本發(fā)明涉及式(i)的新型cxcr7受體調(diào)節(jié)劑及其作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及相關的方面，包括制備化合物的工藝、含有一種或多種式(i)化合物的藥物組合物及其作為cxcr7受體調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明還涉及式(i)化合物及其作為藥物與一種或多種治療劑和/或放射治療組合用于治療癌癥，特別是用于治療惡性膠質(zhì)瘤，特別是多形性成膠質(zhì)細胞瘤的用途。趨化因子受體是以高親和力結合肽趨化因子配體的成組的g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)。趨化因子受體的主要功能是在靜息條件下以及在炎癥過程中將白細胞運送引導至淋巴器官和組織，但也已經(jīng)認識到某些趨化因子受體對非造血細胞及其祖細胞的作用。癌細胞的信號傳導網(wǎng)絡和代謝特征在微環(huán)境相關方面不同。這是與原發(fā)性腫瘤相比，在某些器官部位和腫瘤轉(zhuǎn)移部位缺乏腫瘤治療反應的主要原因。cxcl12(別名基質(zhì)細胞衍生因子1，sdf-1；別名pre-b細胞生長刺激因子，pbsf)，一種基質(zhì)衍生化學引誘物，其發(fā)揮抗凋亡作用，顯示促血管生成特性并在將循環(huán)腫瘤細胞播種到轉(zhuǎn)移部位中發(fā)揮關鍵作用。cxcl12結合并激活兩個受體cxcr7(別名ackr3，別名rdc1，別名cmkor1，別名gpr159)和cxcr4(別名融合素，別名白細胞衍生的七跨膜結構域受體；lestr，別名d2s201e，別名七跨膜區(qū)段受體，別名hm89，別名脂多糖相關蛋白3；lap3，別名lps相關蛋白3)。cxcl12受體cxcr7的表達與癌癥(尤其是激素難治性前列腺癌、腎細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺乳頭狀癌、膀胱癌、尤因氏肉瘤(ewing’ssarcoma)、結腸直腸癌、肺癌、腦膜瘤、malt淋巴瘤和在腦中的腫瘤)中的疾病進展相關聯(lián)。cxcr7也在肝細胞癌、乳腺癌、骨肉瘤、白血病、膽囊癌、腺泡橫紋肌肉瘤、骨髓瘤、非小細胞肺癌、口腔癌和胰腺癌中表達(參見sun等人；cxcl12/cxcr4/cxcr7chemokineaxisandcancerprogression；cancermetastasisrev.2010,29(4),709-722)。已經(jīng)顯示cxcr7沉默和靶向作為單一藥劑或與細胞毒性療法組合減少實驗疾病模型中的腫瘤生長[wang等人；theroleofcxcr7/rdc1asachemokinereceptorforcxcl12/sdf-1inprostatecancer；journalofbiochemicalchemistry2008,293(7),4283-4294；ebsworth等人；theeffectofthecxcr7inhibitorccx662onsurvivalintheenuratmodelofgliobastoma；jclinoncol2012,30,(suppl；abstre13580)；zheng等人；chemokinereceptorcxcr7regulatestheinvasion,angiogenesisandtumorgrowthofhumanhepatocellularcarcinomacells；journalofexperimentalandclinicalcancerresearch.2010,29:31；miao等人；cxcr7(rdc1)promotesbreastandlungtumorgrowthinvivoandisexpressedontumorassociatedvasculature；pnas2007,104(40),15735-15740；burns等人；anovelchemokinereceptorforsdf-1andi-tacinvolvedincellsurvival,celladhesion,andtumordevelopment；journalofexperimentalmedicine2006,203(9),2201-2213；walters等人；"inhibitionofcxcr7extendssurvivalfollowingirradiationofbraintumoursinmiceandrats",britishjournalofcancer(2014),1–10|doi:10.1038/bjc.2013.830]，其尤其包括肝細胞癌、卡波西氏肉瘤、t細胞白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、前列腺癌、胰腺癌和成膠質(zhì)細胞瘤等；以改變腫瘤相關血管；減少腫瘤細胞播種；減少類風濕關節(jié)炎臨床評分；降低實驗性自身免疫性腦脊髓炎的臨床嚴重程度；減輕慢性缺氧引起的肺動脈高壓，誘導抗焦慮樣行為，引發(fā)內(nèi)分泌性血管舒縮障礙反應以引發(fā)肝臟再生和解決纖維化，并改善基于間充質(zhì)干細胞治療腎缺血/再灌注損傷的有益效果[cruz-orengo等人；cxcr7influencesleukocyteentryintothecnsparenchymabycontrollingabluminalcxcl12abundanceduringautoimmunity；journalofexperimentalmedicine2011,208(2),327-339；sartina等人；antagonismofcxcr7attenuateschronichypoxia-inducedpulmonaryhypertension；pediatricresearch2012,71(6),682-688；watanabe等人；pathogenicroleofcxcr7inrheumatoidarthritis；arthritisandrheumatism2010,62(11),3211-3220；ding等人,divergentangiocrinesignalsfromvascularnichebalanceliverregenerationandfibrosis；nature2014；505(7481):97-102；ikeda等人,modulationofcircadianglucocorticoidoscillationviaadrenalopioid-cxcr7signalingaltersemotionalbehavior；cell2013,155(6):1323-36]。近來研究提供了越來越多的證據(jù)，即cxcl12途徑的激活是腫瘤經(jīng)由多種互補作用通過以下方式對常規(guī)治療和生物制劑兩者產(chǎn)生抗性的潛在機制：(i)直接促進癌細胞存活、侵襲和癌干細胞表型和/或腫瘤起始細胞表型；(ii)吸收“遠端基質(zhì)”(即骨髓來源的細胞)以間接促進腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移；和(iii)直接或以旁分泌的方式促進血管生成。dudadg等人(clincancerres；2011,17(8)；2074–80)最近討論了臨床前和臨床資料，其支持將抗-cxcl12試劑(包括cxcr7調(diào)節(jié)劑作為敏化劑)潛在用于目前可用于癌癥治療的療法。特別地，根據(jù)文獻已知cxcr7在腦腫瘤、惡性膠質(zhì)瘤和多形性成膠質(zhì)細胞瘤中的潛在作用。包括cxcr7調(diào)節(jié)劑在內(nèi)的cxcl12途徑的調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被提及作為與化學治療劑或放射療法組合以治療腦癌的潛在治療劑。例如，hattermann等人(cancerresearch,2010,70(8):3299-3308)教導cxcl12“刺激阻止喜樹堿和替莫唑胺誘導的細胞凋亡，并且cxcr7拮抗劑降低cxcl12的抗細胞凋亡作用”。作者得出結論，“cxcr7是cxcl12在星形細胞瘤/成膠質(zhì)細胞瘤中的功能受體，并介導對藥物誘導的細胞凋亡的抵抗”。此外，hattermann等人(oncologyreports,27:1348-1352,2012)教導“cxcl12消除替莫唑胺的抗惡性細胞增生作用”。作者還指出，這種作用可以被cxcr7特異性拮抗劑幾乎完全消除，“表明cxcl12的抗凋亡作用主要通過cxcr7介導”。ebsworth等人(neurooncol(2013)15(suppl3):iii37-iii61.et-023)教導，當在成膠質(zhì)細胞瘤的大鼠模型中與放射治療組合施用時，cxcr7拮抗劑顯著延長存活。這一發(fā)現(xiàn)得到其他研究的支持(如ebsworth等人(jclinoncol30,2012,suppl；abstre13580；walters等人；britishjournalofcancer2014,1–10|doi:10.1038/bjc.2013.830)，其揭示了cxcr7與放射治療協(xié)同作用的體內(nèi)抑制導致成膠質(zhì)細胞瘤的另一種大鼠模型的存活時間顯著延長。另外，liusc等人(neuro-oncology2014；16(1):21-28)教導，cxcl12的抑制在照射后抑制大鼠自體腦腫瘤的腫瘤復發(fā)。liusc等人(neurooncol(2013)15(suppl3):iii189-iii190.rb-002.doi:10.1093/neuonc/not188)還教導照射后腦轉(zhuǎn)移模型中cxcl12的抑制與單用照射相比，產(chǎn)生對腫瘤生長的顯著抑制并延長壽命。calatozzoloc等人(cancerbiologyandtherapy2011,11:2,1-12)指出在體外實驗中cxcr7拮抗劑顯示完全抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤增生。還報道cxcr7在腦轉(zhuǎn)移中表達(salmaggi等人,cancerbiologyandtherapy2009,8:17,1-7)。作者得出結論，cxcl12/cxcr4/cxcr7途徑可能是研究這些分子在轉(zhuǎn)移細胞的侵襲和增殖中的作用的進一步研究的有趣目標。此外，cxcl12消耗使癌細胞對體內(nèi)化療敏感，并且cxcl12治療阻斷結腸癌轉(zhuǎn)移。cxcr7也是cxcl11(別名小誘導型細胞因子亞家族b，成員11；scyb11，別名干擾素-γ-誘導蛋白9；ip9，別名小誘導型細胞因子亞家族b，成員9b；scyb9b)的受體，因此cxcr7活性的調(diào)節(jié)劑也可用于cxcl11相關病理的適應癥。cxcr7也可作為阿片樣肽bam22及其相關肽(肽e，肽bam12、bam14、bam18)的受體，因此cxcr7活性的調(diào)節(jié)劑也可能用于阿片樣肽相關病理的適應癥(ikeda等人cell155,1323-1336,december5,2013)。cxcr7也被證明用作cxcl12的清道夫受體。因此，已經(jīng)顯示cxcr7靶向以改變cxcl12局部濃度，導致cxcl12濃度梯度的失調(diào)。因此，cxcr7調(diào)節(jié)劑的生物學特性包括但不限于通過cxcl12連接和/或控制的任何生理功能和/或細胞功能(duda等人；cxcl12(sdf1alpha)-cxcr4/cxcr7pathwayinhibition:anemergingsensitizerforanticancertherapies？；clin.cancerres.201117(8)2074-2080；naumann等人；cxcr7functionasascavengerforcxcl12andcxcl11；plosone2010,5(2)e9175)。cxcr7調(diào)節(jié)(使用拮抗結合在cxcr7上的cxcl12的小分子、或抗cxcr7抗體、或rna干擾技術來沉默cxcr7表達)、對活性/表達的cxcl12調(diào)節(jié)、或cxcr7表達因此是與疾病和病癥相關的，這些疾病和病癥包括：癌癥，特別是癌，白血病，腺癌，惡性膠質(zhì)瘤，多形性成膠質(zhì)細胞瘤，腦轉(zhuǎn)移瘤，多發(fā)性骨髓瘤，腎透明細胞癌，前列腺癌，胰腺癌，黑素瘤，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，橫紋肌肉瘤，肝細胞癌，結腸腫瘤，乳腺癌，非小細胞肺癌，口腔腫瘤，成人t細胞白血病，膽囊癌，腦腫瘤，食管癌，尤因氏肉瘤，膀胱癌，腦膜瘤，淋巴瘤，病毒誘導的腫瘤，伯基特氏淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，malt淋巴瘤，甲狀腺乳頭狀癌，子宮頸癌，骨肉瘤，淋巴組織增生性疾病，卡波西氏肉瘤，以及絨毛膜癌；原發(fā)性眼內(nèi)b細胞淋巴瘤；炎癥；多發(fā)性硬化癥；腎同種異體移植排斥反應；類風濕關節(jié)炎；自身免疫性腦脊髓炎；脫髓鞘疾病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；骨關節(jié)炎；肺血管疾?。患毙阅I衰竭；局部缺血；急性冠狀動脈綜合征；炎癥性腸??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損；hsc移植；腦缺血；高血壓；肺動脈高壓；志賀毒素相關的溶血性尿毒綜合征；先兆子癇；慢性鼻竇炎；艾滋病毒/艾滋?。粍用}粥樣硬化；急性肺損傷；哮喘；肝纖維化，肝硬化；壓力相關疾??；增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變；西尼羅(westnile)病毒腦炎；血管損傷；肺纖維化；涉及阿片樣肽的疾病以及涉及cxcr7和/或cxcl12和/或cxcl11介導的轉(zhuǎn)移、趨化性、細胞粘附、反式內(nèi)皮細胞遷移、細胞增殖和/或存活的疾病。wo2009/076404公開了包含雙環(huán)的作為趨化因子ccr2受體的拮抗劑的某些羧酰胺化合物。wo1999/042456和wo2002/046164公開了分別作為陽性ampa受體調(diào)節(jié)劑和雌激素受體-β配體是活性的某些四氫異喹啉化合物。本發(fā)明提供了cxcr7受體的調(diào)節(jié)劑的具有式(i)的新的稠合七元環(huán)衍生物，并且其可用于預防或治療對cxcl12受體和/或cxcl11受體的活化作出反應的疾病，特別是癌癥。在預防或治療癌癥中，式(i)化合物也可與抗腫瘤治療劑和/或放射治療組合使用。1)本發(fā)明的第一方面涉及式(i)化合物，其中環(huán)(a)表示七元環(huán)，其中y1和y2均表示ch2；并且x表示-ch2-nr5-ch2-，或x表示*-co-nr5-ch2-，或x表示*-ch2-nr5-co-；或者y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示氫或(c1-3)烷基；y2表示ch2或co；并且x表示*-ch2-ch2-nr5-；或x表示*-ch2-co-nr5-；或者y1表示ch2或co；y2表示o、ch2或nry2，其中ry2表示氫或(c1-3)烷基；并且x表示*-nr5-ch2-ch2-；或x表示*-nr5-co-ch2-；其中星號表示與基團y1連接的鍵；r5表示(c1-6)烷基；經(jīng)(c1-3)烷氧基、氰基、乙烯基；乙炔基或(c1-3)烷氧羰基單取代的(c1-4)烷基；-co-r10，其中r10表示(c1-5)烷基；(c1-5)烷氧基；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；(c3-4)烯氧基；(c3-4)炔氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基；羥基-(c1-5)烷基，(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；任選地含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被單或二取代，其中取代基獨立地是氟或(c1)氟烷基；或-nr10ar10b，其中r10a和r10b獨立地表示氫，(c1-4)烷基或(c3-6)環(huán)烷基，或r10a和r10b與它們所連接的氮一起形成5-至7-元飽和環(huán)；(c2-4)氟烷基；任選含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子；其中所述環(huán)烷基任選被一個或兩個甲基取代基取代；(r1)n表示獨立地選自(c1-4)烷基(尤其是甲基)、(c1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、鹵素、(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)和氰基中的一個或兩個任選取代基(其中n表示整數(shù)0、1或2)；l1表示選自-nh-ch2-*；-o-ch2-*；-ch2-ch2-；和-ch＝ch-中的兩元連接基團；其中星號表示將基團l1與羰基連接的鍵；l2表示-(c1-3)亞烷基-(尤其是選自-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-和-ch2-ch2-ch2-中的連接基團，優(yōu)選-ch2-)；ar1表示苯基或5-或6-元雜芳基(尤其是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元雜芳基獨立地是未經(jīng)取代的、經(jīng)單-、二-或三-取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基(尤其是甲基)；(c1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；鹵素；或氰基；并且r4表示(c2-6)烷基；(c2-5)烷基，其經(jīng)(c1-4)烷氧基、氰基或羥基單取代；或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自(c1-3)烷氧基或羥基；任選進一步經(jīng)一個羥基取代的(c2-3)氟烷基；(c2-4)亞烷基-nr6r7，其中r6和r7獨立地表示氫；(c1-4)烷基；-co-(c1-4)烷氧基；-so2-(c1-3)烷基；(c2-3)氟烷基；(c3-6)環(huán)烷基或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，所述(c3-6)環(huán)烷基獨立地任選地含有一個環(huán)氧原子，并且其中所述(c3-6)環(huán)烷基獨立地任選地被甲基取代；-(c1-3)亞烷基-co-r8，其中r8表示(c1-4)烷氧基(尤其是乙氧基)；或r8表示nr81r82，其中r81和r82獨立地表示氫或(c1-4)烷基，或r81和r82與它們所連接的氮一起形成任選被兩個氟取代基取代的4-至6-元飽和環(huán)(尤其是這樣的nr81r82表示氨基、3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷基)；(c3-6)環(huán)烷基或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，所述環(huán)烷基獨立地任選被羥基單取代；(c4-7)雜環(huán)基或(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地含有獨立地選自氮、硫和氧中的一個或兩個環(huán)雜原子；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的，或經(jīng)單取代或二取代的，其中所述取代基獨立地選自：與環(huán)氮的α位上的環(huán)碳原子連接的一個氧代取代基(因此與所述氮一起形成酰胺基，或者在環(huán)氧另外相鄰的情況下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二環(huán)氮相另外相鄰的情況下，形成脲基)；和/或在環(huán)硫環(huán)原子處的兩個氧代取代基(因此形成-so2-基)；和/或與具有自由價的環(huán)氮原子連接的(c1-4)烷基(尤其是甲基)；和/或與環(huán)碳原子連接的兩個氟取代基；和/或在(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基的情況下，與連接到連接(c1-3)烷基上的環(huán)碳原子連接的甲基。式(i)化合物可以含有一個或多個立體的或不對稱的中心，例如一個或多個不對稱碳原子。因此，式(i)化合物可以作為立體異構體的混合物存在，或優(yōu)選作為純立體異構體存在。立體異構體的混合物可以以本領域技術人員已知的方式分離。應當理解，nr5的氮原子不會直接結合多于兩個的co或so2基團；特別是其最多結合兩個co基團，或一個so2基團且無co基團；優(yōu)選其最多結合a)一個co基團或b)一個so2基團。本發(fā)明還包括經(jīng)同位素標記的，特別是2h(氘)標記的根據(jù)實施方案1)至28)所述的式(i)化合物，除一或多個原子各自置換為具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子外，所述的化合物與式(i)化合物相同。經(jīng)同位素標記，特別是2h(氘)標記的式(i)化合物及其鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用較重的同位素2h(氘)取代氫可導致更大的代謝穩(wěn)定性，從而導致例如增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求，或可能導致細胞色素p450酶的抑制減少，從而導致例如安全性改進。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(i)化合物不是同位素標記的，或者它們僅被一個或多個氘原子標記。在一個子實施方案中，式(i)化合物根本不是同位素標記的。同位素標記的式(i)化合物可以類似于下文所述的方法制備，但使用合適的試劑或起始原料的適當同位素變化。在該專利申請中，作為虛線繪制的鍵表示所繪制的基團的連接點。例如，下述的基團是1-甲基-1h-苯并咪唑-2-基。當復數(shù)形式用于化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病或其類似物時，這還意圖意指單一化合物、鹽、或其類似物。適當且有利時，對根據(jù)實施方案1)至28)中任一項所述的式(i)化合物的任何提及應理解為也提及這樣的化合物的鹽(且尤其藥學上可接受的鹽)。術語“藥學上可接受的鹽”是指保持本發(fā)明化合物的所需生物活性且呈現(xiàn)最小非所需毒理學作用的鹽。根據(jù)本發(fā)明化合物中的堿基和/或酸基的存在，這樣的鹽包括無機或有機酸和/或堿加成鹽。關于參考文獻，參見例如“handbookofphramaceuticalsalts.properties,selectionanduse.”,p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(eds.),wiley-vch,2008；和“pharmaceuticalsaltsandco-crystals”,johanwoutersandlucquéré(eds.),rscpublishing,2012。本文提供的定義意圖一致地應用于如實施方案1)至26)中任一項所定義的式(i)化合物，以及經(jīng)必要的修正應用于整個說明書和權利要求書，除非另有明確闡述的定義提供了更廣泛的定義或更窄的定義。眾所周知，術語的定義或優(yōu)選定義限定并且可以替代獨立于(并且結合)本文定義的任何或所有其他術語的任何定義或優(yōu)選定義的相應術語。術語鹵素意指氟、氯或溴；優(yōu)選為氟或氯。對于ar1的取代基，該術語優(yōu)選是指氯或溴。單獨或組合使用的術語“烷基”是指含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基。術語“(cx-y)烷基”(x和y各自為整數(shù))是指含有x至y個碳原子的如前定義的烷基。例如，(c1-6)烷基含有1至6個碳原子。烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基和3,3-二甲基-丁基。為了避免任何疑問，如果基團被稱為例如，丙基或丁基，其分別是指正丙基、正丁基。優(yōu)選的是甲基和乙基。最優(yōu)選的是甲基。用于r4的(c2-6)烷基的實例是乙基、3-甲基-丁基和3,3-二甲基-丁基。用于r5的(c1-6)烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基、1-甲基-丙基和1,2-二甲基-丙基；優(yōu)選的r5烷基是乙基、丙基和異丁基。用于r10的(c1-5)烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔-丁基和2,2-二甲基-丙基；優(yōu)選的是甲基和乙基。用于r4的經(jīng)取代的(c2-5)烷基的實例是2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基和2-羥基-3-甲氧基-丙基；特別是2-羥基-3-甲氧基-丙基和2-羥基-2-甲基-丙基。優(yōu)選的是被羥基單取代的(c2-4)烷基，例如特別是2-羥基-2-甲基-丙基。單獨使用或組合使用的術語“-(cx-y)亞烷基-”是指如前定義的含有x至y個碳原子的二價鍵結合的烷基。優(yōu)選地，-(c1-y)亞烷基的連接點在1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基排列中。優(yōu)選地，-(c2-y)亞烷基的連接點在1,2-二基或1,3-二基排列中。對于接頭l2，-(c1-3)亞烷基的實例是亞甲基、亞乙基、乙烷-1,1-二基和丙烯。對于用于r4的-(c2-4)亞烷基-nr6r7的取代基，-(c2-4)亞烷基的實例特別地為乙烯和丙烯，優(yōu)選乙烯。用于r4的(c1-3)亞烷基-co-r8基團的實例是乙氧基羰基-甲基、3-氨基-3-氧代丙基和(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷基)-3-氧代-丙基。用于r4的(c2-4)亞烷基-nr6r7基團的實例是2-氨基乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、2-(丁基甲基氨基)-乙基、3-二甲基氨基-丙基、2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-乙基、2-[(叔-丁氧基羰基)-甲基氨基]-乙基、2-[(叔-丁氧基羰基)-乙基氨基]-乙基、2-[叔-丁基羰基)-異丙基氨基]-乙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-[(叔-丁基)-氨基]-乙基、2-(烯丙基-甲基氨基)-乙基、2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-甲磺?；被?乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基、2-[甲基-(四氫呋喃-3-基)-氨基]-乙基、2-[乙基-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲基)-氨基]-乙基。優(yōu)選的是2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-乙基氨基-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-[(叔-丁基)-氨基]-乙基和2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基；特別是2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-乙基氨基-乙基和2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基；特別是2-二甲基氨基-乙基。單獨或組合使用的術語“烷氧基”是指烷基-o-基團，其中烷基如前所定義。術語“(cx-y)烷氧基”(x和y各自為整數(shù))是指如前所定義的含有x至y個碳原子的烷氧基。例如，(c1-4)烷氧基是指其中術語“(c1-4)烷基”具有先前給出的含義的式(c1-4)烷基-o-的基團。烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔-丁氧基。優(yōu)選的是乙氧基，特別是甲氧基。用于r10的(c1-5)烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔-丁氧基和2,2-二甲基-丙氧基。單獨或組合使用的術語“烯烴基”是指含有2至5個碳原子和1個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。術語“(cx-y)烯基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的含有x至y個碳原子的烯烴基。例如，(c2-5)烯基含有2至5個碳原子。烯烴基的實例是乙烯基、丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基，特別是烯丙基。單獨或組合使用的術語“炔基”是指含有2至5個碳原子和1個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。術語“(cx-y)炔基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的含有x至y個碳原子的炔基。例如，(c2-5)炔基含有2至5個碳原子。炔基的實例是丙-2-炔-1-基。單獨或組合使用的術語“氟代烷基”是指如前定義的含有1至3個碳原子的烷基，其中一個或多個(可能全部)氫原子已被氟取代。術語“(cx-y)氟烷基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的含有x至y個碳原子的氟代烷基。例如(c1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已被氟取代。氟烷基的代表性實例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。優(yōu)選為(c1)氟烷基，例如三氟甲基。用于r5的(c2-4)氟烷基的實例是2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。用于取代基r10的(c1-3)氟代烷基的實例是三氟甲基和1,1-二氟乙基。用于r4的經(jīng)任選取代的(c2-3)氟烷基的實例是3,3,3-三氟丙基和2-羥基-3,3,3-三氟丙基。單獨或組合使用的術語“氟烷氧基”是指如前定義的含有1-3個碳原子的其中一個或多個(也可能全部)氫原子已被氟取代的烷氧基。術語“(cx-y)氟烷氧基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的含有x至y個碳原子的氟代烷氧基。例如，(c1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已被氟取代。氟烷氧基的代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。優(yōu)選的是(c1)氟烷氧基，如三氟甲氧基和二氟甲氧基。術語“氰基”是指基團-cn。單獨或組合使用的術語“環(huán)烷基”是指含有3至6個碳原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。術語“(cx-y)環(huán)烷基”(x和y各自為整數(shù))是指如前定義的含有x至y個碳原子的環(huán)烷基。例如，(c3-6)環(huán)烷基含有3至6個碳原子。環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基；特別是環(huán)丙基。用于基團r5的(c3-6)環(huán)烷基的實例是環(huán)丁基和環(huán)戊基；特別是環(huán)丁基。在用于基團r4的(c3-6)環(huán)烷基任選被羥基單取代的情況下，實例是4-羥基-環(huán)己基。術語“(cx-y)環(huán)烷基-(cx-y)烷基”是指如前所述的(cx-y)環(huán)烷基，其通過如前所述的(cx-y)亞烷基與分子的其余部分連接。這些基團的具體實例是環(huán)丙基-甲基。用于基團r5的(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基的實例是環(huán)丙基甲基和環(huán)己基甲基；優(yōu)選的是環(huán)丙基甲基。用于基團r10的(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基的實例是環(huán)己基甲基。用于基團r4的(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基的實例是環(huán)丙基甲基。在用于基團r4的(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基的環(huán)烷基任選被羥基單取代的情況下，實例是(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基。單獨或者組合使用的術語“任選地含有一個環(huán)氧原子的環(huán)烷基”是指如前所定義的環(huán)烷基。此外，所述環(huán)烷基的一個環(huán)碳原子可以被氧原子取代。這些基團的實例特別是環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；以及含氧基團，例如氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基和四氫-2h-吡喃基。如用于取代基r5(即任選地含有一個環(huán)氧原子的所述環(huán)烷基連接到氮原子)，環(huán)氧原子(如果存在的話)優(yōu)選通過至少兩個環(huán)碳原子與所述氮原子分離。用于取代基r5的這些基團的實例特別是環(huán)烷基，例如環(huán)丁基和環(huán)戊基；以及氧雜環(huán)丁烷-3-基和四氫呋喃-3-基。優(yōu)選環(huán)丁基。用于基團r10的任選地含有一個環(huán)氧原子的經(jīng)任選取代的環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、2-氟環(huán)丙基、2,2-二氟環(huán)丙基、1-三氟甲基-環(huán)丙基和四氫呋喃-3-基。優(yōu)選的是2-氟環(huán)丙基和2,2-二氟環(huán)丙基。用于取代基r5的任選含有一個環(huán)氧原子的經(jīng)任選取代的(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基的實例是環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)己基甲基和1-環(huán)丙基-乙基；特別是環(huán)丙基甲基和環(huán)丁基甲基。