相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本專利申請(qǐng)要求2014年9月5日提交的美國(guó)申請(qǐng)第62/046,756號(hào)的優(yōu)先權(quán)，將該申請(qǐng)通過引用并入本文。本發(fā)明涉及可用作p300/cbp相關(guān)因子(pcaf)以及其緊密相關(guān)的同源物gcn5的抑制劑的化合物，及使用此類抑制劑治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
：：染色質(zhì)是構(gòu)成染色體的dna和蛋白質(zhì)的復(fù)雜組合。發(fā)現(xiàn)在真核細(xì)胞的核內(nèi)，分為異染色質(zhì)(濃縮)和常染色質(zhì)(延伸)形式。染色質(zhì)的主要組分是dna和蛋白質(zhì)。組蛋白是染色質(zhì)的主要蛋白質(zhì)組分，作為dna纏繞的線軸起作用。染色質(zhì)的功能是將dna包裝到更小的體積中以適應(yīng)細(xì)胞，加強(qiáng)dna以允許有絲分裂和減數(shù)分裂，并用作控制表達(dá)和dna復(fù)制的機(jī)制。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)受到對(duì)組蛋白蛋白(特別是組蛋白h3和h4)的一系列翻譯后修飾的控制，且最常見的是延伸超出核心核小體結(jié)構(gòu)的“組蛋白尾部”。組蛋白尾部往往受蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，也是組蛋白最易于翻譯后修飾的部分。這些修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化和sumo化。這些表觀遺傳標(biāo)記被特定的酶寫入和消除，這些酶將標(biāo)簽置于組蛋白尾部的特定殘基上，從而形成表觀遺傳密碼，然后由細(xì)胞解釋，以允許基因特異性調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并由此轉(zhuǎn)錄。在所有類別的蛋白質(zhì)中，組蛋白是其中最易受翻譯后修飾影響的。組蛋白修飾是動(dòng)態(tài)的，因?yàn)槠淇身憫?yīng)于特定刺激而被添加或去除，并且這些修飾既引導(dǎo)結(jié)構(gòu)變化至染色質(zhì)又引導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄中的改變。不同類別的酶，即組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(hat)和組蛋白去乙?；?hdac)，乙?；蛉ヒ阴；禺愋越M蛋白賴氨酸殘基(struhlk.,genesdev.,1989,12,5,599-606)。大約110個(gè)氨基酸長(zhǎng)的溴結(jié)構(gòu)域(bromodomain)被發(fā)現(xiàn)于大量的染色質(zhì)相關(guān)蛋白中，并且已在大約70個(gè)人類蛋白質(zhì)中被鑒定，通常與其它蛋白質(zhì)基序相鄰(jeanmouginf.,etal.,trendsbiochem.sci.,1997,22,5,151-153；和tamkunj.w.,etal.,cell,1992,7,3,561-572)。溴結(jié)構(gòu)域與經(jīng)修飾的組蛋白之間的相互作用可能是引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化和基因調(diào)控的重要機(jī)制。含有溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)已經(jīng)涉及疾病過程，包括癌癥、炎癥和病毒復(fù)制。參見例如prinjhaetal.,trendspharm.sci.,33(3):146-153(2012)和mulleretal.,expertrev.,13(29):1-20(september2011)。細(xì)胞型特異性和適當(dāng)?shù)慕M織功能需要嚴(yán)格控制受其環(huán)境影響的不同轉(zhuǎn)錄程序。該轉(zhuǎn)錄體內(nèi)平衡(transcriptionalhomeostasis)的改變與許多疾病狀態(tài)直接相關(guān)，最明顯的是癌癥、免疫炎癥、神經(jīng)病癥和代謝疾病。溴結(jié)構(gòu)域位于用于控制獨(dú)特的疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄途徑的關(guān)鍵染色質(zhì)修飾復(fù)合物中。觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)，含有溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的突變與癌癥以及免疫和神經(jīng)功能障礙有關(guān)。因此，通過選擇性抑制跨越特異性家族的溴結(jié)構(gòu)域，諸如選擇性抑制pcaf的溴結(jié)構(gòu)域，創(chuàng)造作為人類功能障礙的新穎治療劑的各種機(jī)會(huì)。需要針對(duì)癌癥、免疫病癥和其它pcaf溴結(jié)構(gòu)域相關(guān)疾病的治療。還需要針對(duì)gcn5介導(dǎo)的病癥的治療。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：一個(gè)方面包括式(i)化合物或其鹽：其中：r1選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、氨基、羥基和c1-6烷氧基；x為o、n(ra)或s；每個(gè)ra獨(dú)立選自以下基團(tuán)：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基和碳環(huán)基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基和碳環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基和任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代和鹵素的基團(tuán)的c1-c6烷基；r3和r4各自獨(dú)立選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb；或r3和r4與它們所連接的原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb；r5為氫或c1-6烷基，或r4和r5與它們所連接的原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-6碳環(huán)基、氧代、鹵素、羥基和-no2，其中任意c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基和c3-6碳環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：鹵素、羥基和c1-6烷氧基；每個(gè)rb獨(dú)立選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、氧代、鹵素、-no2、-n(rc)2、-cn、-c(o)-n(rc)2、-s(o)-n(rc)2、-s(o)2-n(rc)2、-o-rc、-s-rc、-o-c(o)-rc、-c(o)-rc、-c(o)-orc、-s(o)-rc、-s(o)2-rc、-c(o)-n(rc)2、-n(rc)-c(o)-rc、-n(rc)-s(o)-rc和-n(rc)-s(o)2-rc，其中任意c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、-no2、-n(rc)2、-cn、-c(o)-n(rc)2、-s(o)-n(rc)2、-s(o)2-n(rc)2、-o-rc、-s-rc、-o-c(o)-rc、-c(o)-rc、-c(o)-o-rc、-s(o)-rc、-s(o)2-rc、-c(o)-n(rc)2、-n(rc)-c(o)-rc、-n(rc)-s(o)-rc和-n(rc)-s(o)2-rc；每個(gè)rc獨(dú)立選自以下基團(tuán)：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代和鹵素的基團(tuán)的c1-c6烷基；或兩個(gè)rc與它們所連接的氮一起形成任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代、鹵素的基團(tuán)的雜環(huán)基和任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代、鹵素的基團(tuán)的c1-3烷基；環(huán)a為5元或6元雜環(huán)基或5元或6元碳環(huán)基，所述5元或6元雜環(huán)基和5元或6元碳環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、鹵素、-no2、-n(rd)2、-cn、-c(o)-n(rd)2、-s(o)-n(rd)2、-s(o)2-n(rd)2、-o-rd、-s-rd、-o-c(o)-rd、-c(o)-rd、-c(o)-o-rd、-s(o)-rd、-s(o)2-rd、-c(o)-n(rd)2、-n(rd)-c(o)-rd、-n(rc)-s(o)-rd、-o-c(o)-n(rd)2、-n(rd)-c(o)-o-rd、-n(rd)-c(o)-n(rd)2和-n(rd)-s(o)2-rd，其中任意c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、-no2、-n(rd)2、-cn、-c(o)-n(rd)2、-s(o)-n(rd)2、-s(o)2-n(rd)2、-o-rd、-s-rd、-o-c(o)-rd、-c(o)-rd、-c(o)-o-rd、-s(o)-rd、-s(o)2-rd、-c(o)-n(rd)2、-n(rd)-c(o)-rd、-n(rd)-s(o)-rd、-o-c(o)-n(rd)2、-n(rd)-c(o)-o-rd、-n(rd)-c(o)-n(rd)2和-n(rd)-s(o)2-rd；每個(gè)rd獨(dú)立選自以下基團(tuán)：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rf；或兩個(gè)rd與它們所連接的氮一起形成任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rf的雜環(huán)基；每個(gè)re獨(dú)立選自以下基團(tuán)：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代和鹵素的基團(tuán)的c1-c6烷基；或兩個(gè)re與它們所連接的氮一起形成任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代、鹵素的基團(tuán)的雜環(huán)基和任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代、鹵素的基團(tuán)的c1-3烷基；或一個(gè)re與r3和它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)基；任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基和碳環(huán)基；或一個(gè)re與r4和它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)基；任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基和碳環(huán)基；每個(gè)rf獨(dú)立選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、氧代、鹵素、-no2、-n(rg)2、-cn、-c(o)-n(rg)2、-s(o)-n(rg)2、-s(o)2-n(rg)2、-o-rg、-s-rg、-o-c(o)-rg、-c(o)-rg、-c(o)-org、-s(o)-rg、-s(o)2-rg、-n(rg)-c(o)-rg、-n(rg)-s(o)-rg、-n(rg)-c(o)-n(rg)2和-n(rg)-s(o)2-rg，其中任意c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、-no2、-n(rg)2、-cn、-c(o)-n(rg)2、-s(o)-n(rg)2、-s(o)2-n(rg)2、-o-rg、-s-rg、-o-c(o)-rg、-c(o)-rg、-c(o)-o-rg、-s(o)-rg、-s(o)2-rg、-n(rg)-c(o)-rg、-n(rg)-s(o)-rg、-n(rg)-c(o)-n(rg)2和-n(rg)-s(o)2-rg；且每個(gè)rg獨(dú)立選自以下基團(tuán)：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代和鹵素的基團(tuán)的c1-c6烷基；或兩個(gè)rg與它們所連接的氮一起形成任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代、鹵素的基團(tuán)的雜環(huán)基和任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氧代和鹵素的基團(tuán)的c1-3烷基。另一方面包括組合物，其包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的佐劑、載體或媒介物。另一方面包括用于治療動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中pcaf介導(dǎo)的病癥或gcn5介導(dǎo)的病癥的方法，包括向所述動(dòng)物施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面包括式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于醫(yī)學(xué)療法。另一方面包括式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防性或治療性處置pcaf介導(dǎo)的病癥。另一方面包括式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中pcaf介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。另一方面包括用于pcaf研究的化合物。另一方面包括新穎的式(i)化合物及其鹽。另一方面包括a)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中增加包含細(xì)胞毒性劑的癌癥治療的效力，b)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中延遲或預(yù)防對(duì)細(xì)胞毒性劑發(fā)展癌癥抗性，或c)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中延長(zhǎng)對(duì)癌癥療法的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間的方法，包括向所述動(dòng)物施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面包括如權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于a)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中增加包含細(xì)胞毒性劑的癌癥治療的效力，b)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中延遲或預(yù)防對(duì)細(xì)胞毒性劑發(fā)展癌癥抗性，或c)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中延長(zhǎng)對(duì)癌癥療法的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間。另一方面包括式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于a)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中增加包含細(xì)胞毒性劑的癌癥治療的效力，b)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中延遲或預(yù)防對(duì)細(xì)胞毒性劑發(fā)展癌癥抗性，或c)在動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中延長(zhǎng)對(duì)癌癥療法的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間。另一方面包括治療個(gè)體(例如，患者)中癌癥的方法，包括對(duì)所述個(gè)體施用(a)式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)細(xì)胞毒性劑。另一方面包括式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與細(xì)胞毒性劑組合用于預(yù)防性或治療性處置癌癥。另一方面包括式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備與細(xì)胞毒性劑組合用于治療癌癥的藥物中的用途。另一方面包括用于治療動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中g(shù)cn5介導(dǎo)的病癥的方法，包括向所述動(dòng)物施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面包括式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防性或治療性處置gcn5介導(dǎo)的病癥。另一方面包括式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中g(shù)cn5介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。另一方面包括用于gcn5研究的化合物。另一方面包括可用于制備式(i)化合物或其鹽的本文公開的合成中間體和合成方法。具體實(shí)施方式化合物和定義下文更詳細(xì)地描述定義和術(shù)語(yǔ)?；瘜W(xué)元素按照元素周期表，cas版本，handbookofchemistryandphysics,第75版鑒定。除非另有說明，否則式i化合物包括給定結(jié)構(gòu)的對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象)形式。舉例而言，包括針對(duì)每個(gè)不對(duì)稱中心的r和s構(gòu)型、z和e雙鍵異構(gòu)體及z和e構(gòu)象異構(gòu)體，以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象)混合物。除非另有說明，否則包括本文描述的結(jié)構(gòu)的所有互變異構(gòu)形式。另外，除非另有說明，否則本文描述的結(jié)構(gòu)還意在包括區(qū)別僅在于存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的化合物。舉例而言，包括式i化合物，其中一個(gè)或多個(gè)氫被氘或氚，碳被13c-或14c碳，氮被15n氮，硫被33s、34s或36s硫，氧被17o或18o氧或氟被18f氟獨(dú)立地置換或富集。此類化合物可用作例如分析工具、生物學(xué)測(cè)定中的探針或治療劑。在描述特定對(duì)映異構(gòu)體的情況下，在某些實(shí)施方案中可提供基本上不含相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的物質(zhì)，并且還可稱為“光學(xué)富集的”。本文使用的“光學(xué)富集的”意指對(duì)映異構(gòu)體的混合物由顯著更大比例的一種對(duì)映體組成，并且可通過對(duì)映體過量(ee％)描述。在某些實(shí)施方案中，對(duì)映異構(gòu)體的混合物由至少約90重量％的給定對(duì)映異構(gòu)體(約90％ee)組成。在其它實(shí)施方案中，對(duì)映異構(gòu)體的混合物由至少約95重量％，98重量％或99重量％的給定對(duì)映異構(gòu)體組成(約95％、98％或99％ee)。對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法自外消旋混合物中分離，包括自其中一種立體異構(gòu)體比其它立體異構(gòu)體更易溶解的溶劑中重結(jié)晶，手性高壓液相色譜(hplc)、超臨界流體色譜法(sfc)、手性鹽的形成和結(jié)晶，然后通過任何上述方法分離，或通過不對(duì)稱合成制備和任選進(jìn)一步富集。參見例如jacquesetal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；wilen,etal.,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)。術(shù)語(yǔ)“雜原子”意指任何獨(dú)立選自碳或氫以外的原子，例如氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；以及任何氮的季銨化形式)中的一種或多種。本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”和“鹵素”是指選自氟(氟代、-f)，氯(氯代、-cl)，溴(溴代、-br)和碘(碘代、-i)的原子。術(shù)語(yǔ)“氧代”指＝o。本文使用的術(shù)語(yǔ)“不飽和”意指該部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。單獨(dú)使用或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”是指具有3至20個(gè)碳原子的飽和、部分不飽和或芳族(例如，芳基)環(huán)系。在一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)基包括3至12碳原子(c3-c12)。在另一實(shí)施方案中，碳環(huán)基包括c3-c8、c3-c10或c5-c10。在其它實(shí)施方案中，作為單環(huán)的碳環(huán)基包括c3-c8、c3-c6或c5-c6。在另一實(shí)施方案中，作為二環(huán)的碳環(huán)基包括c7-c12。在另一實(shí)施方案中，作為螺環(huán)系統(tǒng)的碳環(huán)基包括c5-c12。單環(huán)碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、全氘代環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、苯基和環(huán)十二烷基；具有7至12個(gè)環(huán)原子的二環(huán)碳環(huán)基包括[4,3]、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環(huán)系統(tǒng)，例如二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、萘和二環(huán)[3.2.2]壬烷；且螺碳環(huán)基螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。術(shù)語(yǔ)碳環(huán)基包括如本文所定義的芳基環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)碳環(huán)還包括環(huán)烷基環(huán)(例如飽和或部分不飽和的單-、雙-或螺-碳環(huán))。本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和直鏈或支鏈烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基為一至十八個(gè)碳原子(c1-c18)。在其它實(shí)施方案中，烷基為c0-c6、c0-c5、c0-c3、c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6、c1-c5、c1-c4或c1-c3。c0烷基是指鍵。烷基的實(shí)例包括甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、n-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、i-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、i-丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、t-丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(n-戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”表示具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。烯基包括具有“順式”和“反式”取向，或者“e”和“z”取向的基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)例中，烯基為2至18個(gè)碳原子(c2-c18)。在其它實(shí)例中，烯基為c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c3。實(shí)例包括但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-ch＝ch2)、丙-1-烯基(-ch＝chch3)、丙-2-烯基(-ch2ch＝ch2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。在一個(gè)實(shí)例中，炔基為2至18個(gè)碳原子(c2-c18)。在其它實(shí)例中，炔基是c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c3。實(shí)例包括但不限于乙炔基(-c≡ch)、丙-1-炔基(-c≡cch3)、丙-2-炔基(炔丙基、-ch2c≡ch)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指由式-or表示的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中r為烷基、烯基、炔基或碳環(huán)基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指取代有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))鹵素基團(tuán)的本文所定義的烷基。單獨(dú)使用或作為“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基烷基”中較大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，其包括稠環(huán)，其中系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)為芳族的。術(shù)語(yǔ)“芳基”可與術(shù)語(yǔ)“芳基環(huán)”互換使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基包括具有6-20個(gè)碳原子的基團(tuán)(c6-c20芳基)。在另一實(shí)施方案中，芳基包括具有6-10個(gè)碳原子的基團(tuán)(c6-c10芳基)。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯、菲基、并四苯基、1,2,3,4-四氫萘基、1h-茚基、2,3-二氫-1h-茚基等，其可被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基取代或獨(dú)立取代。具體的芳基為苯基。在另一實(shí)施方案中，芳基包括與一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)稠合的芳基環(huán)，諸如茚基、鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenantriidinyl)或四氫萘基等，其中基團(tuán)或連接點(diǎn)在芳族環(huán)上。單獨(dú)使用或作為較大部分例如“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5至14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的且含有至少一個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基包括4-6元單環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立任選取代的氮、硫或氧。在另一實(shí)施方案中，雜芳基包括5-6元單環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地任選取代的氮、硫或氧。