本發(fā)明涉及一種合成2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基-呋喃核糖基核苷的新方法以及新中間體化合物。本發(fā)明還涉及利用所述中間體制備核苷氨基磷酸酯衍生物(如索非布韋)。
索非布韋結構式(a)
iupac名稱為2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸(s)-異丙酯，它是一種抑制rna聚合酶的藥物，丙型肝炎病毒利用聚合酶進行rna復制。2'-脫氧-2-氟-2'c-甲基尿苷(結構式(b))是一種2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基-呋喃核糖核苷，并且是索非布韋合成中的中間體。
有兩種普通方法用于合成2'-脫氧-2-氟-2'c-甲基尿苷，或通常用于合成2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基-呋喃核糖基核苷。
第一種方法是采用早期氟化或簡單的氟化結構單元從頭合成氟化糖(核糖酸內(nèi)酯或呋喃核糖基)。然后根據(jù)以下流程糖與核堿基進行偶聯(lián)生成核苷：
該方法見專利申請wo2006/031725a、wo2008/045419a和j.org.chem2009，74，p6819。這些參考文獻說明了2'-脫氧-2'-氟-2'-2'-c-甲基-d-呋喃核糖基核苷的制備工藝。試劑hf-et3n用于10至11步方法中的氟化步驟，總收率為2％至12％。
專利申請wo2008/090046a中說明了由昂貴的氟化結構單元氟代丙酸開始制備氟化核苷的方法。得到核糖核苷酸非對映異構體的混合物，必須通過6至7步結晶進行分離，導致總收率較低。需要額外三步得到相應的核苷。
專利申請wo2007/075876a中說明了使用昂貴的氟化試劑三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸鹽(tasf)制備氟化核苷的方法。該方法包括5步，最終得到核糖核苷酸，總收率為10％，同時需要額外三步得到相應的核苷。
j.am.chem.soc,2014，136，16，p5900-5903說明了制備氟化核苷的方法。該途徑包括使用非市售的氟化結構單元，并且生成核苷方法需要幾步，總收率為25％。由于試劑昂貴及使用手性催化劑，該方法用于工業(yè)生產(chǎn)是不經(jīng)濟的。
第二種方法需要根據(jù)以下流程使用后期氟化反應對預先形成的(經(jīng)常是天然形成的)核苷前體官能化：
該方法代表了一種更快的方法，但必須使用dast(二乙基氨基硫三氟化物)或(雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)作為氟化試劑。兩種氟化試劑都很昂貴、具有危險性和爆炸性，因此不能用于工業(yè)合成。氟化收率通常低于20％，并且反應得到混合物，必須對其進行層析才能分離出所需產(chǎn)物。該方法見wo2013/096680a,wo2005/003147a和nucleosides,nucleotidesandnucleicacids，2012，31，p277；carbohydr.chem.2006,25,p461；j.med.chem.2005,48,p5504和nucleosides,nucleotidesandnucleicacids，2011,30，p886。
因此，需要提供一種通常生成2'-氟化核苷的新方法，特別是2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基-呋喃核糖基核苷的新方法，使其適合工業(yè)合成，即經(jīng)濟，且不涉及使用毒性或危險性試劑。因此，本發(fā)明潛在的問題是提供一種制備2'-氟核苷(如2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基-呋喃核糖核苷)的工業(yè)上可應用的新氟化方法，可在溫和和簡單條件下進行，并且經(jīng)濟可行，而且以較好的收率提供相應的2'-氟核苷(如2’-脫氧-2’-氟-2’-c-甲基-呋喃核糖核苷)，生成一種容易純化并可直接用于隨后反應中的產(chǎn)物，例如制備2'-脫氧-2-氟-2'c-甲基尿苷氨基磷酸酯(如索非布韋)。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)：在結構式(i)的2'-羥基-2'-甲基核苷的氟化反應中
采用惰性吸電子oh-保護基r(xtalfluor)保護伯和仲羥基(即3'和5'羥基)，以較好的收率生成相應的氟化核苷。此外，抑制了一種不期望得到的副產(chǎn)物的形成。另外，該方法使用相對便宜的試劑xtalfluor,該試劑是一種穩(wěn)定的可流動固體，不會產(chǎn)生有害的腐蝕性氫氟酸(hf)，具有比諸如dast其它試劑更佳的顯著熱穩(wěn)定性，并且不具有爆炸性。
化合物(ii)或(iii)制備方法
因此，本發(fā)明涉及制備結構式(ii)化合物或結構式(iii)化合物的方法，并包括其所有異構體、立體異構體、對映異構體和非對映異構體
及其鹽，優(yōu)選結構式(ii)化合物或結構式(iii)化合物，該方法包括
(i)提供了含有結構式(i)化合物或其異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或鹽的混合物
(ii)將(i)中提供的混合物在選自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽和二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽的氟化劑存在條件下進行氟化，得到含有結構式(ii)化合物或其異構體、立體異構、非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物
(iii)任選地將(ii)中所得混合物進行脫保護，得到包含結構式(iii)的化合物或其異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或鹽的混合物
其中r在每次出現(xiàn)時均為一個惰性吸電子oh保護基；并且堿是通過碳或氮原子按照結構(i)、(ii)和(iii)和呋喃糖環(huán)連接的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。在本文中，碳或氮原子屬于堿。
因此，本發(fā)明涉及制備結構式(ii)化合物或結構式(iii)化合物的方法，包括其所有異構體、立體異構體、對映異構體和非對映異構體
及其鹽，優(yōu)選結構式(ii)化合物，該方法包括
(i)提供了一種含有結構式(i)化合物或其異構體、立體異構體、非對映異構體、對映異構體或鹽的混合物，優(yōu)選結構式(i)化合物
(ii)將(i)中提供的混合物在選自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽和二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽的氟化劑存在條件下進行氟化，得到含有結構式(ii)化合物或其異構體、立體異構、非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物，優(yōu)選結構式(ii)化合物
其中r在每次出現(xiàn)時均為一個惰性吸電子oh保護基；并且堿是通過碳或氮原子按照結構(i)、(ii)和(iii)和呋喃糖環(huán)連接的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
此外，本發(fā)明涉及制備結構式(iii)化合物的方法，包括其所有異構體、立體異構體、對映異構體和非對映異構體
及其鹽，優(yōu)選結構式(iii)化合物，該方法包括
(i)提供了一種含有結構式(i)化合物或其異構體、立體異構體、非對映異構體、對映異構體或鹽的混合物，優(yōu)選結構式(i)化合物
(ii)將(i)中提供的混合物在選自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽和二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽的氟化劑存在條件下進行氟化，得到含有結構式(ii)化合物或其異構體、立體異構、非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物，優(yōu)選結構式(ii)化合物
(iii)任選地將(ii)中所得混合物進行脫保護，得到包含結構式(iii)的化合物或其異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或鹽的混合物，優(yōu)選結構式(iii)化合物
其中r在每次出現(xiàn)時均為一個惰性吸電子oh保護基；并且堿是通過碳或氮原子按照結構(i)、(ii)和(iii)和呋喃糖環(huán)連接的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在氟化過程中通常使用諸如苯甲?；?bz)、乙?；?ac)和新戊酰基(piv)吸電子保護基團在呋喃糖環(huán)的叔碳上反應，導致生成不期望得到的副產(chǎn)物并降低了總反應收率。尤其是，這些保護基團通過在呋喃糖環(huán)的叔碳上進行反應來參與親核相鄰基團參與過程(例如在dast存在下[參見j.carbohydratechem.2001,20,431])，這導致生成不期望得到的副產(chǎn)物，并降低了總反應收率。
在本發(fā)明的上下文中，術語“惰性吸電子羥基保護基”是指在呋喃糖環(huán)的相鄰叔碳上(例如在2'位上)不發(fā)生反應的保護基，尤其是這些保護基不是通過在呋喃糖環(huán)的叔碳(例如2'位的叔碳)反應來參與親核相鄰基團參與過程。這種缺乏相鄰基團參與過程已被認為是由于立體電子效應或幾何約束所造成的。(參考第11頁：capon,b.；mcmanus,s.p.neighbouringgroupparticipation；plenum:newyork,1976以及：capon,b.q.rev.chem.soc.1964,18,45-111此處納入?yún)⒖?,
還已發(fā)現(xiàn)在氟化過程中，通常使用的例如芐基(bn)和對甲氧基-芐基(pmb)的給電子保護基團會導致通過重排形成不期望得到的副產(chǎn)物，尤其是氫化物位移誘導的重排，降低了總反應收率。
因此，使用本發(fā)明的惰性吸電子羥基保護基r和諸如氟化劑xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)或xtalfluorm(二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽)可以使氟化反應的收率更高。在本發(fā)明中所述的氟化方法中，優(yōu)選使用xtalfluore或xtalfluorm，更優(yōu)選使用xtalfluore。
使用已知氟化劑(例如dast)與本發(fā)明的惰性吸電子羥基保護基團r的氟化反應會造成反應收率較低，xtalfluore和m與常用的吸電子保護基(例如與呋喃糖環(huán)的叔碳反應的苯甲酰基(bz)，乙?；?ac)和新戊酰基(piv))的氟化反應也是如此。氟化劑xtalfluor與本發(fā)明的惰性吸電子羥基保護基團r的結合導致反應收率顯著增加。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上述公開的方法，其中惰性吸電子羥基保護基r選自x3-nhncc(o)，其中x為鹵素且n為0,1或2；或者
r選自so2me，so2-p-me-ph(對甲苯磺酰基)，so2-p-no2-ph(對硝基苯磺酰基)，so2-o-no2-ph(鄰硝基苯磺酰基)和so2cf3(三氟甲磺酰基)；或者
r選自so2ph或so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2,3,4,5，6，7；
r選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自c(o)，c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
對于r1，當r1為烷基時，該烷基優(yōu)選c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基；當r1為芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選為苯基。
對于r2，當r2是烷基時，該烷基優(yōu)選c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，當r2是環(huán)烷基時，環(huán)烷基優(yōu)選c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r2是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于r3，當r3是烷基時，該烷基優(yōu)選c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，當r3是環(huán)烷基時，環(huán)烷基優(yōu)選c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r3是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于r4，當r4是烷基時，該烷基優(yōu)選c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，當r4是環(huán)烷基時，環(huán)烷基優(yōu)選c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r4是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于q，q優(yōu)選選自2,3和4。
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及所述方法，其中惰性吸電子羥基保護基r選自x3-nhncc(o)，其中x為鹵素且n為0,1或2；或者
r選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?。
最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及所述方法，其中惰性吸電子羥基保護基r選自x3-nhncc(o)，其中x為鹵素且n為0,1或2。最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及所述方法，其中惰性吸電子羥基保護基r選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺酰基)，so2-p-no2-ph-ph(對-硝基苯磺酰基)，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?。
這種保護基團可以是通式x3-nhncc(o)的鹵代酯，其中x是鹵素，n是0,1或2，或者是選自so2ph,so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺酰基)，so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)和so2cf3(三氟甲磺?；?。在本發(fā)明的上下文中，術語“鹵素”是指鹵素原子，例如i，br,cl和f。
優(yōu)選地，這種保護基團可以是通式x3-nhncc(o)的鹵代酯，其中x是鹵素，n是0,1或2，或者是選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺酰基)，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?。
更優(yōu)選地，惰性吸電子羥基保護基團r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。甚至更優(yōu)選地選自cl3cc(o)。
對于堿，本發(fā)明涉及一種方法，其中堿選自尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤和受保護鳥嘌呤。更優(yōu)選地，堿選自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鳥嘌呤。更優(yōu)選地，堿為尿苷。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(i)化合物是結構式(i-1)至(i-13)中任一化合物的一種方法，
其中結構式堿，r1，r2，r3，r4和t定義如上。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(i)化合物是結構式(i-1)或(i-2)或(i-3)或(i-4)化合物的一種方法
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1)至(ii-13)中任一化合物的一種方法，
其中結構式r1，r2，r3，r4和t定義如上。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1)或(ii-2)或(ii-3)或(ii-4)中任一化合物的一種方法
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(i)化合物是結構式(i-1')至(i-13')中任一化合物的一種方法，
其中結構式堿，r1,r2,r3,r4和t定義如上。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(i)化合物是結構式(i-1')或(i-2')或(i-3')或(i-4')中任一化合物的一種方法
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(i)化合物是結構式(i-1')化合物的一種方法，
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(i)化合物是結構式(i-2')化合物的一種方法，
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(i)化合物是結構式(i-3')化合物的一種方法，
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(i)化合物是結構式(i-4')化合物的一種方法，
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(ii)的化合物是結構式(ii-1')至(ii-13')中任一化合物的一種方法，
其中結構式堿，r1,r2,r3,r4和t定義如上。
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1')或(ii-2')或(ii-3')或(ii-4')中任一化合物的一種方法
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(ii)的化合物是結構式(ii-1')化合物的一種方法，
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(ii)的化合物是結構式(ii-2')化合物的一種方法，
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(ii)的化合物是結構式(ii-3')化合物的一種方法，
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(ii)的化合物是結構式(ii-4')化合物的一種方法，
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(iii)化合物是結構式(iii)化合物的一種方法，
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及其中結構式(iii)化合物是結構式(iii’)化合物的一種方法，
根據(jù)本發(fā)明，除了結構式(i)的化合物之外，選擇(i)中提供的混合物還包含一種或多種溶劑。優(yōu)選地，一種或多種溶劑是有機溶劑。更優(yōu)選地，一種或多種有機溶劑是一種或多種非質子有機溶劑。更優(yōu)選地，一種或多種有機溶劑是一種或多種非極性非質子有機溶劑。