單獨或組合使用的術語“雜環(huán)基”，如果沒有以更窄的方式明確定義，則是指含有獨立選自氮、硫和氧中的一個或兩個(特別是一個)環(huán)雜原子(特別是一個氮原子、兩個氮原子或一個氮原子和一個氧原子；優(yōu)選這樣的雜環(huán)基含有一個環(huán)氮原子)的飽和單環(huán)烴環(huán)。術語“(cx-y)雜環(huán)基”是指這樣的含有x至y個環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基是未經(jīng)取代的或如明確定義的經(jīng)取代的。用于基團r4的雜環(huán)基的實例是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫-吡喃-4-基和1,1-二氧代-四氫噻吩-3-基。優(yōu)選1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基，特別是吡咯烷-3-基。術語“(cx-y)雜環(huán)-(cx-y)烷基”是指如前所定義的(cx-y)雜環(huán)基，其通過如前所定義的(cx-y)亞烷基與分子的其余部分連接。對于用于r4的(c4-6)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，-(c1-3)亞烷-基的實例尤其是亞甲基和亞乙基。用于基團r4的這樣的(c4-6)雜環(huán)基-(c1-3)烷基的雜環(huán)基部分的實例是吡咯烷-1-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、1-甲基-哌啶-2-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、嗎啉-4-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、[1,4]二噁烷-2-基、哌嗪-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基和4,4-二氟哌啶-1-基。用于r4的(c4-6)雜環(huán)基-(c1-3)烷基的具體實例是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基。優(yōu)選2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基；尤其是2-(吡咯烷-1-基)-乙基。單獨或組合使用的術語“芳基”是指苯基或萘基，特別是苯基。上述芳基是未經(jīng)取代的或如明確定義的經(jīng)取代的。表示苯基的取代基ar1的實例特別是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代的或二取代(特別是經(jīng)單取代或二取代)的那些，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基。在一個子實施方案中，取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；和鹵素；特別是選自(c1-3)氟烷基；和鹵素。具體實例是苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基。優(yōu)選2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基和4-氟-2-三氟甲基-苯基；特別是2-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基和2-溴-苯基。術語“芳基-(cx-y)烷基”是指如前定義的芳基；在“苯基-(cx-y)-烷基”基團的特定情況下，它是指通過如前所定義的(cx-y)亞烷基(特別是通過亞甲基或亞乙基)與分子的其余部分連接的苯基。芳基/苯基-(cx-y)烷基的芳基/苯基基團部分是未經(jīng)取代的或如被明確定義的經(jīng)取代的。用于取代基r4的苯基-(c1-3)烷基-基團的實例是芐基、2-三氟甲基-芐基和2-(4-氟-苯基)-乙基。單獨或組合使用的術語“雜芳基”是指含有一個至最多四個雜原子的5-至10-元單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)，每個雜原子獨立地選自氧、氮和硫。這樣的雜芳基的實例是呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、和咪唑并噻唑基。上述雜芳基是未經(jīng)取代的或如所明確定義的經(jīng)取代的。在ar1表示“5-或6-元雜芳基”的情況下，該術語是指上述5-或6-元基團。值得注意的是，該術語是指含有至少一個氮原子和任選地另外的一個選自氮、氧或硫中的雜原子的5元雜芳基，例如吡唑基、咪唑基或噻唑基；或含有一個或兩個氮原子的6-元雜芳基，例如嘧啶基、吡嗪基或吡啶基。特別地，該術語是指吡啶基。對于取代基ar1，這樣的5-或6-元雜芳基是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代的或二取代的(特別是經(jīng)單取代或二取代的)，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基。在一個子實施方案中，所述取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；和鹵素；特別是(c1-4)烷基；(c1-3)氟烷基；和鹵素。實例是1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1h-吡唑-3-基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基、4-甲基-噻唑-2-基、2-三氟甲基-噻唑-5-基、噻唑-2-基、異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基，1-甲基-1h-吡唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基；優(yōu)選3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基。術語“雜芳基-(cx-y)烷基-”是指如前所定義的雜芳基，其通過如前所定義的(cx-y)亞烷基(特別是通過亞甲基或亞乙基)與分子的其余部分連接。雜芳基-(cx-y)烷基-的雜芳基部分是未經(jīng)取代或被明確定義的經(jīng)取代的。特別是未經(jīng)取代的或被(c14)烷基單取代的。用于取代基r4的雜芳基-(c1-3)烷基-的實例是(1-甲基-咪唑-2-基)-甲基、1-(1-乙基-1h-吡唑-3-基)-乙-1-基、(4-甲基-噻唑-2-基)-甲基、(吡啶-2-基)-甲基和異噁唑-5-基甲基。本發(fā)明的另外的實施方案在下文中給出：2)第二實施方案涉及根據(jù)實施方案1)的化合物，其中環(huán)(a)表示七元環(huán)，其中y1和y2均表示ch2；而x表示-ch2-nr5-ch2-，或x表示*-co-nr5-ch2-，或x表示*-ch2-nr5-co-；或y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示氫或(c1-3)烷基；y2表示ch2；而x表示*-ch2-ch2-nr5-；或x表示*-ch2-co-nr5-；或者y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示氫或(c1-3)烷基；y2表示co；而x表示*-ch2-ch2-nr5-；或y1表示ch2；y2表示o、ch2或nry2，其中ry2表示氫或(c1-3)烷基；而x表示*-nr5-ch2-ch2-；或x表示*-nr5-co-ch2-；或者y1表示co；y2表示o、ch2或nry2，其中ry2表示氫或(c1-3)烷基；而x表示*-nr5-ch2-ch2-；其中星號表示與基團y1連接的鍵。3)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)所述的化合物，其中環(huán)(a)表示七元環(huán)，其中y1和y2均表示ch2；而x表示-ch2-nr5-ch2-，或y1和y2均表示ch2；而x表示*-co-nr5-ch2-，或y1和y2均表示ch2；而x表示*-ch2-nr5-co-；或y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示氫或(c1-3)烷基；y2表示ch2；而x表示*-ch2-ch2-nr5-；或y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示氫或(c1-3)烷基；y2表示ch2；而x表示*-ch2-co-nr5-；或者y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示氫或(c1-3)烷基；y2表示co；而x表示*-ch2-ch2-nr5-；或y1表示ch2；y2表示ch2、o或nry2，其中ry2表示氫或(c1-3)烷基；而x表示*-nr5-ch2-ch2-；或y1表示ch2；y2表示ch2；而x表示*-nr5-co-ch2-；或y1表示co；y2表示ch2、o或nry2，其中ry2表示氫或(c1-3)烷基；而x表示*-nr5-ch2-ch2-；其中星號表示與基團y1連接的鍵；其中在子實施方案中，環(huán)(a)特別地表示七元環(huán)，其中y1和y2均表示ch2；而x表示-ch2-nr5-ch2-，或y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示(c1-3)烷基；y2表示ch2；而x表示*-ch2-ch2-nr5-；或y1表示o，y2表示ch2；而x表示*-ch2-co-nr5-；或者y1表示o、或nry1，其中ry1表示(c1-3)烷基；y2表示co；而x表示*-ch2-ch2-nr5-；或y1表示ch2；y2表示o或ch2；而x表示*-nr5-ch2-ch2-；或y1表示co；y2表示o；而x表示*-nr5-ch2-ch2-；其中星號表示與基團y1連接的鍵。4)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)所述的化合物，其中y1和y2均表示ch2；而x表示-ch2-nr5-ch2-，或y1表示o、ch2、nh，或；y2表示ch2；而x表示*-ch2-ch2-nr5-；或y1表示o；y2表示co；而x表示*-ch2-ch2-nr5-；或y1表示ch2；y2表示o、或ch2；而x表示*-nr5-ch2-ch2-；或y1表示co；y2表示o；而x表示*-nr5-ch2-ch2-；其中星號表示與基團y1連接的鍵；5)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至4)中任一項所述的化合物，其中r5表示(c1-6)烷基[特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；經(jīng)(c1-3)烷氧基[特別是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]單取代的(c1-4)烷基；-co-r10，其中r10表示(c1-5)烷基；(c1-5)烷氧基；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基；羥基-(c1-3)烷基，(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；任選地含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被氟單或二取代；或-nr10ar10b，其中r10a和r10b獨立地表示氫，(c1-4)烷基或(c3-6)環(huán)烷基，或r10a和r10b與它們所連接的氮一起形成5-至7-元飽和環(huán)；[特別是這樣的-co-r10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、環(huán)丙基-羰基、環(huán)丁基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)羰基、(環(huán)己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲?；⒍』?氨基甲?；⑹?丁基-氨基甲?；?、環(huán)己基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；(c2-4)氟烷基[特別是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；任選含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基[特別是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、四氫呋喃-3-基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子[特別地，這種(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基是環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)己基-甲基、1-環(huán)丙基-乙基]；其中，在一個子實施方案中，r5特別表示乙基、丙基、異丁基、甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、三氟甲基-羰基或環(huán)丙基-甲基。6)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至4)中任一項所述的化合物，其中r5表示(c1-6)烷基[特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；經(jīng)(c1-3)烷氧基[特別是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]單取代的(c1-4)烷基；-co-r10，其中r10表示(c1-5)烷基；(c1-5)烷氧基；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基；羥基-(c1-3)烷基，(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；或任選地含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被氟單或二取代；[特別是r10表示(c1-5)烷基、(c1-3)氟烷基、或(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；特別地，這樣的-co-r10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、環(huán)丙基-羰基、環(huán)丁基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)-羰基、(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基；特別是甲基-羰基、乙基-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)-羰基、或(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基]；(c2-4)氟烷基[特別是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；任選含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基[特別是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、四氫呋喃-3-基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子[特別地，這種(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基是環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)己基-甲基、1-環(huán)丙基-乙基]；其中，在一個子實施方案中，r5特別表示乙基、丙基、異丁基、甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、三氟甲基-羰基或環(huán)丙基-甲基。7)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至4)中任一項所述的化合物，其中r5表示(c1-6)烷基；[特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基；特別是乙基、丙基、或異丁基]；-co-r10，其中r10表示(c1-5)烷基；羥基-(c1-3)烷基，(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；或任選地含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是未經(jīng)取代的、或被氟單或二取代；[特別是r10表示(c1-5)烷基或(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；特別地，這樣的-co-r10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、環(huán)丙基-羰基、環(huán)丁基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)-羰基、(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基；特別是甲基-羰基、乙基-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)-羰基、或(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基]；(c2-4)氟烷基；[特別是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基；尤其是3-氟丙基]；任選含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基；[特別是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、四氫呋喃-3-基；尤其是環(huán)丁基]；或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基[特別是環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)己基-甲基、1-環(huán)丙基-乙基，特別是環(huán)丙基-甲基或環(huán)丁基-甲基]；其中，在一個子實施方案中，r5特別表示乙基、丙基、異丁基、甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、或環(huán)丙基-甲基。8)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至7)中任一項所述的化合物，其中(r1)n表示獨立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基)、(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)、鹵素、(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(特別是三氟甲氧基)和氰基的一個任選取代基(即，n表示整數(shù)0或1)；(特別是(r1)n不存在，或者其表示一個甲基、甲氧基、鹵素或三氟甲基取代基；優(yōu)選(r1)n不存在)。9)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至8)中任一項所述的化合物，其中(r1)n不存在。10)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至8)中任一項所述的化合物，其中l(wèi)1表示選自-nh-ch2-*、-o-ch2-*、和-ch2ch2-的兩元連接基團(特別地l1表示-nh-ch2-*)；其中星號表示基團l1與羰基連接的鍵。11)另一個實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至8)中任一項所述的化合物，其中l(wèi)1表示-nh-ch2-*；其中星號表示將基團l1與羰基連接的鍵。12)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至11)中任一項所述的化合物，其中l(wèi)2表示選自-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-、和-ch2-ch2-ch2-(特別是-ch2-)的連接基團。13)另一個實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至11)中任一項所述的化合物，其中l(wèi)2表示連接基團，其選自-ch2-、-ch(ch3)-和-ch2-ch2-(特別是-ch2-)。14)另一個實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至11)中任一項所述的化合物，其中l(wèi)2表示-ch2-。15)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至14)中任一項所述的化合物，其中ar1表示苯基、或5-或6-元雜芳基(特別是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元雜芳基獨立地是未經(jīng)取代的、經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基(特別是甲基)；(c1-4)烷氧基(特別是甲氧基)；(c1-3)氟烷基(特別是三氟甲基)；(c1-3)氟代烷氧基(特別是三氟甲氧基)；鹵素；或氰基；[特別地，ar1表示苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；或ar1表示嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基]。16)另一個實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至14)中任一項所述的化合物，其中ar1表示苯基，其是未經(jīng)取代的、經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基(特別是經(jīng)甲基；甲氧基；三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素單取代的)；[特別地，這種ar1表示苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；特別是2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基]；或6-元雜芳基(特別是吡啶基)；其是未經(jīng)取代的、經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基(特別是經(jīng)甲基、三氟甲基或鹵素單取代的)；[特別地，這種ar1表示嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基；特別是3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基]；或5-元雜芳基(特別是咪唑基、吡唑基、噻唑基或異噁唑基)；其是未經(jīng)取代的，經(jīng)單-、二-或三-取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基(特別是經(jīng)(c1-2)烷基單取代的)；[特別地，這種ar1表示5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基、2-三氟甲基-噻唑-5-基、1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1h-吡唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、1-甲基-1h-吡唑-5-基]；其中在一子實施方案中，ar1特別表示2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、或4-甲氧基-吡啶-2-基。17)另一個實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至15)中任一項所述的化合物，其中ar1表示苯基，其是經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基(特別是經(jīng)甲基；甲氧基；三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素；優(yōu)選經(jīng)三氟甲基或鹵素單-或二-取代的)；[特別地，這種ar1表示2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；特別是2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基]；或6-元雜芳基(特別是吡啶基)；其是經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基(特別是經(jīng)甲基、三氟甲基或鹵素單取代的)；[特別地，這種ar1表示3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基；特別是3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基]；其中在一子實施方案中，ar1特別表示2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、或4-甲氧基-吡啶-2-基；特別是2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、或6-甲基-吡啶-2-基。18)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至17)中任一項所述的化合物，其中r4表示(c2-5)烷基，其經(jīng)(c1-4)烷氧基、氰基或羥基單取代；或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自(c1-3)烷氧基或羥基(特別是用羥基單取代；或二取代，其中取代基獨立地是甲氧基或羥基)；[特別地，這種經(jīng)取代的(c2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；-(c2-4)亞烷基-nr6r7，其中r6和r7獨立地表示氫；(c1-4)烷基；(c2-3)氟烷基；(c3-6)環(huán)烷基；或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；[特別是這樣的-(c2-4)亞烷基-nr6r7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基]；任選經(jīng)羥基單取代的(c3-6)環(huán)烷基；[特別是環(huán)丙基或4-羥基-環(huán)己基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中環(huán)烷基是任選經(jīng)羥基單取代的；[特別是環(huán)丙基-甲基、(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基]；或(c4-7)雜環(huán)基或(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，(c4-7)雜環(huán)基獨立地含有一個或兩個獨立地選自氮和氧的環(huán)雜原子；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自：與環(huán)氮的α位上的環(huán)碳原子連接的一個氧代取代基(因此與氮一起形成酰胺基，或者在環(huán)氧另外相鄰的情況下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二環(huán)氮另外相鄰的情況下，形成脲基)；和/或連接到具有自由價的環(huán)氮原子上的(c1-4)烷基(特別是甲基)；或與環(huán)碳原子連接的兩個氟取代基；[特別地，這種(c4-7)雜環(huán)基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫-吡喃-4-基；并且這種(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]。19)另一個實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至17)中任一項所述的化合物，其中r4表示(c2-5)烷基，其經(jīng)羥基單取代；或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地為甲氧基或羥基；[特別地，這種經(jīng)取代的(c2-5)烷基是2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；-(c2-4)亞烷基-nr6r7，其中r6表示氫或(c1-4)烷基(特別是甲基)；而r7表示(c1-4)烷基(特別是甲基)；(c2-3)氟烷基(特別是2,2,2-三氟乙基)；(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)；或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基(特別是環(huán)丙基甲基)；[特別是這樣的-(c2-4)亞烷基-nr6r7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中環(huán)烷基是任選經(jīng)羥基單取代的；[特別是環(huán)丙基-甲基、或(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基]；(c4-7)雜環(huán)基或(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，(c4-7)雜環(huán)基獨立地含有獨立地選自氮和氧的一個或兩個環(huán)雜原子(特別是一個環(huán)氮原子)；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自：與環(huán)氮的α位上的環(huán)碳原子連接的一個氧代取代基(因此與氮一起形成酰胺基，或者在環(huán)氧另外相鄰的情況下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二環(huán)氮另外相鄰的情況下，形成脲基)；和/或連接到具有自由價的環(huán)氮原子上的(c1-4)烷基(特別是甲基)；或與環(huán)碳原子連接的兩個氟取代基；[特別地，這種(c4-7)雜環(huán)基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫-吡喃-4-基；并且這種(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；其中在子實施方案中，r4特別表示2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(叔丁基氨基)-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基。20)另一個實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至17)中任一項所述的化合物，其中r4表示(c2-5)烷基，其是經(jīng)羥基單取代的[特別地，2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-甲氧基-乙基，尤其是2-羥基-2-甲基-丙基]；(c2-5)烷基是經(jīng)二取代的，其中取代基獨立地為甲氧基或羥基；[特別是2-羥基-3-甲氧基-丙基]；-(c2-4)亞烷基-nr6r7，其中r6表示氫或(c1-4)烷基(特別是甲基)；而r7表示(c1-4)烷基(特別是甲基)；(c2-3)氟烷基(特別是2,2,2-三氟乙基)；(c3-6)環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)；或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基(特別是環(huán)丙基甲基)；[特別是這樣的-(c2-4)亞烷基-nr6r7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基；尤其是2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、或2-乙基氨基-乙基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中環(huán)烷基是經(jīng)羥基單取代的；[特別是(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基]；(c4-7)雜環(huán)基，其中該(c4-7)雜環(huán)基含有選自氮或氧的一個環(huán)雜原子(特別是一個環(huán)氮原子)；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的，或被連接到具有自由價的環(huán)氮原子上的(c1-4)烷基(特別是甲基)單取代的；[特別是，吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、或四氫-吡喃-4-基；特別是吡咯烷-3-基]；(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其中(c4-7)雜環(huán)基含有獨立地選自氮和氧的一個或兩個環(huán)雜原子(特別是一個環(huán)氮原子)；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基選自：連接到具有自由價的環(huán)氮原子上的(c1-4)烷基(特別是甲基)；或與環(huán)碳原子連接的兩個氟取代基；[特別地，2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基、或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基；尤其是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；其中在子實施方案中，r4特別表示2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(叔丁基氨基)-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基。