在一些實(shí)施方案中，雜芳基為c1-c20雜芳基，其中雜芳基環(huán)含有1-20個(gè)碳原子且其余的環(huán)原子包括一個(gè)或多個(gè)氮、硫或氧原子。雜芳基的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、硫雜三唑基、氧雜三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑[1,5-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、1h-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基n-氧化物和吡唑并[4,3-c]吡啶基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還包括其中雜芳基與一個(gè)或多個(gè)芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中基團(tuán)或連接點(diǎn)在雜芳基環(huán)上。非限制性實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。雜芳基可為單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的。本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指如本文所定義的“碳環(huán)基”，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))碳原子已經(jīng)被雜原子(例如o、n或s)替換。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基是指飽和環(huán)系，諸如3至12元飽和雜環(huán)基環(huán)系。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基是指雜芳基環(huán)系，諸如5-14元雜芳基環(huán)系。雜環(huán)基可任選地取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自本文所定義的那些取代基。在一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括3-12個(gè)環(huán)原子且包括單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)原子為碳，并且一至五個(gè)環(huán)原子為選自氮、硫或氧的雜原子，其獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括1至4個(gè)雜原子。在另一實(shí)例中，雜環(huán)基包括具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的3元至7元單環(huán)。在另一實(shí)例中，雜環(huán)基包括具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的4元至6元單環(huán)。在另一實(shí)例中，雜環(huán)基包括3元單環(huán)。在另一實(shí)例中，雜環(huán)基包括4元單環(huán)。在另一實(shí)例中，雜環(huán)基包括5-6元單環(huán)。在一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括0至3個(gè)雙鍵。任何氮或硫雜原子可任選地被氧化(例如no、so、so2)，并且任何氮雜原子可任選被季銨化(例如[nr4]+cl-、[nr4]+oh-)。實(shí)例性雜環(huán)基包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,2-二硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、二氫-1h-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基，咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二氧代-硫嗎啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、六氫噻喃基、六氫嘧啶基、噁嗪烷基(oxazinanyl)、噻嗪基(thiazinanyl)，硫雜氧雜環(huán)己烷基(thioxanyl)、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、氧氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜基、硫氮雜基、硫氮雜環(huán)庚烷基、四氫噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷酮基，噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氫[2h]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、1,6-二咪唑[4,5-d]吡唑并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、氧雜噻嗪基、硫雜三嗪基、氧雜三嗪基、二噻嗪基(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、噻喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷基、6-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、2-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基、8-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷基、氮雜螺[2.5]辛烷基、氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一烷基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二氧代六氫噻喃基。含有硫或氧原子和一至三個(gè)氮原子的5元雜環(huán)基的實(shí)例為噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基n-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；和噁二唑基，諸如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。含有2至4個(gè)氮原子的5元環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括咪唑基，諸如咪唑-2-基；三唑基，諸如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；和四唑基，諸如1h-四唑-5-基。苯并稠合的5元雜環(huán)基的實(shí)例為苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。實(shí)例性6元雜環(huán)基含有一至三個(gè)氮原子和任選的硫或氧原子，例如吡啶基，諸如吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，諸如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，諸如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；噠嗪基，具體為噠嗪-3-基；和吡嗪基。其它實(shí)例性雜環(huán)基為吡啶n-氧化物和噠嗪n-氧化物及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪基和1,3,4-三嗪-2-基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“部分不飽和”是指這樣的環(huán)部分：在環(huán)原子之間包含至少一個(gè)雙鍵或三鍵但環(huán)部分不是芳族的。本文使用的術(shù)語(yǔ)“抑制劑”是指以可測(cè)量的親和力和活性結(jié)合并抑制pcaf的化合物。在某些實(shí)施方案中，抑制劑具有小于約20μm，小于約1μm，小于約500nm，小于約100nm或小于約10nm的ic50或結(jié)合常數(shù)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“可測(cè)量的親和力”和“可測(cè)量的抑制”是指(i)包含式i化合物或其組合和此類溴結(jié)構(gòu)域，和(ii)在不存在所述化合物的情況下包含此類溴結(jié)構(gòu)域的等效樣品或其組合物之間溴結(jié)構(gòu)域pcaf的活性(例如，降低對(duì)賴氨酸乙酰基識(shí)別染色質(zhì)的識(shí)別)的可測(cè)量性降低?！八帉W(xué)上可接受的鹽”包括酸和堿加成鹽。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)將本文中的化合物或?qū)嵗@示為特定鹽時(shí)，意欲涵蓋相應(yīng)的游離堿以及相應(yīng)游離堿的其它鹽(包括相應(yīng)的游離堿的藥學(xué)上可接受的鹽)?！八帉W(xué)上可接受的酸加成鹽”是指保留游離堿的生物學(xué)效用和性質(zhì)并且不具有生物學(xué)或其它不期望的效用和性質(zhì)，與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的那些鹽，所述無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有機(jī)酸可選自脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、抗壞血酸、谷氨酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、撲酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等?！八帉W(xué)上可接受的堿加成鹽”包括衍生自鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等無機(jī)堿的那些。具體的堿加成鹽是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的鹽包括以下物質(zhì)的鹽：伯胺、仲胺和叔胺；經(jīng)取代的胺，包括天然存在的經(jīng)取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺樹脂等等。具體的有機(jī)無毒堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，其經(jīng)由低能量屏障相互轉(zhuǎn)化。舉例而言，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子移變互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子遷移的相互轉(zhuǎn)化，諸如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)態(tài)互變異構(gòu)體包括通過重組一些鍵合電子的相互轉(zhuǎn)化。“溶劑化物”是指一種或多種溶劑分子和本發(fā)明化合物的締合物或絡(luò)合物。溶劑的實(shí)例包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指溶劑分子是水的絡(luò)合物?！爸委熡行Я俊笔侵?i)治療特定疾病、病狀或病癥，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病癥的一種或多種癥狀，或(iii)延遲本文所述的特定疾病、病狀或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。在癌癥的情況下，藥物的治療有效量可減少癌細(xì)胞的數(shù)量；減少腫瘤大小；抑制(即，在一定程度上減慢并優(yōu)選停止)癌細(xì)胞浸潤(rùn)到外周器官中；抑制(即，在一定程度上減慢并優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)；和/或在一定程度上減輕一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀。對(duì)于癌癥治療，例如可通過評(píng)估疾病進(jìn)展時(shí)間(ttp)和/或確定響應(yīng)率(rr)來測(cè)量效力。在免疫學(xué)病癥的情況下，治療有效量為足以減輕或緩解過敏性病癥、自身免疫性和/或炎性疾病的癥狀或急性炎癥反應(yīng)的癥狀(例如，哮喘)的量?！爸委?treatment)”(和變型諸如“治療(treat)”或“治療(treating)”)的變化是指試圖改變被治療的個(gè)體或細(xì)胞的自然過程，并且可用于預(yù)防或在臨床病理過程中實(shí)施的臨床干預(yù)。治療的期望效果包括以下一種或多種：預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)；減輕癥狀；減輕疾病的任何直接或間接病理后果；疾病狀態(tài)穩(wěn)定(即不惡化)；防止轉(zhuǎn)移；降低疾病進(jìn)展的速度；改善或緩解疾病狀態(tài)；如果不接受治療和緩解或改善預(yù)后，則與預(yù)期的生存期相比延長(zhǎng)生存期。在某些實(shí)施方案中，式i化合物用于延遲疾病或病癥的發(fā)展或減緩疾病或病癥的進(jìn)展。那些需要治療的個(gè)體包括那些已經(jīng)患有所述病狀或病癥的患者，以及那些易患有所述病狀或病癥的個(gè)體(例如，通過遺傳突變或基因或蛋白質(zhì)的異常表達(dá))?！皃caf溴結(jié)構(gòu)域抑制劑”是指結(jié)合pcaf溴結(jié)構(gòu)域并抑制和/或降低pcaf生物活性的化合物。在一些實(shí)施方案中，pcaf溴結(jié)構(gòu)域抑制劑主要通過與pcaf溴結(jié)構(gòu)域的接觸和/或相互作用(例如，單獨(dú)地)結(jié)合pcaf。在一些實(shí)施方案中，pcaf溴結(jié)構(gòu)域抑制劑基本上或完全抑制pcaf的生物學(xué)活性。在一些實(shí)施方案中，生物學(xué)活性為pcaf的溴結(jié)構(gòu)域與染色質(zhì)(例如與dna相關(guān)的組蛋白)和/或另一乙?；鞍椎慕Y(jié)合。本文使用的術(shù)語(yǔ)“pcaf”和“p300/cbp相關(guān)因子”、“k(賴氨酸)乙酰轉(zhuǎn)移酶2b”、“kat2b”、“組蛋白乙?；竝caf”、“組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶pcaf”、“賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2b”、“p/caf”、“ec2.3.1.48”、“caf”、“crebbp相關(guān)因子”和“組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶kat2b”可互換使用，并且是指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然pcaf，包括哺乳動(dòng)物諸如靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如人類)和嚙齒動(dòng)物(例如小鼠和大鼠)，除非另有說明。該術(shù)語(yǔ)涵蓋“全長(zhǎng)”未處理的pcaf以及來自在細(xì)胞中處理產(chǎn)生的任何形式的pcaf。該術(shù)語(yǔ)還包括pcaf的天然存在的變體，例如剪接變體或等位基因變體。術(shù)語(yǔ)gcn5包括gcn5l2、pcaf-b、kat2a、staf97等。本文使用的“一”或“一個(gè)”意指一個(gè)或多個(gè)，除非另有明確說明。本文使用的“另一”意指至少另一個(gè)或更多個(gè)。示例性變量在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)化合物具有選自式i(a-j)的式：其中環(huán)a任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、鹵素、-no2、-n(rd)2、-cn、-c(o)-n(rd)2、-s(o)-n(rd)2、-s(o)2-n(rd)2、-o-rd、-s-rd、-o-c(o)-rd、-c(o)-rd、-c(o)-o-rd、-s(o)-rd、-s(o)2-rd、-c(o)-n(rd)2、-n(rd)-c(o)-rd、-n(rd)-s(o)-rd和-n(rd)-s(o)2-rd，其中任意c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、-no2、-n(rd)2、-cn、-c(o)-n(rd)2、-s(o)-n(rd)2、-s(o)2-n(rd)2、-o-rd、-s-rd、-o-c(o)-rd、-c(o)-rd、-c(o)-o-rd、-s(o)-rd、-s(o)2-rd、-c(o)-n(rd)2、-n(rd)-c(o)-rd、-n(rd)-s(o)-rd、-n(rd)-s(o)2-rd；及其鹽。在另一實(shí)施方案中，環(huán)a任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、苯基、鹵素和-o-rd，其中任意c1-6烷基和苯基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素。在另一實(shí)施方案中，環(huán)a任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：甲氧基、4-氯苯基、氟和甲基。在另一實(shí)施方案中，r1為c1-6烷基，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：氧代、鹵素、氨基、羥基和c1-6烷氧基。在另一實(shí)施方案中，r1為甲基或乙基。在另一實(shí)施方案中，x為o或s。在另一實(shí)施方案中，x為n(h)。在另一實(shí)施方案中，r3為氫或c1-6烷基。在另一實(shí)施方案中，r3為氫、甲基或乙基。在另一實(shí)施方案中，r4為氫、c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中每個(gè)c1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb。在另一實(shí)施方案中，r4選自h、苯基、甲基、乙基、環(huán)己基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、1-甲基三唑-4-基、1-苯基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、吡啶-3-基、4-(苯基磺?；?苯基、4-羥基苯基、4-(甲氧基羰基)苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、4-羧基苯基、在另一實(shí)施方案中，r3和r4與它們所連接的原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb。在另一實(shí)施方案中，r3和r4與它們所連接的原子一起形成選自以下的碳環(huán)基或雜環(huán)基：環(huán)己烷基團(tuán)、環(huán)戊烷基團(tuán)、哌啶基團(tuán)和茚滿基團(tuán)，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb。在另一實(shí)施方案中，一個(gè)re與r3和它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)基；任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基和碳環(huán)基。在另一實(shí)施方案中，一個(gè)re與r3和它們所連接的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)，所述環(huán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基和碳環(huán)基。在另一實(shí)施方案中，一個(gè)re與r4和它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)基；任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基和碳環(huán)基。在另一實(shí)施方案中，一個(gè)re與r4和它們所連接的原子一起形成選自吡咯烷基團(tuán)、哌啶基團(tuán)和氮雜環(huán)庚烷基團(tuán)的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基，其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自氧代、鹵素、氨基、羥基、c1-6烷氧基和碳環(huán)基。在另一實(shí)施方案中，所述基團(tuán)：選自：在另一實(shí)施方案中，所述基團(tuán)：選自：在另一實(shí)施方案中，所述基團(tuán)：選自：在另一實(shí)施方案中，所述化合物選自：及其鹽。在某些實(shí)施方案中，式(i)化合物為本文實(shí)施例所述的混合物或其游離堿或鹽。用途、制劑和施用藥學(xué)上可接受的組合物另一方面包括藥物組合物，其包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。在另一實(shí)施方案中，所述組合物還包含有效地可測(cè)量地抑制pcaf的溴結(jié)構(gòu)域的量的化合物。在某些實(shí)施方案中，將組合物配制用于施用至有需要的患者。本文使用的術(shù)語(yǔ)“患者”或“個(gè)體”是指動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物，諸如人。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者或個(gè)人是指人。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物”是指不破壞用其配制的化合物的藥理學(xué)活性的無毒載體、佐劑或媒介物?？捎糜诒景l(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。包含式i化合物或其鹽的組合物可口服、腸胃外、通過吸入噴霧、局部、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、含服、舌下、經(jīng)陰道、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、皮內(nèi)、硬膜外或經(jīng)由植入的儲(chǔ)庫(kù)施用。本文使用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、腦內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將包含式i化合物或其鹽的組合物配制成用于口服施用的固體劑型。用于口服施用的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在某些實(shí)施方案中，式(i)化合物或其鹽的固體口服劑型還包含包含以下一種或多種：(i)惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；和(ii)填充劑或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸；(iii)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯膠；(iv)保濕劑，諸如甘油；(v)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽或碳酸鈉；(vi)溶劑阻斷劑，諸如石蠟；(vii)吸收促進(jìn)劑，諸如季銨鹽；(viii)潤(rùn)濕劑，諸如鯨蠟醇或單硬脂酸甘油酯；(ix)吸收劑，諸如高嶺土或膨潤(rùn)土；和(x)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇或月桂基硫酸鈉。在某些實(shí)施方案中，將固體口服劑型配制成膠囊、片劑或丸劑。在某些實(shí)施方案中，固體口服劑型還包含緩沖劑。在某些實(shí)施方案中，用于固體口服劑型的此類組合物可配制成包含一種或多種賦形劑諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)、聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。在某些實(shí)施方案中，包含式i化合物或其鹽的組合物的片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑任選地包含包衣或殼，諸如腸溶衣，它們可任選地包含遮光劑，并且還可呈組合物形式，其可僅在或優(yōu)選在腸道的某一部分中任選以延遲的方式釋放活性成分。包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟，其也可使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)的賦形劑以及高分子量的聚乙二醇等作為軟和硬填充的明膠膠囊中的填充劑。在另一實(shí)施方案中，組合物包含微膠囊化的(i)化合物或其鹽，并且任選地還包含一種或多種賦形劑。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有口服施用的式i化合物或其鹽的液體劑量制劑，并且任選地還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳液、溶液劑、混懸液、糖漿劑和酏劑。在某些實(shí)施方案中，液體劑型任選地還包含一種或多種惰性稀釋劑諸如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇或脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。在某些實(shí)施方案中，液體口服組合物任選地還包含一種或多種佐劑，諸如潤(rùn)濕劑、混懸劑、增甜劑、矯味劑和芳香劑。可注射制劑，例如無菌可注射水性或油性混懸液可根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和混懸劑配制。無菌可注射制劑還可為無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、混懸液或乳液，例如作為于1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶劑為水、林格氏溶液,u.s.p.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸諸如油酸可用于制備注射劑?？勺⑸渲苿┛衫缤ㄟ^細(xì)菌滯留過濾器過濾或通過摻入呈無菌固體組合物形式的滅菌劑(其在使用前可溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中)進(jìn)行滅菌。為了延長(zhǎng)一種式(i)化合物的作用，通常希望減緩化合物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收。這可通過使用具有差的水溶性的結(jié)晶性或無定形材料的液體混懸液來實(shí)現(xiàn)。然后化合物的吸收速率取決于其溶解速率，其依次取決于晶體尺寸和結(jié)晶形式。可選擇地，腸胃外施用的化合物形式的延遲吸收通過將化合物溶解或混懸于油媒介物中來實(shí)現(xiàn)。通過在可生物降解的聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微膠囊基質(zhì)來制備可注射的貯庫(kù)形式。取決于化合物與聚合物的比例和所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制化合物釋放的速率。其它可生物降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯庫(kù)注射制劑也通過將化合物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備。在某些實(shí)施方案中，將用于直腸或陰道施用的組合物配制成栓劑，其可如下制備：使式(i)化合物或其鹽與合適的無刺激性賦形劑或載體諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟例如那些在環(huán)境溫度是固體但在體溫是液體并因此在直腸或陰道腔中熔化并釋放式(i)化合物的那些混合。用于局部或透皮施用式(i)化合物的實(shí)例劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。式(i)化合物或其鹽在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體，以及任選的防腐劑或緩沖劑混合。另外的制劑實(shí)例包括眼用制劑、滴耳劑、滴眼劑、透皮貼劑。