本發(fā)明涉及新的二芳基異噁唑啉化合物及其在控制非人類動(dòng)物、尤其是生產(chǎn)性牲畜、馴養(yǎng)動(dòng)物和魚上的外寄生物、尤其是昆蟲和蜱螨中的用途，還涉及含有所述化合物的殺蟲組合物。
wo2010/070068公開了下式的二芳基異噁唑啉化合物
其中x為例如鹵素，r具有多種含義，例如炔基氨甲?；榛?。該文件的化合物據(jù)說對(duì)于對(duì)抗各種外寄生物都有效。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些新的二芳基異噁唑啉化合物在低濃度下對(duì)于控制外寄生物是有效的，同時(shí)是動(dòng)物耐受的和環(huán)境安全的。
發(fā)明簡(jiǎn)述
因此，根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(i)化合物
或其n-氧化物或鹽。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及含有上述式(i)化合物或其n-氧化物或鹽的殺寄生物組合物及其在減少或消除動(dòng)物中或動(dòng)物上的外寄生物中的用途。
詳細(xì)說明
新的式(i)化合物具有不對(duì)稱的c-原子，在上述式(i)中用星號(hào)表示。本發(fā)明涉及兩種對(duì)映異構(gòu)體的混合物、包括其外消旋混合物以及相應(yīng)的分離的對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(i)化合物的s-對(duì)映異構(gòu)體，其對(duì)抗海虱的活性超過相應(yīng)r-對(duì)映異構(gòu)體的活性。
式(i)化合物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備，例如類似于wo2010/070068中公開的方法。
式(i)化合物的對(duì)映異構(gòu)體分離可以以本身已知的方式進(jìn)行，例如通過簡(jiǎn)單的重結(jié)晶、動(dòng)力學(xué)拆分、借助生物技術(shù)方法(全細(xì)胞、酶等)、色譜法或者通過基于通過光學(xué)純?cè)噭┑目赡婕映芍苽涞姆菍?duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)差異的方法。
用于制備雜環(huán)和叔胺的n-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員非常熟知的，包括用過氧酸如過乙酸和間氯過苯甲酸(mcpba)、過氧化氫、烷基氫過氧化物如叔丁基氫過氧化物、過硼酸鈉和雙環(huán)氧乙烷如二甲基雙環(huán)氧乙烷使雜環(huán)和叔胺氧化。用于制備n-氧化物的這些方法已經(jīng)被廣泛描述和綜述于文獻(xiàn)中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)：由于環(huán)境和在生理?xiàng)l件下，化學(xué)化合物的鹽與其相應(yīng)的非鹽形式處于平衡，鹽享有非鹽形式的生物學(xué)功效。因此，式(i)化合物的各種鹽可用于控制無脊椎動(dòng)物害蟲(即，是獸醫(yī)學(xué)或農(nóng)業(yè)可接受的)。因此，本發(fā)明包括選自式(i)、其n-氧化物和獸醫(yī)學(xué)可接受的和農(nóng)業(yè)適宜的鹽的化合物。
本發(fā)明的式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽由于它們具有寬的活性譜而值得關(guān)注，它們對(duì)于用于害蟲控制而言是有價(jià)值的活性成分。它們特別適于控制外寄生物，在某種程度上也適于控制動(dòng)物上和動(dòng)物中以及衛(wèi)生學(xué)領(lǐng)域的內(nèi)寄生物，同時(shí)被脊椎動(dòng)物如溫血?jiǎng)游锖汪~良好耐受。
本發(fā)明上下文中的動(dòng)物理解為包括脊椎動(dòng)物。在本文中，術(shù)語脊椎動(dòng)物理解為包括例如魚、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、鳥和哺乳動(dòng)物、包括人。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的脊椎動(dòng)物組包括溫血?jiǎng)游?，包括農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛、馬、豬、綿羊和山羊，家禽如雞、火雞、珍珠雞和鵝，毛皮動(dòng)物如貂、狐貍、毛絲鼠、兔等，以及陪伴動(dòng)物如雪貂、豚鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、貓和狗，以及人。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的脊椎動(dòng)物組包括魚，包括鮭科(salmonids)，例如大馬哈魚、鱒魚或白鮭魚。
