相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)根據(jù)35usc$119要求于2014年10月8日提交的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)第14188063.3號(hào)題為“17α-monoestersand17α,21-diestersofcortexoloneforuseinthetreatmentoftumors”的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其所有內(nèi)容通過(guò)引用全文并入本文。在一般概念中，本發(fā)明提供式(i)的某些11-脫氧皮質(zhì)醇衍生物和用于作為抗腫瘤活性成分使用，用于癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的有療效的或輔助的、或新輔助的或姑息的治療的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生物。本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種式(i)的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生物作為活性成分與至少一種生理上可接受的賦形劑的藥物組合物，并且涉及用于作為抗腫瘤活性成分使用，用于前期病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的有療效的或輔助的、或新輔助的或姑息的治療的同樣的藥物組合物。發(fā)明背景腫瘤(tumor)或贅生物(neoplasm)被定義為新組織團(tuán)塊(amassofnewtissue)，其獨(dú)立于其周?chē)Y(jié)構(gòu)存留和生長(zhǎng)，并且其沒(méi)有生理用途(doreland’smedicaldictionary，23ed.1960)。幾種分類(lèi)可用于腫瘤：對(duì)于本專(zhuān)利申請(qǐng)的開(kāi)發(fā)，最重要的是上皮腫瘤。上皮腫瘤是源自上皮細(xì)胞的贅生物，是作為中空內(nèi)臟和體表的內(nèi)襯的細(xì)胞類(lèi)型；這組包含許多最常見(jiàn)的癌癥，并且包含在乳腺、前列腺、肺、胰腺和胃腸道中發(fā)展的那些癌癥的大部分。在一些情況下，上皮腫瘤還能夠以在腫瘤細(xì)胞中存在給予腫瘤激素敏感性的特定激素受體為特征。上皮癌(carcinomas)是來(lái)自上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，在每一百個(gè)癌癥中約占85個(gè)(85％)。上皮癌的一個(gè)實(shí)例是胰腺癌(pancreaticcarcinoma)(也稱(chēng)胰腺癌(pancreaticcancer))。胰腺癌是最致命的癌癥形式之一。胰腺的外分泌和內(nèi)分泌細(xì)胞形成完全不同類(lèi)型的腫瘤。外分泌胰腺腫瘤構(gòu)成最常見(jiàn)類(lèi)型的胰腺癌(多于95％)。雖然良性(非癌性)囊腫和良性腫瘤(腺瘤)可在胰腺中發(fā)展，但大多數(shù)外分泌胰腺腫瘤是惡性的。胰腺癌，特別是外分泌胰腺癌，并且更特別是最常見(jiàn)的一種，即導(dǎo)管腺癌，落入男性死亡的五個(gè)最常見(jiàn)原因中，并且是女性死亡的第四大原因。它是具有最不利預(yù)后的腫瘤之一，診斷后5年的男性存活率僅為5％，女性為6％。最高發(fā)病率發(fā)生在60-70歲之間(aiom.lineaguidacarcinomadelpancreasesocrino,ed.2013)。外分泌胰腺癌的病因是未知的。存在公認(rèn)的遺傳傾向(家族性)和一些風(fēng)險(xiǎn)因素例如抽煙、脂肪飲食、2型糖尿病、慢性胰腺炎、環(huán)境因素例如溶劑或農(nóng)藥。外分泌胰腺癌在其早期階段是無(wú)癥狀的，并且這解釋了診斷的延遲，其通常在疾病處于晚期階段時(shí)進(jìn)行，除了在其他腹部疾病的診斷程序中意外檢測(cè)到。診斷為胰腺癌的患者典型地具有不良預(yù)后：考慮到上述診斷的延遲，只有約15％的病例顯示出限于胰腺的腫瘤，而在其余的病例中，在約25％的患者中檢測(cè)到擴(kuò)散至區(qū)域性(loco-regional)淋巴結(jié)，且在60％的病例中檢測(cè)到轉(zhuǎn)移的存在。該癌癥從診斷起的中位存活期(mediansurvival)為約三至六個(gè)月，而五年存活期顯著低于5％。當(dāng)可能時(shí)，胰腺癌的療法是手術(shù)，也伴隨姑息目的。根治性胰十二指腸切除術(shù)(radicalpancreaticoduodenectomy)是目前治愈的唯一機(jī)會(huì)，特別是對(duì)于微小病變。還與放射療法相關(guān)的藥物療法限于不可切除的病例、或當(dāng)轉(zhuǎn)移存在時(shí)、或作為手術(shù)后的輔助治療。盡管存在個(gè)體患者對(duì)吉西他濱或氟尿嘧啶，或?qū)Χ嗳岜刃?、甲氨蝶呤、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、厄洛替尼等的聯(lián)合方案有反應(yīng)的偶爾報(bào)道，但化療的結(jié)果通常不能令人滿(mǎn)意并且經(jīng)常不比完全不治療好(martindale，31ed.,第530頁(yè))。theve等人在1983年綜述了性激素對(duì)胰腺的可能影響，基于關(guān)于胰腺組織中類(lèi)固醇受體蛋白、人胰腺中雌激素結(jié)合蛋白的高容量以及人胰腺組織轉(zhuǎn)化主要外周雌激素即硫酸雌酮進(jìn)入終末生物活性雌二醇-17β的報(bào)道。在這種背景下，他們嘗試在有不可切除的胰腺腺癌的患者中使用他莫昔芬(雌激素受體的拮抗劑)，一些初步結(jié)果與wong等人在1993年的結(jié)果相似。隨后幾年的臨床實(shí)踐并沒(méi)有給出預(yù)期的結(jié)果，但結(jié)論是即使抗雌激素不構(gòu)成療法的最佳形式，其他種類(lèi)的激素治療也應(yīng)該在胰腺癌中被嘗試。鑒于以上，迫切需要腫瘤治療的新方法，特別地，用于癌癥的治療，并且更特別是用于上皮腫瘤的治療，特別是用于前列腺癌或胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)的治療。稱(chēng)為11-脫氧皮質(zhì)醇的17α-單酯、21-單酯和17α,21-二酯的許多化合物及其制備方法是本領(lǐng)域已知的。wo03/014141描述了主要具有抗雄激素活性的屬于與11-脫氧皮質(zhì)醇(也稱(chēng)為11-脫氧皮質(zhì)酮(11-deoxycortisone))結(jié)構(gòu)相關(guān)的類(lèi)固醇家族的化合物。這些化合物，例如11-脫氧皮質(zhì)醇17α-丙酸酯，通過(guò)干擾雄激素激素對(duì)組織中雄激素受體(ar)的直接作用起作用。wo2007/031349公開(kāi)了9,11-脫氫皮質(zhì)醇的c3-c1017α-酯，其是與11-脫氧皮質(zhì)醇結(jié)構(gòu)相關(guān)的衍生物，作為抗促性腺激素劑，其可對(duì)治療與過(guò)量促性腺激素產(chǎn)生密切相關(guān)的紊亂有用。wo2009/019138公開(kāi)了用于獲得11-脫氧皮質(zhì)醇的17α-單酯和9,11-脫氫皮質(zhì)醇的酶解方法；此外，它還公開(kāi)了幾種結(jié)晶形式的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-丙酸酯的存在，即結(jié)晶i型、i型、iii型和水合物iv型，以及獲得它們的某些方法。醋酸環(huán)丙孕酮(簡(jiǎn)稱(chēng)cpa)是一種合成類(lèi)固醇，被認(rèn)為是用于治療雄激素敏感性腫瘤，特別是前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。醋酸環(huán)丙孕酮的標(biāo)準(zhǔn)療法在具有雄激素受體表達(dá)減少或缺失的腫瘤中結(jié)果很無(wú)效(br.j.cancer(1989)，60,789-792)。在本領(lǐng)域已知的是，17α-酯化的存在賦予11-脫氧皮質(zhì)醇17α-酯不同的抗雄激素活性，該活性在動(dòng)物中證實(shí)(celasco等人，arzneim-forsch2005；5：179,581-7)?，F(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在分離的癌細(xì)胞系和在進(jìn)入動(dòng)物的異種移植的前列腺和胰腺癌中，11-脫氧皮質(zhì)醇17α(alpha)-單酯、21-單酯和17α(alpha),21-二酯均具有非預(yù)期的抗腫瘤作用。本發(fā)明的抗腫瘤作用在攜帶雄激素受體的癌細(xì)胞(ar+)中(例如在前列腺癌細(xì)胞lncap或胰腺癌細(xì)胞panc1的情況下)，以及出人意料地在雄激素受體表達(dá)缺失或減少的細(xì)胞(ar-)中(例如前列腺癌細(xì)胞pc3或胰腺癌細(xì)胞miapaca)均是明顯的。本發(fā)明的抗腫瘤作用在乳腺癌和gi道癌中也是明顯的。附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明現(xiàn)將通過(guò)以下非限制性附圖和實(shí)施例來(lái)描述。圖1：在裸小鼠的異種移植動(dòng)物模型(miapaca胰腺細(xì)胞系)中以低劑量(230μm)和高劑量(1150μm)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(在圖中被稱(chēng)為“06”和“cb-03-06”)相對(duì)于治療開(kāi)始時(shí)測(cè)量的胰腺腫瘤體積的平均變化。提及“媒介物”是用生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素的對(duì)照處理組。小鼠連續(xù)28天被用化合物和媒介物每天sc處理。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天。圖2：在裸小鼠的異種移植動(dòng)物模型(miapaca胰腺細(xì)胞系)中以低劑量(230μm)和高劑量(1150μm)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(在圖中被稱(chēng)為“10”和“cb-03-10”)相對(duì)于治療開(kāi)始時(shí)測(cè)量的胰腺腫瘤體積的平均變化。提及“媒介物”是用生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素的對(duì)照處理組。小鼠連續(xù)28天被用化合物和媒介物每天sc處理。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天。圖3：在裸小鼠的異種移植動(dòng)物模型(miapaca胰腺細(xì)胞系)中用醋酸環(huán)丙孕酮(在圖中稱(chēng)為cpa)、11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(在圖中稱(chēng)為“10”)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(在圖中稱(chēng)為“06”)(每種化合物以低劑量和高劑量)，以及用“媒介物”(即生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素)處理對(duì)照組相對(duì)于治療開(kāi)始時(shí)測(cè)量的胰腺腫瘤體積的平均變化。所有小鼠連續(xù)28天(治療天數(shù))被用化合物和媒介物每天sc治療。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天。圖4：顯示來(lái)自于圖3的最佳劑量相對(duì)于媒介物(即生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素)處理對(duì)照組的p值的圖。所有小鼠連續(xù)28天被用化合物和媒介物每天sc處理。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天(治療天數(shù))。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天。圖5：人前列腺(a)和胰腺(b)癌細(xì)胞系中的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的細(xì)胞毒性的劑量滴定。圖6：癌細(xì)胞系上的ar表達(dá)水平。圖7：cb-03-06糖皮質(zhì)激素拮抗劑活性。圖8：cb-03-06糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑活性。圖9：在miapaca2細(xì)胞中cb-03-06對(duì)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。圖10：在miapaca2細(xì)胞中不同濃度的cb-03-06對(duì)細(xì)胞周期停滯的誘導(dǎo)。圖11：在miapaca2細(xì)胞中胱天蛋白酶激活的時(shí)間過(guò)程(8-24-48小時(shí))。20μm(條紋條)或50μm(實(shí)心條)表示化合物的濃度。圖12：lncap前列腺癌細(xì)胞系上的胱天蛋白酶激活的時(shí)間過(guò)程。圖13：(a)人和(b)大鼠血漿中cb-03-06的體外代謝。圖14：皮下和口服施用后，在小鼠血漿中體內(nèi)評(píng)估的cb-03-06的藥代動(dòng)力學(xué)。圖15：皮下施用時(shí)，cb-03-06對(duì)胰腺癌的小鼠異種移植模型的體內(nèi)抗腫瘤活性。圖16：通過(guò)口服管飼施用時(shí)，在前列腺癌的小鼠異種移植模型中cb-03-06的體內(nèi)抗腫瘤活性。圖17：cb-03-06對(duì)來(lái)自lncap癌細(xì)胞系的體外基線(xiàn)psa分泌的抑制。圖18：不同癌細(xì)胞系中的雄激素和糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)。定義除非另有定義，否則本文使用的所有領(lǐng)域術(shù)語(yǔ)、符號(hào)和其他科學(xué)術(shù)語(yǔ)意圖具有本公開(kāi)內(nèi)容所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。在一些情況下，為了清楚和/或便捷引用，本文定義了具有通常理解的含義的術(shù)語(yǔ)；因此，本文包含這些定義不應(yīng)被解釋為代表與本領(lǐng)域中通常理解的實(shí)質(zhì)差異。特別地，本文中術(shù)語(yǔ)“生理上可接受的賦形劑”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指其本身沒(méi)有任何藥理學(xué)作用的物質(zhì)，并且當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人時(shí)不產(chǎn)生不良反應(yīng)。生理上可接受的賦形劑是本領(lǐng)域熟知的，并且例如在handbookofpharmaceuticalexcipients，第六版(2009)中公開(kāi)，通過(guò)引用并入本文。本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和直鏈或支鏈烴。本文的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族單環(huán)和多碳環(huán)系統(tǒng)，其中多碳環(huán)系統(tǒng)中的個(gè)體碳環(huán)可通過(guò)單鍵彼此稠合或附接。合適的“芳基”基團(tuán)包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基等等。