透皮劑型可如下制備：將式(i)化合物或其鹽溶解或分配于介質(zhì)中，例如乙醇或二甲基亞砜。吸收增強(qiáng)劑也可用于增加化合物通過皮膚的通量。速率可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。使用芐醇或其它合適的防腐劑、用于提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)的增溶劑或分散劑，可將式(i)化合物或其鹽的鼻氣霧劑或吸入制劑制備成鹽水溶液。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可與或不與食物一起施用。在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的組合物不與食物一起施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物與食物一起施用。任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)用、治療醫(yī)師的判斷和正在治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。組合物中所提供的式i化合物或其鹽的量還將取決于組合物中的具體化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，每劑量腸胃外施用的本發(fā)明化合物的治療有效量將在每天約0.01-100mg/kg患者體重，或者約0.1-20mg/kg患者體重的范圍內(nèi)，其中所使用的化合物的典型初始范圍為0.3至15mg/kg/天。在另一實(shí)施方案中，口服單位劑型諸如片劑和膠囊劑含有約5至約100mg本發(fā)明化合物。例如片劑口服劑型包含約2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg式(i)化合物或其鹽，并且還包含約5-30mg無水乳糖，約5-40mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和約1-10mg硬脂酸鎂。配制片劑的方法包括將粉末狀成分混合在一起并進(jìn)一步與pvp溶液混合。可將所得組合物干燥，造粒，與硬脂酸鎂混合，并使用常規(guī)設(shè)備壓制成片劑形式。氣溶膠制劑的實(shí)例可如下制備：將約2-500mg式i化合物或其鹽溶解于合適的緩沖溶液，例如磷酸鹽緩沖液，并且(如果需要)添加增稠劑，例如鹽諸如氯化鈉。該溶液可被過濾，例如使用0.2微米過濾器，以去除雜質(zhì)和污染物?；衔锖退帉W(xué)上可接受的組合物的用途另一方面包括式(i)化合物或其鹽用于(體外或體內(nèi))抑制pcaf的溴結(jié)構(gòu)域的用途。另一實(shí)施方案包括治療動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中pcaf介導(dǎo)的病癥的方法，包括向所述動(dòng)物施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。pcaf介導(dǎo)的病癥包括但不限于本文所述的那些病癥。另一方面包括(i)化合物或其鹽用于(體外或體內(nèi))抑制gcn5的溴結(jié)構(gòu)域的用途。另一實(shí)施方案包括治療動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中g(shù)cn5介導(dǎo)的病癥的方法，包括向所述動(dòng)物施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一實(shí)施方案包括動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中增加包括細(xì)胞毒劑的癌癥治療的功效的方法，包括向所述動(dòng)物施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一實(shí)施方案包括動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中延遲或防止癌癥對(duì)細(xì)胞毒性劑發(fā)展抗性的方法，包括向所述動(dòng)物施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一實(shí)施方案包括延長(zhǎng)動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中對(duì)癌癥療法的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間的方法，包括對(duì)經(jīng)歷癌癥療法的動(dòng)物施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，對(duì)癌癥療法的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間，比不存在施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的情況下對(duì)癌癥療法的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。另一實(shí)施方案包括在個(gè)體中治療癌癥的方法，包括向所述個(gè)體施用(a)式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)細(xì)胞毒性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑選自抗微管劑、鉑配位絡(luò)合物、烷化劑、抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑、抗代謝物、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、ldh-a抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、hdac抑制劑、蛋白酶體抑制劑和癌癥代謝抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為紫杉烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為鉑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為egfr的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述egfr的拮抗劑為n-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，厄洛替尼(erlotinib))。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為raf抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述raf抑制劑為braf或craf抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述raf抑制劑為威羅菲尼(vemurafenib)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為pi3k抑制劑。在某些實(shí)施方案中，治療可在一個(gè)或多個(gè)癥狀發(fā)展之后施用。在其它實(shí)施方案中，治療可在沒有癥狀的情況下施用。例如，治療可在癥狀發(fā)作之前(例如，鑒于癥狀的歷史和/或鑒于遺傳或其它易感因素)向敏感個(gè)體施用。癥狀解決后也可繼續(xù)治療，例如以預(yù)防或延遲復(fù)發(fā)。pcaf介導(dǎo)的病癥“pcaf介導(dǎo)的病癥”特征在于pcaf參與病癥的起始、一種或多種癥狀或疾病標(biāo)志物的表現(xiàn)、嚴(yán)重程度或進(jìn)展。pcaf介導(dǎo)的病癥包括癌癥，其包括但不限于聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、急性t細(xì)胞性白血病、雄激素應(yīng)答性前列腺癌、基底細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性骨髓性白血病、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大b細(xì)胞淋巴瘤、耐藥性乳腺癌、異常增殖性變化、胚胎癌、子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌、原發(fā)性血小板增多癥、尤因氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡淋巴瘤、胃癌、生殖細(xì)胞睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、重鏈疾病、頭頸癌、成血管細(xì)胞瘤、肝癌、肝細(xì)胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤、t細(xì)胞或b-細(xì)胞源性淋巴惡性腫瘤、髓質(zhì)癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、nut中線癌(nmc)、非小細(xì)胞肺癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、兒科急性淋巴細(xì)胞性白血病、松果體瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、前列腺癌、直腸癌、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細(xì)胞瘤、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、實(shí)體腫瘤(癌和肉瘤)、小細(xì)胞肺癌、胃癌、鱗狀細(xì)胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、wnt-依賴性乳腺癌、睪丸腫瘤、子宮癌和威爾姆斯氏腫瘤。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥選自胃癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、小兒急性淋巴細(xì)胞性白血病、雄激素應(yīng)答性前列腺癌、乳腺癌、wnt-依賴性乳腺癌、耐藥性乳腺癌、雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌、白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和子宮頸癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為肺癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為胰腺癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為乳腺癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為白血病。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為結(jié)腸癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為子宮頸癌。pcaf介導(dǎo)的病癥還包括炎性疾病、炎性病狀和自身免疫性疾病，其包括但不限于：艾迪生病、急性痛風(fēng)、阿爾茨海默病(炎性介導(dǎo)的神經(jīng)毒性)、強(qiáng)直性脊柱炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、貝切特病、大皰性皮膚病、慢性阻塞性肺疾病(copd)、克羅恩病、皮炎、濕疹、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、腎小球性腎炎、肝炎、垂體炎、炎性腸病、川崎病、狼瘡性腎炎、多發(fā)性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥反應(yīng)、骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、心包炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、中毒性休克、甲狀腺炎、i型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、白癜風(fēng)、血管炎和韋格納肉芽腫。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為自身免疫性疾病。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為哮喘。pcaf介導(dǎo)的病癥還包括aids；慢性腎臟疾病，包括但不限于糖尿病性腎病、高血壓性腎病、hiv相關(guān)性腎病、腎小球性腎炎、狼瘡腎炎、iga腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎小球性腎炎、微小變化疾病、多囊腎病和腎小管間質(zhì)性腎炎；急性腎損傷或疾病或病狀，包括但不限于缺血-再灌注誘導(dǎo)的、心臟和大手術(shù)誘導(dǎo)的、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入誘導(dǎo)的、放射性對(duì)比劑誘導(dǎo)的、敗血癥誘導(dǎo)的、肺炎誘導(dǎo)的和藥物毒性誘導(dǎo)的急性腎損傷或疾病或病狀；hiv感染；肥胖癥；骨質(zhì)疏松癥、血脂異常；高膽固醇血癥；阿爾茨海默??；代謝綜合征；肝脂肪變性；ii型糖尿?。灰葝u素抵抗；糖尿病性視網(wǎng)膜病變；骨質(zhì)疏松癥；肥胖癥和寄生蟲感染(例如，弓形蟲(toxoplasmagondii))。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為骨質(zhì)疏松癥。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為肥胖癥。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為hiv感染。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為寄生蟲感染。gcn5介導(dǎo)的病癥“gcn5介導(dǎo)的病癥”特征在于gcn5參與病癥的起始、一種或多種癥狀或疾病標(biāo)志物的表現(xiàn)、嚴(yán)重程度或進(jìn)展。gcn5介導(dǎo)的病癥包括癌癥，其包括但不限于聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、急性t細(xì)胞性白血病、雄激素應(yīng)答性前列腺癌、基底細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性骨髓性白血病、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大b細(xì)胞淋巴瘤、耐藥性乳腺癌、異常增殖性變化、胚胎癌、子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌、原發(fā)性血小板增多癥、尤因氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡淋巴瘤、胃癌、生殖細(xì)胞睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、重鏈疾病、頭頸癌、成血管細(xì)胞瘤、肝癌、肝細(xì)胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤、t細(xì)胞或b-細(xì)胞源性淋巴惡性腫瘤、髓質(zhì)癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、nut中線癌(nmc)、非小細(xì)胞肺癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、兒科急性淋巴細(xì)胞性白血病、松果體瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、前列腺癌、直腸癌、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細(xì)胞瘤、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、實(shí)體腫瘤(癌和肉瘤)、小細(xì)胞肺癌、胃癌、鱗狀細(xì)胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、wnt-依賴性乳腺癌、睪丸腫瘤、子宮癌和威爾姆斯氏腫瘤。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥選自胃癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、小兒急性淋巴細(xì)胞性白血病、雄激素應(yīng)答性前列腺癌、乳腺癌、wnt-依賴性乳腺癌、耐藥性乳腺癌、雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌、白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和子宮頸癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為肺癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為胰腺癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為乳腺癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為白血病。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為結(jié)腸癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為子宮頸癌。gcn5介導(dǎo)的病癥還包括炎性疾病、炎性病狀和自身免疫性疾病，其包括但不限于：艾迪生病、急性痛風(fēng)、阿爾茨海默病(炎性介導(dǎo)的神經(jīng)毒性)、強(qiáng)直性脊柱炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、貝切特病、大皰性皮膚病、慢性阻塞性肺疾病(copd)、克羅恩病、皮炎、濕疹、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、腎小球性腎炎、肝炎、垂體炎、炎性腸病、川崎病、狼瘡性腎炎、多發(fā)性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥反應(yīng)、骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、心包炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、中毒性休克、甲狀腺炎、i型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、白癜風(fēng)、血管炎和韋格納肉芽腫。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為自身免疫性疾病。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為哮喘。gcn5介導(dǎo)的病癥還包括aids；慢性腎臟疾病，包括但不限于糖尿病性腎病、高血壓性腎病、hiv相關(guān)性腎病、腎小球性腎炎、狼瘡腎炎、iga腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎小球性腎炎、微小變化疾病、多囊腎病和腎小管間質(zhì)性腎炎；急性腎損傷或疾病或病狀，包括但不限于缺血-再灌注誘導(dǎo)的、心臟和大手術(shù)誘導(dǎo)的、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入誘導(dǎo)的、放射性對(duì)比劑誘導(dǎo)的、敗血癥誘導(dǎo)的、肺炎誘導(dǎo)的和藥物毒性誘導(dǎo)的急性腎損傷或疾病或病狀；hiv感染；肥胖癥；骨質(zhì)疏松癥、血脂異常；高膽固醇血癥；阿爾茨海默??；代謝綜合征；肝脂肪變性；ii型糖尿?。灰葝u素抵抗；糖尿病性視網(wǎng)膜病變；骨質(zhì)疏松癥；肥胖癥和寄生蟲感染(例如，弓形蟲(toxoplasmagondii))。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為骨質(zhì)疏松癥。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為肥胖癥。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為hiv感染。在一些實(shí)施方案中，所述病癥為寄生蟲感染?；衔锖推渌巹┑墓餐┯檬?i)化合物或其鹽可單獨(dú)使用或與其它藥物組合使用。舉例而言，藥物組合制劑或給藥方案的第二藥劑可具有與式(i)化合物互補(bǔ)的活性，使得它們不會(huì)不利地相互影響?；衔锟梢砸惑w藥物組合物一起給藥或分開給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物或藥學(xué)上可接受的鹽可與細(xì)胞毒性劑共同施用以治療增殖性疾病和癌癥。術(shù)語(yǔ)“共同施用”是指同時(shí)施用或任何方式的分開依序施用式(i)化合物或其鹽及另外的一種或多種活性藥物成分，包括細(xì)胞毒劑和放射治療。如果不是同時(shí)施用，則化合物在彼此接近的時(shí)間內(nèi)施用。此外，化合物是否以相同的劑型施用并不重要，例如，一種化合物可局部施用，另一種化合物可口服施用。作為多劑量方案的一部分，這些另外的藥劑可與含有本發(fā)明化合物的組合物分開施用。可選擇地，這些藥劑可為單一劑型的一部分，與單一組合物中的本發(fā)明化合物一起混合。如果作為多劑量方案的一部分施用，則兩種活性劑可同時(shí)、依序或在彼此之間5小時(shí)內(nèi)的一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。本文使用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)用”、“組合”和相關(guān)術(shù)語(yǔ)是指根據(jù)本發(fā)明同時(shí)或依序施用治療劑。舉例而言，本發(fā)明化合物可與另一種治療劑同時(shí)或依序以分開的單位劑量形式或以單一劑量形式一起施用。因此，本發(fā)明提供了單一單位劑型，其包含式i化合物、另外的治療劑和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物?？膳c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的本發(fā)明化合物和另外的治療劑兩者(在包含如上所述的另外的治療劑的那些組合物中)的量將根據(jù)所治療的宿主和具體施用模式而變化。在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的組合物配制成使得可以施用本發(fā)明的0.01-100mg/kg體重/天的劑量。通常，可共同施用具有針對(duì)所治療的疾病或病狀的活性的任何藥劑。此類藥劑的實(shí)例可在cancerprinciplesandpracticeofoncologybyv.t.devitaands.hellman(editors),6thedition(february15,2001),lippincottwilliams&wilkinspublishers中找到。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠基于所涉及的藥物和疾病的具體特征來辨別哪些藥劑組合將是有用的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療方法包括共同施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種細(xì)胞毒性劑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞毒性劑”是指抑制或防止細(xì)胞功能和/或引起細(xì)胞死亡或破壞的物質(zhì)。細(xì)胞毒性劑包括但不限于放射性同位素(例如，at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化學(xué)治療劑；生長(zhǎng)抑制劑；酶及其片段諸如核分解酶；和毒素，例如細(xì)菌、真菌、植物或動(dòng)物來源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或變體。示例性細(xì)胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位絡(luò)合物、烷化劑、抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑、抗代謝物、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、ldh-a抑制劑；脂肪酸生物合成抑制劑；細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑；hdac抑制劑、蛋白酶體抑制劑；和癌癥代謝抑制劑?！盎瘜W(xué)治療劑”包括可用于治療癌癥的化合物?；瘜W(xué)治療劑的實(shí)例包括厄洛替尼(erlotinib)(genentech/osipharm.)、硼替佐米(bortezomib)(millenniumpharm.)