21)另一個實施方案涉及根據(jù)實施方案1)至17)中任一項所述的化合物，其中r4表示2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、或2-甲氧基-乙基(尤其是2-羥基-2-甲基-丙基)；2-羥基-3-甲氧基-丙基；-(c2-4)亞烷基-nr6r7，其選自2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、以及2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基；尤其是2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、或2-乙基氨基-乙基；(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基；(c4-7)雜環(huán)基，其選自吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、以及四氫-吡喃-4-基；特別是吡咯烷-3-基；(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其選自2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基、以及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基；尤其是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基；其中在子實施方案中，r4特別表示2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(叔丁基氨基)-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基。22)因此，本發(fā)明涉及如實施方案1)所定義的式(i)化合物以及考慮到它們各自的依賴性通過實施方案2)至21)中任一項的特征限定的這樣的化合物；涉及其藥學上可接受的鹽；以及涉及這些化合物作為藥物的用途，特別是用于治療與下文所述的cxcr7受體或其配體的功能障礙相關的疾病。為了避免任何疑問，特別地，與式(i)化合物相關的以下實施方案因此是可能的以及可預期的，并且以單個形式具體公開：1、3+1、6+1、6+3+1、8+1、8+3+1、8+6+1、8+6+3+1、10+1、10+3+1、10+6+1、10+6+3+1、10+8+1、10+8+3+1、10+8+6+1、10+8+6+3+1、13+1、13+3+1、13+6+1、13+6+3+1、13+8+1、13+8+3+1、13+8+6+1、13+8+6+3+1、13+10+1、13+10+3+1、13+10+6+1、13+10+6+3+1、13+10+8+1、13+10+8+3+1、13+10+8+6+1、13+10+8+6+3+1、17+1、17+3+1、17+6+1、17+6+3+1、17+8+1、17+8+3+1、17+8+6+1、17+8+6+3+1、17+10+1、17+10+3+1、17+10+6+1、17+10+6+3+1、17+10+8+1、17+10+8+3+1、17+10+8+6+1、17+10+8+6+3+1、17+13+1、17+13+3+1、17+13+6+1、17+13+6+3+1、17+13+8+1、17+13+8+3+1、17+13+8+6+1、17+13+8+6+3+1、17+13+10+1、17+13+10+3+1、17+13+10+6+1、17+13+10+6+3+1、17+13+10+8+1、17+13+10+8+3+1、17+13+10+8+6+1、17+13+10+8+6+3+1、19+1、19+3+1、19+6+1、19+6+3+1、19+8+1、19+8+3+1、19+8+6+1、19+8+6+3+1、19+10+1、19+10+3+1、19+10+6+1、19+10+6+3+1、19+10+8+1、19+10+8+3+1、19+10+8+6+1、19+10+8+6+3+1、19+13+1、19+13+3+1、19+13+6+1、19+13+6+3+1、19+13+8+1、19+13+8+3+1、19+13+8+6+1、19+13+8+6+3+1、19+13+10+1、19+13+10+3+1、19+13+10+6+1、19+13+10+6+3+1、19+13+10+8+1、19+13+10+8+3+1、19+13+10+8+6+1、19+13+10+8+6+3+1、19+17+1、19+17+3+1、19+17+6+1、19+17+6+3+1、19+17+8+1、19+17+8+3+1、19+17+8+6+1、19+17+8+6+3+1、19+17+10+1、19+17+10+3+1、19+17+10+6+1、19+17+10+6+3+1、19+17+10+8+1、19+17+10+8+3+1、19+17+10+8+6+1、19+17+10+8+6+3+1、19+17+13+1、19+17+13+3+1、19+17+13+6+1、19+17+13+6+3+1、19+17+13+8+1、19+17+13+8+3+1、19+17+13+8+6+1、19+17+13+8+6+3+1、19+17+13+10+1、19+17+13+10+3+1、19+17+13+10+6+1、19+17+13+10+6+3+1、19+17+13+10+8+1、19+17+13+10+8+3+1、19+17+13+10+8+6+1、19+17+13+10+8+6+3+1、21+1、21+3+1、21+6+1、21+6+3+1、21+8+1、21+8+3+1、21+8+6+1、21+8+6+3+1、21+10+1、21+10+3+1、21+10+6+1、21+10+6+3+1、21+10+8+1、21+10+8+3+1、21+10+8+6+1、21+10+8+6+3+1、21+13+1、21+13+3+1、21+13+6+1、21+13+6+3+1、21+13+8+1、21+13+8+3+1、21+13+8+6+1、21+13+8+6+3+1、21+13+10+1、21+13+10+3+1、21+13+10+6+1、21+13+10+6+3+1、21+13+10+8+1、21+13+10+8+3+1、21+13+10+8+6+1、21+13+10+8+6+3+1、21+17+1、21+17+3+1、21+17+6+1、21+17+6+3+1、21+17+8+1、21+17+8+3+1、21+17+8+6+1、21+17+8+6+3+1、21+17+10+1、21+17+10+3+1、21+17+10+6+1、21+17+10+6+3+1、21+17+10+8+1、21+17+10+8+3+1、21+17+10+8+6+1、21+17+10+8+6+3+1、21+17+13+1、21+17+13+3+1、21+17+13+6+1、21+17+13+6+3+1、21+17+13+8+1、21+17+13+8+3+1、21+17+13+8+6+1、21+17+13+8+6+3+1、21+17+13+10+1、21+17+13+10+3+1、21+17+13+10+6+1、21+17+13+10+6+3+1、21+17+13+10+8+1、21+17+13+10+8+3+1、21+17+13+10+8+6+1、21+17+13+10+8+6+3+1。在上述列表中，這些數(shù)字是指根據(jù)上文提供的編號的實施方案，而“+”指示來自另一實施方案的從屬項。用頓號隔開不同的單個的實施方案。換言之，例如，“17+13+3+1”是指從屬于實施方案13)、從屬于實施方案3)、從屬于實施方案1)的實施方案17)，即，實施方案“17+13+3+1”相當于通過實施方案3)、13)、及17)的所有特征進一步限制的實施方案1)。23)本發(fā)明的第二方面涉及也是式(ii)化合物的根據(jù)實施方案1)的式(i)化合物其中y1和y2均表示ch2；并且x表示-ch2-nr5-ch2-，或x表示*-co-nr5-ch2-，或x表示*-ch2-nr5-co-；或者y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示氫或(c1-3)烷基；y2表示ch2；并且x表示*-ch2-ch2-nr5-；或x表示*-ch2-co-nr5-；或者y1表示o、ch2或nry1，其中ry1表示氫或(c1-3)烷基；y2表示co；并且x表示*-ch2-ch2-nr5-；或者y1表示ch2；y2表示o、ch2或nry2，其中ry2表示氫或(c1-3)烷基；并且x表示*-nr5-ch2-ch2-；或x表示*-nr5-co-ch2-；或y1表示co；y2表示o、ch2或nry2，其中ry2表示氫或(c1-3)烷基；并且x表示*-nr5-ch2-ch2-；其中星號表示與基團y1連接的鍵；r5表示(c1-6)烷基[特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；經(jīng)(c1-3)烷氧基單取代的(c1-4)烷基[特別是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]；-co-r10，其中r10表示(c1-5)烷基；(c1-5)烷氧基；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；羥基-(c1-3)烷基；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基；(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；任選地含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被氟單或二取代；或-nr10ar10b，其中r10a和r10b獨立地表示氫，(c1-4)烷基或(c3-6)環(huán)烷基，或r10a和r10b與它們所連接的氮一起形成5-至7-元飽和環(huán)；[特別是這樣的-co-r10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、環(huán)丙基-羰基、環(huán)丁基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)羰基、(環(huán)己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基、(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲酰基、丁基-氨基甲?；?、叔-丁基-氨基甲?；?、環(huán)己基-氨基甲?；⒍谆被柞；?吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；(c2-4)氟烷基[特別是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；任選含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基[特別是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、四氫呋喃-3-基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子[特別地，這種(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基是環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)己基-甲基、1-環(huán)丙基-乙基]；其中(r1)n不存在；l1表示選自-nh-ch2-*、-o-ch2-*、和-ch2ch2-的兩元連接基團(特別地l1表示-nh-ch2-*)；其中星號表示基團l1與羰基連接的鍵；l2表示選自-ch2-、-ch(ch3)-、和-ch2-ch2-的連接基團(特別是-ch2-)；ar1表示苯基，其是經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基(特別是經(jīng)甲基；甲氧基；三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素單取代或二取代的，優(yōu)選經(jīng)三氟甲基或鹵素單取代或二取代的)；[特別地，這種ar1表示2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；特別是2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基]；或6-元雜芳基(特別是吡啶基)；其是經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；鹵素；和氰基(特別是經(jīng)甲基、三氟甲基或鹵素單取代的)；[特別地，這種ar1表示3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基；特別是3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基]；并且r4表示(c2-5)烷基，其經(jīng)(c1-4)烷氧基、氰基或羥基單取代；或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自(c1-3)烷氧基或羥基(特別是用羥基單取代；或二取代，其中取代基獨立地是甲氧基或羥基)；[特別地，這種經(jīng)取代的(c2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；-(c2-4)亞烷基-nr6r7，其中r6和r7獨立地表示氫；(c1-4)烷基；(c2-3)氟烷基；(c3-6)環(huán)烷基；或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；[特別是這樣的-(c2-4)亞烷基-nr6r7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基]；任選經(jīng)羥基單取代的(c3-6)環(huán)烷基；[特別是環(huán)丙基或4-羥基-環(huán)己基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中環(huán)烷基是任選經(jīng)羥基單取代的；[特別是環(huán)丙基-甲基、(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基]；或(c4-7)雜環(huán)基或(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，(c4-7)雜環(huán)基獨立地含有獨立地選自氮和氧的一個或兩個環(huán)雜原子；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自：與環(huán)氮的α位上的環(huán)碳原子連接的一個氧代取代基(因此與氮一起形成酰胺基，或者在環(huán)氧另外相鄰的情況下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二環(huán)氮另外相鄰的情況下，形成脲基)；和/或連接到具有自由價的環(huán)氮原子上的(c1-4)烷基(特別是甲基)；或與環(huán)碳原子連接的兩個氟取代基；[特別地，這種(c4-7)雜環(huán)基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫-吡喃-4-基；并且這種(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；其中實施方案2)至22)中公開的特征意在經(jīng)適當修改也適用于根據(jù)實施方案23)所述的式(ii)化合物；其中特別地以下實施方案因此是可能的和可預期的，并且具體地以單個的形式公開：23、23+3、23+6+3、23+6、23+7+3、23+7、23+11+3、23+11+6+3、23+11+6、23+11+7+3、23+11+7、23+11、23+14+3、23+14+6+3、23+14+6、23+14+7+3、23+14+7、23+14+11+3、23+14+11+6+3、23+14+11+6、23+14+11+7+3、23+14+11+7、23+14+11、23+14、23+19+3、23+19+6+3、23+19+6、23+19+7+3、23+19+7、23+19+11+3、23+19+11+6+3、23+19+11+6、23+19+11+7+3、23+19+11+7、23+19+11、23+19+14+3、23+19+14+6+3、23+19+14+6、23+19+14+7+3、23+19+14+7、23+19+14+11+3、23+19+14+11+6+3、23+19+14+11+6、23+19+14+11+7+3、23+19+14+11+7、23+19+14+11、23+19+14、23+19+17、23+19、23+21+3、23+21+6+3、23+21+6、23+21+7+3、23+21+7、23+21+11+3、23+21+11+6+3、23+21+11+6、23+21+11+7+3、23+21+11+7、23+21+11、23+21+14+3、23+21+14+6+3、23+21+14+6、23+21+14+7+3、23+21+14+7、23+21+14+11+3、23+21+14+11+6+3、23+21+14+11+6、23+21+14+11+7+3、23+21+14+11+7、23+21+14+11、23+21+14、23+21+17、23+21。在上述列表中，這些數(shù)字是指根據(jù)上文提供的編號的實施方案，而“+”表示如上所述的限制。24)本發(fā)明的第三方面涉及也是式(iii)化合物的根據(jù)實施方案1)的式(i)化合物其中r5表示(c1-6)烷基[特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；經(jīng)(c1-3)烷氧基單取代的(c1-4)烷基[特別是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]；-co-r10，其中r10表示(c1-5)烷基；(c1-5)烷氧基；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；羥基-(c1-3)烷基；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基；(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；任選地含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被氟單或二取代；或-nr10ar10b，其中r10a和r10b獨立地表示氫、(c1-4)烷基或(c3-6)環(huán)烷基，或r10a和r10b與它們所連接的氮一起形成5-至7-元飽和環(huán)；[特別是這樣的-co-r10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、環(huán)丙基-羰基、環(huán)丁基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)羰基、(環(huán)己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基、(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲?；?、丁基-氨基甲?；?、叔-丁基-氨基甲?；?、環(huán)己基-氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；(c2-4)氟烷基[特別是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；任選含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基[特別是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、四氫呋喃-3-基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子[特別地，這種(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基是環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)己基-甲基、1-環(huán)丙基-乙基]；(r1)n表示獨立地選自(c1-4)烷基(尤其是甲基)、(c1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、鹵素、(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)和氰基中的一個或兩個任選取代基(其中n表示整數(shù)0、1或2)；l1表示選自-nh-ch2-*；-o-ch2-*；-ch2-ch2-；和-ch＝ch-中的兩元連接基團；其中星號表示將基團l1與羰基連接的鍵；l2表示-(c1-3)亞烷基-(尤其是選自-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-和-ch2-ch2-ch2-中的連接基團，優(yōu)選-ch2-)；ar1表示苯基或5-或6-元雜芳基(尤其是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元雜芳基獨立地是未經(jīng)取代的、經(jīng)單-、二-或三-取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基(尤其是甲基)；(c1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；鹵素；或氰基；并且r4表示(c2-5)烷基，其經(jīng)(c1-4)烷氧基、氰基或羥基單取代；或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自(c1-3)烷氧基或羥基(特別是用羥基單取代；或二取代，其中取代基獨立地是甲氧基或羥基)；[特別地，這種經(jīng)取代的(c2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；-(c2-4)亞烷基-nr6r7，其中r6和r7獨立地表示氫；(c1-4)烷基；(c2-3)氟烷基；(c3-6)環(huán)烷基；或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；[特別是這樣的-(c2-4)亞烷基-nr6r7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基]；任選經(jīng)羥基單取代的(c3-6)環(huán)烷基；[特別是環(huán)丙基或4-羥基-環(huán)己基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中環(huán)烷基是任選經(jīng)羥基單取代的；[特別是環(huán)丙基-甲基、(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基]；或(c4-7)雜環(huán)基或(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，(c4-7)雜環(huán)基獨立地含有獨立地選自氮和氧的一個或兩個環(huán)雜原子；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自：與環(huán)氮的α位上的環(huán)碳原子連接的一個氧代取代基(因此與氮一起形成酰胺基，或者在環(huán)氧另外相鄰的情況下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二環(huán)氮另外相鄰的情況下，形成脲基)；和/或連接到具有自由價的環(huán)氮原子上的(c1-4)烷基(特別是甲基)；或與環(huán)碳原子連接的兩個氟取代基；[特別地，這種(c4-7)雜環(huán)基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫-吡喃-4-基；并且這種(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；其中實施方案2)至21)中公開的特征意在經(jīng)適當修改也適用于根據(jù)實施方案24)所述的式(iii)化合物；其中特別地以下實施方案因此是可能的和可預期的，并且具體地以單個的形式公開：24+7、24+8+7、24+8、24+10+7、24+10+8+7、24+10+8、24+10、24+13+7、24+13+8+7、24+13+8、24+13+10+7、24+13+10+8+7、24+13+10+8、24+13+10、24+13、24+17+7、24+17+8+7、24+17+8、24+17+10+7、24+17+10+8+7、24+17+10+8、24+17+10、24+17+13+7、24+17+13+8+7、24+17+13+8、24+17+13+10+7、24+17+13+10+8+7、24+17+13+10+8、24+17+13+10、24+17+13、24+17、24+19+7、24+19+8+7、24+19+8、24+19+10+7、24+19+10+8+7、24+19+10+8、24+19+10、24+19+13+7、24+19+13+8+7、24+19+13+8、24+19+13+10+7、24+19+13+10+8+7、24+19+13+10+8、24+19+13+10、24+19+13、24+19+17+7、24+19+17+8+7、24+19+17+8、24+19+17+10+7、24+19+17+10+8+7、24+19+17+10+8、24+19+17+10、24+19+17+13+7、24+19+17+13+8+7、24+19+17+13+8、24+19+17+13+10+7、24+19+17+13+10+8+7、24+19+17+13+10+8、24+19+17+13+10、24+19+17+13、24+19+17、24+19、24+21+7、24+21+8+7、24+21+8、24+21+10+7、24+21+10+8+7、24+21+10+8、24+21+10、24+21+13+7、24+21+13+8+7、24+21+13+8、24+21+13+10+7、24+21+13+10+8+7、24+21+13+10+8、24+21+13+10、24+21+13、24+21+17+7、24+21+17+8+7、24+21+17+8、24+21+17+10+7、24+21+17+10+8+7、24+21+17+10+8、24+21+17+10、24+21+17+13+7、24+21+17+13+8+7、24+21+17+13+8、24+21+17+13+10+7、24+21+17+13+10+8+7、24+21+17+13+10+8、24+21+17+13+10、24+21+17+13、24+21+17、24+21、24。在上述列表中，這些數(shù)字是指根據(jù)上文提供的編號的實施方案，而“+”表示如上所述的限制。25)本發(fā)明的另一方面涉及也是式(iv)化合物的式(i)化合物其中y1表示o、ch2、nh或nry1，其中ry1表示(c1-3)烷基；y2表示ch2；并且x2表示ch2；或y1表示o、ch2或nh；y2表示ch2；并且x2表示co；或者y1表示o、ch2、nh或nry1，其中ry1表示(c1-3)烷基；y2表示co；并且x2表示ch2；或r5表示(c1-6)烷基[特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；經(jīng)(c1-3)烷氧基單取代的(c1-4)烷基[特別是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]；-co-r10，其中r10表示(c1-5)烷基；(c1-5)烷氧基；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；羥基-(c1-3)烷基；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基；(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；任選地含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被氟單或二取代；或-nr10ar10b，其中r10a和r10b獨立地表示氫、(c1-4)烷基或(c3-6)環(huán)烷基，或r10a和r10b與它們所連接的氮一起形成5-至7-元飽和環(huán)；[特別是這樣的-co-r10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、環(huán)丙基-羰基、環(huán)丁基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)羰基、(環(huán)己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基、(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲酰基、丁基-氨基甲?；?、叔-丁基-氨基甲?；?、環(huán)己基-氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；(c2-4)氟烷基[特別是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；任選含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基[特別是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、四氫呋喃-3-基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子[特別地，這種(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基是環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)己基-甲基、1-環(huán)丙基-乙基]；(r1)n表示獨立地選自(c1-4)烷基(尤其是甲基)、(c1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、鹵素、(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)和氰基中的一個或兩個任選取代基(其中n表示整數(shù)0、1或2)；l1表示選自-nh-ch2-*；-o-ch2-*；-ch2-ch2-；和-ch＝ch-中的兩元連接基團；其中星號表示將基團l1與羰基連接的鍵；l2表示-(c1-3)亞烷基-(尤其是選自-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-和-ch2-ch2-ch2-中的連接基團，優(yōu)選-ch2-)；ar1表示苯基或5-或6-元雜芳基(尤其是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元雜芳基獨立地是未經(jīng)取代的、經(jīng)單-、二-或三-取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基(尤其是甲基)；(c1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；鹵素；或氰基；并且r4表示(c2-5)烷基，其經(jīng)(c1-4)烷氧基、氰基或羥基單取代；或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自(c1-3)烷氧基或羥基(特別是用羥基單取代；或二取代，其中取代基獨立地是甲氧基或羥基)；[特別地，這種經(jīng)取代的(c2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；-(c2-4)亞烷基-nr6r7，其中r6和r7獨立地表示氫；(c1-4)烷基；(c2-3)氟烷基；(c3-6)環(huán)烷基；或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；[特別是這樣的-(c2-4)亞烷基-nr6r7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基]；任選經(jīng)羥基單取代的(c3-6)環(huán)烷基；[特別是環(huán)丙基或4-羥基-環(huán)己基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中環(huán)烷基是任選經(jīng)羥基單取代的；[特別是環(huán)丙基-甲基、(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基]；或(c4-7)雜環(huán)基或(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，(c4-7)雜環(huán)基獨立地含有獨立地選自氮和氧的一個或兩個環(huán)雜原子；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自：與環(huán)氮的α位上的環(huán)碳原子連接的一個氧代取代基(因此與氮一起形成酰胺基，或者在環(huán)氧另外相鄰的情況下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二環(huán)氮另外相鄰的情況下，形成脲基)；和/或連接到具有自由價的環(huán)氮原子上的(c1-4)烷基(特別是甲基)；或與環(huán)碳原子連接的兩個氟取代基；[特別地，這種(c4-7)雜環(huán)基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫-吡喃-4-基；并且這種(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；其中實施方案2)至21)中公開的特征意在經(jīng)適當修改也適用于根據(jù)實施方案25)所述的式(iv)化合物；其中特別地以下實施方案因此是可能的和可預期的，并且具體地以單個的形式公開：25+7、25+8+7、25+8、25+10+7、25+10+8+7、25+10+8、25+10、25+13+7、25+13+8+7、25+13+8、25+13+10+7、25+13+10+8+7、25+13+10+8、25+13+10、25+13、25+17+7、25+17+8+7、25+17+8、25+17+10+7、25+17+10+8+7、25+17+10+8、25+17+10、25+17+13+7、25+17+13+8+7、25+17+13+8、25+17+13+10+7、25+17+13+10+8+7、25+17+13+10+8、25+17+13+10、25+17+13、25+17、25+19+7、25+19+8+7、25+19+8、25+19+10+7、25+19+10+8+7、25+19+10+8、25+19+10、25+19+13+7、25+19+13+8+7、25+19+13+8、25+19+13+10+7、25+19+13+10+8+7、25+19+13+10+8、25+19+13+10、25+19+13、25+19+17+7、25+19+17+8+7、25+19+17+8、25+19+17+10+7、25+19+17+10+8+7、25+19+17+10+8、25+19+17+10、25+19+17+13+7、25+19+17+13+8+7、25+19+17+13+8、25+19+17+13+10+7、25+19+17+13+10+8+7、25+19+17+13+10+8、25+19+17+13+10、25+19+17+13、25+19+17、25+19、25+21+7、25+21+8+7、25+21+8、25+21+10+7、25+21+10+8+7、25+21+10+8、25+21+10、25+21+13+7、25+21+13+8+7、25+21+13+8、25+21+13+10+7、25+21+13+10+8+7、25+21+13+10+8、25+21+13+10、25+21+13、25+21+17+7、25+21+17+8+7、25+21+17+8、25+21+17+10+7、25+21+17+10+8+7、25+21+17+10+8、25+21+17+10、25+21+17+13+7、25+21+17+13+8+7、25+21+17+13+8、25+21+17+13+10+7、25+21+17+13+10+8+7、25+21+17+13+10+8、25+21+17+13+10、25+21+17+13、25+21+17、25+21、25。