本文的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指在環(huán)系統(tǒng)中包括至少一個(gè)雜原子的芳族單碳環(huán)和多碳環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜原子選自包括但不限于氮、硫、氧等等的組，并且其中多碳環(huán)系統(tǒng)中的個(gè)體環(huán)可通過(guò)單鍵彼此稠合或附接。合適的“雜芳基”基團(tuán)包括但不限于吡啶基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基(thiofuranyl)等。“芳基基團(tuán)”可在環(huán)的至少一個(gè)碳原子上被選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烯基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烯基、低級(jí)烯氧基、鹵素、硝基、氰基、低級(jí)烷硫基等等的基團(tuán)任選地取代。“雜芳基基團(tuán)”可在環(huán)的至少一個(gè)碳原子上或至少一個(gè)雜原子上被選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烯基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)鹵代烯基、低級(jí)烯氧基、鹵素、硝基、氰基、低級(jí)烷硫基等等的基團(tuán)任選地取代。本文的術(shù)語(yǔ)“大約”是指可能在測(cè)量中發(fā)生的實(shí)驗(yàn)誤差的范圍。術(shù)語(yǔ)“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包含(including)”和“含有(containing)”將被解釋為開(kāi)放式術(shù)語(yǔ)(即意味著“包含但不限于”)，并且將被認(rèn)為是包含和/或還提供支持給如“主要由...組成(consistessentiallyof)”、“主要由...組成(consistingessentiallyof)”、“由...組成(consistof)”或“由...組成(consistingof)”的術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)“主要由...組成(consistessentiallyof)”、“主要由...組成(consistingessentiallyof)”將被解釋為半封閉式術(shù)語(yǔ)(semi-closedterms)，意味著不包含實(shí)質(zhì)上影響本發(fā)明的基本和新穎特征的其他成分(任選地賦形劑可因此被包含)。術(shù)語(yǔ)“由...組成(consistof)”、“由...組成(consistingof)”將被解釋為封閉式術(shù)語(yǔ)。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”和“有效量”是指足以引起期望的生物反應(yīng)的量。在本發(fā)明中，期望的生物反應(yīng)是抑制、減少或改善疾病、紊亂或狀況的嚴(yán)重性、持續(xù)時(shí)間、進(jìn)展或發(fā)作，阻止疾病、紊亂或狀況或與疾病、紊亂或狀況相關(guān)的癥狀的前進(jìn)、復(fù)發(fā)或進(jìn)展。施用于受試者的化合物的精確量將取決于施用形式，疾病、紊亂或狀況的類(lèi)型和嚴(yán)重性以及受試者的特征，例如總體健康、年齡、性別、體重和對(duì)藥物的耐受性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)這些和其他因素確定合適的劑量。對(duì)于經(jīng)批準(zhǔn)的劑合適的劑量是已知的，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)受試者的狀況、被治療的狀況的類(lèi)型和所使用的本文描述的化合物的量來(lái)調(diào)整。在其中量未被明確指出的情況下，應(yīng)假定有效量。例如，對(duì)于治療性治療，本文所述的化合物和藥物組合物能夠以約0.01至100mg/kg體重/天的劑量范圍施用于受試者用于治療性治療。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“治療(treat)”、“治療(treatment)”和“治療(treating)”是指治療性治療(therapeutictreatments)，包括由施用一種或多種治療(例如，一種或更多治療劑，例如本發(fā)明的化合物或組合物)導(dǎo)致的減少或改善疾病、紊亂或狀況的進(jìn)展、嚴(yán)重性和/或持續(xù)時(shí)間、或改善疾病、系統(tǒng)或狀況的一種或更多種癥狀(具體地，一種或更多種可辨別的癥狀)。在具體實(shí)施方案中，治療性治療包含改善疾病、紊亂或狀況的至少一種可測(cè)量的物理參數(shù)。在其他實(shí)施方案中，治療性治療包含物理上通過(guò)例如可辨別的癥狀的穩(wěn)定、或生理上通過(guò)物理參數(shù)的穩(wěn)定，或是通過(guò)兩者來(lái)抑制狀況的進(jìn)展。在其他實(shí)施方案中，治療性治療包含疾病、紊亂或狀況的減少或穩(wěn)定。本文使用的術(shù)語(yǔ)“有療效的治療”是指旨在治愈疾病或旨在改善與疾病相關(guān)的癥狀的治療。本文使用的術(shù)語(yǔ)“姑息治療”是指不旨在治愈疾病而是旨在提供緩解的治療或療法。本文使用的術(shù)語(yǔ)“輔助治療”是指除基本的、主要的或初始的治療之外給予的治療。本文使用的術(shù)語(yǔ)“新輔助治療”是指在主要治療之前給予的治療，其目的是減少腫瘤的大小或程度，從而減輕如果腫瘤的大小或程度沒(méi)有減少將會(huì)需要的更廣泛的治療技術(shù)的后果。如本文所述的，本發(fā)明的化合物可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代，例如在以下通常地闡明，或由本發(fā)明的特定種類(lèi)舉例說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，短語(yǔ)“任選地取代的”與短語(yǔ)“取代或未取代的”互換使用。通常，術(shù)語(yǔ)“取代的”無(wú)論在其前是否有術(shù)語(yǔ)“任選地”，都是指用特定的取代基的自由基取代給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫自由基。除非另有說(shuō)明，否則任選地取代的基團(tuán)可在該基團(tuán)的每個(gè)可取代位置具有取代基。當(dāng)在給定的結(jié)構(gòu)中多于一個(gè)位置能夠被選自指定的組的多于一個(gè)取代基取代時(shí)，取代基可在每個(gè)位置處是相同的或是不同的。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“任選地取代的”在列表之前時(shí)，所述術(shù)語(yǔ)是指該列表中的所有隨后的可取代基團(tuán)。如果取代基自由基或結(jié)構(gòu)未被標(biāo)明或定義為“任選地取代的”，則該取代基自由基或結(jié)構(gòu)是未被取代的。本發(fā)明設(shè)想的取代基的選擇和取代基的組合是導(dǎo)致形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的那些。本文使用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”是指當(dāng)經(jīng)受允許其生產(chǎn)、檢測(cè)、以及特別是其回收、純化和用于本文公開(kāi)的一個(gè)或多個(gè)目的的用途的條件時(shí)大體上不改變的化合物。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在不存在水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的情況下在40℃或更低的溫度下保持至少一周時(shí)大體上不改變的化合物。只有那些導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的取代基的選擇和組合被設(shè)想。這樣的選擇和組合對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是明顯的，并且可在沒(méi)有過(guò)多實(shí)驗(yàn)的情況下被確定。術(shù)語(yǔ)“同時(shí)、分開(kāi)或順序施用”在本文是指同時(shí)施用第一種和第二種化合物，或以使得兩種化合物同時(shí)作用于患者身體的方式施用，或以使得提供治療作用的方式在一種化合物之后施用另一種化合物。在一些實(shí)施方案中，化合物是與餐食一起服用的。在其他實(shí)施方案中，化合物是在餐后服用的，例如餐后30分鐘或60分鐘。在一些實(shí)施方案中，給患者施用一種化合物一段時(shí)間，繼而施用另一種化合物。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“受試者”和“患者”可互換地使用。術(shù)語(yǔ)“受試者”和“患者”是指動(dòng)物(例如，鳥(niǎo)，例如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動(dòng)物)，具體地說(shuō)“哺乳動(dòng)物”，包含非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(例如，牛、豬、馬、綿羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗和小鼠)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(例如，猴、黑猩猩和人類(lèi))，更具體地說(shuō)是人類(lèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人。發(fā)明詳述現(xiàn)在已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，一些11-脫氧皮質(zhì)醇衍生物具有針對(duì)腫瘤，優(yōu)選上皮和/或激素依賴(lài)性腫瘤的有治療意義的抗腫瘤特性。根據(jù)一般概念，本發(fā)明由式i的化合物來(lái)表示其中r是氫或c(o)-r1，其中r1是含有2至5個(gè)碳原子的線(xiàn)性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個(gè)碳原子的線(xiàn)性烷基鏈或任選地取代的芳基基團(tuán)或任選地取代的雜芳基基團(tuán)。優(yōu)選的式(i)的化合物是其中r是氫或c(o)-r1的那些，其中r1是ch2ch3且其中r'是-(ch2)3-ch3或苯基。最優(yōu)選的式(i)的化合物是其中r是氫并且r’是苯基的化合物，即11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(本文還稱(chēng)為“06”或“cb-03-06”)，其式在本文報(bào)告如下：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、前藥和其他衍生物本文所述的化合物能夠以游離形式，或在適當(dāng)時(shí)以鹽形式存在。藥學(xué)上可接受的那些鹽是特別有意義的，因?yàn)樗鼈冊(cè)跒榱酸t(yī)療目的施用以下描述的化合物中有用。不是藥學(xué)上可接受的鹽在制造方法中、用于分離和純化目的是有用的，并且在一些情況下，用于分離本發(fā)明化合物或其中間體的立體異構(gòu)形式。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人類(lèi)和低等動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)母弊饔美缍拘?、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比匹配的化合物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences，1977,66,1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，其通過(guò)引用并入本文。本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包含衍生自合適的無(wú)機(jī)和有機(jī)的酸和堿的那些。這些鹽能夠在化合物的最終分離和純化期間原位制備。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括不同的藥學(xué)上可接受的鹽的混合物/組合以及游離形式的化合物和藥學(xué)上可接受的鹽的混合物/組合。除了本文所述的化合物之外，這些化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物(例如，水合物)和包合物也可在組合物中采用以治療或預(yù)防本文標(biāo)明的紊亂。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的溶劑化物”是由一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子與本文所述的化合物之一締合形成的溶劑化物。術(shù)語(yǔ)溶劑化物包括水合物(例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“水合物”是指還包含化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的量的由非共價(jià)分子間力結(jié)合的水的本文所述的化合物或其鹽。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“包合物”是指處于包含具有捕獲在其中的客體分子(例如，溶劑或水)的空間(例如，通道)的晶格(crystallattice)形式的本文所述的化合物或其鹽。除了本文所述的化合物之外，這些化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥也可在組合物中采用以治療或預(yù)防本文標(biāo)明的紊亂?！八帉W(xué)上可接受的衍生物或前藥”包含本文所述的化合物的任何藥學(xué)上可接受的酯、酯的鹽或其他衍生物或其鹽，其在施用于接受者時(shí)能夠直接或間接地提供本文所述的化合物或其抑制活性代謝物或殘留物。特別有利的衍生物或前藥是當(dāng)將此類(lèi)化合物施用到患者時(shí)增加化合物的生物利用度(例如，通過(guò)允許口服施用的化合物更容易被吸收到血液中)的那些，或增強(qiáng)向與母體物質(zhì)有關(guān)的生物學(xué)隔室(例如，腦或淋巴系統(tǒng))遞送母體化合物的那些。本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的前藥包含但不限于酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。藥用用途在一般概念下，本發(fā)明由用于作為藥物使用的式(i)的化合物代表。例如，本發(fā)明涉及用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑使用的所述式(i)的化合物。在又另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及所述式(i)的化合物，所述化合物用于在由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的疾病或紊亂的治療中使用。在仍另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用的所述式(i)的化合物；根據(jù)另一個(gè)方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。