、雙硫侖(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate)、salinosporamidea、卡非佐米(carfilzomib)、17-aag(格爾德霉素(geldanamycin))、根赤殼菌素(radicicol)、乳酸脫氫酶a(ldh-a)、氟維司群(fulvestrant)(astrazeneca)、舒尼替尼(sunitib)(pfizer/sugen)、來曲唑(letrozole)(novartis)、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)(novartis)、finasunate(novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(sanofi)、5-fu(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氫葉酸(leucovorin)、雷帕霉素(rapamycin)(sirolimus,wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016,glaxosmithkline)、lonafamib(sch66336)、索拉非尼(sorafenib)(bayerlabs)、吉非替尼(gefitinib)(astrazeneca)、ag1478、烷化劑諸如塞替派(thiotepa)和環(huán)磷酰胺；烷基磺酸酯類諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類(aziridine)諸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和烏瑞替哌(uredopa)；乙撐亞胺類(ethylenimines)和甲基蜜胺類(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撐磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撐硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羥甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝內(nèi)酯類(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(camptothecin)(包括托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；cc-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；隱藻素類(cryptophycins)(特別是隱藻素1和隱藻素8)；腎上腺皮質(zhì)類固醇(包括潑尼松(prednisone)和潑尼松龍(prednisolone))；乙酸環(huán)丙氯地孕酮(cyproteroneacetate)；5α-還原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproicacid)、mocetinostat、多拉司他丁(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)、滑石(talc)、倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成類似物kw-2189和cb1-tm1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉堿(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥類(nitrogenmustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、chlorophosphamide、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽固醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亞硝基脲類(nitrosureas)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素類，諸如烯二炔類(enediyne)抗生素(例如加利車霉素(calicheamicin)，尤其是加利車霉素γ1i和加利車霉素ω1i(angew,chem.intl.ed.engl.199433:183-186)；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)，包括達(dá)內(nèi)霉素a；二膦酸鹽類(bisphosphonates)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色團(tuán)和相關(guān)色蛋白烯二炔類抗生素生色團(tuán))、阿克拉霉素類(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、重氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素(bleomycin)、放線菌素c(cactinomycin)、carabicin、洋紅霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、(多柔比星(doxorubicin))、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、依達(dá)比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素(mitomycin)諸如絲裂霉素c、霉酚酸(mycophenolicacid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物類，諸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fu)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲氨喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素類，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺類，諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；氨苯吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依達(dá)曲沙(edatraxate)；defofamine；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥氨酸(elfomithine,eflornithine)；依利醋銨(elliptiniumacetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達(dá)明(lonidamine)；美登木素生物堿類(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達(dá)醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖復(fù)合物(jhsnaturalproducts,eugene,oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；單端孢菌烯類(trichothecenes)(尤其是t-2毒素、verracurina、桿孢菌素(roridin)a和蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長(zhǎng)春地辛(vindesine)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)("ara-c")；環(huán)磷酰胺；噻替哌(thiotepa)；類紫杉醇(taxoids)，例如taxol(紫杉醇(paclitaxel)；bristol-myerssquibboncology,princeton,nj)、(不含克列莫佛(cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化納米顆粒制劑(americanpharmaceuticalpartners,schaumberg,ill.)和(多西他塞(docetaxel，doxetaxel)；sanofi-aventis)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲氨喋呤；鉑類似物，諸如順鉑和卡鉑；長(zhǎng)春堿(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；長(zhǎng)春新堿(vincristine)；(長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；道諾霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；卡培他濱(capecitabine)伊班膦酸鹽(ibandronate)；cpt-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylornithine)(dmfo)；類視黃醇，諸如視黃酸；以及上述任何物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物?；瘜W(xué)治療劑還包括：(i)作用為調(diào)節(jié)或抑制激素對(duì)腫瘤的作用的抗激素劑，諸如抗雌激素類和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物(serm)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、iodoxyfene、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、ly117018、奧那司酮(onapristone)和(枸櫞酸托瑞米芬(toremifenecitrate))；(ii)抑制調(diào)節(jié)腎上腺中雌激素生成的酶芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如例如4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、(醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))、(依西美坦(exemestane)；pfizer)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、(伏氯唑(vorozole))、(來曲唑(letrozole)；novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；astrazeneca)；(iii)抗雄激素類，諸如氟他米特(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷馬林(premarin)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、全反式維甲酸、芬維a胺(fenretinide)，以及曲沙他濱(troxacitabine)(一種1,3-二氧雜環(huán)戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質(zhì)激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，具體為抑制牽涉異常細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的基因表達(dá)的那些，諸如例如pkc-α、ralf和h-ras；(vii)核酶諸如vegf表達(dá)抑制劑(例如)和her2表達(dá)抑制劑；(viii)疫苗諸如基因療法疫苗，例如和ril-2；拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑諸如rmrh；和(ix)上述任何物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物。化學(xué)治療劑還包括抗體，如阿侖單抗(alemtuzumab)(campath)、貝伐單抗(bevacizumab)(genentech)；西妥昔單抗(cetuximab)(imclone)；帕尼單抗(panitumumab)(amgen)、利妥昔單抗(rituximab)(genentech/biogenidec)、培妥珠單抗(pertuzumab)(2c4,genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(genentech)、托西莫單抗(tositumomab)(bexxar,corixia)和抗體藥物綴合物吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)(wyeth)。與本發(fā)明化合物組合的、具有作為化療劑的治療潛力的其它人源化單克隆抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、atlizumab、巴品珠單抗(bapineuzumab)、bivatuzumabmertansine、cantuzumabmertansine、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗(certolizumabpegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、達(dá)克珠單抗(daclizumab)、依庫(kù)利珠單抗(eculizumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧佐米星、inotuzumabozogamicin、易普利單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奧瑪珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培克珠單抗(pexelizumab)、ralivizumab、蘭尼單抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠單抗(reslizumab)、resyvizumab、羅維珠單抗(rovelizumab)、魯利單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、tadocizumab、他利珠單抗(talizumab)、tefibazumab、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、tucotuzumabcelmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗(urtoxazumab)、ustekinumab、維西珠單抗(visilizumab)和抗-白細(xì)胞介素-12(abt-874/j695,wyethresearchandabbottlaboratories)，其為排他性地為重組的人序列、全長(zhǎng)igg1λ抗體，經(jīng)遺傳修飾識(shí)別白細(xì)胞介素-12p40蛋白質(zhì)?；瘜W(xué)治療劑還包括“egfr抑制劑”，其是指結(jié)合或以其它方式與egfr直接相互作用并防止或降低其信號(hào)傳導(dǎo)活性的化合物，或者稱為“egfr拮抗劑”。此類藥劑的實(shí)例包括抗體和結(jié)合egfr的小分子。結(jié)合egfr的抗體的實(shí)例包括mab579(atcccrlhb8506)、mab455(atcccrlhb8507)、mab225(atcccrl8508)、mab528(atcccrl8509)(參見美國(guó)專利第4,943,533號(hào),mendelsohnetal.)及其變體，諸如嵌合的225(c225或西妥昔單抗；)和重構(gòu)的人225(h225)(參見wo96/40210,imclonesystemsinc.)；完全人類egfr靶向抗體imc-11f8(imclone)；結(jié)合ii型突變egfr的抗體(美國(guó)專利第5,212,290號(hào))；如美國(guó)專利第5,891,996號(hào)中所述結(jié)合egfr的人源化和嵌合抗體；和結(jié)合egfr的人抗體，諸如abx-egf或panitumumab(參見wo98/50433,abgenix/amgen)；emd55900(stragliottoetal.eur.j.cancer32a:636-640(1996))；針對(duì)egfr與egf和tgf-α兩者競(jìng)爭(zhēng)egfr結(jié)合的人源化egfr抗體emd7200(matuzumab)(emd/merck)；人egfr抗體，humax-egfr(genmab)；稱為e1.1、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6.3和e7.6.3并述于us6,235,883的完全人抗體；mdx-447(medarexinc)；和mab806或人源化mab806(johnsetal.,j.biol.chem.279(29):30375-30384(2004))?？?egfr抗體可與細(xì)胞毒性劑綴合，從而產(chǎn)生免疫綴合物(參見例如，ep659,439a2,merckpatentgmbh)。egfr拮抗劑包括小分子，諸如美國(guó)專利第5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498號(hào)，以及以下pct公開：wo98/14451、wo98/50038、wo99/09016和wo99/24037。具體的小分子egfr拮抗劑包括osi-774(cp-358774,厄洛替尼,genentech/osipharmaceuticals)；pd183805(ci1033,2-丙烯酰胺,n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-,二鹽酸鹽,pfizerinc.)；zd1839,吉非替尼4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉,astrazeneca)；zm105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉,zeneca)；bibx-1382(n8-(3-氯-4-氟-苯基)-n2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺,boehringeringelheim)；pki-166((r)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1h-吡唑并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯酚)；(r)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7h-吡唑并[2,3-d]嘧啶)；cl-387785(n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺(butynamide))；ekb-569(n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(wyeth)；ag1478(pfizer)；ag1571(su5271；pfizer)；雙重egfr/her2酪氨酸激酶抑制劑諸如拉帕替尼(gsk572016或n-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺?；?乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)?；瘜W(xué)治療劑還包括前面段落所述的egfr靶向藥物的“酪氨酸激酶抑制劑”；小分子her2酪氨酸激酶抑制劑諸如可自takeda獲得的tak165；cp-724,714，erbb2受體酪氨酸激酶的口服選擇性抑制劑(pfizerandosi)；雙her抑制劑諸如ekb-569(可自wyeth獲得)，其優(yōu)先結(jié)合egfr但抑制her2和egfr過表達(dá)細(xì)胞；拉帕替尼(gsk572016；可得自glaxo-smithkline)，口服her2和egfr酪氨酸激酶抑制劑；pki-166(可得自novartis)；pan-her抑制劑，諸如canertinib(ci-1033；pharmacia)；raf-1抑制劑，諸如可得自isispharmaceuticals的反義劑isis-5132，其抑制raf-1信號(hào)傳導(dǎo)的；非her靶向tk抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(可得自glaxosmithkline)；多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑諸如舒尼替尼(可得自pfizer)；vegf受體酪氨酸激酶抑制劑諸如瓦他拉尼(vatalanib)(ptk787/zk222584,可得自novartis/scheringag)；mapk細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶i抑制劑ci-1040(可得自pharmacia)；喹唑啉類，諸如pd153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡唑并嘧啶類，諸如cgp59326、cgp60261和cgp62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基氨基)-7h-吡唑并[2,3-d]嘧啶類；姜黃素(curcumin)(姜黃素(diferuloylmethane),4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸酯類(tyrphostines)；pd-0183805(warner-lamber)；反義分子(例如結(jié)合編碼her的核酸的那些)；喹喔啉類(美國(guó)專利第5,804,396號(hào))；tryphostins(美國(guó)專利第5,804,396號(hào))；zd6474(astrazeneca)；ptk-787(novartis/scheringag)；泛-her抑制劑人ci-1033(pfizer)；affinitac(isis3521；isis/lilly)；甲磺酸伊馬替尼pki166(novartis)；gw2016(glaxosmithkline)；ci-1033(pfizer)；ekb-569(wyeth)；semaxinib(pfizer)；zd6474(astrazeneca)；ptk-787(novartis/scheringag)；inc-1c11(imclone),雷帕霉素(sirolimus,)；或述于任一以下專利公開中的那些：美國(guó)專利第5,804,396號(hào)；wo1999/09016(americancyanamid)；wo1998/43960(americancyanamid)；wo1997/38983(warnerlambert)；wo1999/06378(warnerlambert)；wo1999/06396(warnerlambert)；wo1996/30347(pfizer,inc)；wo1996/33978(zeneca)；wo1996/3397(zeneca)和wo1996/33980(zeneca)?；瘜W(xué)治療劑還包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙堿(colchicine)、美托品(metoprine)、環(huán)孢菌素(cyclosporine)、兩性霉素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維a酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、活卡介苗(bcglive)、貝伐珠單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法巴明(clofarabine)、達(dá)比泊汀α(darbepoetinalfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetinalfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸組氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲妥珠單抗(nofetumomab)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexeddisodium)、普拉霉素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙莫司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、vm-26、6-tg、托瑞米芬(toremifene)、維a酸(tretinoin)、atra、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)和唑來膦酸及其藥學(xué)上可接受的鹽?；瘜W(xué)治療劑還包括氫化可的松、乙酸氫化可的松、乙酸可的松、替可的松匹伐酯(tixocortolpivalate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、triamcinolonealcohol、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟輕松(fluocinonide)、氟西奈德(fluocinoloneacetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、氫化可的松-17-丁酸酯、氫化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasonedipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟可龍()、特戊酸氟可龍和乙酸氟潑尼定(fluprednideneacetate)；免疫選擇性抗炎肽(imsaid)諸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(feg)及其d-異構(gòu)體形式(feg)(imulanbiotherapeutics,llc)；抗風(fēng)濕藥物諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環(huán)孢菌素(ciclosporin)(環(huán)孢霉素(cyclosporine)a)、d-青霉胺、金鹽、羥氯喹(hydroxychloroquine)，來氟米特(leflunomide)、米諾環(huán)素(minocycline)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、腫瘤壞死因子α(tnfα)阻斷劑諸如依那西普(etanercept)(enbrel)、英夫利昔單抗(infliximab)(remicade)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)(humira)、賽妥珠單抗(certolizumabpegol)(cimzia)、戈利木單抗(golimumab)(simponi)、白細(xì)胞介素1(il-1)阻斷劑諸如阿那白滯素(anakinra)(kineret)、t細(xì)胞共刺激阻斷劑諸如阿巴西普(abatacept)(orencia)、白細(xì)胞介素6(il-6)阻斷劑諸如托珠單抗(tocilizumab)白細(xì)胞介素13(il-13)阻斷劑諸如雷貝珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α(ifn)阻斷劑諸如羅利珠單抗(rontalizumab)；β7整合素阻斷劑諸如rhumabbeta7；ige途徑阻斷劑諸如抗-m1引物(prime)；分泌的同源三聚體lta3和膜結(jié)合異源三聚體lta1/β2阻斷劑諸如抗淋巴毒素α(lta)；放射性同位素(例如at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；各種研究性藥劑諸如thioplatin、ps-341、苯丁酸鹽(phenylbutyrate)、et-18-och3或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(l-739749、l-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechinegallate)、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸(betulinicacid)及其衍生物；自噬抑制劑諸如氯喹(chloroquine)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol),)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙堿(colchicine)；樺木酸；乙酰喜樹堿(acetylcamptothecin)、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜樹堿；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)貝沙羅汀(bexarotene)二膦酸鹽諸如氯膦酸鹽(例如，或)、依替膦酸鹽(etidronate)ne-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽阿侖膦酸鹽帕米膦酸鹽替魯膦酸或利塞膦酸鹽和表皮生長(zhǎng)因子受體(egf-r)；疫苗諸如疫苗；哌立福辛(perifosine)、cox-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或依托考昔(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如ps341)；cci-779；替吡法尼(tipifarnib)(r11577)；奧拉非尼(orafenib)、abt510；bcl-2抑制劑，諸如奧美林鈉(oblimersensodium)吡蟲啉酮(pixantrone)；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，諸如拉那非尼(lonafarnib)(sch6636,sarasartm)；和任何上述藥劑的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物；以及上述兩種或更多種藥劑的組合，諸如chop，即環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松龍組合療法的縮寫；和folfox，即奧沙利鉑(eloxatintm)與5-fu和亞葉酸組合的治療方案的縮寫?；瘜W(xué)治療劑還包括具有鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎作用的非甾體抗炎藥。nsaid包括酶環(huán)加氧酶的非選擇性抑制劑。nsaid的具體實(shí)例包括阿司匹林；丙酸衍生物諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)和萘普生(naproxen)；乙酸衍生物諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac)；烯醇酸衍生物諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)和依索昔康(isoxicam)；芬那酸衍生物諸如甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、托芬那酸(tolfenamicacid)；以及cox-2抑制劑諸如塞來昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、魯米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。nsaid可適用于癥狀緩解，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)病、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、賴特綜合征、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)、轉(zhuǎn)移性骨痛、頭痛和偏頭痛、術(shù)后疼痛、由于炎癥和組織損傷引起的輕度至中度疼痛、發(fā)熱、腸梗阻和腎絞痛。