在上述列表中，這些數(shù)字是指根據(jù)上文提供的編號的實施方案，而“+”表示如上所述的限制。26)本發(fā)明的另一方面涉及也是式(v)化合物的根據(jù)實施方案1)的式(i)化合物其中y1表示ch2，y2表示ch2、o、或nh，并且x1表示ch2；或者y1表示co，y2表示ch2、o、或nh，并且x1表示ch2；或者y1表示ch2；y2表示ch2；并且x1表示co；r5表示(c1-6)烷基[特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；經(jīng)(c1-3)烷氧基單取代的(c1-4)烷基[特別是2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基]；-co-r10，其中r10表示(c1-5)烷基；(c1-5)烷氧基；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；(c1-3)氟烷基；(c1-3)氟烷氧基；羥基-(c1-3)烷基；(c1-3)烷氧基-(c2-3)烷氧基；(c1-3)烷氧基-(c1-3)烷基；任選地含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被氟單或二取代；或-nr10ar10b，其中r10a和r10b獨立地表示氫、(c1-4)烷基或(c3-6)環(huán)烷基，或r10a和r10b與它們所連接的氮一起形成5-至7-元飽和環(huán)；[特別是這樣的-co-r10是甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、叔-丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、羥甲基-羰基、甲氧基甲基-羰基、環(huán)丙基-羰基、環(huán)丁基-羰基、(2-氟環(huán)丙基)羰基、(環(huán)己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環(huán)丙基)-羰基、(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、三氟甲基-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲酰基、丁基-氨基甲?；?、叔-丁基-氨基甲?；?、環(huán)己基-氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?、(吡咯烷-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基]；(c2-4)氟烷基[特別是2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；任選含有一個環(huán)氧原子的(c3-6)環(huán)烷基[特別是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、四氫呋喃-3-基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中(c3-6)環(huán)烷基任選地含有一個環(huán)氧原子[特別地，這種(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基是環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基-甲基、環(huán)己基-甲基、1-環(huán)丙基-乙基]；(r1)n表示獨立地選自(c1-4)烷基(尤其是甲基)、(c1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、鹵素、(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)、(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)和氰基中的一個或兩個任選取代基(其中n表示整數(shù)0、1或2)；l1表示選自-nh-ch2-*；-o-ch2-*；-ch2-ch2-；和-ch＝ch-中的兩元連接基團；其中星號表示將基團l1與羰基連接的鍵；l2表示-(c1-3)亞烷基-(尤其是選自-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-和-ch2-ch2-ch2-中的連接基團，優(yōu)選-ch2-)；ar1表示苯基或5-或6-元雜芳基(尤其是吡啶基)；其中所述苯基或5-或6-元雜芳基獨立地是未經(jīng)取代的、經(jīng)單-、二-或三-取代的，其中取代基獨立地選自(c1-4)烷基(尤其是甲基)；(c1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；(c1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；(c1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；鹵素；或氰基；并且r4表示(c2-5)烷基，其經(jīng)(c1-4)烷氧基、氰基或羥基單取代；或經(jīng)二取代，其中取代基獨立地選自(c1-3)烷氧基或羥基(特別是用羥基單取代；或二取代，其中取代基獨立地是甲氧基或羥基)；[特別地，這種經(jīng)取代的(c2-5)烷基是2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；-(c2-4)亞烷基-nr6r7，其中r6和r7獨立地表示氫；(c1-4)烷基；(c2-3)氟烷基；(c3-6)環(huán)烷基；或(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基；[特別是這樣的-(c2-4)亞烷基-nr6r7是2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-乙基、2-(異丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二異丙基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)丁基)-甲基氨基]-乙基、2-[(環(huán)戊基)-甲基氨基]-乙基]；任選經(jīng)羥基單取代的(c3-6)環(huán)烷基；[特別是環(huán)丙基或4-羥基-環(huán)己基]；(c3-6)環(huán)烷基-(c1-3)烷基，其中環(huán)烷基是任選經(jīng)羥基單取代的；[特別是環(huán)丙基-甲基、(1-羥基-環(huán)戊基)-甲基]；或(c4-7)雜環(huán)基或(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基，其中在上述基團中，(c4-7)雜環(huán)基獨立地含有獨立地選自氮和氧的一個或兩個環(huán)雜原子；其中在上述基團中，所述(c4-7)雜環(huán)基獨立地是未經(jīng)取代的或經(jīng)單取代或二取代的，其中取代基獨立地選自：與環(huán)氮的α位上的環(huán)碳原子連接的一個氧代取代基(因此與氮一起形成酰胺基，或者在環(huán)氧另外相鄰的情況下，形成氨基甲酸酯基，或者在第二環(huán)氮另外相鄰的情況下，形成脲基)；和/或連接到具有自由價的環(huán)氮原子上的(c1-4)烷基(特別是甲基)；或與環(huán)碳原子連接的兩個氟取代基；[特別地，這種(c4-7)雜環(huán)基是吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、四氫-吡喃-4-基；并且這種(c4-7)雜環(huán)基-(c1-3)烷基是2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基]；其中實施方案2)至21)中公開的特征意在經(jīng)適當修改也適用于根據(jù)實施方案26)所述的式(v)化合物；其中特別地以下實施方案因此是可能的和可預期的，并且具體地以單個的形式公開：26+7、26+8+7、26+8、26+10+7、26+10+8+7、26+10+8、26+10、26+13+7、26+13+8+7、26+13+8、26+13+10+7、26+13+10+8+7、26+13+10+8、26+13+10、26+13、26+17+7、26+17+8+7、26+17+8、26+17+10+7、26+17+10+8+7、26+17+10+8、26+17+10、26+17+13+7、26+17+13+8+7、26+17+13+8、26+17+13+10+7、26+17+13+10+8+7、26+17+13+10+8、26+17+13+10、26+17+13、26+17、26+19+7、26+19+8+7、26+19+8、26+19+10+7、26+19+10+8+7、26+19+10+8、26+19+10、26+19+13+7、26+19+13+8+7、26+19+13+8、26+19+13+10+7、26+19+13+10+8+7、26+19+13+10+8、26+19+13+10、26+19+13、26+19+17+7、26+19+17+8+7、26+19+17+8、26+19+17+10+7、26+19+17+10+8+7、26+19+17+10+8、26+19+17+10、26+19+17+13+7、26+19+17+13+8+7、26+19+17+13+8、26+19+17+13+10+7、26+19+17+13+10+8+7、26+19+17+13+10+8、26+19+17+13+10、26+19+17+13、26+19+17、26+19、26+21+7、26+21+8+7、26+21+8、26+21+10+7、26+21+10+8+7、26+21+10+8、26+21+10、26+21+13+7、26+21+13+8+7、26+21+13+8、26+21+13+10+7、26+21+13+10+8+7、26+21+13+10+8、26+21+13+10、26+21+13、26+21+17+7、26+21+17+8+7、26+21+17+8、26+21+17+10+7、26+21+17+10+8+7、26+21+17+10+8、26+21+17+10、26+21+17+13+7、26+21+17+13+8+7、26+21+17+13+8、26+21+17+13+10+7、26+21+17+13+10+8+7、26+21+17+13+10+8、26+21+17+13+10、26+21+17+13、26+21+17、26+21、26。在上述列表中，這些數(shù)字是指根據(jù)上文提供的編號的實施方案，而“+”表示如上所述的限制。27)另一實施方案涉及根據(jù)實施方案1)的化合物，其是選自下述化合物：n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺(n-(2-dimethylamino-ethyl)-2-(4-isobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][1,4]oxazepin-9-ylamino)-n-(2-trifluoromethyl-benzyl)-acetamide)；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰胺；n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-丙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-丙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(3-溴-芐基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-[2-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-乙基]-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2,4-二氟-芐基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-n-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(2-氯-芐基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-嗎啉-4-基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2,6-二氟-芐基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰胺；2-(4-乙?；?2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2-甲氧基-乙?；?-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基]-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-乙?；?2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2,2,2-三氟-乙?；?-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氨基]-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(3-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(2-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[c]氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2,3-二氯-芐基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2,6-二氯-芐基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；n-(2-氯-芐基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔-丁酯；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；以及n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺。28)除了實施方案27)所列舉的化合物外，根據(jù)實施方案1)的另外的化合物是選自下述化合物：2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-嗎啉-4-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯；2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-嗎啉-4-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；{2-[[2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基)]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺；n-(5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-基甲基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰胺；(2-{(3-氯-吡啶-2-基甲基)-[2-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰基]-氨基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔-丁酯；2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)甲基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；n-(2-氯-芐基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2,3-二氯-芐基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-n-(2-氯-芐基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-乙酰胺；n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺；以及n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺。根據(jù)實施方案1)至28)的式(i)化合物及其藥學上可接受的鹽可以用作藥物，例如，腸內(nèi)(特別是口服)或腸胃外給藥(包括局部施用或吸入)的藥物組合物的形式的藥物。這些藥物組合物的生產(chǎn)可用任何本領域技術人員常見的方式通過以下途徑實現(xiàn)(例如，參見remington,thescienceandpracticeofpharmacy，第21版(2005)，第5部分，“pharmaceuticalmanufacturing”[lippincottwilliams&wilkins出版])：將所描述的式i化合物或它們藥學上可接受的鹽(任選地與其他具有治療價值的物質(zhì)組合)連同合適的非毒性惰性治療兼容性固體或液體載劑材料，及若需要，連同常用藥物佐劑變成蓋侖制劑給藥形式。本發(fā)明還涉及用于預防或治療本文所述的疾病或病癥的方法，其包括向受試者施用藥物有效量的根據(jù)實施方案1)至28)所述的式(i)化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，給藥量為每天介于1mg和1000mg之間，特別是每天介于5mg和500mg之間，更特別地每天介于25mg和400mg之間，尤其是每天介于50mg和200mg之間。當使用詞語“之間”描述數(shù)值范圍時，應當理解，所指定范圍的終點被明確地包括在該范圍內(nèi)。例如：如果溫度范圍被描述為介于40℃和80℃之間，這意味著端點40℃和80℃被包含在該范圍內(nèi)；或者如果變量定義為介于1和4之間的整數(shù)，則這意味著該變量是整數(shù)1、2、3或4。除非針對溫度使用，否則本申請中置于數(shù)值“x”前的術語“約”是指從x減x的10％擴展至x加x的10％的區(qū)間，并且優(yōu)選從x減x的5％擴展至x加x的5％的區(qū)間。在溫度的特定情況下，本申請中置于溫度“y”前的術語“約”是指從溫度y減10℃擴展至y加10℃的區(qū)間，并且優(yōu)選從y減5℃擴展至y加5℃的區(qū)間。為避免任何疑問，如果將化合物描述用于預防或治療某些疾病，則這樣的化合物同樣適用于制備用于預防或治療所述疾病的藥物。根據(jù)實施方案1)至28)所述的式(i)化合物可用于預防或治療與cxcr7受體或其配體有關的病癥，特別是可用于預防或治療與cxcr7受體有關的功能障礙、或通過cxcr7傳導信號的配體的功能障礙，或cxcr7配體(cxcl12和cxcl11)的通過它們的其他受體(cxcr4和cxcr3)傳導信號的功能障礙有關的病癥。與cxcr7受體或其配體有關的疾病或病癥特別地選自：癌癥(特別是癌、白血病、腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、腎透明細胞癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、肝細胞癌、結腸腫瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、腦腫瘤、尤因氏肉瘤、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkitt’slymphoma)、霍奇金淋巴瘤(hodgkin’slymphoma)、成人t細胞白血病、淋巴組織增生性疾病和卡波西氏肉瘤；特別是惡性膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、胰腺癌、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)；炎性疾病(特別是慢性鼻竇炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、心肌炎和結節(jié)病，特別是慢性鼻竇炎、哮喘、和動脈粥樣硬化)；自身免疫性病癥(特別是多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、間質(zhì)性膀胱炎、乳糜瀉、自身免疫性腦脊髓炎、脫髓鞘疾病、骨關節(jié)炎和i型糖尿??；特別是多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病和自身免疫性腦脊髓炎)；移植排斥反應(特別是腎同種異體移植排斥反應、心臟同種異體移植排斥反應和造血干細胞移植引起的移植物抗宿主病)；和纖維化(特別是肝纖維化、肝硬化和特發(fā)性肺纖維化)。值得注意的是，與cxcr7受體或其配體相關的這種疾病或病癥是癌癥和自身免疫性疾病。此外，與cxcr7受體或其配體相關的其他疾病或病癥是涉及cxcr7和/或cxcl12和/或cxcl11介導的轉(zhuǎn)移、趨化性、細胞粘附、反式內(nèi)皮細胞遷移、細胞增殖和/或存活的疾病。此外，與cxcr7受體或其配體相關的其他特定疾病或病癥是增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變；西尼羅病毒腦炎(westnilevirusencephalitis)；肺血管疾病，急性腎衰竭，包括腦缺血的局部缺血，急性冠狀動脈綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，高血壓，肺動脈高壓，志賀毒素相關的溶血性尿毒綜合征，先兆子癇，血管損傷，艾滋病毒/艾滋病，血管生成和腦和神經(jīng)元功能障礙(如阿爾茨海默病的炎性成分)，應激相關的疾病(如焦慮，抑郁和創(chuàng)傷后應激障礙)以及涉及阿片樣受體的疾病。在一個子實施方案中，與cxcr7受體或其配體相關的這種其它特定的疾病或病癥特別是肺動脈高壓。術語“癌癥”是指各種癌癥，例如癌，白血病，腺癌，惡性膠質(zhì)瘤，多形性成膠質(zhì)細胞瘤，腦轉(zhuǎn)移瘤，多發(fā)性骨髓瘤，腎透明細胞癌，前列腺癌，胰腺癌，黑素瘤，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，橫紋肌肉瘤，肝細胞癌，結腸腫瘤，乳腺癌，非小細胞肺癌，口腔癌，結腸直腸癌，膽囊癌，腦腫瘤，食管癌，尤因氏肉瘤，膀胱癌，腦膜瘤，淋巴瘤，病毒誘導的腫瘤，伯基特淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，成人t細胞白血病，淋巴組織增生性疾病，卡波西氏肉瘤，malt淋巴瘤，甲狀腺乳頭狀癌，宮頸癌，和骨肉瘤，絨毛膜癌，原發(fā)性眼內(nèi)b細胞淋巴瘤，和涉及cxcr7和/或cxcl12和/或cxcl11介導的轉(zhuǎn)移的疾病。此外，癌癥還包括間皮瘤，卵巢癌，宮頸癌，頭頸癌，小細胞肺癌，食道癌，胃癌，肝膽癌，小腸癌，直腸癌，腎癌，膀胱癌，陰莖癌，尿道癌，睪丸癌，宮頸癌，陰道癌，子宮癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，胰腺內(nèi)分泌癌，類癌，骨癌，皮膚癌，視網(wǎng)膜母細胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，多中心城堡病或aids相關癌癥，原發(fā)性滲液淋巴瘤和神經(jīng)外胚層腫瘤。優(yōu)選地，術語“癌癥”是指癌，白血病，腺癌，惡性膠質(zhì)瘤，多形性成膠質(zhì)細胞瘤，腦轉(zhuǎn)移瘤，多發(fā)性骨髓瘤，腎透明細胞癌，前列腺癌，胰腺癌，黑素瘤，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，肝細胞癌，結腸腫瘤，乳腺癌，非小細胞肺癌，結腸直腸癌，腦腫瘤，尤因氏肉瘤，淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，成人t細胞白血病，淋巴組織增生性疾病和卡波西氏肉瘤；特別是惡性膠質(zhì)瘤，多形性成膠質(zhì)細胞瘤，腦轉(zhuǎn)移瘤，胰腺癌，淋巴瘤，伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。根據(jù)實施方案1)至28)中任一項所述的式(i)化合物特別可用作治療劑以預防或治療癌癥。它們可以用作單一治療劑或與一種或多種化療劑和/或放射治療和/或靶向治療組合使用。在一子實施方案中，當將式(i)化合物與一種或多種化學治療劑和/或放射療法組合用于預防或治療癌癥時，這種癌癥尤其是惡性膠質(zhì)瘤，特別是多形性成膠質(zhì)細胞瘤。這種組合治療可以同時、分開地或在一段時間內(nèi)進行。因此，本發(fā)明還涉及包含藥學上可接受的載體材料的藥物組合物，以及：根據(jù)實施方案1)至28)中任一項的式(i)化合物；和一種或多種細胞毒性化療劑。因此，本發(fā)明還涉及一種試劑盒，其包含：藥物組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體材料，和：根據(jù)實施方案1)至28)中任一項所述的式(i)化合物；以及如何結合化療和/或放射治療和/或靶向治療使用所述藥物組合物來預防或治療癌癥(尤其是惡性膠質(zhì)瘤，特別是多形性成膠質(zhì)細胞瘤)的說明書。術語“放射治療“或”放射性治療“或”放射腫瘤學“是指在預防(輔助治療)和/或治療癌癥中電離輻射的醫(yī)療用途；包括外部和內(nèi)部放射治療。術語“靶向治療”是指用一種或多種抗腫瘤劑(例如小分子或抗體)預防(輔助治療)和/或治療癌癥，所述抗腫瘤劑攻擊特定類型的癌細胞，而對正常細胞具有較少的危害。一些靶向治療阻止某些酶、蛋白質(zhì)或參與癌細胞生長和擴散的其他分子的作用。其他類型的靶向治療有助于免疫系統(tǒng)殺死癌細胞(免疫療法)；或?qū)⒂卸疚镔|(zhì)直接遞送至癌細胞并殺死它們。術語“化療”是指用一種或多種細胞毒性抗腫瘤劑(“細胞毒性化療劑”)治療癌癥?；熗ǔＥc其他癌癥治療(如放射治療手術)結合使用。該術語特別指通過殺死快速分裂(其是大多數(shù)癌細胞的主要性質(zhì)之一)的細胞而起作用的常規(guī)化學治療劑?；熆梢砸淮问褂靡环N藥物(單一藥物化療)或一次使用多種藥物(組合化療或者綜合化療)。使用僅在光照下轉(zhuǎn)化為細胞毒活性的藥物的化學療法被稱為光化學療法或光照動力療法。本文所用的術語“細胞毒性化療劑”或“化療劑”是指誘導細胞凋亡或壞死細胞死亡的活性抗腫瘤劑。當與式(i)化合物組合使用時，該術語尤其是指常規(guī)的細胞毒性化療劑，例如：a)烷基化劑(例如，二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺、鏈脲霉素、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine))；b)鉑藥物(例如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑)；c)抗代謝藥物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、6-巰嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱或培美曲塞)；d)抗腫瘤抗生素(例如柔毛霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、放線菌素d、博來霉素、絲裂霉素c或米托蒽醌)；e)有絲分裂抑制劑(例如紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春花堿、長春新堿、長春瑞濱、長春地辛或雌莫司汀)；或者f)拓撲異構酶抑制劑(例如依托泊苷、替尼泊苷、托撲替康、伊立替康、二氟替康或依洛替康(elomotecan))。當與式(i)化合物組合使用時，優(yōu)選的細胞毒性化療劑是上述烷基化劑(特別是二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、鏈脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法侖、白消安、達卡巴嗪、3-甲基-(三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺(mtic)及其前藥，如特別是替莫唑胺、噻替派，六甲蜜胺；或這些化合物的藥學上可接受的鹽；特別是替莫唑胺；和有絲分裂抑制劑(特別是紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆、長春花堿、長春新堿、長春瑞濱、長春地辛、雌莫司??；或這些化合物的藥學上可接受的鹽；特別是紫杉醇。與式(i)化合物組合使用的最優(yōu)選的細胞毒性化療劑是常規(guī)用于多形性成膠質(zhì)細胞瘤的治療劑，特別是替莫唑胺。同樣優(yōu)選的是放射治療?；熆梢跃哂兄委煹哪康?，或者可能目的在于延長生命或緩解癥狀。a)組合模式化療是使用藥物與其他癌癥治療，如放射治療或手術。b)誘導化療是用化療藥物治療癌癥的一線治療。這種化療用于治療的目的。c)鞏固化療是緩解后給予的，以延長整體無病時間，改善總體的生存。施用的藥物與獲得緩解的藥物相同。d)強化化療與鞏固化療相同，但使用與誘導化療不同的藥物。e)組合化療包括同時用多種不同的藥物治療患者。這些藥物的機制和副作用不同。最大的優(yōu)點是最大限度地減少對任何一種藥劑形成抗性的機會。此外，藥物通?？梢暂^低劑量使用，從而降低毒性。f)新輔助化療在局部治療(如手術)前進行，并且目的在于縮小原發(fā)腫瘤。它也被給予具有高風險微轉(zhuǎn)移性疾病的癌癥。g)輔助化療在局部治療(放療或手術)后給予。當幾乎沒有癌癥存在的證據(jù)但存在復發(fā)的風險時可以使用它。它也可用于殺死已經(jīng)擴散到身體其他部位的任何癌細胞。這些微轉(zhuǎn)移可以用輔助化療治療，并可以降低由這些播散細胞引起的復發(fā)率。h)維持化療是一種重復的低劑量治療以延長緩解。i)給予救治化療或姑息化療而沒有治療的目的，而只是減少腫瘤負荷并延長預期壽命。對于這些方案，通常預期有更好的毒性特征。當與式(i)化合物組合時，優(yōu)選預防或治療形式的化學療法(或經(jīng)必要的變更：放射治療)，如上文在a)、b)、c)、d)、e)，特別是g)和/或h)中所羅列的那些。當提及給藥類型時，“同時地”或“同時”在本申請中意指所涉及的給藥類型的要點是通過相同途徑并且在大致相同的時間施用兩種或更多種活性成分。當同時給藥時，所述兩種或更多種活性成分可以以固定劑量組合或等同給藥(例如通過使用兩種或更多種不同的藥物組合物，一般在大約相同的時間內(nèi)通過相同的給藥途徑給藥)。在提及給藥類型時，“固定劑量組合”在本申請中意指所涉及的給藥類型的要點是施用包含兩種或更多種活性成分的一種單一藥物組合物。在提及給藥類型時，“單獨地”或“分開”在本申請中意指所涉及的給藥類型的要點是在大約相同的時間通過至少兩種不同的路徑施用兩種或更多種活性成分。應當理解，單獨的給藥將導致一種治療階段，其中在某一時間段(例如至少一天)，受試者僅暴露于兩種或更多種活性成分和/或治療中的一種，以及導致一種治療階段，其中受試者同時暴露于兩種或更多種活性成分和/或治療。分開給藥特別是指其中以與每日(例如每日一次或兩次)給藥實質(zhì)不同的周期性給予活性成分和/或治療中的至少一種的情況(例如，其中一種活性成分和/或治療每天給予一次或兩次，而另一種每周給予一次)。例如，當與放射治療組合使用時，目前的cxcr7調(diào)節(jié)劑將被“分開”使用。在本申請中給藥“一段時間”意指在不同時間施用兩種或更多種活性成分/或與放射治療組合施用一種或多種活性成分。在一個子實施方案中，該術語是指一種給藥方法，根據(jù)該方法，活性成分中的一種的和/或放射療法治療的全部施用在其他的一種/多種開始施用之前完成。以這種方式，在施用其他一種或多種活性成分之前，可以施用活性成分中的一種/使用放射治療持續(xù)幾個月。