更優(yōu)選地，一種或多種有機溶劑選自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，丙酮，乙腈，1,4-二噁烷，四氫呋喃(thf)，甲基四氫呋喃，甲基叔丁基醚，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯，硝基甲烷及其兩種或更多種溶劑混合物。更優(yōu)選地，一種或多種有機溶劑選自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，四氫呋喃，甲基叔丁基醚，1,4-二噁烷，硝基甲烷及其兩種或更多種溶劑混合物。更優(yōu)選地，溶劑是二氯甲烷或四氫呋喃。
更優(yōu)先選擇，溶劑為ch2cl2。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選無水溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，除了結構式(i)的化合物之外，優(yōu)選地除了一種或多種溶劑或有機溶劑之外，選擇(i)中提供的混合物包含一種或多種有機堿。關于一種或多種堿的化學性質沒有具體限制，只要可以優(yōu)選在上述一種或多種溶劑中根據(jù)(ii)進行反應即可。優(yōu)選地，一種或多種有機堿是叔氮堿。更優(yōu)選地，所述一種或多種堿選自三乙胺，吡啶，n，n'-二異丙基乙胺，1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯，喹啉，異喹啉，吖啶，吡嗪和咪唑，優(yōu)選地三乙胺中一種或多種，n，n'-二異丙基乙胺，1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯和吡啶及其兩種或更多種溶劑混合物。更優(yōu)選地，堿為三乙胺。
關于一種或多種堿相對于式(i)化合物的摩爾比，沒有具體限制，其限制條件為在(ii)中得到結構式(ii)化合物。優(yōu)選地，在(i)中提供的混合物中，一種或多種堿和式(i)化合物存在，相對于式(i)化合物的一種或多種堿的摩爾比范圍為0.1：1-3：1，更優(yōu)選范圍為0.75:1-1.5：1，更為優(yōu)選范圍為0.95:1-1.05：1。如果混合物中包含多種堿，則摩爾比涉及所有堿的總摩爾量。
根據(jù)本發(fā)明，除了結構式(i)的化合物之外，優(yōu)選地除了一種或多種溶劑或一種或多種有機堿之外，選擇(i)中提供的混合物還包含選自三乙胺三氫氟酸鹽(tea3hf)，三乙胺二氫氟酸鹽(tea2hf)，二氮雜環(huán)十一碳-7-烯(dbu)及其兩種或更多種溶劑混合物的試劑。優(yōu)選地，試劑是三乙胺三氫氟化物或三乙胺二氫氟化物。
關于一種或多種堿相對于式(i)化合物的摩爾比，沒有具體限制，其限制條件為在(ii)中得到結構式(ii)化合物。優(yōu)選地，在(i)中提供的混合物中，試劑和式(i)化合物以試劑相對于式(i)化合物存在，相對于式(i)的化合物試劑的摩爾比范圍為0.1：1-3：1，更優(yōu)選范圍為1.75:1-2.5：1，更為優(yōu)選范圍為1.95:1-2.05：1。
根據(jù)本發(fā)明，選擇惰性氣體中提供混合物，優(yōu)選包含氮氣的惰性氣體。
因此，根據(jù)本發(fā)明，除式(i)化合物外，選擇(i)中提供的混合物還包含一種或多種溶劑和試劑，或一種或多種溶劑和試劑，和一個或多個堿基。
氟化劑選自xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)或xtalfluorm(二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽)。優(yōu)選地，氟化劑是xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)。
根據(jù)本發(fā)明，除了結構式(i)化合物之外，優(yōu)選地除了一種或多種溶劑或者一種或多種有機堿或者試劑之外，選擇(i)中提供的混合物含有xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)或xtalfluorm(二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽)。優(yōu)選地，除了結構式(i)化合物之外，優(yōu)選除了一種或多種溶劑或者一種或多種有機堿或試劑以外，(i)中提供的混合物包含xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)。
因此，根據(jù)本發(fā)明，除式(i)化合物之外，選擇(i)中提供的混合物包含xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)或xtalfluorm(二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽)，一種或多種溶劑，試劑和任選一種或多種堿。除了結構式(i)的化合物之外，選擇(i)中提供的混合物包含xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)，一種或多種溶劑，試劑和任選一種或多種堿。
對于xtalflue或xtalfluorm相對于式(i)化合物的摩爾比，沒有具體限制，只要在(ii)中得到結構式(ii)化合物。優(yōu)選地，氟化劑用量使在(ii)之前xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)或xtalfluorm(二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽)以xtalfluore或xtalfluorm存在，相對于式(i)化合物，xtalfluore或xtalfluorm的摩爾比范圍為0.1：1-3：1，更優(yōu)選范圍為1.25:1-2.0:1，更優(yōu)選范圍為1.45:1-1.65:1。
在(ii)中，在xtalfluore(二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽)或xtalfluorm(二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽)存在條件下，在(i)中提供的混合物進行氟化反應，因此得到含有結構式(ii)化合物的混合物
對于(ii)中的反應溫度，沒有具體限制，只要得到結構式(ii)化合物即可。在(ii)中，溫度優(yōu)先選擇在-80-40℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)先選擇在20-30℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)先選擇在20-25℃的范圍內(nèi)。
對于混合物的反應時間，沒有具體限制，只要在(ii)中能得到結構式(ii)化合物。優(yōu)選地，根據(jù)(ii)，混合物進行氟化反應0.5-24小時范圍內(nèi)，更優(yōu)選地0.5-2小時范圍內(nèi)，更優(yōu)選地0.5-1.5小時范圍內(nèi)。
優(yōu)選地，在(iii)之前，從(ii)中所得混合物中分離式(ii)化合物，并且本發(fā)明的方法還包括，
(ii')從(ii)所得混合物中分離式(ii)化合物。
更優(yōu)選地，(ii')中的分離包括
(ii'-1)從(ii)中所得混合物中提取式(ii)化合物；
(ii'-2)從(ii'-1)中所得混合物中分離式(ii)化合物。
更優(yōu)選地，根據(jù)(ii')的分離或根據(jù)(ii'-2)的分離包括過濾、離心、干燥或其兩種或更多種步驟結合。
在(iii)中，(ii)中所得混合物任選進行脫保護反應，得到包含結構式(iii)化合物的混合物
優(yōu)選地，(ii)中所得混合物進行脫保護反應還包括向(ii)中所得混合物中加入一種或多種脫保護試劑，優(yōu)選自水，nh3和meoh混合物，naome和meoh混合物。
對于(iii)中反應溫度，沒有具體限制，只要在(iii)中能獲得式(iii)化合物即可。優(yōu)選地，(iii)中脫保護條件包括混合物的溫度在15至35℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在20至30℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20至25℃范圍內(nèi)。
對于混合物在(iii)中進行的反應時間，沒有具體限制，只要在(iii)中得到結構式(iii)化合物。優(yōu)選地，在(iii)中，混合物進行脫保護反應，反應時間小于1分鐘至120分鐘或1分鐘至120分鐘范圍內(nèi)，優(yōu)選小于1分鐘至50分鐘范圍內(nèi)，或從1分鐘至50分鐘范圍內(nèi)。
優(yōu)選地，在(iii)之后從(iii)中所得混合物中分離式(iii)化合物，并且本發(fā)明的方法還包括，
(iv)從步驟(iii)中所得混合物中分離式(iii)化合物。
更優(yōu)選地，(iv)中分離包括
(iv-1)從(iii)中所得混合物中萃取式(iii)化合物，
(iv-2)從(iv-1)中所得混合物中分離式(iii)化合物。
更優(yōu)選地，根據(jù)(iv)的分離或根據(jù)(iv-2)的分離包括過濾，離心，干燥或其兩種或更多種步驟結合。
更優(yōu)選地，根據(jù)(iv)或根據(jù)(iv-2)的分離包括
(iv-1')從(iv)和(iv-2)中所得混合物中結晶得到結構式(iii)化合物，
(iv-2')將其母液中分離(iv-1')所得混合物中的結構式(iii)化合物。
在根據(jù)(iv)或根據(jù)(iv-2)進行分離期間，優(yōu)選結晶得到結構式(iii)化合物。優(yōu)選地，根據(jù)(iv-1')的結晶包括用式(iii)化合物晶種進行接種。優(yōu)選地，根據(jù)(iv-1')的結晶在合適溶劑中進行，所述溶劑優(yōu)選自乙酸乙酯，異丙醇和四氫呋喃。
化合物(i)制備方法
因此，本發(fā)明還涉及如上所述的方法，還包括根據(jù)(i)提供混合物，所述方法包括：
(a)提供含有結構式(iv)化合物的混合物
(b)在(a)中提供的混合物在包含惰性吸電子oh-保護基r的oh-保護劑的存在條件下進行保護反應，得到包含結構式(i)化合物的混合物，
另外，本發(fā)明還涉及含如上所述式(i)化合物的混合物的制備方法，包括：
(a)提供含有結構式(iv)化合物的混合物
(b)在(a)中提供的混合物在包含惰性吸電子oh-保護基團r的oh-保護劑的存在條件下進行保護反應，得到包含結構式(i)化合物的混合物，
另外，本發(fā)明還涉及含如上所述式(i)化合物的制備方法，包括：
(a)提供含有結構式(iv)化合物的混合物
(b)在包含惰性吸電子oh-保護基團r的oh-保護劑存在條件下，(a)中提供的混合物進行保護反應，得到結構式(i)的化合物，
其中在每次出現(xiàn)時，r是惰性吸電子oh保護基；并且堿是結構式(i)和(iv)通過碳或氮原子連接至呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
已發(fā)現(xiàn)在氟化過程中，通常使用的例如苯甲?；?bz)，乙?；?ac)和新戊酰基(piv)的吸電子保護基團在呋喃糖環(huán)的叔碳上反應，造成形成不期望得到的副產(chǎn)物，降低了總反應收率。尤其是，已經(jīng)提出并證實了這些基團參與在呋喃糖環(huán)的叔碳上反應的親核相鄰基團參與過程，造成形成不期望得到的副產(chǎn)物，降低了總反應收率。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用例如芐基(bn)和對甲氧基-芐基(pmb)的給電子保護基團通過重排，尤其是氫化物位移誘導重排形成不期望得到的副產(chǎn)物，降低了總反應收率。
在本發(fā)明的上下文中，術語“惰性吸電子羥基保護基”是指在呋喃糖環(huán)的相鄰叔碳上(例如在2'位上)不發(fā)生反應的保護基，尤其是這些保護基不是通過在呋喃糖環(huán)的叔碳(例如2'位的叔碳)反應來參與親核相鄰基團參與過程。這種缺乏相鄰基團參與過程已被認為是由于立體電子效應或幾何約束所造成的。(參考第11頁：capon,b.；mcmanus,s.p.鄰基參與；plenum:newyork,1976以及：capon，b.q.rev.chem.soc.1964,18,45-111，通過引用并入本文)。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及任一上述方法，其中惰性吸電子羥基保護基r選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，其中優(yōu)選鹵素是cl或f，更優(yōu)選鹵素是cl，n是0,1或2；或r2選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺酰基)，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?或r選自so2ph或so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
r選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；或者
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自c(o)，c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
對于當r1是烷基時的r1，烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基；當r1是芳基時，芳基優(yōu)選自苯基或萘基，更優(yōu)選是苯基。
對于當r2是烷基時的r2，當r2是環(huán)烷基時，該烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，環(huán)烷基優(yōu)選是c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r2是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于當r3是烷基時的r3，當r2是環(huán)烷基時，該烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c3烷基，環(huán)烷基優(yōu)選是c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r3是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于r4，當r4是環(huán)烷基時，烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，環(huán)烷基優(yōu)選是c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r4是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于q，q優(yōu)選選自2,3和4。
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及任一上述方法，其中惰性吸電子羥基保護基r選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，其中優(yōu)選鹵素是cl或f，更多優(yōu)選鹵素是cl，n是0,1或2；或r2選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?。
這樣的保護基團r可以是通式x3-nhncc(o)的鹵代酯，其中x是鹵素并且n是0,1或2，或者是選自so2me，so2-p-me-ph(對甲苯磺酰基)，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?。在本發(fā)明的上下文中，術語“鹵素”是指鹵素原子，例如i，br,cl和f。
更優(yōu)選地，惰性吸電子羥基保護基團r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。優(yōu)選地，惰性吸電子羥基保護基r是c(o)ccl3,c(o)cf3,c(o)ch2cl，更優(yōu)選c(o)ccl3,c(o)ch2cl。
對于包含惰性吸電子oh-保護基團r的oh-保護劑，對其性質沒有具體限制，只要該試劑適于引入上述惰性吸電子羥基保護基團r。優(yōu)選地，包含惰性吸電子oh-保護基r的oh-保護劑是cl-c(o)ccl3,cl-c(o)cf3,o(c(o)cf3)2cl-c(o)ch2cl,o(c(o)ch2cl)2cl2hcc(o)-cl,f2hcc(o)-cl,fh2cc(o)-cl或cl-so2me，優(yōu)選所述試劑是cl-c(o)ccl3,o(c(o)cf3)2或o(c(o)ch2cl)2,cl-so2ar,其中ar是p-no2pho-no2ph或p-meph,o(so2cf3)2,(r1o)(r2o)p(o)-cl，其中r1和r2定義如上。
對于堿基，本發(fā)明涉及其中堿基選自尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤和受保護鳥嘌呤的方法。更優(yōu)選地，堿選自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鳥嘌呤。更優(yōu)選地，堿為尿苷。
根據(jù)本發(fā)明，除了結構式(iv)的化合物之外，選擇(a)中提供的混合物還包含一種或多種溶劑。優(yōu)選地，一種或多種溶劑是有機溶劑。更優(yōu)選地，一種或多種有機溶劑是一種或多種極性有機溶劑。
更優(yōu)選地，一種或多種有機溶劑選自二氯甲烷，吡啶甲苯，丙酮，乙腈，二噁烷，四氫呋喃(thf)，甲基四氫呋喃，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯，二甲基甲酰胺和其兩種或更多種溶劑的混合物。更優(yōu)選地，溶劑是二氯甲烷，四呋喃，吡啶，二甲基甲酰胺及其兩種或更多種溶劑混合物。更優(yōu)選地，溶劑是吡啶或二甲基甲酰胺。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選無水溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，除了結構式(iv)化合物之外，優(yōu)選地除了一種或多種有機溶劑之外，選擇(a)中提供的混合物包含一種或多種有機或一種或多種無機堿或其兩種或更多種的混合物。對于一種或多種堿的化學性質沒有具體限制，只要可以在上述一種或多種溶劑中進行根據(jù)(b)進行的反應。
當(a)中提供的混合物除式(iv)化合物外，優(yōu)選除了一種或多種有機溶劑和一種或多種無機堿之外，選擇(a)中提供的混合物包含碳酸鹽，更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，更優(yōu)選碳酸鈉。
當(a)中提供的混合物，除式(iv)化合物外，優(yōu)選除了一種或多種有機溶劑和一種或多種有機堿之外，選擇(a)中提供的混合物包含一種或多種有機叔氮堿。
優(yōu)選地，一種或多種堿是選自吡啶，2,6-二甲基吡啶，三乙胺，n，n'-二異丙基乙胺，1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯，喹啉，異喹啉，吖啶，吡嗪，和咪唑，優(yōu)選三乙胺，n，n'-二異丙基乙胺，1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯，吡啶及其兩種或更多種的混合物中的一種或多種。更優(yōu)選地，堿是吡啶或2,6-二甲基吡啶。
關于一種或多種堿相對于式(iv)化合物的摩爾比，沒有具體限制，其限制條件為在(b)中得到結構式(i)化合物。優(yōu)選地，在(a)中提供的混合物中，一種或多種堿和式(iv)化合物存在，相對于式(iv)化合物的一種或多種堿的摩爾比范圍為3：1-30：1，優(yōu)選在10：1至25：1范圍內(nèi)，更優(yōu)選在17：1至22：1范圍內(nèi)。如果混合物中包含多種堿，則摩爾比涉及所有堿的總摩爾量。