在某些實(shí)施方案中，化學(xué)治療劑包括但不限于多柔比星、地塞米松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷類(例如，紫杉醇、多西他賽)、長(zhǎng)春花生物堿(例如，長(zhǎng)春堿)、蒽環(huán)類(例如，阿霉素)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、順鉑、mtor抑制劑(例如，雷帕霉素)、甲氨蝶呤、放線菌素d、多拉司他汀10、秋水仙堿、三甲曲沙、美托品、環(huán)孢霉素、柔紅霉素、替尼泊苷、兩性霉素、烷化劑(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜樹堿(campthothecin)、順鉑、甲硝唑和甲磺酸伊馬替尼等。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與生物制劑諸如貝伐珠單抗或帕尼單抗組合施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物與選自以下任何一種或多種的抗增殖或化學(xué)治療劑組合施用：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素、阿侖單抗、阿維a酸、別嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、活卡介苗、貝伐珠單抗，氟尿嘧啶，貝沙羅汀、博來霉素、硼替佐米、白消安、卡魯睪酮、卡培他濱、喜樹堿、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、氯法巴明、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、達(dá)比泊汀α、阿柔比星、地尼白介素、右雷佐生、多西他賽、阿霉素(中性)、鹽酸阿霉素、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依泊汀、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、乙酸戈舍瑞林、乙酸組氨瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、依達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康、來那度胺、來曲唑、甲酰四氫葉酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、6-mp、美司鈉、甲氨蝶呤、甲氧沙林、絲裂霉素c、米托坦、米托蒽醌、諾龍酮、奈拉濱、諾菲妥珠單抗、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普拉霉素、卟吩姆鈉、丙卡巴肼、奎納克林、拉布立酶、利妥昔單抗、沙莫司亭、索拉非尼、鏈佐星、馬來酸舒尼替尼、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、vm-26、睪內(nèi)酯、硫鳥嘌呤、6-tg、噻替哌、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維a酸、atra、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、唑來膦酸鹽或唑來膦酸。化學(xué)治療劑還包括阿爾茨海默病的治療，諸如鹽酸多奈哌齊(donepezilhydrochloride)和利伐斯的明(rivastigmine)；帕金森病的治療，諸如l-dopa/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、trihexephendyl和金剛烷胺(amantadine)；用于治療多發(fā)性硬化(ms)的藥劑，諸如β干擾素(例如，和)、乙酸格拉默(glatirameracetate)和米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘的治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)和孟魯司特鈉(montelukastsodium)；用于治療精神分裂癥的藥劑，諸如再普樂(zyprexa)，利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質(zhì)類固醇、tnf阻斷劑、il-1ra、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑，諸如環(huán)孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil)、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，諸如乙酰膽堿酯酶抑制劑、mao抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)和抗帕金森病劑；用于治療心血管疾病的藥劑，諸如β-阻斷劑、ace抑制劑、利尿劑、硝酸酯(nitrate)、鈣通道阻斷劑和他汀類；治療肝病的藥劑，諸如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺(cholestyramine)、干擾素和抗病毒劑；用于治療血液病癥的藥劑，諸如皮質(zhì)類固醇、抗白血病劑和生長(zhǎng)因子；和用于治療免疫缺陷病癥的藥劑，諸如γ球蛋白。此外，化學(xué)治療劑包括本文所述的任何化學(xué)治療劑的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物，以及它們中的兩種或更多種的組合。為了治療炎性疾病或自身免疫性疾病，可與甲氨蝶呤、托法替尼(tofacitinib)、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、奧沙拉嗪(olsalazine)、氯喹/羥氯喹、青霉胺、金硫蘋果酸鹽(肌內(nèi)和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙堿、皮質(zhì)類固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇、特布他林、salmeteral)、黃嘌呤(茶堿、氨茶堿)、色甘酸鹽(cromoglycate)、奈多羅米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、異丙托銨(ipratropium)和氧托品(oxitropium)、環(huán)孢菌素、fk506、雷帕霉素、嗎替麥考酚酯、來氟米特、nsaid(例如布洛芬)、皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、adensosine激動(dòng)劑、抗血栓形成劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能劑、通過促炎細(xì)胞因子諸如tnf或il-1(例如，nik、ikk、p38或map激酶抑制劑)干擾信號(hào)傳導(dǎo)的藥劑、il-1轉(zhuǎn)換酶抑制劑，t-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺吡啶、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體(例如可溶性p55或p75tnf受體和衍生物p75tnfrigg(依那西普)和p55tnfrigg(來那西普(lenercept))、sil-1ri、sil-1rii、sil-6r)、抗炎細(xì)胞因子(例如il-4、il-l0、il-11、il-13和tgf)、塞來昔布、葉酸、硫酸羥氯喹、羅非考昔、依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、托珠單抗、阿巴西普、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲潑尼龍(methylprednisolone)、美洛昔康、乙酸甲潑尼龍、金硫蘋果酸鈉、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧酚(propoxyphenenapsylate)/對(duì)乙酰氨基酚(apap)、葉酸(folate)、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸、吡羅昔康、依托度酸、雙氯芬酸鈉、奧沙普嗪、鹽酸羥考酮(oxycodonehcl)、重酒石酸氫可酮(hydrocodonebitartrate)/對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉/米索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滯素、鹽酸曲馬多(tramadolhcl)、雙水楊酯(salsalate)、舒林酸、氰鈷胺(cyanocobalamin)/fa/吡多辛(pyridoxine)、對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿侖膦酸鈉(alendronatesodium)、潑尼松龍、可的松、倍他米松、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡因(lidocainehydrochloride)、吲哚美辛、硫酸葡萄糖胺(glucosaminesulf)/軟骨素(chondroitin)、鹽酸阿米替林(amitriptylinehcl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸奧洛他定(olopatadinehcl)、米索前列醇、萘普生鈉、奧美拉唑(omeprazole)、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、il-ltrap、mra、ctla4-ig、il-18bp、抗-il-12、抗-ills、birb-796、sci0-469、vx-702、amg-548、vx-740、羅氟司特(roflumilast)、ic-485、cdc-801、slpl激動(dòng)劑(諸如fty720)、pkc家族抑制劑(例如魯伯斯塔(ruboxistaurin)或aeb-071)或mesopram。在某些實(shí)施方案中，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與甲氨蝶呤或來氟米特共同施用。在中度或重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病例中，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與上述環(huán)孢菌素和抗-tnf抗體共同施用。式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與以下藥劑共同施用：布地奈德(budenoside)；表皮生長(zhǎng)因子；皮質(zhì)類固醇；環(huán)孢菌素(cyclosporin)、柳氮磺吡啶；對(duì)氨基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化劑；凝血噁烷(thromboxane)抑制劑；il-l受體拮抗劑；抗-il-l單克隆抗體；抗-il-6單克隆抗體；生長(zhǎng)因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；針對(duì)其它人細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子(例如tnf、lt、il-l、il-2、il-6、il-7、il-8、il-12、il-15、il-16、il-23、emap-ii、gm-csf、fgf和pdgf)的抗體或它們的拮抗劑；細(xì)胞表面分子(例如cd2、cd3、cd4、cd8、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69或cd90或它們的配體)；甲氨蝶呤；環(huán)孢菌素；fk506；雷帕霉素；嗎替麥考酚酯；來氟米特；nsaid(例如布洛芬)；皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松龍)；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動(dòng)劑；抗血栓形成劑；補(bǔ)體抑制劑；腎上腺素能劑；通過促炎細(xì)胞因子干擾信號(hào)傳導(dǎo)的藥劑，諸如tnf5或il-l(例如nik、ikk或map激酶抑制劑)；il-l轉(zhuǎn)化酶抑制劑；tnf轉(zhuǎn)化酶抑制劑；t-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體(例如可溶性p55或p75tnf受體、sil-lri、sil-lrii、sil-6r)和抗炎性細(xì)胞因子(例如il-4、il-l0、il-11、il-13或tgf)。為了治療克羅恩病，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：tnf拮抗劑(例如抗-tnf抗體)、d2e7(阿達(dá)木單抗)、ca2(英夫利昔單抗)、cdp571、tnfr-ig構(gòu)建體、(p75tnfrigg(依那西普))、p55tnfrigg(lenercepttm)抑制劑或pde4抑制劑。為了治療炎性腸病，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德或地塞米松)；柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸；奧沙拉嗪；干擾促炎細(xì)胞因子諸如il-l(例如il-l轉(zhuǎn)化酶抑制劑或il-lra)的合成或作用的藥劑；t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如酪氨酸激酶抑制劑)；6-巰基嘌呤；il-11；美沙拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英夫利昔單抗；甲潑尼龍琥珀酸鈉；地諾芬酯(diphenoxylate)/硫酸阿托品(atropsulfate)；鹽酸洛哌丁胺(loperamidehydrochloride)；甲氨蝶呤；奧美拉唑；葉酸；環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)/葡萄糖-水；重酒石酸氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸四環(huán)素(tetracyclinehydrochloride)；氟輕松；甲硝唑；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；考來烯胺/蔗糖；鹽酸環(huán)丙沙星；硫酸莨菪堿；鹽酸哌替啶(meperidinehydrochloride)；鹽酸咪達(dá)唑侖(midazolamhydrochloride)；鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸異丙嗪(promethazinehydrochloride)；磷酸鈉；磺胺甲噁唑/甲氧芐啶；塞來昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧酚；氫化可的松；多種維生素劑(multivitamin)；巴柳氮二鈉；磷酸可待因(codeinephosphate)/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸考來維侖(colesevelamhcl)；氰鈷胺；葉酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲潑尼龍；那他珠單抗或干擾素-γ。為了治療多發(fā)性硬化，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：皮質(zhì)類固醇；潑尼松龍；甲潑尼龍；硫唑嘌呤；環(huán)磷酰胺；環(huán)孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定(tizanidine)；干擾素-la(biogen)；干擾素-lb(chiron/berlex)；干擾素-n3)(interferonsciences/fujimoto),干擾素-(alfawassermann/j&j)、干擾素la-if(serono/inhaletherapeutics)、聚乙二醇化干擾素2b(enzon/schering-plough)、共聚物1(cop-1；tevapharmaceuticalindustries,inc.)；高壓氧；靜脈注射免疫球蛋白；克拉屈濱；針對(duì)其它人細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子及其受體(例如tnf、lt、il-l、il-2、il-6、il-7、il-8、il-12、il-23、il-15、il-16、emap-ii、gm-csf、fgf或pdgf)的抗體或它們的拮抗劑為了治療aids，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與針對(duì)以下的抗體共同施用：細(xì)胞表面分子諸如cd2、cd3、cd4、cd8、cd19、cd20、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69、cd80、cd86、cd90或它們的配體。式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與以下藥劑共同施用：甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、fk506、雷帕霉素、嗎替麥考酚酯、來氟米特、slpl激動(dòng)劑、nsaid(例如布洛芬)、皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、抗血栓形成劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能劑、通過促炎細(xì)胞因子諸如tnf或il-l(例如，nik、ikk、p38或map激酶抑制劑)干擾信號(hào)傳導(dǎo)的藥劑、il-l轉(zhuǎn)化酶抑制劑、tace抑制劑、t-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體(例如可溶性p55或p75tnf受體、sil-lri、sil-lrii或sil-6r)或抗炎性細(xì)胞因子(例如il-4、il-l0、il-13或tgf)。式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與以下藥劑共同施用：諸如阿侖單抗、屈大麻酚、達(dá)克珠單抗、米托蒽醌、鹽酸扎利羅登(xaliprodenhydrochloride)、氨吡啶(fampridine)、乙酸格拉默、那他珠單抗、sinnabidol、免疫因子(immunokine)nns03、abr-215062、anergix.ms、趨化因子受體拮抗劑、bbr-2778、calagualine、cpi-1189、lem(脂質(zhì)體包囊的米托蒽醌)、thc.cbd(大麻素激動(dòng)劑)、mbp-8298、mesopram(pde4抑制劑)、mna-715、抗-il-6受體抗體、neurovax、吡非尼酮(pirfenidone)allotrap1258(rdp-1258)、stnf-rl、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、tgf-β2、替利莫肽(tiplimotide)、vla-4拮抗劑(例如tr-14035、vla4ultrahaler或antegran-elan/biogen)、干擾素γ拮抗劑或il-4激動(dòng)劑。用于治療強(qiáng)直性脊柱炎，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來昔布、羅非考昔、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米諾環(huán)素、潑尼松、抗-tnf抗體、d2e7ca2(英夫利昔單抗)、cdp571、tnfr-ig構(gòu)建體、(p75tnfrigg或p55tnfrigg為了治療哮喘，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：沙丁胺醇、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉、丙酸氟替卡松、布地奈德、潑尼松、昔萘酸沙美特羅、鹽酸左旋沙丁胺醇(levalbuterolhcl)、硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、潑尼松龍磷酸鈉、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、異丙托溴銨、阿奇霉素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterolacetate)、潑尼松龍、無水茶堿、甲潑尼龍琥珀酸鈉、克拉霉素(clarithromycin)、扎魯司特(zafirlukast)、富馬酸福莫特羅(formoterolfumarate)、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物(amoxicillintrihydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、色甘酸鈉、鹽酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)、氟尼縮松/薄荷醇(menthol)、阿莫西林/克拉維酸鹽(clavulanate)、左氧氟沙星、愈創(chuàng)木酚甘油醚(guaifenesin)、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacinhcl)、鹽酸多西環(huán)素(doxycyclinehyclate)、愈創(chuàng)木酚甘油醚/d-甲嗎喃(methorphan)、p-麻黃堿/cod/-氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、昔萘酸沙美特羅、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢氨芐(cephalexin)、pe/氫可酮/氯苯那敏、鹽酸西替利嗪/偽麻黃堿(pseudoephed)、去氧腎上腺素(phenylephrine)/cod/異丙嗪、可待因/異丙嗪、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、愈創(chuàng)木酚甘油醚/偽麻黃堿、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氫可酮、奈多羅米鈉(nedocromilsodium)、硫酸特布他林、腎上腺素(epinephrine)、甲潑尼龍、抗-il-13抗體或硫酸間羥異丙腎上腺素(metaproterenolsulfate)。為了治療copd，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、潑尼松、無水茶堿、甲潑尼龍琥珀酸鈉、孟魯司特鈉、布地奈德、富馬酸福莫特羅、曲安奈德、左氧氟沙星、愈創(chuàng)木酚甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、鹽酸左旋沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉(ceftriaxonesodium)、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎魯司特、阿莫西林/克拉維酸鹽、氟尼縮松/薄荷醇、氯苯那敏/氫可酮、硫酸間羥異丙腎上腺素、甲潑尼龍、糠酸莫米松、p-麻黃堿/cod/氯苯那敏、乙酸吡布特羅、p-麻黃堿/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴銨(tiotropiumbromide)、(r,r)-福莫特羅、tgaat、西洛司特(cilomilast)或羅氟司特。為了治療牛皮癬，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate)、曲安奈德、丙酸鹵倍他索(halobetasolpropionate)、他扎羅汀(tazarotene)、甲氨蝶呤、氟輕松、二丙酸倍他米松增強(qiáng)型(betamethasonedipropaugmented)、氟西奈德、阿維a(acitretin)、焦油香波(tarshampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟新諾龍(fluocinolone)、戊酸氫化可的松、氟氫縮松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氫化可的松、保濕配方、葉酸、地奈德、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、二乙酸二氟拉松(diflorasonediacetate)、依那西普葉酸、乳酸、甲氧沙林,he/堿式?jīng)]食子酸鉍(bismuthsubgal)/znox/resor、乙酸甲潑尼龍、潑尼松、防曬霜(sunscreen)、氯氟舒松(halcinonide)、水楊酸、地蒽酚(anthralin)、特戊酸氯可托龍、煤提取物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、地西泮(diazepam)、emollient、氟輕松/emollient、礦物油/蓖麻油/nalact、礦物油/花生油、石油/肉豆蔻酸異丙酯、補(bǔ)骨脂素(psoralen)、水楊酸、皂/三溴沙侖(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、塞來昔布、英夫利昔單抗、環(huán)孢菌素、alefacept、依法利珠單抗、他克莫司、吡美莫司、puva、uvb、柳氮磺吡啶、abt-874或ustekinamab。為了治療牛皮癬關(guān)節(jié)炎，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：甲氨蝶呤、依那西普、羅非考昔、塞來昔布、葉酸、柳氮磺吡啶、萘普生、來氟米特、乙酸甲潑尼龍、吲哚美辛、硫酸羥氯喹、潑尼松、舒林酸、二丙酸倍他米松增強(qiáng)型、英夫利昔單抗、甲氨蝶呤、葉酸、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲基亞砜、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、美洛昔康、甲潑尼龍、萘丁美酮、托美汀鈉(tolmetinsodium)、卡泊三烯、環(huán)孢菌素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、氟輕松、硫酸葡萄糖胺、金硫蘋果酸鈉、重酒石酸氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸鈉(risedronatesodium)、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤、伐地考昔、alefacept、d2e7(阿達(dá)木單抗)或依法利珠單抗。為了治療狼瘡、式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：nsaid(例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康或吲哚美辛)；cox2抑制劑(例如塞來昔布、羅非考昔或伐地考昔)；抗瘧劑(例如羥氯喹)；類固醇(例如潑尼松、潑尼松龍、布地奈德或地塞米松)；細(xì)胞毒劑(例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯或甲氨蝶呤)；pde4的抑制劑或嘌呤合成抑制劑(例如)。舉例而言，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、奧沙拉嗪、(一種干擾促炎細(xì)胞因子(例如il-l)的合成、產(chǎn)生或作用的藥劑)或半胱天冬酶(caspase)抑制劑(例如il-l轉(zhuǎn)化酶抑制劑或il-lra)。式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與以下藥劑共同施用：t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如酪氨酸激酶抑制劑)，或靶向t細(xì)胞活化的分子(例如ctla-4-igg、抗-b7家族抗體或抗-pd-1家族抗體)。式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與以下藥劑共同施用：il-11抗體、抗-細(xì)胞因子抗體(例如fonotolizumab(抗-ifng抗體))或抗-受體受體抗體(例如抗-il-6受體抗體或針對(duì)b-細(xì)胞表面分子的抗體)。式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與以下藥劑共同施用：ljp394(阿貝莫司(abetimus))、可消耗或滅活b-細(xì)胞的藥劑(例如利妥昔單抗(抗-cd20抗體)或lymphostat-b(抗-blys抗體))、tnf拮抗劑(例如抗-tnf抗體)、d2e7(阿達(dá)木單抗)、ca2(英夫利昔單抗)、cdp571、tnfr-ig構(gòu)建體、(p75tnfrigg(依那西普)或p55tnfrigg(lenercepttm)。