本發(fā)明涉及用作藥物的雜環(huán)化合物，所述藥物用于預(yù)防或治療由于rbp4的提高或由rbp4提供的視黃醇所介導(dǎo)的疾病或病癥，例如，年齡相關(guān)的黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration)、斯塔加特氏病(stargardt’sdisease)，等等。(本發(fā)明的背景)眾所周知，視黃醇結(jié)合蛋白4(retinolbindingprotein4，在下文中有時(shí)縮寫(xiě)為“rbp4”)是主要在肝中產(chǎn)生的唯一的血液視黃醇轉(zhuǎn)移蛋白。rbp4與視黃醇和ttr(transthyretin，運(yùn)甲狀腺素蛋白)結(jié)合，形成復(fù)合物，并且穩(wěn)定地存在于血液中。當(dāng)rbp4成為與ttr分離的游離形式時(shí)，它在腎中相對(duì)快速地被分解，并且從腎排出。盡管rbp4和視黃醇的結(jié)合實(shí)際上對(duì)與ttr形成復(fù)合物是否是必要的還不清楚，然而，芬維a胺(fenretinide)(視黃醇衍生物)抑制rbp4與視黃醇的結(jié)合，并因此抑制與ttr形成復(fù)合物。眾所周知，給予動(dòng)物芬維a胺(fenretinide)，可以引起血液rbp4的降低(非專利文獻(xiàn)1)。據(jù)報(bào)道，在rbp4提供的視黃醇與眼科疾病之間存在關(guān)系。例如，眼睛中存在的過(guò)量水平的維生素a，可以誘導(dǎo)各種視網(wǎng)膜疾病，包括黃斑變性，并且減少rbp4可有效用于預(yù)防或治療這些眼科疾病(專利文獻(xiàn)1)。在患有地圖狀萎縮(ga)(萎縮性年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)的最晚期形式)的患者中研究了芬維a胺(fenretinide)。人們認(rèn)為，芬維a胺(fenretinide)可通過(guò)與rbp4的親合性來(lái)終止視黃醇(維生素a)毒的累積。據(jù)認(rèn)為減緩毒副產(chǎn)物例如，a2e(二-類視黃醇吡啶鎓)的形成和累積，這種毒副產(chǎn)物與疾病(例如，ga，等等)中的視力喪失有關(guān)。siriontherapeuticsinc.公開(kāi)報(bào)道了評(píng)價(jià)芬維a胺(fenretinide)(用于治療與amd有關(guān)的ga)的二期實(shí)驗(yàn)的分析的積極結(jié)果。從上可知，為了預(yù)防或治療眼科疾病，預(yù)計(jì)可以使用具有降低血液rbp4值(濃度)的作用的藥物。在本說(shuō)明書(shū)中，“降低血液rbp4值(濃度)的作用”有時(shí)稱為“rbp4降低作用”，“具有降低血液rbp4值(濃度)的作用的藥物”有時(shí)稱為“rbp4降低藥物”。專利文獻(xiàn)2公開(kāi)了具有血糖降低和葡糖耐量改善效果的下列化合物∶其中，每個(gè)符號(hào)如文獻(xiàn)所定義。專利文獻(xiàn)3公開(kāi)了用作代謝性骨疾病的治療劑的下列化合物∶其中，每個(gè)符號(hào)如文獻(xiàn)所定義。專利文獻(xiàn)4公開(kāi)了具有rbp4降低作用并且可用于預(yù)防或治療糖尿病、肥胖癥等等的下列化合物∶其中，每個(gè)符號(hào)如文獻(xiàn)所定義。專利文獻(xiàn)5公開(kāi)了具有rbp4降低作用并且可用于預(yù)防或治療糖尿病等等的下列化合物∶其中，每個(gè)符號(hào)如文獻(xiàn)所定義。專利文獻(xiàn)6公開(kāi)了具有rbp4降低作用并且可用于預(yù)防或治療糖尿病、年齡相關(guān)的黃斑變性等等的下列化合物∶其中，每個(gè)符號(hào)如文獻(xiàn)所定義。專利文獻(xiàn)7公開(kāi)了分析多肽序列所使用的下列化合物∶專利文獻(xiàn)8公開(kāi)了具有rbp4降低作用的下列化合物∶其中，每個(gè)符號(hào)如文獻(xiàn)所定義。[文獻(xiàn)列表][專利文獻(xiàn)]專利文獻(xiàn)1∶wo2009/042444專利文獻(xiàn)2∶us5,239,080專利文獻(xiàn)3∶us5,371,098專利文獻(xiàn)4∶wo2009/051244專利文獻(xiàn)5∶wo2009/145286專利文獻(xiàn)6∶wo2010/119992專利文獻(xiàn)7∶wo2003/031984專利文獻(xiàn)8∶us3,625,970[非專利文獻(xiàn)]非專利文獻(xiàn)1∶biochim.biophys.acta,1294,48-54(1996)本發(fā)明概述本發(fā)明解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是，提供具有rbp4降低作用并且可用于預(yù)防或治療由于rbp4的升高或由rbp4提供的視黃醇所介導(dǎo)的疾病或病癥的雜環(huán)化合物，例如，年齡相關(guān)的黃斑變性、斯塔加特氏病，等等，還提供了含有所述雜環(huán)化合物的藥物。解決問(wèn)題的方法本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，以圖解決上述問(wèn)題，并且發(fā)現(xiàn)下式(i)所代表的化合物具有優(yōu)良的rbp4降低作用，這導(dǎo)致本發(fā)明的完成。因此，本發(fā)明提供了下列內(nèi)容。[1]式(i)所代表的化合物∶其中環(huán)a是任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)；x是ch2或o；r是氫原子或c1-6烷基，不包括3-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-2-基}丙酸；3-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-2-基}丙酸甲酯；3-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-2-基}丙酸乙酯；和3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸，或其鹽(在本說(shuō)明書(shū)中，有時(shí)縮寫(xiě)為“化合物(i)”)；[2]上述[1]的化合物或其鹽，其中，r是氫原子；[3]上述[1]的化合物或其鹽，其中，環(huán)a是不含氮原子以外的其它雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)；[4]上述[1]或[2]的化合物或其鹽，其中，環(huán)a是吡唑環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；[5]((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸或其鹽；[6]((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸或其鹽；[7]3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸或其鹽；[8]((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2-基)氧基)乙酸或其鹽；[9]((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-基)氧基)乙酸或其鹽；[10]含有[1]或[2]的化合物或其鹽的藥物；[11][10]的藥物，其是視黃醇結(jié)合蛋白4降低藥物；[12][10]的藥物，其是黃斑變性和/或斯塔加特氏病的預(yù)防或治療劑；[13][1]或[2]的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療黃斑變性和/或斯塔加特氏??；[14]降低哺乳動(dòng)物的視黃醇結(jié)合蛋白4的方法，所述方法包括：給予哺乳動(dòng)物有效量的[1]或[2]的化合物或其鹽；[15]預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的黃斑變性和/或斯塔加特氏病的方法，所述方法包括：給予哺乳動(dòng)物有效量的[1]或[2]的化合物或其鹽；[16][1]或[2]的化合物或其鹽在制備黃斑變性和/或斯塔加特氏病的預(yù)防或治療劑中的用途；[17][1]的化合物或其鹽，其中，當(dāng)環(huán)a是不含氮原子以外的其它雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)時(shí)，x是ch2或o，當(dāng)環(huán)a是含氮原子以外的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)時(shí)，x是o。本發(fā)明的效果按照本發(fā)明，提供由于rbp4的升高或由rbp4提供的視黃醇所介導(dǎo)的疾病或病癥的預(yù)防或治療劑，例如，年齡相關(guān)的黃斑變性、斯塔加特氏病，等等。(本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明)下面詳細(xì)描述本說(shuō)明書(shū)中使用的每個(gè)取代基的定義。除非另作說(shuō)明，否則，每個(gè)取代基具有下列定義。在本說(shuō)明書(shū)中，“鹵素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。在本說(shuō)明書(shū)中，“c1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選鹵代的c1-6烷基”包括任選具有1至7個(gè)鹵素原子的c1-6烷基，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子。其具體實(shí)例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c3-10環(huán)烷基”的例子包括：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基和金剛烷基。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選鹵代的c3-10環(huán)烷基”的例子包括任選具有1至7個(gè)鹵素原子的c3-10環(huán)烷基，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子。其具體實(shí)例包括：環(huán)丙基、2,2-二氟環(huán)丙基、2,3-二氟環(huán)丙基、環(huán)丁基、二氟環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c3-10環(huán)烯基”的例子包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c7-16芳烷基”的例子包括芐基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選鹵代的c1-6烷氧基”的例子包括任選具有1至7個(gè)鹵素原子的c1-6烷氧基，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子。其具體實(shí)例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c3-10環(huán)烷基氧基”的例子包括環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基和環(huán)辛基氧基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c1-6烷硫基”的例子包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選鹵代的c1-6烷硫基”的例子包括任選具有1至7個(gè)鹵素原子的c1-6烷硫基，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子。其具體實(shí)例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙?；⒍□；?-甲基丙?；?、戊?；?、3-甲基丁?；?、2-甲基丁?；?、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選鹵代的c1-6烷基-羰基”的例子包括任選具有1至7個(gè)鹵素原子的c1-6烷基-羰基，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子。其具體實(shí)例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙?；?、三氯乙?；?、丙?；⒍□；?、戊酰基和己?；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“c1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。在本說(shuō)明書(shū)中，“c6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲?；?、1-萘?；?-萘?；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“c7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙?；捅奖；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“5至14元芳香雜環(huán)基羰基”的例子包括煙?；?、異煙酰基、噻吩甲?；涂孵；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“3至14元非芳香雜環(huán)基羰基”的例子包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。在本說(shuō)明書(shū)中，“單或二-c1-6烷基-氨基甲?；钡睦影谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；蚽-乙基-n-甲基氨基甲?；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“單或二-c7-16芳烷基-氨基甲?；钡睦影ㄆS基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲?；Ｔ诒菊f(shuō)明書(shū)中，“c1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺?；⒁一酋；?、丙磺酰基、異丙基磺?；⒍』酋；⒅俣』酋；褪宥』酋；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選鹵代的c1-6烷基磺?；钡睦影ㄈ芜x具有1至7個(gè)鹵素原子的c1-6烷基磺酰基，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子。其具體實(shí)例包括甲磺?；?、二氟甲磺?；?、三氟甲基磺酰、乙磺?；?、丙磺?；惐酋；?、丁磺?；?、4,4,4-三氟丁磺?；⑽旎酋；图夯酋；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“c6-14芳基磺?；钡睦影ū交酋；?、1-萘磺酰基和2-萘磺?；Ｔ诒菊f(shuō)明書(shū)中，“取代基”的例子包括鹵素原子、氰基、硝基、任選取代的烴基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、酰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基甲?；⑷芜x取代的硫代氨甲?；⑷芜x取代的氨磺?；?、任選取代的羥基、任選取代的硫烷基(sh)和任選取代的甲硅烷基。在本說(shuō)明書(shū)中“烴基團(tuán)”(包括“任選取代的烴基團(tuán)”的“烴基團(tuán)”)的例子包括c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烯基、c6-14芳基和c7-16芳烷基。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的烴基團(tuán)”的例子包括任選具有選自下列取代基組a的取代基的烴基團(tuán)。[取代基組a](1)鹵素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)氧代，(5)羥基，(6)任選鹵代的c1-6烷氧基，(7)c6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)c7-16芳烷氧基(例如，芐氧基)，(9)5至14元芳香雜環(huán)基氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3至14元非芳香雜環(huán)基氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，(11)c1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，(12)c6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，(13)c1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，(14)單或二-c1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，(15)c6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，(16)5至14元芳香雜環(huán)基羰基氧基(例如，煙酰氧基)，(17)3至14元非芳香雜環(huán)基羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，(18)任選鹵代的c1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，(19)任選被c1-6烷基取代的c6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，(20)任選鹵代的c1-6烷硫基，(21)5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)，(22)3至14元非芳香雜環(huán)基團(tuán)，(23)甲?；?24)羧基，(25)任選鹵代的c1-6烷基-羰基，(26)c6-14芳基-羰基，(27)5至14元芳香雜雜環(huán)基羰基，(28)3至14元非芳香雜環(huán)基羰基，(29)c1-6烷氧基-羰基，(30)c6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，(31)c7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基、苯乙基氧羰基)，(32)氨基甲酰基，(33)硫代氨甲酰基，(34)單或二-c1-6烷基-氨基甲?；?，(35)c6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，(36)5至14元芳香雜環(huán)基氨基甲?；?例如，吡啶基氨基甲?；?、噻吩基氨基甲酰基)，(37)3至14元非芳香雜環(huán)基氨基甲?；?例如，嗎啉基氨基甲?；?、哌啶基氨基甲?；?，(38)任選鹵代的c1-6烷基磺?；?，(39)c6-14芳基磺?；?，(40)5至14元芳香雜環(huán)磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺?；?，(41)任選鹵代的c1-6烷基亞磺?；?42)c6-14芳基亞磺?；?例如，苯亞磺?；?、1-萘亞磺?；?、2-萘亞磺酰基)，(43)5至14元芳香雜環(huán)基亞磺酰基(例如，吡啶基亞磺酰基、噻吩基亞磺?；?，(44)氨基，(45)單或二-c1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙胺基、丙氨基、異丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、n-乙基-n-甲基氨基)，(46)單或二-c6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，(47)5至14元芳香雜環(huán)基氨基(例如，吡啶氨基)，(48)c7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基)，(49)甲酰氨基，(50)c1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，(51)(c1-6烷基)(c1-6烷基-羰基)氨基(例如，n-乙?；?n-甲基氨基)，(52)c6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，(53)c1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，(54)c7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，芐氧羰基氨基)，(55)c1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，(56)任選被c1-6烷基取代的c6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，(57)任選鹵代的c1-6烷基，(58)c2-6烯基，(59)c2-6炔基，(60)c3-10環(huán)烷基，(61)c3-10環(huán)烯基，和(62)c6-14芳基。在“任選取代的烴基團(tuán)”中，上述取代基的數(shù)目是，例如，1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)。當(dāng)取代基的數(shù)目是兩個(gè)或多個(gè)時(shí)，相應(yīng)的取代基可以相同或不同。在本說(shuō)明書(shū)中，“雜環(huán)基團(tuán)”(包括“任選取代的雜環(huán)基團(tuán)”的“雜環(huán)基團(tuán)”)的例子包括：(i)芳香雜環(huán)基團(tuán)，(ii)非芳香雜環(huán)基團(tuán)，以及(iii)7至10元橋聯(lián)雜環(huán)基團(tuán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，每個(gè)含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。在本說(shuō)明書(shū)中，“芳香雜環(huán)基團(tuán)”(包括“5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)”)的例子包括5至14元(優(yōu)選5至10元)芳香雜環(huán)基團(tuán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子?！胺枷汶s環(huán)基團(tuán)”的優(yōu)選例子包括5或6元單環(huán)芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和8至14元稠合多環(huán)(優(yōu)選雙或三環(huán))芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夾)氧硫蒽基、吲哚基、異吲哚基、1h-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。在本說(shuō)明書(shū)中，“非芳香雜環(huán)基團(tuán)”(包括“3至14元非芳香雜環(huán)基團(tuán)”)的例子包括3至14元(優(yōu)選4至10元)非芳香雜環(huán)基團(tuán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。“非芳香雜環(huán)基團(tuán)”的優(yōu)選例子包括3至8元單環(huán)非芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如，氮丙啶基、氧雜環(huán)丙基、硫雜丙環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫吡喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚三烯基、氧雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜環(huán)辛烷基，等等；和9至14元稠合多環(huán)(優(yōu)選雙或三環(huán))非芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如，二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4h-喹嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜卓基、四氫喹喔啉基、四氫菲啶基、六氫吩噻嗪基、六氫吩噁嗪基、四氫酞嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌琳基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫吩嗪基、四氫噻噸基、八氫異喹啉基，等等。