根據(jù)本發(fā)明，除了結構式(iv)化合物之外，優(yōu)選除了一種或多種溶劑或一種或多種有機堿外，選擇(a)中提供的混合物還包含選自n，n-二烷基氨基吡啶和吡啶的試劑。更優(yōu)選地，n，n-二烷基氨基吡啶是n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)。
對于試劑相對于式(iv)化合物的摩爾比，沒有具體限制，只要在(b)中得到結式(i)化合物。優(yōu)選地，在(a)中提供的混合物中，選自n，n-二烷基氨基吡啶和吡啶的試劑，優(yōu)選其中n，n-二烷基氨基吡啶是n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)和式(iv)化合物以選自n，n-二烷基氨基吡啶和吡啶的試劑的摩爾比存在，優(yōu)選其中，n，n-二烷基氨基吡啶是n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)，相對于式(iv)的化合物的摩爾比范圍在0.1：1-0.6：1。
因此，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選(a)中提供的混合物除式(iv)化合物外還包含一種或多種溶劑和試劑，或一種或多種溶劑和試劑以及一種或多種更多堿。
對于包含惰性吸電子oh-保護基團r的oh-保護劑，對其性質沒有具體限制，只要該試劑適于引入上述惰性吸電子羥基保護基團r。優(yōu)選在混合物進行(b)中的保護反應之前，保護劑和式(iv)的化合物存在于(a)中提供的反應混合物中。
對于包含惰性吸電子oh-保護基r的oh-保護劑和式(iv)化合物的摩爾比，優(yōu)選在混合物進行(b)中的保護反應之前，保護劑和式(iv)的化合物存在于(a)中提供的反應混合物中，相對于式(iv)化合物保護劑的摩爾比范圍為1：1-10：1，更優(yōu)選范圍為2:1-9：1，更為優(yōu)選范圍為2.5:1-7：1。
因此，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選(a)中提供的混合物除式(iv)化合物外還包含一種或多種溶劑，試劑，包含惰性吸電子oh保護基團r的oh-保護劑和任選地一個或多個堿基。
在(b)中，在(a)中提供的混合物在包含惰性吸電子oh-保護基r的oh-保護劑的存在情況下進行保護反應，從而獲得包含結構式(i)的化合物。對于(b)中的反應溫度，沒有具體限制，只要能在(b)中得到結構式(i)的化合物。優(yōu)選地，(b)期間的溫度在15至35℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在20至30℃范圍內(nèi)。
對于混合物進行反應的時間，沒有具體限制，只要能在(b)中得到結構式(i)化合物。優(yōu)選地，根據(jù)(b)，混合物受保護反應時間在1小時至24小時范圍內(nèi)，優(yōu)選2小時至20小時范圍內(nèi)。
優(yōu)選地，從(b)中所得混合物中分離式(i)化合物，并且本發(fā)明的上述方法還包括
(c)從(b)中所得混合物中分離式(i)化合物。
更優(yōu)選地，(c)中的分離包括
(c-1)從(b)中所得混合物中萃取式(i)化合物，
(c-2)從(c-1)中所得混合物中分離結構i)化合物。
更優(yōu)選地，根據(jù)(c)的分離或根據(jù)(c-2)的分離包括過濾，離心，干燥或其兩步或多步結合。
根據(jù)本發(fā)明，選擇在惰性氣體中，優(yōu)選在包含氮的惰性氣體中提供(a)中混合物。
式(i)的化合物
此外，提供了式(i)的化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽，優(yōu)選結構式(i)化合物
其中，每次出現(xiàn)時，
r是惰性吸電子oh保護基；
堿基是結構式(i)通過碳或氮原子連接至呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
如上所述，本發(fā)明上下文中的術語“惰性吸電子羥基保護基”是指在呋喃糖環(huán)的相鄰叔碳上不發(fā)生反應的保護基，例如在2'位，特別是這些保護基團不通過在呋喃糖環(huán)的叔-碳(例如2'位的叔碳)處反應而參與親核鄰近基團。這種缺乏相鄰基團參與過程已被認為是由于立體電子效應或幾何約束所造成的。(參考第11頁：capon,b.；mcmanus,s.p.鄰位基團參與；plenum:newyork,1976以及：capon，b.q.rev.chem.soc.1964,18,45-111，通過引用并入本文)。
式(i)化合物優(yōu)選是結構式(i)化合物，其中r選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，優(yōu)選cl或f，更優(yōu)選cl，n是0,1或2；或r2選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺酰基)或
r選自so2ph或so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；
r為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
r選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；或者
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自c(o),c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
對于r1，當r1為烷基時，該烷基優(yōu)選為c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基；當r1是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選是苯基。
對于r2，當r2是烷基時，該烷基優(yōu)選c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，當r2是環(huán)烷基時，環(huán)烷基優(yōu)選c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r2是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于r3，當r3是烷基時，該烷基優(yōu)選c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，當r3是環(huán)烷基時，環(huán)烷基優(yōu)選c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r3是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于4，當r4是烷基時，當r4是環(huán)烷基時，烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，環(huán)烷基優(yōu)選是c3-c6環(huán)烷基，
更優(yōu)選為c5-c6環(huán)烷基；當r4是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于q，q優(yōu)選選自2,3和4。
甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及所述式(i)的化合物，其中惰性吸電子羥基保護基團r選-自x3-nhncc(o)，其中x為鹵素且n為0,1或2；或者
r選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?。
這種保護基團r可以是通式x3-nhncc(o)的鹵代酯，其中x是鹵素，n是0,1或2，或者是選自o2ph,so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺酰基)，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺酰基)，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺酰基)，so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)和so2cf3(三氟甲磺?；?。
式(i)化合物更優(yōu)選是結構式(i)的化合物，其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。甚至更優(yōu)選地選自cl3cc(o)或cl2hcc(o)。
對于堿基基團，堿基是通過碳或氮原子結構式(i)通過碳或氮原子連接至呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基；優(yōu)選地，堿選自尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤，受保護鳥嘌呤；更優(yōu)選堿選自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鳥嘌呤；更優(yōu)選堿是尿苷。
更優(yōu)選的結構式(i)化合物是具有式(i-1)至(i-13)中任一化合物，
其中結構式堿，r1，r2，r3，r4和t定義如上。
更優(yōu)選的結構式(i)化合物是具有式(i-1),(i-2),(i-3)和(i-4)中任一化合物，
其中，堿定義為結構式(i)。
更優(yōu)選的結構式(i)化合物是具有式(i-1’)至(i-13’)中任一化合物，
其中堿，r1,r2,r3,r4和t結構式定義如上。
更優(yōu)選的結構式(i)化合物是具有式(i-1’)，(i-2’)，(i-3’)和(i-4’)中任一化合物
此外，提供通過上述任何方法獲得或可獲得的結構式(i)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽，優(yōu)選結構式(i)化合物。優(yōu)選地，式(i)化合物是結構式(i-1),(i-2),(i-3),(i-4),(i-5),(i-6),(i-7),(i-8),(i-9),(i-10),(i-11),(i-12),(i-13),(i-1’),(i-2’),(i-3’),(i-4’)(i-5’),(i-6’),(i-7’),(i-8’),(i-9’),(i-10’),(i-11’),(i-12’),(i-13’),
其中所有結構式如上所公開；更優(yōu)選結構式(i)化合物是結構式(i-1)，(i-2)，(i-3)，(i-4)(i-1’)，(i-2’)，(i-3’)和(i-4’)的化合物，其中所有結構式如上所述，甚至更優(yōu)選結構式(i)的化合物為結構式(i-2)或(i-3)的化合物。
此外，提供包含通過如上所公開的任何方法獲得或可獲得的結構式(i)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物。優(yōu)選地，式(i)化合物是結構式(i-1),(i-2),(i-3),(i-4),(i-5),(i-6),(i-7),(i-8),(i-9),(i-10),(i-11),(i-12),(i-13),(i-1’),(i-2’),(i-3’),(i-4’)(i-5’),(i-6’),(i-7’),(i-8’),(i-9’),(i-10’),(i-11’),(i-12’),(i-13’)中任一化合物，其中所有結構式如上所述。更優(yōu)選地，包含在混合物中的結構式(i)化合物是結構式(i-1)，(i-2)，(i-3)，(i-4)，(i-1')，(i-2')，(i-3')和(i-4')中任一化合物，其中所有結構式如上所公開；甚至更優(yōu)選結構式(i)的化合物是結構式(i-2')或(i-3')的化合物。
式(i)化合物用作制備結構式(ii)化合物的中間體。有利地的是，在本文提供的氟化方法中使用式(i)化合物會以高收率生成式(ii)和(iii)對應的氟化化合物。式(iii)的化合物是合成核苷氨基磷酸酯的中間體。因此，使用式(i)化合物制備結構式(iii)化合物得到高收率，因此得到一條有效且經(jīng)濟的制備核苷氨基磷酸酯(如索非布韋)的方法。
式(ii)的化合物
此外，提供了式(ii)的化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽，優(yōu)選結構式(ii)的化合物，
其中基團r和堿如上文中對式(i)化合物所定義的那樣。
優(yōu)選的結構式(ii)化合物是具有式(ii-1)至(i-13)中任一化合物，
其中堿，r1,r2,r3,r4和t結構式定義如上。
優(yōu)選的結構式(ii)化合物是具有式(ii-1)，(ii-2)，(ii-3)和(ii-4)的任一化合物
其中堿如式(i)和(ii)所定義。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及具有式(ii-1')至(ii-13')中任一式(ii)的化合物
其中堿，r1,r2,r3,r4和t結構式定義如上。
更優(yōu)選的結構式(ii)化合物是結構式(ii-1')，(ii-2')或(ii-3')和(ii-4')中任一化合物，
此外，本發(fā)明提供通過上述任何方法獲得或可獲得的結構式(ii)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽。優(yōu)選地，式(ii)化合物是結構式(ii-1),(ii-2),(ii-3),(ii-4),(ii-5),(ii-6),(ii-7),(ii-8),(ii-9),(ii-10),(ii-11),(ii-12),(ii-13),(ii-1’),(ii-2’),(ii-3’),(ii-4’)(ii-5’),(ii-6’),(ii-7’),(ii-8’),(ii-9’),(ii-10’),(ii-11’),(ii-12’),(ii-13’)中任一化合物，其中所有結構式如上所公開。更優(yōu)選地，式(ii)化合物是結構式(ii-1)，(ii-2)，(ii-3)，(ii-4)，(ii-1')，(ii-2')，(ii-3')和(ii-4')中任一化合物，其中所有結構式如上所公開。甚至更優(yōu)選地，式(ii)的化合物是結構式(ii-2)或(ii-3)的化合物。
此外，提供了包含通過如上所公開的任何方法獲得或可獲得的結構式(ii)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物。優(yōu)選地，包含在混合物中的結構式(ii)化合物是結構式(ii-1),(ii-2),(ii-3),(ii-4),(ii-5),(ii-6),(ii-7),(ii-8),(ii-9),(ii-10),(ii-11),(ii-12),(ii-13),(ii-1’),(ii-2’),(ii-3’),(ii-4’)(ii-5’),(ii-6’),(ii-7’),(ii-8’),(ii-9’),(ii-10’),(ii-11’),(ii-12’),(ii-13’)中任一化合物，其中所有結構式如上所公開。更優(yōu)選地，包含在混合物中的結構式(ii)化合物是結構式(ii-1)，(ii-2)，(ii-3)，(ii-4)，(ii-1')，(ii-2')，(ii-3')和(ii-4')中任一化合物，其中所有結構式如上所公開。
式(i)化合物作為制備核苷的試劑的用途
此外，提供了如上公開的結構式(i)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽作為制備2'-氟-核苷-氨基磷酸酯的試劑的用途。優(yōu)選地，式(i)化合物是結構式(i-1),(i-2),(i-3),(i-4),(i-5),(i-6),(i-7),(i-8),(i-9),(i-10),(i-11),(i-12),(i-13),(i-1’),(i-2’),(i-3’),(i-4’)(i-5’),(i-6’),(i-7’),(i-8’),(i-9’),(i-10’),(i-11’),(i-12’),(i-13’)中任一化合物，其中所有結構式如上所述。更優(yōu)選地，式(i)化合物是結構式(i-1)，(i-2)，(i-3)，(i-4)，(i-1'-2')，(i-3')，(i-4')中任一化合物(其中所有結構式如上所公開)作為制備2'-氟-核苷-氨基磷酸酯的試劑。甚至更優(yōu)選地，式(i)化合物是結構式(i-2)，(i-3)，(i-2')和(i-3')中任一化合物。
2'-氟-核苷氨基磷酸酯是核苷前藥化合物。例如，作為核苷的前藥，特別是2'-氟-核苷的前體藥物的氨基磷酸酯的制備在專利申請wo2008/121634和j.org.chem.2011，76，8311和bioorgmed.chem.2012,20,pp.4801中公開。
如上公開的結構式(i)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽優(yōu)選用作制備結構式(x)的2'-氟-核苷氨基磷酸酯的試劑
其中
ar是任選取代的芳基，優(yōu)選苯基或萘基；
an是氨基酸，優(yōu)選天然氨基酸的芳基酯或c1-c5烷基酯，其中優(yōu)選天然氨基酸是丙氨酸；優(yōu)選地，所述酯是異丙酯；堿如上面式(i)中所定義。
磷是具有手性(sp)或(rp)的手性原子。因此，式(x)化合物可以是單一非對映異構體(sp)或(rp)或其非對映異構體混合物。
優(yōu)選地，式(i)化合物是結構式(i-1),(i-2),(i-3),(i-4),(i-5),(i-6),(i-7),(i-8),(i-9),(i-10),(i-11),(i-12),(i-13),(i-1’),(i-2’),(i-3’),(i-4’)(i-5’),(i-6’),(i-7’),(i-8’),(i-9’),(i-10’),(i-11’),(i-12’),(i-13’)中任一化合物，其中所有結構式如上所述。更優(yōu)選地，式(i)化合物是結構式(i-1)，(i-2)，(i-3)，(i-4)，(i-1')，(i-2')，(i-3')，(i-4')中任一化合物，其中所有結構式如上所公開。甚至更優(yōu)選地，式(i)化合物是結構式(i-2)，(i-3)，(i-2')和(i-3')中任一化合物。
優(yōu)選地，式(x)的2'-氟-核苷氨基磷酸酯化合物是結構式(x')對應的索非布韋。
如上所述，式(i)化合物用作制備結構式(ii)化合物的中間體。有利地是，在本文提供的氟化方法中使用式(i)化合物以高收率得到相應的結構式(ii)的氟化化合物。這最終得到高收率，并因此得到一種有效且經(jīng)濟的制備核苷氨基磷酸酯(如索非布韋)的方法。式(ii)化合物作為制備核苷磷酸-氨基酸的試劑的用途
此外，提供如上公開的如上所公開的結構式(ii)的化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽作為制備2'-氟-核苷氨基磷酸酯的試劑的用途，優(yōu)選如上所公開的結構式(x)的2'-氟-核苷氨基磷酸酯，更優(yōu)選結構式(x')的2'-氟-核苷氨基磷酸酯
優(yōu)選地，式(ii)化合物是結構式(ii-1),(ii-2),(ii-3),(ii-4),(ii-5),(ii-6),(ii-7),(ii-8),(ii-9),(ii-10),(ii-11),(ii-12),(ii-13),(ii-1’),(ii-2’),(ii-3’),(ii-4’)(ii-5’),(ii-6’),(ii-7’),(ii-8’),(ii-9’),(ii-10’),(ii-11’),(ii-12’),(ii-13’)中任一化合物，其中所有結構式如上所公開。優(yōu)選地，式(ii)化合物是如上所公開的結構式(ii-1)，(ii-2)，(ii-3)，(ii-4)，(ii-1')，(ii-2’)，(ii-3')，(ii-4')中任一化合物。
優(yōu)選地，式(ii)化合物包含在可通過上述任何方法獲得或獲得的混合物中。
此外，本發(fā)明涉及制備結構式(x')的索非布韋的方法，
該方法包含
(x)使結構式(ii)化合物反應，得到結構式(iii)化合物；
(xx)使結構式(iii)化合物反應，得到索非布韋，
其中結構式(ii)和(iii)的化合物如上所定義。
關于(x)的反應，對于該反應的進行沒有限制，只要式(iii)的化合物來自式(ii)的化合物。優(yōu)選通過如上公開的任何方法進行(x)的反應。
關于(xx)的反應，對于該反應的進行沒有限制，只要式(x')化合物來自式(iii)化合物。作為非限制性實施例，可以根據(jù)專利申請wo2008/121634和j.org.chem.2011，76，8311和bioorg.med.chem.2012,20,4801進行(xx)的反應。med.chem.2012,20,4801。
