本發(fā)明涉及苯并咪唑化合物和它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防呼吸道合胞體病毒(rsv)中的用途。
背景技術(shù)：
：rsv是副粘病毒科家族的負(fù)義、單鏈rna病毒。rsv容易地通過(guò)來(lái)自被感染的人的分泌物經(jīng)由表面或手遞手轉(zhuǎn)移而傳播。與流行性感冒不同，其不通過(guò)小顆粒氣溶膠傳播。在成功接種之后，培育期在4到6天之間，在該時(shí)間期間通過(guò)將感染的與未感染的細(xì)胞融合并且通過(guò)脫落壞死的上皮細(xì)胞，病毒從鼻咽部擴(kuò)展至下呼吸道。在嬰幼兒中，加上增加的粘液分泌和水腫，這可以導(dǎo)致粘液栓——其引起表明細(xì)支氣管炎的遠(yuǎn)端肺組織的充氣過(guò)度和塌陷。低氧是普遍的并且由于呼吸窘迫，供給能力常常受損。在rsv肺炎中，氣道的炎性浸潤(rùn)由單核細(xì)胞組成并且更廣義的概括為包含細(xì)支氣管、支氣管和肺泡。病毒脫落的持續(xù)時(shí)間和程度已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)為與臨床癥狀和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。在全世界范圍內(nèi)，rsv是嬰幼兒和年齡較小的兒童中嚴(yán)重呼吸道感染的誘因。最高的發(fā)病率和死亡率發(fā)生在那些早產(chǎn)兒和患有慢性肺病和心臟疾病的那些中，但是許多由于rsv感染而住院的嬰幼兒在其它方面是健康的。嬰幼兒期嚴(yán)重的rsv感染可以導(dǎo)致幾年的復(fù)發(fā)性哮喘并且與哮喘的后期發(fā)展有關(guān)聯(lián)。在老年人中和在免疫功能不全的兒童和成年人以及患有慢性阻塞性肺疾病(copd)和充血性心力衰竭(chf)的那些中，rsv也是發(fā)病率和死亡率的主要原因。rsv具有季節(jié)性發(fā)病率；其是高度可預(yù)測(cè)的并且發(fā)生于兩個(gè)半球的冬季，在歐洲和北美從九月至五月，在十二月和一月劇烈增加，并且可以在熱帶國(guó)家的全年發(fā)生。它影響>90％的兩歲年齡的嬰幼兒和年齡較小的兒童，并且由于先天免疫力是短期的，許多將在每年被再感染。與流行性感冒一樣，在老年人中，rsv引起大約10％的冬季住院治療以及伴隨的10％死亡率。當(dāng)前的抗rsv治療涉及使用針對(duì)rsv的單克隆抗體，其被稱為帕利珠單抗(palivizumab)。帕利珠單抗的這樣的用途是預(yù)防藥，而不是治療rsv的治療藥。雖然該抗體通常是有效的，但是其使用被限制于處于高風(fēng)險(xiǎn)下的早產(chǎn)兒和嬰幼兒。事實(shí)上，其限制的實(shí)用性意味著其不能用于需要抗rsv治療的許多人。因此，亟需現(xiàn)有的抗rsv治療的有效的替代方案。另外，各種化合物已經(jīng)被提議為rsv的抑制劑，包括苯并咪唑基化合物，例如，kdcombrink等，bioorganic&medicinalchemistryletters，17(2007),4784-4790公開了化合物bms-433771和其變體。進(jìn)一步的苯并咪唑基化合物在wo-02/062290、wo-03/053344和wo-10/103306中公開。wo2013/068769公開了具有針對(duì)rsv的活性的螺環(huán)化合物。但是，存在進(jìn)一步鑒定化合物，并且具體而言鑒定具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)分布的化合物的需要。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型系列的苯并咪唑類作為具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)的rsv抑制劑是有活性的。因此，本發(fā)明提供了為式(i)的苯并咪唑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：-x和y中的一個(gè)是n原子或取代的c原子，并且另一個(gè)是ch；-l是單鍵、c1-3亞烷基、c2-3亞烯基或c2-3亞炔基；-r1是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的；-z是鹵素、c1-6鹵代烷基、硝基、-cn、-n(r2)2、-or2、-sr2、-s(＝o)r2或-s(＝o)2r2；-每個(gè)r2獨(dú)立地是氫、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基是未取代的或取代的；并且-m是0或1。具體實(shí)施方式當(dāng)本文限定的任何基團(tuán)、環(huán)、取代基或部分是取代的時(shí)，其通常由下面限定的q取代。c1-6烷基或部分是線性的或分支的。c1-6烷基通常是c1-4烷基或c4-6烷基。c1-6烷基和部分的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基(即3-甲基丁-1-基)、叔戊基(即2-甲基丁-2-基)、新戊基(即2,2-二甲基丙-1-基)、正己基、異己基(即4-甲基戊-1-基)、叔己基(即3-甲基戊-3-基)和新戊基(即3,3-二甲基丁-1-基)。為避免疑義，在兩個(gè)烷基部分存在于基團(tuán)中的情況下，烷基部分可以是相同的或不同的。c1-6烷基是未取代的或通常被下面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代。例如，c1-6烷基是未取代的或被下面限定的1、2或3個(gè)基團(tuán)q取代。q是鹵素、硝基、-cn、oh、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、-s(＝o)2r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。c1-3亞烷基或部分是未取代的或取代的、線性的或分支的、包含1-3個(gè)碳原子的飽和的二價(jià)脂肪族烴基團(tuán)或部分。實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基和部分。當(dāng)亞烷基是取代的時(shí)，其通常被上面限定的基團(tuán)q取代。c2-6烯基是未取代的或取代的、線性的或分支的具有至少一個(gè)不飽和位點(diǎn)——即碳-碳sp2雙鍵——的2-6個(gè)碳原子的烴自由基。烯基可以具有“順式”或“反式”取向，或者可選地“e”或“z”取向。通常，其是c2-4烯基或c4-6烯基。實(shí)例包括乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-ch＝ch2)，和烯丙基(-ch2ch＝ch2)。當(dāng)烯基是取代的時(shí)，其通常被上面限定的基團(tuán)q取代。c2-3亞烯基或部分是線性的或分支的、不飽和的雙鍵脂肪族烴基團(tuán)或部分，其包含具有至少一個(gè)碳-碳sp2雙鍵的兩個(gè)或三個(gè)碳原子。