在本說(shuō)明書(shū)中，“7至10元橋聯(lián)雜環(huán)基團(tuán)”的優(yōu)選例子包括奎寧環(huán)基和7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。在本說(shuō)明書(shū)中，“含氮雜環(huán)基團(tuán)”的例子包括含有至少一個(gè)氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子的“雜環(huán)基團(tuán)”。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的雜環(huán)基團(tuán)”的例子包括任選具有選自上述取代基組a的取代基的雜環(huán)基團(tuán)。在“任選取代的雜環(huán)基團(tuán)”中，取代基的數(shù)目是，例如，1至3個(gè)。當(dāng)取代基的數(shù)目是兩個(gè)或多個(gè)時(shí)，相應(yīng)的取代基可以相同或不同。在本說(shuō)明書(shū)中，“?；钡睦影柞；Ⅳ然?、氨基甲酰基、硫代氨甲?；喕腔?、磺基、氨磺?；挽Ⅴ；?，每個(gè)任選具有“1或2個(gè)選自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烯基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)和3至14元非芳香雜環(huán)基團(tuán)的取代基，每個(gè)任選具有1至3個(gè)選自鹵素原子、任選鹵代的c1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”?！磅；钡睦舆€包括烴-磺?；?、雜環(huán)磺酰基、烴-亞磺?；碗s環(huán)基亞磺?；１疚闹?，烴磺?；侵笩N基團(tuán)鍵合的磺?；?，雜環(huán)磺?；侵鸽s環(huán)基團(tuán)鍵合的磺?；?，烴-亞磺?；侵笩N基團(tuán)鍵合的亞磺酰基，雜環(huán)基亞磺?；侵鸽s環(huán)基團(tuán)鍵合的亞磺酰基。“?；钡膬?yōu)選例子包括：甲?；?、羧基、c1-6烷基-羰基、c2-6烯基-羰基(例如，巴豆?；?、c3-10環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)丁羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)已羰基、環(huán)庚烷羰基)、c3-10環(huán)烯基-羰基(例如，2-環(huán)己烯羰基)、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、c1-6烷氧基-羰基、c6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、c7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲?；位蚨?c1-6烷基-氨基甲?；?、單或二-c2-6烯基-氨基甲?；?例如，二烯丙基氨基甲?；?、單或二-c3-10環(huán)烷基-氨基甲?；?例如，環(huán)丙基氨甲?；?、單或二-c6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、單或二-c7-16芳烷基-氨基甲?；?、5至14元芳香雜環(huán)基氨基甲?；?例如，吡啶基氨基甲?；?、硫代氨甲酰基、單或二-c1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲?；?、n-乙基-n-甲基硫代氨基甲?；?、單或二-c2-6烯基-硫代氨甲?；?例如，二烯丙基硫代氨甲?；?、單或二-c3-10環(huán)烷基-硫代氨甲?；?例如，環(huán)丙基硫代氨甲?；h(huán)己基硫代氨甲?；?、單或二-c6-14芳基-硫代氨甲?；?例如，苯基硫代氨基甲酰基)、單或二-c7-16芳烷基-硫代氨甲?；?例如，苯甲基硫代氨基甲?；?、苯乙基硫代氨基甲?；?、5至14元芳香雜環(huán)基硫代氨甲?；?例如，吡啶基硫代氨基甲?；?、亞磺基、c1-6烷基亞磺?；?例如，甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、磺基、c1-6烷基磺酰基、c6-14芳基磺?；㈧Ⅴ；蛦位蚨?c1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦?；?、二異丙基膦酰基、二丁基膦?；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的氨基”的例子包括：任選具有“1或2個(gè)選自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)、氨基甲酰基、單或二-c1-6烷基-氨基甲酰基基團(tuán)、單或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基、c1-6烷基磺?；蚦6-14芳基磺酰基的取代基，每個(gè)取代基任選具有1至3個(gè)選自取代基組a的取代基”的氨基。任選取代的氨基的優(yōu)選例子包括：氨基、單或二-(任選鹵代的c1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、單或二-c2-6鏈烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、單或二-c3-10環(huán)烷基氨基(例如，環(huán)丙基氨基、環(huán)己基氨基)、單或二-c6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、單或二-c7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基、二芐基氨基)、單或二-(任選鹵代的c1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、單或二-c6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、單或二-c7-16芳烷基-羰基氨基(例如，芐基羰基氨基)、單或二-5至14元芳香雜環(huán)基羰基氨基(例如，煙酰氨基、異煙酰氨基)、單或二-3至14元非芳香雜環(huán)基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、單或二-c1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香雜環(huán)基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(單或二-c1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(單或二-c7-16芳烷基-氨基甲?；?氨基(例如，芐基氨甲酰氨基)、c1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、c6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(c1-6烷基)(c1-6烷基-羰基)氨基(例如，n-乙?；?n-甲基氨基)和(c1-6烷基)(c6-14芳基-羰基)氨基(例如，n-苯甲?；?n-甲基氨基)。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的氨基甲?；钡睦影ǎ喝芜x具有“1或2個(gè)選自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)、氨基甲?；?、單或二-c1-6烷基-氨基甲?；蛦位蚨?c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每個(gè)取代基任選具有1至3個(gè)選自取代基組a的取代基”的氨基甲酰基。任選取代的氨基甲酰基的優(yōu)選例子包括：氨基甲?；位蚨?c1-6烷基-氨基甲?；位蚨?c2-6烯基-氨基甲?；?例如，二烯丙基氨基甲?；?、單或二-c3-10環(huán)烷基-氨基甲?；?例如，環(huán)丙基氨甲酰基、環(huán)己基氨基甲?；?、單或二-c6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰)、單或二-c7-16芳烷基-氨基甲?；位蚨?c1-6烷基-羰基-氨基甲?；?例如，乙酰基氨基甲?；?、丙酰基氨基甲?；?、單或二-c6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲?；被柞；?和5至14元芳香雜環(huán)基氨基甲?；?例如，吡啶基氨基甲?；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的硫代氨甲?；钡睦影ǎ喝芜x具有“1或2個(gè)選自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)、氨基甲?；位蚨?c1-6烷基-氨基甲?；蛦位蚨?c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每個(gè)取代基任選具有1至3個(gè)選自取代基組a的取代基”的硫代氨甲酰基。任選取代的硫代氨甲?；膬?yōu)選例子包括：硫代氨甲?；?、單或二-c1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲?；⒁一虼被柞；?、二甲基硫代氨基甲?；?、二乙基硫代氨基甲?；?、n-乙基-n-甲基硫代氨基甲?；?、單或二-c2-6烯基-硫代氨甲?；?例如，二烯丙基硫代氨甲?；?、單或二-c3-10環(huán)烷基-硫代氨甲?；?例如，環(huán)丙基硫代氨甲?；h(huán)己基硫代氨甲?；?、單或二-c6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲?；?、單或二-c7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲?；⒈揭一虼被柞；?、單或二-c1-6烷基-羰基-硫代氨甲?；?例如，乙?；虼奔柞；?、丙酰基硫代氨甲?；?、單或二-c6-14芳基-羰基-硫代氨甲?；?例如，苯甲酰基硫代氨甲?；?和5至14元芳香雜環(huán)基硫代氨甲?；?例如，吡啶基硫代氨基甲?；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的氨磺?；钡睦影ǎ喝芜x具有“1或2個(gè)選自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)、氨基甲?；位蚨?c1-6烷基-氨基甲?；蛦位蚨?c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每個(gè)取代基任選具有1至3個(gè)選自取代基組a的取代基”的氨磺?；Ｈ芜x取代的氨磺?；膬?yōu)選例子包括：氨磺?；位蚨?c1-6烷基-氨磺?；?例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺?；?、二甲氨磺?；⒍野被酋；-乙基-n-甲基氨磺?；?、單或二-c2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺?；?、單或二-c3-10環(huán)烷基-氨磺?；?例如，環(huán)丙基氨磺?；?、環(huán)己基氨磺?；?、單或二-c6-14芳基-氨磺?；?例如，苯基氨基磺酰)、單或二-c7-16芳烷基-氨磺?；?例如，芐基氨磺?；⒈揭一被酋；?、單或二-c1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙?；坊酋；?、丙酰基氨磺?；?、單或二-c6-14芳基-羰基-氨磺?；?例如，苯甲?；被酋；?和5至14元芳香雜環(huán)基氨磺?；?例如，吡啶基氨磺?；?。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的羥基”的例子包括：任選具有“選自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基羰基、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)、氨基甲?；?、單或二-c1-6烷基-氨基甲?；?、單或二-c7-16芳烷基-氨基甲?；?、c1-6烷基磺酰基和c6-14芳基磺?；娜〈總€(gè)取代基任選具有1至3個(gè)選自取代基組a的取代基”的羥基。任選取代的羥基的優(yōu)選例子包括：羥基、c1-6烷氧基、c2-6鏈烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、c3-10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)己基氧基)、c6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、c7-16芳烷氧基(例如，芐氧基、苯乙基氧基)、c1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基)、c6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、c7-16芳烷基-羰基氧基(例如，芐基羰基氧基)、5至14元芳香雜環(huán)基羰基氧基(例如，煙酰氧基)、3至14元非芳香雜環(huán)基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、c1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香雜環(huán)基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、c1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、c7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，芐基氨甲酰氧基)、c1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺?；趸?和c6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺?；趸?。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的硫烷基基團(tuán)”的例子包括：任選具有“選自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環(huán)烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基和5至14元芳香雜環(huán)基團(tuán)的取代基，每個(gè)取代基任選具有1至3個(gè)選自取代基組a的取代基”的硫烷基和鹵代的硫烷基。任選取代的硫烷基的優(yōu)選例子包括：硫烷基(-sh)、c1-6烷硫基、c2-6鏈烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、c3-10環(huán)烷基硫基(例如，環(huán)己基硫基)、c6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、c7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、c1-6烷基-羰基硫基(例如，乙?；蚧?、丙?；蚧?、丁?；蚧惗□；蚧?、新戊酰硫基)、c6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲?；蚧?、5至14元芳香雜環(huán)基硫基(例如，吡啶基硫基)和鹵代的硫基(例如，五氟硫基)。在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的甲硅烷基”的例子包括：任選具有“1至3個(gè)選自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環(huán)烷基、c6-14芳基和c7-16芳烷基的取代基，每個(gè)取代基任選具有1至3個(gè)選自取代基組a的取代基”的甲硅烷基。任選取代的甲硅烷基的優(yōu)選例子包括：三-c1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。在本說(shuō)明書(shū)中，“烴環(huán)”的例子包括c6-14芳香烴環(huán)、c3-10環(huán)烷和c3-10環(huán)烯。在本說(shuō)明書(shū)中，“c6-14芳香烴環(huán)”的例子包括苯和萘。在本說(shuō)明書(shū)中，“c3-10環(huán)烷”的例子包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷和環(huán)辛烷。在本說(shuō)明書(shū)中，“c3-10環(huán)烯”的例子包括環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯。在本說(shuō)明書(shū)中，“雜環(huán)”的例子包括芳香雜環(huán)和非芳香雜環(huán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，各自還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。在本說(shuō)明書(shū)中，“芳香雜環(huán)”的例子包括5至14元(優(yōu)選5至10元)芳香雜環(huán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子?！胺枷汶s環(huán)”的優(yōu)選例子包括5或6元單環(huán)芳香雜環(huán)，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；以及8至14元稠合多環(huán)(優(yōu)選二或三環(huán))芳香雜環(huán)，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、夾氧硫雜蒽、吲哚、異吲哚、1h-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。在本說(shuō)明書(shū)中，“非芳香雜環(huán)”的例子包括3至14元(優(yōu)選4至10元)非芳香雜環(huán)，作為構(gòu)成環(huán)的原子，除了碳原子之外，還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子?！胺欠枷汶s環(huán)”的優(yōu)選例子包括3至8元單環(huán)非芳香雜環(huán)，例如，氮丙啶、氧雜環(huán)丙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氫吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氫噻唑、四氫異噻唑、四氫噁唑、四氫異噁唑、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫吡喃、四氫嘧啶、四氫噠嗪、二氫吡喃、四氫吡喃、四氫硫吡喃、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環(huán)庚烷、二氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)庚三烯、氮雜環(huán)辛烷、二氮雜環(huán)辛烷、氧雜環(huán)庚烷，等等；和9至14元稠合的多環(huán)(優(yōu)選二或三環(huán))非芳香雜環(huán)，例如，二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4h-喹嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜環(huán)庚三烯、四氫喹喔啉、四氫菲啶、六氫吩噻嗪、六氫吩噁嗪、四氫酞嗪、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫吩嗪、四氫噻噸、八氫異喹啉，等等。在本說(shuō)明書(shū)中，“含氮雜環(huán)”的例子包括含有至少一個(gè)氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子的“雜環(huán)”。在本說(shuō)明書(shū)中，任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)的“單環(huán)含氮芳香雜環(huán)”是，例如，上述“芳香雜環(huán)”，它是單環(huán)，并且作為構(gòu)成環(huán)的原子，含有至少一個(gè)氮原子，并因此取代基包括上述“取代基”。下面詳細(xì)地定義式(i)中的每個(gè)符號(hào)。環(huán)a是任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)。在式(i)中，與下式所代表的基團(tuán)鍵合的環(huán)a上的原子不局限于碳原子，可以是雜原子(例如，氮原子)。環(huán)a的任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)的“單環(huán)含氮芳香雜環(huán)”包括5或6元單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(例如，吡唑環(huán)、噁唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán))。環(huán)a的“任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)”的“單環(huán)含氮芳香雜環(huán)”在可取代的位置任選進(jìn)一步被1至3個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))取代基取代，所述取代基不是3,5-雙(三氟甲基)苯基和hooc-ch2-x-基團(tuán)?！叭〈钡睦影ǎ蝴u素原子(例如，氟、氯、溴、碘)、任選鹵代的c1-6烷基(例如，三氟甲基)、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧基和c6-14芳基(例如，苯基)。對(duì)于環(huán)a，優(yōu)選，沒(méi)有進(jìn)一步被取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)，即，優(yōu)選，沒(méi)有被取代基(不是3,5-雙(三氟甲基)苯基和hooc-ch2-x-基團(tuán))取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)。在本說(shuō)明書(shū)中，環(huán)a的“沒(méi)有進(jìn)一步被取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(沒(méi)有被不同于3,5-雙(三氟甲基)苯基和hooc-ch2-x-基團(tuán)的取代基取代)”有時(shí)簡(jiǎn)單地縮寫(xiě)為“單環(huán)含氮芳香雜環(huán)”。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選，環(huán)a是不含氮原子以外的其它雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(例如，吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán))，更優(yōu)選吡唑環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)。x是ch2或o。r是氫原子或c1-6烷基。r的“c1-6烷基”的實(shí)例包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。優(yōu)選，r是氫原子。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)環(huán)a是不含氮原子以外的其它雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(例如，吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán))時(shí)，x是ch2或o，當(dāng)環(huán)a是含有氮原子以外的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(例如，噁唑環(huán))時(shí)，x是o?；衔?i)的優(yōu)選例子包括下列化合物。