在本發(fā)明的上下文中，外寄生物理解為特別是昆蟲、蜱螨(螨和蜱)和甲殼綱動(dòng)物(海虱)。這些包括以下目的昆蟲：鱗翅目(lepidoptera)、鞘翅目(coleoptera)、同翅目(homoptera)、半翅目(hemiptera)、異翅目(heteroptera)、雙翅目(diptera)、網(wǎng)翅目(dictyoptera)、纓翅目(thysanoptera)、直翅目(orthoptera)、虱目(anoplura)、蚤目(siphonaptera)、食毛目(mallophaga)、纓尾目(thysanura)、等翅目(isoptera)、嚙蟲目(psocoptera)和膜翅目(hymenoptera)。然而，可以特別提及的外寄生物是困擾人或動(dòng)物并且攜帶病原體的那些，例如蠅，如家蠅(muscadomestica)、muscavetustissima、秋家蠅(muscaautumnalis)、黃腹廁蠅(fanniacanicularis)、尸食性麻蠅(sarcophagacarnaria)、銅綠蠅(luciliacuprina)、絲光綠蠅(luciliasericata)、牛皮下蠅(hypodermabovis)、紋皮下蠅(hypodermalineatum)、chrysomyiachloropyga、人皮蠅(dermatobiahominis)、嗜人錐蠅(cochliomyiahominivorax)、腸胃蠅(gasterophilusintestinalis)、羊狂蠅(oestrusovis)，螫蠅(bitingflies)如擾血蠅(haematobiairritansirritans)、東方擾血蠅(haematobiairritansexigua)、廄螫蠅(stomoxyscalcitrans)、虻科(tabanidae)亞科的馬蠅(horse-flies)(虻(tabanids))如麻虻屬(haematopotaspp.)(例如高額麻虻(haematopotapluvialis))和虻蟲屬(tabanusspp.)(例如tabanusnigrovittatus)和chrysopsinae如斑虻屬(chrysopsspp.)(例如chrysopscaecutiens)；hippoboscids如羊蜱(melophagusovinus)(羊蜱蠅)；采采蠅(tsetseflies)，例如舌蠅屬(glossiniaspp.)；其它螫蟲(bitinginsects)如蠓(midges)，例如蠓科(ceratopogonidae)(咬蠓)、蚋科(simuliidae)(黑蠅(blackflies))、毛蠓科(psychodidae)(白蛉(sandflies))；還有吸血昆蟲，例如蚊子，例如按蚊屬(anophelesspp.)、伊蚊屬(aedesspp.)和庫(kù)蚊屬(culexspp.)，蚤，例如貓櫛頭蚤(ctenocephalidesfelis)和犬櫛頭蚤(ctenocephalidescanis)(貓?jiān)楹凸吩?、印鼠客蚤(xenopsyllacheopis)、擾蚤(pulexirritans)、雞角葉蚤(ceratophyllusgallinae)、穿皮潛蚤(dermatophiluspenetrans)、吸血虱(虱目(anoplura))如毛虱屬(linognathusspp.)、血虱屬(haematopinusspp.)、盲虱屬(solenopotesspp.)、人虱(pediculushumanis)；還有嚼虱(食毛目(mallophaga))如綿羊虱(bovicolaovis)(牛羽虱屬(damalinia))、牛毛虱(bovicolabovis)(牛羽虱屬)和其它牛羽虱屬(bovicolaspp.)。外寄生物還包括蜱螨目(acarina)的成員，例如螨(例如牛皮螨(chorioptesbovis)、姬螯螨屬(cheyletiellaspp.)、雞皮刺螨(dermanyssusgallinae)、ortnithonyssusspp.、犬蠕螨(demodexcanis)、疥螨(sarcoptesscabiei)、羊癢螨(psoroptesovis)和瘡螨屬(psorergatesspp.)以及蜱。蜱的已知代表是例如牛蜱屬(boophilus)、鈍眼蜱屬(amblyomma)、暗眼蜱屬(anocentor)、革蜱屬(dermacentor)、血蜱屬(haemaphysalis)、璃眼蜱屬(hyalomma)、硬蜱屬(ixodes)、扇革蜱屬(rhipicentor)、巨肢蜱屬(margaropus)、扇頭蜱屬(rhipicephalus)、銳緣蜱屬(argas)、耳蜱屬(otobius)和鈍緣蜱屬(ornithodoros)等，它們優(yōu)選地侵?jǐn)_脊椎動(dòng)物如溫血?jiǎng)游?、包括農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛、、馬、豬、綿羊和山羊；家禽如雞、火雞、珍珠雞和鵝；毛皮動(dòng)物如貂、狐貍、毛絲鼠、兔等；以及陪伴動(dòng)物如雪貂、豚鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、貓和狗；還有人和魚。