亞烯基可以具有“順式”或“反式”取向，或者可選地“e”或“z”取向。實(shí)例包括-ch＝ch-、-ch＝chch2-和-ch2ch＝ch-基團(tuán)和部分。c2-6炔基是未取代的或取代的、線性的或分支的具有至少一個(gè)不飽和位點(diǎn)——即碳-碳sp三鍵——的2-6個(gè)碳原子的烴自由基。通常，其是c2-4炔基或c4-6炔基。炔基可以具有“順式”或“反式”取向，或者可選地“e”或“z”取向。實(shí)例包括乙炔基(-c≡ch)或丙炔基(炔丙基，-ch2c≡ch)。當(dāng)炔基是取代的時(shí)，其通常被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代。c2-3亞炔基是線性的、不飽和的雙鍵脂肪族烴基團(tuán)或部分，其包含具有至少一個(gè)碳-碳sp三鍵的兩個(gè)或三個(gè)碳原子。亞炔基可以具有“順式”或“反式”取向，或者可選地“e”或“z”取向。實(shí)例包括-c≡c-、-c≡cch2-和-ch2c≡c-基團(tuán)和部分。c1-6烷氧基是線性的或分支的。其通常是c1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。c1-6烷氧基是未取代的或通常被限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代。c1-6烷硫基是線性的或分支的。其通常是c1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。c1-6烷硫基是未取代的或通常被限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代。鹵素或鹵代基團(tuán)是f、cl、br或i。優(yōu)選地，其是f、cl或br。被鹵素取代的c1-6烷基可以被稱為“c1-6鹵代烷基”，其意思是其中一個(gè)或多個(gè)氫被鹵素取代的上面限定的c1-6烷基。同樣地，被鹵素取代的c1-6烷氧基可以被稱為“c1-6鹵代烷氧基”，其意思是其中一個(gè)或多個(gè)氫被鹵素取代的上面限定的c1-6烷氧基。通常，c1-6鹵代烷基或c1-6鹵代烷氧基被1、2或3個(gè)所述鹵素原子取代。鹵代烷基和鹵代烷氧基包括全鹵代烷基和全鹵代烷氧基，比如-cx3和-ocx3，其中x是鹵素，例如-cf3、-ccl3、-ocf3和-occl3。c1-6羥烷基是上面限定的c1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)oh基團(tuán)取代。通常，其被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)oh基團(tuán)取代。優(yōu)選地，其被單個(gè)oh基團(tuán)取代。5-12元芳基是包含5-12個(gè)碳原子的芳香族碳環(huán)基團(tuán)，例如6-10個(gè)碳原子，比如6或10個(gè)碳原子。其是單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)，其中芳香環(huán)被稠合至另一個(gè)芳香族碳環(huán)。5-12元芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。當(dāng)被取代時(shí)，芳基通常被c1-4烷基和上面限定的基團(tuán)q取代，例如被選自c1-4烷基和上面限定的基團(tuán)q的1、2或3個(gè)基團(tuán)取代。芳烷基是上面限定的芳基，其連接至上面限定的烷基，實(shí)例包括芐基。c3-10環(huán)烷基是具有3-10個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)。c3-10環(huán)烷基可以是，例如c3-c7環(huán)烷基比如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。通常，它是c3-c6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在一個(gè)實(shí)施方式中，它是環(huán)丙基。c3-10環(huán)烷基是未取代的或通常被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代。5-12元雜芳基或部分是5-12元芳香族雜環(huán)基團(tuán)，其包含選自o、n和s的1、2、3或4個(gè)雜原子。它是單環(huán)的或雙環(huán)的。通常，它包含一個(gè)n原子和選自o、n和s的0、1、2、或3個(gè)另外的雜原子。它可以是，例如，5-7元雜芳基，例如5-或6-元含n的雜芳基。實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、二唑基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基和吡唑基。呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基是優(yōu)選的。當(dāng)被取代時(shí)，雜芳基通常被選自選自c1-4烷基和上面限定的基團(tuán)q的一個(gè)或多個(gè)，例如1、2或3個(gè)基團(tuán)取代。5-10元雜環(huán)基部分是單環(huán)的或雙環(huán)的非芳香族的、飽和的或不飽和的c5-10碳環(huán)，其中環(huán)中的至少一個(gè)，例如1、2或3個(gè)碳原子被選自o、s、so、so2、co和n的原子或基團(tuán)替代。通常，它是飽和的c5-10環(huán)，其中環(huán)中的1、2或3個(gè)碳原子被選自o、s、so2、co和nh的原子或基團(tuán)替代。更通常地，它是單環(huán)，優(yōu)選地c5-c6單環(huán)。實(shí)例包括哌啶基、哌啶-2,6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、s,s-二氧硫代嗎啉基、1,3-二氧戊環(huán)基、吡咯烷基、咪唑-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氫呋喃基和四氫吡喃基部分。為避免疑義，雖然雜芳基和雜環(huán)基的上述限定指的是可以存在于環(huán)中的“n原子”，但是對(duì)于化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是如果n原子經(jīng)由單鍵連接至相鄰的環(huán)原子的每個(gè)，則其將被質(zhì)子化(或者將攜帶上面限定的取代基)。這樣的質(zhì)子化形式包含在雜芳基和雜環(huán)基的當(dāng)前限定內(nèi)。通常，當(dāng)x和y中的一個(gè)是取代的c原子時(shí)，它是被上面限定的q取代的c原子。更通常地，當(dāng)x和y中的一個(gè)是取代的c原子時(shí)，它是被鹵素、硝基、-cn、oh、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'或-s(＝o)2r”'取代的c原子，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h和c1-6烷基。