[化合物i-1]化合物(i)，其中，環(huán)a是任選進(jìn)一步取代的5或6元單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(例如，吡唑環(huán)、噁唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán))；x是ch2或o；r是氫原子或c1-6烷基(例如，甲基、乙基)。[化合物i-2]化合物(i)，其中，環(huán)a是5或6元單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(例如，吡唑環(huán)、噁唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán))；x是ch2或o；r是氫原子或c1-6烷基(例如，甲基、乙基)。[化合物i-3]化合物(i)，其中，環(huán)a是吡唑環(huán)、噁唑環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；x是ch2或o；r是氫原子或c1-6烷基(例如，甲基、乙基)。[化合物i-4]化合物(i)，其中，環(huán)a是不含氮原子以外的其它雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的任選進(jìn)一步取代的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(例如，吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán))；x是ch2或o；r是氫原子或c1-6烷基(例如，甲基、乙基)。[化合物i-5]化合物(i)，其中，環(huán)a是不含氮原子以外的其它雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的單環(huán)含氮芳香雜環(huán)(例如，吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán))；x是ch2或o；r是氫原子或c1-6烷基(例如，甲基、乙基)。[化合物i-6]化合物(i)，其中，環(huán)a是吡唑環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；x是ch2或o；r是氫原子或c1-6烷基(例如，甲基、乙基)。[化合物i-7]化合物(i)，其中，環(huán)a是吡唑環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；x是ch2或o；r是氫原子?；衔?i)的具體例子包括實(shí)施例1至10的化合物。這些當(dāng)中，更優(yōu)選實(shí)施例1至5的化合物。當(dāng)化合物(i)是鹽時(shí)，其例子包括金屬鹽、銨鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與無(wú)機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸形成的鹽。作為金屬鹽的優(yōu)選例子，可以提及堿金屬鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽，等等；堿土金屬鹽，例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽，等等；鋁鹽。作為與有機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選例子，可以提及與下列有機(jī)堿形成的鹽：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、n,n'-二芐基乙二胺，等等。作為與無(wú)機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子，可以提及與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的鹽。作為與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子，可以提及與下列有機(jī)酸形成的鹽：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸，等等。作為與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可以提及與精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸等等形成的鹽。作為與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可以提及與門(mén)冬氨酸、谷氨酸等等形成的鹽。這些當(dāng)中，優(yōu)選可藥用鹽。例如，當(dāng)化合物具有酸性官能團(tuán)時(shí)，可以提及無(wú)機(jī)鹽，例如，堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽，等等)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽、等等)、銨鹽，等等。當(dāng)化合物具有堿性官能團(tuán)時(shí)，可以提及與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及與有機(jī)酸形成的鹽，例如，乙酸、苯二酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸，等等。在本說(shuō)明書(shū)中，化合物(i)、化合物(i)的晶體、化合物(i)的前體藥物等等有時(shí)共同縮寫(xiě)為“本發(fā)明的化合物”。[制備方法]下面解釋本發(fā)明化合物的制備方法。在下面的制備方法中，每個(gè)步驟使用的起始原料和試劑、以及所獲得的化合物可以各自形成鹽。鹽的例子包括與上述本發(fā)明化合物的鹽相似的那些鹽，等等。當(dāng)每個(gè)步驟所獲得的化合物是游離化合物時(shí)，可以按照本來(lái)已知的方法，將它轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)鹽。反之，當(dāng)每個(gè)步驟所獲得的化合物是鹽時(shí)，可以按照本領(lǐng)域本來(lái)已知的方法，將這種鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x形式或另一種目標(biāo)鹽。每個(gè)步驟所獲得的化合物還可以以其反應(yīng)混合物形式或獲得其粗品之后的形式用于下一個(gè)反應(yīng)。或者，可以按照常規(guī)方法，利用分離方法，例如，濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶、蒸餾、溶劑提取、分餾、色譜，等等，將每個(gè)步驟所獲得的化合物從反應(yīng)混合物中分離和/或純化出來(lái)。當(dāng)每個(gè)步驟的起始原料和試劑化合物是商購(gòu)化合物時(shí)，可以直接使用商購(gòu)產(chǎn)品。在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常是1分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至8小時(shí)，除非另作說(shuō)明。在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常是-78℃至300℃，優(yōu)選-78℃至150℃，除非另作說(shuō)明。在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，壓力根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常是1atm至20atm，優(yōu)選1atm至3atm，除非另作說(shuō)明。在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，有時(shí)使用微波合成器，例如biotage制造的initiator，等等。反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常為室溫至300℃，優(yōu)選50℃至250℃，除非另作說(shuō)明。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，通常是1分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選1分鐘至8小時(shí)，除非另作說(shuō)明。在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，相對(duì)于底物，使用0.5當(dāng)量至20當(dāng)量的試劑，優(yōu)選0.8當(dāng)量至5當(dāng)量，除非另作說(shuō)明。當(dāng)試劑用作催化劑時(shí)，相對(duì)于底物，使用0.001當(dāng)量至1當(dāng)量的試劑，優(yōu)選0.01當(dāng)量至0.2當(dāng)量。當(dāng)試劑也是反應(yīng)溶劑時(shí)，使用溶劑量的試劑。在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，可以不使用溶劑，或溶解或懸浮在合適的溶劑中，除非另作說(shuō)明。溶劑的具體例子包括實(shí)施例和下面所描述的那些溶劑。醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；醚∶乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；芳香烴∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；飽和烴∶環(huán)己烷、己烷，等等；酰胺∶n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮，等等；鹵代烴∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；腈∶乙腈，等等；亞砜∶二甲亞砜，等等；芳香有機(jī)堿∶吡啶，等等；酸酐∶乙酸酐，等等；有機(jī)酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；無(wú)機(jī)酸∶鹽酸、硫酸，等等；酯∶乙酸乙酯，等等；酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；和水?？梢允褂蒙鲜鋈軇┑膬煞N或多種溶劑的合適比例的混合物。當(dāng)每個(gè)步驟的反應(yīng)使用堿時(shí)，例如，使用如下所示的堿，或?qū)嵤├枋龅哪切A。無(wú)機(jī)堿∶氫氧化鈉、氫氧化鎂，等等；堿性鹽∶碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫，等等；有機(jī)堿∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲苯胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；金屬醇化物∶乙醇鈉、叔丁醇鉀，等等；堿金屬氫化物∶氫化鈉，等等；金屬酰胺∶氨基鈉、二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅胺化鋰，等等；和有機(jī)鋰∶正丁基鋰，等等。當(dāng)每個(gè)步驟的反應(yīng)使用酸或酸性催化劑時(shí)，例如，使用如下所示的酸和酸性催化劑，或?qū)嵤├枋龅哪切┧岷退嵝源呋瘎?。無(wú)機(jī)酸∶鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸，等等；有機(jī)酸∶乙酸、三氟乙酸、枸櫞酸、對(duì)甲苯磺酸、10-樟腦磺酸，等等；和路易斯酸∶三氟化硼-乙醚復(fù)合物、碘化鋅、無(wú)水氯化鋁、無(wú)水氯化鋅、無(wú)水氯化鐵，等等。除非另作說(shuō)明，否則，按照本來(lái)已知的方法進(jìn)行每個(gè)步驟的反應(yīng)，例如，下列文獻(xiàn)所描述的方法：jikkenkagakukouza5thedition,vol.13-vol.19(thechemicalsocietyofjapaned.)；shinjikkenkagakukouza(coursesinexperimentalchemistry),vol.14-vol.15(thechemicalsocietyofjapaned.)；fineorganicchemistryrev.2ndedition(l.f.tietze,th..eicher,nankodo)；rev.organicnamereactions,theirmechanismandessence(hideotogo,kodansha)；organicsynthesescollectivevolumei-vii(johnwiley&sonsinc)；modernorganicsynthesisinthelaboratory,acollectionofstandardexperimentalprocedures(jiejackli,oxforduniversity)；comprehensiveheterocyclicchemistryiii,vol.1-vol.14(elsevierjapankk)；strategicapplicationsofnamedreactionsinorganicsynthesis(translationsupervisorkiyoshitomioka,kagakudojin)；comprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.),1989等等，或?qū)嵤├枋龅姆椒?。在每個(gè)步驟中，按照本來(lái)已知的方法進(jìn)行官能團(tuán)的保護(hù)或脫保護(hù)，例如，下列文獻(xiàn)所描述的方法：“protectivegroupsinorganicsynthesis,4thed.”(theodoraw.greene,peterg.m.wuts)wiley-interscience,2007；“protectinggroups3rded.”(p.j.kocienski)thieme,2004等等，或?qū)嵤├枋龅姆椒?。醇等等的羥基和酚羥基的保護(hù)基的例子包括：醚保護(hù)基，例如，甲氧基甲基醚、二芐醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氫吡喃基醚，等等；羧酸型保護(hù)基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯保護(hù)基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯保護(hù)基，例如，碳酸叔丁基酯，等等；等等。醛的羰基的保護(hù)基的例子包括：縮醛保護(hù)基，例如，二甲基縮醛，等等；環(huán)縮醛保護(hù)基，例如，環(huán)1,3-二噁烷，等等；等等。酮的羰基的保護(hù)基的例子包括：縮酮保護(hù)基，例如，二甲基縮酮，等等；環(huán)縮酮保護(hù)基，例如，環(huán)1,3-二噁烷，等等；肟保護(hù)基，例如，o-甲基肟，等等；腙保護(hù)基，例如，n,n-二甲基腙，等等；等等。羧基的保護(hù)基的例子包括：酯保護(hù)基，例如，甲酯，等等；酰胺保護(hù)基，例如，n,n-二甲酰胺，等等；等等。硫醇的保護(hù)基的例子包括：醚保護(hù)基，例如，二芐硫醚，等等；酯保護(hù)基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等；等等。氨基和芳香雜環(huán)(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保護(hù)基的例子包括：氨基甲酸酯保護(hù)基，例如，氨基甲酸芐酯，等等；酰胺保護(hù)基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺保護(hù)基，例如，n-三苯基甲胺，等等；磺酰胺保護(hù)基，例如，甲磺酰胺，等等；等等?？梢岳帽緛?lái)已知的方法，除去保護(hù)基，例如，使用酸、堿、紫外線、肼、苯肼、n-甲基二硫代甲氨酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基甲硅烷基鹵(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)的方法或還原法。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行還原反應(yīng)時(shí)，所使用的還原劑的例子包括：金屬氫化物，例如，氫化鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(dibal-h)、硼氫化鈉、四甲基三乙酰氧基硼氫化銨，等等；硼烷，例如，硼烷四氫呋喃復(fù)合物，等等；raney鎳；raney鈷；氫氣；甲酸；三乙硅烷，等等。當(dāng)還原碳-碳雙鍵或三鍵時(shí)，可以采用使用催化劑的方法，例如，鈀-碳、lindlar's催化劑，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行氧化反應(yīng)時(shí)，所使用的氧化劑的例子包括：過(guò)酸，例如，間氯過(guò)苯甲酸(mcpba)、過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫，等等；高氯酸鹽，例如，四丁基高氯酸銨，等等；氯酸鹽，例如，氯酸鈉，等等；亞氯酸鹽，例如，亞氯酸鈉，等等；高碘酸，例如，高碘酸鈉，等等；高價(jià)碘試劑，例如，亞碘酰苯，等等；含有錳的試劑，例如，二氧化錳、高錳酸鉀，等等；鉛，例如，四乙酸鉛，等等；含有鉻的試劑，例如，氯鉻酸吡啶(pcc)、重鉻酸吡啶(pdc)、瓊斯試劑，等等；鹵素化合物，例如，n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶復(fù)合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行自由基環(huán)化反應(yīng)時(shí)，所使用的自由基引發(fā)劑的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二異丁腈(aibn)，等等；水溶性的自由基引發(fā)劑，例如，4,4'-氮雜雙-4-氰基戊酸(acpa)，等等；在空氣或氧氣存在下的三乙基硼；過(guò)氧苯甲酰，等等。另外，所使用的游離基反應(yīng)試劑的例子包括：三丁基錫烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化釤，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行wittig反應(yīng)時(shí)，所使用的wittig試劑的例子包括亞烷基膦，等等?？梢岳帽緛?lái)已知的方法，制備亞烷基膦，例如，膦鹽與強(qiáng)堿反應(yīng)。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行horner-emmons反應(yīng)時(shí)，所使用的試劑的例子包括∶膦酰乙酸酯，例如，甲基二甲基膦?；宜狨?、乙基二乙基膦酰基乙酸酯，等等；以及堿，例如，堿金屬氫化物、有機(jī)鋰，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行friedel-crafts反應(yīng)時(shí)，所使用的試劑的例子包括：路易斯酸和酰氯的組合物，或路易斯酸和烷基化劑(例如，鹵化烴、醇、烯烴，等等)的組合物?；蛘?，還可以使用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸來(lái)代替路易斯酸，還可以使用酸酐(例如，乙酸酐，等等)來(lái)代替酰氯。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行親核取代反應(yīng)時(shí)，親核試劑(例如，胺、咪唑，等等)和堿(例如，堿式鹽、有機(jī)堿，等等)用作試劑。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行與陰碳離子的親核加成反應(yīng)、與陰碳離子的親核1,4-加成反應(yīng)(邁克爾加成反應(yīng))或與陰碳離子的親核取代反應(yīng)時(shí)，形成陰碳離子所使用的堿的例子包括有機(jī)鋰、金屬醇化物、無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行格氏反應(yīng)時(shí)，格氏試劑的例子包括：芳基鹵化鎂，例如，苯基溴化鎂，等等；以及烷基鹵化鎂，例如，甲基溴化鎂，等等。可以按照本來(lái)已知的方法制備格氏試劑，例如，在作為溶劑的醚或四氫呋喃中，烷基鹵或芳基鹵與金屬鎂反應(yīng)。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行knoeventhegel縮合反應(yīng)時(shí)，夾在兩個(gè)吸電子基之間的活性亞甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和堿(例如，有機(jī)堿、金屬醇化物、無(wú)機(jī)堿)用作試劑。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行vilsmeier-haack反應(yīng)時(shí)，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，n,n-二甲基甲酰胺，等等)用作試劑。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行醇、烷基鹵或磺酸酯的疊氮化反應(yīng)時(shí)，所使用的疊氮化試劑的例子包括疊氮磷酸二苯酯(dppa)、疊氮三甲基硅烷、疊氮化鈉，等等。例如，當(dāng)醇疊氮化時(shí)，可以采用使用疊氮磷酸二苯酯和1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一-7-烯(dbu)的方法、使用疊氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行還原胺化反應(yīng)時(shí)，所使用的還原劑的例子包括：三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫氣、甲酸，等等。當(dāng)?shù)孜锸前坊衔飼r(shí)，除了多聚甲醛之外，所使用的羰基化合物的例子還包括醛，例如，乙醛，等等，酮，例如，環(huán)己酮，等等。當(dāng)?shù)孜锸囚驶衔飼r(shí)，所使用的胺的例子包括氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)時(shí)，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(dead)、偶氮二甲酸二異丙基酯(diad)等等)和三苯基膦用作試劑。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)或脲化反應(yīng)時(shí)，所使用的試劑的例子包括∶?；u形式，例如，酰氯、酰溴，等等；以及活化的羧酸，例如，酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式，等等。羧酸的活化劑的例子包括∶碳二亞胺縮合劑，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(wscd)，等等；三嗪縮合劑，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽-n-水合物(dmt-mm)，等等；碳酸酯縮合劑，例如，1,1-羰二咪唑(cdi)，等等；疊氮磷酸二苯酯(dppa)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦鹽(bop試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(mukaiyama試劑)；亞硫酰氯；鹵代甲酸低級(jí)烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽(hatu)；硫酸；和其組合；等等。當(dāng)使用碳二亞胺縮合劑時(shí)，可以將添加劑進(jìn)一步加入到反應(yīng)中，例如，1-羥基苯并三唑(hobt)、n-羥基琥珀酰亞胺(hosu)、二甲基氨基吡啶(dmap)，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行偶合反應(yīng)時(shí)，使用的金屬催化劑的例子包括∶鈀化合物，例如，醋酸鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(ii)、二氯雙(三乙膦)鈀(ii)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(ii)、醋酸鈀(ii)，等等；鎳化合物，例如，四(三苯基膦)鎳(0)，等等；銠化合物，例如，三(三苯基膦)氯化銠(iii)，等等；鈷化合物；銅化合物，例如，氧化銅、碘化銅(i)，等等；鉑化合物；等等?？