式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與一種或多種用于預(yù)防或治療aids的藥劑共同施用：hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、hiv蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、去羥肌苷(didanosine)、地拉夫啶二匹酯(dipivoxildelavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、奈韋拉平(nevirapine)、利匹韋林(rilpivirine)、司他夫定(stavudine)、替諾福韋(tenofovir)、扎西他賓(zalcitabine)和齊多夫定(zidovudine)。蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、達(dá)瑞那韋(darunavir)、茚地那韋(indinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)和替拉諾韋(tipranavir)。其它逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的實(shí)例包括但不限于，埃替格韋(elvitegravir)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、馬拉維若(maraviroc)和雷特格韋(raltegravir)。為了治療ii型糖尿病、肝脂肪變性、胰島素抵抗、代謝綜合征或相關(guān)疾病，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：胰島素或經(jīng)修飾以改善在體內(nèi)的作用持續(xù)時(shí)間的胰島素；刺激胰島素分泌的藥劑，諸如乙酰己胺(acetohexamide)、氯丙酰胺(chlorpropamide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(glicazide)、格列吡脲(glycopyramide)、格列喹酮(gliquidone)、瑞格列奈(rapaglinide)、那格列奈(nataglinide)、妥拉磺脲(tolazamide)或甲苯磺丁脲(tolbutamide)；作為胰高血糖素樣肽激動(dòng)劑的藥劑，諸如艾塞那肽(exanatide)、利拉魯肽(liraglutide)或他司魯泰(taspoglutide)；抑制二肽基肽酶iv的藥劑，諸如維格列汀(vildagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、allogliptin或septagliptin；結(jié)合過氧化物酶體增殖物激活受體γ的藥劑，諸如羅格列酮(rosiglitazone)或吡格列酮(pioglitazone)；減少胰島素抵抗的藥劑，諸如二甲雙胍(metformin)；或降低小腸中葡萄糖吸收的藥劑，諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose)。為了治療急性腎病或慢性腎病，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與以下藥劑共同施用：多巴胺(dopamine)、利尿劑(例如呋塞米(furosemide))、布美他尼(bumetanide)、噻嗪類(thiazide)、甘露醇、葡萄糖酸鈣、碳酸氫鈉、沙丁胺醇、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)、西那卡塞(cinacalcet)或bardoxalonemethyl?？膳c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的式(i)化合物或其鹽和另外的藥劑(在包含如上所述的另外的治療劑的那些組合物中)的量將取決于所治療的宿主和具體施用方式。在某些實(shí)施方案中，配制本發(fā)明的組合物使得可施用本發(fā)明的0.01-100mg/kg體重/天的劑量。另外的治療劑和式(i)化合物可協(xié)同作用。因此，此類組合物中另外的治療劑的量可小于僅使用該治療劑的單一療法中所需的量，或者在使用較低劑量時(shí)可能對(duì)患者的副作用較少。在某些實(shí)施方案中，在此類組合物中，可施用0.01-1,000μg/kg體重/天的另外的治療劑的劑量。本文提供具有癌癥的個(gè)體中對(duì)細(xì)胞毒性劑的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)的方法，包括向所述個(gè)體施用(a)有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)有效量的細(xì)胞毒性劑。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為靶向療法。在某些實(shí)施方案中，所述靶向療法為gfr拮抗劑、raf抑制劑和/或pi3k抑制劑中的一種或多種。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述靶向療法為egfr拮抗劑。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述egfr拮抗劑為n-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述egfr拮抗劑為n-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。在某些實(shí)施方案中，所述egfr拮抗劑為n-(4-(3-氟芐基氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基磺?；?乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺,二4-甲基苯磺酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，拉帕替尼)。在任一方法的某些實(shí)施方案中，靶向療法為raf抑制劑。在某些實(shí)施方案中，所述raf抑制劑為braf抑制劑。在某些實(shí)施方案中，所述raf抑制劑為craf抑制劑。在某些實(shí)施方案中，所述braf抑制劑為威羅菲尼。在某些實(shí)施方案中，所述raf抑制劑為3-(2-氰基丙-2-基)-n-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，az628(cas#878739-06-1))。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述靶向療法為pi3k抑制劑。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為化學(xué)療法。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述化學(xué)療法為紫杉烷。在某些實(shí)施方案中，所述紫杉烷為紫杉醇。在某些實(shí)施方案中，所述紫杉烷為多西他賽。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為鉑劑。在某些實(shí)施方案中，所述鉑劑為卡鉑。在某些實(shí)施方案中，所述鉑劑為順鉑。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為紫杉烷和鉑劑。在某些實(shí)施方案中，所述紫杉烷為紫杉醇。在某些實(shí)施方案中，所述紫杉烷為多西他賽。在某些實(shí)施方案中，所述鉑劑為卡鉑。在某些實(shí)施方案中，所述鉑劑為順鉑。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為長(zhǎng)春花生物堿。在某些實(shí)施方案中，所述長(zhǎng)春花生物堿為長(zhǎng)春瑞濱。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述化學(xué)療法為核苷類似物。在某些實(shí)施方案中，所述核苷類似物為吉西他濱。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞毒性劑為放射療法。在任一方法的某些實(shí)施方案中，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與細(xì)胞毒性劑(例如，靶向療法、化學(xué)療法和/或放射療法)同時(shí)(concomitantly)施用。在某些實(shí)施方案中，所述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在細(xì)胞毒性劑(例如，靶向療法、化學(xué)療法和/或放射療法)之前和/或與其同時(shí)(concurrently)施用?，F(xiàn)將通過以下非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例(exemplification)中間體a的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：6-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-5,8-二酮將吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(100.0g,512.37mmol)于甲基肼(40％水溶液,1000ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物得到標(biāo)題化合物與7-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-5,8-二酮的混合物(90.0g,99％產(chǎn)率)，其為黃色固體。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)178。(期望產(chǎn)物:副產(chǎn)物的比率＝4:3)步驟2：8-氯-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮將6-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-5,8-二酮和7-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-5,8-二酮(90.0g,508.02mmol)于pocl3(900ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物。通過添加nahco3的飽和水溶液(1000ml)慢慢淬滅殘余物，然后用乙酸乙酯(3x1000ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(12.5g,13％產(chǎn)率)，其為淺紅色固體。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(d,j＝3.6hz,1h),8.65(d,j＝7.2hz,1h),7.96(dd,j＝4.8,6.4hz1h),3.72(s,3h)。lcmsm/z(m+h)196。中間體b和c的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：6-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮，和7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮將5-甲氧基異苯并呋喃-1,3-二酮(4.0g,22.45mmol)和甲基肼(40％水溶液,7.76g,67.36mmol)于乙醇(80ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物得到標(biāo)題化合物(3.60g,78％產(chǎn)率)(2:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為黃色固體。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)207。步驟2：4-氯-6-甲氧基-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮，和4-氯-7-甲氧基-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮將6-和7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮(2.7g,13.09mmol)于pocl3(50ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物，通過添加nahco3的飽和水溶液(100ml)淬滅殘余物，然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.1g,37％產(chǎn)率)(2:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)225。中間體d和e的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：5-氟-2-甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮，和8-氟-2-甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮將4-氟異苯并呋喃-1,3-二酮(5.0g,30.10mmol)和甲基肼(40％水溶液,3.5g,30.10mmol)于乙醇(100ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物得到標(biāo)題化合物的混合物(3.5g,60％產(chǎn)率)(2:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為黃色固體。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)195。步驟2：4-氯-5-氟-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮，和4-氯-8-氟-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮將5或8-氟-2-甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮(3.5g,18.03mmol)于pocl3(50ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物，通過添加nahco3的飽和水溶液(100ml)淬滅殘余物，然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.2g,31％產(chǎn)率)(2:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)213。中間體f的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：2-甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮將異苯并呋喃-1,3-二酮(100g,675.15mmol)和甲基肼(40％水溶液,233.29g,2.03mol)于甲醇(1000ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物得到粗制的標(biāo)題化合物(103.1g,87％產(chǎn)率)，其為黃色固體。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)177。步驟2：4-氯-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮將2-甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮(100.0g,567.63mmol)于pocl3(1000ml)中的混合物加熱至回流15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物。通過添加nahco3的飽和水溶液(300ml)淬滅殘余物，然后用乙酸乙酯(3x300ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)純化所得殘余物，得到標(biāo)題化合物(15.6g,14％產(chǎn)率)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)195。中間體g的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：4,6-二氯噠嗪-3(2h)-酮和5,6-二氯噠嗪-3(2h)-酮將3,4,6-三氯噠嗪(20.0g,109.04mmol)于hoac(100ml)中的溶液在100℃加熱12h，此時(shí)tlc指示反應(yīng)已經(jīng)完全。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)純化所得殘余物，得到標(biāo)題化合物(11.2g,63％產(chǎn)率)(1:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)165。步驟2：4,6-二氯-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮和5,6-二氯-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮向4,6-二氯噠嗪-3(2h)-酮和5,6-二氯噠嗪-3(2h)-酮(11.2g,67.89mmol)和cs2co3(33.2g,101.83mmol)于dmf(100ml)中的混懸液中添加ch3i(10.6g,74.68mmol)。將所得混合物在25℃攪拌15h，此時(shí)tlc指示反應(yīng)已經(jīng)完全。通過添加氯化銨的飽和水溶液(100ml)淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(7.5g,62％產(chǎn)率)(1:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)179。步驟3：4-氨基-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮將4,6-二氯-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮(7.5g,41.90mmol,含有5,6-二氯-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮的混合物)于氫氧化銨(48％,50ml)中的混合物在120℃于密封管中加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。冷卻后，經(jīng)由過濾收集產(chǎn)物。用水洗滌粗固體并減壓干燥，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物(3.8g,57％,1:1比率)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)160。步驟4：4-氨基-6-氯-5-碘-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮向4-氨基-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮(3.8g,23.81mmol,含有區(qū)域異構(gòu)體的混合物)于乙腈(60ml)中的溶液中1-碘吡咯烷-2,5-二酮(5.4g,23.81mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流3h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。冷卻后，通過添加氯化銨的飽和水溶液(20ml)淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)純化殘余物，得到1:1比率的區(qū)域異構(gòu)體的混合物(2.5g,37％產(chǎn)率)，其為黃色固體。lcmsm/z(m+h)286。步驟5:(e)-4-氨基-6-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮將4-氨基-6-氯-5-碘-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮(2.50g,8.76mmol,區(qū)域異構(gòu)體的混合物)、(e)-(2-乙氧基乙烯基)硼酸(1.22g,10.51mmol)、cs2co3(5.71g,17.51mmol)和pd(dppf)cl2(641mg,0.88mmol)于二噁烷/h2o(50ml)中的混合物在100℃在n2氣氛下加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物并用鹽水(60ml)稀釋殘余物。然后用乙酸乙酯(3x50ml)萃取該溶液。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(800mg,40％產(chǎn)率)，其為淺黃色固體。lcmsm/z(m+h)230。在該步驟僅分離期望的區(qū)域異構(gòu)體。步驟6:4-氯-6-甲基-1h-吡唑并[2,3-d]噠嗪-7(6h)-酮將(e)-4-氨基-6-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-甲基噠嗪-3(2h)-酮(800mg,3.48mmol)于hoac(30ml)中的溶液回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物并通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(500mg,78％產(chǎn)率)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)184。中間體h和i的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：2-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮，和3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮將吡啶-3,4-二羧酸二甲酯(5.0g,25.62mmol)和甲基肼(40％水溶液,8.85g,76.86mmol)于乙醇(100ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物得到標(biāo)題化合物(4.5g,99％產(chǎn)率)(兩種異構(gòu)體的比率為2:1)，其為黃色固體。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)178。步驟2：4-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2h)-酮，和1-氯-3-甲基吡啶并[3,4-d]噠嗪-4(3h)-酮將2或3-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1,4-二酮(4.5g,25.4mmol)于pocl3(70ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物。通過添加nahco3的飽和水溶液(100ml)淬滅殘余物，然后用乙酸乙酯(3x120ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)純化所得殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.5g,30％產(chǎn)率)(2:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)196。中間體j的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：4-氯-2-乙基酞嗪-1(2h)-酮向4-氯酞嗪-1(2h)-酮(1.00g,5.54mmol)和碳酸鉀(1.53g,11.1mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混懸液中添加碘乙烷(1.04g,6.64mmol)。添加后，將反應(yīng)混合物在80℃攪拌15h，然后傾入水(20ml)中。經(jīng)由過濾收集所得析出物，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.8g,69％產(chǎn)率)，其為棕色固體。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)209。中間體k和l的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：2,5-二甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮，和2,8-二甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮將4-甲基異苯并呋喃-1,3-二酮(5.0g,30.1mmol)和40％甲基肼水溶液(10.7g,92.5mmol)于乙醇(100ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物得到標(biāo)題化合物(4.3g,73％產(chǎn)率)(2:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為黃色固體。該粗混合物未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)191。步驟2：4-氯-2,5-二甲基酞嗪-1(2h)-酮，和4-氯-2,8-二甲基酞嗪-1(2h)-酮將2,5或8-二甲基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮(4.3g,22.6mmol)于pocl3(70ml)中的混合物回流加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物，通過添加nahco3的飽和水溶液(100ml)淬滅殘余物，然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.5g,32％產(chǎn)率)(2:1比率的區(qū)域異構(gòu)體)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)209。中間體m的實(shí)驗(yàn)操作2-(丁-2-烯-1-基)-4-氯酞嗪-1(2h)-酮圓底燒瓶裝有4-氯酞嗪-1-醇(0.75g,4.2mmol)、碳酸銫(2.7g,8.3mmol)和攪拌棒。添加mecn(20ml)，接著添加1-氯丁-2-烯(0.81ml,8.3mmol)，并將混合物在50℃攪拌18h.用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，過濾，添加硅藻土(celite)，真空蒸發(fā)濾液，并通過硅膠快速色譜(用己烷和乙酸乙酯洗脫)純化。真空濃縮得到標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶性固體。lcmsm/z(m+h)235。中間體n的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：2-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫酞嗪-1,4-二酮pyrex小瓶裝有4,5,6,7-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮(1.0g,6.6mmol)和乙酸鉀(0.77g,7.9mmol)。向該固體中添加h2o:acoh的1:1混合物(10ml)和甲基肼(40％水溶液,0.91g,7.9mmol)。將小瓶密封并將反應(yīng)混合物在115℃加熱過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物用甲苯(3x)濃縮至干。lcmsm/z(m+h)181。步驟2：4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氫酞嗪-1(2h)-酮在100ml圓底燒瓶中，將粗2-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫酞嗪-1,4-二酮(1.18g,6.55mmol)溶于pocl3(30ml)中并加熱至110℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量pocl3。將殘余物慢慢傾入nahco3的飽和水溶液中并調(diào)節(jié)ph至約8。水相用二氯甲烷(3x)萃取合并的有機(jī)相以干燥na2so4，過濾濃縮并通過使用10-30％梯度的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑的硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(0.54g,41％產(chǎn)率)，其為白色固體。lcmsm/z(m+h)199。中間體o的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：2-甲基-2,3,6,7-四氫-1h-環(huán)戊并[d]噠嗪-1,4(5h)-二酮pyrex小瓶裝有5,6-二氫-1h-環(huán)戊并[c]呋喃-1,3(4h)-二酮(1.0g,7.2mmol)和乙酸鉀(0.85g,8.7mmol)。