給藥“一段時間”包括其中沒有以相同的周期性給予活性成分的情況(例如，其中一種活性成分每天給予一次，而另一種每周給予一次)。給藥“一段時間”還包括其中式(i)的cxcr7調(diào)節(jié)劑將用于在初始化學治療或放射療法治療(例如誘導化療)之后開始的治療中，任選地組合另外/正在進行的化學治療或放射療法治療(例如與鞏固化療、強化化療、輔助化療或維持化學療法組合；或其放射治療等價物)的情況；其中這種另外/正在進行的化學治療或放射療法治療將同時、單獨地或在“不具有相同周期性”的意義上的一段時間內(nèi)進行的。自身免疫性疾病可以定義為包括類風濕性關節(jié)炎(ra)；多發(fā)性硬化(ms)；自身免疫性腦脊髓炎和炎性腸病(ibd，特別包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎)。此外，自身免疫性疾病還包括諸如以下疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)；銀屑??；牛皮癬關節(jié)炎；狼瘡性腎炎；間質(zhì)性膀胱炎；乳糜瀉；自身免疫性腦脊髓炎；脫髓鞘疾病；骨關節(jié)炎；抗磷脂綜合征；甲狀腺炎，如橋本甲狀腺炎；淋巴細胞性甲狀腺炎；重癥肌無力；i型糖尿??；葡萄膜炎；鞏膜外層炎；鞏膜炎；川崎??；葡萄膜視網(wǎng)膜炎；后葡萄膜炎；與白塞病相關的葡萄膜炎；眼色素層腦膜炎綜合征；過敏性腦脊髓炎；特應性疾病，如鼻炎、結膜炎、皮炎；和感染后自身免疫疾病，包括風濕熱和感染后腎小球腎炎。在一個子實施方案中，自身免疫性疾病包括類風濕性關節(jié)炎(ra)；多發(fā)性硬化(ms)；和炎癥性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎)；以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)；狼瘡性腎炎；間質(zhì)性膀胱炎；乳糜瀉；自身免疫性腦脊髓炎；脫髓鞘疾病；骨關節(jié)炎；和i型糖尿病。炎癥性疾病可以定義為特別包括慢性鼻炎、以及哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、動脈粥樣硬化、心肌炎、干眼病、結節(jié)病、炎癥性肌病和急性肺損傷。移植排斥可能是定義為包括移植器官(如腎臟、肝臟、心臟，肺、胰腺、角膜和皮膚)的排斥；造血干細胞移植引起的移植物抗宿主??；慢性同種異體移植排斥和慢性同種異體移植血管病變。纖維化可以定義為特別包括肝纖維化、肝硬化、特發(fā)性肺纖維化、腎纖維化、心內(nèi)膜纖維化和關節(jié)纖維化。根據(jù)實施方案1至28的式(i)化合物還是可用于治療腫瘤的方法，其包括施用有效量的式(i)化合物，其中所述有效量導致腫瘤特性的改變，并且其中所述改變通過調(diào)節(jié)cxcl12受體途徑而實現(xiàn)；其中所述治療可以任選地在組合常規(guī)化學治療或放射療法治療進行(在這種情況下，腫瘤特別是惡性膠質(zhì)瘤，特別是多形性成膠質(zhì)細胞瘤)。這種組合治療可以同時、分開地或在一段時間內(nèi)進行。式(i)化合物還可用于調(diào)節(jié)免疫應答的方法，其包括施用有效量的式(i)化合物，其中所述有效量調(diào)節(jié)炎性疾病，其中所述應答由cxcl12受體途徑介導。此外，針對式(i)化合物指示的任何優(yōu)選項、(子)實施方案和用途(無論是化合物本身、其鹽、含有其化合物或其鹽的組合物，或其化合物或其鹽的用途等)經(jīng)適當修改應用于式(ii)化合物、式(iii)化合物、式(iv)化合物和式(v)化合物。式(i)化合物的制備本發(fā)明的另一方面是一種制備式(i)化合物的工藝?？梢愿鶕?jù)實驗部分中描述的方法通過類似的方法從市售或公知的原料制備式(i)化合物；或根據(jù)下面概述的一般反應順序制備式(i)化合物，其中r1、r4、l1、l2、x、y1、y2和ar1如式(i)所定義。最佳反應條件可以隨所用的具體反應物或溶劑而變化，但是這樣的條件可以由本領域技術人員通過常規(guī)優(yōu)化程序來確定。本文使用的其他縮寫明確地定義，或者如實驗部分所定義。在某些情況下，通用基團r1、r4、l1、l2、x、y1、y2和ar1可能與以下方案中所示的組件不兼容，因此會需要使用保護基團(pg)。保護基團的使用在本領域中是眾所周知的(參見例如“protectivegroupsinorganicsynthesis",t.w.greene,p.g.m.wuts,wiley-interscience,1999)。為了本討論的目的，將假設這種保護基團根據(jù)需要位于合適位置。在一些情況下，最終產(chǎn)物可以進一步修飾(例如通過操作取代基進行)以得到新的最終產(chǎn)物。這些操作可以包括但不限于本領域技術人員公知的還原、氧化、烷基化、酰化和水解反應。所獲得的化合物也可以以本身已知的方式轉(zhuǎn)化為鹽，特別是其藥學上可接受的鹽。式(i)化合物的制備通常式(i)化合物可以在典型的酰胺偶聯(lián)反應中，使用hatu或另一種偶聯(lián)劑，在溶劑(如dcm或dmf或兩者的組合)中，在0℃或在室溫或升高的溫度下，通過結構a的化合物與結構b的胺進行反應來獲得。式(iii)化合物的制備式(i)化合物通常也可以通過游離胺前體的衍生化而獲得。例如，其中七元環(huán)如式(iii)化合物中七元環(huán)的式(i)化合物可以在典型的還原胺化反應條件下由結構1的游離胺前體和結構2的醛獲得。在這種特殊情況下，r5表示r5a)ch2。例如使用nabh3cn、nabh(oac)3或nabh4作為還原劑，使結構1的化合物與結構2的醛在溶劑(如dcm，thf或meoh)中反應。類似地，其中r5表示r5b)co的式(iii)的實例可以通過結構1的化合物，優(yōu)選在諸如tea或dipea之類的堿存在下與以下物質(zhì)反應獲得：結構3的羧酸，在偶聯(lián)劑如hatu等存在下，在溶劑如dcm或dmf中，在0℃或rt下；或結構3'的羧酸衍生物，其中基團lg在溶劑(如thf、dcm等)中優(yōu)選在0℃下表示離去基團，如cl等。根據(jù)通用基團r4、l1、l2、r5和ar1的相容性，根據(jù)本領域領域公知的條件，得到最終的式(iii)化合物可能需要最終的去保護步驟。作為結構1的化合物的具體情況的結構3a的化合物可以由結構3a-1的化合物通過四個步驟的方法制備，結構3a-1的化合物可商購或由本領域技術人員容易地制備，例如，如下面的方案1所示。在第一步中，結構3a-1的化合物可以在極性溶劑(如mecn，dmf或thf)中，在有機堿(例如dipea、tea)或無機堿(例如k2co3)的存在下，用溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯烷基化，以得到結構3a-2的酯。然后，可以使用堿(如lioh、naoh等)，在溶劑(如thf、etoh、meoh或其混合物)中，通常在室溫下，將該酯皂化，以得到相應的酸3a-3。這種酸可以在以下條件下與結構b的堿進行反應以得到結構3a-4的酰胺：在溶劑(如dcm或dmf或其組合)中在堿(如dipea或tea)的存在下，在酰胺偶聯(lián)反應中，利用hatu或類似的酰胺偶聯(lián)劑。最后，可以使用公知的方法除去保護基團，得到結構3a的化合物。作為結構1的化合物的具體案例的結構3b的化合物可以按照以下方案2制備。在第一步中，結構3b-1的三氟甲磺酸鹽由結構3a-1的化合物通過苯酚部分與三氟甲烷-磺酸酐在低于0℃的溫度下在溶劑如dcm中的反應合成。然后在buchwald-hartwig反應的典型條件下，將結構3b-1的化合物與結構5a-2的胺(其合成描述如下)反應。在該反應中，將結構3b-1的化合物和結構c的胺的混合物在以下條件下加熱到80℃至140℃之間的溫度：在燒瓶或密封管中，在惰性氣氛下，在鈀催化劑(例如pd2(dba)3或pd(pph3)4)與堿(例如叔-丁醇、koh或優(yōu)選cs2co3)的存在下，在溶劑(如二噁烷、dmf或甲苯)中，在配體(優(yōu)選)存在下。從結構3b-2的化合物中除去保護基使得結構3b的化合物能夠形成。式(iv)化合物的制備其中七元環(huán)如同式(iv)化合物中的七元環(huán)的式(i)化合物可以根據(jù)下面概述的一般反應順序來制備。通常，從結構4的羧酸前體和結構b的胺，使用hatu或其他酰胺偶聯(lián)劑，在溶劑(例如dcm或dmf)中，在室溫或0℃下，在堿(如tea或dipea)的存在下，得到式(iv)的實例。根據(jù)通用基團r4、l1、l2、r5、y1和ar1的相容性，根據(jù)本領域公知知的條件，得到式(iv)的最終衍生物可能需要最終的去保護步驟。結構4的化合物的制備表示結構4的化合物的具體案例的結構4a的化合物可以通過以下描述的合成途徑之一來制備。通過方案3中所示的方法制備其中y2表示ch2的結構4a的化合物。在還原劑(如nabh4、nabh3cn、nabh(oac)3)的存在下，在溶劑(如dcm、meoh、thf)中，通過用2-羥基-3-硝基苯甲醛處理，將市售的胺4a-1烷基化，以得到相應的胺4a-2。在酰胺偶聯(lián)劑(例如hatu或hbtu)的存在下，在溶劑(例如dcm或dmf)中，在室溫或0℃下，在堿(如tea或dipea)存在下，化合物4a-2可與乙醇酸衍生物(有或沒有保護基)反應，如果需要，在最終去保護步驟后，得到化合物4a-3。環(huán)化以產(chǎn)生衍生物4a-5需要活化乙醇酸部分的醇，其可以以多種方式實現(xiàn)：醇4a-3可以在mitsunobu反應條件(pph3，dead)下，在相容溶劑(如thf)中，在rt或0℃下處理；或衍生物4a-3可以轉(zhuǎn)化成化合物4a-4，其中醇通過轉(zhuǎn)化成公知的離去基團而被活化；其或者在用亞硫?；虿蒗｛u試劑等或者appel反應條件處理時，為鹵素，如cl、br或i；或者在溶劑(如dcm或thf)中以及在堿(如tea、吡啶或dipea)存在下，用合適的磺酰氯處理時，成為甲磺酸或4-甲基苯基磺酸鹽等磺酸酯類；替代地，在溶劑(如甲苯或dmf)中，在室溫或0℃下，在堿(如吡啶、tea或dipea)存在下，用乙醇酸衍生物(如2-氯乙酰氯或2-溴乙酰氯)處理后，可以直接從衍生物4a-2獲得化合物4a-4。然后可以通過用酚鹽陰離子置換這些離去基團來獲得化合物4a-5，所述酚鹽陰離子通過堿處理(例如加入k2co3或naoh水溶液)，在溶劑(例如etoh或dmf)中，在室溫或直到回流溫度下原位形成?；衔?a-6可以通過還原內(nèi)酰胺官能團獲得：在典型的實驗中，在溶劑(如thf)中，在室溫或回流下，衍生物4a-5與過量(如2至20當量)的硼烷試劑(如bh3.thf配合物)反應；根據(jù)化合物和反應條件，可以觀察到硝基的部分或完全還原以產(chǎn)生衍生物4a-7以及4a-6，但是該混合物也可以進行下一步驟本身。然后可以將衍生物4a-6還原成化合物4a-7：在典型的實驗中，在溶劑(如etoh、thf、etoac或類似物)中，在室溫下，在h2存在下，借助于氫氣發(fā)生器，用pd/c將化合物4a-6還原；或者，可以在0℃或室溫下，在溶劑(如丙酮)中，在弱酸性質(zhì)子源(如nh4cl)的存在下，化合物4a-6通過與金屬粉末(如zn或fe)反應獲得化合物4a-7。類似地，通過選擇性還原硝基，結構4a-5的化合物可以直接轉(zhuǎn)化為結構4a-7的化合物，其中x2表示co。然后可以在nabh3cn存在下，在溶劑(如meoh等)中，通過化合物4a-7與乙醛酸一水合物反應，得到結構4a的化合物；或者，可以在溶劑(如meoh、etoh、etoac等)中，在室溫下，在h2存在下或借助氫氣發(fā)生器，用pd/c處理化合物4a-7和乙醛酸的混合物，以產(chǎn)生結構4a。替代地，可以根據(jù)方案4中所示的方法合成結構4a-6的中間體。化合物4a-9是通過使氨基乙醇衍生物4a-8與市售的2-氟-3-硝基苯甲酰氯在堿(如吡啶或(10％)naoh水溶液)存在下，在溶劑(如dcm或dmf)中，在0℃或rt下反應獲得；在文獻中廣泛報道了氨基乙醇衍生物4a-8，pg表示任何相容保護基(如tbdms或芐基)或甚至h(如果保護基不是必需的話)。替代地，可以在溶劑(如dcm或dmf)中，在室溫或0℃下，在堿(如tea或dipea)的存在下，使用hatu或其他酰胺偶聯(lián)劑，使2-氟-3-硝基苯甲酸與4a-8反應，以得到4a-9。如果需要，在脫保護步驟后，在4a-9(pg＝h)中的醇可以在堿性條件下環(huán)化，以得到衍生物4a-10：在典型的實驗中，在0℃或rt下，在thf等中，通過用氟源(如tbaf(催化劑或化學計算量))處理選擇性去除4a-9中的tbdms醇保護，并且原位產(chǎn)生的醇鹽陰離子自發(fā)環(huán)化，得到衍生物4a-10?；衔?a-6可以通過還原內(nèi)酰胺官能團獲得：在典型的實驗中，衍生物4a-10與過量的硼烷試劑(如bh3-thf配合物)，在溶劑(如thf)中，在室溫或回流下反應。根據(jù)化合物和反應條件可以觀察到硝基的部分或完全還原以產(chǎn)生衍生物4a-7以及4a-6，但可以使混合物進行到下一步驟本身。替代地，可以通過內(nèi)酰胺官能團的還原獲得化合物4a-6：在典型的實驗中，衍生物4a-10在室溫下與過量的還原劑反應，該還原劑通過在0℃下在溶劑(例如thf)中用0.5當量的濃硫酸處理氫化鋁鋰制備。表示結構4的化合物的特定案例的結構4b的化合物可以通過方案5中所示的方法制備。衍生物4b-1(其中r可以是如式(i)所定義的ry1或合適的保護基(pg))是可商購的，或者它們的合成在文獻中廣泛報道(參見例如專利wo2008/039420，用于合成具有r＝pmb的化合物)。對于本領域技術人員而言，衍生物4b-1可以通過多種方式被氧化成醛4b-2，例如使化合物4b-1進行swern氧化或進行類似反應，或者通過用諸如ibx的多價碘試劑或公知的dess-martin試劑在溶劑(如dcm或etoac)中，在0℃或rt下處理4b-1，來進行。在諸如nabh4、nabh3cn、nabh(oac)3之類的還原劑存在下，在溶劑(如dcm、meoh、thf)中，通過用化合物4b-2處理來烷基化市售的胺4b-3，以得到相應的乙二胺衍生物4b-4。在堿(如吡啶或(10％)naoh水溶液)存在下，在溶劑(如dcm或dmf)中，在0℃或室溫下，通過使衍生物4b-4與2-氟-3-硝基苯甲酸或其衍生物(z＝oh，離去基團)反應，例如與市售的2-氟-3-硝基苯甲酰氯反應，以獲得化合物4b-5。替代地，可以使用hatu或其他酰胺偶聯(lián)劑，在溶劑(例如dcm或dmf)中，在室溫或0℃下，在堿(如tea或dipea)存在下，使2-氟-3-硝基苯甲酸與4b-4反應，以得到4b-5。在標準boc脫保護后，4b-5中的胺可以在堿性條件下環(huán)化以得到衍生物4b-6：在典型的實驗中，在有機溶液或tfa中，在溶劑(如dcm、etoac或二噁烷)中，在0℃或rt下，4b-5中的boc保護基通過用強酸(例如hcl)處理而選擇性地除去；在脫保護步驟結束時，除去過量的酸試劑，并在諸如dmf或甲苯之類的溶劑中，在室溫或直至回流下，用堿(如tea或dipea)處理混合物，以促進環(huán)化，并產(chǎn)生相應的衍生物4b-6。化合物4b-7可以通過還原內(nèi)酰胺官能團獲得：在典型的實驗中，衍生物4b-6與過量(如2至20當量)的硼烷試劑(如bh3.thf配合物)在溶劑(如thf)中，在室溫或回流下反應；根據(jù)化合物和反應條件，可以觀察到硝基的部分或完全還原以產(chǎn)生衍生物4b-8以及4b-7，但是混合物可以進行下一步驟本身。然后可以將衍生物4b-7還原成化合物4b-8，其中y2表示ch2：在典型實驗中，可以在0℃或室溫下，在弱酸性質(zhì)子源(如氯化銨)存在下，在溶劑(如丙酮)中，根據(jù)本領域技術人員公知的反應，通過化合物4b-7與金屬(如zn或fe)粉末反應而獲得化合物4b-8。類似地，通過選擇性還原硝基，結構4b-6的化合物可以直接轉(zhuǎn)化為結構4b-8的化合物，其中y2表示co。然后可以通過化合物4b-8在nabh3cn存在下，在溶劑(如meoh等)中與乙醛酸一水合物反應獲得結構4b的化合物；替代地，可以在溶劑(如meoh、etoh、etoac等)中，在室溫下，在h2存在下，或借助于氫氣發(fā)生器，用pd/c處理化合物4b-8和乙醛酸的混合物，以產(chǎn)生結構4b。在r表示與整個反應序列相容的保護基團(如pmb或烯丙基部分)的情況下，在結構4b和結構b的胺之間的一般偶聯(lián)步驟之后，將需要最后公知的脫保護步驟以得到相應的式(iv)化合物，其中y1為nh且x2為ch2(方案6)。在特定情況下，其中y1、y2和x2表示ch2基團，且l1為-nhch2-，示例性化合物可由式4c的中間體獲得。式4c化合物的合成起始于市售的6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[c]氮雜卓，并遵循與結構3b的化合物的合成非常類似的合成途徑。在式(iv)化合物的替代方法中，在方案3、4和5中使用的r5基團表示與整個反應序列相容的保護基團(如pmb或烯丙基部分)的情況下，在根據(jù)本
技術領域：
公知的條件使這樣的基團脫保護之后，可以引入最終的r5基團以產(chǎn)生最終的式(iv)化合物：在典型的實驗中，通過在溶劑(如meoh、etoh、etoac或類似物)中，在室溫下，在h2存在下，或借助h-氫氣發(fā)生器，用pd/c處理來將pmb基團裂解掉，然后將所得的支架進一步官能化為最終的式(iv)化合物，其中y1為nry且x2為ch2；這些操作可以包括但不限于本領域技術人員通常已知的烷基化、?；被姿狨セ螂逍纬?。表示結構4的化合物的具體情況的結構4d的化合物可以通過下述的合成途徑制備。結構4d的化合物可以通過方案9中所示的方法，使用方案4中所述的中間體4a-10制備。衍生物4d-10可以還原成化合物4d-1，其中：在典型的實驗中，可以在0℃或室溫下在弱酸性質(zhì)子源(如氯化銨)的存在下，在溶劑(如丙酮)中，根據(jù)本領域技術人員熟知的反應由化合物4a-10通過與金屬粉末(如zn或fe)的反應獲得化合物4d-1。也可以在回流溫度下，在溶劑(如meoh)中，通過用氯化亞錫處理結構4a-10的化合物來獲得化合物4d-1。然后可以在介于rt和100℃之間的溫度下，在溶劑(如dmf)中，通過化合物4d-1與溴乙酸芐酯反應來獲得結構4d-2的化合物。根據(jù)本領域已知的條件移除保護基團，例如在pd/c之類的氫化催化劑存在下，在溶劑(如meoh、etoh、乙酸乙酯或thf)中，用h2處理4d-2，得到化合物4d。替代地，可以在nabh3cn存在下，在溶劑(如meoh或類似物)中，通過用乙醛酸一水合物處理4d-1來獲得化合物4d；替代地，可以在溶劑(如meoh、etoh、etoac或類似物)中，在室溫下，在h2存在下，或借助于氫氣發(fā)生器，用pd/c處理化合物4d-1和乙醛酸的混合物以產(chǎn)生結構4d。表示結構4的化合物的具體案例的結構4e的化合物可以通過下述合成途徑制備。結構4e的化合物可以通過方案10中所示的方法，使用方案3中所述的中間體4a-5制備。衍生物4a-5可以還原成化合物4e-1，其中：在典型的實驗中，可以根據(jù)本領域技術人員公知的反應，在0℃或室溫下，在弱酸性質(zhì)子源(如氯化銨)存在下，在溶劑(如丙酮)中，由化合物4a-5通過與金屬粉末(如zn或fe)反應來制備化合物4e-1?；衔?d-1也可以通過在溶劑(如meoh)中，在回流溫度下用氯化亞錫處理結構4a-5的化合物來獲得?；衔?e-1也可以根據(jù)本
技術領域：
公知的條件制備，如在溶劑(如meoh、etoh、etoac或thf)中，在氫化催化劑(如pd/c)存在下用h2處理4a-5來制備?？梢栽趎abh3cn存在下，在溶劑(如meoh或類似物)中通過用乙醛酸一水合物處理4e-1來獲得化合物4e；替代地，可以在溶劑(如meoh、etoh、etoac或類似物)中，在室溫下，在h2存在下或借助氫氣發(fā)生器，用pd/c處理化合物4e-1和乙醛酸的混合物，以產(chǎn)生結構4d。表示結構4的化合物的具體案例的結構4f的化合物可以通過下述合成途徑制備。其中y2表示co的結構4f的化合物可以通過方案11中所示的方法，使用方案5中所述的中間體4b-6制備。衍生物4b-6可以還原成化合物4f-1，其中y2表示co：在典型的實驗中，可以根據(jù)本領域技術人員公知的反應，在0℃或室溫下，在弱酸性質(zhì)子源(如氯化銨)存在下，在溶劑(如丙酮)中，由化合物4b-6通過與金屬粉末(如zn或fe)反應而獲得化合物4f-1?；衔?f-1也可以通過在溶劑(如meoh)中，在回流溫度下用氯化亞錫處理結構4b-6的化合物來獲得。然后可以在溶劑(如dmf或mecn)中，在介于室溫和100℃之間的溫度下，通過化合物4f-1與溴乙酸芐酯反應來獲得結構4f-2的化合物。根據(jù)本領域技術已知的條件移除保護基團，例如在pd/c之類的氫化催化劑存在下，在溶劑(如meoh、etoh、乙酸乙酯或thf)中，用h2處理4f-2，得到化合物4f。替代地，可以在nabh3cn存在下，在溶劑(如meoh或類似物)中，通過用乙醛酸一水合物處理4f-1來獲得化合物4f；替代地，可以在溶劑(如meoh、etoh、etoac或類似物)中，在室溫下，在h2存在下，或借助于氫氣發(fā)生器，用pd/c處理化合物4f-1和乙醛酸的混合物以產(chǎn)生結構4f。式(v)化合物的制備其中七元環(huán)如式(v)化合物所示的七元環(huán)的式(i)化合物可按照以下概述的一般反應順序制備。結構5a的化合物的制備表示式(v)化合物的具體案例的結構5a的化合物可以通過以下描述的合成途徑之一來制備。結構5a的化合物可以通過方案12中所示的方法制備。合成反應順序從6-溴-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-4(5h)-羧酸叔-丁酯開始(ep2123644)。在溶劑(例如dcm或dmf)中，在室溫或0℃下，在堿(例如tea或dipea)存在下，使用hatu或其他酰胺偶聯(lián)劑，由(叔-丁氧基羰基)甘氨酸和結構b的胺獲得結構5a-1的化合物。根據(jù)本領域公知的條件，例如在0℃或室溫下，在有機溶劑(如二噁烷或dcm)中，用tfa或hcl處理，使衍生物5a-1脫保護，得到化合物5a-2。衍生物5a-3可以通過buchwald反應等獲得。在典型的實驗中，在室溫或更高溫度下，通常在100℃下，在溶劑(例如dmf或nmp)中，在鈀(0)源(例如pd2(dba)3或pd(pph3)4)、適當?shù)呐潴w(如或)、堿(如cs2co3或叔-buok)存在下，用胺5a-2處理6-溴-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-4(5h)-羧酸叔-丁酯。根據(jù)本領域技術人員通常已知的條件，如在0℃或rt下，在有機溶劑(如二噁烷或dcm)中，用tfa或hcl處理，使衍生物5a-3脫保護，得到化合物5a-4。然后通過化合物5a-4的進一步官能化獲得式5a的衍生物：可以引入最終的r5基團以產(chǎn)生新的式(iv)化合物：這些操作可以包括但不限于本領域技術人員通常已知的烷基化、?；?、氨基甲酸酯或脲形成；在典型的實驗中，在溶劑(如dcm、meoh、thf)中，在諸如nabh4、nabh3cn、nabh(oac)3之類的還原劑存在下，用商業(yè)醛處理，將5a-4烷基化，得到相應的式(5a)化合物。在一替代的方法中，在室溫或更高溫度下，通常在100℃下，在溶劑(例如dmf或nmp)中，在鈀(0)源(例如pd2(dba)3或pd(pph3)4)、適當?shù)呐潴w(如josiphos或x-phos)、堿(如cs2co3或kotbu)存在下，用公知的胺類似物(如二苯甲酮亞胺或khmds)處理6-溴-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-4(5h)-羧酸叔-丁酯。公知的處理如，在二苯甲酮亞胺的情況下，在室溫下，在溶劑(如meoh)中，過量肼暴露于胺，以得到衍生物5a-5。然后可以通過化合物5a-5與乙醛酸一水合物在溶劑(如meoh或類似物)中在nabh3cn存在下反應，獲得化合物5a-6；替代地，可以在溶劑(如meoh、etoh、etoac或類似物)中，在室溫下，在h2存在下，或借助于氫氣發(fā)生器，用pd/c處理化合物5a-5和乙醛酸的混合物以產(chǎn)生5a-6。在室溫或0℃下，在溶劑(如dcm或dmf)中，在堿(如tea或dipea)存在下，在hatu或其他酰胺偶聯(lián)劑的存在下，5a-6與結構b的胺反應，得到以上所述的5a-3衍生物。替代地，可以通過下面方案13中所述的化學順序合成結構5a的化合物。因此，結構5a-7的化合物是按照本領域技術人員公知的酰胺偶聯(lián)反應由2-硝基-6-氟苯甲酸和r5nch2ch2oh合成的。然后將結構5a-7的化合物在分子內(nèi)親核芳族取代中通過在溶劑(如dmf、thf或類似物)中用堿如(nah或cs2co3)處理而環(huán)化為結構5a-8的化合物。然后，除去酰胺基團的羰基官能團，在用硼烷(如bh3-thf)還原之后，得到結構5a-9的化合物，如先前針對將酰胺4a-10轉(zhuǎn)化為胺4a-6所述的。然后通過在諸如丙酮之類的溶劑中，使用諸如鋅粉之類的金屬還原，或者在氫氣氣氛下用鈀/炭進行典型的還原反應，將化合物5a-9的芳族硝基官能團轉(zhuǎn)變成相應的苯胺。隨后，通過在還原胺化反應中使用溶劑(如甲醇)與還原劑(如nabh3cn或類似物)使5a-10與乙醛酸反應，獲得結構5a-11的化合物。最后，可以從結構5a-11的化合物和如上所述的結構b的胺獲得結構5a的化合物。類似地，通過選擇性還原硝基，可以將結構5a-8的化合物直接轉(zhuǎn)化為結構5a-10的化合物，然后再轉(zhuǎn)化成結構5a的化合物，其中y1表示co。結構b的化合物的合成結構b的化合物可商購或通過在0℃和回流之間，優(yōu)選在室溫下，在溶劑(例如thf、dcm、meoh、水或類似物)中，在利用諸如nabh(oac)3、nabh3cn或nabh4之類的還原劑的典型的還原胺化反應中，結構b-1的伯胺與結構b-2的醛進行縮合制備。在這種情況下，l2對應于-ch2-l3。實驗部分1.化學所有溫度以℃表示。市售的起始原料按收到時的狀態(tài)使用，而不經(jīng)進一步純化。除非另有說明，否則所有反應均在氮氣氣氛下在烘箱干燥的玻璃器皿中進行。所有化合物通過以下描述的方法純化：硅膠快速柱色譜或制備型hplc。本發(fā)明描述的化合物的特征在于lc-ms數(shù)據(jù)(保留時間tr以分鐘為單位；由質(zhì)譜得到的分子量以g/mol為單位)，使用下列條件。在本發(fā)明的化合物表現(xiàn)為構象異構體的混合物的情況下，特別是在其lc-ms譜中可見的情況下，給出最豐富的構象異構體的保留時間。在示例性化合物或前體的名稱之前提及rac-的情況下，這意味著該示例性化合物或前體作為兩種對映異構體的外消旋混合物獲得。nmr光譜測量：brukeravanceii光譜儀配備有400mhz的ultrashieldtmmagnet和bbo5mm探頭或paxti1mm探頭?；瘜W位移(δ)以相對于由nmr溶劑的不完全氘化引起的質(zhì)子共振的百萬分之一(ppm)報告，例如對于二甲基亞砜，δ(h)2.49ppm，對于氯仿，δ(h)7.24ppm?？s寫s，d，t，q和m分別表示單峰，雙峰，三重峰，四重峰，多峰以及br表示寬峰。耦合常數(shù)j以hz為單位。在使用1mm管和paxti1mm探頭測量nmr光譜的情況下，將化合物溶解在非氘化dmso中。然后用雙重照射測量光譜以抑制dmso和h2o峰。在這種情況下，僅給出選擇的化合物的代表性nmr峰。lc-ms設備和條件方法lc-a：具有質(zhì)譜檢測的agilent1100系列(ms：finnigan單四極桿)。柱：zorbaxsb-aq(3.5μm，4.6×50mm)。條件：mecn[洗脫液a]；水+0.04％tfa[洗脫液b]。梯度：95％b→5％b歷經(jīng)1.5分鐘(流速：4.5ml/min)。檢測：uv/vis+ms。方法lc-b：watersacquity二元溶劑管理器，ms：waterssq檢測器，dad：acquityuplcpda檢測器，elsd：acquityuplcelsd。柱：waters的acquityuplcbehc181.7um2.1×50mm，在acquityuplc柱管理器中恒溫為60℃。條件：mecn+0.045％tfa[洗脫液a]；水+0.05％tfa[洗脫液b]。方法：梯度：98％b→2％b經(jīng)歷2.0分鐘。流速：1.2ml/min。檢測：uv214nm和elsd，以及ms，tr以分鐘(min)為單位。制備型hplc設備：gilson333/334hplc泵，配備gilsonlh215，dionexsrd-3200脫氣機，dionexiso-3100a補給泵，dionexdad-3000dad檢測器，單四極桿質(zhì)量分析儀ms檢測器，thermofinniganmsqplus，mra100-000分流器，聚合物實驗室pl-els1000els檢測器。具有基本條件的制備型hplc方法lc-c：柱：watersxbridge(10μm,75x30mm)。條件：mecn[洗脫液a]；水+0.5％nh4oh(25％水溶液)[洗脫液b]；梯度參見表1(流速：75ml/min)，洗脫液a的起始百分比(x)根據(jù)要純化的化合物的極性確定。檢測：uv/vis+ms表1t(min)00.014.06.06.26.6洗脫液a(％)xx9595xx洗脫液b(％)100-x100-x55100-x100-x具有基本條件的制備型hplc方法lc-d：柱：watersatlantist3(10μm,75x30mm)。條件：mecn[洗脫液a]；水+0.5％hco2h[洗脫液b]；梯度參見表1(流速：75ml/min)，洗脫液a的起始百分比(x)根據(jù)要純化的化合物的極性確定。檢測：uv/vis+ms表1t(min)00.014.06.06.26.6洗脫液a(％)xx9595xx洗脫液b(％)100-x100-x55100-x100-x縮寫(如上文或下文所使用的)：acoh乙酸aq.水性ar氬氣binap外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘2-(二環(huán)己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯bsa牛血清白蛋白dabco1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷dccn,n'-二環(huán)己基碳二亞胺dce1,2-二氯乙烷dcm二氯甲烷dead偶氮二甲酸二乙酯deion.去離子dipea二異丙基-乙胺，hünig堿，乙基-二異丙胺二噁烷1,4-二噁烷dmap4-二甲基氨基吡啶dmf二甲基甲酰胺dmso二甲基亞砜eq.當量醚二乙醚etoac乙酸乙酯etoh乙醇g克h小時hatu六氟磷酸2-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓hbtu六氟磷酸n,n,n',n'-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓hcl氯化氫hplc高效液相色譜hv高真空條件josiphos(r)-1-[(sp)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二-叔-丁基膦二氯化鈀(ii)lc-ms液相色譜-質(zhì)譜mecn乙腈mel甲基碘meoh甲醇mg毫克ml毫升mmol毫摩爾min分鐘n溶液的當量ms質(zhì)譜nabh(oac)3三乙酰氧基硼氫化鈉nabh3cn氰基硼氫化鈉naoac乙酸鈉nh3氨nmr核磁共振光譜oac醋酸鹽pd/c10％活性炭鈀(10％)pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)pd(pph3)4四-三苯基膦鈀pmb對-甲氧基芐基pph3三苯膦prep.制備型rac外消旋rt室溫s秒sat.飽和的soln.溶液t溫度t3p正丙烷膦酸酐tbaf四丁基氟化銨tbme叔-丁基甲基醚tbdms叔-丁基二甲基甲硅烷基tea三乙胺tf三氟甲磺酰tfa三氟乙酸t(yī)faa三氟乙酸酐thf四氫呋喃tr保留時間x-phos2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯實施例1：n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-異丁基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺向冷卻至0℃的在5ml的dcm中的前體4a1(200mg，0.503mmol)、胺b1(124mg，0.503mmol)和hatu(229mg，0.604mmol)的溶液中加入dipea(0.129ml，0.754mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入水，所得有機相用飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌，然后用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗制殘余物用制備型hplc純化(方法c)，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.61min；[m+h]+＝507.6；1h-nmr(dmso-d6)，2種旋轉(zhuǎn)異構體的2:1混合物：主要旋轉(zhuǎn)異構體的光譜δ：7.75(d,j＝7.8hz,1h),7.62(t,j＝7.8hz,1h),7.48(t,j＝7.7hz,1h),7.33(d,j＝7.7hz,1h),6.84(t,j＝7.8hz,1h),6.58(d,j＝7.7hz,1h),6.44(d,j＝7.4hz,1h),5.37(m,1h),4.79(s,2h),4.18(d,j＝4.6hz,2h),3.91-3.97(m,2h),3.55-3.63(m,1h),3.45-3.51(m,1h),2.96-3.03(m,2h),2.40-2.45(m,2h),2.06-2.22(m,10h),1.70-1.79(m,1h),0.80-0.89(m,6h)次要旋轉(zhuǎn)異構體的光譜δ：7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.70(t,j＝7.8hz,1h),7.54(t,j＝7.7hz,1h),7.40(d,j＝7.7hz,1h),6.74(t,j＝7.8hz,1h),6.39(d,j＝7.7hz,1h),6.32(d,j＝7.4hz,1h),5.37(m,1h),4.86(s,2h),3.88-3.92(m,2h),3.85(d,j＝4.6hz,2h),3.65-3.71(m,1h),3.39-3.45(m,1h),2.96-3.03(m,2h),2.35-2.41(m,2h),2.06-2.22(m,10h),1.70-1.79(m,1h),0.80-0.89(m,6h)分別使用相應的前體和胺應用實施例1所述的方法制備表1中列出的實施例2-19。表1：實施例2-19實施例712-(4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺在室溫下，向?qū)嵤├?9(90mg，0.15mmol)在3ml的dcm中的溶液中加入tfa(69.8.4μl，0.911mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在揮發(fā)物蒸發(fā)后，粗制品經(jīng)制備型hplc純化(方法c)，得到標題化合物，為黃色油狀物。