優(yōu)選地，當(dāng)x和y中的一個(gè)是取代的c原子時(shí)，它是被鹵素、硝基、-cn、oh、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、c1-4烷硫基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'或-s(＝o)2r”'取代的c原子，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h和c1-4烷基。更優(yōu)選地，當(dāng)x和y中的一個(gè)是取代的c原子時(shí)，它是被鹵素、硝基、-cn、oh取代的c原子。仍更優(yōu)選地，當(dāng)x和y中的一個(gè)是取代的c原子時(shí)，它是被鹵素原子取代的c原子。最優(yōu)選地，當(dāng)x和y中的一個(gè)是取代的c原子時(shí)，它是被氟原子取代的c原子。因而，在一些實(shí)施方式中，x和y中的一個(gè)是n原子或被鹵素原子取代的c原子，并且另一個(gè)是ch。通常，在這樣的實(shí)施方式中，x和y中的一個(gè)是n原子或被氟原子取代的c，并且另一個(gè)是ch。在一些實(shí)施方式中，r1是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的。通常，當(dāng)r1是雜環(huán)基或雜芳基時(shí)，所述雜環(huán)基或雜芳基包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子，更通常地一個(gè)或兩個(gè)雜原子，并且優(yōu)選地一個(gè)雜原子。通常地，所述雜原子選自n、o和s。更優(yōu)選地，雜原子選自n和o。優(yōu)選地，所述雜原子是o。通常，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))q取代。更通常地，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被選自鹵素、硝基、-cn、oh、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'和-s(＝o)2r”'的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h和c1-6烷基。仍更通常地，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被選自鹵素、硝基、-cn、oh、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、c1-4烷硫基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'和-s(＝o)2r”'的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h和c1-4烷基。優(yōu)選地，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被選自鹵素、硝基、-cn、oh的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代。更優(yōu)選地，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè)，通常3個(gè))鹵素原子取代。仍更優(yōu)選地，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè)，通常3個(gè))氟原子取代。優(yōu)選地，在一些實(shí)施方式中，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被選自鹵素、硝基、-cn、oh的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代。更優(yōu)選地，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè)，通常3個(gè))鹵素原子或一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè)，通常1個(gè))–oh基團(tuán)取代。仍更優(yōu)選地，當(dāng)r1被取代時(shí)，其被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè)，通常3個(gè))氟原子或一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè)，通常1個(gè))–oh基團(tuán)取代。通常，r1是c3-6烷基、c3-6烯基、5-或6-元雜環(huán)基或5-或6-元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的。更通常地，r1是c3-6烷基、c3-6烯基，或5-或6-元雜環(huán)基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被1個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)。通常，在一些實(shí)施方式中，r1是c3-6烷基、c3-6烯基、5-或6-元環(huán)烷基、5-或6-元雜環(huán)基或5-或6-元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的。更通常地，r1是c3-6烷基、c3-6烯基、5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元雜環(huán)基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素原子和-oh基團(tuán)的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代)。優(yōu)選地，r1是c3-6烷基，或5-或6-元雜環(huán)基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被1個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)。更優(yōu)選地，r1是c5-6烷基，其是未取代的或取代的(例如，被1、2、3或4個(gè)鹵素原子取代)，或未取代的6-元雜環(huán)基。仍更優(yōu)選地，r1是異戊基或正丁基，其是未取代的或被3個(gè)氟原子取代，或r1是未取代的四氫吡喃基。最優(yōu)選地，r1是未取代的異戊基、被3個(gè)氟原子取代的正丁基，或r1是未取代的四氫吡喃基。