理想地，本發(fā)明涉及用于作為抗腫瘤劑使用的所述式(i)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)目的由用于作為藥物使用的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)表示。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑使用的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯。在又另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于在由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的疾病或紊亂的治療中使用的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯。在仍另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯；根據(jù)另一個(gè)方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。理想地，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯用于作為抗腫瘤劑使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述腫瘤疾病是實(shí)體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如，舉例來(lái)說(shuō)，前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述上皮腫瘤是前列腺癌、(優(yōu)選外分泌胰腺癌)、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)和乳腺癌(優(yōu)選三陰性乳腺癌(tnbc))。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，腫瘤疾病是前列腺癌。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，前列腺癌是腺癌。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，腫瘤疾病是具有缺失的或減少的雄激素受體的表達(dá)的前列腺癌。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。理想地，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)用于作為抗腫瘤劑使用，其中腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)的一種特別有利的用途，是用于在已經(jīng)或已經(jīng)變得對(duì)抗雄激素治療，例如恩扎魯胺有抗性的前列腺癌癥的治療中使用。這是本發(fā)明的特別有利的實(shí)施方案，因?yàn)樽罱呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，在6個(gè)月的治療之后，因?yàn)閍r已經(jīng)突變或改變，30％的癌癥變得對(duì)恩扎魯胺有抗性。有趣的是，這些有抗性的癌細(xì)胞上調(diào)gr。11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)能夠治療這類(lèi)癌癥，因?yàn)榛钚砸餐ㄟ^(guò)gr介導(dǎo)。在本文公開(kāi)的發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，外分泌胰腺癌是腺癌。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，外分泌胰腺癌具有缺失或減少的雄激素受體的表達(dá)。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述上皮腫瘤是胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)。在本文公開(kāi)的發(fā)明的仍然優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述上皮腫瘤是乳腺癌(優(yōu)選三陰性乳腺癌)。任選地，被治療的受試者或患者是對(duì)常規(guī)療法的無(wú)反應(yīng)或復(fù)發(fā)者。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(i)的化合物，其中r為氫并且r’為苯基，即11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(本文也稱(chēng)為“06”或“cb-03-06”)，用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用；根據(jù)另一個(gè)方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。本發(fā)明的另一個(gè)目的是11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(本文也稱(chēng)為“05”或“cb-03-05”)，表示為：cb-03-05(11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯)用于作為藥物使用。cb-03-05(11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯)將會(huì)在以下討論，并且能夠作為藥物使用，以治療關(guān)于11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)如上描述的相同狀況。本發(fā)明的另一個(gè)目的是式i的化合物，優(yōu)選11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯或11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯，或包括所述化合物的藥物制劑，用于在藥物的制造中使用。例如，式i的化合物，優(yōu)選11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯或11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯，或包括所述化合物的藥物制劑，可用于在用于治療癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的藥物的制造中使用；根據(jù)另一個(gè)方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。理想地，這些化合物或包括所述化合物的藥物制劑用于在抗腫瘤劑的制造中使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述腫瘤疾病是實(shí)體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如，舉例來(lái)說(shuō)，前列腺癌、乳腺癌(mammarycarcinoma)(優(yōu)選三陰性乳腺癌(triplenegativebreastcancer))、胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式i的化合物，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯或11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯，或包括所述化合物的藥物制劑，用于在用于治療由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的疾病或紊亂的藥物的制造中使用。在一個(gè)方面，本文公開(kāi)的發(fā)明提供了一種用于治療癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的方法，所述方法包括對(duì)有相應(yīng)需要的受試者，對(duì)有相應(yīng)需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(i)的化合物：其中r是氫或c(o)-r1，其中r1是含有2至5個(gè)碳原子的線(xiàn)性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個(gè)碳原子的線(xiàn)性烷基鏈或任選地取代的芳基基團(tuán)或任選地取代的雜芳基基團(tuán)。優(yōu)選地，所述哺乳動(dòng)物是人。優(yōu)選地，本文公開(kāi)的發(fā)明提供了一種用于治療癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的方法，所述方法包括對(duì)有相應(yīng)需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯或11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯。優(yōu)選地，所述哺乳動(dòng)物是人。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的發(fā)明提供了一種用于治療腫瘤的方法，所述方法包括對(duì)有相應(yīng)需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯或11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯。在這些實(shí)施方案中，所述腫瘤疾病是實(shí)體瘤，特別是上皮腫瘤，例如，舉例來(lái)說(shuō)，前列腺癌、乳腺癌(優(yōu)選三陰性乳腺癌)、子宮癌、胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述上皮腫瘤是前列腺癌、胰腺癌，更優(yōu)選外分泌胰腺癌或乳腺癌，例如三陰性乳腺癌。任選地，被治療的受試者或患者是對(duì)常規(guī)療法的無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)者。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法包括施用有效量的式(i)的化合物，其中r是氫并且r'是苯基，即11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯。本發(fā)明的化合物能夠用于不同的治療應(yīng)用，特別是腫瘤學(xué)應(yīng)用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文公開(kāi)的根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)和前列腺癌的治愈的或輔助的、或新輔助的或姑息的治療特別有效。本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)的說(shuō)明將在下文的實(shí)驗(yàn)部分中找到。式(i)的化合物可根據(jù)任何常規(guī)方法制備，例如通過(guò)wo03/014141和wo2009/019138中公開(kāi)的方法，其內(nèi)容通過(guò)引用全文并入本文。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，這些化合物能夠根據(jù)分別在實(shí)施例10和11公開(kāi)的方法制備。藥物組合物本文所述的化合物能夠配制成還包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、輔劑(adjuvant)或媒介物(vehicle)的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括本文所述的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、輔劑或媒介物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包括有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、輔劑或媒介物的藥物組合物。藥學(xué)上可接受的載體包含，例如關(guān)于預(yù)期施用形式適當(dāng)選擇的，并且與常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐一致的藥物稀釋劑、賦形劑或載體。根據(jù)最優(yōu)選的實(shí)施方案，所述藥物組合物包含與至少一種生理上可接受的賦形劑關(guān)聯(lián)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)作為活性成分。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述藥物組合物包含與至少一種生理上可接受的賦形劑關(guān)聯(lián)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)作為活性成分。在另一個(gè)目的中，所述藥物組合物用于作為藥物使用。在另一個(gè)目的中，所述藥物組合物用于在癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用；根據(jù)另一個(gè)方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。在另一個(gè)目的中，所述藥物組合物用于作為抗腫瘤劑使用。優(yōu)選地，所述腫瘤疾病是實(shí)體瘤。更優(yōu)選地，所述實(shí)體瘤是上皮腫瘤，例如，舉例來(lái)說(shuō)，前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述上皮腫瘤是前列腺癌和胰腺癌(更優(yōu)選外分泌胰腺癌)、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)和乳腺癌(優(yōu)選三陰性乳腺癌)。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，腫瘤疾病是前列腺癌。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，前列腺癌是腺癌。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，腫瘤疾病是具有突變、缺失或減少表達(dá)的ar的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對(duì)抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。在本文公開(kāi)的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，外分泌胰腺癌是腺癌。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，外分泌胰腺癌具有缺失或減少的ar的表達(dá)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳腺癌是三陰性乳腺癌(tnbc)。任選地，被治療的受試者或患者是對(duì)常規(guī)療法的無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)者。在本發(fā)明的另一個(gè)目的中，所述藥物組合物包括用于在用于治療癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的藥物的制造中使用的11-脫氧皮質(zhì)醇-17-α-苯甲酸酯；根據(jù)另一個(gè)方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。