此外，提供了制備結構式(x')的索非布韋的方法，
包括
(xx’)使結構式(iii’)的化合物反應生成索非布韋。
優(yōu)選通過如上公開的任何方法制備結構式(iii')化合物。
由式(ii)或(iii)的化合物組成的混合物
此外，提供包含結構式(ii)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物
其中基團r和堿如上式(i)中所定義，
其中所述混合物優(yōu)選包含結構式(ii-1),(ii-2),(ii-3),(ii-4),(ii-5),(ii-6),(ii-7),(ii-8),(ii-9),(ii-10),(ii-11),(ii-12),(ii-13),(ii-1’),(ii-2’),(ii-3’),(ii-4’)(ii-5’),(ii-6’),(ii-7’),(ii-8’),(ii-9’),(ii-10’),(ii-11’),(ii-12’),(ii-13’)中任一化合物，其中所有結構式如上所公開；更優(yōu)選所述混合物包含結構式(ii-1)，(ii-2)，(ii-3)和(ii-4)中任一化合物
其中堿如式(i)和(ii)所定義，
其中更優(yōu)選地，所述混合物包含結構式(ii-1')或(ii-2')或(ii-3')或(ii-4')中任一化合物，
優(yōu)選地，如上定義的包含結構式(ii)化合物的混合物，具有基于混合物重量的含量，至多1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一個或多個式(i')化合物或一種或多種式(iv')化合物或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物或其兩種或更多種的混合物
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；和
堿基是結構式(ii)，(i')，(iv')，(v')和(vi')通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)上的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基，在混合物中包含多于一種式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的合物的情況下，所述重量ppm值涉及每種單個式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')化合物。
優(yōu)選包含結構式(ii)化合物的混合物，具有基于混合物重量的含量，至多1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一種或多種式(i')或一種或多種式(iv')化合物或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物或其兩種或更多種的混合物，其中在所述混合物包含多于一種式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物情況下，所述重量ppm值涉及每種單個式或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物；
其中在每次出現(xiàn)時，r優(yōu)選選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，優(yōu)選cl或f，更優(yōu)選cl，n是0,1或2；或r優(yōu)選選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺酰基)，
so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?，so2cf3(三氟甲磺?；?，更優(yōu)選其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me，或者
r優(yōu)先選自so2ph或so2-ocf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r優(yōu)先選擇為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
r優(yōu)選選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；或者
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自c(o)，c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2；
對于r1，當r1為烷基時，烷基優(yōu)選為c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基；當r1為芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選為苯基。
對于當r2是烷基時的r2，當r2是環(huán)烷基時，該烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，環(huán)烷基優(yōu)選是c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r2是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于當r3是烷基時的r3，當r2是環(huán)烷基時，該烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c3烷基，環(huán)烷基優(yōu)選是c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r3是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于當r4是烷基時的r4，當r2是環(huán)烷基時，該烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c4烷基，環(huán)烷基優(yōu)選是c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r4是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于q，q優(yōu)選選自2,3和4。
r更優(yōu)選選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，優(yōu)選cl或f，更優(yōu)選cl，n是0,1或2；或r優(yōu)選選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?，so2cf3(三氟甲磺?；?，更優(yōu)選其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。甚至更優(yōu)選地r選自cl3cc(o)或cl2hcc(o)。
關于堿基基團，堿基是結構式(ii)，(i')，(iv')，(v')和(vi')通過碳或氮原子連接至呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基，優(yōu)選地，堿選游離尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤，受保護鳥嘌呤。更優(yōu)選地，堿選自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鳥嘌呤；更優(yōu)選堿是尿苷。
此外，提供了包含可通過任何上述方法可獲得或已獲得的結構式(ii)化合物的混合物，優(yōu)選通過(ii)的反應，其具有基于混合物重量的含量，至多1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一種或多種式(i')化合物或一種或多種式(iv')化合物或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物或其兩種或更多種的混合物
其中在每次出現(xiàn)時，r是惰性吸電子oh保護基；并且堿基是結構式(i)，(ii)和(iii)通過碳或氮原子連接至呋喃糖環(huán)上的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基，其中如果混合物包含多于一種式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物，所述重量ppm值涉及式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物。
更優(yōu)選地，通過如上所公開的任何方法獲得或可獲得的混合物，優(yōu)選通過包含結構式(ii)的化合物的(ii)的反應具有基于混合物的重量含量，至多1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一種或多種式(i')化合物或一種或多種式(iv')化合物或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物或其兩種或更多種的混合物，其中如果混合物包含多于一種式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')化合物所述重量ppm值涉及每種單獨的結構式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')化合物；并且其中r優(yōu)選選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，優(yōu)選cl或f，更優(yōu)選cl，n是0,1或2；或r優(yōu)選選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?，so2cf3(三氟甲磺?；?，更優(yōu)選其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me，或r優(yōu)先選自so2ph或so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r優(yōu)先選擇為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
r優(yōu)選選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；或者
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自c(o)，c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
對于當r1是烷基時的r1，烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基；當r1是芳基時，芳基優(yōu)選自苯基或萘基，更優(yōu)選是苯基。
對于r2，當r2是烷基時，該烷基優(yōu)選是c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，環(huán)烷基優(yōu)選是c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r2是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基
對于r3，當r3是烷基時，該烷基優(yōu)選c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，當r3是環(huán)烷基時，環(huán)烷基優(yōu)選c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r3是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于r4，當r4是烷基時，該烷基優(yōu)選c1-c6烷基，更優(yōu)選c1-c4烷基，甚至更優(yōu)選c1-c2烷基，當r4是環(huán)烷基時，環(huán)烷基優(yōu)選c3-c6環(huán)烷基，c5-c6環(huán)烷基；當r4是芳基時，芳基優(yōu)選選自苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。
對于q，q優(yōu)選選自2,3和4。
r更優(yōu)選選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，優(yōu)選cl或f，更優(yōu)選cl，n是0,1或2；或r優(yōu)選選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?，so2cf3(三氟甲磺?；?，更優(yōu)選其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。甚至更優(yōu)選地r選自cl3cc(o)或cl2hcc(o)。
關于堿基基團，堿是結構式(ii)，(i')，(iv')，(v')和(vi')通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基優(yōu)選地，堿選自尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤，受保護鳥嘌呤，更優(yōu)選堿選自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鳥嘌呤；更優(yōu)選堿是尿苷。
因此，對于現(xiàn)有技術專利申請wo2005/003147a，其中dast用作氟化劑，本發(fā)明具有不會生成起始非氟化核苷的2'差向異構體的優(yōu)點。相反，在采用dast進行氟化過程中，生成需要層析分離的副產(chǎn)物，即起始非氟化核苷的2'差向異構體，并形成在使用保護基bz情況下形成例如下面示例性列出的化合物b和c的消除產(chǎn)物。
然而，提供了包含通過任何上述方法獲得或獲得的結構式(iii)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物，優(yōu)選通過(iii)的反應，基于混合物重量的含量，至多1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一種或多種式(i')化合物或一種或多種式(iv')化合物的含量，或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物或其兩種或更多種的混合物
其中，每次出現(xiàn)時，
r是惰性吸電子oh保護基；和
堿基是結構式(iii)，(i')，(iv')，(v')和(vi')通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基，在混合物中包含多種式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物的情況下，所述重量ppm值涉及每種單個式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物。
更優(yōu)選地，通過如上所公開的任何方法獲得或可獲得的混合物，優(yōu)選通過包含結構式(iii)的化合物的(iii)的反應具有基于混合物的重量含量，至多1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一種或多種式(i')化合物或一種或多種式(iv')化合物或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物或其兩種或更多種的混合物，
其中如果混合物包含多于一種式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物，所述重量ppm值涉及單個式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物；并且其中r優(yōu)選選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，優(yōu)選cl或f，更優(yōu)選cl，n是0,1或2；或r優(yōu)選選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺酰基)，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺酰基)，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?，so2cf3(三氟甲磺酰基)更優(yōu)選其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me或r優(yōu)選選自so2ph或so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r優(yōu)先選擇為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2，3，4，5，6，7；或者
r優(yōu)選選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；或者
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自c(o)，c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
r更優(yōu)選選自x3-nhncc(o)，其中x是鹵素，優(yōu)選cl或f，更優(yōu)選cl，n是0,1或2；或r優(yōu)選選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?，so2cf3(三氟甲磺?；?，更優(yōu)選其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。甚至更優(yōu)選地，r選自cl3cc(o)或cl2hcc(o)。
關于堿基基團，堿是結構式(ii)，(i')，(iv)，(v)和(vi')通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)上的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基，優(yōu)選地，堿選自尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤，受保護鳥嘌呤，更優(yōu)選堿選自尿苷，胸腺嘧啶，胞苷，腺苷，鳥嘌呤；更優(yōu)選堿是尿苷。
如相應的依存關系和參考文獻所示，用下列實施例或實施例的結合進一步闡明本發(fā)明。
式(ii)或(iii)的化合物制備方法
1.式(ii)的化合物的制備方法
或結構式(iii)的化合物
包括
(i)提供包含結構式(i)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物
(ii)在選自二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽和二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽的氟化劑存在下，將(i)中提供的混合物進行氟化，得到包含結構式(ii)的化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽
(iii)任選地將(ii)中獲得的混合物進行脫保護，獲得包含結構式(iii)化合物或其異構體，立體異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；和
堿基是結構式(i)，(ii)和(iii)通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
2.式(ii)的化合物的制備方法
或結構式(iii)的化合物
包括
(i)提供包含結構式(i)化合物或其異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物
