所公開的本發(fā)明涉及通過酮α碳原子的鈀催化的芳基化來制備具有季α碳原子的多雜環(huán)化合物的方法。

背景

本領(lǐng)域已知的用于合成甲吡酮的方法通常包括兩步。第一步涉及通常由兩當量的3-乙?；拎さ孜镄纬傻念l哪醇底物的制備。在涉及形成兩個相鄰四級中心的反應(yīng)中形成對稱化合物2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇。一般而言，在潛在的季碳原子上存在大的取代基基團會使四級中心的形成更加困難。在上述反應(yīng)的情況下，除了甲基基團之外，每個潛在的季碳都帶有吡啶取代基和羰基氧。此類取代基(特別是像吡啶一樣大的基團)阻礙四級中心的形成。因此有必要使用另一種方法，其中形成兩個彼此相鄰的此類中心的第一步通常在極端或異常條件下運行。涉及汞或汞鹽的電化學步驟或化學步驟是最常用的。

第二步涉及2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇的重排反應(yīng)。與第一步一樣，第二步伴隨著降低產(chǎn)率的很多問題。在重排反應(yīng)中，取代基轉(zhuǎn)移碳中心。在2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇的情況下，可在兩個基團(吡啶、甲基)中的一個發(fā)生轉(zhuǎn)移。所需產(chǎn)物甲吡酮與顯著量的酮副產(chǎn)物一起形成，這降低了甲吡酮產(chǎn)率和純度。所得混合物的分離是必要的。一種分離方法是通過色譜法分離甲吡酮和酮副產(chǎn)物。另一種方法包括衍生化為肟，然后進行衍生物的結(jié)晶，經(jīng)最終水解步驟得到甲吡酮。兩種分離方法均導致甲吡酮的產(chǎn)率降低。

2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇的形成和隨后的重排反應(yīng)如下所示：

20世紀90年代末期的文獻出版物表明，可以使用鹵代芳族化合物的鈀催化反應(yīng)制得碳-碳鍵連接。已經(jīng)嘗試了制備類似化合物的各種方法。例如，由kawatsura和hartwig編寫的出版物(j.amchem.soc.，第121卷第7期，1999)公開了使用含鈀催化劑的酮與芳基溴的α芳基化。該參考文獻還公開了季碳中心的形成，不過沒有使用雜環(huán)反應(yīng)物。

然而，由于至少兩個原因，酮α碳原子的鈀催化的芳基化(特別是在α碳上形成四級中心)被不可預測性所困擾。首先，已知鈀催化劑參與與含氮雜環(huán)芳基基團的配體絡(luò)合物的形成。此外，已知由于“螯合效應(yīng)”，一些含有多個配體形成雜環(huán)的化合物(例如吡啶)與含鈀催化劑形成特別穩(wěn)定的絡(luò)合物。甲吡酮是該基團的一部分，因為甲吡酮包括兩個吡啶基團。此類絡(luò)合物預計會干擾或防止形成涉及鈀催化劑和反應(yīng)物分子的必需中間體絡(luò)合物。螯合效應(yīng)是指螯合絡(luò)合物(源自多齒配體的金屬/配體絡(luò)合物)與源自一個或多個單齒配體的絡(luò)合物相比增強的穩(wěn)定性。在其完全鍵合狀態(tài)下，螯合配體至少部分圍繞中心原子。配體不需要具有與鍵合金屬軌道數(shù)量相同數(shù)量的連接基團。例如，鎳的顯著穩(wěn)定的二甲基乙二肟絡(luò)合物是源自二甲基乙二肟的陰離子的合成大環(huán)。鎳具有四個鍵合位點，而配體由各自具有兩個配體的兩個二甲基乙二肟分子組成。螯合結(jié)構(gòu)是環(huán)結(jié)構(gòu)中心處的中心原子。通常認識到，螯合效應(yīng)相對于含單配體的絡(luò)合物大大穩(wěn)定螯合物，并且增強的穩(wěn)定性有利于較少量多齒配體置換多個單齒配體。在使用就形成甲吡酮而言的反應(yīng)的情況下，所指出的反應(yīng)將是3-異丁?；拎づc3-鹵代吡啶的α芳基化。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常見的化學知識將認識到，甲吡酮產(chǎn)物可以是合適的螯合配體，所述甲吡酮產(chǎn)物是具有兩個吡啶的分子，每個分子能夠鍵合到六個鈀鍵合軌道中的一個。在這種情況下，由于產(chǎn)物的第一分子會與催化劑形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，抵抗了單齒反應(yīng)物分子的置換，所以預計反應(yīng)不會進行。