在另一個(gè)目的中，所述藥物組合物用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑使用。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于在用于治療由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的疾病或紊亂的藥物的制備中使用的所述藥物組合物。在最優(yōu)選的目的中，所述藥物組合物包括11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥物組合物可含有至少另一種活性成分，優(yōu)選化療活性成分，任選地作為用于同時(shí)、分別或順序施用的組合。本發(fā)明的藥物組合物能夠是固體形式，例如，舉例來(lái)說(shuō)，粉劑、冷凍干燥粉劑、顆粒劑、丸劑、片劑或膠囊劑。如果需要，還可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。本發(fā)明的化合物也能夠是具有一種或多種賦形劑的微膠囊形式。片劑、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型能夠制備為帶有包衣和殼，例如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其他包衣。用于固體藥物組合物的合適的賦形劑可選自但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類(lèi)別，例如吸附劑、填充劑、表面活性劑、壓縮助劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、稀釋劑、分散劑、流動(dòng)促進(jìn)劑、冷凍干燥劑、助流劑、凍干助劑、成膜劑、染料、抗氧化劑等。作為實(shí)例，用于固體藥物組合物的合適賦形劑能夠以非限制性方式選自磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素以及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、包衣劑、染料和蠟。這些賦形劑的任何混合物能夠根據(jù)本發(fā)明適當(dāng)?shù)厥褂?。根?jù)本發(fā)明，例如片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊等的固體藥物組合物能夠配制成即時(shí)釋放形式或延遲釋放形式或控制釋放形式或持續(xù)釋放(extendedrelease)形式或延長(zhǎng)釋放(prolongedrelease)形式，并且適用于通過(guò)口服或舌下施用途徑或作為植入物施用。受控的、持續(xù)的和/或延長(zhǎng)的組合物可根據(jù)任何常規(guī)方法或系統(tǒng)制備，例如根據(jù)通過(guò)引用全文并入本文的wo00/76478。本發(fā)明的藥物組合物也能夠是液體形式，例如溶液、乳劑、懸浮液或糖漿。用于口服施用的液體劑型包含但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包含輔劑，比如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和增香劑。用于液體藥物組合物的適當(dāng)賦形劑能夠選自但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的類(lèi)別，例如溶劑、助溶劑、油質(zhì)媒介物(oleaginousvehicles)、緩沖劑、表面活性劑、乳化劑、溶解度增強(qiáng)劑、助懸劑、增溶劑、螯合劑、酸化劑、堿化劑、抗氧化劑、防腐劑、滲透劑、張度劑、粘度控制劑等。舉例來(lái)說(shuō)，用于液體制劑的合適的藥物賦形劑能夠選自注射用水、有機(jī)溶劑或共溶劑(例如乙醇、二醇和甘油及其混合物)、天然油(例如大豆油、中鏈甘油三酯、聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、氯化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀)等。根據(jù)本發(fā)明，所述液體藥物組合物能夠是無(wú)菌或非無(wú)菌的。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體藥物組合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)進(jìn)行終末滅菌，例如干熱滅菌、濕熱滅菌、γ輻射、電子束滅菌等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，液體藥物組合物通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾滅菌并且在最終的初級(jí)包裝容器中無(wú)菌填充。根據(jù)本文公開(kāi)的發(fā)明的液體藥物組合物能夠用于注射、輸注或灌注，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或腫瘤內(nèi)施用。施用方法本文所述的化合物和藥物組合物可被口服、腸胃外、通過(guò)霧化吸入、局部、直腸、鼻、含服、陰道或經(jīng)由植入的容器施用。本文使用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外的”包含但不限于皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)(intralesional)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)?？勺⑸涞闹苿├鐭o(wú)菌的可注射的水懸浮液或油質(zhì)懸浮液可以根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌的可注射的制劑還可為在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌的可注射的溶液、懸浮液或乳劑?？勺⑸涞闹苿┠軌虮粶缇?，例如，通過(guò)過(guò)濾經(jīng)過(guò)保留細(xì)菌的過(guò)濾器，或在無(wú)菌固體組合物形式中，通過(guò)摻入滅菌劑來(lái)滅菌，該無(wú)菌固體組合物能夠在使用之前被溶解或分散在無(wú)菌水或其他無(wú)菌可注射的介質(zhì)中。本文所述的化合物和組合物的無(wú)菌可注射形式可以是水性或油性懸浮液。這些懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌可注射的制劑還可為在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射的溶液或懸浮液。用于本發(fā)明方法的化合物能夠以單位劑型配制。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指適合作為用于接受治療的受試者的單一劑量的物理上不連續(xù)的單位，每個(gè)單位含有計(jì)算以產(chǎn)生所需的治療作用的預(yù)定數(shù)量的活性物質(zhì)，任選地與合適的藥物載體相關(guān)聯(lián)。單位劑型能夠是用于單次日劑量或多次日劑量(例如，每天約1至4次或更多次)中的一次。當(dāng)使用多次日劑量時(shí)，每個(gè)劑量的單位劑型能夠相同或不同。根據(jù)本發(fā)明，式(i)的化合物或包括所述化合物的藥物組合物優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)施用，更優(yōu)選通過(guò)輸注袋或注射器或泵導(dǎo)管，或通過(guò)肌內(nèi)注射，或通過(guò)皮下注射，或以片劑或膠囊劑的形式口服(peros)(通過(guò)口)施用。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥物組合物為液體形式并且適于注射，并且包含范圍為從0.1％至50.0％重量比體積(w/v)，優(yōu)選地從0.25％至25％w/v，更優(yōu)選地從0.5％至10％w/v，更加優(yōu)選地從1％至5％w/v的量的式(i)的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥物組合物為固體形式，并且包含范圍為從0.1％至50％重量比重量(w/w)，優(yōu)選地從0.5％至40％w/w，更優(yōu)選地從1％至30％w/w的量的式i的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物。所述藥物組合物中至少一種式(i)的化合物的量使得在向患有癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的哺乳動(dòng)物施用時(shí)能夠獲得有效劑量水平。用于有療效的或輔助的、或新輔助的或姑息的治療癌前期病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的式(i)的化合物和包括其作為抗腫瘤活性成分的藥物組合物優(yōu)選地施用于哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物是人或動(dòng)物，優(yōu)選人。聯(lián)合治療根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，化合物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)、11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)和包括所述化合物的藥物組合物可含有至少另一種活性成分，優(yōu)選化療活性成分，作為組合用于同時(shí)、分別或順序施用。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物和包括至少一種式(i)的化合物和至少一種生理學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物能夠與至少一種其他藥物(特別是化療藥物)以組合療法使用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物能夠與另一種藥物(特別是化療藥物)的施用同時(shí)施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物能夠在另一種藥物(特別是化療藥物)的施用之前或之后施用。所述至少一種其他藥物，特別是化療藥物，能夠?qū)τ谥委熛嗤虿煌募膊?、紊亂或狀況是有效的。本發(fā)明的方法包含施用本發(fā)明的一種或多種式(i)的化合物或包含至少一種式(i)的化合物和至少另一種藥物，優(yōu)選化療藥物的藥物組合物，條件是組合施用不抑制本發(fā)明的一種或多種化合物的治療功效和/或不產(chǎn)生不可接受的不利組合作用。11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(本文也稱(chēng)為“05”或“cb-03-05”)如上所述，本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于作為藥物使用的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(本文也稱(chēng)為“05”或“cb-03-05”)，表示為：cb-03-05(11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯)。理想地，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(任選地包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用。優(yōu)選地，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯用于作為抗腫瘤劑使用。優(yōu)選地，腫瘤疾病是實(shí)體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤。上皮腫瘤可選自前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)；肺癌；胃腸道癌，例如結(jié)腸癌；腎癌；甲狀腺癌；子宮癌；以及腎上腺癌。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是前列腺癌。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對(duì)抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是乳腺癌，優(yōu)選三陰性乳腺癌(tnbc)。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳腺癌是三陰性乳腺癌，并且受試者是常規(guī)治療的復(fù)發(fā)或無(wú)反應(yīng)者。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是胃腸道癌，例如結(jié)腸癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑使用。根據(jù)另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，該藥物組合物包括以下結(jié)構(gòu)式的化合物：以及至少一種生理上可接受的賦形劑，所述藥物組合物用于作為藥物使用，優(yōu)選在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(任選地包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用。優(yōu)選地，所述腫瘤疾病是實(shí)體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；肺癌；胃腸道癌，例如結(jié)腸癌；腎癌；甲狀腺癌；子宮癌；腎上腺癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述上皮腫瘤是前列腺癌。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對(duì)抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是乳腺癌，優(yōu)選三陰性乳腺癌(tnbc)。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳腺癌是三陰性乳腺癌，并且受試者是常規(guī)治療的復(fù)發(fā)或無(wú)反應(yīng)者。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是胃腸道癌，例如結(jié)腸癌。藥物組合物還可包括至少一種其他活性成分，優(yōu)選化療活性成分，用于同時(shí)、分別或順序施用。根據(jù)另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，該藥物組合物包括以下結(jié)構(gòu)式的化合物：以及至少一種生理上可接受的賦形劑，所述藥物組合物用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑使用。另一方面，提供了在有相應(yīng)需要的受試者中治療癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病的方法，包括對(duì)所述受試者施用治療有效量的以下結(jié)構(gòu)式的化合物：或包含所述化合物的藥物組合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，腫瘤疾病是惡性瘤形成或轉(zhuǎn)移。優(yōu)選地，受試者是哺乳動(dòng)物。理想地，哺乳動(dòng)物是人。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，腫瘤疾病是實(shí)體瘤。