lc-b:tr＝0.46min；[m+h]+＝493.3實施例852-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1){2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯類似于實施例1，前體4a5與胺b21的縮合反應產(chǎn)生黃色泡沫狀的{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯。lc-a:tr＝0.87min；[m+h]+＝619.31步驟2)類似于實施例71，通過用tfa處理{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯，得到淡黃色油狀的標題化合物；lc-a:tr＝0.50min；[m+h]+＝519.3實施例20：2-(4-乙?；?2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺a)n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]-氧氮雜卓-9-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺：向冷卻至0℃的在8mldcm中的(4-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸前體4a4(430mg，0.879mmol)、n-(2-(三氟甲基)芐基)-n',n'-二甲基乙烷-1,2-二胺胺b1(217mg，0.879mmol)和hatu(401mg，1.05mmol)的溶液中加入dipea(0.226ml，1.32mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。加入水，用飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌回收的有機相，然后用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。利用24g硅膠，用dcm/meoh系統(tǒng)(1:0至4:1梯度)作為洗脫液，通過快速色譜法純化粗制殘余物，得到深黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.63min；[m+h]+＝571.2；b)n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺：在室溫下，向脫氣的n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]-氧氮雜卓-9-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺(143mg，0.15mmol，1當量)和acoh(0.3ml)在3ml的meoh的溶液中加入活性炭(16mg，0.015mmol)上的鈀(10wt.％)，將充分攪拌的懸浮液置于大氣壓的h2下過夜。將混合物通過硅藻土過濾并用meoh洗滌三次。在減壓下除去溶劑。粗制殘余物用制備型hplc純化(方法c)，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.54min；[m+h]+＝451.12-(4-乙酰基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺(實施例20)：向n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺(7mg，0.016mmol)在0.5ml的dmf中的溶液中加入乙酸酐(0.0022ml，0.023mmol)，隨后加入dipea(0.0054ml，0.031mmol)和dmap(1mg，0.0078mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，并用etoac萃取混合物。所得有機相用飽和nh4cl水溶液和鹽水洗滌，然后用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗制殘余物用制備型hplc純化(方法c)，得到無色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.68min；[m+h]+＝493.1前體4a1：(4-異丁基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸a)2-((異丁基氨基)甲基)6-硝基苯酚(前體4a1-2)：在氬氣下，在室溫下，向2-羥基-3-硝基苯甲醛(2600mg，15.6mmol)在60ml的meoh中的溶液中加入異丁胺(1.55ml，15.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，此時將反應混合物冷卻至5℃，分批加入nabh4(677mg，17.9mmol)。加完后，將反應混合物在0℃下攪拌90分鐘。加入水(60ml)，并在減壓下蒸出一部分meoh。所得水相用etoac萃??；合并的有機層用mg2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到合適純度的用于下一步的粗黃色固體的標題化合物。lc-a:tr＝0.54min；[m+h]+＝225；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.04(dd,j1＝1.7hz,j2＝8.6hz,1h),7.28(m,1h),6.50(t,j＝7.9hz,1h),4.18(s,2h),2.70(d,j＝6.8hz,2h),1.90(m,1h),0.93(d,j＝6.7hz,6h)b)2-羥基-n-(2-羥基-3-硝基芐基)-n-異丁基乙酰胺(前體4a1-3)：在室溫下向前體4a1-2(2.880g，10.3mmol)在75ml的dcm中的溶液中加入0.89ml的70wt.％的在h2o中的乙醇酸溶液(10.3mmol)和dipea(2.64ml，15.4mmol)，然后加入hbtu(4.29mg，11.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。當仍然存在一些原料時，加入0.45ml乙醇酸溶液(5.14mmol)、1.32mldipea(7.71mmol)和最后的hbtu(2.34g，6.16mmol)，將混合物在室溫下攪拌2h以達到完成。加入水，將反應混合物用dcm/nahco3萃?。粚⒑喜⒌挠袡C層用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到具有與下一步相容的良好純度的標題化合物，無需進一步純化。lc-a:tr＝0.77min；[m+h]+＝283.3c)4-異丁基-9-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2h)-酮(前體4a1-5)：在0℃下，向前體4a1-3(3.09g，10.9mmol)在100ml無水thf中的溶液中加入pph3(3.48g，13.1mmol)，然后加入40％的在甲苯中的dead溶液(8.97ml，19.7mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。加入飽和的nh4cl水溶液(100ml)，混合物用etoac萃取。將合并的有機層用na2so4干燥、過濾并減壓蒸發(fā)。用80g硅膠，用庚烷/etoac系統(tǒng)(4:1至1:1梯度)作為洗脫液，將粗殘余物通過快速色譜法純化，得到黃色固體狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.79min；[m+h+mecn]+＝306.0；1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ:7.84(dd,j1＝1.5hz,j2＝8.2hz,1h),7.48(m,1h),7.22(m,1h),4.89(s,2h),4.55(s,2h),3.40(d,j＝7.5hz,2h),2.03(m,1h),0.92(d,j＝6.7hz,6h)d)4-異丁基-9-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓(前體4a1-6)：在室溫下，向前體4a1-5(2.93g，11.1mmol)在40ml的thf中的溶液加入(1m)bh3.thf配合物在thf中的溶液(22.1ml，22.1mmol)。將反應混合物回流過夜。當起始原料仍然以較大比例存在時，必須在室溫下定期加入更多的(1m)bh3.thf配合物在thf中的溶液，并在檢測完成時間之間進一步回流混合物。在總計加入88.4ml的(1m)bh3.thf配合物在thf中的溶液(88.4mmol)和44h的總的回流時間之后，起始原料不再顯著，反應完成。將混合物冷卻至室溫并減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于40ml的meoh中，并用5.5ml的(4.0m)hcl在1,4-二噁烷的溶液(22.1mmol)處理。將混合物在室溫下劇烈攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)。利用80g的硅膠，用庚烷/etoac系統(tǒng)(4:1至0:1梯度)作為洗脫液，然后用etoac/(meoh+(7.0m)nh3的在meoh中的1.5％的溶液)系統(tǒng)(1:0至4:1梯度)作為洗脫液，通過快速色譜法純化粗制殘余物，得到橙色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.54min；[m+h]+＝251.2e)4-異丁基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-胺(前體4a1-7)：在室溫下，向前體4a1-6(2.38g，9.51mmol)在50ml丙酮中的溶液中加入19ml的飽和氯化銨溶液(19ml，9.51mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，然后分批加入鋅粉(6.54g，100.0mmol)。將反應混合物升溫至室溫，并將懸浮液在室溫下劇烈攪拌24小時。加入etoac(25ml)，然后加入na2so4(10g)。將懸浮液攪拌15分鐘，然后通過硅藻土墊過濾，先后用etoac、etoac/meoh(9:1)洗滌。將合并的有機相在減壓下蒸發(fā)，得到具有與下一步驟相容的純度水平的粗產(chǎn)物。lc-a:tr＝0.39min；[m+h]+＝221.2；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:6.82(t,j＝7.6hz,1h),6.69(d,j＝7.8hz,1h),6.53(d,j＝7.5hz,1h),4.09(t,j＝4.1hz,2h),3.88(s,2h),3.19(t,j＝4.1hz),2.28(d,j＝7.2hz,2h),1.81(m,1h),0.92(d,j＝6.6hz,6h)f)(4-異丁基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸(前體4a1)：向4-異丁基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-胺(2.61g，9.48mmol)在100ml的無水meoh中的溶液中加入乙醛酸一水合物(1.05g，11.4mmol)。將反應混合物脫氣并用氬氣吹掃，然后加入pearlman's催化劑pd(oh)2(20％pd/c)(50.4mg，0.095mmol)。將充分攪拌的懸浮液置于處于大氣壓的h2下，并在室溫下反應48小時。當大量的起始原料仍然可以觀察到時，通過加入更多的pearlman's催化劑(252mg，0.474mmol)來提高反應動力學。將反應混合物放回處于大氣壓的h2下并在室溫下再攪拌5小時。將混合物用氬氣吹掃并用硅藻土過濾并用meoh洗滌三次。在減壓下除去溶劑。利用40g硅膠，用etoac/(meoh+1％tea)系統(tǒng)(1:0至4:1梯度)作為洗脫液，將粗殘余物通過快速色譜純化，得到橙色固體狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.51min；[m+h]+＝279.4前體4a2：(4-乙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸a)n-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-n-乙基-2-氟-3-硝基苯甲酰胺(前體4a2-9)：將2-氟-3-硝基苯甲酸(520mg，2.81mmol)在亞硫酰氯(6ml，82.3mmol)中的溶液回流2小時。將混合物冷卻至室溫并在減壓下大量蒸發(fā)。將殘余物溶解回1ml的無水dcm中，并在0℃下緩慢加入到在10％naoh(3ml)和dcm(2ml)中的2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-n-乙基乙烷-1-胺(571mg，2.81mmol))的溶液中。使混合物返回至室溫并在室溫下攪拌3小時。將混合物用dcm/h2o萃取，將合并的有機層用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀的標題化合物，其不經(jīng)進一步純化用于下一步驟。lc-a:tr＝1.00min；[m+h]+＝371.2b)4-乙基-9-硝基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5(2h)-酮(前體4a2-10)：在0℃下，向前體4a2-9(900mg，2.43mmol)在5ml的無水thf中的溶液中加入3.04ml的(1m)tbaf在thf中的溶液(3.04ml，3.04mmol)。使反應混合物回到室溫下并在室溫下攪拌20小時。將水(5ml)加入到混合物中，并在減壓下部分蒸餾除去thf。所得水相用etoac萃取。將合并的有機層用na2so4干燥、過濾并在減壓下大量蒸發(fā)。利用24克的硅膠，用庚烷/etoac系統(tǒng)(3:2至2:3梯度)作為洗脫液，將粗殘余物通過快速色譜純化，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.68min；[m+h]+＝237.2；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.01(dd,j1＝1.6hz,j2＝7.8hz,1h),7.90(dd,j1＝1.5hz,j2＝8.0hz),7.30(t,j＝7.9hz,1h),4.59(t,j＝5.2hz,2h),3.71(q,j＝7.1hz,2h),3.58(t,j＝5.2hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz)c)4-乙基-9-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓(前體4a2-6)：在室溫下，向前體4a2-10(440mg，1.86mmol)在6.5ml的thf中的溶液中加入7.45ml的(1m)bh3.thf配合物在thf中的溶液(7.45ml，7.45mmol)。將反應混合物回流過夜。將混合物冷卻至0℃，加入meoh(18ml)和氫氧化鈉(1.67g，41mmol)，將混合物在室溫下劇烈攪拌24小時。將混合物濃縮，殘余物用etoac/h2o萃取。將合并的有機層用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀的標題化合物，其純度與下一個化學步驟相容。lc-a:tr＝0.42min；[m+h]+＝223.1c2)4-乙基-9-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓(前體4a2-6)：在0℃，在氬氣下，向2m的lialh4在thf(9.1ml，18.2mmol)中的在30ml的干燥thf中的溶液中加入98％的硫酸(0.484ml，9.08mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后在室溫下逐滴加入4-乙基-9-硝基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮在5mlthf中的溶液(715mg，3.03mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃下小心地加入水(20ml)。通過過濾除去鹽，并加入dcm(100ml)。將混合物攪拌15分鐘，分離有機相，水相用dcm(2×40ml)萃取兩次。將合并的有機相用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色油狀的標題化合物，純度與下一個化學步驟相容。lc-a:tr＝0.44min；[m+h]+＝223.1d)&e)(4-乙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸(前體4a2)：根據(jù)針對前體4a1描述的方法，從前體4a2-6代替前體4a1-6開始來實現(xiàn)這些轉(zhuǎn)化，得到呈棕色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.42min；[m+h]+＝251.2。中間分析細節(jié)見表2。在第一序列步驟中分別使用正丙胺和4-甲氧基芐胺代替異丁胺，應用針對前體4a1所描述的方法來制備，前體4a3((4-丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸)lc-a:tr＝0.47min；[m+h]+＝265.3和前體4a4((4-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸)lc-a:tr＝0.58min；[m+h]+＝343.3。中間分析細節(jié)見表2。表2：前體合成中間體的分析數(shù)據(jù)前體4a5(4-(環(huán)丙基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸。a)類似于上述前體4a2的制備步驟c2)，通過用硼烷thf配合物處理4-環(huán)丙基甲基-9-硝基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮4a5-10，得到4-環(huán)丙基甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓4a5-6；lc-a:tr＝0.51min；[m+h]+＝249.24。b)類似于上述前體4a1的制備步驟e)，通過用pd/c10％處理4-環(huán)丙基甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓4a5-6，得到4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基胺4a5-7；lc-a:tr＝0.35min；[m+h]+＝219.28c)類似于上述前體4a1的制備步驟f)，通過用乙醛酸一水合物和pd/c10％lc-a處理4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基胺4a5-7，得到(4-(環(huán)丙基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸4a5；lc-a:tr＝0.48min；[m+h]+＝277.24實施例67：2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺a)使用2-羥基-3-硝基苯甲醛和環(huán)丙基甲胺，根據(jù)上述用于制備前體4a1-2的反應a)，得到2-[(環(huán)丙基甲基-氨基)-甲基]-6-硝基-苯酚(前體4a5-2)。lc-a:tr＝0.50min；[m+h]+＝223.24。b)使用2-[(環(huán)丙基甲基-氨基)-甲基]-6-硝基-苯酚和乙醇酸，根據(jù)上述用于制備前體4a1-3的反應b)，得到n-環(huán)丙基甲基-2-羥基-n-(2-羥基-3-硝基-芐基)-乙酰胺(前體4a5-3)。lc-a:tr＝0.72min；[m+h]+＝281.19。c)4-環(huán)丙基甲基-9-硝基-4,5-二氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3-酮(前體4a5-5)：根據(jù)上述制備前體4a1-5的反應c)通過用dead和pph3處理n-環(huán)丙基甲基-2-羥基-n-(2-羥基-3-硝基-芐基)-乙酰胺獲得。lc-a:tr＝0.77min；[m+h+mecn]+＝304.2。d)9-氨基-4-環(huán)丙基甲基-4,5-二氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3-酮(前體4e1-1)：向燒瓶中加入含水的pd/c10％(223mg，2.1mmol)。在ar下加入10mlmeoh。將4-環(huán)丙基甲基-9-硝基-4,5-二氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3-酮(1100mg，4.19mmol)懸浮于10mlmeoh中，所得懸浮液用氬氣吹掃，然后加入到pd懸浮液中。在室溫下，將黑色混合物在h2下攪拌過夜。將混合物過濾并在減壓下蒸發(fā)至干燥，得到具有與下一步驟相容的純度水平的粗產(chǎn)物。lc-a:tr＝0.54min；[m+mecn]+＝274.14。e)(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酸(前體4e1)根據(jù)上述制備前體4a1的反應f)，通過用乙醛酸一水合物和pd/c10％在h2下處理9-氨基-4-環(huán)丙基甲基-4,5-二氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3-酮處理而得到。lc-a:tr＝0.67min；[m+h]+＝297.16。實施例65：類似于實施例1，前體4e1與胺b24縮合產(chǎn)生2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺。lc-b:tr＝0.72min；[m+h]+＝546.3。實施例66：類似于實施例1，前體4e1與胺b16縮合產(chǎn)生n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺。lc-b:tr＝0.80min；[m+h]+＝547.3。實施例67：類似于實施例1，前體4e1與胺b1縮合產(chǎn)生2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺。lc-b:tr＝0.76min；[m+h]+＝519.3。實施例68：2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1){2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯類似于實施例1，前體4e1與胺b21縮合產(chǎn)生淡黃色固體狀的{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁基酯。lc-a:tr＝1.06min；[m+h]+＝633.28。步驟2)類似于實施例71，通過用tfa處理{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯，得到黃色油狀的標題化合物；lc-b:tr＝0.79min；[m+h]+＝533.3。實施例21：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-乙基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺)a)n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺：在室溫下向(4-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基)甘氨酸前體4b1(135mg，0.347mmol)和n-(2-(三氟甲基)芐基)-n'n'-二甲基乙烷-1,2-二胺胺b1(85.5mg，0.347mmol)在3mldcm中的溶液中加入hatu(158mg，0.417mmol)和dipea(0.0891ml，0.521mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入水，所得有機相用飽和nahco3水溶液洗滌，并用鹽水洗滌，然后用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀的標題化合物。將粗產(chǎn)物直接用于下一步驟，無需進一步純化。lc-a:tr＝0.66min；[m+h]+＝598.1b)n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-乙基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺(實施例21)：將n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((4-乙基-1-(4-甲氧基芐基))-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺(320mg，0.268mmol)溶于4mltfa中，并在50℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至0-5℃，小心地用飽和的nahco3溶液猝滅。所得的水相用dcm萃取。將合并的有機層用na2so4干燥、過濾并減壓蒸發(fā)。粗制殘余物用制備型hplc純化(方法c)，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.56min；[m+h]+＝478.1；1h-nmr(400mhz,cdcl3)，比例為55:45的兩種旋轉(zhuǎn)異構體的混合物：主旋轉(zhuǎn)異構體光譜δ:7.74(d,j＝7.8hz,1h),7.52(t,j＝8.1hz,1h),7.43(t,j＝7.9hz,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),6.75(t,j＝7.5hz,1h),6.66(d,j＝7.7hz,1h),6.46(d,j＝7.6hz,1h),4.82(s,2h),4.62(t,j＝4.7hz,1h),3.82(s,2h),3.79(d,j＝4.8hz,2h),3.60(t,j＝6.6hz,2h),3.13(m,2h),2.98(m,2h),2.53(q,j＝7.3hz,2h),2.45(t,j＝6.9hz,2h),2.26(s,6h),1.11(t,j＝7.3hz,3h)次旋轉(zhuǎn)異構體光譜δ:7.68(d,j＝7.8hz,1h),7.55(t,j＝7.6hz,1h),7.39(t,j＝7.8hz,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),6.84(t,j＝7.7hz,1h),6.72(d,j＝7.5hz,1h),6.66(d,j＝7.7hz,1h),4.93(s,2h),4.68(t,j＝4.8hz,1h),4.07(d,j＝4.8hz,2h),3.86(s,2h),3.36(t,j＝6.9hz,2h),3.18(m,2h),2.98(m,2h),2.56(q,j＝7.3hz,2h),2.53(m,2h),2.24(s,6h),1.14(t,j＝7.3hz,3h)前體4b1：(4-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基)甘氨酸a)(4-甲氧基芐基)(2-氧代乙基)氨基甲酸叔-丁酯(前體4b-2)：向戴斯-馬丁氧化劑(1.36g，3.19mmol)在20ml無水dcm中的懸浮液加入(2-羥乙基)(4-甲氧基芐基)氨基甲酸叔-丁酯(749mg，2.66mmol)在dcm(15ml)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌150分鐘。加入硫代硫酸鈉(1m水溶液)(26.6ml，26.6mmol)，將兩相系統(tǒng)劇烈攪拌10分鐘。收集有機相，并用dcm進一步萃取水相。將合并的有機層用mg2so4干燥、過濾并減壓蒸發(fā)。使用40g硅膠，用庚烷/etoac系統(tǒng)(9:1至1:1梯度)作為洗脫液，通過快速色譜法，將粗殘余物純化，得到透明黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.86min；[m+h]+＝280.1&[m+h+mecn-tbu]+＝265.2b)(2-(乙基氨基)乙基)(4-甲氧基芐基)氨基甲酸叔-丁酯(前體4b1-4)：在室溫下向前體4b-2(565mg，1.42mmol)在20mlmeoh中的溶液中加入1.42ml的(2.0m)乙胺在meoh中的溶液(1.42ml，2.83mmol)。將反應混合物回流4小時，然后冷卻至0℃。分批加入硼氫化鈉(107mg，2.83mmol)，然后將混合物緩慢返回到室溫，并在室溫下攪拌90分鐘。將混合物減壓濃縮，殘余物用dcm/h2o萃取。將合并的有機層用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀的標題化合物，其具有下一步可接受的純度。lc-a:tr＝0.65min；[m+h]+＝309.4；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.19(d,j＝8.4hz,2h),6.87(d,j＝8.4hz,2h),4.41(s,2h),3.82(s,3h),3.31(m,2h),2.73(m,2h),2.62(q,j＝7.2hz,2h),1.49(m,9h),1.08(t,j＝7.1hz,3h)c)(2-(n-乙基-2-氟-3-硝基苯甲酰氨基)乙基)(4-甲氧基芐基)氨基甲酸叔-丁酯(前體4b1-5)：將2-氟-3-硝基苯甲酸(285mg，1.54mmol)在亞硫酰氯(3.29ml，45.1mmol)中的溶液回流2小時。將混合物冷卻至室溫并在減壓下大量蒸發(fā)。將殘余物溶于0.6ml無水dcm中，并且在0℃下將所得溶液緩慢加入到前體4b-4(540mg，1.54mmol)在10％的naoh(1.6ml)和dcm(1ml)中的溶液中。使混合物回到室溫，并在室溫下攪拌2小時。將混合物用dcm/h2o萃取，合并的有機層用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀的標題化合物，其不經(jīng)進一步純化用于下一步驟。lc-a:tr＝0.96min；[m+h]+＝476.3d)4-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-9-硝基-1,2,3,4-四氫-5h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-5-酮(前體4b1-6)：在室溫下向前體4b1-5(843mg，1.56mmol)在25ml1,4-二噁烷中的溶液中加入10.1ml的在二噁烷(10.1ml，40.4mmol)中的(4.0m)hcl溶液。將反應混合物在室溫下攪拌40小時至完成。將混合物在減壓下大量蒸發(fā)。將殘余物溶于25mldmf中，并在室溫下加入dipea(0.54ml，3.12mmol)。然后將反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用飽和的etoac/nh4cl萃取。將合并的有機層用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到橙色油狀的標題化合物。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟，無需進一步純化。lc-a:tr＝0.88min；[m+h]+＝356.2；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.92(dd,j1＝1.6hz,j2＝7.6hz,1h),7.86(dd,j1＝1.5hz,j2＝8.1hz,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),6.84(d,j＝8.6hz,2h),3.94(s,2h),3.80(s,3h),3.58(q,j＝7.2hz,2h),3.48(t,j＝5.5hz,2h),3.29(t,j＝5.6hz,2h),1.12(t,j＝7.2hz,3h)e)4-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-9-硝基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓(前體4b1-7)：在室溫下向前體4b1-6(616mg，1.39mmol)在5mlthf中的溶液中加入5.55ml的(1m)bh3.thf配合物在thf中的溶液(5.55ml，5.55mmol)。將反應混合物回流64小時。得到所需的化合物，但被一些脫保護的起始物質(zhì)4-乙基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓污染。將混合物冷卻至0℃，加入meoh(15ml)和氫氧化鈉(1.25g，31mmol)，將混合物在室溫下劇烈攪拌24小時。將混合物濃縮，殘余物用etoac/h2o萃取。將合并的有機層用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到粗黃色油狀的標題化合物。該粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。lc-a:tr＝0.68min；[m+h]+＝342.2f)4-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-胺(前體4b1-8)：在室溫下，向前體4b1-7(521mg，0.763mmol)在10ml丙酮中的溶液中加入2ml飽和的nh4cl溶液。將反應混合物冷卻至0℃，然后分批加入鋅粉(524mg，8.01mmol)。將反應混合物升溫至室溫，將懸浮液在室溫下劇烈攪拌16小時。加入etoac(5ml)，然后加入2gna2so4。將懸浮液攪拌15分鐘，然后通過硅藻土墊過濾，用etoac洗滌，然后用etoac/meoh(9:1)洗滌。合并的有機相在減壓下蒸發(fā)。利用24克硅膠，用庚烷/etoac系統(tǒng)(4:1至0:1梯度)作為洗脫液，通過快速色譜法將粗殘余物純化，然后通過制備型hplc(方法c)將粗殘余物第二次純化，以得到無色固體狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.57min；[m+h]+＝312.2g)(4-乙基-1-(4-甲氧基芐基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基)甘氨酸(前體4b1)：向前體4b1-8(115mg，0.369mmol)在2.5mlmeoh中的溶液中加入乙醛酸一水合物(40.8mg，0.443mmol)。