梢詫A進(jìn)一步加入到反應(yīng)中，這種堿的例子包括無(wú)機(jī)堿、堿式鹽，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行硫代羰基化反應(yīng)時(shí)，五硫化二磷代表性地用作硫代羰基化試劑。除了五硫化二磷之外，還可以使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物結(jié)構(gòu)的試劑，例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物(lawesson試劑)，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行wohl-ziegler反應(yīng)時(shí)，所使用的鹵化劑的例子包括n-碘代琥珀酰亞胺、n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)、n-氯代琥珀酰亞胺(ncs)、溴、磺酰氯，等等。此外，通過(guò)加熱、光照、使用自由基引發(fā)劑(例如，過(guò)氧苯甲酰、偶氮二異丁腈，等等)，可以促進(jìn)該反應(yīng)。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行羥基的鹵化反應(yīng)時(shí)，所使用的鹵化劑的例子包括：氫鹵酸和無(wú)機(jī)酸的酰鹵；具體地說(shuō)，對(duì)于氯化反應(yīng)，使用鹽酸、亞硫酰氯、三氯氧磷，等等；對(duì)于溴化反應(yīng)，使用48％氫溴酸，等等。另外，可以使用與三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等反應(yīng)獲得鹵代烷基形式的方法。或者，還可以使用通過(guò)兩步合成鹵代烷基形式的方法，包括：醇轉(zhuǎn)變?yōu)榛撬狨?，而后，磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應(yīng)。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行arbuzov反應(yīng)時(shí)，所使用的試劑的例子包括：鹵化烴，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亞磷酸酯，例如，亞磷酸三乙基酯、三(異丙基)亞磷酸酯，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行磺化反應(yīng)時(shí)，所使用的磺?；瘎┑睦影谆酋Ｂ取?duì)甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、對(duì)甲苯磺酸酐，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，酸或堿用作試劑。另外，當(dāng)進(jìn)行叔丁基酯的酸水解反應(yīng)時(shí)，有時(shí)加入甲酸、三乙硅烷，等等，還原捕獲副產(chǎn)物叔丁基陽(yáng)離子。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行脫水反應(yīng)時(shí)，所使用的脫水劑的例子包括：硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行硝化反應(yīng)時(shí)，所使用的硝化劑的例子包括：硝酸、發(fā)煙硝酸和硝酸銅。利用濃硫酸、乙酸酐，等等，使反應(yīng)活化。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行鹵化反應(yīng)時(shí)，所使用的鹵化劑的例子包括：n-碘代琥珀酰亞胺、n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)、n-氯代琥珀酰亞胺(ncs)、一氯化碘、碘、溴、磺酰氯，等等。在該反應(yīng)中，為了鹵化劑的活化，可以使用添加劑，例如，三氟乙酸，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行酰化反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)、脲化反應(yīng)、氨基甲酸化反應(yīng)、硫代氨基甲酸化反應(yīng)，等等。當(dāng)進(jìn)行氨基甲酸化反應(yīng)或硫代氨基甲酸化時(shí)，所使用的試劑的實(shí)例包括：三光氣、碳酸酯縮合劑，例如，1,1-羰二咪唑(cdi)等等，氯碳酸酯、氯碳酸硫代酯、異硫氰酸酯，等等。當(dāng)每個(gè)步驟進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)時(shí)，通過(guò)mitsunobu反應(yīng)或烷基化反應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行烷基化反應(yīng)時(shí)，堿用作試劑?？梢岳梅磻?yīng)路線1所示的方法，或與其類似的方法，或?qū)嵤├枋龅姆椒?，由化合?1)制備化合物(4)。在式中，r1代表任選取代的烴基團(tuán)?；衔?2)可以通過(guò)化合物(1)、2-溴乙酸叔丁基酯和堿的烷基化反應(yīng)來(lái)制備。所使用的溶劑的實(shí)例包括n,n-二甲基甲酰胺，等等。購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品可以直接用作化合物(1)，或可以利用本來(lái)已知的方法或與其類似的方法來(lái)制備化合物(1)?；衔?3)可以通過(guò)化合物(2)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸、鈀催化劑和堿的偶合反應(yīng)來(lái)制備。所使用的鈀催化劑的實(shí)例包括：四(三苯基膦)鈀(0)，等等，溶劑的實(shí)例包括：1,2-二甲氧基乙烷和水，等等。化合物(4)可以通過(guò)化合物(3)和三氟乙酸的水解反應(yīng)來(lái)制備。可以利用反應(yīng)路線2所示的方法，或與其類似的方法，或?qū)嵤├枋龅姆椒?，由化合?5)制備化合物(8)。在式中，r1代表任選取代的烴基團(tuán)。化合物(6)可以通過(guò)化合物(5)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸、鈀催化劑和堿的偶合反應(yīng)來(lái)制備。所使用的鈀催化劑的實(shí)例包括：四(三苯基膦)鈀(0)，等等，溶劑的實(shí)例包括：1,2-二甲氧基乙烷、水，等等。購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品可以直接用作化合物(5)，或可以利用本來(lái)已知的方法或與其類似的方法來(lái)制備化合物(5)?；衔?7)可以通過(guò)化合物(6)、2-溴乙酸叔丁基酯和堿的烷基化反應(yīng)來(lái)制備。所使用的溶劑的實(shí)例包括n,n-二甲基甲酰胺，等等?；衔?8)可以通過(guò)化合物(7)和堿的水解反應(yīng)來(lái)制備。所使用的溶劑的實(shí)例包括水、乙醇、四氫呋喃，等等?？梢岳梅磻?yīng)路線3所示的方法，或與其類似的方法，或?qū)嵤├枋龅姆椒?，由化合?9)制備化合物(13)?；衔?10)可以通過(guò)化合物(9)和n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛的烯氨酮形成反應(yīng)來(lái)制備。購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品可以直接用作化合物(9)，或可以利用本來(lái)已知的方法或與其類似的方法來(lái)制備化合物(9)。化合物(11)可以通過(guò)化合物(10)和肼一水合物的吡唑環(huán)形成反應(yīng)來(lái)制備。所使用的溶劑的實(shí)例包括乙酸，等等。化合物(12)可以通過(guò)化合物(11)3-溴丙腈和堿的烷基化反應(yīng)來(lái)制備。所使用的溶劑的實(shí)例包括n,n-二甲基甲酰胺，等等?；衔?13)可以通過(guò)化合物(12)和鹽酸的水解反應(yīng)來(lái)制備。所使用的溶劑的實(shí)例包括水，等等?？梢岳梅磻?yīng)路線4所示的方法，或與其類似的方法，或?qū)嵤├枋龅姆椒?，由化合?9)制備化合物(20)。在式中，r1代表任選取代的烴基團(tuán)。可以通過(guò)化合物(9)和溴的溴化反應(yīng)，制備化合物(14)。所使用的溶劑的實(shí)例包括乙酸，等等。可以通過(guò)化合物(14)和甲酸鈉的羥基化反應(yīng)，制備化合物(15)。所使用的溶劑的實(shí)例包括甲醇，等等?？梢酝ㄟ^(guò)化合物(15)、氯甲酸苯基酯和堿的碳酸酯形成反應(yīng)，制備化合物(16)。所使用的堿的例子包括吡啶，等等，溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃，等等。可以通過(guò)化合物(16)和乙酸銨的噁唑環(huán)形成反應(yīng)，制備制備化合物(17)。所使用的溶劑的實(shí)例包括乙酸，等等?？梢酝ㄟ^(guò)化合物(17)、磷酰氯和n,n-二乙苯胺的氯化反應(yīng)，制備化合物(18)?？梢酝ㄟ^(guò)化合物(18)、羥基醋酸叔丁基酯和氫化鈉的芳香親核取代反應(yīng)，制備化合物(19)。所使用的溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃，等等?？梢酝ㄟ^(guò)化合物(19)和堿的水解反應(yīng)，制備化合物(20)。所使用的溶劑的實(shí)例包括水、甲醇、四氫呋喃，等等?？梢岳梅磻?yīng)路線5所示的方法，或與其類似的方法，或?qū)嵤├枋龅姆椒?，由化合?21)制備化合物(25)。在式中，r1代表任選取代的烴基團(tuán)?？梢酝ㄟ^(guò)化合物(21)和氫氧化鈉的脫鹽反應(yīng)，制備化合物(22)。所使用的溶劑的實(shí)例包括水、乙酸乙酯，等等。購(gòu)買(mǎi)的產(chǎn)品可以直接用作化合物(21)，或可以利用本來(lái)已知的方法或與其類似的方法來(lái)制備化合物(21)?？梢酝ㄟ^(guò)化合物(22)、丙炔酸乙酯和堿的吡唑環(huán)形成反應(yīng)，制備化合物(23)。所使用的溶劑的實(shí)例包括叔丁醇，等等?？梢酝ㄟ^(guò)化合物(23)、2-溴乙酸叔丁基酯和堿的烷基化反應(yīng)，制備化合物(24)。所使用的溶劑的實(shí)例包括n,n-二甲基甲酰胺，等等。可以通過(guò)化合物(24)和堿的水解反應(yīng)，制備化合物(25)。所使用的溶劑的實(shí)例包括水、甲醇、四氫呋喃，等等。當(dāng)化合物(i)具有旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體時(shí)，這些也包括在化合物(i)的范圍內(nèi)，并且可以按照本來(lái)已知的合成和分離方法(例如，濃縮、溶劑提取、柱色譜、重結(jié)晶，等等)，獲得單一產(chǎn)物。例如，當(dāng)化合物(i)含有旋光異構(gòu)體時(shí)，由該化合物拆分的旋光異構(gòu)體也包括在化合物(i)的范圍內(nèi)。旋光異構(gòu)體可以按照本來(lái)已知的方法制備。具體地說(shuō)，使用光學(xué)活性的合成中間體，或按照常規(guī)方法對(duì)最終產(chǎn)物的外消旋體進(jìn)行旋光拆分，可以得到旋光異構(gòu)體。旋光拆分的方法可以是本來(lái)已知的方法，例如，分級(jí)重結(jié)晶方法、手性柱方法、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體方法，等等。化合物(i)可以是晶體?；衔?i)的晶體可以使用本身已知的結(jié)晶方法、通過(guò)化合物(i)的結(jié)晶來(lái)制備。結(jié)晶方法的例子包括：溶液結(jié)晶方法，蒸汽結(jié)晶方法，熔化物結(jié)晶方法，等等。作為所獲得晶體的分析方法，通常利用粉末x射線衍射的晶體結(jié)構(gòu)分析方法。此外，作為測(cè)定晶體取向的方法，還可以提及機(jī)械法、光學(xué)法，等等。通過(guò)上述制備方法所獲得的化合物(i)的晶體具有高純度、高質(zhì)量和低吸濕性，甚至在一般條件下長(zhǎng)期保存之后也不會(huì)變性，并且在穩(wěn)定性方面非常優(yōu)越。由于還具有出色的生物學(xué)特性(例如，藥物動(dòng)力學(xué)(吸收、分配、代謝、排泄、效果表達(dá))，由此非常適合用作藥物?；衔?i)的前體藥物是指：在生物體中、在生理?xiàng)l件下由于酶、胃酸等等的反應(yīng)而能夠轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?i)的化合物，也就是說(shuō)，視酶而定，通過(guò)氧化、還原、水解等等而能夠轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?i)的化合物；以及由于胃酸而能夠通過(guò)水解等等轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?i)的化合物，等等?；衔?i)的前體藥物可以是通過(guò)使化合物(i)中的氨基?；?、烷基化或磷酸化獲得的化合物(例如，使化合物(i)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等等所獲得的化合物)；使化合物(i)中的羥基?；⑼榛?、磷?；蚺鸹@得的化合物[例如，使化合物(i)中的羥基乙?；⒆貦磅；?、丙?；?、新戊?；?、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨?；蚨谆被谆驶鹊人@得的化合物]；使化合物(i)中的羧基酯化或酰胺化獲得的化合物[例如，使化合物(i)中的羧基乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化、環(huán)己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等等所獲得的化合物]，等等。任何這些化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(i)來(lái)制備?；衔?i)的前體藥物也可以是能夠在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?i)的化合物，例如，描述在下列文獻(xiàn)中的那些：“developmentofpharmaceuticalproduct”,vol.7,designofmolecules,p.163-198,publishedbyhirokawashoten(1990)?；衔?i)可以是水合物、非水合物、溶劑化物和非溶劑化物?；衔?i)還包括用同位素(例如，3h、14c、35s、125i，等等)等等標(biāo)記的化合物。化合物(i)還包括氘轉(zhuǎn)化形式，在這種形式中，1h轉(zhuǎn)變?yōu)?h(d)?；衔?i)還包括互變異構(gòu)體?；衔?i)可以是可藥用共晶體或共晶體鹽。本文中，共晶體或共晶體鹽是指由兩種或多種具體物質(zhì)構(gòu)成的晶體物質(zhì)，在室溫下，每種物質(zhì)是固體，各自具有不同的物理性能(例如，結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)、熔融熱、吸濕性、溶解度、穩(wěn)定性，等等)。共晶體和共晶體鹽可以利用本來(lái)已知的共結(jié)晶方法來(lái)制備?；衔?i)還可以用作pet示蹤物。本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的視黃醇結(jié)合蛋白4降低作用。本發(fā)明的化合物還具有優(yōu)良的視黃醇結(jié)合蛋白4結(jié)合抑制作用(視黃醇結(jié)合蛋白4-ttr(運(yùn)甲狀腺素蛋白)結(jié)合抑制作用)。因此，基于這些作用，本發(fā)明的化合物用作安全藥物。例如，含有本發(fā)明化合物的本發(fā)明的藥物可以在哺乳動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴子、人，等等)中用作視黃醇結(jié)合蛋白4相關(guān)疾病的預(yù)防或治療劑。當(dāng)在本說(shuō)明書(shū)中使用時(shí)，治療還包括抑制疾病或病癥的發(fā)展。具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物可以用作由于rbp4的升高或由rbp4提供的視黃醇所介導(dǎo)的疾病或病癥的預(yù)防或治療劑，例如，黃斑變性(例如，干性(萎縮或非血管性)年齡相關(guān)的黃斑變性、滲出性的(濕潤(rùn)或新生血管性)年齡相關(guān)的黃斑變性、地圖狀萎縮和/或光感受體的變性、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜病(例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病)、色素性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜靜脈堵塞、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、青光眼或斯塔加特氏病(stargardt疾病)。本發(fā)明的化合物還可以用作預(yù)防或治療下列疾病的藥物：肥胖癥、高脂質(zhì)血癥(例如，高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高ldl-膽醇血癥、低hdl-膽醇血癥、飯后高脂質(zhì)血癥)、高血壓癥、心力衰竭、糖尿病的并發(fā)癥[例如，神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病性的心肌病、白內(nèi)障、巨血管病、骨質(zhì)減少、高滲性糖尿病昏迷、感染(例如，呼吸道感染、尿路感染、腸胃?jìng)魅尽⒈砥ぼ浗M織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口干癥、聽(tīng)覺(jué)減退、腦血管病癥，周?chē)貉h(huán)病癥]、代謝綜合征、肌肉減少，等等。本發(fā)明的化合物還可以用作預(yù)防或治療下列疾病的藥物：例如，骨質(zhì)疏松癥、惡病體質(zhì)(例如，癌性惡病體質(zhì)、結(jié)核病惡病體質(zhì)、糖尿病惡病體質(zhì)、血液病惡病體質(zhì)、內(nèi)分泌病惡病體質(zhì)、感染性惡病體質(zhì)或愛(ài)滋病誘導(dǎo)的惡病體質(zhì))、脂肪肝、多囊卵巢綜合癥、腎疾病(例如，糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化、終端階段腎病癥)、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、心肌梗塞、心絞痛、腦血管障礙(例如，腦梗塞、腦中風(fēng))、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、焦慮癥、癡呆、胰島素耐受性綜合征、綜合征x、高胰島素血癥、高胰島素血癥中的感覺(jué)障礙、腫瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌癥、皮膚癌)、過(guò)敏性腸綜合癥，急性或慢性腹瀉，炎癥性疾病(例如，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、痛風(fēng)、手術(shù)后或外傷后的炎癥、腫脹、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰腺炎、腸炎、炎癥性腸病(包括炎性結(jié)腸炎)、潰瘍性結(jié)腸炎、胃粘膜損傷(包括阿司匹林引起的胃粘膜損傷))、小腸粘膜損傷、吸收障礙、睪丸功能障礙、內(nèi)臟肥胖綜合征和肌肉減少。本發(fā)明的化合物還可以用作降低血清視黃醇、血清rbp(視黃醇結(jié)合蛋白)和/或血清ttr(運(yùn)甲狀腺素蛋白)的水平的藥物，還可以用作預(yù)防或治療例如高視黃醇(血清視黃醇水平過(guò)量)的藥物。本發(fā)明的化合物還可以用于上述各種疾病(例如，心血管狀況，例如，心肌梗塞，等等)的二級(jí)預(yù)防和抑制其逐漸發(fā)展。本發(fā)明的化合物可以直接用作本發(fā)明的藥物，或用作利用本來(lái)已知的方法與可藥用載體混合形成的藥物組合物，所述方法是藥物制劑的制備方法通常所使用的方法。可以安全地口服或胃腸外給予哺乳動(dòng)物(例如，人、猴子、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、兔子、貓、狗、羊、山羊，等等)本發(fā)明的藥物。作為含有本發(fā)明化合物的藥物，可以單獨(dú)使用本發(fā)明的化合物，或按照本來(lái)已知的方法作為藥物制劑的制備方法(例如，japanesepharmacopeia所描述的方法，等等)，與可藥用載體混合，制備成藥物組合物。含有本發(fā)明化合物的藥物，可以以下列形式安全地給予：例如，片劑(包括糖衣片劑、膜包衣片劑、舌下片劑、口腔崩解片、頰含片，等等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊、微囊)、錠劑、糖漿劑、液劑、乳劑、混懸劑、控制釋放制劑(例如，立即釋放制劑、緩釋制劑、緩釋微囊)、氣霧劑、膜劑(例如，口腔崩解膜劑、口腔粘膜粘附膜劑)、注射劑(例如，皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射)、靜脈輸液、透皮吸收式的制劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、粘附制劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、藥粒、鼻制劑、肺制劑(例如，吸入劑)、滴眼液，等等，口服或胃腸外制劑(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、器官內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)、滴劑、腦內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)和瘤體內(nèi)給藥、給予至腫瘤附近和給予至病變處)。本發(fā)明化合物在本發(fā)明藥物中的典型含量為整個(gè)藥物的大約0.01至大約100wt％。同時(shí)，本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給予患者、給藥途徑、靶向疾病、癥狀等等而不同，對(duì)于口服給予成年黃斑變性患者，單劑量通常是大約0.01至100mg/kg體重，優(yōu)選0.05至30mg/kg體重，更優(yōu)選0.1至10mg/kg體重，優(yōu)選，每天給予1至3次。作為可以用于制備本發(fā)明藥物的上述可藥用載體，可以提及通常用作制劑材料的各種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)。例如，用于固體制劑的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑；用于液體制劑的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑和撫慰劑。在必要時(shí)，可以恰當(dāng)?shù)厥褂煤线m量的常規(guī)添加劑，例如，防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤(rùn)濕劑，等等。對(duì)于賦形劑，可以提及，例如，乳糖、蔗糖、d-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素，輕質(zhì)無(wú)水硅酸。作為潤(rùn)滑劑，例如，可以提及硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、硅膠。作為粘合劑，例如，可以提及結(jié)晶纖維素、砂糖、d-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉。作為崩解劑，例如，可以提及淀粉、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、l-羥丙基纖維素。作為溶劑，例如，可以提及注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油。作為增溶劑，例如，可以提及聚乙二醇、丙二醇、d-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、枸櫞酸鈉。作為懸浮劑，例如，可以提及表面活性劑，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸鈉、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、單硬脂酸甘油酯，等等；親水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。作為等滲劑，例如，可以提及葡萄糖、d-山梨糖醇、氯化鈉、丙三醇、d-甘露糖醇。