優(yōu)選地，在一些實(shí)施方式中，r1是c3-6烷基、5-或6-元環(huán)烷基或5-或6-元雜環(huán)基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素原子和-oh基團(tuán)的1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代)。更優(yōu)選地，r1是未取代的或取代的(例如，被1、2、3或4個(gè)鹵素原子取代的)c5-6烷基、未取代的6-元雜環(huán)基、或取代的6-元環(huán)烷基(例如，被1、2、3或4個(gè)-oh基團(tuán)取代)。仍更優(yōu)選地，r1是未取代的四氫吡喃基、羥基環(huán)己基、或異戊基或正丁基，其中異戊基或正丁基是未取代的或被3個(gè)氟原子取代。最優(yōu)選地，r1是未取代的四氫吡喃基、羥基環(huán)己基、未取代的異戊基或被3個(gè)氟原子取代的正丁基。通常，l是單鍵或c1-3亞烷基。優(yōu)選地，l是單鍵或c1亞烷基。通常，z是鹵素、c1-6鹵代烷基、硝基、-cn、-n(r2)2、-or2或-sr2。更通常地，z是鹵素、c1-6鹵代烷基(例如，c1-4鹵代烷基、c1-2鹵代烷基或c1鹵代烷基)、-n(r2)2或-or2。仍更通常地，z是-n(r2)2、-or2、鹵素原子或c1-6鹵代烷基。優(yōu)選地，z是鹵素或-n(r2)2。更優(yōu)選地，z是氟、氯、nh2、nhch3或n(ch3)2。仍更優(yōu)選地，z是氯或nh2。通常，當(dāng)r2是取代的烷基、烯基或炔基時(shí)，所述烷基、烯基或炔基被選自鹵素、硝基、-cn、oh、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、c1-4烷硫基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'和-s(＝o)2r”'的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h和c1-4烷基。更通常地，當(dāng)r2是取代的烷基、烯基或炔基時(shí)，所述烷基、烯基或炔基被選自鹵素、硝基、-cn、oh的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代。通常，每個(gè)r2獨(dú)立地是氫、c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基，其中所述烷基、烯基和炔基是未取代的或取代的。優(yōu)選地，每個(gè)r2獨(dú)立地是氫或c1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或取代的。更優(yōu)選地，每個(gè)r2獨(dú)立地是氫或未取代的c1-4烷基。仍更優(yōu)選地，每個(gè)r2獨(dú)立地是氫或未取代的甲基。最優(yōu)選地，每個(gè)r2是氫。通常，m是1。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，l是直接鍵(directbond)并且z是鹵素原子(例如，z是氯原子)。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，l是c1亞烷基并且z是-n(r2)2(例如，z是-nh2)。在本發(fā)明的化合物的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，在式(i)中：-x和y中的一個(gè)是n原子或被氟原子取代的c，并且另一個(gè)是ch；-r1是c5-6烷基，其是未取代的或者被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氟原子取代，或未取代的四氫吡喃(tetrahydropyan)-m是1-l是單鍵或c1亞烷基；和-z是nh2或氯原子。在本發(fā)明的化合物的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，在式(i)中：-x和y中的一個(gè)是n原子或被氟原子取代的c，并且另一個(gè)是ch。-r1是c5-6烷基，其是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氟原子取代，r1是環(huán)己基，其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)-oh基團(tuán)取代，或者r1是未取代的四氫吡喃；-m是1-l是單鍵或c1亞烷基；和-z是nh2或氯原子。本發(fā)明的具體化合物包括如下化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽：-1'-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；-1'-((5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'h)-酮；-1'-((5-氯-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'h)-酮；-1'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'h)-酮；-1'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'h)-酮；和-1'-((5-(氨甲基)-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的具體化合物包括如下化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽：-1'-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；-1'-((5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'h)-酮；-1'-((5-氯-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'h)-酮；-1'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'h)-酮；-1'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'h)-酮；和-1'-((5-(氨甲基)-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮；-1'-((5-(氨甲基)-1-((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括1'-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'氟-1',2'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是c1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基時(shí)，r1不是被r100取代的c1-6烷基，其中r100選自c1-6烷基磺?