將反應混合物脫氣并用氬氣吹掃，然后加入pearlman's催化劑pd(oh)2(20％pd/c)(77.8mg，0.554mmol)。充分攪拌的懸浮液置于大氣壓的h2下，在室溫下反應24小時。將混合物用ar吹掃，用硅藻土過濾，并用meoh洗滌三次。在減壓下除去溶劑，得到與下一步相容的純度的橙色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.62min；[m+h]+＝370.2；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.42(d,j＝8.1hz),7.06(dd,j1＝7.5hz,j2＝8.3hz),6.82(d,j＝8.2hz,2h),6.63(d,j＝8.1hz,1h),6.47(d,j＝7.4hz,1h),4.33-4.49(m,1h),4.23(d,j＝13.3hz,1h),4.01(d,j＝13.3hz,1h),3.75-3.91(m,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),3.14-3.37(m,2h),2.75-2.99(m,4h),1.29(t,j＝7.2hz,3h)實施例42：2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺在室溫下，向(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酸前體4f1(55mg，0.16mmol)和n-(2-(三氟甲基)芐基)-n',n'-二甲基乙烷-1,2-二胺胺b1(40mg，0.16mmol)在3mldcm中的溶液中加入hatu(75mg，0.2mmol)和dipea(0.056ml，0.33mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入水，所得有機相用飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌，然后用na2so4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過制備型hplc(方法c)純化，得到米色泡沫狀的標題化合物。lc-b:tr＝0.74min；[m+h]+＝532.3前體4f1：(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酸a)[2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁酯(前體4b2-4)：將環(huán)丙烷甲醛(3.43ml，45.9mmol)加入到n-boc-n-甲基乙二胺(8.21ml，44.5mmol)在meoh(100ml)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后在0℃下冷卻。然后分5次加入nabh4(1911mg，50.5mmol，1.1當量)，將反應物在室溫下攪拌4小時。將混合物減壓濃縮，殘余物用dcm/h2o萃取。將合并的有機層用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀的標題化合物，其具有下一步可接受的純度。lc-a:tr＝0.53min；[m+h]+＝229.25b){2-[環(huán)丙基甲基-(2-氟-3-硝基-苯甲?；?-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔-丁酯(前體4b2-5)：將2-氟-3-硝基苯甲酸(1g，5.4mmol)在亞硫酰氯(10ml，137mmol)中的溶液回流5小時。將混合物冷卻至室溫并在減壓下大量蒸發(fā)。將殘余物溶解回5ml無水dcm中，并在0℃下用dipea(1.4ml，8.1mmol)和前體4b2-4(1.393g，3.78mmol)依次緩慢處理。使混合物返回至室溫并在室溫下攪拌1小時。混合物用dcm/h2o萃取，合并的有機層用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。利用80g硅膠，用庚烷/etoac系統(tǒng)(1:0至1:4梯度)作為洗脫液，通過快速色譜法，將粗殘余物純化，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.90min；[m+h]+＝396.13c)4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮雜卓-5-酮(前體4b2-6)：在室溫下，向前體4b2-5(1.28g，2.78mmol)在5mldcm中的溶液中加入1.28mltfa(16.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時直到完成。將混合物減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解回15mlacoet中，加入1m的naoh水溶液直至溶液的ph為14。將混合物強烈攪拌10分鐘。在此期間發(fā)生環(huán)化。將反應混合物用15mletoac萃取三次。將合并的有機層用0.1n的15mlhcl洗滌三次，用15ml鹽水洗滌一次，用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到橙色油狀的標題化合物。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟，無需進一步純化。lc-a:tr＝0.82min；[m+h]+＝276.18d)9-氨基-4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮雜卓-5-酮(前體4f1-1)：在室溫下向前體4b2-6(792mg，2.82mmol)在10ml丙酮中的溶液中加入4.4ml飽和的氯化銨溶液(2.2mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，然后分批加入鋅粉(1933mg，29.6mmol)。將反應混合物升溫至室溫，將懸浮液在室溫下劇烈攪拌24小時。加入etoac(10ml)，然后加入na2so4(3g)。將懸浮液攪拌15分鐘，然后通過硅藻土墊過濾，用etoac洗滌，接著用etoac/meoh(9:1)洗滌。將合并的有機相在減壓下蒸發(fā)，得到具有與下一步驟相容的純度水平的粗產(chǎn)物。lc-a:tr＝0.51min；[m+h]+＝246.21e)(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酸芐酯(前體4f1-2)：向前體4f1-1(286mg，1.17mmol)在3mlmecn中的溶液中加入溴乙酸芐酯(267mg，1.17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。再次加入溴乙酸芐酯(53mg，0.23mmol)，將混合物攪拌72小時。將混合物減壓蒸發(fā)，將殘余物溶于20mldcm中并用20mlnaoh洗滌。將水相用20mldcm萃取兩次。合并的有機相用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc純化(方法c)，得到橙色膠狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.92min；[m+h]+＝394.19f)(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酸(前體4f1)：向pd/c10％(44.6mg，0.42mmol，50％含水)在meoh(5ml)中的懸浮液中加入前體4f1-2(330mg，0.84mmol)在5mlmeoh中的溶液。將反應混合物脫氣并置于大氣壓的h2下，并在室溫下反應4小時。將混合物用ar吹掃，用過濾，并用meoh洗滌三次。將溶劑在減壓下去除，得到橙色油狀的標題化合物，純度與下一步相容。lc-a:tr＝0.66min；[m+h]+＝304.19實施例43：n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺類似于實施例1，將前體4f1與n-叔-丁基-n'-(2-三氟甲基-芐基)-乙烷-1,2-二胺(胺b16)縮合，得到n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺。lc-b:tr＝0.79min；[m+h]+＝560.3實施例44：2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺類似于實施例1，將前體4f1與n,n-二甲基-n'-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙烷-1,2-二胺(胺b20)縮合，得到2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺。lc-b:tr＝0.61min；[m+h]+＝479.3實施例45：n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺類似于實施例1，將前體4f1與n'-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺(胺b2)縮合，得到n-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺lc-b:tr＝0.64min；[m+h]+＝499.3實施例46：2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1){2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯。類似于實施例1，將前體4f1與胺b21縮合，得到黃色固體狀的{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e]1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯。lc-a:tr＝1.06min；[m+h]+＝646.33步驟2)，類似于實施例71，通過用tfa處理{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯，得到淡黃色油狀的標題化合物；lc-b:tr＝0.77min；[m+h]+＝546.3實施例472-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-嗎啉-4-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺類似于實施例1，將前體4f2與(2-嗎啉-4-基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(胺b27)縮合，得到2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-嗎啉-4-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺。lc-b:tr＝0.65min；[m+h]+＝563.3前體4f2：(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)乙酸乙酯鈉鹽a)1,4-二乙基-9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮雜卓-5-酮(前體4b3-6)。向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(6g，28.6mmol)在正丁醇(25ml)中的溶液中加入na2co3(3034mg，28.6mmol)和n,n'-二乙基乙二胺(4.32ml，28.6mmol)。將反應物在80℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻并用水(100ml)稀釋。所得混合物用etoac(3×150ml)萃取，用mgso4干燥，并濃縮。利用80g硅膠，用庚烷/etoac(9:1至0:10梯度)作為洗脫液，通過快速色譜將粗產(chǎn)物純化，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.79min；[m+h]+＝264.25b)9-氨基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮雜卓-5-酮(前體4f2-1)：類似于關于前體4f1-1的反應d)，通過用zn和氯化銨處理前體4b3-6獲得9-氨基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮雜卓-5-酮。lc-a:tr＝0.46min；[m+h]+＝234.27c)(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酸甲酯(前體4f2-2)：類似于關于前體4f1-2的反應e)，通過用溴乙酸甲酯處理前體4f1-1獲得(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酸甲酯。lc-a:tr＝0.74min；[m+h]+＝306.11d)(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)乙酸鈉鹽(前體4f2)：類似于關于前體4f1的反應f)，通過用在水/thf中的氫氧化鈉處理前體4f2-2獲得標題化合物。lc-a:tr＝0.62min；[m+h]+＝292.25實施例48：2-(1,4-二乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺類似于實施例1，將前體4f2與(2-吡咯烷-1-基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(胺b24)縮合，得到標題化合物。lc-b:tr＝0.66min；[m+h]+＝547.3實施例49：2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺類似于實施例1，將前體4b2與n,n-二甲基-n'-(3-三氟甲基-芐基)-乙烷-1,2-二胺(胺b1)縮合，得到黃色膠狀的標題化合物。lc-b:tr＝0.51min；[m+h]+＝518.3前體4b2：(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酸a)4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓(前體4b2-7)：類似于上述的前體4b1-7的合成，通過用硼烷thf配合物處理前體4b2-6，獲得標題化合物。lc-a:tr＝0.57min；[m+h]+＝262.26b)4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基胺(前體4b2-8)：類似于上文所述的關于前體4b1-8的合成的反應f)，通過用zn和氯化銨處理前體4b2-7獲得標題化合物。lc-a:tr＝0.37min；[m+h]+＝232.32c)(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酸(前體4b2)：類似于上文所述的關于前體4b1的合成的反應g)，通過在氫氣氣氛下用乙醛酸一水合物處理前體4b2-8獲得標題化合物。lc-a:tr＝0.53min；[m+h]+＝290.13實施例50：{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-乙酰基]-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯類似于實施例1，將前體4b2與異丙基-[2-(2-三氟甲基-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(胺b21)縮合，得到黃色膠狀的標題化合物。lc-b:tr＝1.01min；[m+h]+＝632.4實施例51：2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺類似于實施例1，將前體4b2與(2-吡咯烷-1-基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(胺b24)縮合，得到黃色膠狀的標題化合物。lc-b:tr＝0.46min；[m+h]+＝545.3實施例52：2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺類似于實施例71，用在dcm中的tfa處理實施例50，得到淡黃色油狀的標題化合物。lc-b:tr＝0.53min；[m+h]+＝532.3實施例55：2-(4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-嗎啉-4-基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺類似于實施例1，將前體4b2與(2-嗎啉-4-基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(胺b27)縮合，得到黃色膠狀的標題化合物。lc-b:tr＝0.46min；[m+h]+＝560.3實施例222-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1)n-環(huán)丙基甲基-2-氟-n-(2-羥基-乙基)-6-硝基-苯甲酰胺(前體5a1-7)將2-溴-6-氟苯甲酸(1000mg，5.4mmol)和亞硫酰氯(5.92ml，15.11當量)的混合物回流2小時。將混合物冷卻至室溫，然后濃縮。將殘余物溶解在甲苯中并再次濃縮以除去剩余的任何過量的亞硫酰氯。將殘余物溶于10mlthf中，將所得溶液冷卻至0℃，然后加入2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]乙-1-醇(622mg，1當量)和tea(1.13ml，1.5當量)溶于10mlthf中的溶液。然后將混合物升溫至室溫，并在該溫度下進一步攪拌72小時。然后將混合物倒入水中，并將所得的水溶液相用etoac萃取兩次。將合并的有機層用na2so4干燥，過濾并減壓濃縮，得到淺灰色油狀的副標題化合物。該化合物是旋轉(zhuǎn)異構體的混合物，其可通過lc-ms分離，但在靜置時緩慢平衡。lc-a:tr＝0.63and0.65min；[m+h]+＝283.3步驟2)4-環(huán)丙基甲基-6-硝基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮(前體5a1-8)向在冰浴中在0℃下攪拌的前體5a1-7(1200mg，4.25mmol)在100mlthf中的溶液加入小份的nah(187mg，1.1當量)。將淺棕色懸浮液在室溫下攪拌2小時。然后加入更多的nah(200mg，1.2當量)。并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將棕色溶液倒入水中，并將所得的含水溶液用etoac萃取兩次。合并的有機層用飽和nahco3水溶液洗滌，用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)，在硅膠快速色譜法(biotage,snap50g,梯度hept/etoac100:0至60:40)后，得到黃色油狀的副標題化合物。lc-a:tr＝0.75min；[m+h]+＝263.2；1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:7.73(m,1h),7.65(t,j＝8.1hz,1h),7.41(dd,j1＝0.9hz,j2＝8.1hz,1h),4.40(t,j＝5.4hz,2h),3.73(t,j＝5.4hz,2h),3.43(d,j＝7.0hz,2h),1.09(m,1h),0.52(m,2h),0.32(m,2h)步驟3)4-環(huán)丙基甲基-6-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓(前體5a1-9)向在室溫下攪拌的前體5a1-8(291mg，0.821mmol)在10mlthf中的溶液加入在thf(3.92ml，4.7當量)中的1m的bh3.thf配合物溶液。將混合物回流過夜，然后加入在thf(1ml，1.2當量)中的1m的bh3.thf配合物溶液，并繼續(xù)回流8h，然后再次加入在thf(2ml，2.4當量)中的1m的bh3.thf配合物溶液，將所得混合物回流過夜。然后將混合物冷卻至0℃，加入10mlmeoh和固體naoh(996mg，22當量)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。然后將meoh減壓濃縮，將殘余物溶于etoac中。加水后，將所得的水相用etoac萃取兩次。合并的有機相用水和鹽水洗滌，然后用mgso4干燥。過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠快速色譜法(biotage,snap25g,梯度hept/etoac95:5至50:50)純化粗殘余物，得到黃色油狀的副標題化合物。lc-a:tr＝0.49min；[m+h]+＝249.2；1hnmr(400mhz,dmso)δ:7.54(dd,j1＝1.0hz,j2＝8.0hz,1h),7.40(t,j＝8.1hz,1h),7.29(dd,j1＝1.0hz,j2＝8.0hz,1h),4.14(m,2h),3.89(s,2h),3.07(m,2h),2.39(d,j＝6.5hz,2h),0.81(m,1h),0.44(m,2h),0.04(m,2h)步驟4)：4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基胺(前體5a1-10)向在室溫下攪拌的在10ml丙酮中的前體5a1-9(165mg，0.545mmol)的溶液中加入2ml飽和的nh4cl水溶液和zn粉(558mg，15.6當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然后加入etoac，所得有機相用na2so4干燥。在通過硅藻土過濾并用etoac沖洗濾餅之后，將混合物真空濃縮并在高真空下干燥，得到黃色油狀的副標題化合物，將其原樣用于下一步驟。lc-a:tr＝0.45min；[m+h]+＝219.3步驟5)：(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-乙酸(前體5a1-11)向前體5a1-10(115mg，0.5mmol)在3mlmeoh中的溶液中依次加入50％的乙醛酸水溶液(0.0755ml，1.1當量)和tea(0.0766ml，1.1eq)。將反應混合物攪拌20分鐘，然后加入nabh3cn(34.6mg，1.1當量)，將所得混合物攪拌1小時。然后將混合物倒入水(ph6-7)中，所得水相用dcm萃取兩次。將有機物用鹽水洗滌，用mgso4干燥并過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到少量溶解在水中的粗產(chǎn)物。然后在減壓下蒸發(fā)水相，將得到的粗產(chǎn)物固體懸浮于meoh/dcm中。在高真空下過濾和干燥后，得到白色固體狀的副標題化合物。lc-a:tr＝0.50min；[m+h]+＝277.3步驟6)：向在室溫下攪拌的前體5a1-11(79mg，0.14mmol)在2mldmf中的溶液中加入胺b1(42.2mg，1.1當量)、hatu(63.9mg，1.2當量)和dipea(48μl，2當量)。將黃色懸浮液在室溫下攪拌1小時。有機相用飽和nahco3水溶液洗滌，以及用鹽水洗滌。有機層用mgso4干燥，然后過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc純化(方法c)，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.61min；[m+h]+＝505.2表3中列出的實施例86-88和91-94利用上文實施例22中所述的方法相應地使用前體5a1-11和胺制備。表3實施例86-88和91-94實施例892-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟a)：(2-(2-((4-(環(huán)丙基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基)氨基-n-(2-(三氟甲基-芐基)乙酰胺)乙基)(異丙基)氨基甲酸叔-丁酯如針對實施例22的合成所描述的，前體5a1-11與胺b21反應，通過制備型hplc純化后，得到白色固體狀的副標題化合物。lc-a：tr＝1.23min；[m+h]+＝633.2。步驟b)：將步驟a)的產(chǎn)物溶解于dcm，加入2當量的tfa。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑，然后在高真空下充分干燥，得到黃色油狀的純的標題化合物。lc-b:tr＝0.51min；[m+h]+＝519.3實施例902-(4-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺按照上述實施例89所述的方法，在第一步使用胺b28代替胺b21，得到黃色油狀的(2-(2-((4-(環(huán)丙基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基)氨基)-n-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙酰胺)乙基)(異丙基)氨基甲酸叔丁酯。lc-a:tr＝1.01min；[m+h]+＝620.2，然后在第二步中，得到黃色油狀的標題化合物：lc-b:tr＝0.44min；[m+h]+＝520.3實施例232-(3-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)乙酰胺步驟1)：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜卓-3-基)-乙酮將6-甲氧基-2,3,4,5-1h-苯并氮雜卓(1g，5.64mmol)溶于10mldcm中。將溶液冷卻至0℃，然后加入tea(2.36ml，3當量)和tfaa(0.877ml，1.1當量)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，然后讓其升溫至室溫。混合物先用水洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機層用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)，然后在高真空下干燥，得到黃色油狀的副標題化合物，將其原樣用于下一步驟中。lc-a:tr＝0.89min；[m+h]+＝nd；1h-nmr(400mhz,d6-dmso)δ:7.14(td,j1＝1.8hz,j2＝8.1hz,1h),6.90(d,j＝8.3hz,1h),6.80(t,j＝6.6hz,1h),3.78(m,3h),3.67(m,4h),3.01(m,4h)。步驟2)：2,2,2-三氟-1-(6-羥基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜卓-3-基)-乙酮(前體3a1-1)向在0℃下冷卻的1m的bbr3溶液在dcm(9.25ml，9.25mol，1.6當量)中的溶液逐滴加入來自步驟1)的2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜卓-3-基)-乙酮(1.58g，5.78mol)在5mldcm中的溶液中，同時在冰水浴中保持溫度在0℃和10℃之間。然后將棕色溶液升溫至室溫，并在該溫度下進一步攪拌2小時30分鐘。將粗產(chǎn)物倒入冰水中，然后用etoac萃取所得水相三次。有機層用飽和nahco3水溶液洗滌，以及用鹽水洗滌，用mgso4干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體狀的副標題化合物，其原樣用于下一步驟中。lc-a:tr＝0.78min；[m+h]+＝nd步驟3)：[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基]-乙酸甲酯(前體3a1-2)向室溫下攪拌的前體3a1-1(700mg，2.7mmol)在8ml丙酮中的溶液中加入k2co3(560mg，1.5當量)和溴乙酸甲酯(0.256ml，1當量)。將反應在80℃下攪拌5小時30分鐘。過濾所形成的白色固體后，減壓蒸發(fā)濾液，用hv干燥，得到黃色油狀的預期的粗副標題化合物，將其原樣用于下一步驟中。lc-a:tr＝0.87min；[m+h]+＝332.2；1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:7.10(td,j1＝2.9hz,j2＝7.9hz,1h),6.83(m,2h),4.80(m,2h),3.69(m,7h),3.10(m,2h),2.99(m,2h)步驟4)：(2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基)-乙酸向在室溫下攪拌的前體3a1-2(960mg，2.9mmol)在10ml的meoh中的溶液中加入1m的naoh水溶液(5.8ml，2當量)。將黃色混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入1n的hcl水溶液直到ph>7。然后在減壓下蒸發(fā)水相，然后在高真空下干燥，得到含有2當量nacl的黃色固體狀的副標題化合物。lc-a:tr＝0.43min；[m+h]+＝222.6步驟5)：(3-(叔-丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基)甘氨酸(前體3a1-3)向在室溫下攪拌的6mlthf和10ml水中的來自步驟4)的(2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基)-乙酸(990mg，3.08mmol)的攪拌溶液中加入naoh(246mg，2當量)和boc2o(739mg，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉胑toac和水稀釋。分離各層，將水層用etoac萃取兩次。然后用hcl1m(ph6)酸化水層，然后蒸發(fā)，得到與2當量nacl混合的黃色固體狀的標題化合物，其原樣用于下一步驟中。lc-a:tr＝0.82min；[m+h]+＝322.1步驟6)：6-{[(2-二甲基氨基-乙基)-(2-三氟甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-甲氧基}-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜卓-3-乙酸叔丁酯(前體3a1-4)向前體3a1-3(1.41g，3.49mmol)和胺b1(953mg，1.05當量)在20mldcm中的溶液中加入hatu(1682mg，1.2當量)和dipea(1.26ml，2當量)。將黃色懸浮液在室溫下攪拌2小時。有機相用飽和nahco3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機層用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法(biotage,snap25g,梯度hept/etoac30:70至80:20至0:100)純化。將所得產(chǎn)物溶于etoac中，用飽和nahco3水溶液洗滌，然后用水和鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。這樣得到黃色油狀的副標題化合物。lc-a:tr＝0.81min；[m+h]+＝550.2步驟7)：n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺(前體3a1)向溶于10mldcm的前體3a1-4(750mg，1.19mmol)的溶液中加入在二噁烷溶液(1.18ml，4當量)中的4n的hcl，將得到的混合物在室溫下攪拌2小時，然后再加入在二噁烷溶液(0.59ml，2當量)中的4n的hcl，將得到的混合物在室溫下攪拌4小時。然后加入飽和的nahco3溶液，直到ph>9并分離各相。有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用mgso4干燥，減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀的副標題化合物，將其原樣用于下一步驟中。lc-a:tr＝0.54min；[m+h]+＝449.9步驟8)：在室溫下向前體3a1(100mg，0.206mmol)在2mldcm中的溶液加入環(huán)丙烷甲醛(31μl，2.331當量)和dipea(70.5μl，2.314當量)。將黃色懸浮液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入nabh(oac)3(75.4mg，2當量)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。再加入環(huán)丙烷甲醛(31μl，2.331當量)和nabh(oac)3(75.4mg，2當量)，繼續(xù)攪拌2h。加水，將所得水相用dcm萃取三次。合并的有機相用飽和nahco3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用mgso4干燥。將有機相過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過兩次連續(xù)制備型hplc(方法c，然后是方法d)純化，得到無色油狀的標題化合物。lc-b:tr＝0.59min；[m+h]+＝504.1；1hnmr(d6-dmso)64:36旋轉(zhuǎn)異構體的混合物δ:7.79(d,j＝7.8hz,0.36h),7.72(d,j＝7.8hz,0.64h),7.67(m,0.36h),7.62(t,j＝7.7hz,0.64h),7.53(t,j＝7.7hz,0.36h),7.47(t,j＝7.5hz,0.64h),7.32(d,j＝7.8hz,1h),7.12(t,j＝7.9hz,0.64h),7.05(t,j＝7.9hz,0.36h),6.92(d,j＝8.3hz,0.64h),6.80(m,1h),6.70(d,j＝8.4hz,0.36h),5.10(s,1.28h),4.84(s,0.72h),4.74(m,2h),3.49(t,j＝6.3hz,2h),3.27-2.90(m,8h),2.85(d,j＝6.9hz,1.28h),2.79(d,j＝6.9hz,0.72h),2.70(t,j＝6.2hz,0.72h),2.57(t,j＝6.1hz,1.28h),2.35(s,2.16h),2.25(s,3.84h),1.01(m,1h),0.58(m,2h),0.27(m,2h)實施例24n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2-甲氧基-乙?