作為緩沖劑，例如，可以提及緩沖劑，例如，磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽，等等。作為撫慰劑，例如，可以提及苯甲醇。作為防腐劑，例如，可以提及對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸。作為抗氧化劑，例如，可以提及亞硫酸鹽、抗環(huán)血酸、α-生育酚。作為著色劑，例如，可以提及水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素，例如，食品色素紅2號(hào)和3號(hào)，食品色素黃4號(hào)和5號(hào)，食品色素藍(lán)1號(hào)和2號(hào)，等等)，不溶于水的色淀顏料(例如，上述水溶性食用焦油色素的鋁鹽)，天然色素(例如，β-胡蘿卜素、葉綠素、氧化鐵紅)等等。作為甜味劑，例如，可以提及糖精鈉、二鉀甘草甜素、阿斯巴甜、蛇菊。作為吸附劑，可以提及多孔淀粉、硅酸鈣(商標(biāo)名∶floritere)、硅酸鋁鎂(商標(biāo)名∶neusilin)輕質(zhì)無(wú)水硅酸(商標(biāo)名∶sylysia)。作為濕潤(rùn)劑，可以提及單硬脂酸丙二醇酯、山梨糖醇酐單油酸酯、月桂酸二甘醇酯、聚氧乙烯月桂基醚。當(dāng)本發(fā)明的化合物用作軟膏劑時(shí)，通過(guò)本發(fā)明化合物與常規(guī)軟膏基質(zhì)混合來(lái)制備，濃度為大約0.001至3％(w/w)，優(yōu)選大約0.01至1％(w/w)。優(yōu)選，軟膏劑的制備包括使本發(fā)明化合物成為粉末的步驟，或?qū)⒅苿┫镜牟襟E。根據(jù)患者的病癥，每天給予1至4次軟膏劑。作為軟膏基質(zhì)，可以提及純的羊毛脂、白凡士林、聚乙二醇、plastibase、液體石蠟。為了提高本發(fā)明化合物的作用或降低該化合物的劑量等等，本發(fā)明的化合物可以與下列藥物聯(lián)合使用：例如，糖尿病的其它治療劑、糖尿病并發(fā)癥的治療劑、高脂質(zhì)血癥的治療劑、抗高血壓藥、抗肥胖藥物、利尿劑、黃斑變性的治療劑、抗氧劑、一氧化氮誘導(dǎo)劑、基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp)抑制劑、抗血管生成劑、化療劑、免疫治療劑、抗血栓形成藥物、骨質(zhì)疏松癥的治療劑、抗癡呆藥物、勃起功能障礙改善藥物、失禁或尿頻的治療劑、排尿困難的治療劑，等等(在下文縮寫(xiě)為并用藥物)。這些并用藥物可以是低分子量化合物或高分子量蛋白、多肽、抗體、疫苗，等等。對(duì)本發(fā)明的化合物和并用藥物的給藥時(shí)間沒(méi)有限制，可以同時(shí)給予給藥患者，或以交錯(cuò)方式給藥。對(duì)給藥形式?jīng)]有具體限制，本發(fā)明的化合物和并用藥物只須是聯(lián)用即可。這種給藥模式的例子包括下列∶(1)給予單一制劑，這種制劑是通過(guò)同時(shí)加工本發(fā)明的化合物和并用藥物所獲得的，(2)通過(guò)相同給藥途徑同時(shí)給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(3)通過(guò)相同給藥途徑以交錯(cuò)方式給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(4)通過(guò)不同給藥途徑同時(shí)給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(5)通過(guò)不同給藥途徑以交錯(cuò)方式給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑(例如，按照本發(fā)明的化合物和并用藥物的次序給藥，或按照反順序給藥)?；谂R床上使用的劑量作為標(biāo)準(zhǔn)，可以恰當(dāng)?shù)剡x擇并用藥物的劑量。另外，可以按照給藥的患者、給藥途徑、靶向疾病、癥狀、組合物等等來(lái)恰當(dāng)?shù)卮_定本發(fā)明化合物和并用藥物的混合比例。例如，當(dāng)給藥患者是人時(shí)，每1重量份數(shù)的本發(fā)明的化合物，可以使用0.01至100重量份數(shù)的并用藥物。所述化合物可以與能夠給患者提供相加效果或協(xié)同效果的手段組合使用，例如，使用體外流變過(guò)程(useofextracorporealrheopheresis)，使用可植入的小型望遠(yuǎn)鏡(useofatransplantablecompacttelescope)，玻璃疣的激光凝固(laserphotocoagulationofdrusen)，微刺激治療(amicrostimulationtherapy)，等等。上述“糖尿病的治療劑”的實(shí)例包括：胰島素制劑(例如，從牛和豬的胰腺提取的動(dòng)物胰島素制劑；使用大腸桿菌或酵母遺傳合成的人胰島素制劑；鋅胰島素；魚(yú)精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如，ins-1)，口服胰島素制劑)，胰島素增敏劑(例如，吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(優(yōu)選馬來(lái)酸鹽)、萘格列酮(mcc-555)、利格列酮(cs-011)、fk–614、描述在wo01/38325中的化合物、替賽格列他(tesaglitazar)(az-242)、羅格里扎(ragaglitazar)(nn-622)、莫格他唑(muraglitazar)(bms-298585)、依格列酮(bm-13-1258)、metaglidasen(mbx-102)、naveglitazar(ly-519818)、mx–6054、ly–510929、amg131(t-131)或其鹽、thr-0921)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙縮胍(例如，苯乙雙胍、二甲雙胍、丁福明或其鹽(例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))，胰島素促泌劑[磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘，米格列奈或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶iv抑制劑(例如，維格列汀(vildagliptin)(laf237)、p32/98、西他列汀(mk-431)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、p93/01、pt-100、沙格列汀(saxagliptin)(bms-477118)、bi1356、grc8200、mp-513、pf-00734200、phx1149、sk-0403、als2-0426、t-6666、ts-021、krp-104)、β3激動(dòng)劑(例如，aj-9677)、gpr40激動(dòng)劑、glp-1受體激動(dòng)劑[例如，glp-1、glp-1mr藥物、nn-2211、ac-2993(exendin-4)、bim-51077、aib(8,35)hglp-1(7,37)nh2、cjc-1131]、糊精激動(dòng)劑(例如，普蘭林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、糖原異生抑制劑(例如，糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)、sglut(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑(例如，t-1095、達(dá)格列凈(dapagliflozin)、瑞格列凈(remogliflozin))、11β-羥甾醇脫氫酶抑制劑(例如，bvt-3498)、脂聯(lián)素或其激動(dòng)劑、ikk抑制劑(例如，as-2868)、瘦素耐性提高藥物、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑(描述在wo01/25228、wo03/42204、wo98/44921、wo98/45285、wo99/22735等等中的化合物)、葡糖激酶活化劑(例如，ro-28-1675)和acc2(乙酰輔酶a羧化酶2)抑制劑?！疤悄虿〔l(fā)癥的治療劑”的例子包括：醛糖還原酶抑制劑(例如，脫瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他(minalrestat)、法地司他、ct-112、雷尼司他(as-3201))、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和其增強(qiáng)藥物(例如，ngf、nt-3、bdnf、描述在wo01/14372中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白產(chǎn)生/分泌增進(jìn)劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑))、pkc抑制劑(例如，甲磺酸魯伯斯塔)、age抑制劑(例如，alt946、匹馬吉定、n-苯甲?；邕蜾寤?alt766)、exo-226、pyridorin，吡哆胺)、活性氧清除劑(例如，硫辛酸)，大腦血管擴(kuò)張劑(例如，硫利達(dá)嗪(tiapuride)、慢心律)、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑(bim23190)和細(xì)胞程序死亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1(ask-1)抑制劑?！案咧|(zhì)血癥治療劑”的例子包括：作為膽固醇合成抑制劑的他汀類化合物(例如，西立伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或其鹽(例如，鈉鹽，等等)等等)、角鯊烯合成酶抑制劑或具有低甘油三酯作用的貝特類化合物(例如，苯扎貝特、氯貝特、雙貝特(simfibrate)、克利貝特，等等)、膽固醇吸收抑制劑(例如，zetia)、陰離子交換樹(shù)脂(例如，考來(lái)烯胺)、普羅布考、煙酸藥物(例如，煙酸環(huán)己醇酯、煙酸戊四醇酯)、植物甾醇(例如，黃豆固醇、γ-谷維素))、魚(yú)油制劑(例如，epa、dha、omacor)、pparα-激動(dòng)劑、pparγ-激動(dòng)劑、pparδ-激動(dòng)劑、lxr激動(dòng)劑、fxr拮抗劑、fxr激動(dòng)劑、dgat抑制劑、mgat抑制劑、mtp抑制劑(例如，lomitapide)、核酸藥物，包括apob反義藥物(例如，mipomersen)或pcsk9sirna反義寡核苷酸?？垢哐獕核幍睦影ǎ貉芫o張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利，等等)、血管緊張素ii拮抗劑(例如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯、氯沙坦、氯沙坦鉀、依普羅沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦、奧美沙坦酯，等等)、鈣拮抗劑(例如，馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平，等等)、β-阻斷劑(例如，普奈洛爾、萘羥心安、噻嗎心安、尼普洛爾、布尼洛爾、茚諾洛爾、噴布洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、吲哚洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、柳胺芐心定、氨磺洛爾、阿羅洛爾，等等)和可樂(lè)定?！翱狗逝謩钡膶?shí)例包括：一元胺吸收抑制劑(例如，苯丁胺、西布曲明、氯苯咪吲哚、氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、血清素2c受體激動(dòng)劑(例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組胺h3受體、gaba調(diào)節(jié)劑(例如，托吡酯)、神經(jīng)肽y拮抗劑(例如，韋利貝特(velneperit))、大麻素受體拮抗劑(例如，利莫那班、taranabant)、生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑、生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑、生長(zhǎng)素釋放肽酰化酶抑制劑、阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑(例如，gsk-1521498)、食欲素受體拮抗劑、黑皮質(zhì)素4受體激動(dòng)劑、11β-羥甾醇脫氫酶抑制劑(例如，azd-4017)、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他、賽利司他(cetilistat))、β3激動(dòng)劑(例如，n-5984)、甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶1(dgat1)抑制劑、乙酰輔酶a羧化酶(acc)抑制劑、硬脂酸輔酶a脫氫酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(例如，r-256918)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如，jnj-28431754、瑞格列凈(remogliflozin))、nfκ抑制劑(例如，he-3286)、ppar激動(dòng)劑(例如，gft-505、drf-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉、trodusquemin)、gpr119激動(dòng)劑(例如，psn-821)、葡糖激酶活化劑(例如，azd-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、cntf(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、bdnf(腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、縮膽囊肽激動(dòng)劑、胰高血糖素樣肽-1(glp-1)制劑(例如，從牛和豬的胰腺提取的動(dòng)物glp-1制劑；使用大腸桿菌或酵母遺傳合成的人glp-1制劑；glp-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)))、糊精制劑(例如，普蘭林肽、ac-2307)、神經(jīng)肽y激動(dòng)劑(例如，pyy3-36、pyy3-36的衍生物、奧尼匹肽(obineptide)、tm-30339、tm-30335)、胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)制劑∶fgf21制劑(例如，從牛和豬的胰腺提取的動(dòng)物fgf21制劑；使用大腸桿菌或酵母遺傳合成的人fgf21制劑；fgf21的片段或衍生物))和拒食劑(例如，p-57)。“利尿劑”的實(shí)例包括：黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉和可可堿、水楊酸鈣和可可堿)、噻嗪制劑(例如，乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、雙氫氟噻嗪、芐基雙氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪)、抗醛甾酮制劑(例如，螺甾內(nèi)酯、依普利酮、三氨蝶啶)、碳酸脫水酶抑制劑(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制劑(例如，氯噻酮、美夫西特、吲達(dá)帕胺)、阿佐寒米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼和利尿磺胺。黃斑變性的治療劑的例子包括：芬維a胺(fenretinide)(4-羥基(苯基)維甲胺)、描述在wo2009/042444中的化合物、帶負(fù)電的磷脂、特殊的礦物質(zhì)(例如，含銅的礦物質(zhì)，例如，氧化銅，含鋅的礦物質(zhì)，例如，氧化鋅，含硒的化合物)，等等?？寡趸瘎┑膶?shí)例包括：維生素c、維生素e、β-抗氧劑的例子包括維生素c，維生素e，β-胡蘿卜素及其它類胡蘿卜素，輔酶q，4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-n-oxyl(亦稱tempol)，葉黃素，丁羥甲苯，白藜蘆醇，trolox類似物(pnu-83836-e)，越桔提取物等等。氧化氮誘導(dǎo)劑的例子包括：l-精氨酸、l-高精氨酸和n-羥基-l-精氨酸(例如，硝肟酸酯化的l-精氨酸、亞硝基化的l-精氨酸、硝肟酸酯化的n-羥基-l-精氨酸、亞硝基化的n-羥基-l-精氨酸、硝肟酸酯化的l-高精氨酸、亞硝基化的l-高精氨酸)、l-精氨酸的前體和/或其生理學(xué)可接受的鹽(例如，瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸)、包含至少一種上述氨基酸的多肽、酶精氨酸酶的抑制劑(例如，n-羥基-l-精氨酸和2(s)-氨基-6-二羥硼基己酸)和氧化氮或其密切相關(guān)的衍生物的底物?；|(zhì)金屬蛋白酶(mmp)抑制劑的例子包括：金屬蛋白酶的組織抑制劑(timp)(例如，timp-1、timp-2、timp-3、timp-4)、α2-巨球蛋白、四環(huán)素(例如，四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、多西環(huán)素)、異羥肟酸鹽(例如，巴馬司他、馬立馬司他(marimistat)、托卡特(trocade))、螯合劑(例如，edta、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、d-青霉胺、氯金酸鈉)、合成的mmp片段、琥珀酰巰基嘌呤、氨基膦酸酯、氧肟酸，等等。抗血管形成或抗vegf藥物的例子包括：rhufabv2(lucentis)、色氨酰-轉(zhuǎn)移核糖核酸合成酶(trprs)、eye001(抗vergpeg化的aptamer)、角鯊胺(squalamine)、retaane15mg(乙酸阿奈可他(anecortave)長(zhǎng)效混懸劑；alcon,inc.)、康普瑞丁(combretastain)a4前體藥物(ca4p)、macugen、mifeprex(美服培酮-ru486)、筋膜下曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、眼內(nèi)晶體曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、普馬司他(prinomastat)(ag3340)、氟輕松(包括膚輕松眼內(nèi)植入)、vegfr抑制劑和vegf-trap等等?；瘜W(xué)治療劑的實(shí)例包括：烷基化劑(例如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、代謝拮抗劑(例如，氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶和其衍生物)、抗腫瘤抗生素(例如，絲裂霉素、阿霉素，等等)、植物衍生的抗腫瘤劑(例如，長(zhǎng)春花新堿、去乙酰長(zhǎng)春酰胺、紫杉酚)、順鉑、卡鉑、依托泊苷，等等。這些當(dāng)中，作為5-氟尿嘧啶衍生物的氟鐵龍或neofurtulon等等是優(yōu)選的。上述“免疫治療劑”的實(shí)例包括：微生物或細(xì)菌組分(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶鏈菌制劑(picibanil)，等等)、具有免疫增強(qiáng)活性的多糖(例如，蘑菇多糖、裂裥菌素、云芝多糖k(krestin)，等等)、可以通過(guò)遺傳工程技術(shù)獲得的細(xì)胞素(例如，干擾素、白介素(il)，等等)、克隆刺激因子(例如，粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素，等等)，優(yōu)選白介素，例如，il-1、il-2、il-12，等等?？寡ㄐ纬伤幬锏睦影ǎ焊嗡?例如，肝素鈉、肝素鈣、達(dá)肝素鈉)、華法林(例如，華法林鉀)、抗凝血酶藥物(例如，阿加曲班、達(dá)比加群(dabigatran))、溶解血栓劑(例如，尿激酶、替來(lái)激酶(tisokinase)、阿替普酶、阿替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制劑(例如，鹽酸噻氯匹定、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、貝前列素鈉、鹽酸沙格雷酯、普拉格雷(prasugrel)、e5555、shc530348)、fxa抑制劑(例如，1-(1-{(2s)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羥丙?；鶀哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1h)-酮、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、du-156，ym150)?！肮琴|(zhì)疏松癥的治療劑”的例子包括：阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、降鈣素鮭精組蛋白(calcitoninsalmon)、雌三醇、依普黃酮、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸氫氧化鈉和因卡膦酸二鈉，等等?！翱拱V呆藥物”的例子包括：他克林、多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏。勃起功能障礙改善藥物的例子包括：阿撲嗎啡、檸檬酸西地那非。尿失禁或頻尿的治療劑的例子包括：鹽酸黃酮哌酯、鹽酸羥丁寧、鹽酸丙哌維平。排尿困難的治療劑的例子包括：乙?；憠A脂酶抑制劑(例如，地斯的明(distigmine))。另外，并用藥物的例子包括：在動(dòng)物模型和臨床情況下確定的具有惡病體質(zhì)改善作用的藥物，例如，環(huán)加氧酶抑制劑(例如，消炎痛)、黃體酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)、皮質(zhì)糖(例如，地塞米松)、滅吐靈藥物、四氫大麻酚藥物、脂肪代謝改善藥物(例如，二十碳五烯酸)、生長(zhǎng)激素、igf-1或惡病體質(zhì)誘發(fā)因子的抗體，例如，tnf-α、lif、il-6、制瘤素m。此外，并用藥物的例子包括：神經(jīng)再生提高藥物(例如，y-128、vx853、prosaptide)、抗抑郁劑(例如，地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪)、抗癲癇藥(例如，樂(lè)命達(dá))、抗心律失常藥物(例如，慢心律)、乙酰膽堿受體配體(例如，abt-594)、內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如，abt-627)、一元胺吸收抑制劑(例如，反胺苯環(huán)醇)、麻醉性鎮(zhèn)痛藥(例如，嗎啡)、gaba受體激動(dòng)劑(例如，加巴噴丁)、α2受體激動(dòng)劑(例如，可樂(lè)定)、局部鎮(zhèn)痛藥(例如，辣椒堿)、抗焦慮藥(例如，苯并二氮雜卓)、多巴胺激動(dòng)劑(例如，阿撲嗎啡)、咪達(dá)唑侖、酮康唑，等等。實(shí)施例下面參照實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例和制劑實(shí)施例詳細(xì)地解釋本發(fā)明。然而，所述實(shí)施例不限制本發(fā)明，并且可以在本發(fā)明范圍內(nèi)修改本發(fā)明。在下面的實(shí)施例中，“室溫”通常是指大約10℃至大約35℃。混合溶劑的比例是體積混合比例，除非另作說(shuō)明，％是指wt％，除非另作說(shuō)明。在硅膠柱色譜中，nh是指使用氨基丙基硅烷鍵合的硅膠，diol是指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基硅烷鍵合的硅膠。在hplc(高效液相色譜)中，c18是指使用十八烷基鍵合的硅膠。洗脫溶劑的比例是體積混合比例，除非另作說(shuō)明。在下面的實(shí)施例中，使用下列縮寫(xiě)。mp∶熔點(diǎn)ms∶質(zhì)譜m∶摩爾濃度cdcl3∶氘化氯仿dmso∶二甲亞砜dmso-d6∶氘化二甲亞砜1hnmr∶質(zhì)子核磁共振lc/ms∶液相色譜質(zhì)譜儀esi∶電噴射離子化apci∶常壓化學(xué)電離dme∶1,2-二甲氧基乙烷dma∶n,n-二甲基乙酰胺hatu∶2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽hobt∶1-羥基苯并三唑thf∶四氫呋喃dmf∶n,n-二甲基甲酰胺tfa∶三氟乙酸lhmds∶六甲基二硅氮烷鋰n-∶正s-∶仲t-∶叔1hnmr是利用fourier轉(zhuǎn)變型nmr測(cè)定的。