(ii)在選自二氟甲烷(二氟)锍四氟硼酸鹽和二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽的氟化劑的存在下，使(i)中提供的混合物經(jīng)受氟化條件，獲得包含結構式(ii)化合物或其異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽
(iii)任選地將(ii)中獲得的混合物進行脫保護，獲得包含結構式(iii)化合物或其異構體，非對映異構體，對映異構體或鹽的混合物
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；和
堿基是結構式(i)，(ii)和(iii)通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
3.實施例1或2的方法，其中
r選自x3-nhncc(o)，其中x為鹵素且n為0,1或2；或r2選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?。
4.實施例1或2的方法，其中
r選自so2ph或so2-ocf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
r選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；或者
其中與糖部分的5'位氧連接的基團r與連接至糖部分的3'位氧的基團r一起形成選
自c(o)，c(o)-(ch2)t-co或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
5.實施例4的方法，其中r1為c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r1為選自苯基或萘基的芳基。
6.實施例4或5的方法，其中r2是c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或者r2是c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選是c5-c6環(huán)烷基或r2是芳基選自苯基或萘基。
7.實施例4的方法，其中r3為c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r3為c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選為c5-c6環(huán)烷基，或r3為選自苯基或萘基。
8.實施例4的方法，其中r4為c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或者r4為c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選為c5-c6環(huán)烷基，或者r4為選自苯基或萘基的芳基。
9.實施例4至6中任一項的方法，其中q選自2,3和4。
10.實施例1至3中任一項的方法，其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。
11.實施例1至10中任一項的方法，其中堿選自尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤和受保護鳥嘌呤。
12.實施例1至11中任一項的方法，其中堿是尿苷。
13.實施例1,2,3,10,11,12中任一項的方法，其中結構式(i)化合物具有式(i-1)或(i-2)或(i-3)或i-4)的結構
14.實施例1至12中任一項的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-5)至(i-13)中任一項的結構，
15.實施例1,2,3,10,11,12,13中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1)或(ii-2)或(ii-3)或(ii-4)的結構：
16.實施例1至12,14中任一結構式(ii)化合物，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-5)至(ii-13)中的結構
17.實施例1,2,3,10,11,12，13或15中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-1’)或(i-2’)或(i-3’)或(i-4’)的結構
18.實施例1至12，14,16中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-5’)至(i-13’)的結構，
19.實施離1,2,3,10,11,12,13,15或17中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1’)或(ii-2’)或(ii-3’)或(ii-4’)的結構：
20.實施例1至12,14，16或18中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-5’)至(ii-13’)中的結構
21.實施例1-20中任何一項的方法，其中結構式(iii)的化合物具有式(iii)的結構
22.實施例1-21中任何一項的方法，其中結構式(iii)的化合物具有式(iii’)的結構
23.實施例1至22中任一項的方法，其中(i)中提供的混合物還包含一種或多種有機溶劑。
24.實施例23的方法，其中所述一種或多種有機溶劑為一種或多種非質子有機溶劑，優(yōu)選一種或多種非極性非質子有機溶劑。
25.實施例23或24的方法，其中所述一種或多種有機溶劑選自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，丙酮，乙腈，1,4-二噁烷，四氫呋喃(thf)，甲基四氫呋喃，甲基叔丁基正丁基醚，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯和硝基甲烷及其兩種或更多種的混合物，優(yōu)選一種或多種有機溶劑選自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，四氫呋喃，甲基叔丁基醚，1,4-二噁烷和硝基甲烷及其兩種或更多種溶劑的混合物。
26.實施例23至25中任一項的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷或四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷。
27.實施例23-25中任何一項的方法，其中溶劑為無水的。
28.實施例1至27中任一項的方法，其中(i)中提供的混合物還包含一種或多種有機堿，優(yōu)選一種或多種有機叔氮堿。
29.實施例28的方法，其中一種或多種堿選自三乙胺，吡啶，n，n'-二異丙基乙胺，1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯，喹啉，異喹啉，吖啶，吡嗪，和咪唑及其兩種或更多種堿的混合物，優(yōu)選三乙胺，n，n'-二異丙基乙胺，1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯和吡啶及其兩種或更多種堿的混合物中的一種或多種。
30.實施例28或29的方法，其中所述堿是三乙胺。
31.實施例28至30中任一項的方法，其中在(i)中提供的混合物中，一種或多種堿和式(i)的化合物存在，相對于式(i)化合物一種或多種堿的摩爾比范圍為0.1：1-3：1，更優(yōu)選范圍為0.75:1-1.5：1，更為優(yōu)選范圍為0.95:1-1.05：1，其中如果混合物中包含多于一個堿，則摩爾比涉及所有堿的總摩爾量。
32.實施例1至31中任一項的方法，其中(i)中提供的混合物還包含選自三乙胺三氫氟酸鹽(tea3hf)，三乙胺二氫氟酸鹽(tea2hf)，二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯(dbu)，以及其兩種或更多種的混合物，其中優(yōu)選地，所述試劑是三乙胺-三氫氟酸鹽或三乙胺二氫氟酸鹽。
33.實施例32的方法，其中所述試劑和式(i)的化合物存在，其相對于式(i)化合物的溶劑的摩爾比范圍為0.1：1-3：1，更優(yōu)選范圍為1.75:1至2.5：1范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.95：1-2.05:1。
34.實施例1至33中任一項的方法，其中在惰性氣體中，優(yōu)選在包含氮氣的惰性氣體中提供(i)中提供的混合物。
35.實施例23至34中任一項的方法，其中包含(i)中提供的結構(i)化合物的混合物還包含一種或多種溶劑，試劑和任選一種或多種堿。
36.實施例23-35中任一項的方法，其中包含在(i)中提供的結構式(i)化合物的混合物還包含二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽和二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽，所述一種或多種溶劑，試劑和任選一種或多種堿。
37.實施例1至36中任一項的方法，其中在(ii)之前，二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽和二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽存在，相對于式(i)化合物二乙基氨基(二氟)锍四氟硼酸鹽和二氟(嗎啉代)锍四氟硼酸鹽的摩爾比范圍為0.1：1-3：1，更優(yōu)選范圍為1.25:1-2.0：1，更為優(yōu)選范圍為1.45:1-1.65：1。
38.實施例1至37中任一項的方法，其中(ii)中的溫度在-80至40℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在20至30℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20至25℃范圍內(nèi)。
39.實施例1至38中任一項的方法，其中根據(jù)(ii)，混合物氟化時間為0.5-24小時，優(yōu)選0.5-2小時，更多優(yōu)選在0.5至1.5小時范圍內(nèi)。
40.實施例1至39中任一項的方法，其中在(iii)之前，所述方法還包括
(ii')從(ii)所得混合物中分離式(ii)化合物。
41.實施例40的方法，其中(ii')中的分離包括
(ii'-1)從(ii)中所得混合物中提取式(ii)化合物；
(ii'-2)從(ii'-1)中所得混合物中分離式(ii)化合物。
42.實施例40或41的方法，其中根據(jù)(ii')的分離或根據(jù)(ii'-2)的分離包括過濾，離心，干燥或其兩步或多步操作的組合。
43.根據(jù)實施例1至42中任一項所述的方法，其中(iii)還包括向(ii)中所得混合物中加入一種或多種脫保護試劑，所述脫保護試劑選自水，氨氣和甲醇的混合物，甲醇鈉和甲醇的混合物。
44.實施例1至43中任一項的方法，其中(iii)中的脫保護條件包含在(iii)中的脫保護期間混合物的溫度在15至35℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在20至30℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20～25℃范圍內(nèi)。
45.實施例1至44中任一項的方法，其中根據(jù)(iii)混合物的受脫保護時間，該時間段在小于1至120分鐘范圍內(nèi)，優(yōu)選在小于1至50分鐘范圍內(nèi)。
46.實施例1-45中任何一項的方法，其中還包括
(iv)從步驟(iii)中所得混合物中分離式(iii)化合物。
47.實施例46的方法，其中(iv)中的分離包括
(iv-1)從(iii)中所得混合物中萃取式(iii)化合物，和
(iv-2)從(iv-1)中所得混合物中分離式(iii)化合物。
48.實施例46或47的方法，其中根據(jù)(iv)的分離或根據(jù)(iv-2)的分離包括過濾，離心，干燥或其兩步或多步的結合。
49.實施例46至48中任一項的方法，其中根據(jù)(iv)或根據(jù)(iv-2)的分離包括
(iv-1')從(iv)和(iv-2)中所得混合物中結晶得到結構式(iii)化合物，
(iv-2')將其母液中分離(iv-1')所得混合物中的結構式(iii)化合物。
50.實施例49的方法，其中根據(jù)(iv-1')的結晶包括用式(iii)化合物的晶種進行接種。
51.實施例49或50的方法，其中根據(jù)(iv-1')的結晶在選自乙酸乙酯，異丙醇或四氫呋喃的溶劑中進行結晶。
52.實施例1至51中任一項的方法，還包括根據(jù)(i)通過包括以下步驟的方法提供所述混合物：
(a)提供含有結構式(iv)化合物的混合物
(b)在(a)中提供的混合物在包含惰性吸電子oh-保護基r的oh-保護劑的存在條件下進行保護反應，得到包含結構式(i)化合物的混合物，
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；和
堿基是結構式(i)和(iv)通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
53.一種制備包含結構式(i)化合物的混合物的方法，
(a)提供含有結構式(iv)化合物的混合物
(b)在(a)中提供的混合物在包含惰性吸電子oh-保護基團r的oh-保護劑的存在條件下進行保護反應，得到包含結構式(i)化合物的混合物，
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；和
堿基是結構式(i)和(iv)通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
54.式(i)化合物的制備方法包括
(a)提供含有結構式(iv)化合物的混合物
(b)在包含惰性吸電子oh-保護基團r的oh-保護劑存在條件下，(a)中提供的混合物進行保護反應，得到結構式(i)的化合物，
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；和
堿基是結構式(i)和(iv)通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
55.實施例52-54中任一項的方法，其中r選自x3-nhncc(o)，其中x為鹵素且n為0,1或2；或r2選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對-硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺酰基)。
56.實施例52至54中任一項的方法，其中
r選自so2ph或so2-ocf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
r選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；或者
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自
cc(o),c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
57.實施例56的方法，其中r1為c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r1為選自苯基或萘基的芳基。
58.實施例56或57的方法，其中r2是c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或者r2是c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選是c5-c6環(huán)烷基或r2是芳基選自苯基或萘基。
59.實施例56的方法，其中r3為c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r3為c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選為c5-c6環(huán)烷基，或r3為選自苯基或萘基。
60.實施例56中任一項的方法，其中r4為c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r4為c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選為c5-c6環(huán)烷基或r4是選自苯基或萘基的芳基。
61.實施例56至58中任一項的方法，其中q選自2,3和4。
62.實施例52至55中任一項的方法，其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me,優(yōu)選c(o)ccl3,c(o)cf3,c(o)ch2cl，更優(yōu)選c(o)ccl3,c(o)ch2cl，并且所述試劑是cl-c(o)ccl3,cl-c(o)cf3,o(c(o)cf3)2cl-c(o)ch2cl,o(c(o)ch2cl)2cl2hcc(o)-cl,f2hcc(o)-cl,fh2cc(o)-cl或cl-so2me，優(yōu)選所述試劑是cl-c(o)ccl3,o(c(o)cf3)2或o(c(o)ch2cl)2。
63.實施例52至62中任一項的方法，其中堿選自尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤和受保護鳥嘌呤。
64.實施例52至63中任一項的方法，其中堿是尿苷。
65.實施例52至64中任一項的方法，其中(a)中提供的混合物包含一種或多種有機溶劑。
66.實施例65的方法，其中所述一種或多種有機溶劑為一種或多種極性有機溶劑。
67.實施例65或66中任一項的方法，其中所述一種或多種有機溶劑，選自二氯甲烷，吡啶，甲苯，丙酮，乙腈，二噁烷，四氫呋喃(thf)，甲基四氫呋喃，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯和二甲基甲酰胺及其兩種或更多種溶劑混合物。
68.實施例65至67中任一項的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷，四氫呋喃，吡啶或二甲基甲酰胺，優(yōu)選吡啶或二甲基甲酰胺及其兩種或更多種溶劑的混合物。
69.實施例65-68中任何一項的方法，其中溶劑為無水的。
70.實施例52至69中任一項的方法，其中(a)中提供的混合物還包含一種或多種有機或一種或多種無機堿或其兩種或更多種的混合物。
71.實施例70的方法，其中(a)中提供的混合物包含一種或多種無機堿，優(yōu)選包含碳酸鹽，更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，更優(yōu)選碳酸鈉。
72.實施例70的方法，其中(a)中提供的混合物包含一種或多種有機堿，優(yōu)選一種或多種有機叔氮堿。
73.實施例70或72的方法，其中所述一種或多種堿是吡啶，2,6-二甲基吡啶，三乙胺，n，n'-二異丙基乙胺，1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯，喹啉，異喹啉，吡嗪和咪唑，優(yōu)選三乙胺，n，n'-二異丙基乙胺，1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯和吡啶中的一種或多種，及其兩種或更多種的混合物。
74.實施例73的方法，其中所述堿為吡啶或2,6-二甲基吡啶。
75.實施例70至74中任一項的方法，其中在(a)中提供的混合物中，一種或多種堿和式(iv)化合物存在，相對于式(iv)一種或多種堿的摩爾比范圍為3：1-30：1，更優(yōu)選范圍為10:1-25：1，更為優(yōu)選范圍為17:1-22：1，其中如果混合物中包含多于一個堿，則摩爾比涉及所有堿的總摩爾量。
76.實施例52至75中任一項的方法，其中(a)中提供的混合物還包含選自n，n-二烷基氨基吡啶和吡啶的試劑，優(yōu)選其中n，n-二烷基氨基吡啶是n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)。
77.實施例76的方法，其中存在選自n，n-二烷基氨基吡啶和吡啶的試劑，優(yōu)選其中n，n-二烷基氨基吡啶是n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)和式(iv)化合物，選自n，n-二烷基氨基吡啶和吡啶的試劑，優(yōu)選其中n，n-二烷基氨基吡啶是n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)相對于式(iv)化合物的摩爾比范圍為0.1：1-0.6：1.