任選地，實(shí)體瘤是上皮腫瘤。上皮腫瘤可選自前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是前列腺癌、胰腺癌、外分泌胰腺癌、或乳腺癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述上皮腫瘤是前列腺癌。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對(duì)抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，其中乳腺癌是三陰性乳腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳腺癌是三陰性乳腺癌，并且受試者是常規(guī)治療的復(fù)發(fā)或無(wú)反應(yīng)者。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，上皮腫瘤是胃腸道癌，例如結(jié)腸癌。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了在有相應(yīng)需要的受試者中治療由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，該方法包括施用治療有效量的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯或包括11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯的藥物組合物。實(shí)施例實(shí)施例1：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)對(duì)前列腺癌細(xì)胞系的體外抗腫瘤活性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯對(duì)分別代表具有雄激素受體陽(yáng)性或陰性表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞系的lncap(ar+)和pc3(ar-)的體外抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)方法由以下組成：1.將3000個(gè)癌細(xì)胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。2.24小時(shí)后，向培養(yǎng)物中加入具有或不具有抗雄激素化合物的10nmdht(二氫睪酮)或dmso媒介物(陰性對(duì)照)。3.3天后，使用atp依賴(lài)性增殖測(cè)定定量活細(xì)胞數(shù)?？紤]到化合物在體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)中的潛在應(yīng)用，測(cè)試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細(xì)胞的濃度(ic50)。通過(guò)s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合并且使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件分析來(lái)自實(shí)驗(yàn)1的數(shù)據(jù)。使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的非線(xiàn)性回歸最小二乘法曲線(xiàn)擬合分析來(lái)自實(shí)驗(yàn)2的數(shù)據(jù)。對(duì)每一細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報(bào)告在下表中，并與眾所周知的目前在前列腺癌的治療中使用的以下比較物做比較：最有效的抗雄激素類(lèi)固醇醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)和恩扎魯胺(一種能夠延長(zhǎng)患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抗性前列腺癌的男性存活的口服雄激素受體抑制劑)。2組實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。實(shí)驗(yàn)1通過(guò)prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合結(jié)果。實(shí)驗(yàn)2以下結(jié)果包括除實(shí)驗(yàn)1中的那些實(shí)驗(yàn)以外的另外的實(shí)驗(yàn)。使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的非線(xiàn)性回歸最小二乘法曲線(xiàn)擬合分析結(jié)果。ic50值顯示，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的抗腫瘤活性雖然具有較弱的相關(guān)性趨勢(shì)，但可被認(rèn)為不嚴(yán)格依賴(lài)于雄激素受體表達(dá)，與比較物不同。實(shí)施例2：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-12-丙酸酯(cb-03-10)對(duì)前列腺癌細(xì)胞系的體外抗腫瘤活性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-12-丙酸酯對(duì)分別代表具有雄激素受體陽(yáng)性或陰性表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞系的lncap(ar+)和pc3(ar-)的體外抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)方法由以下組成：1.將3000個(gè)癌細(xì)胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。2.24小時(shí)后，向培養(yǎng)物中加入具有或不具有抗雄激素化合物的10nmdht(二氫睪酮)或dmso媒介物(陰性對(duì)照)。3.3天后，使用atp依賴(lài)性增殖測(cè)定定量活細(xì)胞數(shù)。考慮到化合物在體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)中的潛在應(yīng)用，測(cè)試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細(xì)胞的濃度(ic50)。通過(guò)s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合并且使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件分析來(lái)自實(shí)驗(yàn)1的數(shù)據(jù)。使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的非線(xiàn)性回歸最小二乘法曲線(xiàn)擬合分析來(lái)自實(shí)驗(yàn)2的數(shù)據(jù)。對(duì)每一細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報(bào)告在下表中，并與眾所周知的目前在前列腺癌的治療中使用的以下比較物做比較：最有效的抗雄激素類(lèi)固醇醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)和恩扎魯胺(一種口服雄激素受體拮抗劑，能夠延長(zhǎng)患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抗性前列腺癌的男性存活)。2組實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。實(shí)驗(yàn)1通過(guò)prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合結(jié)果。實(shí)驗(yàn)2以下結(jié)果包括除實(shí)驗(yàn)1中的那些實(shí)驗(yàn)以外的另外的實(shí)驗(yàn)。使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的非線(xiàn)性回歸最小二乘法曲線(xiàn)擬合分析結(jié)果。ic50值顯示，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)的抗腫瘤活性可與細(xì)胞系中雄激素受體的表達(dá)有關(guān)。實(shí)施例3：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)對(duì)胰腺癌細(xì)胞系的體外抗腫瘤活性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯對(duì)代表胰腺癌細(xì)胞的兩種胰腺腫瘤細(xì)胞系panc1(ar+)和miapaca2(ar低)的體外抗腫瘤活性。對(duì)于雄激素受體的存在和表達(dá)，(細(xì)胞)系也被分類(lèi)為陽(yáng)性(ar+)或低(ar+/-)/陰性(ar-)。實(shí)驗(yàn)方法由以下組成：1.將3000個(gè)癌細(xì)胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。2.24小時(shí)后，向培養(yǎng)物中加入具有或不具有抗雄激素化合物的10nmdht(二氫睪酮)或dmso媒介物(陰性對(duì)照)。3.3天后，使用atp依賴(lài)性增殖測(cè)定定量活細(xì)胞數(shù)?？紤]到化合物在體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)中的潛在應(yīng)用，測(cè)試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細(xì)胞的濃度(ic50)。通過(guò)s型劑量反應(yīng)曲線(xiàn)擬合并且使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件分析來(lái)自實(shí)驗(yàn)1的數(shù)據(jù)。使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的非線(xiàn)性回歸最小二乘法曲線(xiàn)擬合分析來(lái)自實(shí)驗(yàn)2的數(shù)據(jù)。對(duì)每一(細(xì)胞)系發(fā)現(xiàn)的ic50值報(bào)告在下表中，并與眾所周知的目前在前列腺癌的治療中使用的以下比較物做比較：最有效的抗雄激素類(lèi)固醇醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)和恩扎魯胺(一種能夠延長(zhǎng)患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抗性前列腺癌的男性存活的口服雄激素受體拮抗劑)。2組實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。實(shí)驗(yàn)1通過(guò)prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合結(jié)果。實(shí)驗(yàn)2以下結(jié)果包括除實(shí)驗(yàn)1中的那些實(shí)驗(yàn)以外的另外的實(shí)驗(yàn)。使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的非線(xiàn)性回歸最小二乘法曲線(xiàn)擬合分析結(jié)果。ic50值顯示，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)的抗腫瘤活性比比較物(cpa和恩扎魯胺)的活性高至少兩倍，并且不存在與細(xì)胞系中雄激素受體表達(dá)的相關(guān)性。由于miapaca2以低/無(wú)效的ar表達(dá)為特征，該化合物的抗癌活性與癌細(xì)胞系中的雄激素受體表達(dá)不直接相關(guān)。實(shí)施例4：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-12-丙酸酯(cb-03-10)對(duì)胰腺癌細(xì)胞系的體外抗腫瘤活性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-12-丙酸酯對(duì)代表胰腺腫瘤的細(xì)胞系即代表胰腺癌細(xì)胞的panc1(ar+)和miapaca2(r低)的體外抗腫瘤活性。對(duì)于雄激素受體的存在和表達(dá)，(細(xì)胞)系也被分類(lèi)為陽(yáng)性(ar+)或低(ar+/-)/陰性(ar-)。實(shí)驗(yàn)方法由以下組成：1.將3000個(gè)癌細(xì)胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。2.24小時(shí)后，向培養(yǎng)物中加入具有或不具有抗雄激素化合物的10nmdht(二氫睪酮)或dmso媒介物(陰性對(duì)照)。3.3天后，使用atp依賴(lài)性增殖測(cè)定定量活細(xì)胞數(shù)?？紤]到化合物在體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)中的潛在應(yīng)用，測(cè)試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細(xì)胞的濃度(ic50)。通過(guò)s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合并且使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件分析來(lái)自實(shí)驗(yàn)1的數(shù)據(jù)。使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的非線(xiàn)性回歸最小二乘法曲線(xiàn)擬合分析來(lái)自實(shí)驗(yàn)2的數(shù)據(jù)。對(duì)每一細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報(bào)告在下表中，并與眾所周知的以下比較物做比較：最有效的抗雄激素類(lèi)固醇醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)和恩扎魯胺(一種口服雄激素受體拮抗劑，能夠延長(zhǎng)患有癌癥的男性存活)。2組實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。實(shí)驗(yàn)1通過(guò)prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合結(jié)果。實(shí)驗(yàn)2以下結(jié)果包括除實(shí)驗(yàn)1中的那些實(shí)驗(yàn)以外的另外的實(shí)驗(yàn)。使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件中的非線(xiàn)性回歸最小二乘法曲線(xiàn)擬合分析結(jié)果。ic50值顯示，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯的抗腫瘤活性與細(xì)胞系上的雄激素受體的表達(dá)不相關(guān)。實(shí)施例5：小鼠中的體內(nèi)人胰腺腫瘤異種移植物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)對(duì)裸小鼠中胰腺異種移植腫瘤生長(zhǎng)的活性已經(jīng)通過(guò)與最有效的抗雄激素類(lèi)固醇醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)相比較而評(píng)價(jià)。