對(duì)于分析，使用acd/specmanager(商標(biāo)名)，等等。沒(méi)有記載羥基、氨基等等質(zhì)子的非常輕的峰。通過(guò)lc/ms測(cè)定ms。對(duì)于電離方法，使用esi方法或apci方法。數(shù)據(jù)表示那些實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)。通常，觀察分子離子峰([m+h]+，[m-h]-等等)；然而，當(dāng)化合物具有叔丁氧羰基時(shí)，可以觀察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片離子的峰。當(dāng)化合物具有羥基時(shí)，可以觀察到除去水之后的碎片離子峰。在鹽的情況下，通常觀察到游離形式的分子離子峰或碎片離子峰。在旋光度([α]d)中，樣品濃度(c)的單位是g/100ml。元素分析值(anal.)表示計(jì)算值(calcd)和實(shí)測(cè)值(found)。實(shí)施例1((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸a)2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯在室溫下，向2-氯嘧啶-5-醇(5.7g)、2-溴乙酸叔丁基酯(9.80g)和dmf(75ml)的混合物中加入磷酸鉀(14.83g)，并將該混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(10.57g)。ms:[m+h]+245.0。b)2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯在室溫下，向2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯(10.5g)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(16.60g)、碳酸鉀(11.86g)、水(30ml)和dme(150ml)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(2.479g)，并將該混合物在氮?dú)夥諊小⒃?00℃下攪拌10小時(shí)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜純化殘余物(nh，乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(7.35g)。ms:[m+h]+423.1。c)((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸在0℃，向2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯(7.3g)中加入tfa(25ml)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。從該反應(yīng)混合物中減壓蒸發(fā)出溶劑。將所獲得的固體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5.5g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ5.01(2h,s),8.26(1h,s),8.76(2h,s),8.82(2h,s),13.34(1h,brs)。實(shí)施例2((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸a)6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇在氮?dú)夥諊?，在室溫下，?-溴代吡啶-3-醇(32g)，(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(61.7g)、碳酸鉀(76g)、水(100ml)和dme(500ml)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(8.50g)，并將該混合物在氮?dú)夥諊?、?00℃下攪拌10小時(shí)。在0℃，向該反應(yīng)混合物中加入2n鹽酸(555ml)，并將該混合物用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(50g)。ms:[m+h]+308.0。b)2-((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯在室溫下，向6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇(40g)、2-溴乙酸叔丁基酯(30.5g)和dmf(100ml)的混合物中加入碳酸鉀(36.0g)，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在室溫下，將該反應(yīng)混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜純化殘余物(nh，乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(47.8g)。ms:[m+h]+422.1。c)((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸在0℃，向2-((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(0.999g)、thf(5ml)和乙醇(10ml)的混合物中加入1n氫氧化鈉水溶液(10ml)，并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在0℃，向該反應(yīng)混合物中逐滴加入1n鹽酸(10ml)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集所得到的固體，用水洗滌，并減壓干燥。在75℃，將所獲得的固體溶于乙醇(8.0ml)/水(0.9ml)中，在75℃，逐滴加入水(7.6ml)，將該混合物在75℃下攪拌0.5小時(shí)，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集所獲得的固體，用乙醇/水(＝1/1)和水洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.7758g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.88(2h,s),7.55(1h,dd,j＝9.1,3.0hz),8.11(1h,s),8.27(1h,d,j＝9.1hz),8.46(1h,d,j＝2.6hz),8.68(2h,s),13.20(1h,brs)。實(shí)施例33-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸a)(e)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮將1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙酮(100g)和n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(n,n-dimethylformamidedimethylacetal，259ml)的混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，用冰冷水和石油醚洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(200g)。ms:[m+h]+312.2。b)3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑在室溫下，向(e)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(100g)和乙酸(1000ml)的混合物中加入肼一水合物(40.2g)，并將該混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，并用冷水洗滌。將所獲得的固體溶于乙酸乙酯中，并用水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(70g)。ms:[m+h]+281.1。c)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙腈在0℃，向3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑(140g)和dmf(1680ml)的混合物中加入碳酸銫(243.7g)，然后，在0℃，加入3-溴丙腈(83.73g)，并將該混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，并用水洗滌。將所獲得的固體溶于乙酸乙酯中，用飽和鹽水和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。向所獲得的固體中加入乙醚，并將該混合物攪拌20分鐘，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(113.2g)。ms:[m+h]+334.2。d)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸在室溫下，向6n鹽酸(150ml)中加入3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(2.8g)，并將該混合物在100℃下攪拌5小時(shí)。在室溫下，將反應(yīng)混合物用水稀釋，并將混合物用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所獲得的固體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.60g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.87(2h,t,j＝6.8hz),4.40(2h,t,j＝6.8hz),7.07(1h,d,j＝2.3hz),7.87(1h,d,j＝2.3hz),8.00(1h,s),8.40(2h,s),12.43(1h,s)。實(shí)施例4((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2-基)氧基)乙酸a)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮將3',5'-雙(三氟甲基)苯乙酮(100g)和乙酸(400ml)的混合物加熱至90℃，加入催化量的溴，并除去油浴。加入剩余的溴(20ml)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用冰水稀釋。過(guò)濾收集所得到的固體，用冰冷水洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(110g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.46(2h,d,j＝1.4hz),8.12(1h,s),8.43(2h,s)。b)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙酮在0℃，向1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮(90g)和甲醇(450ml)的混合物中加入甲酸鈉(91.34g)，并將該混合物在50至55℃下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾，取出所得到的固體，并將濾液減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(35g)。ms:[m-h]+271.2。c)2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基苯基碳酸酯在0℃，向1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙酮(35g)和thf(350ml)的混合物中加入吡啶(15.68ml)，在0℃，加入氯甲酸苯基酯(30.4g)，并將該混合物在室溫下攪拌，直到反應(yīng)完成為止。反應(yīng)完畢后，在氮?dú)夥諊?，用乙酸乙酯稀釋反?yīng)混合物，濾出固體，并用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(45g)。ms:[m+h]+393.2。d)4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)噁唑-2(3h)-酮在室溫下，向2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基苯基碳酸酯(45g)和乙酸(450ml)的混合物中加入乙酸銨(34.7g)，并將該混合物在140℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用冰水稀釋，并用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(14g)。ms:[m+h]+298.2。e)4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯噁唑在室溫下，向4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)噁唑-2(3h)-酮(27g)和磷酰氯(37.48ml)的混合物中加入n,n-二乙苯胺(13.56g)，并將該混合物在100℃下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用冰水稀釋，并用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水和水洗滌提取物，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(20g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(1h,s),8.07(1h,s),8.14(2h,s)。f)2-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)噁唑-2-基)氧基)乙酸叔丁基酯在0℃，向氫化鈉(5.07g，60％，在油中)和thf(50ml)的混合物中加入2-羥基乙酸叔丁基酯(8.368g)和thf(50ml)的混合物。然后，在0℃，加入4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯代噁唑(20g)和thf(100ml)的混合物，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用冰水稀釋，并用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(18.2g)。ms:[m+h]+412.1。g)((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2-基)氧基)乙酸在室溫下，向2-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)噁唑-2-基)氧基)乙酸叔丁基酯(0.2g)、thf(1.0ml)和甲醇(1.0ml)的混合物中加入2n氫氧化鈉水溶液(1.0ml)，并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在室溫下，向該反應(yīng)混合物中加入1n鹽酸(2.0ml)，將該混合物倒入飽和鹽水中，并用乙酸乙酯提取。將提取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將所獲得的固體用乙酸乙酯(0.2ml)稀釋，并加熱到50℃。在50℃，逐滴加入庚烷(1.0ml)，并將該混合物在50℃下攪拌0.5小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集所獲得的固體，用乙酸乙酯/庚烷(＝1/10)和庚烷洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.12g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ5.04(2h,s),8.06(1h,s),8.32(2h,s),8.61(1h,s),13.42(1h,brs)。實(shí)施例5((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-基)氧基)乙酸a)(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼將鹽酸(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼(300g)、水(1500ml)和乙酸乙酯(1500ml)的混合物冷卻至10至15℃，加入氫氧化鈉(70g)，進(jìn)行堿化，并將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和鹽水和水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(200.2g)。ms:[m+h]+245.0。b)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-醇將(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼(100g)和叔丁醇(1000ml)的混合物在30℃下攪拌，并加入丙炔酸乙酯(46.25g)。冷卻至0℃后，逐漸加入叔丁醇鉀(92g)，并將該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)完畢后，用冰水淬滅該反應(yīng)混合物，加入乙酸乙酯，將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(64.2g)。ms:[m+h]+297.1。c)2-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯在0℃，向1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-醇(128g)和dmf(2400ml)的混合物中加入碳酸鉀(119.35g)，而后加入2-溴乙酸叔丁基酯(92.78g)，并將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，用正戊烷洗滌，用活性碳處理，并用石油醚洗滌漿液，得到標(biāo)題化合物(108.6g)。ms:[m+h]+411.1。d)((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-基)氧基)乙酸在室溫下，向2-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(0.2g)、thf(2.0ml)和甲醇(1.0ml)的混合物中加入2n氫氧化鈉水溶液(1.0ml)，并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在室溫下，向該反應(yīng)混合物中加入1n鹽酸(2.0ml)，將該混合物倒入飽和鹽水中，并用乙酸乙酯提取。將提取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所獲得的固體用乙酸乙酯(0.3ml)稀釋，并加熱到50℃。在50℃，逐滴加入庚烷(1.5ml)，并將該混合物在50℃下攪拌0.5小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集所獲得的固體，用乙酸乙酯/庚烷(＝1/10)和庚烷洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.137g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.78(2h,s),6.21(1h,d,j＝2.6hz),7.92(1h,s),8.35(2h,s),8.71(1h,d,j＝2.6hz),13.12(1h,s)。實(shí)施例62-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸乙酯a)2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯在室溫下，向2-氯嘧啶-5-醇(5.7g)、2-溴乙酸叔丁基酯(9.80g)和dmf(75ml)的混合物中加入磷酸鉀(14.83g)，并將該混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(10.57g)。ms:[m+h]+245.0。b)2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯在室溫下，向2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯(10.5g)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(16.60g)、碳酸鉀(11.86g)、水(30ml)和dme(150ml)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(2.479g)，并將該混合物在氮?dú)夥諊小⒃?00℃下攪拌10小時(shí)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜純化殘余物(nh，乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(7.35g)。ms:[m+h]+423.1。c)((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸在0℃，向2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯(7.3g)中加入tfa(25ml)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下，從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)出溶劑。將所獲得的固體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5.5g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ5.01(2h,s),8.26(1h,s),8.76(2h,s),8.82(2h,s),13.34(1h,brs)。d)2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸乙酯在室溫下，向((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸(100mg)和乙醇(2.0ml)的混合物中加入濃硫酸(2μl)，并將該混合物在回流下加熱8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，在室溫下，加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并將混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(104mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.34(3h,t,j＝7.2hz),4.32(2h,q,j＝7.2hz),4.78(2h,s),7.94(1h,s),8.53(2h,s),8.87(2h,s)。實(shí)施例72-((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯a)6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇在氮?dú)夥諊校谑覝叵?，?-溴代吡啶-3-醇(32g)，(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(61.7g)、碳酸鉀(76g)、水(100ml)和dme(500ml)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(8.50g)，并將該混合物在氮?dú)夥諊?、?00℃下攪拌10小時(shí)。在0℃，向該反應(yīng)混合物中加入2n鹽酸(555ml)，并將該混合物用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(50g)。ms:[m+h]+308.0。