78.實施例52至77中任一項的方法，其中(b)期間的溫度在15至35℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在20至30℃范圍內(nèi)。
79.實施例52至78中任一項的方法，其中根據(jù)(b)，混合物受保護反應時間為1至24小時，優(yōu)選2至20小時。
80.實施例52至79中任一項的方法，其中在(b)之前，保護劑和式(iv)化合物存在，相對于式(iv)化合物保護劑的摩爾比范圍為1：1-10：1，更優(yōu)選范圍為2:1-9：1，更為優(yōu)選范圍為2.5:1-7：1。
81.實施例52-80中任何一項的方法，其中還包括
(c)從(b)中所得混合物中分離式(i)化合物。
82.實施例81的方法，其中(c)中的分離包括
(c-1)從(b)中所得混合物中萃取式(i)化合物，
(c-2)從(c-1)中所得混合物中分離結構i)化合物。
83.實施例81或82的方法，其中根據(jù)(c)的分離或根據(jù)(c-2)的分離包括過濾，離心，干燥或其兩步或多步。
84.實施例52至83中任一項的方法，其中在(a)中提供的混合物在惰性氣體中，優(yōu)選包含氮氣的惰性氣體。
85.式(i)的化合物或結構式(ii)的化合物
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；
堿基是結構式(i)和(ii)通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基。
86.實施例85的結構式(i)的化合物或結構式(ii)的化合物，其中
r選自基團x3-nhncc(o)
其中，x為鹵素，n為0,1,或2；或
r選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺酰基)，so2-p-no2-ph(對硝基苯磺酰基)，so2-o-no2-ph-ph(鄰-硝基苯磺酰基)和so2cf3(三氟甲磺?；?。
87.實施例85的結構式(i)的化合物或結構式(ii)的化合物，其中
r選自so2ph或so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r為
其中r1和r2分別選自烷基，芳基或r1和r2一起為是r1和r2和氧原子結合形成環(huán)所得的一個(ch2)q基團，其中q是2,3,4,5，6，7；或者
r選自ch＝ch2-co2r3或c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；或者
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自
c(o),c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
88.實施例87的化合物，其中r1為c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r1為選自苯基或萘基的芳基。
89.實施例87或88的化合物，其中r2是c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或者r2是c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選是c5-c6環(huán)烷基或r2是芳基，選自苯基或萘基。
90.實施例87的化合物，其中r3為c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r3為c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選為c5-c6環(huán)烷基，或r3為選自苯基或萘基的芳基。
91.實施例87的化合物，其中r4是c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或者r4是c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選是c5-c6環(huán)烷基，或者r4是選自苯基或萘基。
92.實施例87-89中任一項的化合物，其中q選自2,3和4。
93.實施例85或86的結構式(i)化合物或結構式(ii)化合物，其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。
94.實施例85-93中任一結構式(i)化合物或結構式(ii)化合物，其中堿基選自尿苷，受保護尿嘧啶，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷，腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤和受保護鳥嘌呤。
95.實施例85至94中任一結構式(i)化合物或結構式(ii)化合物，其中堿基為尿苷。
96.實施例85,86,93或94中任一結構式(i)化合物，其中結構式(i)化合物是結構式(i-1)或(i-2)或(i-3)或(i-4)的化合物：
97.實施例85至92,94,95中任一結構式(i)化合物，其中結構式(i)化合物是結構式(i-5)至(i-13)中任一化合物，
98.實施例85,86,93,94,95中任一結構式(ii)化合物，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1)或(ii-2)或(ii-3))或(ii-4)中任一化合物：
99.實施例85至92,94,95中任一結構式(ii)化合物，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-5)至(ii-13)中任一化合物
100.實施例85,86,93,94,95,96,98中任一結構式(i)化合物，其中結構式(i)化合物是結構式(i-1')或(i-2')或(i-3')或(i-4')中任一化合物：
101.實施例85至92,94,95,97,99中任一結構式(i)化合物，其中結構式(i)化合物是結構式(i-5')至(i-13')中任一化合物
102.實施例85,86,93至96,98,100中任一結構式(ii)化合物，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1')或(ii-2')或(ii-3')或(ii-4')中任一化合物：
103.實施例85至92,94至95,97,99,101中任一結構式(ii)化合物，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-5')至(i-13')中任一化合物
104.包含通過根據(jù)實施例52至84中任一項的方法獲得或可獲得的實施例85至97,100,101中任一結構式(i)化合物的混合物。
105.包含通過根據(jù)實施例1至84中任一項的方法獲得或可獲得的實施例85至95,98,99,102,103中任一結構式(ii)化合物的混合物。
106.根據(jù)實施例85至97,100,101中任一結構式(i)的化合物作為制備2'-氟-核苷氨基磷酸酯的試劑的用途。
107.實施例106的用途，其中所述2'-氟-核苷氨基磷酸酯為結構式(x')對應的索非布韋
108.根據(jù)實施例85至95,98,99,102或103中任一結構式(ii)的化合物作為制備2'-氟-核苷氨基磷酸酯的試劑的用途。
109.實施例108的用途，其中所述2'-氟-核苷氨基磷酸酯為結構式(x')對應的索非布韋
110.實施例108或109的用途，其中所述式(ii)化合物包含在可通過根據(jù)實施例1至84中任一項的方法獲得或獲得的混合物中。
111.一種制備結構式(x')對應的索非布韋的方法
包括
(x)根據(jù)實施例85至95,98,99,102,103中任一項使結構式(ii)化合物進行反應，并獲得式(iii)化合物；
(xx)使結構式(iii)的化合物進行反應，得到結構式(x')的索非布韋。
112.一種制備索非布韋的方法
包括
(xx’)使結構式(iii’)的化合物反應
生成式(x’)的索非布韋。
113.包含根據(jù)實施例85至95,98,99,102,103中任一結構式(ii)化合物的混合物。
114.式(ii)化合物組成的混合物具有基于混合物重量的含量至多為1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一種或多種式(i')化合物或一種或多種式(iv')化合物或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物的混合物或其兩種或更多種的混合物
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；
堿基是結構式(ii)，(i')，(iv')，(v')和(vi')通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基；其中如果混合物包含多于一種式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物，所述重量ppm值涉及每種單個式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物。
115.一種包含可通過根據(jù)實施例1至84中任一項的方法獲得或獲得的結構式(ii)化合物的混合物，其具基于混合物重量的含量，為至多1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一種或多種式(i')化合物或一種或多種式(iv')化合物或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物或其兩種或更多種的混合物
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；
堿基是結構式(ii)，(i')，(iv')，(v')和(vi')通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)上的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基，在混合物中包含多于一種式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的合物的情況下，所述重量ppm值涉及每種單個式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')化合物。
116.一種包含可通過根據(jù)實施例1至84中任一項的方法獲得或獲得的結構式(iii)化合物的混合物，其具有基于混合物重量的含量，為至多1000重量ppm，優(yōu)選小于100重量ppm，更優(yōu)選不含一種或多種式(i')化合物或一種或多種式(iv')化合物或一種或多種式(v')化合物或一種或多種式(vi')化合物或或其兩種或更多種的混合物
其中，每次出現(xiàn)時
r是惰性吸電子oh保護基；
堿基是根據(jù)結構式(ii)，(i')，(iv')，(v')和(vi')通過碳或氮原子連接到呋喃糖環(huán)的嘌呤基殘基或嘧啶基殘基，式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物的情況下，所述重量ppm值涉及每種單個式(i')或結構式(iv')或結構式(v')或結構式(vi')的化合物。
117.實施例113至116中任一項的混合物，其中
r選自基團x3-nhncc(o)
其中，x為鹵素，n為0,1,或2；或
r選自so2me,so2-p-me-ph(對甲苯磺?；?，so2-p-no2-ph(對硝基苯磺?；?，so2-o-no2-ph-ph(鄰-硝基苯磺?；?和so2cf3(三氟甲磺?；?。
118.實施例113至116中任一項的混合物，其中
r選自so2ph或so2-o-cf3-ph(鄰三氟甲基苯基)；或者
r為
其中r1和r2獨立地選自烷基，芳基或r1和r2一起與r1和r2結合的氧原子形成環(huán)的-(ch2-)q基團，并且其中q是2，3，4，5，6，7；或者
r選自-ch＝ch2-co2r3或-c(o)-ch2-co2r3，其中r3選自烷基，芳基和環(huán)烷基；
其中與糖部分的5'位氧相連的基團r與糖部分的3'位氧相連的基團r一起形成選自c(o),c(o)-(ch2)t-co的基團或
其中r4選自烷基，芳基和環(huán)烷基，并且其中t為1或2。
119.實施例118的混合物，其中r1是c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r1是選自苯基或萘基的芳基。
120.實施例118或119的混合物，其中r2是c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或者r2是c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選是c5-c6環(huán)烷基或r2是選自苯基或萘基的芳基。
121.實施例118中任一項的混合物，其中r3是c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r3是c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選是c5-c6環(huán)烷基或r3是選自苯基或萘基的芳基。
122.實施例118中任一項的混合物，其中r4是c1-c6烷基，優(yōu)選c1-c4烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基，或r4是c3-c6環(huán)烷基，優(yōu)選是c5-c6環(huán)烷基或r4是選自苯基或萘基的芳基。
123.實施例118至120中任一項的混合物，其中q選自2,3和4。
124.實施例113至117中任一項的混合物，其中r選自f3cc(o),cl3cc(o),clh2cc(o),cl2hcc(o),f2hcc(o),fh2cc(o)和so2me。
125.實施例113至124中任一項的混合物，其中堿基選自尿苷，受保護尿苷，胸腺嘧啶，受保護胸腺嘧啶，胞苷，受保護胞苷腺苷，受保護腺苷，鳥嘌呤和受保護鳥嘌呤。
126.實施例113至125中任一項的混合物，其中堿為尿苷。
127.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-1)化合物，
128.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-2)化合物，
129.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-2)化合物，
130.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-4)化合物，
131.實施例1,2,4,11,12,14,16,18,20,21至54,56,60,63至84中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-5)化合物
132.實施例1至3,11,12,14,16,18,20,21至55,63至84中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-6)化合物，
133.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,60,63至84中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-7)的化合物
134.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,57,58，61,63至84中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-8)的化合物
135.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-9)的化合物
136.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,60,63至84中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-10)的化合物
137.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,59，63至84中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-11)的化合物
138.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,59，63至84中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-12)的化合物
139.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,56,59，63至84中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-13)的化合物
140.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1)化合物
141.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-2)化合物
142.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-3)化合物
143.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-4)化合物
144.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,131中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-5)化合物
145.實施例1,至3,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,131中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-6)化合物
146.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,133中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-7)化合物
147.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,134中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-8)化合物
148.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,135中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-9)化合物
149.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,136中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-10)化合物
150.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,137中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-11)化合物
151.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,138中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-12)化合物
152.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,139中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-13)化合物
153.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84,127,140中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-1')化合物，
154.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84,128,141中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-2')化合物，
155.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84,129,142中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-3')化合物，
156.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至55,62至84,130,143中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-4')化合物，
157.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,131,144中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-5')化合物
158.實施例1至3,11,12,14,16,18,20,21至55,63至84，132,145中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-6’)化合物，