式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽還有效地控制魚寄生性甲殼綱動(dòng)物，也稱為海虱，雖然它們被魚良好耐受。這些魚寄生性甲殼綱動(dòng)物包括魚虱科(caligidae)，代表屬為對(duì)魚虱屬(dissonus)、魚虱屬(caligus)(即，c.curtus、c.elongatus、c.clemensi、c.rogercresseyii)和瘡痂魚虱屬(lepeophtheirus)(即鮭瘡痂魚虱(l.salmonis))；王魚虱科(cecropidae)，雙螯魚虱科(dichelesthiidae)，顎虱科(lernaeopodidae)，代表屬為salmincola；將魚虱科(pandaridae)，羽肢魚虱科(pennellidae)，代表屬為lernaeocera和pennella；和錘虱科(sphyriidae)；錨頭鳋科(lernaeidae)，代表屬為lernaea；盜魚蚤科(bomolochidae)，軟刺顎虱科(chondracanthidae)，鳋科(ergasilidae)和philichthyidae；鲺科(argulidae)，代表屬為鲺屬(argulus)(即a.foliaceus)。
本發(fā)明的式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽對(duì)于對(duì)抗顯示出正常敏感性的動(dòng)物害蟲以及顯示出對(duì)廣泛使用的殺寄生蟲藥的抗性的動(dòng)物害蟲如昆蟲或螨目成員的所有或各個(gè)發(fā)展階段也是有活性的。這對(duì)于有抗性的昆蟲和蜱螨目成員特別如此。本發(fā)明的活性物質(zhì)的殺昆蟲、殺卵和/或殺螨作用可以直接(即，立即或在過去一段時(shí)間后殺死害蟲，例如當(dāng)蛻皮發(fā)生時(shí)，或者通過破壞它們的卵)或間接(例如減少產(chǎn)卵的數(shù)量和/或孵化率)顯示出其自身，良好的效率相當(dāng)于至少50％至60％的殺蟲率(死亡率)。
式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽還可以用于對(duì)抗衛(wèi)生學(xué)害蟲，特別是雙翅目(diptera)的蠅科(muscidae)、麻蠅科(sarcophagidae)、anophilidae和蚊科(culicidae)；直翅目(orthoptera)、網(wǎng)翅目(dictyoptera)(例如蜚蠊科(blattidae)(蟑螂)，例如德國(guó)小蠊(blatellagermanica)、東方蠊(blattaorientalis)、美洲大蠊(periplanetaamericana))和膜翅目(hymenoptera)(例如蟻科(formicidae)(螞蟻)和胡蜂科(vespidae)(黃蜂)。
式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽還對(duì)植物的寄生螨和昆蟲具有持續(xù)功效。在蜱螨目(acarina)的革螨(spidermites)的情況下，它們可有效對(duì)抗葉螨科(tetranychidae)(葉螨屬(tetranychusspp.)和panonychusspp.)的卵、蛹和成蟲。
它們具有對(duì)抗同翅目(homoptera)的吸吮昆蟲的高活性，尤其是對(duì)抗蚜科(aphididae)、飛虱科(delphacidae)、大葉蟬科(cicadellidae)、木虱科(psyllidae)、loccidae、盾蚧科(diaspididae)和癭螨科(eriophydidae)(例如柑桔類水果上的銹螨)的害蟲；半翅目(hemiptera)、異翅目(heteroptera)和纓翅目(thysanoptera)，以及對(duì)鱗翅目(lepidoptera)、鞘翅目(coleoptera)、雙翅目(diptera)和直翅目(orthoptera)的食植物昆蟲的高活性。
類似地，它們適合作為土壤殺蟲劑，對(duì)抗土壤中的害蟲。
因此，式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽有效對(duì)抗農(nóng)作物如谷物、棉花、稻米、玉米、大豆、馬鈴薯、蔬菜、水果、煙草、蛇麻草、柑桔、鱷梨和其它農(nóng)作物上的吸作物昆蟲和食作物昆蟲的所有發(fā)育階段。