另一個預計有助于產(chǎn)品使用其所有吡啶基團的能力的因素是它們的相對位置。吡啶基團之間的連接基團的長度可能太短或太大而不能有效地配位所有的吡啶基團。

鈀催化的芳基化結(jié)果可能難以預測的第二個原因在于鈀催化劑的使用受到空間限制，對這些限制不太了解。即使在芳基化完全發(fā)生的情況下，鈀催化劑影響芳基化的程度仍可嚴重依賴于特定的鈀催化劑、輔助配體、待芳基化的鏈烷基(alkanyl)取代基的大小，以及堿，甚至溶劑。因此，無論產(chǎn)物/催化劑相互作用的可能性如何，反應(yīng)可能僅產(chǎn)生微量的產(chǎn)物(如果有的話)。例如，實施例ib的實驗基本上重現(xiàn)了(briscoe&buchwald，organicletters，11,1773(2009))的運行，不過使用3-異丁?；拎?而不是參考文獻中所用的3-乙?；拎?作為反應(yīng)物(試圖形成甲吡酮)。盡管事實上參考反應(yīng)確實形成產(chǎn)物，然而沒有觀察到產(chǎn)物。在取代的情況下，即使使用與參考文獻中所用的相同催化劑和在相同條件下，反應(yīng)也完全沒有進行。此外，缺乏產(chǎn)物往往表明反應(yīng)不足不是由于催化劑螯合導致的，而是由于在形成甲吡酮形成所必需的四級中心方面存在困難導致的。因此，反應(yīng)成功可取決于兩種反應(yīng)物的空間特征。

目前，通過上述兩步法制備了在上述偶聯(lián)方法公開之前很久高價值的商業(yè)產(chǎn)品甲吡酮，不過產(chǎn)率相對較低且副產(chǎn)物雜質(zhì)的量較高。可通過將酮的α碳原子芳基化以在其上形成四級中心來制備多元雜環(huán)化合物(諸如甲吡酮)的方法將會是本領(lǐng)域中的進步。

簡述

我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過鈀催化的3-異丁?；拎さ南┐蓟锱c3-溴吡啶的偶聯(lián)，可以在一個步驟中制備甲吡酮，2-甲基-1,2-二-3-吡啶基-1-丙酮。該步驟的產(chǎn)率較高，并避免了異構(gòu)副產(chǎn)物。反應(yīng)可總結(jié)如下：

通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在鈀催化劑和膦配體的存在下，在3-異丁酰基吡啶和3-鹵代吡啶化合物之間可實現(xiàn)α-碳芳基化偶聯(lián)反應(yīng)以制備甲吡酮型化合物。

因此，提供了用于制備以下通式的產(chǎn)物化合物的方法：

所述方法包括：

1)形成包含以下的反應(yīng)混合物

i)以下結(jié)構(gòu)的鹵代吡啶：

ii)以下結(jié)構(gòu)的取代的吡啶：

iii)選自以下的含鈀催化劑

乙酸鈀(ii)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦基)鈀(0)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)；

iv)膦或卡賓配體；

v)布朗斯臺德堿(bronstedbase)；和

vi)溶劑；

和

2)將反應(yīng)混合物加熱至約30至約110c范圍內(nèi)的一個或多個溫度，使得形成產(chǎn)物化合物；

其中，r1、r2、r3、r4、r7、r8、r9和r10各自獨立地是包含一至四個碳原子范圍內(nèi)的烷基基團；r5和r6各自獨立地是包含一至三個碳原子范圍內(nèi)的烷基基團，并且x選自由氯、溴和碘組成的組。在其它方面，x是磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽(triflate)、全氟丁基磺酸鹽(nonaflate)或重氮鹽。