將11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯和醋酸環(huán)丙孕酮分別稀釋于dmso/2-羥丙基β-環(huán)糊精(媒介物)中。進(jìn)行測(cè)試比較兩種不同劑量(8.0mg/kg，相當(dāng)于約230μm，和40mg/kg，相當(dāng)于大約1150μm)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的抗腫瘤活性，對(duì)比于媒介物(即生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素)和對(duì)比于兩種不同劑量(7.4mg/kg和37mg/kg)的比較物醋酸環(huán)丙孕酮。將懸浮于基質(zhì)膠中的1×106個(gè)miapaca-2細(xì)胞皮下注射到6周齡的無(wú)胸腺裸鼠中。在移植后腫瘤體積達(dá)到50mm3之后，用測(cè)試化合物、用媒介物和用比較化合物的治療開(kāi)始。所有化合物以100μl/小鼠的低劑量溶液(約230μm)或100μl/小鼠的高劑量溶液(約1150μm)分別注射11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯、媒介物和醋酸環(huán)丙孕酮。化合物和對(duì)照每天皮下施用，持續(xù)28天。每4天用數(shù)字卡尺測(cè)量腫瘤。結(jié)果在圖1中繪制為相對(duì)于開(kāi)始治療時(shí)的腫瘤體積的平均變化。根據(jù)公式0.5236(r1)2(r2)計(jì)算腫瘤體積，其中r1<r2。誤差棒是每個(gè)治療組7至10只小鼠的sem。根據(jù)t檢驗(yàn)計(jì)算p值。高劑量的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯保持胰腺腫瘤大小至小于開(kāi)始治療時(shí)腫瘤大小的5倍。相比之下，媒介物和醋酸環(huán)丙孕酮治療組中的平均腫瘤大小增加到12倍。從這些數(shù)據(jù)，本發(fā)明的化合物，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的抗腫瘤活性是明顯的。實(shí)施例6-小鼠中的體內(nèi)人胰腺腫瘤異種移植物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)對(duì)裸小鼠中胰腺腫瘤異種移植模型的活性已經(jīng)通過(guò)與抗雄激素類(lèi)固醇醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)相比較而評(píng)價(jià)。將11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯和醋酸環(huán)丙孕酮分別稀釋于dmso/2-羥丙基β-環(huán)糊精(媒介物)中。進(jìn)行測(cè)試比較兩種不同劑量(約8.6mg/kg和43mg/kg)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯的抗腫瘤活性對(duì)比于媒介物(即生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素)和對(duì)比于兩種不同劑量(7.4mg/kg和37mg/kg)的比較物醋酸環(huán)丙孕酮。將懸浮于基質(zhì)膠中的1×106個(gè)miapaca-2細(xì)胞皮下注射到6周齡的無(wú)胸腺裸小鼠中。在移植后腫瘤體積達(dá)到50mm3之后，用測(cè)試化合物、用媒介物和用比較化合物的治療開(kāi)始，以100μl/小鼠的低劑量溶液(約230μm)或100μl/小鼠的高劑量溶液(約1150μm)分別皮下注射11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯、媒介物和醋酸環(huán)丙孕酮?；衔锖蛯?duì)照每天皮下施用，持續(xù)28天。每4天用數(shù)字卡尺測(cè)量腫瘤。結(jié)果在圖2中繪制為相對(duì)于開(kāi)始治療時(shí)的腫瘤體積的平均變化。根據(jù)公式0.5236(r1)2(r2)計(jì)算腫瘤體積，其中r1<r2。誤差棒是每個(gè)治療組7至10只小鼠的sem。根據(jù)t檢驗(yàn)計(jì)算p值。11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯保持胰腺腫瘤大小增加到小于治療時(shí)初始腫瘤大小的5倍。此外，當(dāng)治療已被停止時(shí)，腫瘤大小趨于再次增加，但是以較低的速率和程度。相比之下，媒介物和醋酸環(huán)丙孕酮治療組中的平均腫瘤大小增加到12倍和以上，從而出于人類(lèi)原因需要抑制這些組的一些動(dòng)物。從這些數(shù)據(jù)，本發(fā)明的化合物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯的抗腫瘤活性是明顯的。從實(shí)施例5和6的數(shù)據(jù)，確認(rèn)了11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯對(duì)胰腺腫瘤的明顯的體內(nèi)抗腫瘤活性，并且兩種化合物在同一動(dòng)物模型中結(jié)果為具有高于醋酸環(huán)丙孕酮的抗腫瘤活性(參見(jiàn)圖3和4)。實(shí)施例7：對(duì)胰腺癌細(xì)胞系的體外治療指數(shù)為了評(píng)價(jià)待測(cè)化合物在細(xì)胞系生存力實(shí)驗(yàn)中的安全性，應(yīng)考慮影響細(xì)胞存活率和生存力的所有因素。在這個(gè)意義上，化合物和比較物的固有毒性的評(píng)價(jià)是非常重要的?；衔飳?duì)外周血單核細(xì)胞(pbmc)的ic50與對(duì)癌細(xì)胞系的ic50的比例構(gòu)成了治療指數(shù)(therapeuticindex)，并顯示了什么是更安全的待測(cè)化合物。在2種不同的激活狀態(tài)下測(cè)試pbmc中的ic50：受激的–活躍分裂細(xì)胞靜息的–靜止的、非分裂細(xì)胞結(jié)果報(bào)告在下表中，分別與受激的pbmc和靜息的pbmc有關(guān)：對(duì)受激的pbmc的ic50(μm)實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)2平行地對(duì)靜息的pbmc重復(fù)了相同的實(shí)驗(yàn)，獲得如下結(jié)果。對(duì)靜息的pbmc的ic50(μm)_實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)2對(duì)受激的pbmc計(jì)算得到的治療指表(ti)報(bào)告在下表中：對(duì)受激的pbmc的ti實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)2對(duì)靜息的pbmc計(jì)算得到的治療指數(shù)報(bào)告在下表中：對(duì)靜息的pbmc的ti實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)2在表中，0值表示在pbmc中比在癌細(xì)胞系中有更高的毒性。實(shí)施例8：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯，21-丙酸酯(cb-03-10)對(duì)上皮腸癌細(xì)胞系的體外抗腫瘤活性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯21-丙酸酯對(duì)代表上皮腸腫瘤的細(xì)胞系即ht29的體外抗癌活性。實(shí)驗(yàn)方法由以下組成：1.將單層ht-29細(xì)胞鋪板于：96孔板，密度為2×104個(gè)細(xì)胞/ml。將接種的細(xì)胞在37℃保持在5％co2中，并且靜置使貼附24小時(shí)。2.然后將細(xì)胞在濃度分別為0.16、0.8、4、20、100和500mm的測(cè)試化合物中孵育72小時(shí)。3.處理72h后，進(jìn)行mtt比色測(cè)定?？紤]到化合物在體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)中的潛在應(yīng)用，測(cè)試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細(xì)胞的濃度(ic50)。通過(guò)s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合并且使用prizm統(tǒng)計(jì)分析軟件分析數(shù)據(jù)。對(duì)每一細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報(bào)告在下表中。兩種產(chǎn)品在不同微摩爾濃度(micromolarconcentration)下對(duì)ht29的抑制(％)對(duì)兩種產(chǎn)品計(jì)算的ic50值(報(bào)告在下表)顯示，兩種化合物均對(duì)ht29具有明顯的抗癌活性。計(jì)算的ic50(微摩爾濃度)cb-03-0615.97cb-03-1034.16實(shí)施例9：對(duì)上皮腸癌細(xì)胞系的體外治療指數(shù)為了評(píng)價(jià)待測(cè)化合物在細(xì)胞系生存力實(shí)驗(yàn)中的安全性，應(yīng)考慮影響細(xì)胞存活率和生存力的所有因素。在這個(gè)意義上，化合物和比較物的固有毒性的評(píng)價(jià)是非常重要的?；衔飳?duì)pbmc的ic50與對(duì)癌細(xì)胞系的ic50之間的比例構(gòu)成了治療指數(shù)，治療指數(shù)是一個(gè)在安全條件下定義產(chǎn)品功效的重要參數(shù)。在2種不同的激活狀態(tài)下測(cè)試pbmc中的ic50：受激的–活躍分裂細(xì)胞靜息的–靜止的、非分裂細(xì)胞。對(duì)受激的和靜息的pbmc計(jì)算得到的治療指數(shù)(ti)報(bào)告在下表中：實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)2從這些數(shù)據(jù)，對(duì)比于上皮腸癌細(xì)胞，本發(fā)明的化合物，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯，21-丙酸酯的抗腫瘤活性和安全性得到了確認(rèn)。實(shí)施例10-11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的合成根據(jù)包含以下步驟的合成方案制備11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯：在步驟1中，將11-脫氧皮質(zhì)醇溶解在合適的溶劑(例如乙酸乙酯)中。以催化量(1-10％mol)加入甲苯磺酸吡啶鎓鹽(pyridiniumtosilate)或?qū)妆交撬?p-toluenesulfonicacid)，然后加入原苯甲酸三烷基酯(r＝甲基或r＝乙基)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，持續(xù)3至6小時(shí)。除去溶劑并在醇溶劑中結(jié)晶后，得到作為固體的11-脫氧皮質(zhì)醇正苯甲酸酯(cortexoloneorthobenzoate)1。在步驟2中，將11-脫氧皮質(zhì)醇正苯甲酸酯1(r＝甲基或r＝乙基)溶解在醇溶劑(例如甲醇)中，并在回流下用0.1n乙酸緩沖液治療。除去溶劑后，殘余物通過(guò)除鹽水(demiwater)處理純化，并將11-脫氧皮質(zhì)醇-17-α-苯甲酸酯作為固體回收。實(shí)施例11-11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯的合成根據(jù)以下合成方案制備了11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯：步驟1：將11-脫氧皮質(zhì)醇溶解在合適的溶劑(例如乙酸乙酯)中。以催化量(1-10％mol)加入甲苯磺酸吡啶鎓鹽或?qū)妆交撬?，然后加入原戊酸三烷基?tri-alkylorthovalerate)(r＝甲基或r＝乙基)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，持續(xù)3-5小時(shí)，除去溶劑并在醇溶劑中結(jié)晶后，得到11-脫氧皮質(zhì)醇原戊酸酯(cortexoloneorthovalerate)1。在步驟2中，將11-脫氧皮質(zhì)醇正戊酸酯1(r＝甲基或r＝乙基)溶于醇溶劑(例如甲醇)中，并在回流下用0.1n乙酸緩沖液(ph3至3.9)處理。除去溶劑后，隨后用純化水處理，將11-脫氧皮質(zhì)醇-17α-戊酸酯2作為固體回收。在步驟3中，將11-脫氧皮質(zhì)醇-17α-戊酸酯2溶于吡啶中并加入1當(dāng)量丙酰氯。當(dāng)轉(zhuǎn)化完成時(shí)，將混合物用水稀釋?zhuān)⑶耶a(chǎn)物3作為固體回收并通過(guò)用醇結(jié)晶進(jìn)行純化。實(shí)施例12-11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物特別是cb-03-06的體外抗癌活性分析測(cè)試一系列11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物，特別是cb-03-06在體外抑制建立的癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的能力。將癌細(xì)胞系以3000個(gè)細(xì)胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。24小時(shí)后，加入測(cè)試化合物或dmso/媒介物(0.1％終濃度作為陰性對(duì)照)。醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)和恩扎魯胺，兩種有效的公認(rèn)的抗雄激素作為細(xì)胞毒性的陽(yáng)性對(duì)照使用。3天后，使用atp依賴(lài)性細(xì)胞生存力測(cè)定(promegacelltiterglo)定量活細(xì)胞數(shù)。圖5顯示了11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物對(duì)人前列腺和胰腺細(xì)胞系的細(xì)胞毒性活性的劑量滴定。進(jìn)行每種化合物殺死50％的癌細(xì)胞的濃度(ic50)的確定以表示cb-03-06和其他化合物抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。每種化合物從3um滴定至200um。3天后，使用atp依賴(lài)性增殖測(cè)定定量活細(xì)胞數(shù)。通過(guò)s型劑量響應(yīng)曲線(xiàn)擬合并且使用prizm統(tǒng)計(jì)分析表i所示的數(shù)據(jù)。表i.在前列腺和胰腺癌細(xì)胞系中體外測(cè)試的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的ic50從圖5和表i所示的數(shù)據(jù)清楚，11-脫氧皮質(zhì)醇衍生的化合物以各種濃度和ic50殺死癌細(xì)胞。cb-03-06殺死前列腺癌細(xì)胞(組a)優(yōu)于有效的抗雄激素cpa。更重要的是，它們抑制前列腺癌細(xì)胞的體外生長(zhǎng)優(yōu)于恩扎魯胺(組b)，恩扎魯胺是一種新型有效的抗雄激素藥物，目前在臨床上作為雄激素依賴(lài)性前列腺癌的首選使用。有趣的是，cb-03-06抑制已知在非常低的水平表達(dá)雄激素受體的胰腺細(xì)胞系(組b)的生長(zhǎng)。這些數(shù)據(jù)表明與細(xì)胞毒性而不是與抗雄激素活性相關(guān)的獨(dú)立作用機(jī)制。