式i化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽還可有效對(duì)抗根結(jié)線蟲屬(meloidogyne)、異皮線蟲屬(heterodera)、短體線蟲屬(pratylenchus)、雙墊刃線蟲屬(ditylenchus)、內(nèi)侵線蟲屬(radopholus)、rizoglyphus等的植物線蟲。
本發(fā)明的式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽的殺蟲活性相當(dāng)于所提及害蟲的至少50-60％的死亡率，更優(yōu)選相當(dāng)于高于90％、最優(yōu)選相當(dāng)于95-100％的死亡率。式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽優(yōu)選以未經(jīng)修飾的形式或者優(yōu)選地與制劑領(lǐng)域常用的助劑一起內(nèi)部和外部應(yīng)用，因此可以以已知方式進(jìn)行加工以得到例如液體制劑(例如點(diǎn)涂劑(spot-on)、澆潑劑(pour-on)、噴射劑(spray-on)、乳劑、混懸劑、溶液劑、可乳化濃縮物、溶液濃縮物)、半固體制劑(例如乳膏劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、脂質(zhì)體制劑)和固體制劑(例如食品添加片劑，包括例如膠囊劑，粉末劑、包含可溶性粉末劑，顆粒劑，或活性成分在聚合物質(zhì)中的包埋物，如植入劑和微粒劑)。就組合物而言，根據(jù)預(yù)期目的和流行情況來選擇應(yīng)用方法。
以本身已知的方式生產(chǎn)制劑、即含有本發(fā)明的式(i)或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽的活性成分和一種或多種藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的賦形劑如固體、半固體或液體助劑的制備物，例如通過將活性成分與賦形劑組合物密切混合、捏合或分散，其中必須考慮制劑賦形劑的生理相容性。
所討論的溶劑可以是：醇(脂肪族和芳族)，例如苯甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，脂肪醇，例如油醇，以及二元醇和它們的醚和酯，例如甘油、丙二醇、雙丙二醇醚、乙二醇、乙二醇單甲基或乙基醚和butyldioxytol，碳酸酯如碳酸丙烯酯，酮如環(huán)己酮、異佛爾酮或diacetanolalcohol(雙醋他洛醇)和聚乙二醇如peg300。此外，組合物可以包含強(qiáng)極性溶劑，例如n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜或二甲基甲酰胺，或水、脂肪酸酯如油酸乙酯或棕櫚酸異丙酯，植物油如菜油、蓖麻油、椰子油或大豆油，合成的單-、二-、三甘油酯如單硬脂酸甘油酯和中鏈甘油三酯，如果適當(dāng)?shù)脑?，還有硅油。所提及的成分還可以用作用于顆粒應(yīng)用形式的載體。
作為軟膏劑基質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)成成分，可以使用以下賦形劑：基于石油的物質(zhì)，例如凡士林或石蠟，由羊毛脂制成的基質(zhì)如羊毛脂或羊毛脂醇，聚乙二醇如聚乙二醇(macrogol)以及脂質(zhì)基質(zhì)如磷脂或甘油三酯，例如氫化植物油。
還可能需要使用乳化劑、潤(rùn)濕劑和鋪展劑，通常為卵磷酯如大豆卵磷酯，脂肪酸與堿土金屬和堿金屬的鹽，烷基硫酸鹽如鯨蠟硬脂基硫酸鈉，膽酸鹽，脂肪醇如鯨蠟醇，甾醇如膽甾醇，聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯如聚山梨酯20，山梨坦脂肪酸酯如山梨坦單月桂酸酯，聚氧乙烯的脂肪酸酯和脂肪醇醚如poloxyl油醇醚，聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物如pluronictm，蔗糖酯如蔗糖二硬脂酸酯，聚甘油脂肪酸酯如聚甘油油酸酯和脂肪酸酯如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。制劑還可以包含膠凝劑和硬化劑，例如聚丙烯酸衍生物、纖維素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和細(xì)分散的二氧化硅。
作為具有控釋特性的聚合物質(zhì)，可以使用由例如聚乳酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚原酸酯、聚乙烯碳酸酯、聚酸酐和基于淀粉和pvc的基質(zhì)制成的衍生物。