根據(jù)以下發(fā)明詳述和所附的方面，本發(fā)明的這個和其它方面和特征將變得更顯而易見。

詳述

鹵代吡啶反應(yīng)物可以是氯-、溴-或碘吡啶，優(yōu)選溴-或碘吡啶，且最優(yōu)選是溴吡啶。在其它方面，x是磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、全氟丁基磺酸鹽或重氮鹽。在本發(fā)明的一些方面，可以使用3-羥基吡啶的磺酸酯。在本發(fā)明的一些方面，r1、r2、r3和r4各自獨立地是氫或包含一至四個碳原子范圍內(nèi)的烷基基團。在其它方面，鹵代吡啶是氯吡啶，且在另外的方面，鹵代吡啶是未取代的鹵代吡啶。

在該方法中使用的取代的吡啶包括叔α碳原子，使得在芳基化后在α碳上建立四級中心。在本發(fā)明的一個方面，r5和r6各自獨立地是具有一至五個或在其它方面具有一至三個碳原子范圍內(nèi)的烷基基團。在又一方面，r5和r6各為甲基。在本發(fā)明的一個方面，r7、r8、r9和r10各自獨立地是氫或包含在一至四個碳原子范圍內(nèi)的烷基基團。在又一方面，r7、r8、r9和r10各自為氫，并且在另一方面，另外地，r5和r6各自為甲基基團。在優(yōu)選的方面，鹵代吡啶是溴吡啶；鹵代吡啶的r1、r2、r3和r4以及取代的吡啶的r7、r8、r9和r10各自為氫；且r5和r6各自為甲基基團。

鹵代吡啶和取代的吡啶的結(jié)構(gòu)分別描繪相對于氮處于間位的鹵素和?；〈?。然而，據(jù)認為鄰位或?qū)ξ魂P(guān)系(特別是關(guān)于鹵代吡啶)可能會產(chǎn)生可行的反應(yīng)。

膦配體選自以下組的一個或多個：

a)包含獨立地選自以下的取代基的三烷基/芳基膦：叔丁基-、環(huán)己基-、金剛烷基或其它大的取代基。三烷基/芳基意指由烷基基團和芳基基團的任意組合組成的三個配體。三烷基/芳基類別中也包括布赫瓦爾德型(buchwald-type)配體或預催化劑，諸如二烷基聯(lián)芳基單磷雜環(huán)戊二烯，諸如例如二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯基(xphos^tm)。其它布赫瓦爾德型包括2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯基(tbuxphos^tm)；(2-聯(lián)苯基)二叔丁基膦(johnphos^tm)；(2-聯(lián)苯基)二環(huán)己基膦(cyjohnphos^tm)；2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯基(sphos^tm)；2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯基(ruphos^tm)；2-二環(huán)己基膦基-2'-(n,n-二甲基氨基)聯(lián)苯基(davephos^tm)；2-二叔丁基膦基-2'-甲基聯(lián)苯基(tbumephos^tm)；2-二環(huán)己基膦基-2'-甲基聯(lián)苯基(mephos^tm)；優(yōu)選的是三叔丁基膦和三環(huán)己基膦；

b)選自以下組的膦配體：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xantphos^tm)、9,9-二甲基-4,5-雙(二叔丁基膦基)呫噸(t-bu-xantphos^tm)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)二萘(binap)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂鐵(qphos^tm)；

c)含有n-雜環(huán)卡賓的配體或催化劑，其選自由以下組成的組：諸如例如1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑鎓四氟硼酸鹽(sipr-hbf4)；1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓氯化物；1,3-二均三甲苯基咪唑烷鎓氯化物，4,5-二氫-1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1h-咪唑鎓氯化物；1,3-雙(三環(huán)[3.3.1.1^3,7]癸-1-基)-1h-咪唑鎓四氟硼酸鹽；1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓氯化物；(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)亞咪唑基)(3-氯吡啶基)二氯化鈀(ii)；(peppsi^tm-sipr催化劑)；[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(ⅱ)；和二氯化物(peppsi^tm-ipr催化劑)。

應(yīng)當注意，一些n-雜環(huán)卡賓配體還含有鈀，并因此添加時為催化劑/配體絡(luò)合物。對于布赫瓦爾德配體來說可能情況也是如此。在這樣的情況下，鈀催化劑已經(jīng)存在，并且下面的單獨的鈀催化劑并不是絕對必要的。

鈀催化劑選自由以下組成的組：乙酸鈀(ii)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦基)鈀(0)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)。在優(yōu)選的方面，催化劑是乙酸鈀(ii)。在其它方面，催化劑可以是上述兩種或更多種的混合物。