實(shí)施例13-測(cè)試的癌細(xì)胞系上雄激素受體(ar)表達(dá)的分析對(duì)表i中測(cè)試的前列腺和胰腺細(xì)胞系進(jìn)行facs測(cè)定，以更好地了解癌細(xì)胞系上的ar表達(dá)與11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物cb-03-06抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力之間的關(guān)系。圖6顯示測(cè)試的癌細(xì)胞上的ar表達(dá)水平。如預(yù)期的，前列腺和胰腺細(xì)胞系中ar表達(dá)的facs分析與公布的表達(dá)水平一致：lncap>panc1>pc3＝miapaca2。為了更好地闡明ar和ic50之間的相關(guān)性，通過(guò)添加測(cè)試的癌細(xì)胞系的ar表達(dá)水平實(shí)施了表i(表ii)。表ii.前列腺和胰腺癌細(xì)胞系的ar表達(dá)和11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的ic50如預(yù)期的，有效的抗雄激素cpa和恩扎魯胺所顯示的生長(zhǎng)抑制與前列腺癌細(xì)胞系中的ar表達(dá)相關(guān)。cb-03-06的抑制活性也與前列腺癌細(xì)胞中的ar表達(dá)相關(guān)(不太嚴(yán)格地)。然而，胰腺癌細(xì)胞中的ar表達(dá)與抑制活性之間存在負(fù)相關(guān)。與panc1細(xì)胞(ar+)相比，所有測(cè)試的化合物在表達(dá)較低ar的miapaca2(ar+/-)中更有活性。這一結(jié)果暗示了胰腺癌中可能的ar獨(dú)立作用機(jī)制。cb-03-06是系列中最有效的化合物。值得注意的是，cb-03-06在所有4種測(cè)試的癌細(xì)胞系中都比cpa好。cb-03-06在前列腺癌細(xì)胞系中也比恩扎魯胺更有效。實(shí)施例14-11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物，特別是cb-03-06對(duì)來(lái)自實(shí)體瘤的癌細(xì)胞系的更大樣本的體外抗癌活性分析由于cb-03-06的細(xì)胞毒性活性似乎是獨(dú)立于ar表達(dá)，因此實(shí)體瘤的更大樣本被測(cè)試。mcf7(一種乳腺癌細(xì)胞系(ar+/-))、具有較高ar表達(dá)的另外的胰腺細(xì)胞系(bxpc3)和腸癌細(xì)胞系(ht29)被添加到前面的組中。結(jié)果在表iii中被描述。表iii.以ar表達(dá)為特征的癌細(xì)胞系上的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的ic50。cb-03-06強(qiáng)烈抑制來(lái)自不同上皮起源的多種癌細(xì)胞系的細(xì)胞生存力?；衔锏募?xì)胞毒性活性與雄激素受體的表達(dá)無(wú)關(guān)。它與野生型(wt)的表達(dá)也無(wú)關(guān)。此外，cb-03-06在所有測(cè)試的癌細(xì)胞系中比恩扎魯胺更有效。實(shí)施例15-11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物對(duì)不同癌細(xì)胞系的治療指數(shù)治療指數(shù)(ti)(也稱(chēng)為治療窗口、安全性窗口或治療比)是引起治療作用的治療劑的量與引起毒性的量的比較。在從人血液分離的新鮮細(xì)胞(pbmc)上確定化合物的ic50。化合物毒性確定如下：治療指數(shù)＝安全性/功效＝ic50受激的pbmc/ic50癌細(xì)胞結(jié)果如表iv所示。表iv.11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物對(duì)一組癌細(xì)胞系的治療指數(shù)所有11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物顯示出穩(wěn)固的安全性譜(safetyprofile)。cb-03-06具有最高的治療指數(shù)。這表明與cpa和恩扎魯胺相比，cb-03-06具有更安全的譜。實(shí)施例16-cb-03-06對(duì)雄激素受體的結(jié)合親和力以前的實(shí)驗(yàn)表明cb-03-06對(duì)源自不同來(lái)源的腫瘤的癌細(xì)胞系具有強(qiáng)的細(xì)胞毒性活性。這種細(xì)胞毒性活性與測(cè)試的癌細(xì)胞上的抗雄激素受體表達(dá)不完全相關(guān)?；谶@種證據(jù)，測(cè)試化合物對(duì)雄激素受體的親和力的測(cè)定被設(shè)計(jì)。為了確定cb-03-06與野生型ar的相對(duì)結(jié)合親和力，一種使用來(lái)自lifetechnologies的polarscreen試劑盒的競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定被使用。簡(jiǎn)言之，將ar加入到熒光雄激素配體(fluormonetmalgreen)中以形成ar-lbd復(fù)合物。競(jìng)爭(zhēng)物取代來(lái)自ar-lbd的熒光fluormonetmalgreen配體，導(dǎo)致熒光配體在其熒光壽命期間快速暴跌(tumble)，導(dǎo)致低極化值。非競(jìng)爭(zhēng)物不會(huì)取代來(lái)自復(fù)合物的熒光配體，因此極化值保持高。在測(cè)試化合物存在下的極化值的偏移被用于確定測(cè)試化合物對(duì)ar-lbd的相對(duì)親和力。cb03-06對(duì)ar受體的親和力為2.6e-06(ic50摩爾)。在相同的測(cè)定中，二氫睪酮(ar受體的有效結(jié)合物)的親和力為1.1e-08。當(dāng)與dht相比時(shí)，cb-03-06對(duì)ar受體的結(jié)合親和力低，并且將cb-03-06表征為ar潛在的結(jié)合物。實(shí)施例17-cb-03-06對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的轉(zhuǎn)錄活性雄激素和糖皮質(zhì)激素在細(xì)胞、組織和動(dòng)物中引起分歧和經(jīng)常相反的作用。廣泛的生理和分子生物學(xué)證據(jù)表明，介導(dǎo)這些作用的受體，即雄激素和糖皮質(zhì)激素受體(分別為ar和gr)影響彼此的轉(zhuǎn)錄活性。在體外測(cè)定上測(cè)試cb-03-06gr拮抗和激動(dòng)活性。簡(jiǎn)言之，用包含與基于發(fā)光的報(bào)道分子連接的gr結(jié)合位點(diǎn)的dna構(gòu)建體轉(zhuǎn)染人腎上皮細(xì)胞。24小時(shí)后，以拮抗或激動(dòng)模式處理細(xì)胞。另外24小時(shí)后，與gr激動(dòng)劑轉(zhuǎn)錄活性成比例的發(fā)光被定量。拮抗劑測(cè)定是基于地塞米松(dex)誘導(dǎo)的發(fā)光的抑制。將cb-03-06的拮抗活性與已知的gr拮抗劑米非司酮(也稱(chēng)為ru486)進(jìn)行比較，如圖7所示。激動(dòng)劑測(cè)定-是基于cb-03-06誘導(dǎo)的發(fā)光將cb-03-06的激動(dòng)劑活性與已知不具有激動(dòng)劑活性的ru486進(jìn)行比較。如圖8所示。如圖7所示，cb-03-06不是非常有效的拮抗劑(比ru486少100倍)。相比之下，cb-03-06是一種有效的gr激動(dòng)劑，在1.4e-08m的濃度下激活gr至與4.6e-09mdex相同的程度。cb-03-06沒(méi)有dex那么有效，因?yàn)槠浠钚栽赿ex最大值的45％處就達(dá)到穩(wěn)定水平?？偠灾?，cb-03-06是gr弱拮抗劑和gr好激動(dòng)劑。實(shí)施例18-cb-03-06誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯目前使用的大多數(shù)細(xì)胞毒性抗癌藥物已經(jīng)被顯示在易感細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與不同靶標(biāo)相互作用的不同劑以一些共同特征誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的事實(shí)表明，細(xì)胞毒性由細(xì)胞參與這一所謂的“程序化”細(xì)胞死亡的能力決定。評(píng)估cb-03-06以確定對(duì)癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性機(jī)制是否由細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯介導(dǎo)。將癌細(xì)胞系接種在6孔平底板中。24小時(shí)后，加入測(cè)試化合物或dmso媒介物(陰性對(duì)照)。另外24小時(shí)后，刮去細(xì)胞并用熒光素綴合的膜聯(lián)蛋白v和碘化丙啶染色，并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析。圖9清楚地顯示了cb-03-06如何能夠在胰腺癌細(xì)胞系miapaca2中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。cb-03-06在總共56％的細(xì)胞(早期和晚期細(xì)胞凋亡)中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對(duì)比于對(duì)照組的僅12％。細(xì)胞凋亡可能發(fā)生在細(xì)胞周期的g1/s或g2/m的過(guò)渡時(shí)。將細(xì)胞用cb-03-10處理24小時(shí)，然后用多聚甲醛固定并用碘化丙啶染色。圖10中的數(shù)據(jù)表明，cb-03-06以較低濃度誘導(dǎo)s期阻斷，然后以較高濃度誘導(dǎo)g2/m阻斷。缺少g1阻斷表明對(duì)p53沒(méi)有影響。s和g2/m阻斷可指示對(duì)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)分子的活性。對(duì)于s期，可能的靶標(biāo)是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2(cdk2)。gemzar和順鉑(cisplatin)是在s期作用的示例藥物。對(duì)于g2，可能的靶標(biāo)是cdk1。實(shí)施例19-cb-03-06對(duì)胱天蛋白酶誘導(dǎo)的分析從以前的使用膜聯(lián)蛋白v染色的研究中確定，cb-03-06在miapaca2細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。為了更好地分析該現(xiàn)象，測(cè)量了胱天蛋白酶8(外在途經(jīng)的引發(fā)劑胱天蛋白酶)和胱天蛋白酶9(內(nèi)在途經(jīng)的引發(fā)劑胱天蛋白酶)以及胱天蛋白酶3和7(效應(yīng)物胱天蛋白酶)的酶活性。為此，將miapaca2細(xì)胞接種在96孔平底培養(yǎng)板中。24小時(shí)后，將測(cè)試化合物加入細(xì)胞。吉西他濱(已知的胰腺癌化療劑)和dmso分別作為陽(yáng)性和陰性對(duì)照被使用。有三個(gè)孵育時(shí)間點(diǎn)：8小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)之后，將細(xì)胞在與胱天蛋白酶8或9試劑組合的胱天蛋白酶3/7底物的多重緩沖液中裂解，所述胱天蛋白酶8或9試劑在專(zhuān)有緩沖液中含有穩(wěn)定的螢光素酶。在tecansafire儀器上測(cè)量發(fā)光之前，將裂解物轉(zhuǎn)移到白色不透明96孔板上。相同處理的平行板用于確定細(xì)胞生存力。所有胱天蛋白酶活性都對(duì)于活細(xì)胞數(shù)進(jìn)行了校正。結(jié)果示于圖11中。胱天蛋白酶8和9(組a和b)的活性由cb-03-06誘導(dǎo)。該誘導(dǎo)是快速、劑量相關(guān)的并且在8小時(shí)后已經(jīng)明顯，并且與對(duì)照相比高達(dá)7倍。吉西他濱(用于胰腺癌治療使用的已知化療劑)也誘導(dǎo)了胱天蛋白酶8和9的活性，但與cb-03-06相比具有延遲和效力較低的響應(yīng)。胱天蛋白酶8和9活性的2、3倍增加直到48小時(shí)時(shí)才觀(guān)察到。胱天蛋白酶3/7(組c)在孵育48小時(shí)后被cb-03-06誘導(dǎo)至高水平。有趣的是，cb-03-05未顯示出胱天蛋白酶激活的良好譜。使用lncap前列腺癌細(xì)胞系重復(fù)相同的測(cè)定。對(duì)于這個(gè)測(cè)定，陽(yáng)性對(duì)照是恩扎魯胺，一種用于臨床治療前列腺癌患者的有效和新型抗雄激素。孵育24小時(shí)后當(dāng)胱天蛋白酶活性達(dá)到頂峰時(shí)的結(jié)果顯示于圖12中。圖12清楚顯示，cb-03-06誘導(dǎo)引發(fā)劑(8和9)和效應(yīng)物(3/7)胱天蛋白酶活性?xún)?yōu)于恩扎魯胺(陽(yáng)性對(duì)照)。這些結(jié)果顯示cb-03-06對(duì)前列腺癌細(xì)胞系上影響內(nèi)在和外在途徑二者的胱天蛋白酶活性的強(qiáng)誘導(dǎo)，證實(shí)了在miapaca2細(xì)胞系上觀(guān)察到的抑制。實(shí)施例20-大鼠和人血漿中的cb-03-06體外代謝為了獲得人和大鼠血漿中cb-03-06代謝的一些見(jiàn)解，一種特異性測(cè)定被設(shè)計(jì)。簡(jiǎn)言之，化合物于不同時(shí)間點(diǎn)在37℃的人和大鼠血漿中孵育。孵育后，通過(guò)液相色譜測(cè)試樣品中完整化合物的存在。時(shí)間過(guò)程和濃度如圖13所示。結(jié)果顯示cb-03-06在血漿中經(jīng)8小時(shí)保持初始濃度的90％之上，并且在大鼠中比在人血漿中降解的更快。實(shí)施例21-動(dòng)物模型(小鼠)中cb-03-06的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)分析cb-03-06的藥代動(dòng)力學(xué)在靜脈(iv)、皮下(sc)和口服施用(po)后在小鼠的血漿中被評(píng)價(jià)。小鼠(每組3只)以下列劑量施用并且在指定時(shí)間收集血液。通過(guò)hplc-ms/ms分析血漿樣品。對(duì)于cb-03-06的實(shí)際身體暴露(如由auc反映的)在皮下施用后最高(1620hour*ng/ml)，當(dāng)靜脈給予時(shí)下降至50％(896)，并且口服給予時(shí)下降至17％(276)。實(shí)施例22-cb-03-06在人胰腺癌(miapaca2細(xì)胞系)的小鼠異種移植模型中的體內(nèi)測(cè)試從以前的研究中觀(guān)察到cb-03-06強(qiáng)烈抑制miapaca2胰腺細(xì)胞系(ar+/-)的體外生長(zhǎng)。對(duì)這一結(jié)果是否可轉(zhuǎn)化到體內(nèi)異種移植胰腺癌模型進(jìn)行了研究。醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)，一種眾所周知的抗雄激素，作為對(duì)照使用。簡(jiǎn)單地，將懸浮在基質(zhì)膠中的1×106個(gè)miapaca2細(xì)胞皮下(sc)注射到6周齡的雄性無(wú)胸腺裸小鼠中。腫瘤每4天用數(shù)字卡尺測(cè)量。腫瘤體積根據(jù)下式計(jì)算：0.5236(r1)2(r2)，其中r1<r2。在腫瘤達(dá)到50mm3后，開(kāi)始用cb-03-06和對(duì)照化合物進(jìn)行治療。連續(xù)28天以每天40mg/kg的濃度每天皮下注射以dmso/2-羥丙基β-環(huán)糊精(媒介物)稀釋的化合物(100μl/小鼠)。圖15顯示了與媒介物相比，在sc注射cb-03-06之后體內(nèi)異種移植模型中的平均腫瘤增加。在圖15中，與對(duì)照相比，cb-03-06顯示出顯著的體內(nèi)抗胰腺腫瘤活性。當(dāng)與僅僅媒介物或cpa(未顯示)相比時(shí)，其還顯示出顯著的抗腫瘤活性(p<0.5)。在治療期間，相對(duì)于初始大小，cb-03-06維持胰腺腫瘤大小至小于5倍。相比之下，媒介物或cpa治療組中的平均腫瘤大小增加到12倍。