)到100μl的最終體積。72小時(shí)處理之后，將板從孵育箱移出，并且使其平衡到室溫后持續(xù)約10分鐘。添加100μlcelltiter-glo試劑到每個(gè)孔中，該孔然后被遮蓋(珀金埃爾默頂部密封)，并且在板振蕩器上振蕩10分鐘。在htstopcount(珀金埃爾默)上測(cè)量發(fā)光。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)內(nèi)，每個(gè)處理的結(jié)果是2個(gè)重復(fù)孔的平均值。出于初始篩選目的，使用9點(diǎn)稀釋曲線(連續(xù)1∶3稀釋)來(lái)測(cè)試化合物。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，使對(duì)照(不含有藥物)和空白孵育物(含有細(xì)胞，在化合物添加時(shí)讀取)平行地運(yùn)行。將空白值從所有對(duì)照和樣品值減去。對(duì)于每個(gè)樣品，將細(xì)胞生長(zhǎng)的平均值(以相對(duì)光單位為單位)表示為對(duì)照的細(xì)胞生長(zhǎng)的平均值的百分比。

本發(fā)明的化合物在以上分析中的數(shù)據(jù)提供在表14中(表15中的值是關(guān)于所有批次化合物的所有測(cè)量值的平均值)。

表15：

n.c.：未計(jì)算

預(yù)示組合物實(shí)例

如遍及這些實(shí)例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一種具有式(i)的化合物，包括其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物；具體涉及所例證的化合物中的任一種。

用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：

1.片劑

2.懸浮液

制備一種用于經(jīng)口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水(加到1ml)。

3.可注射劑

通過(guò)在0.9％nacl溶液中或在按體積計(jì)10％丙二醇的水溶液中攪拌1.5％(重量/體積)的活性成分來(lái)制備一種腸胃外組合物。

4.軟膏劑

在此實(shí)例中，活性成分可以被相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物替代，特別是被相同量的任何示例性化合物替代。