向該固體中添加h2o:acoh的1:1混合物(10ml)和甲基肼(0.46ml,8.7mmol)。將小瓶密封并將反應(yīng)混合物在115℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并用甲苯(3x)濃縮至干。lcmsm/z(m+h)167。步驟2：4-氯-2-甲基-2,5,6,7-四氫-1h-環(huán)戊并[d]噠嗪-1-酮在100ml圓底燒瓶中，將粗2-甲基-2,3,6,7-四氫-1h-環(huán)戊并[d]噠嗪-1,4(5h)-二酮(1.2g,7.1mmol)溶于pocl3(30ml)中并加熱至110℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量pocl3。將殘余物慢慢傾入nahco3的飽和水溶液中并調(diào)節(jié)ph至約8。水相用二氯甲烷(3x)萃取，合并的有機(jī)相以na2so4干燥，過濾，濃縮并通過使用10-30％梯度的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑的硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(0.86g,66％)，其為棕色固體。lcmsm/z(m+h)199。中間體p的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸將喹啉-2-羧酸(2.5g,14mmol)和pto2(0.2g)于甲醇(50ml)中的混合物在氫氣下(15psi)在25℃攪拌5h，此時(shí)tlc顯示反應(yīng)完成。經(jīng)由過濾除去固體并減壓濃縮濾液，得到粗制的標(biāo)題化合物(1.5g,59％產(chǎn)率)，其為黃色固體。lcmsm/z(m+h)178。步驟2：1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯向經(jīng)攪拌且冷卻的1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸(1.5g,8.5mmol)和碳酸鉀(2.92g,21.2mmol)于dmf(30ml)中的混懸液中添加碘甲烷(3.0g,21mmol)。添加后，將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌2h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物傾入水(50ml)中，然后用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.6g,35％產(chǎn)率)，其為紅色固體。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)206。步驟3：1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酰胺將1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯(600mg,2.92mmol)于4m氨/甲醇溶液(20ml)中的混合物在80℃加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗制的標(biāo)題化合物(500mg,90％產(chǎn)率)，其為黃色固體。lcmsm/z(m+h)191。步驟4：(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲胺向經(jīng)冷卻(0℃)的1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酰胺(0.50g,2.63mmol)于四氫呋喃(50ml)中的溶液中添加lialh4(0.30g,7.9mmol)。添加后，將反應(yīng)混合物在60℃加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。通過添加naoh水溶液(10％,0.3ml)和水(1ml)淬滅該混合物，并過濾。減壓蒸發(fā)濾液得到粗制的標(biāo)題化合物(0.20g,43％產(chǎn)率)，其為黃色油狀物。lcmsm/z(m+h)177?；衔锓蛛x為外消旋混合物。中間體q的實(shí)驗(yàn)操作步驟1：8-(4-氯苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在pyrex小瓶中添加2-甲基丙-2-醇鈉(2.24g,23.4mmol)、ruphos第3代預(yù)催化劑(0.26g,0.31mmol)和1-氯-4-碘苯(5.57g,23.4mmol)。將小瓶抽真空并用n2(3x)清洗，然后添加甲苯(10ml)和1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.0ml,166mmol)。將小瓶抽真空并用n2(3x)清洗，然后在100℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度濃縮至干并通過硅膠色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到8-(4-氯苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.89g,98％產(chǎn)率)。lcmsm/z(m+h)254。步驟2：1-(4-氯苯基)哌啶-4-酮在250ml圓底燒瓶中，將8-(4-氯苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.89g,5.34mmol)稀釋于丙酮(100ml)，然后調(diào)節(jié)6m鹽酸水溶液(50ml)并反應(yīng)混合物回流加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，然后濃縮以除去丙酮。用6mnaoh(50ml)中和該水溶液，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(10％乙酸乙酯/己烷)純化粗殘余物，得到1-(4-氯苯基)哌啶-4-酮(2.96g,92％產(chǎn)率)，其為黃色固體。lcmsm/z(m+h)210。步驟3：3-溴-1-(4-氯苯基)哌啶-4-酮在50ml圓底燒瓶中，在n2氣氛下，將1-(4-氯苯基)哌啶-4-酮(0.500g,2.39mmol)稀釋于二氯甲烷(12ml)中并冷卻至-10℃(鹽/冰浴)。歷時(shí)3分鐘滴加溴(0.12ml,2.4mmol)，保持內(nèi)部反應(yīng)溫度為-2至-4℃。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并混合直至澄清。添加nahco3的飽和水溶液并將反應(yīng)混合物攪拌0.5h。分開各層并用二氯甲烷(1x)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥過濾，濃縮并直接用于后續(xù)反應(yīng)。lcmsm/z(m+h)288,290。步驟4：1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)哌啶-4-酮在100ml圓底燒瓶中，將粗3-溴-1-(4-氯苯基)哌啶-4-酮(688mg,2.39mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中并冷卻至0℃。然后添加二甲胺(2m于四氫呋喃中,4.78ml,9.56mmol)并使反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。濃縮粗反應(yīng)混合物并通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(212mg,35％產(chǎn)率)，其為油狀物。lcmsm/z(m+h)253。步驟5:1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)哌啶-4-酮肟在25ml圓底燒瓶中，將1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)哌啶-4-酮(0.21g,0.84mmol)和鹽酸羥胺(0.117g,1.68mmol)溶于乙醇(8ml)中。添加吡啶(0.22ml,2.72mmol)并將反應(yīng)混合物在80℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干并通過硅膠色譜(0-100％混合有二氯甲烷的90:10:1二氯甲烷:甲醇:nh4oh的梯度)純化，得到標(biāo)題化合物(0.18g,80％產(chǎn)率)，其為黃色油狀物。lcmsm/z(m+h)268。步驟6:1-(4-氯苯基)-n3,n3-二甲基哌啶-3,4-二胺在50ml圓底燒瓶中，將(e)-1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)哌啶-4-酮肟(0.18g,0.68mmol)用四氫呋喃(5ml)稀釋。將反應(yīng)燒瓶抽真空并用n2(3x)清洗。然后添加硼烷(2m于四氫呋喃中,1.35ml,1.35mmol)并將反應(yīng)混合物在70℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過添加甲醇(6ml)淬滅，然后在70℃加熱1h。將反應(yīng)混合物濃縮至干并通過硅膠色譜(50％二氯甲烷和50％90:10:1二氯甲烷:甲醇:nh4oh)純化，得到標(biāo)題化合物(0.071g,42％產(chǎn)率)，其為無色油狀物。lcmsm/z(m+h)254。化合物分離為非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。中間體r的實(shí)驗(yàn)操作1-(2-氯苯基)-n1,n1-二甲基乙-1,2-二胺標(biāo)題化合物根據(jù)專利wo1984003278中所述的操作自2-氯苯基乙腈制備。lcmsm/z(m+h)199?；衔锓蛛x為外消旋混合物。中間體s和t的實(shí)驗(yàn)操作使用合適的起始物質(zhì)代替2-氯苯基乙腈，以與中間體r類似的方式制備以下中間體。中間體u的實(shí)驗(yàn)操作(1r,2r)-1-二甲基氨基-2-茚滿醇將甲酸(90％purity,1.2ml)和37％甲醛水溶液(9ml)添加至(1r,2r)-1-氨基-2-茚滿醇(1.0g,6.7mmol)中。加熱至80℃3h后，將該溶液冷卻至室溫并用na2co3的飽和水溶液處理，以使溶液呈堿性。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)na2so4干燥，過濾并減壓濃縮。純化：40g硅膠柱，使用1:10:90nh4oh:甲醇:二氯甲烷/二氯甲烷,20％至100％歷經(jīng)6個(gè)柱體積。真空濃縮純級(jí)分得到標(biāo)題中間體(0.96g,81％產(chǎn)率)。lcmsm/z(m+h)178?；衔锓蛛x為單一對(duì)映異構(gòu)體。(1r,2s)-2-疊氮基-n,n-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-胺將(1r,2r)-1-(二甲基氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-醇(574mg,3.22mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中，添加三苯基膦(1.1g,4.2mmol)并溶解，冷卻至0℃。添加diad(970μl,4.83mmol)，攪拌15分鐘，然后添加dppa(830μl,3.86mmol)。攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成。將粗反應(yīng)混合物浸在硅膠上，通過柱色譜(1:10:90nh4oh:甲醇:二氯甲烷,0％至100％于二氯甲烷中)純化。三苯基膦氧化物與產(chǎn)物共同洗脫。真空濃縮后獲得標(biāo)題中間體。lcmsm/z(m+h)203。化合物分離為單一對(duì)映異構(gòu)體。(1r,2s)-n1,n1-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1,2-二胺將(1r,2s)-2-疊氮基-n,n-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-胺(645mg,3.21mmol,估計(jì)量)溶于乙酸乙酯(5ml)中，用氮?dú)?真空循環(huán)使反應(yīng)燒瓶脫氣，添加5％濕的pd/炭(360mg)。燒瓶用橡膠塞塞住，使用真空/h2循環(huán)置于氫氣氣氛下。攪拌60小時(shí)。反應(yīng)完成。在硅藻上過濾，使用乙酸乙酯洗滌鈀。高真空蒸發(fā)。產(chǎn)物立即用于下一步驟。(1r,2s)-n1,n1-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1,2-二胺(457mg,75％產(chǎn)率歷經(jīng)2步)。lcmsm/z(m+h)177。化合物分離為單一對(duì)映異構(gòu)體。中間體v的實(shí)驗(yàn)操作使用(1s,2s)-1-二甲基氨基-2-茚滿醇作為起始物質(zhì)代替(1r,2r)-1-二甲基氨基-2-茚滿醇，以與中間體u類似的方式制備標(biāo)題化合物?；衔锓蛛x為單一對(duì)映異構(gòu)體。實(shí)施例化合物的合成實(shí)施例1a/b8-((2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)氨基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮在微波條件下，將8-氯-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮(中間體a,100mg,0.510mmol)、n1,n1-二甲基-1-苯基乙-1,2-二胺(100mg,0.610mmol)、叔丁基-xphos(44mg,0.10mmol)、t-buok(115mg,1.02mmol)和pd2dba3(47mg,0.050mmol)于dmf(5ml)中的混合物在100℃在n2下加熱2h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物傾入水(5ml)中，然后用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。殘余物通過反相色譜(乙腈30-60％/0.1％nh4oh/水)純化，得到標(biāo)題化合物(24mg,14％產(chǎn)率)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.99-8.97(m,1h),8.63-8.61(m,1h),7.72-7.79(m,1h),7.37-7.32(m,5h),4.01-3.97(m,1h),3.88-3.71(m,5h),2.29(s,6h)。lcmsm/z(m+h)324。(s)-8-((2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)氨基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮和(r)-8-((2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基)氨基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮通過使用下節(jié)所述條件的sfc分離對(duì)映異構(gòu)體。(方法c:chiralpakid柱,5μm顆粒大小,2x10cm尺寸,75％co2/含有0.1％nh4oh的25％iproh洗脫劑,70ml/min流速,100巴壓力,40℃)。實(shí)施例2-18以與實(shí)施例1相似的方式，使用相應(yīng)中間體制備以下化合物：中間體a(實(shí)施例2、7、8、11、14-16和18)、中間體b(實(shí)施例3)、中間體c(實(shí)施例4)、中間體d(實(shí)施例5)、中間體e(實(shí)施例6)、中間體f(實(shí)施例9)、中間體g(實(shí)施例10)、中間體h(實(shí)施例12)、中間體i(實(shí)施例13)或中間體j(實(shí)施例17a/b)。使用市售的胺制備下表中的所有實(shí)施例。分離對(duì)映異構(gòu)體的具體條件報(bào)道于下節(jié)。實(shí)施例19步驟13-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)氨基)氮雜環(huán)丁-1-羧酸叔丁酯在微波條件下，將8-氯-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮(中間體c,300mg,1.53mmol)、3-氨基氮雜環(huán)丁-1-羧酸叔丁酯(318mg,1.83mmol)、叔丁基-xphos(132mg,0.300mmol)、t-buok(345mg,3.06mmol)和pd2dba3(141mg,0.150mmol)于dmf(8ml)中的混合物在100℃在n2下加熱2h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物傾入水(10ml)中，然后用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(220mg,43％產(chǎn)率)，其為棕色固體。lcmsm/z(m+h)332。步驟28-(氮雜環(huán)丁-3-基氨基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮向3-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)氨基)氮雜環(huán)丁-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.300mmol)于甲醇(3ml)中的溶液中添加2m氯化氫/甲醇(3ml)。將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌30min，然后真空濃縮。殘余物通過反相色譜(乙腈28-58％/0.1％nh4oh/水)純化，得到標(biāo)題化合物(8.2mg,12％產(chǎn)率)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.06-9.04(m,1h),8.64-8.62(m,1h),7.84-7.81(m,1h),4.79-4.77(m,1h),4.08-4.03(m,2h),3.95-3.91(m,2h),3.68(s,3h)。lcmsm/z(m+h)232。實(shí)施例204-((2-(二甲基氨基)-2-(4-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮將4-氯-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮(中間體f,100mg,0.515mmol),1-(4-氟苯基)-n1,n1-二甲基乙-1,2-二胺(180mg,1.04mmol)、2-甲基丙-2-醇鈉(100mg,1.04mmol)和ruphos第3代預(yù)催化劑(43mg,0.050mmol)于甲苯(5ml)中的混合物脫氣。將所得混合物在110℃加熱2h。將混合物冷卻并用乙酸乙酯和水萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)na2so4干燥，過濾，真空濃縮，并在使用乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯的10gbiotage硅膠柱上純化，得到標(biāo)題化合物(70mg,40％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,丙酮-d6)δ8.32-8.35(m,1h),7.77-7.88(m,3h),7.41-7.45(m,2h),7.11(t,j＝8.79hz,2h),5.80-5.85(m,1h),3.81-3.88(m,2h),3.61(s,3h),3.52-3.58(m,1h),2.23(s,6h)。lcmsm/z(m+h)341?；衔锓蛛x為外消旋混合物。實(shí)施例21-47以與實(shí)施例20相似的方式，使用相應(yīng)中間體制備以下化合物：中間體f(實(shí)施例21-30、33-35、38-45和47)、中間體m(實(shí)施例31)、中間體n(實(shí)施例36)、中間體o(實(shí)施例37)或中間體a(實(shí)施例32和46)。對(duì)于實(shí)施例25-27、32-34和46-47，根據(jù)前述操作(中間體r、s、t、q、u和v)制備二胺起始物質(zhì)。使用市售的二胺制備所有其它實(shí)施例。分離對(duì)映異構(gòu)體的具體條件報(bào)道于下節(jié)。實(shí)施例48以與實(shí)施例20相似的方式，使用t-burockphos第3代預(yù)催化劑代替ruphos第3代預(yù)催化劑制備以下化合物。實(shí)施例49步驟1：4-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮以與實(shí)施例20相似的方式，但在130℃代替在110℃加熱，制備標(biāo)題中間體。lcmsm/z(m+h)292。步驟2：2-((3-甲基-4-氧代-3,4-二氫酞嗪-1-基)氨基)乙醛在室溫，向4-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮(75mg,0.26mmol)于水(1ml)中的混懸液中添加1.25m氯化氫/乙醇(5.1ml,6.4mmol)。將反應(yīng)化合物在40℃加熱45min，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物未經(jīng)純化立即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)218。步驟3：4-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮向粗2-((3-甲基-4-氧代-3,4-二氫酞嗪-1-基)氨基)乙醛于甲醇(3ml)中的溶液中添加2-甲氧基-n-甲基乙胺(0.0688g,0.7722mmol)和氰基硼氫化鈉(0.024g,0.39mmol)。然后用乙酸調(diào)節(jié)ph至7，并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，之后用碳酸氫鈉水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物(重復(fù)3次)，并用na2so4干燥合并的有機(jī)層，過濾，并減壓濃縮至干。通過快速色譜(己烷/乙酸乙酯9:1至0:10)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(22mg,29％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(dd,j＝1.53,7.88hz,1h),8.07(d,j＝7.88hz,1h),7.88(dt,j＝1.42,7.61hz,1h),7.81(dt,j＝1.00,7.60hz,1h),6.69(br.s,1h),3.54-3.59(m,3h),3.46(t,j＝5.80hz,2h),3.35-3.41(m,2h),3.22(s,3h),2.60-2.80(m,2h),2.35(br.s.,2h),1.90(s,3h)。lcmsm/z(m+h)291。實(shí)施例50-51以與實(shí)施例49相似的方式制備以下化合物。使用市售的胺制備下表中的所有實(shí)施例。實(shí)施例52步驟1：4-(((1r,2r)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮在pyrex小瓶中，添加4-氯-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮(300mg,1.54mmol)、ruphos第3代預(yù)催化劑(121mg,0.154mmol)和叔丁醇鈉(444mg,4.62mmol)，將小瓶密封，將氣氛抽真空并用n2(3x)清洗。然后添加(+/-)-反式環(huán)己二胺(370μl,3.08mmol)于甲苯(6ml)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在加熱70℃過夜。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，借助甲醇沉積到硅膠上，并通過使用85％90:10:1二氯甲烷:甲醇:nh4oh作為洗脫劑的硅膠色譜純化。將產(chǎn)物級(jí)分濃縮并凍干，得到標(biāo)題化合物(191mg,45％產(chǎn)率)。lcmsm/z(m+h)273。步驟2：4-(((1r,2r)-2-(二甲基氨基)環(huán)己基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮在25ml圓底燒瓶中，將4-(((1r,2r)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮(129mg,0.48mmol)溶于甲醇(5ml)。添加甲醛(37％于水中,2ml)和甲酸(88％,2ml)，并將反應(yīng)混合物在90℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，傾入nahco3的飽和水溶液中，并用二氯甲烷萃取。萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾，真空濃縮，并通過硅膠色譜(用75％混合有二氯甲烷的90:10:1二氯甲烷:甲醇:nh4oh洗脫)純化，得到4-(((1r,2r)-2-(二甲基氨基)環(huán)己基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮(96mg,69％產(chǎn)率)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(dd,j＝1.4,7.8hz,1h),8.01(d,j＝7.9hz,1h),7.88(dt,j＝1.4,7.6hz,1h),7.84-7.78(m,1h),6.18(d,j＝4.8hz,1h),3.60(t,j＝4.4hz,1h),3.56(s,3h),2.54(d,j＝3.3hz,1h),2.39(d,j＝12.5hz,1h),2.19(s,6h),1.87-1.75(m,2h),1.65(br.s.,1h),1.32-1.09(m,4h)。lcmsm/z(m+h)301。(外消旋混合物；單一非對(duì)映異構(gòu)體；且未知相對(duì)立體化學(xué))實(shí)施例53-54以與實(shí)施例52相似的方式制備以下化合物。使用市售的胺制備下表中的所有實(shí)施例。分離對(duì)映異構(gòu)體的具體條件報(bào)道于下節(jié)。實(shí)施例55步驟1：1-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-4-(苯基磺?；?苯將4-(苯基磺酰基)苯甲醛(1.00g,4.06mmol)、硝基乙烷(3.05g,40.6mmol)和乙酸銨(0.08g,1mmol)的混合物在120℃加熱2h。將所得混合物冷卻，真空濃縮，并在40gbiotage硅膠柱上用己烷至30％乙酸乙酯/己烷純化，得到標(biāo)題化合物(360mg,30％產(chǎn)率)。lcmsm/z(m+na)326。未確定e/z立體化學(xué)。步驟2：(1s,2s)-n,n-二甲基-2-硝基-1-(4-(苯基磺?；?苯基)丙-1-胺向1-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-4-(苯基磺酰基)苯(0.360g,1.19mmol)中添加2m二甲胺于四氫呋喃中溶液(0.72ml,1.4mmol)。反應(yīng)完成后，真空濃縮反應(yīng)混合物并與甲醇共同蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(360mg,87％產(chǎn)率)，其為白色固體。由于化合物不穩(wěn)定，因此立即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)349?；衔锓蛛x為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：根據(jù)文獻(xiàn)記載，基于最可能的情形進(jìn)行歸屬。步驟3：(1s,2s)-n1,n1-二甲基-1-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙-1,2-二胺向(1s,2s)-n,n-二甲基-2-硝基-1-(4-(苯基磺?；?苯基)丙-1-胺(0.360g,1.03mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中添加氫氧化鈀(0.140g,1.03mmol)。將所得混合物在1大氣壓氫氣下攪拌18h?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾并將濾液真空濃縮至干。殘余物原樣用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)319?；衔锓蛛x為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：基于向前步驟，進(jìn)行歸屬。