；?-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基]-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺在室溫下向前體3a1(100mg，0.146mmol)在2mldcm中的溶液中加入甲氧基乙酸(13.4μl，1.2當量)、hatu(66.5mg，1.2當量)和dipea(49.9μl，2當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入水，并將所得的水相使用相分離器柱，用dcm萃取三次。有機相在減壓下蒸發(fā)，粗產(chǎn)物通過制備型hplc(方法d)純化。純化后，將得到的固體溶解于dcm中，加入飽和nahco3水溶液，分離兩層，有機層用mgso4干燥并被減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.69min；[m+h]+＝522.2實施例252-(3-乙?；?2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氧基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺使用如實施例24所述的方法相同的方法，用乙酸代替甲氧基乙酸，由前體3a1得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.70min；[m+h]+＝492.2實施例26n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[3-(2,2,2-三氟-乙?；?-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氨基]-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1)：三氟甲磺酸3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基酯(前體3b1-1)向在冰浴中冷卻至0℃的前體3a1-1(500mg，1.93mmol)在5mldcm中的溶液中加入tea(0.591ml，2.2當量)和三氟甲磺酸酐(0.409ml，1.26當量)。除去冰浴，并將反應物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物倒入水中，并用dcm萃取兩次。有機萃取物用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法純化(biotage,snap15g,梯度hept/etoac90:10至70:30)。這樣得到黃色油狀的副標題化合物。lc-a:tr＝0.97min；[m+h]+＝nd；1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:7.36(m,3h),3.73(m,4h),3.12(m,4h)。步驟2)：{[(2-二甲基氨基-乙基)-(2-三氟甲基-芐基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔-丁酯(前體5a1-1)在室溫下向胺b1(1g，4.06mmol)和boc-甘氨酸(0.782g，1.1當量)在10mldcm中的溶液中加入hatu(2.32g，1.5當量)，然后加入dipea(2.09ml，3當量)。將黃色溶液在室溫下攪拌1小時30分鐘。然后加入飽和nahco3水溶液并將混合物用dcm萃取。將合并的有機層用mgso4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法純化(biotage,snap15g,梯度hept/etoac80:20至0:100)。這樣產(chǎn)生黃色油狀的副標題化合物。lc-a:tr＝0.67min；[m+h]+＝404.3步驟3)：2-氨基-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺(前體5a1-2)在室溫下向前體5a1-1(2.24g，3.61mmol)在10mldcm中的溶液中加入在二噁烷(6.6ml，3當量)中的4m的hcl溶液，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮，與dcm共蒸發(fā)并在高真空下干燥，得到淺黃色泡沫狀的副標題化合物，其原樣用于下一步驟中。lc-a:tr＝0.40min；[m+h]+＝304.2步驟4)：向含有前體5a1-2(375mg，2當量)、cs2co3(386mg，3.4當量)、pd2(dba2)3(63.9mg，0.2當量)、brettphos(74.9mg，0.4當量)的微波管中加入前體3b1-1(150mg，0.349mmol)在2ml脫氣甲苯中的溶液。在140℃，在微波照射下將褐色混合物攪拌20分鐘。然后將其冷卻至室溫并倒入水/dcm(1:1)混合物中，分離各層，用dcm萃取所得的水相兩次。合并的有機層用飽和nahco3水溶液洗滌，用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并在減壓下除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法(biotage,snap15g,梯度hept/etoac/meoh50:50:0至0:100:0至0:90:10)純化。這樣得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.77min；[m+h]+＝545.1實施例272-(3-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1)：n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(2,3,4,5-四氫-1h-苯并[d]氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺(前體3b1)向在室溫下攪拌的實施例26(80mg，0.141mmol)在2mlmeoh和1ml水中的溶液中加入k2co3(117mg，6當量)。將黃色溶液在60℃下攪拌1小時。冷卻后，加入水并用dcm萃取三次。將合并的有機相用nahco3洗滌，用鹽水洗滌，用mgso4干燥。過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到黃色油狀的副標題化合物，其原樣用于下一步驟中。lc-a:tr＝0.55min；[m+h]+＝449.1步驟2)：如在實施例23的合成(步驟8)中所述，從前體3b1獲得實施例2。這樣得到無色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.60min；[m+h]+＝503.2；1h-nmr(400mhz,d6-dmso)66:34旋轉(zhuǎn)異構體的混合物δ:7.78(d,j＝7.5hz,0.34h),7.72(d,j＝7.8hz,0.66h),7.67(s,0.34h),7.60(t,j＝7.5hz,1h),7.52(d,j＝0.3hz,0.34h),7.46(t,j＝7.7hz,0.66h),7.37(d,j＝7.7hz,0.34h),7.33(d,j＝7.7hz,0.66h),6.91(t,j＝7.7hz,0.66h),6.82(t,j＝7.7hz,0.34h),6.48(d,j＝8.1hz,0.66h),6.44(d,j＝7.4hz,0.66h),6.41(d,j＝7.6hz,0.34h),6.24(d,j＝8.1hz,0.34h),5.22(bs,0.66h),5.17(bs,0.34h),4.88(s,0.68h),4.77(s,1.32h),4.13(bs,1.32h),3.81(bs,0.68h),2.86-2.54(m,8h),2.41(t,j＝5.9hz,1.32h),2.36(m,0.68h),2.29(m,2h),2.16(s,3.96h),2.10(s,2.04h),0.83(m,1h),0.44(d,j＝7.8hz,2h),0.05(m,2h)。實施例282-(2-環(huán)丙基甲基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[c]氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1)：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-2h-苯并[c]氮雜卓-2-基)乙-1-酮前體4c1-1向冷卻至0℃的6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[c]氮雜卓(293mg，1.59mmol)在5mldcm中的溶液中加入tea(0.442ml，3.17mmol)和tfaa(0.243ml，1.75mmol)。將反應混合物在0℃-5℃下攪拌2小時。有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機層用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，然后用高真空干燥。lc-a:tr＝0.88min；[m+mecn+h]+＝315.1步驟2)：2,2,2-三氟-1-(6-羥基-1,3,4,5-四氫-2h-苯并[c]氮雜卓-2-基)乙-1-酮前體4c1-2按照所述的從2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜卓-3-基)-乙酮合成前體3a1-1的方法從前體4c1-1獲得。lc-a:tr＝0.76min；[m+h]+＝n.d.步驟3)：2-(2,2,2-三氟乙?；?-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[c]氮雜卓-6-基三氟甲磺酸鹽前體4c1-3按照所述的從前體3a1-1合成前體3b1-1的方法從前體4c1-2獲得。lc-a:tr＝0.96min；[m+h]+＝n.d.；1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ:7.48(dd,j1＝1.5hz,j2＝7.1hz,1h),7.37(m,2h),4.75(bs,2h),3.90(bs,3h),3.11(dd,j1＝5.0hz,j2＝6.1hz,2h),1.85(m,2h)步驟4)：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((2-(2,2,2-三氟乙?；?-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[c]氮雜卓-6-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺前體4c1-4根據(jù)在步驟4)使用前體5a1-2和前體4c1-3作為起始原料形成實施例26中描述的方法制備。lc-a:tr＝0.90min；[m+h]+＝545.0步驟5)：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((2,3,4,5-四氫-1h-苯并[c]氮雜卓-6-基)氨基)-n-(2-(三氟甲基)芐基)乙酰胺前體4c1在室溫下向前體4c1-4(75mg，0.11mmol)在2mlmeoh和1ml水中的溶液中加入k2co3(43.5mg，0.22mmol)。將黃色懸浮液在60℃下攪拌1小時。冷卻后，將懸浮液倒入水和dcm的混合物中，分離各層，將水相用dcm萃取兩次。合并的有機層用飽和nahco3水溶液洗滌。然后用鹽水洗滌，用mgso4干燥。過濾并在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物，得到足夠純的副標題化合物，以用于下一步驟。lc-a:tr＝0.63min；[m+h]+＝449.0步驟6)：在室溫下向前體4c1(45mg，0.0831mmol)在2mldcm中的溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(12.4μl，0.166mmol)和dipea(28.4μl，0.166mmol)。將黃色懸浮液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入nabh3cn(35.2mg，0.166mmol)，將混合物在該溫度下再攪拌2小時。加入水，并將所得到的水相用dcm萃取三次。合并的有機相用飽和nahco3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用mgso4干燥。過濾并減壓蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過2次制備型hplc(方法c，然后方法d)純化，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.60min；[m+h]+＝503.2實施例29n-(2-叔-丁基氨基-乙基)-2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1)：6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5(2h)-酮(前體5a2-10)在室溫下，向前體5a1-8(730mg，2.45mmol)在10ml丙酮中的溶液中加入2ml飽和nh4cl水溶液和zn粉(2508mg，38.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌。加入etoac，然后加入固體na2so4。將混合物通過硅藻土過濾，濾液用etoac漂洗。將合并的有機混合物在減壓下濃縮，得到黃色固體狀的副標題化合物。lc-a:tr＝0.64min；[m+h]+＝233.2；1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:7.07(t,j＝8.0hz,1h),6.51(d,j＝8.2hz,1h),6.21(d,j＝7.8hz,1h),5.75(s,2h),4.20(t,j＝5.5hz,2h),3.48(t,j＝5.5hz,2h),3.40(d,j＝7.0hz,2h),1.06(m,1h),0.49(m,2h),0.31(m,2h)步驟2)：(4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基)甘氨酸(前體5a2-11)向前體5a2-10(670mg，2.17mmol)在10mlmeoh中的溶液中加入乙醛酸在水(0.595ml，4.34mmol)和tea(0.453ml，3.25mmol)中的溶液。將反應混合物攪拌20分鐘，然后加入nabh3cn(272mg，4.33mmol)，并將所得混合物攪拌2小時。然后將其倒入水中，然后將所得到的中性水相用dcm萃取兩次。將有機物用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色油狀的副標題化合物，其原樣用于下一步驟中，無需任何純化。lc-a:tr＝0.67min；[m+h]+＝291.1步驟3)：在室溫下向前體5a2-11(82mg，0.261mmol)在1.4mldmf中的溶液中加入胺b16(71.6mg，0.261mmol)、hatu(119mg，0.313mmol)和dipea(89.4μl，0.522mmol)。將黃色懸浮液在室溫下攪拌2小時，倒入飽和nahco3水溶液中。所得的水相用etoac萃取兩次，然后用鹽水洗滌合并的有機相，用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc(方法c)純化，得到黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.93min；[m+h]+＝547.1；1hnmr(400mhz,d6-dmso)75:25旋轉(zhuǎn)異構體的混合物δ:7.79(d,j＝7.7hz,0.25h),7.73(d,j＝7.8hz,0.75h),7.68(d,j＝7.5hz,0.25h),7.61(t,j＝7.5hz,0.75h),7.48(m,1h),7.37(d,j＝7.7hz,1h),7.23(t,j＝8.1hz,0.75h),7.14(t,j＝8.1hz,0.25h),6.97(bs,1h),6.56(d,j＝8.3hz,0.75h),6.31(m,1h),6.27(d,j＝7.9hz,0.25h),4.90(s,0.5h),4.80(s,1.5h),4.22(s,3.5h),3.88(d,j＝3.4hz,0.5h),2.64(d,j＝4.3hz,2h),1.05(m,1h),0.97(m,9h),0.48(m,2h),0.30(d,j＝4.3hz,2h)。根據(jù)類似于合成實施例29所述的方法制備下表4中的實施例30-33和35-38表4實施例342-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺在室溫下向?qū)嵤├?5在2mldcm中的溶液中加入tfa(46.4μl，0.606mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。揮發(fā)物蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc(方法c)純化，得到黃色泡沫狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.91min；[m+h]+＝533.1實施例362-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-6-基氨基)-n-(2-甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺如由實施例35合成實施例34所述的那樣由實施例37制備。lc-a:tr＝0.88min；[m+h]+＝505.1實施例39n-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺步驟1)n-乙基-2-氟-n-(2-羥乙基)-3-硝基苯甲酰胺(前體4a1-9)在室溫下，在ar下，向2-氟-3-硝基苯甲酸(2g，10.8mmol)和comu(5724mg，13mmol)在100mldcm中的溶液中加入2-(乙基氨基)乙醇(1.08ml，10.8mmol)和dipea(5.55ml，32.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用50ml的飽和nahco3水溶液處理。將有機相分離。水相用50mldcm萃取兩次。將合并的有機相用100ml鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。用80g硅膠，用庚烷/etoac系統(tǒng)(1:1至0:1梯度)作為洗脫液，將粗殘余物通過快速色譜法純化，得到褐色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.59min；[m+h]+＝257.2步驟2)：4-乙基-9-硝基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5(2h)-酮(前體4a1-10)在0℃，在氬氣下，將前體4a1-9(1238mg，4.83mmol)在20mldmf中的溶液立即用碳酸銫(4723mg，14.5mmol)處理。將混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫并過濾。濾餅用20mlacn洗滌，并將所得溶液在減壓下蒸發(fā)至干燥，得到具有與下一步驟相容的純度水平的粗產(chǎn)物。lc-a:tr＝0.68min；[m+h]+＝237.1步驟3)：9-氨基-4-乙基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮(前體4d1-1)在室溫下向前體4a2-10(3.05g，12.9mmol)在40ml丙酮中的溶液中加入20ml飽和nh4cl水溶液。將反應混合物冷卻至0℃，然后分批加入zn粉(10.14g，155.0mmol)。將反應混合物升溫至室溫，將懸浮液在室溫下劇烈攪拌24小時。加入etoac(30ml)，然后加入mgso4(10g)。將懸浮液攪拌15分鐘，然后通過硅藻土墊過濾，并用80mletoac洗滌。將合并的濾液在減壓下蒸發(fā)，得到具有與下一步驟相容的純度水平的粗制副標題產(chǎn)物。lc-a:tr＝0.41min；[m+h]+＝207.1步驟4)：(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基)甘氨酸)(前體4d1)向來自步驟3)的9-氨基-4-乙基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮(200mg，0.97mmol)和tea(147mg，1.45mmol)在10ml無水meoh中的溶液中加入乙醛酸一水合物(182mg，1.94mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用nabh3cn(122mg，1.94mmol)處理。將攪拌的反應混合物在室溫下反應2小時。將混合物用15ml水和20ml1n的hcl水溶液處理，然后用25mletoac萃取三次。將合并的有機相用25ml鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到具有與下一步驟相容的純度水平的粗副標題產(chǎn)物。lc-a:tr＝0.53min；[m+h]+＝265.1步驟5)：向前體4d1(150mg，0.568mmol)在5mldmf中的溶液中加入胺b23(110mg，0.568mmol)、hatu(259mg，0.681mmol)和dipea(0.243ml，1.42mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入5ml飽和nahco3水溶液，將所得水相用dcm萃取兩次，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過制備型hplc(方法c)，然后通過制備型tlc，使用dcm/meoh95:5作為洗脫液，將殘余物純化，得到標題化合物。lc-a:tr＝0.54min；[m+h]+＝440.2實施例612-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-二甲基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1:)n-環(huán)丙基甲基-2-氟-n-(2-羥基-乙基)-3-硝基-苯甲酰胺(前體4a1-9)將2-氟-3-硝基苯甲酸(0.5g，2.7mmol)在1.6ml亞硫酰氯中的溶液加熱回流5小時。將所得溶液在減壓下濃縮。將殘余物溶于5ml甲苯中，并在減壓下再次濃縮。將粗2-氟-3-硝基-苯甲酰氯溶于25mldcm中，將所得溶液冷卻至0℃，并在氬氣下用0.7mldipea處理。滴加環(huán)丙基甲基-[2-(4-甲氧基-芐氧基)-乙基]-胺(636mg，2.7mmol)在10mldcm中的溶液。將混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物用50ml飽和nahco3水溶液處理。將有機相分離。水相用50mldcm萃取兩次。將合并的有機相用100ml鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。用80g硅膠，用庚烷/etoac(4:1至1:1梯度)作為洗脫液，將粗殘余物通過快速色譜純化，得到淡黃色油狀的n-環(huán)丙基甲基-2-氟-n-[2-(4-甲氧基-芐基氧基)-乙基]-3-硝基-苯甲酰胺。lc-a:tr＝0.92min；[m+h]+＝403.15。在0℃，將n-環(huán)丙基甲基-2-氟-n-[2-(4-甲氧基-芐氧基)-乙基]-3-硝基-苯甲酰胺(609mg，1.51mmol，1當量)在dcm(10ml)中的溶液用1m的三溴化硼溶液在dcm(1.55ml，9.08mmol，6當量)中的溶液處理。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。然后加入15ml飽和nahco3水溶液，將水相用dcm(2×30ml)萃取，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。得到淡黃色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.67min；[m+h]+＝283.18。步驟2)：4-環(huán)丙基甲基-9-硝基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮(前體4a5-10)在0℃下，在ar下，將n-環(huán)丙基甲基-2-氟-n-(2-羥基-乙基)-3-硝基-苯甲酰胺(804mg，2.85mmol)在15mldmf中的溶液立即用碳酸銫(2784mg，8.55mmol)處理。將混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫并過濾。將濾餅用20mlacn洗滌，并將所得溶液在減壓下蒸發(fā)至干燥，得到具有與下一步驟相容的純度水平的粗產(chǎn)物。lc-a:tr＝0.77min；[m+h]+＝263.21。步驟3)：9-氨基-4-環(huán)丙基甲基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮(前體4d2-1)用pd/c10％含水(50.7mg，0.477mmol)填充燒瓶，然后在ar下加入25mlmeoh。接著將4-環(huán)丙基甲基-9-硝基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮(250mg，0.953mmol，1當量)懸浮于10mlmeoh中，得到的懸浮液用氬氣吹掃，然后加入到pd懸浮液中。在室溫下，在h2下，將深色混合物攪拌過夜。將混合物過濾并在減壓下蒸發(fā)至干燥，得到具有與下一步驟相容的純度水平的粗產(chǎn)物。lc-a:tr＝0.50min；[m+h]+＝233.24。步驟4)：(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙酸(前體4d2)向步驟3)中的9-氨基-4-環(huán)丙基甲基-3,4-二氫-2h-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-5-酮(209mg，0.9mmol)在10ml的無水meoh中的溶液中加入乙醛酸一水合物(166mg，1.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物脫氣并用氬氣吹掃，然后用pd/c10％(67mg，0.63mmol)處理。將充分攪拌的懸浮液置于大氣壓的h2下，并在室溫下反應18小時。將混合物用ar吹掃，過濾并減壓蒸發(fā)至干燥。通過制備型hplc(方法lc-c)純化粗產(chǎn)物，得到淺棕色油狀的標題化合物。lc-a:tr＝0.61min；[m+h]+＝291.16步驟5)：向前體4d2(80mg，0.276mmol)在2mldcm中的溶液中加入胺b1(68mg，0.276mmol)、在dcm中的t3p(351mg，50％的在dcm中的溶液，0.55mmol)和dipea(0.118ml，0.69mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入5ml飽和nahco3溶液，將所得的水相用dcm萃取兩次。有機相用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過制備型hplc(方法lc-c)純化，得到標題化合物。lc-b:tr＝0.70min；[m+h]+＝519.3如合成實施例39所述的那樣，表5的實施例40、41、57、58、59、60、63和64由前體4d1或4d2制備。表5實施例562-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1){2-[[2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯向前體4d(200mg，0.76mmol)在5mldmf中的溶液中加入胺b21(273mg，0.76mmol)、hatu(345mg，0.91mmol)和dipea(0.324ml，1.89mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入5ml飽和nahco3溶液，并將所得的水相用10mldcm萃取兩次，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過制備型hplc(方法c)，然后通過制備型tlc，使用dcm/meoh95:5作為洗脫液，將殘余物純化，得到標題化合物。lc-a:tr＝1.01min；[m+h]+＝607.2步驟2)在室溫下，向{2-[[2-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯(185mg，0.305mmol)在5mldcm中的溶液中加入tfa(0.14ml,1.83mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。揮發(fā)物蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc(方法lc-c)純化，得到黃色泡沫狀標題化合物。lc-b:tr＝0.66min；[m+h]+＝507.3實施例622-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-n-(2-異丙基氨基-乙基)-n-(2-三氟甲基-芐基)-乙酰胺步驟1){{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯向前體4d2(100mg，0.34mmol)在3mldcm中的溶液中加入胺b21(124mg，0.34mmol)、t3p(438mg，30％的在dcm中的溶液，0.7mmol)和dipea(0.15ml，0.86mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入5ml飽和nahco3溶液，將所得的水相用10mldcm萃取兩次，用mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過制備型hplc(方法c)，然后通過制備型tlc，使用dcm/meoh95:5作為洗脫液，將殘余物純化，得到標題化合物。lc-a:tr＝1.04min；[m+h]+＝633.28步驟2)在室溫下，向{{2-[[2-(4-環(huán)丙基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮雜卓-9-基氨基)-乙?；鵠-(2-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙基}-異丙基-氨基甲酸叔-丁酯(54mg，0.085mmol)在3mldcm中的溶液中加入tfa(0.04ml,0.51mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。揮發(fā)物蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc(方法lc-c)純化，得到黃色泡沫狀的標題化合物。lc-b:tr＝0.73min；[m+h]+＝533.3胺構建塊胺b1-b31可以商購或按下述方法a制備：胺b2方法an'-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-n,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺向3-氯-2-甲酰基吡啶(1.5g，10.6mmol)在25mldcm中的溶液中加入2-二甲基氨基-乙胺(1.27ml，11.7mmol)和dipea(3.6ml，21.2mmol)。將所得溶液用nabh(oac)3(3.37g，15.9mmol)分批處理，并在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用10mldcm稀釋并用25ml飽和nahco3水溶液洗滌。將水相用20mldcm萃取兩次。將合并的有機相用70ml鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。得到無色液體狀的標題化合物(1.6g，71％)。lc-a:tr＝0.20min；[m+h]+＝214.17列于下表6中的胺可商購或通過使用市售原料應用上述方法a制備。制備的胺的特征在于其lc-ms數(shù)據(jù)。表6ii生物檢測(i)體外檢測根據(jù)以下實驗方法測定式(i)化合物的cxcl12受體和cxcr7激動活性。該檢測使用discoverx的pathhuntertmcho-k1cxcr7β-抑制蛋白細胞系。該系統(tǒng)基于酶片段互補技術。β-半乳糖苷酶的兩個互補片段在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞內(nèi)表達。β-半乳糖苷酶的較大部分(對于酶受體(enzymeacceptor)稱為ea)與b-抑制蛋白2的c末端融合。稱為prolinktm標簽的較小片段在c末端與cxcr7融合。在激活后，吸收b-抑制蛋白，其促使prolink和ea相互作用，使得b-gal的兩個片段能互補并形成能夠水解底物并產(chǎn)生化學發(fā)光信號的功能性酶。cho-k1cxcr7β-抑制蛋白細胞通過使用細胞解離緩沖液(invitrogen，#13151-014)從培養(yǎng)皿中分離，并收集在生長培養(yǎng)基(f12hams90％(v/v)/fcs10％(v/v)，青霉素/鏈霉素1％(v/v))中。按5000個細胞/每孔(20μl)接種在384孔板(白色透明底部；bdfalcon#353274)中。將板在37℃/5％co2下孵育24小時。然后培養(yǎng)基用20微升optimem(invitrogen#31985)替代持續(xù)3至4小時。將測試化合物以10mm的量溶于dmso中，并在dmso中連續(xù)稀釋至用于劑量反應曲線的最終濃度的200倍。然后將化合物在hbss1x中按1：33.3稀釋。將5μl/孔的hbss1x/20mmhepes/0.2％bsa加入到檢測板中，隨后按5μl/孔加入稀釋的化合物。cxcl12(peprotech#300-28a)可用作參考激動劑。將板在37℃下孵育90分鐘。將12μl檢測試劑(pathhunterdetectionkit,discoverx,#93-0001)轉(zhuǎn)移到檢測板中，并將板在室溫下孵育1小時。在酶標儀(fluostaroptima,bmg)中讀取發(fā)光信號。計算的ec50值可能會根據(jù)每日細胞檢測性能而波動。這種波動是本領域技術人員已知的。來自若干次測量的平均ec50值作為幾何平均值給出。示例性化合物的激動活性顯示在表7中：表7當前第1頁12