可能需要加入滲透增強(qiáng)劑，例如酮、亞砜、酰胺、脂肪酸酯和脂肪醇。
還可以加入防腐劑如山梨酸、苯甲醇和尼泊金酯以及抗氧化劑如α生育酚。
活性成分或活性成分的組合還可以用于膠囊如硬明膠膠囊或軟膠囊中。
用于片劑和boli的粘合劑可以是可溶于水或醇中的化學(xué)改性的聚合天然物質(zhì)，例如淀粉、纖維素或蛋白質(zhì)衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、蛋白質(zhì)如玉米醇蛋白、明膠等)，以及合成聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。片劑還含有填充劑(例如淀粉、微晶纖維素、糖、乳糖等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)、助流劑(例如膠體二氧化硅)和崩解劑(例如纖維素衍生物)和抗酸包衣如丙烯酸酯。
本發(fā)明的式(i)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、n-氧化物或鹽可以單獨(dú)使用或與其它殺生物劑組合使用。它們可以與具有相同活性范圍的殺蟲劑組合，例如用于增強(qiáng)活性，或者與具有另一個(gè)活性范圍的物質(zhì)組合，例如用于拓寬活性范圍。加入所謂的驅(qū)避劑也可以是明智的。例如，當(dāng)式(i)化合物具有作為殺成蟲劑的特定功效時(shí)，即，因?yàn)樗貏e有效地對(duì)抗成年期的目標(biāo)寄生物，加入攻擊幼年期寄生物的殺蟲劑可以是非常有利的，或者反之亦然。以這種方式，將覆蓋絕大部分造成巨大經(jīng)濟(jì)損失的寄生物。而且，這種行為將實(shí)質(zhì)上有助于避免抗藥性的形成。很多組合還可以產(chǎn)生協(xié)同作用，即可以減少活性成分的總量，這從生態(tài)學(xué)觀點(diǎn)來看期望的。下文給出了優(yōu)選的組合伴侶集合和特別優(yōu)選的組合伴侶，由此所述組合除了式(i)化合物之外還可以含有一種或多種這些伴侶。
混合物中的適宜伴侶可以是殺生物劑，例如具有不同活性機(jī)制的殺昆蟲劑和殺蜱螨劑，它們?cè)谙挛慕o出并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員早已知曉的，例如殼多糖合成抑制劑、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑；作為保幼激素發(fā)揮作用的活性成分；作為殺成蟲劑發(fā)揮作用的活性成分；廣譜殺昆蟲劑、廣譜殺蜱螨劑和殺線蟲劑；以及熟知的抗蠕蟲劑和昆蟲-和/或蜱螨忌避物質(zhì)、所述的驅(qū)避劑或剝離劑。適宜的殺昆蟲劑和殺蜱螨劑的非限制性實(shí)例有wo2009/071500中提及的第18-21頁的化合物1-284。適宜的抗蠕蟲劑的非限制性實(shí)例有wo2009/071500中提及的第21頁的化合物(a1)-(a31)。適宜的驅(qū)避劑或剝離劑的非限制性實(shí)例有wo2009/071500中提及的第21和22頁的化合物(r1)-(r3)。適宜的增效劑的非限制性實(shí)例有wo2009/071500中提及的第22頁的化合物(s1)-(s3)。
混合物中的所述伴侶是本領(lǐng)域?qū)＜易钍熘摹４蠖鄶?shù)在不同版本的pesticidemanual(殺蟲劑手冊(cè))、thebritishcropprotectioncouncil(英國(guó)作物保護(hù)協(xié)會(huì)),倫敦中有記載，其它在不同版本的themerckindex(默克索引),merck&co.,inc.,rahway,新澤西,usa或?qū)＠墨I(xiàn)中有記載。
基于以上詳細(xì)描述，本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及用于控制脊椎動(dòng)物、特別是溫血?jiǎng)游锘螋~上的寄生物的組合制劑，其特征在于其除了式(i)化合物之外還含有至少一種具有相同或不同活性范圍的另外的活性成分和至少一種生理學(xué)可接受的載體。本發(fā)明不限于二聯(lián)組合。
通常，本發(fā)明的殺昆蟲和殺蜱螨組合物含有0.1至99％重量、尤其是0.1至95％重量的式(i)活性成分，99.9％至1％重量、尤其是99.8至5％重量的包括0至25％重量、尤其是0.1至25％重量的表面活性劑的固體或液體混合物。
本發(fā)明的組合物向待處理動(dòng)物的應(yīng)用可以局部、經(jīng)口、胃腸外或皮下進(jìn)行，該組合物以例如溶液、乳劑、混懸劑、(頓服藥)、粉末劑、片劑、boli、膠囊劑、可咀嚼零食、頸圈、耳標(biāo)和澆潑制劑的形式存在。