；交?、硫雜環(huán)丁烷(thietan)-3-基、二氧硫雜環(huán)丁烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷(oxetan)-3-基、氨基氧雜環(huán)丁烷-3-基、羥基、c1-6烷基磺?；?sufinyl)、三氟甲基-c1-6亞烷基-氨基羰基氧、和so2r108；其中r108是c1-6烷基、環(huán)烷基、c1-6烷基羰基氨基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、氨基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或c1-6亞烷基-cor109；其中r109是c1-6烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基磺?；被?、環(huán)烷基磺酰基氨基(c1-6烷基)、c1-6烷基磺?；被?c1-6烷基)或c2-6烷基-nr110r111；其中r110是氫，r111是氫、c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基羰基、c1-6烷基磺酰基、或羥基-c1-6烷基，或r110和r111與連接至它們的氮原子一起形成其是未取代的或被羥基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺?；〈?。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是c1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基時(shí)，r1是c2-6烯基、c2-6炔基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)，或r1是c1-6烷基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。通常，在這樣的實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是c1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基時(shí)，r1是5-10-元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)，或r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中烷基、烯基或炔基是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'是獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，-l-z不是c1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基。例如，在一些實(shí)施方式中，z是硝基、-n(r2)2、-sr2、-s(＝o)r2或-s(＝o)2r2，并且l如上面所限定。在一些實(shí)施方式中，r1不是被r100取代的c1-6烷基，其中r100如上面所限定。例如，在一些實(shí)施方式中，r1是c2-6烯基、c2-6炔基、5-10-元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)，或r1是c1-6烷基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是氯時(shí)，r1不是被-s(＝o)2r”'取代的c1-6烷基，其中r”'是h或c1-4烷基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是氯時(shí)，r1是c2-6烯基、c2-6炔基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)，或r1是c1-6烷基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、oh、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12-元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12-元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，-l-z不是氯。例如，在一些實(shí)施方式中，z是f、br、i、c1-6鹵代烷基、硝基、-cn、-n(r2)2、-or2、-sr2、-s(＝o)r2或–s(＝o)2r2，并且l如上面所限定。通常，在這樣的實(shí)施方式中，z是c1-6鹵代烷基、硝基、-cn、-n(r2)2、-or2、-sr2、-s(＝o)r2或–s(＝o)2r2，l如上面所限定。在一些實(shí)施方式中，r1不是被-s(＝o)2r”'取代的c1-6烷基，其中r”'是h或c1-4烷基。例如，在一些實(shí)施方式中，r1是c2-6烯基、c2-6炔基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)，或r1是c1-6烷基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、oh、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10-元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。通常，在這樣的實(shí)施方式中，r1是5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)，或r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中烷基、烯基或炔基是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、oh、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12-元芳基或5-12-元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是鹵素時(shí)，r1不是氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)，其是未取代的或被下列基團(tuán)取代：c1-6烷基磺?；?