cb-03-06不僅顯示抑制腫瘤生長(zhǎng)，還顯示出在小鼠存活中的益處。用cb-03-06治療的小鼠的中位生存期為70天，而對(duì)于媒介物治療的小鼠為60天，cpa為40天。這種差異是顯著的，媒介物治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)高2至4倍。實(shí)施例23-在小鼠異種移植人前列腺癌模型(lncap細(xì)胞)中口服施用的cb-03-06的體內(nèi)測(cè)試從以前的研究中觀(guān)察到cb-03-06在體外抑制lncap前列腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)中也是有效的。對(duì)這一結(jié)果是否可轉(zhuǎn)化到體內(nèi)異種移植前列腺癌模型進(jìn)行了研究。將懸浮于基質(zhì)膠中的3×106個(gè)lncap細(xì)胞皮下注射(在右側(cè)腹部)至6周齡的雄性無(wú)胸腺裸小鼠中。腫瘤如上所述測(cè)量。在腫瘤達(dá)到50mm3后，開(kāi)始用cb-03-06和對(duì)照化合物進(jìn)行治療。在于20mm檸檬酸緩沖液(ph4)中的15％維生素e-tpgs和65％的0.5％w/vcmc溶液中制備制劑。連續(xù)28天每天口服給藥(200μl/小鼠中100mg/kg)。結(jié)果繪制為相對(duì)于開(kāi)始治療時(shí)的腫瘤體積的平均變化。圖16顯示了在口服施用cb-03-06之后從體內(nèi)異種移植前列腺癌模型獲得的結(jié)果。恩扎魯胺是一種新型有效的抗雄激素，并且作為陽(yáng)性對(duì)照使用。口服給藥的cb-03-06的趨勢(shì)顯示出針對(duì)前列腺癌的強(qiáng)抗腫瘤活性。抑制活性與恩扎魯胺幾乎相同，恩扎魯胺是當(dāng)前在人的雄激素依賴(lài)性前列腺癌的治療中使用的藥物。實(shí)施例24-cb-03-06對(duì)來(lái)自lncap前列腺癌細(xì)胞的體外前列腺特異性抗原(psa)分泌的抑制前列腺特異性抗原，或psa，是由前列腺的細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。psa測(cè)試測(cè)量男性血液中psa的水平。psa的血液水平通常在患有前列腺癌的男性中升高，并且其作為替代標(biāo)記物使用以測(cè)試人群中前列腺癌的進(jìn)展。觀(guān)察到cb-03-06能夠在體內(nèi)抑制前列腺癌的生長(zhǎng)之后，確定該化合物抑制來(lái)自癌細(xì)胞的體外psa分泌的能力。將lncap細(xì)胞接種在96孔平底培養(yǎng)板中含有或不含10nmdht的含有活性炭解吸血清的培養(yǎng)基。24小時(shí)后，將測(cè)試化合物加入到細(xì)胞中，使用dmso作為媒介物陰性對(duì)照和恩扎魯胺作為陽(yáng)性對(duì)照。在與測(cè)試化合物孵育48小時(shí)后，收集上清液并用elisa測(cè)定法測(cè)試psa，并將相同的細(xì)胞裂解以用于細(xì)胞生存力評(píng)估。如預(yù)期的，純抗雄激素恩扎魯胺對(duì)于抑制psa分泌是有效的，ic50<3μm。cb-03-06也是有效的psa抑制劑(ic504μm)。然而，恩扎魯胺活性的滴定結(jié)果沒(méi)有cb-03-06那么好。值得注意的是，11-脫氧皮質(zhì)醇，我們所有化合物的母體和最終代謝物，對(duì)psa分泌基本上無(wú)活性(ic50612μm)。當(dāng)測(cè)試這些細(xì)胞的細(xì)胞生存力時(shí)，恩扎魯胺具有61μm的ic50，并且cb-03-06顯示的ic50為12。這證實(shí)了兩種化合物的強(qiáng)生長(zhǎng)抑制活性。重要的是，11-脫氧皮質(zhì)醇只在非常高的濃度(ic50153μm)才抑制lncap生存力，并且能夠被定義為作為細(xì)胞毒性化合物對(duì)于癌細(xì)胞系是無(wú)活性的。實(shí)施例25-cb-03-06對(duì)乳腺癌細(xì)胞系的體外抗癌活性分析三陰性乳腺癌(tnbc)占新診斷的浸潤(rùn)性乳腺癌的約20％。這種癌癥不由激素雌激素和孕激素支持，也不受過(guò)多her2受體的存在的影響，因此患者對(duì)常規(guī)療法(例如他莫昔芬或赫賽汀)無(wú)反應(yīng)。因此，tnbc被表征為對(duì)化療有抗性并且具有低存活率。這種癌癥抗性與高gr表達(dá)之間存在相關(guān)性(cancertherapy2013)。有臨床試驗(yàn)測(cè)試gr拮抗劑(米非司酮/ru486)聯(lián)合化療用于tnbc的治療。然而，由于與孕酮受體(pr)拮抗作用相關(guān)的多藥理學(xué)，米非司酮臨床使用受損。為了評(píng)價(jià)cb-03-06是否可作為乳腺癌，并且特別是tnbc的潛在療法使用，使用以各種激素受體表達(dá)為特征的乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)定。選擇的乳腺癌細(xì)胞系為：mcf7乳腺癌細(xì)胞(er+pr+her2+，gr+/-)mda-mb-231tbnc細(xì)胞(er-pr-her2-，gr++)在測(cè)試細(xì)胞生長(zhǎng)抑制之前，通過(guò)如前所述的facs表征了乳腺癌細(xì)胞的ar和gr受體表達(dá)。圖18中的數(shù)據(jù)證實(shí)了文獻(xiàn)中指出的受體表達(dá)。對(duì)于細(xì)胞毒性測(cè)定：將細(xì)胞接種在96孔平底培養(yǎng)板中含有活性炭解吸的血清的培養(yǎng)基中。24小時(shí)后，將測(cè)試化合物加入細(xì)胞。將dmso作為媒介物陰性對(duì)照使用，并且ru486作為陽(yáng)性對(duì)照。孵育72小時(shí)后，細(xì)胞被收獲和裂解，以使用細(xì)胞滴定光譜測(cè)定法確定細(xì)胞生存力。表vi顯示了cb-03-06對(duì)上述乳腺癌細(xì)胞系的ic50。cb-03-06對(duì)兩種乳腺癌細(xì)胞系均有活性，但在mcf7細(xì)胞中似乎比在mda-mb-231中更有活性，也許暗示gr不是該化合物的唯一靶標(biāo)。ru486，米非司酮(gr/pr拮抗劑)不像預(yù)期的那樣影響gr+/-mcf7細(xì)胞的生存力，同時(shí)在100μm以非常低的程度將tnbcgr+mda-mb-231細(xì)胞的生存力抑制至最多25％。有趣的是，cb-03-05僅在mcf7中有活性，在mda-mb-231中沒(méi)有。不清楚哪種受體負(fù)責(zé)這種差異作用，因?yàn)檫@些細(xì)胞對(duì)于至少4種受體是不同的。如果不是gr，則可以是在mcf7中表達(dá)但不在mdamda-mb-231中表達(dá)的er(雌激素受體)(er)、pr(孕酮受體)或her2。一般結(jié)論這些實(shí)施例表明，特別是11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)具有優(yōu)于其他已知11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的活性。我們已經(jīng)觀(guān)察到體外和體內(nèi)均有的改進(jìn)的結(jié)果，例如關(guān)于：i)一般的體外抗腫瘤活性；ii)與ar表達(dá)不直接相關(guān)的體外抗腫瘤活性；iii)ii)與gr表達(dá)直接相關(guān)的體外抗腫瘤活性；iv)治療指數(shù)(ti)；以及v)針對(duì)胰腺和前列腺腫瘤的體內(nèi)抗腫瘤活性。i)從表i所示的數(shù)據(jù)清楚，11-脫氧皮質(zhì)醇衍生的化合物以各種濃度和ic50殺死癌細(xì)胞。然而，cb-03-06和cb-03-10與11-脫氧皮質(zhì)醇衍生系列中的其他化合物相比，在不同來(lái)源的癌細(xì)胞系中顯示出最佳的ic50。甚至cb-03-10的代謝物cb-03-05在lncap前列腺癌細(xì)胞中顯示出良好的ic50值(ic5032μm)。較低的ic50證明更強(qiáng)的體外抗腫瘤活性。表i.在前列腺和胰腺癌細(xì)胞系中測(cè)試的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的ic50ii)在癌細(xì)胞系上測(cè)試雄激素受體(ar)表達(dá)，參見(jiàn)表ii如預(yù)期的，有效的抗雄激素cpa和恩扎魯胺所顯示的生長(zhǎng)抑制與前列腺癌細(xì)胞中的ar表達(dá)相關(guān)。值得注意的是，cb-03-06和cb-03-10的活性獨(dú)立于雄激素受體。當(dāng)在lncap(表達(dá)雄激素受體的前列腺癌細(xì)胞系)上測(cè)試時(shí)，cb-03-04顯示出46的ic50，但當(dāng)在雄激素受體表達(dá)低或無(wú)的pc3上測(cè)試時(shí)，ic50高得多(135)。cb-03-06和cb-03-10顯示出非常好的ic50，幾乎與ar表達(dá)無(wú)關(guān)。在胰腺細(xì)胞系上觀(guān)察到相同的行為。表ii.前列腺和胰腺癌細(xì)胞系的ar表達(dá)和11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的ic50iii)治療指數(shù)(ti)(也稱(chēng)為治療窗口、安全性窗口或治療比)是引起治療作用的治療劑的量與引起毒性的量的比較。在從人血液分離的新鮮細(xì)胞(pbmc)上確定化合物的ic50?；衔锒拘源_定如下：治療指數(shù)＝安全性/功效＝ic50受激的pbmc/ic50癌細(xì)胞表vii示出結(jié)果。所有11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物均顯示出穩(wěn)固的安全毒性譜。然而，在體外測(cè)試的所有7種癌細(xì)胞系中，cb-03-06顯示出最高的治療指數(shù)。表vii.11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物對(duì)一組癌細(xì)胞系的治療指數(shù)iv)如實(shí)施例24所示的三陰性乳腺癌(tnbc)。cb-03-06顯示的細(xì)胞毒性活性特別令人印象深刻，因?yàn)橥ǔ３Ｒ?guī)治療劑對(duì)于三陰性乳腺癌(tnbc)細(xì)胞系不起作用。tnbc被定義為不存在雌激素和孕酮受體表達(dá)以及erbb2擴(kuò)增。它對(duì)內(nèi)分泌或抗erbb2療法無(wú)反應(yīng)。最近的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了tnbc的一些潛在的治療靶標(biāo)。然而，它仍然具有糟糕的結(jié)果?？紤]到cb-03-06的細(xì)胞毒性活性和優(yōu)異的安全性譜；cb-03-06是臨床治療這種癌癥的新的和改進(jìn)的候選者?，F(xiàn)在將通過(guò)以下編號(hào)的實(shí)施方案來(lái)描述本發(fā)明。1.在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是式(i)的化合物其中r是氫或c(o)-r1，其中r1是含有2至5個(gè)碳原子的線(xiàn)性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個(gè)碳原子的線(xiàn)性烷基鏈或任選地取代的芳基基團(tuán)或任選地取代的雜芳基基團(tuán)。2.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1的式(i)的化合物，其中任選地取代的芳基基團(tuán)是苯基。3.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1的式(i)的化合物，其中r1是氫或ch2ch3，且r'是-(ch2)3-ch3或苯基。4.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1的化合物，具有式：5.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1的化合物，具有式：6.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于作為藥物使用。7.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于在癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病的治療中使用。8.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述7用于使用的化合物，其特征在于所述腫瘤疾病包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移。9.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述8用于使用的化合物，其特征在于所述腫瘤疾病是實(shí)體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；肺癌；胃腸道癌，例如結(jié)腸癌；腎癌；甲狀腺癌；子宮癌；腎上腺癌。10.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述9用于使用的化合物，其特征在于所述上皮腫瘤是前列腺癌或胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。11.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包括至少一種根據(jù)陳述1至5中任一項(xiàng)所述的式(i)的化合物與至少一種生理上可接受的賦形劑的藥物組合物。12.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述11的藥物組合物，其特征在于它們是固體或液體形式。13.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述12的固體形式的藥物組合物，其特征為是粉劑、冷凍干燥粉劑、顆粒劑、丸劑、片劑或膠囊劑。14.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述12的液體形式的藥物組合物，特征為其是溶液、乳劑、懸浮液或糖漿。15.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述11至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，特征為其含有至少另一種活性成分，優(yōu)選化療活性成分，作為組合，所述組合用于同時(shí)、分別或順序施用。16.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述11至15所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于在癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病的治療中使用。17.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述16所述的用于使用的藥物組合物，其特征在于所述腫瘤疾病包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移。18.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述17所述的用于使用的藥物組合物，其特征在于所述腫瘤疾病是實(shí)體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；肺癌；胃腸道癌，例如結(jié)腸癌；腎癌；甲狀腺癌；子宮癌；腎上腺癌。19.在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述18所述的用于使用的藥物組合物，其特征在于所述上皮腫瘤是前列腺癌或胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。當(dāng)前第1頁(yè)12