優(yōu)選的局部用制劑理解為指點(diǎn)涂、澆潑或噴射劑制劑形式的即用溶液，通常由分散液或懸乳液(suspoemulsion)或活性成分與鋪展助劑的組合組成。表述點(diǎn)涂或澆潑方法理解為指旨在局部和局限性應(yīng)用于動(dòng)物上的即用濃縮物。這種類型的制劑旨在直接應(yīng)用于動(dòng)物的相對(duì)小的區(qū)域，優(yōu)選在動(dòng)物背上和臀部或者在沿著背和臀部的線的一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)處。其以約0.05至1ml/kg、優(yōu)選約0.1ml/kg的小體積應(yīng)用，每只動(dòng)物應(yīng)用的總體積為0.1至100ml，優(yōu)選限制為最大約50ml。然而，不言而喻，總體積必須與需要該治療的動(dòng)物相適應(yīng)，其例如在小貓和牛中顯然是不同的。這些澆潑和點(diǎn)涂制劑被設(shè)計(jì)成散布在動(dòng)物全身，給動(dòng)物的幾乎任何部分提供保護(hù)或治療。即使如此，施用是通過將澆潑或點(diǎn)涂制劑的拭子或噴霧應(yīng)用于毛皮的相對(duì)較小區(qū)域進(jìn)行的，可觀測(cè)到活性物質(zhì)由于制劑中組分的擴(kuò)散性質(zhì)和動(dòng)物活動(dòng)的幫助而幾乎自動(dòng)地分散在皮毛的廣闊區(qū)域。
澆潑或點(diǎn)涂制劑適宜地含有載體，所述載體促進(jìn)在宿主動(dòng)物的皮膚表面上或在毛皮內(nèi)快速分散，通常被看做是鋪展油。適宜的載體有例如油性溶液；醇性或異丙醇性溶液如2-辛基十二烷醇或油醇的溶液；在單羧酸酯如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己基酯、油酸油酯、油酸癸酯、鏈長(zhǎng)c12-c18的飽和脂肪醇的癸酸酯中的溶液；二羧酸酯的溶液，例如鄰苯二甲酸二丁酯、間苯二甲酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二正丁酯，或脂肪酸酯溶液，例如二醇。另外存在分散劑是有利的，例如從制藥或美容化妝品工業(yè)中已知的那些。實(shí)例有2-吡咯烷酮、2-(n-烷基)吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇及其醚和酯、丙二醇或合成甘油三酯。
油性溶液包括例如植物油如橄欖油、花生油、芝麻油、松油、亞麻籽油或蓖麻油。植物油還可以以環(huán)氧化形式存在。還可以使用石蠟和硅油。
澆潑或點(diǎn)涂制劑通常含有1至98.9％重量的式(i)化合物、0.1至80％重量的分散劑和1至98.9％重量的溶劑。
澆潑或點(diǎn)涂方法對(duì)于用于群居動(dòng)物如牛、馬、綿羊或豬上是特別有利的，其中通過口服或注射來處置所有動(dòng)物是困難的或費(fèi)時(shí)的。由于其簡(jiǎn)單，該方法當(dāng)然還能用于所有其它動(dòng)物、包括單獨(dú)的家畜或?qū)櫸铮⑶曳浅Ｊ軇?dòng)物飼養(yǎng)者的歡迎，因?yàn)槠渫ǔo需獸醫(yī)學(xué)專家在場(chǎng)即可實(shí)施。
盡管優(yōu)選將市售產(chǎn)品配制成濃縮物，但是終端用戶通常將使用稀釋的制劑。然而，這取決于施用模式?？诜┯玫漠a(chǎn)品最常以稀釋的形式或作為飼料添加劑使用，而商業(yè)澆潑和點(diǎn)涂制劑通常是即用濃縮物。
這類組合物還可以含有其它添加劑如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或增粘劑以及其它活性成分，以獲得特殊的效果。
類似地，終端用戶所用的這種類型的殺昆蟲和殺蜱螨組合物構(gòu)成了本發(fā)明的組成部分。
在用于害蟲控制的本發(fā)明的各種方法中或在本發(fā)明的各種害蟲控制組合物中，式(i)活性成分可以以它們所有的立體構(gòu)型或其混合物使用。
本發(fā)明還包括預(yù)防性保護(hù)動(dòng)物、尤其是生產(chǎn)性牲畜、家畜和寵物對(duì)抗寄生性蠕蟲的方法，其特征在于將式(i)活性成分或由其制備的活性成分制劑作為飼料或飲料的添加劑或者還有固體或液體形式經(jīng)口服或通過注射或胃腸道外施用于動(dòng)物。本發(fā)明還包括用于所述方法之一的本發(fā)明的式(i)化合物。
下述實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，術(shù)語活性成分表示制備實(shí)施例中所述的任意物質(zhì)。％＝重量百分比。起始物質(zhì)是已知的，部分可購(gòu)買獲得，或者可以類似于本身已知的方法產(chǎn)生。