；c1-6烷氧基羰基吡咯烷基；c1-6烷基羰基吡咯烷基；環(huán)烷基，其是未取代的或被c1-6烷基、c1-6烷基磺酰基、羧基、鹵素或羥基取代；二氧-四氫苯硫基，其是未取代的或被c1-6烷基取代；二氧-四氫硫代吡喃基；二氧-硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)；氧-硫雜環(huán)丁烷基；氧-吡咯烷基，其是未取代的或被c1-6烷基取代；氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)；氧哌啶基；哌啶基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是鹵素時(shí)，r1不是被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，r1不是環(huán)烷基，并且r1不是雜環(huán)基。例如，在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是鹵素時(shí)，r1是c2-6烯基、c2-6炔基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)；或r1是c1-6烷基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))基團(tuán)取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、-s(＝o)2r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。通常，在這些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是鹵素時(shí)，r1是5-12元雜芳基，其是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)；或r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，烷基、烯基或炔基中的每個(gè)是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))基團(tuán)取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、-s(＝o)2r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12-元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12-元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，-l-z不是鹵素。例如，在一些實(shí)施方式中，z是c1-6鹵代烷基、硝基、-cn、-n(r2)2、-or2、-sr2、-s(＝o)r2或-s(＝o)2r2，并且l如上面所限定。在一些實(shí)施方式中，r1不是被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，r1不是環(huán)烷基，并且r1不是雜環(huán)基。例如，在一些實(shí)施方式中，r1是c2-6烯基、c2-6炔基或5-12元雜芳基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)；或r1是c1-6烷基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))基團(tuán)取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、-s(＝o)2r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。通常，在這些實(shí)施方式中，r1是5-12元雜芳基，其是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)；或r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，烷基、烯基或炔基中的每個(gè)是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))基團(tuán)取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、-s(＝o)2r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'是獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10-元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是氯時(shí)，r1不是二氧四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、氧吡咯烷基、氧哌啶基、四氫呋喃基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、二羥基丙基、二氧四氫苯硫基、甲基氧吡咯烷基、乙基氧吡咯烷基、哌啶基、2-甲基丙?；量┩榛?、丙?；量┩榛?、二甲基二氧四氫苯硫基、二氧噻唑烷基、氧氮雜螺[3.4]辛基、環(huán)戊基、二氟環(huán)丁基、羥基環(huán)己基、羥基環(huán)戊基、二氟環(huán)戊基、環(huán)己烷羧酸、(羥基)(甲基)環(huán)丁基或羥基環(huán)丁基。在這些實(shí)施方式的實(shí)例中，當(dāng)-l-z是氯時(shí)，r1不是雜環(huán)基，r1不是環(huán)烷基，并且r1不是被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基。通常，在這些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是氯時(shí)，r1是5-12元雜芳基，其是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)；或r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，烷基、烯基或炔基中的每個(gè)是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))基團(tuán)取代：鹵素、硝基、-cn、-c1-6烷氧基、-c1-6烷硫基、-c1-6鹵代烷基、-c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、-s(＝o)2r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，r1不是二氧四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、氧吡咯烷基、氧哌啶基、四氫呋喃基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、二羥基丙基、二氧四氫苯硫基、甲基氧吡咯烷基、乙基氧吡咯烷基、哌啶基、2-甲基丙?；量┩榛⒈；量┩榛⒍谆跛臍浔搅蚧?、二氧噻唑烷基、氧氮雜螺[3.4]辛基、環(huán)戊基、二氟環(huán)丁基、羥基環(huán)己基、羥基環(huán)戊基、二氟環(huán)戊基、環(huán)己烷羧酸、(羥基)(甲基)環(huán)丁基或羥基環(huán)丁基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是鹵素時(shí)，r1不是被一個(gè)基團(tuán)取代的吡啶，其中該基團(tuán)選自c1-6烷基磺?