堿選自叔丁氧化鋰、叔丁氧化鈉、叔丁氧化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、二異丙基氨基鋰，二環(huán)己基氨基鋰、碳酸銫和磷酸鉀。也可以使用氫化物，諸如氫化鈉和氫化鉀，以及碳酸鹽，諸如例如碳酸鈉。在優(yōu)選的方面，堿是叔丁氧化鈉。在其它方面，堿可以是上述兩種或更多種的混合物。

溶劑選自四氫呋喃；2-甲基四氫呋喃；1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷；和甲苯。在優(yōu)選的方面，溶劑是四氫呋喃。在其它方面，溶劑可以是上述兩種或更多種的混合物。

反應(yīng)物和溶劑可以以任何順序合并以制備反應(yīng)混合物?？梢苑奖愕貙⑩Z催化劑、膦配體和堿在反應(yīng)容器中合并以形成無水混合物，將鹵代吡啶、取代的吡啶和溶劑加入到無水混合物的上面。

如果在適合的溫度下加熱足夠的時間，反應(yīng)通常將進行到基本完成。因此，可以使用化學計量當量的鹵代吡啶和取代的吡啶。鈀催化劑和膦配體優(yōu)選以每摩爾鈀催化劑約1至約5摩爾配體的范圍內(nèi)的摩爾比使用，優(yōu)選每摩爾鈀催化劑約1至約2摩爾配體范圍內(nèi)的比例。通常，配體和催化劑各包含基于底物的摩爾數(shù)約.05至約10摩爾％，優(yōu)選約.1至約5摩爾％。所用溶劑的量應(yīng)足以使無水成分溶劑化，并且除了這一點以外，所用的量不被認為是關(guān)鍵的。通常，有效負載(即相對于溶劑量合并的兩種反應(yīng)物的量)最方便地在約1至約30重量％的范圍內(nèi)。

然后加熱反應(yīng)混合物。在反應(yīng)期間可以方便地加熱至溶劑的回流溫度。通常，將反應(yīng)混合物加熱至約30至約110范圍內(nèi)的一個或多個溫度，持續(xù)約0.5至約24小時范圍內(nèi)的時間。在本發(fā)明的一個方面，將反應(yīng)混合物加熱至約45至約100c范圍內(nèi)的一個或多個溫度。在本發(fā)明的另一方面，加熱時間在約1至約6小時范圍內(nèi)。在又一方面，加熱時間在約2至約4小時的范圍內(nèi)。在優(yōu)選的方面，將反應(yīng)混合物加熱至約80至約110c范圍內(nèi)的一個或多個溫度，持續(xù)約2至約4小時范圍內(nèi)的時間。

反應(yīng)完成后，可以諸如用氯化銨、水或其它去除或滅活堿的試劑來猝滅反應(yīng)，優(yōu)選在稍稍冷卻反應(yīng)諸如冷卻至室溫之后猝滅。

可以使用諸如用乙酸乙酯萃取來分離產(chǎn)物。通常，基于鹵代吡啶的重量，產(chǎn)率可以在約70％至約90％的范圍內(nèi)。純化后，純度可以在約90％至大于99％的gc面積％的范圍內(nèi)。

下面的實施例ib是重現(xiàn)了briscoe&buchwald，organicletters，11,1773(2009)的運行，除了使用3-異丁?；拎?而不是參考文獻中所用的3-乙酰基吡啶)作為反應(yīng)物(預計會形成甲吡酮)。盡管事實上參考反應(yīng)確實形成產(chǎn)物，但沒有觀察到產(chǎn)物。在取代的情況下，即使使用與參考文獻中所用的相同催化劑和在相同條件下，反應(yīng)也完全沒有進行。因此，即使在不存在螯合的情況下，在形成甲吡酮形成所必需的四級中心方面存在困難仍可防止產(chǎn)物的形成。

實施例ia

用pd(oac)2催化劑制備甲吡酮

將pd(oac)2(15mg，0.067mmol)；p(–t-bu)3(15mg，0.074mmol)；和nao-t–bu(199mg，2.07mmol)稱重到氮氣吹掃箱內(nèi)的圓底燒瓶中。從吹掃箱中取出燒瓶，并加入thf(10ml)、3-溴吡啶(0.17ml，279mg，1.76mmol)和3-異丁?；拎?251mg，1.68mmol)。將反應(yīng)物加熱回流3.5小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用飽和nh4cl水溶液(10ml)猝滅。用etoac(2x10ml)萃取混合物。將有機相合并，并用飽和nacl水溶液(10ml)洗滌，干燥(mgso4)，過濾，并減壓濃縮以得到gc-ms純度為80％的甲吡酮粗品。