在每種情況中采用來自德國(guó)萊昂貝格bischoff的具有反相柱(daisogelsp-120-ods-ap5μm,150x3mm)的watersautopurification(hplc/ms)系統(tǒng)分析純化的樣品。樣品通過m/z和保留時(shí)間進(jìn)行表征。上文給出的保留時(shí)間在每種情況中涉及使用包含兩種不同溶劑的溶劑系統(tǒng)，溶劑a：h2o+0.01％hcooh，溶劑b：ch3cn+0.01％hcooh。所述兩種溶劑a和b以2.00ml/min的流速和下表給出的時(shí)間依賴性梯度進(jìn)行應(yīng)用：
實(shí)施例1：外消旋式(i)化合物的制備
(i)式(ii)的噻吩甲酸
按照專利申請(qǐng)wo2014/090918的實(shí)施例1中描述的方法合成。
(ii)在0℃下，將dipea(116ml)和炔丙基胺(18.2g)加入n-(叔丁氧羰基)甘氨酸(52.5g)和tbtu(106g)在二氯甲烷(800ml)中的溶液中。于室溫18小時(shí)后，真空濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物收集在水和乙酸乙酯中。分離各相，用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)mgso4干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)物在二氯甲烷、乙酸乙酯和庚烷(3:2:4)的混合物中攪拌，過濾，得到n-[2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基]氨甲酸叔丁酯，未經(jīng)進(jìn)一步純化。
(iii)將三氟乙酸(370ml)滴加到n-[2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基]氨甲酸叔丁酯(51g)在二氯甲烷(1l)中的溶液中。于室溫15小時(shí)后，真空濃縮該反應(yīng)混合物。將粗固體混懸于二乙醚中，過濾，得到呈米色固體的2-氨基-2-丙炔-1-基乙酰胺三氟乙酸鹽(52g)。
(iv)將亞硫酰氯(2.8ml)加入到噻吩甲酸(ii)(5.9g)在甲苯(60ml)中的溶液中。回流30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(70ml)中，加入2-氨基-n-丙-2-炔基-乙酰胺三氟乙酸鹽(3.4g)和dipea(5.6ml)。于室溫18小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水。分離各相，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯/庚烷(1:1)中，經(jīng)硅膠墊過濾。用乙酸乙酯和二異丙醚結(jié)晶產(chǎn)物，得到呈淺米色固體的外消旋式(i)化合物(5.8g)。ms(hplc/ms):552(mh+)。保留時(shí)間：3.98分鐘。m.p.：151-153℃。
實(shí)施例2：式(i)化合物的(s)-對(duì)映異構(gòu)體的制備
(i)按照專利申請(qǐng)wo2014/090918的實(shí)施例2中描述的方法合成式(ii)的噻吩甲酸的(s)-對(duì)映異構(gòu)體，作為(r)-1-(4-甲基苯基)乙胺的鹽分離出。
(ii)將在34kg甲苯中的3.81kg來自實(shí)施例2(i)的(s)-異噁唑啉噻吩甲酸鹽加熱至60℃。用13kg1摩爾hcl溶液萃取該熱溶液三次。然后，真空蒸餾出約50％的有機(jī)層。加入另外16kg甲苯后，將該混合物加熱至110℃，向反應(yīng)混合物中緩慢定量加入2.07kg亞硫酰氯。攪拌另外1小時(shí)后，真空除去37kg甲苯。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入15kg二氯甲烷。
(iii)在5℃下，將步驟(ii)的二氯甲烷溶液加入到1kg2-氨基-2-丙炔-1-基-乙酰胺鹽酸鹽和2.06kg三乙胺在15kg二氯甲烷中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌另外2小時(shí)，然后用4％鹽酸、8％碳酸氫鈉和水萃取。接著，真空除去大部分有機(jī)層，加入7kg叔丁基甲基醚。將反應(yīng)混合物保持在25℃，緩慢加入14kg庚烷以沉淀出產(chǎn)物。過濾分離粗產(chǎn)物，用7kg庚烷洗滌，于45℃真空干燥?？梢宰们檫M(jìn)行產(chǎn)物的結(jié)晶。m.p.：139-140℃。
已經(jīng)通過具有手性柱(daicelchiralpakia-3,150x4.6mm)的hplc測(cè)定了化合物的對(duì)映異構(gòu)體純度。在每種情況下，上述保留時(shí)間涉及使用包含兩種不同溶劑的溶劑系統(tǒng)，溶劑a：庚烷/乙醇85:15，和溶劑b：乙醇/二氯甲烷10:1。所述兩種溶劑a和b均以1.1ml/min的流速使用，在20分鐘期間的等濃度梯度為97％a-3％b。