步驟4：4-(((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-1-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙-2-基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮以與實(shí)施例20相似的方式制備標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,丙酮-d6)δ8.35(dd,j＝2.47,6.68hz,1h),8.01(dd,j＝7.78,10.71hz,3h),7.86-7.93(m,2h),7.81-7.85(m,2h),7.61-7.73(m,3h),7.56(d,j＝8.24hz,2h),5.97(d,j＝2.93hz,1h),4.28-4.58(m,1h),3.72-3.82(m,1h),3.63(s,3h),2.17(s,6h),1.08(d,j＝6.23hz,3h)。lcmsm/z(m+h)477。化合物分離為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：根據(jù)文獻(xiàn)記載，基于最可能的情形進(jìn)行歸屬。實(shí)施例56-67以與實(shí)施例55相似的方式，使用相應(yīng)中間體制備以下化合物：中間體f(實(shí)施例56-57和59-63)或中間體a(實(shí)施例58和64-67)。分離對(duì)映異構(gòu)體的具體條件報(bào)道于下節(jié)。實(shí)施例68步驟1：4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯將4-甲酰基苯甲酸甲酯(10.0g,60.92mmol)和乙酸銨(0.90g,12mmol)于硝基乙烷(100ml)中的混合物在100℃加熱15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。真空濃縮溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯(150ml)并用水(2x100ml)洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(10.5g,78％產(chǎn)率)，其為黃色固體。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。未確定e/z立體化學(xué)。步驟2：4-((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-2-硝基丙基)苯甲酸甲酯向(z)-甲基4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(10.5g,47.5mmol)于四氫呋喃(15ml)中的混合物中添加2m二甲胺于四氫呋喃中的溶液(118.7ml,237.3mmol)。添加后，將混合物在25℃攪拌15h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗制的標(biāo)題化合物(10.6g,84％產(chǎn)率)，其為黃色固體。lcmsm/z(m+h)267?；衔锓蛛x為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：根據(jù)文獻(xiàn)記載，基于最可能的情形進(jìn)行歸屬。步驟3：4-((1s,2s)-2-氨基-1-(二甲基氨基)丙基)苯甲酸甲酯將4-((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-2-硝基丙基)苯甲酸甲酯(10.0g,37.5mmol)和雷尼鎳(raneyni)(5.0g)于甲醇(50ml)中的混合物在氫氣(15psi)下在25℃攪拌5h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。經(jīng)由過濾除去固體，并減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(8.6g,97％產(chǎn)率)，其為無色油狀物。lcmsm/z(m+h)237。化合物分離為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：基于向前步驟，進(jìn)行歸屬。步驟4：4-((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-2-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)氨基)丙基)苯甲酸甲酯在20個(gè)平行批次中，在微波條件下，將8-氯-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮(中間體a,300mg,1.53mmol)、4-((1s,2s)-2-氨基-1-(二甲基氨基)丙基)苯甲酸甲酯(543mg,2.30mmol)、t-buok(344mg,3.07mmol)和ruphos第3代預(yù)催化劑(30mg,0.04mmol)于dmf(8ml)中的混合物在100℃在n2下加熱2h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物傾入水(5ml)中然后用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并真空濃縮。通過反相色譜(乙腈50-80％/0.1％nh4oh/水)純化合并的殘余物，得到標(biāo)題化合物(將20個(gè)批次合并后獲得750mg,6％產(chǎn)率)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.02-9.00(m,1h),8.61-8.59(m,1h),8.02(d,j＝8.4hz,2h),7.86-7.89(m,1h),7.39(d,j＝8.0hz,2h),4.51-4.48(m,1h),3.91(s,3h),3.73(s,3h),3.72-3.70(m,1h),2.18(s,6h),1.13(d,j＝6.0hz,3h)。lcmsm/z(m+h)396。化合物分離為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：根據(jù)文獻(xiàn)記載，基于最可能的情形進(jìn)行歸屬。實(shí)施例69-75以與實(shí)施例68相似的方式，使用相應(yīng)中間體制備以下化合物：中間體l(實(shí)施例69)、中間體k(實(shí)施例70)、中間體g(實(shí)施例71)、中間體f(實(shí)施例73)或中間體a(實(shí)施例72和74-75)。對(duì)于實(shí)施例69-71和73-74，還可根據(jù)實(shí)施例55步驟1-3中的前述操作制備二胺起始物質(zhì)。分離對(duì)映異構(gòu)體的具體條件報(bào)道于下節(jié)。實(shí)施例76步驟14-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯酚以與實(shí)施例55的步驟1相似的方式，使用4-羥基苯甲醛代替4-(苯基磺?；?苯甲醛制備標(biāo)題中間體。lcmsm/z(m+h)180。未確定e/z立體化學(xué)。步驟21-(甲氧基甲氧基)-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯向4-(2-硝基乙烯基)苯酚(13.5g,81.8mmol)于乙腈(160ml)中并使用水浴保持在室溫的溶液中添加氯(甲氧基)甲烷(6.83ml,89.9mmol)，隨后按份添加碳酸銫(29.3g,89.9mmol)(注意：放熱反應(yīng))。在室溫1h后，添加額外的氯(甲氧基)甲烷(0.62ml,8.2mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌2h。當(dāng)tlc現(xiàn)實(shí)起始物質(zhì)完全消耗后，將反應(yīng)混合物用叔丁基甲基醚(200ml)稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。減壓濃縮濾液至干，得到橙-棕色油狀物，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)223。步驟3(1s,2s)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-n,n-二甲基-2-硝基丙-1-胺向粗1-(甲氧基甲氧基)-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(8.0g,36mmol)中添加2m二甲胺/四氫呋喃(89.6ml,179.2mmol)。添加后，將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后真空蒸發(fā)溶劑，得到粗標(biāo)題化合物。lcmsm/z(m+h)269。步驟4(1s,2s)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-n1,n1-二甲基丙-1,2-二胺以與實(shí)施例55的步驟3相似的方式制備標(biāo)題中間體。lcmsm/z(m+h)239。步驟54-(((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮以與實(shí)施例20相似的方式制備標(biāo)題中間體。lcmsm/z(m+h)397。步驟64-(((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)丙-2-基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮在室溫，向4-(((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙-2-基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮(1.5g,3.8mmol)(低純度)于甲醇(100ml)中的溶液中添加2m鹽酸水溶液(50ml)。將混合物加熱至45℃5小時(shí)，然后減壓濃縮。將水溶液的ph調(diào)節(jié)至8，且產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(重復(fù)2次)。將合并的有機(jī)層用na2so4干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過快速色譜(二氯甲烷/甲醇97:3至60:40)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(650mg,48％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.35(s,1h),8.27(dd,j＝1.31,7.88hz,1h),7.99(d,j＝8.00hz,1h),7.90(dt,j＝1.42,7.61hz,1h),7.81-7.86(m,1h),7.03(d,j＝8.54hz,2h),6.76(d,j＝8.54hz,2h),6.31(d,j＝4.16hz,1h),4.19-4.31(m,1h),3.61(s,3h),3.51(d,j＝9.63hz,1h),2.05(s,6h),1.02(d,j＝6.13hz,3h)。lcmsm/z(m+h)353?；衔锓蛛x為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：根據(jù)文獻(xiàn)記載，基于最可能的情形進(jìn)行歸屬。實(shí)施例774-((1-(4-(芐基氧基)苯基)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮在室溫，向1-(二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)丙-2-基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮(20mg,0.06mmol)于四氫呋喃(1ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇鈉(6.5mg,0.07mmol)和芐基溴(8μl,0.06mmol)。歷時(shí)數(shù)小時(shí)的時(shí)段后添加另外的2-甲基丙-2-醇鈉(26mg,0.28mmol)和芐基溴(32μl,0.24mmol)。在18h時(shí)段后，將所得混合物用乙酸乙酯和氯化銨的飽和溶液萃取。分離有機(jī)相并真空濃縮，且殘余物通過用乙酸乙酯至20％甲醇/乙酸乙酯的快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(10mg,40％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,丙酮-d6)δ8.36(d,j＝7.32hz,1h),7.77-7.98(m,3h),7.52(d,j＝7.32hz,2h),7.42(t,j＝7.32hz,2h),7.36(d,j＝7.32hz,1h),7.28(d,j＝8.42hz,2h),7.08(d,j＝8.61hz,2h),6.25-6.35(m,1h),5.14(s,2h),4.30(br.s.,1h),3.54-3.75(m,3h),2.17(s,6h),1.12(d,j＝6.04hz,3h)。lcmsm/z(m+h)443。化合物分離為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：根據(jù)文獻(xiàn)記載，基于最可能的情形進(jìn)行歸屬。實(shí)施例78-80以與實(shí)施例77相似的方式，使用烷基鹵化物代替芐基溴制備以下化合物。實(shí)施例814-((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-2-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)氨基)丙基)苯甲酸向經(jīng)攪拌的4-((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-2-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)氨基)丙基)苯甲酸甲酯(700mg,0.77mmol)于四氫呋喃(10ml)/水(5ml)中的溶液中按份添加氫氧化鋰(212mg,8.55mmol)。添加后，將混合物在80℃攪拌2h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。冷卻后，減壓濃縮該混合物。殘余物溶于水(5ml)中并用5m鹽酸水溶液酸化至ph3-4。經(jīng)由過濾收集所得析出物，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(400mg,59％產(chǎn)率)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.11-9.10(m,1h),8.72-8.69(m,1h),8.11(d,j＝7.6hz,2h),7.91-7.89(m,1h),7.58(d,j＝8.0hz,2h),4.61-4.58(m,1h),4.40-4.37(m,1h),3.81(s,3h),2.63(s,6h),1.18(d,j＝6.0hz,3h)。lcmsm/z(m+h)382?；衔锓蛛x為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：歸屬基于實(shí)施例68。實(shí)施例828-(((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-1-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)丙-2-基)氨基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6h)-酮將4-((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-2-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)氨基)丙基)苯甲酸(35mg,0.09mmol)、嗎啉(9mg,0.10mmol)、hatu(42mg,0.11mmol)和tea(11mg,0.11mmol)于dmf(8ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?0h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后將殘余物在二氯甲烷(10ml)與水(8ml)之間分配。減壓濃縮分離的有機(jī)相。通過反相色譜(乙腈4-34％/0.1％nh4oh/水)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(31.8mg,77％產(chǎn)率)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.05-9.03(m,1h),8.70-8.68(m,1h),7.88-7.86(m,1h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),4.51-4.49(m,1h),3.77-3.51(m,12h),2.22(s,6h),1.18(d,j＝6.0hz,3h)。lcmsm/z(m+h)451?；衔锓蛛x為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：歸屬基于實(shí)施例81。實(shí)施例83-85以與實(shí)施例82相似的方式制備以下化合物。使用市售的胺制備下表中的所有實(shí)施例。實(shí)施例864-((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-2-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)氨基)丙基)苯甲酸異丙酯向4-((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-2-((6-甲基-5-氧代-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)氨基)丙基)苯甲酸(35mg,0.09mmol)和碳酸鉀(25mg,0.15mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加2-碘丙烷(31mg,0.18mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌4h，此時(shí)lcms指示反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮該混合物。殘余物用乙酸乙酯(15ml)稀釋，用水(2x10ml)洗滌并減壓濃縮。殘余物通過反相色譜(乙腈15-45％/0.1％nh4oh/水)純化，得到標(biāo)題化合物(23mg,59％產(chǎn)率)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.05-9.04(m,1h),8.69-8.66(m,1h),8.03(d,j＝8.4hz,2h),7.87-7.84(m,1h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),5.26-5.24(m,1h),4.54-4.51(m,1h),3.77-3.73(m,4h),2.22(s,6h),1.40(d,j＝6.4hz,6h),1.17(d,j＝6.4hz,3h)。lcmsm/z(m+h)424?；衔锓蛛x為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：歸屬基于實(shí)施例81。實(shí)施例87以與實(shí)施例86相似的方式，使用芐基溴代替2-碘丙烷制備以下化合物。實(shí)施例884-(((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-1-(6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮向4-(((1s,2s)-1-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基酞嗪-1(2h)-酮(50mg,0.14mol)于乙酸(2ml)中的溶液中添加48wt.％hbr水溶液(0.2ml)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃3h，然后在冰水中淬滅。用碳酸鉀調(diào)節(jié)ph至10并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物(重復(fù)3次)。合并的有機(jī)層用na2so4干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過快速色譜(二氯甲烷/甲醇95:5至70:30)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(33mg,69％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(br.s,1h),8.26(dd,j＝1.42,7.77hz,1h),8.05(d,j＝8.10hz,1h),7.89(dt,j＝1.53,7.66hz,1h),7.80-7.86(m,1h),7.39(dd,j＝2.63,9.42hz,1h),7.10(d,j＝2.41hz,1h),6.32(d,j＝9.42hz,1h),6.26(d,j＝4.82hz,1h),4.24-4.35(m,1h),3.60(s,3h),3.32-3.36(m,1h),2.12(s,6h),1.06(d,j＝6.35hz,3h)。lcmsm/z(m+h)354。化合物分離為具有未知相對(duì)立體化學(xué)的外消旋混合物：歸屬基于實(shí)施例62。實(shí)施例89和90步驟1：1-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-3-甲基吡啶并[3,4-d]噠嗪-4(3h)-酮和4-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2h)-酮在pyrex小瓶中，添加4-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2h)-酮，和1-氯-3-甲基吡啶并[3,4-d]噠嗪-4(3h)-酮的1:1混合物(中間體h和i,300mg,1.53mmol)、ruphos第3代預(yù)催化劑(121mg,0.153mmol)和叔丁醇鈉(442mg,4.6mmol)，將小瓶密封，且將氣氛抽真空并用n2(3x)清洗。向該溶液中添加n1,n1-二甲基丙-1,2-二胺(395μl,3.07mmol)和甲苯(5ml)。將反應(yīng)混合物在100℃加熱3h。將粗反應(yīng)混合物真空濃縮，借助甲醇沉積到硅膠上，并通過40-100％梯度的90:10:1二氯甲烷:甲醇:nh4oh和二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠快速色譜純化。將產(chǎn)物級(jí)分真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的混合物(335mg,84％產(chǎn)率)，其為暗橙色油狀物。lcmsm/z(m+h)262。步驟2：1-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4(3h)-酮和4-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2h)-酮壓力容器裝有4-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2h)-酮，和1-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4(3h)-酮(335mg,1.28mmol)、tfa(15ml)和氧化鉑(iv)(60mg,0.26mmol)。將容器密封，抽真空并用n2(3x)清洗，抽真空并用h2(3x)清洗，用h2加壓至50psi并在環(huán)境溫度混合過夜。15小時(shí)后反應(yīng)完成，未觀察到三氟乙酰胺。將反應(yīng)混合物通過用二氯甲烷洗滌的硅藻土墊過濾，然后濃縮并直接用于以下反應(yīng)。lcmsm/z(m+h)266。步驟3：6-(4-氯苯基)-1-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4(3h)-酮和6-(4-氯苯基)-4-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2h)-酮在pyrex燒瓶中，添加ruphos第3代預(yù)催化劑(30mg,0.03mmol)及1-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-4(3h)-酮和4-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]噠嗪-1(2h)-酮(340mg,1.28mmol)、叔丁醇鈉(390mg,4.1mmol)和1-氯-4-碘苯(460mg,1.92mmol)。將小瓶抽真空并用n2(3x)清洗，然后添加甲苯(5ml)。將小瓶抽真空并用n2(3x)清洗，然后在100℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮至干并通過使用90:10:1二氯甲烷:甲醇:nh4oh作為洗脫劑的硅膠快速色譜純化。通過正相色譜未能分離區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物。使用反相hplc分離區(qū)域異構(gòu)體。使用10min10-55％梯度的水/mecn(0.1％tfa)方法。將實(shí)施例89(極性更大)和實(shí)施例90獨(dú)立地用nahco3的飽和水溶液處理，用二氯甲烷萃取，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮并凍干，得到兩種標(biāo)題化合物，其為黃色固體。實(shí)施例89(58mg,12％產(chǎn)率)：外消旋混合物1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29-7.24(m,2h),7.05-6.99(m,2h),5.38(d,j＝6.5hz,1h),4.01(s,2h),3.84-3.75(m,1h),3.52-3.45(m,6h),2.42-2.34(m,1h),2.23-2.13(m,8h),1.14(d,j＝6.3hz,3h)。lcmsm/z(m+h)376。實(shí)施例90(120mg,25％產(chǎn)率)：外消旋混合物1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31-7.26(m,2h),7.15-7.10(m,2h),5.53(d,j＝7.4hz,1h),3.93(d,j＝17.1hz,4h),3.49(s,3h),3.44(d,j＝4.6hz,2h),2.61-2.55(m,2h),2.43-2.35(m,1h),2.19(s,6h),1.18(d,j＝6.5hz,3h)。lcmsm/z(m+h)376。最終化合物的對(duì)映異構(gòu)體的分離在下述具體條件下，使用pic-100scr儀器(100巴壓力；40℃柱溫；70ml/min流速；220nmuv檢測(cè))，通過超臨界流體色譜分離一些最終化合物的對(duì)映異構(gòu)體。在下述具體條件下，使用waterstharsfc-80儀器(145巴壓力；38℃柱溫；220nmuv檢測(cè))，通過超臨界流體色譜(sfc)分離一些最終化合物的對(duì)映異構(gòu)體。生物學(xué)數(shù)據(jù)使用pcafalphalisa結(jié)合測(cè)定法針對(duì)抑制劑的ic50測(cè)量將經(jīng)his/flag表位標(biāo)記的pcaf719-832溴結(jié)構(gòu)域內(nèi)部(in-house)克隆，表達(dá)和純化至均質(zhì)。通過使用alphalisa技術(shù)(perkin-elmer)監(jiān)測(cè)生物素化的小分子配體(已知與pcaf溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合)與靶標(biāo)的接合(engagement)來評(píng)估本文公開的化合物的pcaf溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合和抑制。具體而言，在384孔中，在dmso(最終0.2％dmso)或dmso中的化合物稀釋系列的存在下，在50mmhepes(ph7.5)、75mmnacl、1mmtcep,0.01％(w/v)bsa和0.008％(w/v)brij-35中，proxiplatepcaf溴結(jié)構(gòu)域(最終225nm)與生物素化的小分子配體(最終6nm)組合。在室溫培育15分鐘后，添加alphalisa鏈霉親和素受體珠粒和alphalisa抗組氨酸供體珠粒，使得最終濃度分別為12.5μg/ml。平衡90分鐘后，在envision儀器上讀取板并使用四參數(shù)非線性曲線擬合計(jì)算ic50。使用上述通用操作確定實(shí)施例1-90的pcafic50值。雖然已經(jīng)描述了許多實(shí)施方案，但是可改變這些實(shí)施例以提供利用本文所述的化合物和方法的其它實(shí)施方案。因此，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而非通過實(shí)施例的方式所表示的具體實(shí)施方案來限定。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12