實施例ib

將xphos預催化劑(32mg，0.043mmol)和kot-bu(348mg，3.10mmol)稱重到氮氣吹掃箱內(nèi)的圓底燒瓶中。從吹掃箱中取出燒瓶，并加入3-氯吡啶(0.17ml，202mg，1.79mmol)、3-異丁酰基吡啶(255mg，1.71mmol)和甲苯(7ml)。將反應(yīng)物加熱至60℃持續(xù)3小時。除去0.15ml等分試樣，并通過gc-ms檢查反應(yīng)進展。gc-ms僅顯示未反應(yīng)的起始材料。將反應(yīng)物加熱至80℃并在那保持3小時，然后加熱至90℃并在那保持16小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用飽和nh4cl水溶液(10ml)猝滅。用etoac(2x10ml)萃取混合物。將有機相合并，用飽和nacl水溶液(10ml)洗滌，干燥(mgso4)，過濾，并濃縮。通過gc-ms的反應(yīng)混合物粗品(365mg)的分析顯示在反應(yīng)期間沒有產(chǎn)生甲吡酮，并且混合物是主要回收的起始材料。

在本說明書或其方面中任何地方以化學名稱或化學式提及的組分(無論是以單數(shù)還是復數(shù)提及)均被認定為它們在與以化學名稱或化學類型提及的另一種物質(zhì)(例如，另一種組分、溶劑等)發(fā)生接觸之前就存在。在所得混合物或溶液中發(fā)生什么樣的化學變化、轉(zhuǎn)變和/或反應(yīng)(如果有的話)并不重要，因為這種變化、轉(zhuǎn)變和/或反應(yīng)是在根據(jù)本發(fā)明公開所要求的條件下將指定的組分合在一起所產(chǎn)生的自然結(jié)果。因此將所述組分認定為與進行所需操作有關(guān)或在形成所需組合物時要放在一起的成分。此外，即使下文的方面可以現(xiàn)在時(“包含”，“是”等)來提及物質(zhì)、組分和/或成分，該提及也是指該物質(zhì)、組分或成分在它第一次即將與一種或多種其它物質(zhì)、組分和/或成分根據(jù)本公開接觸、摻混或混合之前時存在的形式。因此，在接觸、摻混或混合操作(如果根據(jù)本公開并利用化學家的一般技能來進行)的過程中物質(zhì)、組分或成分可能會因化學反應(yīng)或轉(zhuǎn)變而失去其初始特性的事實不具有實際重要性。

本發(fā)明可以包含本文陳述的材料和/或程序、由本文陳述的材料和/或程序構(gòu)成或基本上由本文陳述的材料和/或程序構(gòu)成。

如本文中所用，修飾本發(fā)明組合物中的成分的量或本發(fā)明方法中使用的術(shù)語"約"是指可發(fā)生的數(shù)量變化，例如由于在現(xiàn)實世界中用于制備濃縮物或使用溶液的典型的測量和液體處置程序；由于這些程序中的疏忽性誤差；由于用于制備所述組合物或?qū)嵤┧龇椒ǖ某煞值闹圃?、來源或純度的差異等。術(shù)語約還涵蓋由于用于組合物的由特定初始混合物引起的不同平衡條件而不同的量。不論是否由術(shù)語"約"修飾，這些方面均包括所述量的等效物。

除了如可能另外明確指出外，如果用在本文中和如用在本文中的冠詞“一個(a)”或“一種(an)”并非意在進行限制，并且不應(yīng)解釋為將說明書或方面限定于該冠詞所指的單個要素。相反，冠詞“一個(a)”或“一種(an)”(如果在本文中使用以及如本文所用)旨在涵蓋一個或多個這種要素，除非文中另外明確指出的情形。

本說明書任何部分中所提及的每個和每一個專利或其它出版物或公開文件均以引用方式全部并入本公開中，如同被本文完全陳述一般。

在實踐中可易于對本發(fā)明作出相當大的改動。因此，前述說明書并非旨在使本發(fā)明限于上文給出的具體示例，并且不應(yīng)解釋為使本發(fā)明限于上文給出的具體示例。