式(i)化合物的(s)-對(duì)映異構(gòu)體：?jiǎn)畏?，保留時(shí)間：8.41分鐘。
外消旋式(i)化合物：雙峰，保留時(shí)間：8.41分鐘((s)-對(duì)映異構(gòu)體)和12.90分鐘((r)-對(duì)映異構(gòu)體)。
實(shí)施例3：體外對(duì)抗處于橈足幼體期的鮭瘡痂魚虱(lepeophtheirussalmonis)的活性
使用海虱橈足幼蟲(copepodids)接種含有待評(píng)價(jià)抗寄生物活性的測(cè)試物質(zhì)的96孔板。通過連續(xù)稀釋測(cè)試本發(fā)明的外消旋式(i)化合物和wo2010/070068第47頁的外消旋化合物no.1.48，以確定其最低有效劑量(med)。使橈足幼蟲與稀釋在海水中的每種測(cè)試化合物接觸1小時(shí)。然后，將它們?cè)谖唇?jīng)處理的海水中培養(yǎng)48小時(shí)。然后，如果橈足幼蟲歷經(jīng)80秒沒有移動(dòng)，則證實(shí)了抗海虱的功效。
在該測(cè)試中，本發(fā)明的外消旋式(i)化合物在低至0.16ng/ml海水的劑量顯示出100％功效。與之非常矛盾的是，wo2010/070068的外消旋化合物no.1.48在0.16ng/ml海水的所述濃度下顯示出0％功效，該化合物具有下式：
實(shí)施例4：體內(nèi)對(duì)抗蒙古沙鼠(長(zhǎng)爪沙鼠)上的血紅扇頭蜱(rhipicephalussanguineus)蛹的活性(噴射應(yīng)用)
在第0天，通過噴射應(yīng)用將沙鼠用給定劑量的各測(cè)試化合物進(jìn)行處理。在第+1(+2)天，用血紅扇頭蜱(r.sanguineus)的蛹侵染動(dòng)物。將蜱置于動(dòng)物上直到完全吃飽。在侵染后7天，收集完全吸滿血的掉下的侵染蛹并計(jì)數(shù)。使用abbot's公式，殺死功效表示為與安慰劑處理的組相比減少的蜱數(shù)量。
在該試驗(yàn)中，本發(fā)明的外消旋式(i)化合物在1.0mg/kg動(dòng)物生物量的劑量下顯示出87％的功效。wo2010/070068的外消旋化合物no.1.48在1.0mg/kg動(dòng)物生物量的所述濃度下僅顯示出77％功效。
實(shí)施例5：體內(nèi)對(duì)抗兔子上的血紅扇頭蜱(rhipicephalussanguineus)(犬蜱)的活性
在第0天，通過僅在耳朵上應(yīng)用噴射將兔子用給定劑量的測(cè)試化合物進(jìn)行處理。在第+1天，用成年血紅扇頭蜱(r.sanguineus)侵染動(dòng)物的耳朵(性別比1:1)。在侵染后24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)，通過計(jì)數(shù)從動(dòng)物回收的死蜱和活蜱進(jìn)行功效評(píng)價(jià)。使用abbot’s公式將功效表示為與安慰劑處理組的比較。可以每隔一周重復(fù)侵染，直到功效降低。
在不同濃度下測(cè)試了本發(fā)明的外消旋式(i)化合物和wo2010/070068第47頁的外消旋化合物no.1.48以確定其中功效下降至低于90％的閾濃度。
在該試驗(yàn)中，wo2010/070068的外消旋化合物no.1.48的閾濃度為15mg/m2，其中功效降低至82％。相反，本發(fā)明的外消旋式(i)化合物在7.5mg/m2顯示出93％功效，并且僅在3mg/m2的濃度下降至低于90％功效(73％功效)。
實(shí)施例6：體內(nèi)對(duì)抗橈足幼蟲(鮭瘡痂魚虱(lepeophtheirussalmonis))的活性
該研究使用兩組每組45條大西洋鮭魚(salmosalarl.)，每條魚平均重量400g。用海虱橈足幼蟲(鮭瘡痂魚虱(lepeophtheirussalmonis))(群組i)攻擊魚。當(dāng)群組i達(dá)到成體前期時(shí)，用第二群組的海虱橈足幼蟲(群組ii)攻擊所有魚。
當(dāng)群組i中的海虱變?yōu)槌赡昵?成年并且群組ii中的海虱處于早期稚蟲期時(shí)開始進(jìn)行處置：
一組在連續(xù)7天期間用含有式(i)化合物的(s)-對(duì)映異構(gòu)體的加藥飼料顆粒處理，劑量為1mg/kg/天。一組為安慰劑對(duì)照組。加藥顆粒如下制備：將可購(gòu)買獲得的魚飼料顆粒干法涂布含有式(i)化合物的(s)-對(duì)映異構(gòu)體的預(yù)混料以達(dá)到魚飼料中活性成分的含量為0.02％(w/w)。
在處理結(jié)束后10天對(duì)海虱計(jì)數(shù)。本發(fā)明的式(i)化合物的(s)-對(duì)映異構(gòu)體在給定劑量下顯示出100％功效。