b)2-((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯在室溫下，向6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇(7.31g)、2-溴乙酸甲酯(4.73g)和dmf(75ml)的混合物中加入碳酸鉀(6.58g)，并將該混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(6.46g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.85(3h,s),4.76(2h,s),7.33(1h,dd,j＝8.7,3.0hz),7.77(1h,d,j＝8.3hz),7.87(1h,s),8.41(2h,s),8.43-8.49(1h,m)。實(shí)施例83-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸乙酯a)(e)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮將1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙酮(100g)和n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(259ml)的混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，用冰冷水和石油醚洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(200g)。ms:[m+h]+312.2。b)3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑在室溫下，向(e)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(100g)和乙酸(1000ml)的混合物中加入肼一水合物(40.2g)，并將該混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，并用冷水洗滌。將所獲得的固體溶于乙酸乙酯中，并用水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(70g)。ms:[m+h]+281.1。c)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙腈在0℃，向3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑(140g)和dmf(1680ml)的混合物中加入碳酸銫(243.7g)，然后，在0℃，加入3-溴丙腈(83.73g)，并將該混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，并用水洗滌。將所獲得的固體溶于乙酸乙酯中，并用飽和鹽水和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。向所獲得的固體中加入乙醚，并將該混合物攪拌20分鐘，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(113.2g)。ms:[m+h]+334.2。d)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸在室溫下，向6n鹽酸(150ml)中加入3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(2.8g)，并將該混合物在100℃下攪拌5小時(shí)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鎂干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將所獲得的固體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.60g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.87(2h,t,j＝6.8hz),4.40(2h,t,j＝6.8hz),7.07(1h,d,j＝2.3hz),7.87(1h,d,j＝2.3hz),8.00(1h,s),8.40(2h,s),12.43(1h,s)。e)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸乙酯在室溫下，向3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙酸(301mg)和乙醇(6.0ml)的混合物中加入濃硫酸(3μl)，并將該混合物在回流下加熱19小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋。在室溫下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。利用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(319mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.25(3h,t,j＝7.2hz),2.96(2h,t,j＝6.4hz),4.16(2h,q,j＝7.2hz),4.48(2h,t,j＝6.6hz),6.60(1h,d,j＝2.6hz),7.53(1h,d,j＝2.3hz),7.77(1h,s),8.21(2h,s)。實(shí)施例92-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2-基)氧基)乙酸甲酯a)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮將3',5'-雙(三氟甲基)苯乙酮(100g)和乙酸(400ml)的混合物在油浴中加熱至90℃。加入催化量的溴，并移除油浴。加入剩余的溴(20ml)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用冰水稀釋。過(guò)濾收集所得到的固體，用冰冷水洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(110g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.46(2h,d,j＝1.4hz),8.12(1h,s),8.43(2h,s)。b)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙酮在0℃，向1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮(90g)和甲醇(450ml)的混合物中加入甲酸鈉(91.34g)，并將該混合物在50至55℃下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾，取出所得到的固體。減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(35g)。ms:[m-h]+271.2。c)2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基苯基碳酸酯在0℃，向1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙酮(35g)和thf(350ml)的混合物中加入吡啶(15.68ml)，在0℃，加入氯甲酸苯基酯(30.4g)，并將該混合物在室溫下攪拌，直到反應(yīng)完成為止。反應(yīng)完畢后，在氮?dú)夥諊校靡宜嵋阴ハ♂屧摲磻?yīng)混合物，濾出固體，用乙酸乙酯洗滌，并將濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(45g)。ms:[m+h]+393.2。d)4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2(3h)-酮在室溫下，向2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基苯基碳酸酯(45g)和乙酸(450ml)的混合物中加入乙酸銨(34.7g)，并將該混合物在140℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用冰水稀釋，并用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(14g)。ms:[m+h]+298.2。e)4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯-1,3-噁唑在室溫下，向4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2(3h)-酮(27g)和磷酰氯(37.48ml)的混合物中加入n,n-二乙基苯胺(13.56g)，并將該混合物在100℃下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用冰水稀釋，并用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水和水洗滌提取物，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(20g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(1h,s),8.07(1h,s),8.14(2h,s)。f)2-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2-基)氧基)乙酸甲酯在0℃，向氫化鈉(124mg，60％，在油中)和thf(10ml)的混合物中加入2-羥基乙酸甲酯(186mg)和thf(3ml)的混合物，然后，在0℃，加入4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯-1,3-噁唑(650mg)和thf(3ml)的混合物，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(200mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.85(3h,s),5.04(2h,s),7.69(1h,s),7.78(1h,s),8.06(2h,d,j＝1.7hz)。實(shí)施例102-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-基)氧基)乙酸甲酯a)(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼將鹽酸(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼(300g)、水(1500ml)和乙酸乙酯(1500ml)的混合物冷卻至10至15℃，加入氫氧化鈉(70g)，進(jìn)行堿化，并將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和鹽水和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(200.2g)。ms:[m+h]+245.0。b)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-醇將(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼(100g)和叔丁醇(1000ml)的混合物在30℃下攪拌，并加入丙炔酸乙酯(46.25g)。冷卻至0℃后，逐漸加入叔丁醇鉀(92g)，并將該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)完畢后，用冰水淬滅該反應(yīng)混合物，加入乙酸乙酯，將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(64.2g)。ms:[m+h]+297.1。c)2-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-基)氧基)乙酸甲酯在0℃，向1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-醇(800mg)和dmf(10ml)的混合物中加入碳酸鉀(745mg)，然后加入2-溴乙酸甲酯(454mg)，并將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)混合物倒入冰冷水中。過(guò)濾收集所得到的的固體，用正戊烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(730mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.71(3h,s),4.95(2h,s),6.26(1h,d,j＝2.7hz),7.93(1h,s),8.35(1h,d,j＝1.5hz),8.72(2h,d,j＝2.8hz)。按照上述實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法，制備下面表中的實(shí)施例化合物。實(shí)施例化合物示于下列表中。在該表中，ms表示實(shí)測(cè)值。表1參考實(shí)施例1((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2-基)硫基)乙酸乙酯在0℃，向thf(6ml)和氫化鈉(114mg，60％，在油中)的混合物中加入巰基乙酸乙酯(ethylthioglycolate)(571mg)和thf(2ml)的混合物，并將該混合物攪拌15分鐘。然后，在0℃，加入4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯-1,3-噁唑(1g)和thf(2ml)的混合物，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰冷卻的水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(1g)。ms:[m+h]+400.1。參考實(shí)施例2((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2-基)硫基)乙酸在室溫下，向((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-噁唑-2-基)硫基)乙酸乙酯(100mg)和thf(2ml)的混合物中加入氫氧化鋰(31.5mg)和水(0.5ml)的混合物，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，并用水稀釋殘余物，在0℃，用濃鹽酸酸化，并將該混合物攪拌15分鐘。過(guò)濾收集沉淀，減壓干燥，并用石油醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(66mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.10(2h,s),8.07(1h,s),8.39(2h,s),9.01(1h,s)。參考實(shí)施例3((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)硫基)乙酸乙酯a)2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶在室溫下，向2-溴-5-氟吡啶(1g)，甲苯(10ml)和乙醇(2ml)的混合物中加入(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(1.759g)和磷酸鉀(1.8g)，并將該混合物用氬氣脫氣20分鐘。在室溫下，加入四(三苯基膦)鈀(0)(33mg)，并將該混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)混合物，將濾液用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。利用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.6g)。ms:[m+h]+310.1。b)((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)硫基)乙酸乙酯在室溫下，向2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶(1g)、dmf(5ml)和dmso(5ml)的混合物中加入氫硫化鈉一水合物(sodiumhydrogensulfide)(900mg)、硫化鈉九水合物(3.88g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(1g)，并將該混合物在100℃下攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入三丁基膦(50％乙酸乙酯溶液，10ml)，并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于dmf(5ml)中，在室溫下，加入碳酸鉀(535mg)，并將該混合物攪拌10分鐘。在室溫下，加入2-溴乙酸乙酯(309mg)，并將該混合物攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用冰水淬滅，并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到標(biāo)題化合物(152mg)。ms:[m+h]+410.1。參考實(shí)施例4((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)硫基)乙酸在室溫下，向((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)硫基)乙酸乙酯(100mg)、thf(2ml)和水(0.5ml)的混合物中加入氫氧化鋰一水合物(30mg)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水淬滅，并減壓濃縮。將殘余物用水稀釋，并用乙酸乙酯洗滌。在0℃，用3m鹽酸酸化水層。過(guò)濾收集沉淀，減壓干燥，并用戊烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(50mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.97(2h,s),7.95(1h,dd,j＝8.3,2.5hz),8.16(1h,s),8.28(1h,d,j＝8.8hz),8.68(1h,d,j＝2.4hz),8.73(2h,s),12.99(1h,brs)。參考實(shí)施例53-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丁酸a)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丁腈向3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑(300mg)和dmf(5ml)的混合物中加入碳酸銫(872mg)，并將該混合物冷卻至0℃。在0℃，加入3-溴丁腈(0.129ml)，并將混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，用水洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(300mg)。ms:[m+h]+348.2。b)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丁酸向3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丁腈(300mg)和乙酸(5ml)的混合物中加入6n鹽酸(5ml)，并將該混合物在回流下加熱24小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，將水加入到所獲得的殘余物中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。利用hplc純化殘余物(c18，流動(dòng)相∶水/乙腈(0.1％hco2h含有系統(tǒng)))，得到標(biāo)題化合物(110mg)。ms:[m+h]+367.0。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.49(3h,d,j＝6.8hz),2.75-2.87(1h,m),2.89-3.00(1h,m),4.74-4.88(1h,m),7.06(1h,d,j＝2.4hz),7.93(1h,d,j＝2.0hz),8.00(1h,s),8.40(2h,s),12.35(1h,brs)。參考實(shí)施例61-((3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基-1h-吡唑-1-基)甲基)環(huán)丙基甲酸a)1-((3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基-1h-吡唑-1-基)甲基)環(huán)丙基甲腈在0℃，向3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑(300mg)、碳酸銫(872mg)和dmf(5ml)的混合物中逐滴加入1-(溴甲基)環(huán)丙基甲腈(205mg)，并將該混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物倒入冰水中。過(guò)濾收集所得到的固體，用水洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(310mg)。ms:[m+h]+360.1。b)1-((3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基-1h-吡唑-1-基)甲基)環(huán)丙基甲酸向1-((3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基-1h-吡唑-1-基)甲基)環(huán)丙基甲腈(310mg)和乙酸(5ml)的混合物中加入6n鹽酸(5ml)，并將該混合物在回流下加熱24小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，將水加入到所獲得的殘余物中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。利用hplc純化殘余物(c18，流動(dòng)相∶水/乙腈(0.1％hco2h含有系統(tǒng)))，得到標(biāo)題化合物(180mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.07-1.16(2h,m),1.16-1.26(2h,m),4.41(2h,s),7.07(1h,d,j＝2.4hz),7.87(1h,d,j＝2.4hz),8.00(1h,s),8.40(2h,s),12.56(1h,brs)。參考實(shí)施例73-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸在0℃，向3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑(500mg)、碳酸銫(1.45g)和dmf(10ml)的混合物中逐滴加入3-溴-2-甲基丙酸(357mg)，并將該混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，并將該混合物用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。利用hplc純化殘余物(c18，流動(dòng)相∶水/乙腈(0.1％hco2h含有系統(tǒng)))，得到標(biāo)題化合物(45mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.06(3h,d,j＝6.8hz),2.94-3.08(1h,m),4.23(1h,dd,j＝13.6,6.8hz),4.43(1h,dd,j＝13.6,6.8hz),7.07(1h,d,j＝2.0hz),7.86(1h,d,j＝2.0hz),8.01(1h,s),8.40(2h,s),12.53(1h,brs)。按照上述參考實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法，制備下面表中的參考實(shí)施例化合物。參考實(shí)施例化合物示于下列表中。在該表中，ms表示實(shí)測(cè)值。表2實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1使用如下所示的視黃醇-rbp4-ttrelisa系統(tǒng)，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制rbp4與視黃醇和ttr的結(jié)合的作用。1a∶人rbp4基因和人ttr基因的克隆人rbp4基因是通過(guò)使用人的universalcdna(clontech，quick-clonecdna)作為模板以及下列引物組的pcr，進(jìn)行了克隆。rbpu：5’-atatggatccaccatgaagtgggtgtgggcgctc-3’(seqidno:1)rbpl：5’-atatgcggccgcctacaaaaggtttctttctgatctgc-3’(seqidno:2)按照pyrobest聚合酶(takarabioinc.,ltd.)