159.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,133,146中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-7')化合物
160.實施例1至12,14,16,18,20,21至54,134,147中任一項的方法，其中結構式(i)化合物是結構式(i-8')化合物
161.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,135,148中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-9')化合物
162.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,136,149中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-10')化合物
163.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,137,150中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-11')化合物
164.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,138,141中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-12')化合物
165.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至54,63至84,139,152中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物是結構式(i-13')化合物
166.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至54,62至84,127,140,153中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-1’)化合物
167.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,127,141,154中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-2’)化合物
168.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,129,142,155中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-3’)化合物
169.實施例1至3,10至13,15,17,19,21至52,62至84,130,143,156中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-4’)化合物
170.實施例1至3,11,12,14,16,18,20,21至55,63至83，131，144,157中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-5’)化合物，
171.實施例1至3,11,12,14,16,18,20,21至55,63至84，132，145,158中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物是結構式(ii-6’)化合物
172.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,133,146,159中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-7')的化合物
173.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,134,147,160中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-8')的化合物
174.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,135,148,161中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-9')的化合物
175.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,136,149,162中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-10')的化合物
176.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,137,150,163中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-11')的化合物
177.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,138,151,164中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-12')的化合物
178.實施例1,2,4至9,11,12,14,16,18,20,21至52,63至84,139,152,165中任一項的方法，其中結構式(ii)化合物為結構式(ii-13')的化合物
通過以下實施例和對比例進一步說明本發(fā)明。
實施例
縮寫列表
ac醋酸
bz苯甲?；?/p>
dast二乙基氨基硫三氟化物
dcm二氯甲烷
dbu1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯
dmap4-二甲氨基吡啶
et乙基
etoac乙酸乙酯
hplc高壓液相色譜
m摩爾，摩爾濃度
me甲基
mm毫摩
meoh甲醇
ms甲磺酰基
nmr核磁共振
r.t.室溫
tea三乙胺
thf四氫呋喃
tlc薄層色譜
tms四甲基硅烷
uv紫外線
xtalfluore(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸鹽
一般分析方法
通過采用c-18反相柱并采用乙腈在10mm氨基磺酸銨水性緩沖液(ph5.6)或40mm硫酸氨基磺酸水溶液中梯度洗脫的hplc方法或者采用中的乙腈-梯度的梯度，或使用硅膠預涂鋁板(silicagel60f254，merck)的薄層色譜法(tlc)監(jiān)控反應。通過254nm紫外光照射和/或鉬酸鈰銨染色完成tlc顯色。以相對于tms(0ppm)報告1h和13c化學位移(ppm)，溶劑共振作為內(nèi)標物(cdcl3，1h：7.26ppm,13c:77.16ppm,(cd3)2o1h:2.05ppm,13c:29.84,202.26ppm)。
實施例1：2'-c-甲基阿拉伯-尿苷的制備
2'-c-甲基阿拉伯-尿苷的制備描述見(a)tetrahedronlett.2007，48，4441；(b)nucleosides，nucleotidesandnucleicacids，2011,30,886和(c)chemicalandpharmaceuticalbulletin，1988,36,945中。根據(jù)參考文獻(b)使用非氘化memgbr制備2'-c-甲基阿拉伯糖-尿苷。
實施例2：(2r,3r,4s，5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-甲基-2-((2,2，2-三氯乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基2,2,2-三氯乙酸酯的合成
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例1制備的2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(500mg，1.94mmol，1倍當量)懸浮在10ml無水二氯甲烷中。向該懸浮液中加入吡啶(3.13ml，38.7mmol，20倍當量)，dmap(118mg，0.97mmol，0.5倍當量)和三氯乙酰氯(648μl，5.8mmol，3倍當量)。加入三氯乙酰氯是高度放熱的。因此，逐滴加入。在室溫下攪拌均勻混合物17小時，并用50ml二氯甲烷稀釋。將反應混合物粗品用2.5mhcl(50ml×3)，飽和nahco3水溶液(50ml×2)洗滌，并將有機相用na2so4干燥。減壓蒸發(fā)揮發(fā)物得到上述化合物，其為淺橙色泡沫(885mg，1.61mmol，83％)，為光譜純形式。將泡沫狀物在乙醚/戊烷中進一步重結晶，得到灰白色細微粉末。產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,(cd3)2o):10.14(brs,1h),7.78(d,j＝8.2hz,1h),6.16(s,1h),5.60(d,j＝8.2hz,1h),5.34(d,j＝2.4hz,1h),4.99(dd,j＝7.2hz,11.6hz,1h),4.83(dd,j＝4.0hz,11.6hz),4.61-4.54(m,1h),1.48(s,3h)。
13cnmr(75mhz,(cd3)2o):163.6,162.4,161.5,151.7,142.9,101.5,90.4,90.1,89.3,84.6,80.0,79.3,69.1,19.1.
實施例3：(2r,3r,4s，5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-甲基-2-((2,2，2-三氟乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯的合成：
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例1制備的2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(100mg，0.387mmol，1倍當量)懸浮于2ml無水二氯甲烷中。向該懸浮液中加入三氟乙酸酐(109微升，0.775mmol，2倍當量)，幾分鐘內(nèi)觀察到起始溶解。
在室溫下攪拌混合物2.5小時，并蒸發(fā)得到化合物粗品(200mg)。在高真空下過夜蒸發(fā)揮發(fā)物，得到上述光譜純白色固體，不需要進一步純化(157mg，0.349mmol，90％)。產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,(cd3)2o):10.28(brs,1h),7.77(d,j＝8.2hz,1h),6.14(s,1h),5.62(d,j＝8.2hz,1h),5.34(d,j＝2.3hz,1h),4.96(dd,j＝7.0hz,11.7hz,1h),4.84(dd,j＝4.0hz,11.7hz),4.65-4.59(m,1h),1.44(s,3h)。
13cnmr(75mhz,(cd3)2o):164.1,157.8(q,j＝43hz),157.0(q,j＝43hz),151.6,143.2,115.5(q,j＝285hz),115.4(q,j＝285hz),101.4,89.2,83.8,79.9,79.0,67.9,18.8.
實施例4：((2r,3r,4s，5r)-3-(2-氯乙酰氧基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基2-氯乙酸酯的合成
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例1制備的2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(200mg，0.77mmol，1倍當量)溶于吡啶(4ml)中，將溶液冷卻至0℃。加入氯乙酸酐(331mg，1.94mmol，2.5倍當量)。將澄清深棕色反應混合物從冰浴中取出，并在室溫下攪拌2小時。將反應混合物粗品在冰浴中冷卻至室溫，形成白色沉淀。將反應物用etoac(40ml)稀釋，用2.5mhcl(100ml×3)和飽和溶液nahco3(100mlx3)洗滌有機相。nahco3(100mlx3).合并水相用etoac(50ml)洗滌，合并有機相用na2so4干燥并蒸發(fā)。得到無色油狀光譜純形式的上述產(chǎn)品(106mg，0.256mmol，33％)。產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,cdcl3):10.40(brs,1h),7.66(d,j＝8.2hz,1h),6.01(s,1h),5.62(d,j＝8.2hz,1h),5.01(d,j＝2.3hz,1h),4.64(dd,j＝6.8hz,11.7hz,1h),4.48(dd,j＝4.1hz,11.7hz),4.24-4.12(m,5h),1.42(s,3h).
13cnmr(75mhz,cdcl3):167.3,166.5,164.6,150.9,142.9,101.3,89.1,80.8,80.5,78.8,64.6,40.8,40.5,18.95.
實施例5：(2r,3r,4s，5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-甲基-2-(((甲基磺?；?氧基)甲基)四氫呋喃-3-基甲磺酸酯的合成
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例1制備的2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(300mg，1.16mmol，1倍當量)懸浮于二氯甲烷(12ml)中。向懸浮液中加入2,6-二甲基吡啶(1.08ml，9.29mmol，8倍當量)，甲磺酰氯(540μl，7.02mmol，6倍當量)和dmap(14.2mg，0.12mmol，0.1倍當量)。將均勻混合物攪拌15小時，之后所有起始材料均被消耗。減壓除去揮發(fā)物，用thf(5ml)吸收反應物粗品，并用2.5mhcl(2ml)和飽和溶液nacl(2ml)混合物洗滌有機相三次，接著飽和溶液nacl(5ml)洗滌一次。有機相用na2so4干燥，進行并在35℃下真空干燥17小時。得到光譜純形式的上述產(chǎn)物，為灰白色固體(409mg，0.95mmol，82％)。產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,(cd3)2o):10.12(brs,1h),7.77(d,j＝8.2hz,1h),6.08(s,1h),5.59(d,j＝8.2hz,1h),4.90(d,j＝2.8hz,1h),4.67-4.62(m,2h),4.54-4.47(m,1h),3.33(s,3h),3.21(s,3h),1.47(s,3h).
實施例6：(2r,3r,4s，5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-甲基-2-((新戊酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基新戊酸酯的合成
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例1制備的2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(2.0g，7.75mmol，1倍當量)溶于吡啶(40ml)中，并將淺橙色溶液冷卻至0℃。加入新戊酰氯(3.05ml，24.8mmol，3.2倍當量)，并觀察到白色沉淀。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在50℃下攪拌4小時，在80℃下攪拌過夜。將反應混合物粗品在冰浴中冷卻至室溫，形成白色沉淀。濾出沉淀并棄去。
向濾液中加入etoac(100ml)，用2.5mhcl(100ml×3)，飽和nahco3水溶液(100ml×1)洗滌有機相，并用na2so4干燥并蒸發(fā)。將粗品通過硅膠，并用etoac洗滌，得到光譜純形式的上述產(chǎn)物，其為灰白色泡沫(2.72g，6.38mmol，82％)。產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,cdcl3):9.67(brs,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),6.03(s,1h),5.61(dd,j＝1.7hz,8.2hz,1h),4.88(d,j＝2.8hz,1h),4.59(dd,j＝7.1hz,11.8hz,1h),4.30(dd,j＝3.9hz,11.8hz),4.14-4.05(m,1h),1.26(s,3h),1.24(s,9h),1.22(s,9h).
13cnmr(75mhz,cdcl3):178.4,177.6,164.5,150.9,142.9,101.3,89.6,81.4,79.7,79.2,63.5,39.0,38.9,27.3,27.2,19.4.
實施例7：((2r,3r,4s，5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-甲基四氫呋喃-吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例1制備的2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(5.00g，19.5mmol，1倍當量)溶于吡啶(100ml)中，將溶液冷卻至0℃。加入苯甲酰氯(6.4ml，55.1mmol，2.82倍當量)。將反應混合物從冰浴中取出并在室溫下攪拌19.5小時。將反應混合物粗品在冰浴中冷卻至室溫，形成白色沉淀。將反應物用etoac(250ml)稀釋，有機相用2.5mhcl(250ml×3)和飽和nahco3水溶液洗滌，從而使沉淀物溶解。將有機相用na2so4,干燥，進行蒸發(fā)并干品上樣到填充有etoac/庚烷(1:1)的硅膠柱上。用etoac/庚烷進行梯度洗脫(1:1至7:3)，得到上述化合物，其為白色固體(5.4g，11.6mmol，59％)。產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,cdcl3):9.55(brs,1h),8.12-8.00(m,4h),7.74(d,j＝8.2hz,1h),7.64-7.53(m,2h),7.50-7.40(m,4h),6.18(s,1h),5.55(brd,j＝8.2hz,1h),5.30(d,j＝3.3hz,1h),4.85(dd,j＝6.6hz,12.0hz,1h),4.75(dd,j＝3.9hz,12.0hz),4.48-4.40(m,1h),1.54(s,3h).
13cnmr(75mhz,cdcl3):166.5,165.8,164.7,151.0,143.1,134.0,133.5,129.96,129.89,129.7,128.84,128.79,128.6,101.3,89.4,81.2,80.5,79.2,64.1,19.7.
3'，5'位受保護核苷的氟化
實施例8：通過采用xtalfluore氟化(2r,3r,4s，5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-酮)并脫保護制備2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基尿苷)-基)-4-羥基-4-甲基-2-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將三乙胺(37μl，0.26mmol，1倍當量)溶于無水二氯甲烷(3ml)中，并在室溫下加入tea·3hf(86μl，0.53mmol，2倍當量)。在室溫下向該溶液中加入xtalfluore(91mg，0.40mmol，1.5倍當量)，然后加入根據(jù)實施例3在二氯甲烷(0.5ml，部分可溶的)中制備的3'，5'-二-o-三氟乙酰基-2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(119mg，0.26mmol，1倍當量)。將均勻淺棕色的反應混合物在室溫下攪拌4小時并蒸發(fā)。將混合物粗品溶解于d2o中(總成數(shù)秒內(nèi)損失三氟乙酰基)并過濾。nmr光譜分析顯示其為2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基尿苷a(42％)，不飽和化合物b(37％)，2'-c-甲基阿拉伯糖尿苷(8％)和未知副產(chǎn)物(13％)的混合物。產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
化合物a
1hnmr(300mhz,(cd3)2o):10.23(brs,1h),8.12(d,j＝8.2hz,1h),6.13(d,j＝18.6hz,1h),5.62(d,j＝8.2hz,1h),4.19-3.80(m,4h),1.39(d,j＝22.3hz,3h).
1hnmr(300mhz,(d2o):7.74(d,j＝8.2hz,1h),6.10(d,j＝19.4hz,1h),5.81(d,j＝8.2hz,1h),4.02-3.85(m,3h),3.79-3.71(m,1h),1.29(d,j＝23.3hz,3h).
13cnmr(75mhz,(d2o):165.9,151.5,141.2,102.6,100.9(d,j＝179.7hz),89.4(d,j＝39.2hz),81.2,71.2(d,j＝17.9hz),59.0,15.8(d,j＝25.2hz).
化合物b
1hnmr(300mhz,(cd3)2o):10.18(brs,1h),7.62(d,j＝8.1hz,1h),6.60(brs,1h),5.63(d,j＝8.1hz,1h),5.51(表觀t,j＝2.0hz,1h),5.38(表觀t,j＝2.0hz,1h),4.88(brs,1h),4.76(brd,j＝4.9hz,1h),3.95-3.74(m,3h).