所附的方案，進(jìn)行pcr反應(yīng)。對(duì)獲得的pcr產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有rbp4基因的大約0.6kbdna片段，并用限制酶bamhi和noti進(jìn)行消化。用限制酶處理之后，對(duì)dna片段進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，回收大約0.6kbdna片段，并與限制酶bamhi和noti消化的質(zhì)粒pcdna3.1(+)(invitrogen)連接，得到表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/hrbp4。確定插入的片段的dna序列具有與目標(biāo)序列匹配的序列。人ttr基因是通過(guò)使用人的小腸cdna(clontech，quick-clonecdna)作為模板，以及下列引物組的pcr反應(yīng)，進(jìn)行了克隆。ttru：5’-atatggatccaccatggcttctcatcgtctgctcc-3’(seqidno:3)ttrl：5’-atatgcggccgctcattccttgggattggtgacga-3’(seqidno:4)按照pyrobest聚合酶(takarabioinc.,ltd.)所附的方案，進(jìn)行pcr反應(yīng)。對(duì)獲得的pcr產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有ttr基因的0.5kbdna片段，并用限制酶bamhi和noti進(jìn)行消化。用限制酶處理之后，對(duì)dna片段進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，回收大約0.5kbdna片段，并與限制酶bamhi和noti消化的質(zhì)粒pcdna3.1(+)(invitrogen)連接，得到表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/httr。確定插入的片段的dna序列具有與目標(biāo)序列匹配的序列。1b∶人rbp4-his表達(dá)質(zhì)粒的構(gòu)建通過(guò)使用上述1a制備的表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/hrbp4作為模板，以及下列引物組的pcr，將ecori位點(diǎn)引入到hrbp4基因的3'端。cmvp：5’-tgggaggtctatataagcagagctcg-3’(seqidno:5)rbpeco：5’-atatgaattcttccttgggattggtgac-3’(seqidno:6)按照z-taq聚合酶(takarabioinc.,ltd.)所附的方案，進(jìn)行pcr反應(yīng)。利用qiaquickpcr純化試劑盒(qiagen)，將獲得的pcr產(chǎn)物純化，并用限制酶bamhi和ecori進(jìn)行消化。用限制酶處理之后，對(duì)dna片段進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，回收所獲得的大約0.6kbdna片段，并與限制酶bamhi和ecori消化的質(zhì)粒pcdna3.1(+)(invitrogen)連接，得到pcdna3.1(+)/hrbp4-eco，其在hrbp4基因的3'端具有ecori位點(diǎn)。通過(guò)使用上述1a制備的表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/httr作為模板，以及cmvp和ttreco引物組的pcr，將ecori位點(diǎn)引入到httr基因的3'端。ttreco：5’-atatgaattccaaaaggtttctttctgatc-3’(seqidno:7)按照z-taq聚合酶(takarabioinc.,ltd.)所附的方案，進(jìn)行pcr反應(yīng)。利用qiaquickpcr純化試劑盒(qiagen)，將獲得的pcr產(chǎn)物純化，并用限制酶bamhi和ecori進(jìn)行消化。用限制酶處理之后，對(duì)dna片段進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，回收所獲得的大約0.6kbdna片段，并與限制酶bamhi和ecori消化的質(zhì)粒pcdna3.1(+)(invitrogen)連接，得到pcdna3.1(+)/httr-eco，其在httr基因的3'端具有ecori位點(diǎn)。通過(guò)將利用將下列寡dna退火而得到的含有his標(biāo)記序列的合成dna片段，插入到上面制備的pcdna3.1(+)/httr-eco的ecori和noti位點(diǎn)，制備了ttr-his表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/httr-his，其中，his標(biāo)記加到人ttr的c端。hisenu：5’-aattccatcatcatcatcatcactaggc-3’(seqidno:8)hisenl：5’-ggccgcctagtgatgatgatgatgatgg-3’(seqidno:9)將hisenu和hisenl各自溶解，濃度為25pmole/ul，在94℃下加熱5分鐘，并通過(guò)冷卻至室溫來(lái)進(jìn)行退火，得到含有his標(biāo)記序列的合成dna片段。用ecori和noti消化pcdna3.1(+)/httr-eco，對(duì)限制酶處理之后的dna片段進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，回收所獲得的大約5.9kbdna片段，將含有his標(biāo)記序列的合成dna片段與其連接，得到ttr-his表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/httr-his，其中，his標(biāo)記加到人ttr的c端。如下制備rbp4-his表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/hrbp4-his，其中，his標(biāo)記加到人rbp4的c端。用限制酶ecori和draiii消化pcdna3.1(+)/hrbp4-eco，進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，并回收所獲得的大約6.0kbdna片段。用限制酶ecori和draiii消化pcdna3.1(+)/httr-his，進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，并回收所獲得的大約6.0kbdna片段。連接兩個(gè)片段，得到rbp4-his表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/hrbp4-his，其中his標(biāo)記加到人rbp4的c端。1c∶人rbp4-his的制備使用freestyle293表達(dá)系統(tǒng)(invitrogen)和上述1b制備的表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/hrbp4-his，表達(dá)人rbp4-his。按照f(shuō)reestyle293表達(dá)系統(tǒng)所附的方案，使用600ml培養(yǎng)介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)。轉(zhuǎn)染并培養(yǎng)3天之后，回收含有分泌的hrbp4-his的培養(yǎng)上清液。使用vivacell250(截留分子量10k，vivascience)反復(fù)地濃縮該培養(yǎng)上清液，并用20mmtris(ph8)稀釋，由此替代緩沖劑。使液體通過(guò)toyopearldeae-650m柱(1cmidx10cm，tosohcorporation)(用20mmtris緩沖液(ph8)平衡)，流速2.5ml/min，進(jìn)行吸附，并用0-0.35mnacl進(jìn)行梯度洗脫，獲得人rbp4-his片段。使用vivaspin20(截留分子量10k，vivascience)，將這些片段濃縮至大約5ml。使?jié)饪s液通過(guò)tbs(ph7.4)平衡的hiload26/60superdex200pg柱(2.6cmidx60cm，gehealthcare)，并用tbs(ph7.4)洗脫。收集含有人rbp4-his的片段，并使用vivaspin20(截留分子量10k，vivascience)，濃縮至大約8ml。從600ml培養(yǎng)介質(zhì)中獲得大約8mg的人rbp4-his。1d∶人ttr的制備使用freestyle293表達(dá)系統(tǒng)(invitrogen)和上述1a制備的表達(dá)質(zhì)粒pcdna3.1(+)/httr，表達(dá)人ttr。按照f(shuō)reestyle293表達(dá)系統(tǒng)所附的方案，使用600ml培養(yǎng)介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)。轉(zhuǎn)染并培養(yǎng)3天之后，回收含有分泌的人ttr的培養(yǎng)上清液。使用vivacell250(截留分子量10k，vivascience)反復(fù)地濃縮該培養(yǎng)上清液，并用20mmtris(ph8)稀釋，由此替代緩沖劑。使液體通過(guò)toyopearldeae-650m柱(1cmidx10cm，tosohcorporation)(用20mmtris緩沖液(ph8)平衡)，流速2.5ml/min，進(jìn)行吸附，并用0至0.55mnacl進(jìn)行梯度洗脫，獲得人ttr片段。使用vivaspin20(截留分子量10k，vivascience)反復(fù)地濃縮這些片段，并用20mmtris(ph8)稀釋，由此替代緩沖劑。使液體通過(guò)hiloadq瓊脂糖(sepharose)hp柱(1.6cmidx10cm，gehealthcare)(用20mmtris緩沖液(ph8)平衡)，流速1.0ml/min，進(jìn)行吸附，并用0至0.4mnacl進(jìn)行梯度洗脫，獲得人ttr片段。使用vivaspin20(截留分子量10k，vivascience)，將這些片段濃縮至大約5ml。使該濃縮液通過(guò)以pbs(ph7.4)平衡的hiload26/60superdex75pg柱(2.6cmidx60cm，gehealthcare)，并用pbs(ph7.4)洗脫。收集含有人ttr的片段，并使用vivaspin20(截留分子量10k，vivascience)，濃縮至大約5ml。從600ml培養(yǎng)介質(zhì)中獲得大約6mg的人ttr。1e∶人ttr-生物素(biotin)的制備使用biotinylationkit(sulfo-osu)(dojindolaboratories)按照其所附方案，用生物素標(biāo)記上述1d制備的人ttr，由此制備人ttr-生物素。使用vivaspin6(截留分子量10k，vivascience)，反復(fù)地濃縮人ttr(5.0mg)，并用50mmnahco3稀釋，由此替代緩沖劑。用50mmnahco3稀釋該溶液，使人ttr濃度達(dá)到2.0mg/ml，加入生物素-(ac5)2sulfo-osu水溶液(10mg/ml)(9.9ul)，并使該混合物在25℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)之后，使該溶液通過(guò)以pbs(ph7.4)平衡的nap-25柱(gehealthcare)，用pbs(ph7.4)洗脫，收集含有人ttr-生物素的洗脫物(3.5ml)。1f∶利用視黃醇-rbp4-ttrelisa進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)基于rbp4與ttr的視黃醇依賴性結(jié)合，這種elisa系統(tǒng)可以檢測(cè)rbp4與ttr的復(fù)合。使用上述1c制備的his標(biāo)記的人rbp4。使用上述1e制備的生物素化的人ttr。將鏈親和素(streptavidin)(20μl)(10μg/ml鏈親和素ii型(wakopurechemicalindustries，ltd.)、10mmtris-hcl(ph7.5)、10mmnacl)加入到384孔黑色板(nuncmaxisorp，thermofisherscientificinc.)中，對(duì)該板進(jìn)行離心(1000rpm，1min)，并在4℃下涂覆，過(guò)夜。用pbst(pbs，0.05％tween20，100μl/孔)將板洗滌兩次，并用25％blockace(snowbrandmilkproductsco.,ltd.，pbs，100μl/孔)進(jìn)行封閉。對(duì)板進(jìn)行離心(1000rpm，1min)，并在室溫下培養(yǎng)4小時(shí)或在4℃下培養(yǎng)過(guò)夜。用pbst(pbs，0.05％tween20，100μl/孔)將板洗滌兩次，并加入用pbst稀釋750倍的生物素化的人ttr(儲(chǔ)備溶液濃度1.0mg/ml)(20μl/孔)。對(duì)板進(jìn)行離心(1000rpm，1min)，并在室溫下進(jìn)一步靜置1.5小時(shí)，或在4℃下靜置過(guò)夜。用pbst(100μl/孔)將板洗滌3次，并加入用反應(yīng)緩沖液(50mmtris-hcl，150mmnacl，0.005％tween20，1mmdtt，0.1％bsa)稀釋4000倍的his-標(biāo)記的人rbp4(儲(chǔ)備溶液濃度1.28mg/ml)(10μl/孔)。用dmso制備化合物的稀釋物(200倍濃度)，并將各自1.6μl加入到含有視黃醇(50nm)(sigma-aldrichco.)的反應(yīng)緩沖液(320μl)中。含有視黃醇并加入dmso的反應(yīng)緩沖液(320μl)用作陽(yáng)性對(duì)照，不含視黃醇并加入dmso的反應(yīng)緩沖液(320μl)用作陰性對(duì)照。將視黃醇和化合物的混合溶液加入到板中，15μl/孔。該板在板混合器中攪拌，離心(1000rpm，1min)，并在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。加入反應(yīng)緩沖液稀釋的抗hishrp共軛抗體(qiagen)(10μl/孔)，離心(1000rpm，1min)，并在室溫下反應(yīng)30分鐘。用pbst(100μl/孔)將板洗滌3次，加入supersignalelisafemtomaximumsensitivitysubstratereagent(pierce，thermofishersceintificinc.)，30μl/孔，并用板讀數(shù)器(envision)測(cè)定熒光。通過(guò)100×(陽(yáng)性對(duì)照值-試驗(yàn)化合物值)/(陽(yáng)性對(duì)照值-陰性對(duì)照值)，測(cè)定化合物的結(jié)合抑制活性。結(jié)果示于表3中。表3由上述結(jié)果可知，本發(fā)明化合物可以抑制rbp4與視黃醇和ttr的結(jié)合。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2使用c57bl/6j小鼠，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的血液rbp4降低作用。在自由攝取食物ce-2固體飼料(cleajapan,inc.)的條件下，適應(yīng)性飼養(yǎng)雄性7至10周齡c57bl/6j小鼠(japancharlesriver)4至6天，并隨機(jī)分組(每組4或5只)。試驗(yàn)的當(dāng)天，從尾部靜脈收集血樣，并分離血漿(0小時(shí)值)。而后，口服給予3mg/kg或10mg/kg劑量的試驗(yàn)化合物(實(shí)施例1、2、3、4、5、6、7或8)(溶劑∶0.5％甲基纖維素溶液(10ml/kg))。給予化合物之后8和24小時(shí)，從尾部靜脈收集血樣，并分離血漿。口服給予對(duì)照組0.5％甲基纖維素溶液(10ml/kg)。利用elisa方法，測(cè)定所收集的血漿中的rbp4的量。使用兔抗小鼠rbp4多克隆抗體(hokudoco.,ltd.)，利用下列方法，定量rbp4。用50μg/ml抗體(100μl)涂覆96孔elisa板，并在4℃下靜置過(guò)夜，或在室溫下靜置2小時(shí)。用blockace(dainipponpharmaceuticalco.,ltd.)封閉之后，加入100μl的小鼠rbp4或樣品，并將該板在室溫下靜置2小時(shí)，用pbs-0.5％tween20洗滌，加入hrp標(biāo)記的抗rbp4抗體(通過(guò)用hrp(dojindolaboratories)標(biāo)記rbp4多克隆抗體(hokudoco.,ltd.)來(lái)制備)(100μl)，并在室溫下靜置1小時(shí)。洗滌之后，在室溫下，加入tmb(sigma)，保持20分鐘，使其顯色。用2n硫酸淬滅該反應(yīng)，并利用板讀數(shù)器，在a450nm下測(cè)定吸光度。各個(gè)個(gè)體的與初始值的變化量，以在每個(gè)時(shí)點(diǎn)與對(duì)照組的相對(duì)值(初始值/對(duì)照值，％)的形式而求得。結(jié)果如下所示，平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(n＝4或5)。[表4]單次口服給藥之后8小時(shí)，與對(duì)照組相比，所有上述化合物顯示出更低的值。這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有血液rbp4降低作用。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3使用atp結(jié)合的cassettea4敲除(abca4ko)小鼠，評(píng)價(jià)了本發(fā)明的化合物對(duì)于眼球中的類視黃醇代謝物雙類視黃醇n-視黃亞基-n-視黃基乙醇胺(retinoidmetabolitebis-retinoidn-retinylidene-n-retinylethanolamine，a2e)蓄積的抑制作用。在眼球中，a2e是脂褐素的主要組分，并且與萎縮性年齡相關(guān)的黃斑變性和斯塔加特氏病的發(fā)病和病變發(fā)展有關(guān)。證明abca4ko小鼠隨著衰老而顯著地蓄積a2e、脂褐素，并且被稱為萎縮性年齡相關(guān)的黃斑變性和斯塔加特氏病的動(dòng)物模型。將8周大的雄性abca4ko小鼠隨機(jī)分組，口服給予對(duì)照組0.5％甲基纖維素溶液，口服給予試驗(yàn)化合物組下表所示劑量的化合物的0.5％甲基纖維素懸浮液，每天一次，10ml/kg。每個(gè)組包括6或7只小鼠。重復(fù)給藥8或12周之后，在麻醉下，分離眼球。利用hplc方法，測(cè)定眼球中的a2e。由全反式視黃醛、乙醇胺，在加入有乙酸的乙醇中合成a2e參考標(biāo)準(zhǔn)品。首先，將0.3mlpbs和氧化鋯珠加入到眼球中，并使用mixermillmm300(qiagen)，制備均漿。加入氯仿∶甲醇(2:1)溶液(0.8ml)，并將該混合物攪拌5分鐘。將下層分取在另外的管中，進(jìn)一步加入氯仿∶甲醇(2:1)溶液(0.6ml)，并將該混合物攪拌5分鐘。將下層與先前分取物混合，并通過(guò)吹入氮?dú)膺M(jìn)行干燥，得到固體。加入0.05ml的85％乙腈溶液，并攪拌該混合物，得到測(cè)定樣品。對(duì)于hplc，使用alliancee2695和photo二極管陣列2998(pda)(waters)，empower2用作分析軟件。使用的柱是atlantisdc18(3μm，3.9x150mm)(waters)，柱溫設(shè)置在40℃。作為流動(dòng)相，使用乙腈和蒸餾水的混合溶液(含有0.1％三氟乙酸)，1ml/min，作為梯度條件，在15分鐘內(nèi)，使乙腈濃度從85％上升至100％，而后立即降低至85％，一個(gè)樣品監(jiān)測(cè)20分鐘。利用pda，在440nm下，在紫外吸收條件下進(jìn)行定量。[表5]實(shí)施例編號(hào)劑量a2e(對(duì)照值的％)210mg/kg77.63±9.06310mg/kg73.90±15.5841mg/kg79.47±14.5353mg/kg59.10±10.33重復(fù)給予所有上述化合物，能夠抑制類視黃醇代謝物a2e在abca4ko小鼠的眼球中的蓄積。制劑實(shí)施例1(膠囊劑的制備)1)實(shí)施例1的化合物：30mg2)微晶纖維素：10mg3)乳糖：19mg4)硬脂酸鎂：1mg合計(jì)：60mg將1)、2)、3)和4)混合，并填充在膠囊中。制劑實(shí)施例2(片劑的制備)1)實(shí)施例1的化合物：30g2)乳糖：50g3)玉米淀粉：15g4)羧甲纖維素鈣：44g5)硬脂酸鎂：1g1000片，合計(jì)140g將1)、2)、3)和30g4)的總數(shù)量與水一起攪拌，真空干燥，并篩分。將篩分的粉末與14g的4)和1g的5)一起混合，并將該混合物用壓片機(jī)進(jìn)行沖壓。用這種方法，獲得1000片，每片含有30mg實(shí)施例1的化合物。制劑實(shí)施例3(軟膏劑的制備)1)實(shí)施例1的化合物：0.5g2)液體石蠟：1g3)白凡士林：98.5g合計(jì)：100g將1)、2)在研缽中充分混合，在捏合下，逐漸地加入3)，至總量100g。將所獲得的混合物分配，并填充在管中，得到軟膏劑。制劑實(shí)施例4(滴眼液的制備)1)實(shí)施例1的化合物：0.05g2)硼酸：1.2g3)l-谷氨酸鈉：0.2g4)依地酸鈉：0.005g5)二丁基羥基甲苯：0.005g6)氯丁醇：0.1g7)苯扎氯銨(10w/v％)：0.05ml8)l-薄荷醇：0.008g9)聚乙二醇4000：0.4g10)氫氧化鈉：適量11)滅菌純化水，加入至100ml將上述組分混合，得到滴眼劑。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的rbp4降低作用，并且用作預(yù)防治療由rbp4升高或由rbp4提供的視黃醇所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物，例如，年齡相關(guān)的黃斑變性、斯塔加特氏病，等等。本申請(qǐng)基于專利申請(qǐng)no.2014-217770(在日本申請(qǐng))，本文結(jié)合其全部?jī)?nèi)容作為參考。seqidno∶1∶pcr引物(rbpu)seqidno∶2∶pcr引物(rbpl)seqidno∶3∶pcr引物(ttru)seqidno∶4∶pcr引物(ttrl)seqidno∶5∶pcr引物(cmvp)seqidno∶6∶pcr引物(rbpeco)seqidno∶7∶pcr引物(ttreco)seqidno∶8∶寡核苷酸(hisenu)，用于制備含有his標(biāo)記序列的合成基因片段seqidno∶9∶寡核苷酸(hisenl)，用于制備含有his標(biāo)記序列的合成基因片段。序列表<110>武田藥品工業(yè)株式會(huì)社(takedapharmaceuticalcompanylimited)<120>雜環(huán)化合物(heterocycliccompounds)<130>092364<150>jp2014-217770<151>2014-10-24<160>9<170>patentinversion3.4<210>1<211>34<212>dna<213>人工的<220><223>pcr引物(rbpu)<400>1atatggatccaccatgaagtgggtgtgggcgctc34<210>2<211>38<212>dna<213>人工的<220><223>pcr引物(rbpl)<400>2atatgcggccgcctacaaaaggtttctttctgatctgc38<210>3<211>35<212>dna<213>人工的<220><223>pcr引物(ttru)<400>3atatggatccaccatggcttctcatcgtctgctcc35<210>4<211>35<212>dna<213>人工的<220><223>pcr引物(ttrl)<400>4atatgcggccgctcattccttgggattggtgacga35<210>5<211>26<212>dna<213>人工的<220><223>pcr引物(cmvp)<400>5tgggaggtctatataagcagagctcg26<210>6<211>28<212>dna<213>人工的<220><223>pcr引物(rbpeco)<400>6atatgaattcttccttgggattggtgac28<210>7<211>30<212>dna<213>人工的<220><223>pcr引物(ttreco)<400>7atatgaattccaaaaggtttctttctgatc30<210>8<211>28<212>dna<213>人工的<220><223>用于制備含有his標(biāo)記序列的合成基因片段的寡核苷酸(hisenu)<400>8aattccatcatcatcatcatcactaggc28<210>9<211>28<212>dna<213>人工的<220><223>用于制備含有his標(biāo)記序列的合成基因片段的寡核苷酸(hisenl)<400>9ggccgcctagtgatgatgatgatgatgg28當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12