13cnmr(75mhz,(cd3)2o):163.8,151.7,151.1,142.2,112.8,103.0,86.0,85.0,71.1,61.6.
實施例9：((2r,3r,4s，5r)-3-(2-氯乙酰氧基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基2-氯乙酸酯的氟化
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將三乙胺(17μl，0.12mmol，1倍當量)溶于無水二氯甲烷(1ml)中，并在室溫下加入tea·3hf(40μl，0.24mmol，2倍當量)。在室溫下向該溶液中加入xtalfluore(42mg，0.18mmol，1.5倍當量)，然后加入根據(jù)實施例4在dcm(0.5ml)中制備的3'，5'-二-o-氯乙?；?2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(50mg，0.12mmol，1當量)。將均勻反應混合物在室溫下攪拌50分鐘，然后加入新的xtalfluore(28mg，0.12mmol，1倍當量)，將反應物再攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用飽和nahco3(100mlx3)和溶液和飽和nacl(100mlx1)溶液洗滌有機相，通過na2so4干燥并蒸發(fā)。.nmr光譜分析顯示其為上述化合物a(47％)，未飽和化合物b(24％)，2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(8％)和未知副產(chǎn)物(29％)的混合物。產(chǎn)物a的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,(cd3)2o):10.35(brs,1h),7.78(d,j＝8.2hz,1h),6.12(brd,j＝19.9hz,1h),5.75(d,j＝8.2hz,1h),5.63(s,1h),5.50(brd,j＝12.5hz,1h),4.63-4.36(m,6h),1.48(d,j＝22.8hz,3h).
13cnmr(75mhz,cdcl3):167.8,167.7,163.2,151.3,141.3,103.6,100.9(d,j＝184.3hz),91.4(br),78.0,74.4(d,j＝15.9hz),64.2,41.50,41.48,17.6(d,j＝24.7hz).
實施例10：通過采用xtalfluor氟化(2r,3r,4s，5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-酮)然后脫保護制備2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基尿苷)-基)-4-羥基-4-甲基-2-((2,2,2-三氯乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基2,2,2-三氯乙酸酯
2'-脫氧-2'-氟-2'-c-甲基尿苷：在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例2制備的3'，5'-二-o-三氯乙?；?2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(634.5mg，1.156mmol，1倍當量)溶解在15ml二氯甲烷中。在室溫下向該溶液中加入xtalfluore(450mg，1.965mmol，1.7倍當量)，隨后加入0.36mtea·2hf的二氯甲烷溶液1。加入5mldcm，400μltea·3hf(2倍當量，aldrich)，然后加入三乙胺(171μl，1倍當量)。移取10ml至量筒并搖動。該溶液是吸濕性的，應在一天內(nèi)使用。(4.765ml,1.734mmol,1.5倍當量)。將均勻反應混合物在室溫下攪拌1h，其中中間過程控制表明原料已被完全消耗。將混合物粗品用二氯甲烷(35ml)稀釋，用ph7緩沖液(14ml×3)萃取，用na2so4干燥并蒸發(fā)。通過1hnmr分析測定反應的收率為58％。反應混合物粗品溶于甲醇(23ml)，加入甲醇銨(7m，826μl，5.78mmol)，并在室溫下攪拌45分鐘，此時中間過程控制表明原料完全轉化。將反應混合物粗品蒸發(fā)至干，并以干品上樣至填充有環(huán)己烷的硅膠柱上。用etoac洗脫，得到上述化合物，其為白色固體(139mg，0.53mmol，46％，總共2步)。產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,d2o):7.74(d,j＝8.2hz,1h),6.10(d,j＝19.4hz,1h),5.81(d,j＝8.2hz,1h),4.02-3.85(m,3h),3.79-3.71(m,1h),1.29(d,j＝23.3hz,3h).
13cnmr(75mhz,d2o):165.9,151.5,141.2,102.6,100.9(d,j＝179.7hz),89.4(d,j＝39.2hz),81.2,71.2(d,j＝17.9hz),59.0,15.8(d,j＝25.2hz).
實施例11：采用xtalfluore氟化((2r,3r,4s，5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基甲磺酸酯：
在用氮氣吹掃的雙頸圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例5制備的3'，5'-二-o-甲磺?；?2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(61mg，0.14mmol，1當量)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和四氫呋喃(1ml)混合物溶液中。在室溫下向該溶液中加入xtalfluore(55mg，0.24mmol，1.7倍當量)，然后加入0.37mtea·2hf的二氯甲烷溶液(0.58ml，0.21mmol，1.5倍當量)。
將均勻反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，之后中間過程控制表明起始物料未完全消耗。加入xtalfluore(10mg，0.04mmol，0.3倍當量)，將反應物再攪拌50分鐘，然后消耗了所有起始原料。減壓除去揮發(fā)物，并用thf(5ml)吸收反應物粗品，并用飽和溶液nacl(1ml)和水溶液ph7緩沖液(1ml)混合物洗滌有機相三次，用na2so4干燥并蒸發(fā)。nmr光譜分析表明其為上述化合物a(26％)，不飽和化合物b(63％)和未知副產(chǎn)物(21％)的混合物。產(chǎn)物a的特性數(shù)據(jù)：
1hnmr(300mhz,(cd3)2o):10.40(brs,1h),7.76(d,j＝8.1hz,1h),6.11(brd,j＝19.6hz,1h),5.69(d,j＝8.1hz,1h),5.32(brd,j＝18.6hz,1h),4.79-4.58(m,2h),4.53-4.41(m,1h),3.40(s,3h),3.21(s,3h),1.58(d,j＝22.9hz,3h).
比較實施例1：采用xtalfluore氟化(2r,3r,4s，5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-甲基-2-((新戊酰氧基)甲基)四氫呋喃-3-基新戊酸酯
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將三乙胺(163μl，1.17mmol，1倍當量)溶于無水二氯甲烷(7.5ml)中，在室溫下加入tea·3hf(385μl，2.36mmol，2倍當量)。在室溫下向該溶液中加入xtalfluore(405mg，1.77mmol，1.5倍當量)，隨后加入3'，5'-二-o-新戊?；?2'-c-甲基阿拉伯糖-尿苷(500mg，1.17mmol，1倍當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時并溶于二氯甲烷(15ml)中。使用飽和溶液nahco3(100mlx3)和飽和溶液nh4cl(100mlx1)洗滌有機相，使用na2so4干燥并蒸發(fā)。通過用etoac/庚烷進行梯度洗脫(1:2至2:1)的快速柱色譜純化，得到白色固體的上述產(chǎn)物a(82.9mg，0.21mmol，18％)以及不飽和產(chǎn)物b(32.1mg，0.078mmol，7％)，起始物料差向異構體c(158.4mg，0.37mmol，32％)和未知副產(chǎn)物(82.7mg)。
產(chǎn)品的特性數(shù)據(jù)：
產(chǎn)物a：1hnmr(300mhz,cdcl3):8.82(brs,1h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),6.23(d,j＝18.4hz,1h),5.78(d,j＝8.2hz,1h),5.06(dd,j＝9.4,21.5hz,1h),4.46-4.29(m,3h),1.35(d,j＝22.2hz,3h),1.26(s,9h),1.24(s,9h).
13cnmr(75mhz,cdcl3):177.7,177.4,162.9,150.2,138.8,103.1,99.4(d,j＝187.0hz),89.6(d,j＝40.6hz),77.2,70.7(d,j＝16.6hz),61.3,39.0,38.9,27.1,27.0,17.2(d,j＝25.2hz).
不飽和產(chǎn)物b：1hnmr(300mhz,cdcl3):9.06(brs,1h),7.20(d,j＝8.1hz,1h),6.67(brs,1h),5.69(d,j＝8.1hz,1h),5.58(brs,1h),5.51(brs,1h),5.29(brs,1h),4.38-4.07(m,3h),1.17(s,9h),1.15(s,9h).
13cnmr(75mhz,cdcl3):177.9,177.8,162.8,150.6,143.7,140.2,116.6,103.5,84.2,80.0,71.7,63.1,38.9,38.7,27.1,27.0.
起始物料差向異構體c：1hnmr(300mhz,cdcl3):9.55(brs,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),6.03(s,1h),5.80(d,j＝8.2hz,1h),4.94(d,j＝7.7hz,1h),4.45-4.27(m,3h),1.27(s,18h),1.25(s,3h).
13cnmr(75mhz,cdcl3):177.9,177.5,162.8,150.8,139.2,102.7,91.7,78.5,78.2,73.3,62.0,39.0,38.9,27.2,27.1,21.0.
比較實施例2：采用xtalfluore氟化((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將三乙胺(30微升，0.21mmol，1倍當量)溶于二氯甲烷(1.5ml)中，并加入tea·3hf(69微升，0.43mmol，2倍當量)。在室溫下向該溶液中加入xtalfluore(73mg，0.32mmol，1.5倍當量)，將溶液冷卻至-80℃。向該溶液中加入根據(jù)實施例7制備的3'，5'-二-o-苯甲?；?2'-c-甲基阿拉伯糖-尿苷(61mg，0.14mmol，1倍當量)，將反應混合物攪拌15分鐘，之后去除冷卻。將反應物在室溫下攪拌3小時并在40℃下攪拌17小時。hplc控制顯示其為起始物料(57％)，上述化合物a(12％)，不飽和化合物b(2％)和作為區(qū)域異構體(總共29％)混合物的原料差向異構體c的混合物。產(chǎn)物a的特性數(shù)據(jù)：
a的1hnmr(300mhz,(cd3)2o)：8.74(brs,1h),8.09(d,j＝7.5hz,2h),8.02(d,j＝7.5hz,2h),7.70-7.41(m,7h),6.28(brd,j＝18.6hz,1h),5.54(dd,j＝9.5hz,21.9hz,1h),5.43(d,j＝8.1hz,1h),4.97-4.87(m,1h),4.69-4.60(m,1h),4.57-4.46(m,1h),1.46(d,j＝22.3hz,3h).
實施例8至11以及對比實施例1和2的氟化方法的收率報告在表1中。
表1
根據(jù)本發(fā)明采用的方法比采用dast進行的合成和用現(xiàn)有技術方法中通常使用的保護基保護的核苷衍生物的收率高得多。
比較實施例3：
根據(jù)下述述步驟制備乙酰基保護的起始物料：nucleosides,nucleotidesandnucleicacids,2011,30,886.根據(jù)對比實施例2中所述的方法進行氟化反應。收率：<26％(由nmr測定收率)。
比較實施例4：
該實施例中的底物是芐基受保護的胞苷類似物。氟化反應如下所述：j.med.chem.2005,48,5504，收率：19％和wo2005/003147，收率：16％。
比較實施例4a
在用氮氣吹掃的雙口圓底燒瓶中，將根據(jù)實施例7制備的3'，5'-二-o-苯甲酰基-2'-c-甲基阿拉伯-尿苷(100mg，0.22mmol，1倍當量)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，將溶液冷卻至-78℃。加入dast(44微升，0.34mmol，1.5倍當量)，并去除冷卻。將反應物攪拌1小時，之后所有起始物料均被消耗。hplc控制顯示其為上述化合物a(20％)，不飽和化合物b(42％)和作為區(qū)域異構體混合物的原料差向異構體c(總共38％)的混合物。產(chǎn)物a的特性數(shù)據(jù)：
a的1hnmr(300mhz,(cd3)2o)：8.74(brs,1h),8.09(d,j＝7.5hz,2h),8.02(d,j＝7.5hz,2h),7.70-7.41(m,7h),6.28(brd,j＝18.6hz,1h),5.54(dd,j＝9.5hz,21.9hz,1h),5.43(d,j＝8.1hz,1h),4.97-4.87(m,1h),4.69-4.60(m,1h),4.57-4.46(m,1h),1.46(d,j＝22.3hz,3h).
比較實施例5：
該反應描述見：nucleosides,nucleotidesandnucleicacids,2011,30,886.收率：24％
比較實施例6：
根據(jù)下述步驟進行該反應：j.med.chem.2005,48,5504.收率：<26％(由nmr測定收率)。
比較實施例7：
根據(jù)下述步驟進行該反應：j.med.chem.2005,48,5504.收率：<20％(由nmr測定收率)。
將實施例10的收率與根據(jù)現(xiàn)有技術的氟化方法的收率進行比較，其中使用dast作為氟化劑和在比較實施例4至6中現(xiàn)有技術中通常使用的保護基芐基(bz)，乙?；?ac)和新戊?；?piv))，其中使用非常相同的保護基團并且使用xtalfluore作為氟化劑的比較實施例1至3的收率，以及其中(ccl3co)保護基團為與現(xiàn)有技術的氟化劑dast組合使用。收率報告在下文表2中。
表2
實施例10的方法的58％的收率遠遠高于用比較實施例1至3和比較實施例4至7的氟化方法獲得的收率，表明本發(fā)明的氟化劑與本發(fā)明的保護基團得到一種改進的方法。
引用的現(xiàn)有文獻
-wo2005/003147a
-wo2006031725a
-wo2008/045419a
-j.org.chem2009,74,pp.6819
-wo2008/090046a
-wo2007/075876a
-j.am.chem.soc,2014,136,pp.5900
-wo2013/096680a
-nucleosides,nucleotidesandnucleicacids,2012,31,pp.277
-carbohydr.chem.2006,25,pp.461
-j.med.chem.2005,48,pp.5504
-nucleosides,nucleotidesandnucleicacids,2011,30,pp.886
-tetrahedronlett.2007,48,pp.4441
-chemicalandpharmaceuticalbulletin,1988,36,pp.945
-j.org.chem.2003,68,pp.6799
-wo2008/121634a