；1-6烷氧基、-cn和羥基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是鹵素時(shí)，r1是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或3-10元環(huán)烷基或5-10元雜環(huán)基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)；或5-12元雜芳基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，r1是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-10元環(huán)烷基或5-10元雜環(huán)基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)；或5-12元雜芳基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是氯時(shí)，r1不是被-cn、甲基磺?；?、乙基磺?；?、甲氧基或羥基取代的吡啶。例如，在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是氯時(shí)，r1是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-10元環(huán)烷基或5-10元雜環(huán)基，其每個(gè)是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)q取代的)；或5-12元雜芳基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵素烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基，其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)-l-z是c1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基時(shí)，r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，烷基、烯基或炔基中的每個(gè)是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基；或r1是5-12元雜芳基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基；其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，烷基、烯基或炔基是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基或5-12元雜芳基；或r1是5-12元雜芳基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基；其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)z是cl時(shí)，r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，烷基、烯基或炔基是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基；或r1是5-12元雜芳基，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12-元芳基或5-12元雜芳基；其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。在一些實(shí)施方式中，r1是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，烷基、烯基或炔基是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、-cn、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基；或r1是5-12元雜芳基，，其是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如，1、2、3或4個(gè)基團(tuán))取代：鹵素、硝基、c1-6羥烷基、c1-6烷硫基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、-co2r”'、-nr”'2、-sr”'、-s(＝o)r”'、c3-c10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基或5-12元雜芳基；其中每個(gè)r”'獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-12元芳基和5-12元雜芳基。本發(fā)明的化合物可以包含非對(duì)稱或手性中心，并且因此以不同的立體異構(gòu)形式存在。意圖是本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括但不限于非對(duì)映體、對(duì)映體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，以及其混合物比如外消旋混合物形成本發(fā)明的部分。包含一個(gè)或多個(gè)手性中心的式(i)的化合物可以以對(duì)映異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)純形式，或者以異構(gòu)體混合物的形式使用。本發(fā)明包含上面限定的本發(fā)明的化合物的所有幾何和位置異構(gòu)體。例如，如果本發(fā)明的化合物含有雙鍵或稠環(huán)，則其順式和反式形式以及其混合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。單一位置異構(gòu)體和位置異構(gòu)體的混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化以及藥學(xué)上可接受的溶劑比如水、乙醇等的溶劑化形式存在，并且意圖是本發(fā)明包含溶劑化和非溶劑化形式二者。本發(fā)明的化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且所有這樣的形式包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”指的是經(jīng)由低能壘可互相轉(zhuǎn)換的不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也已知為質(zhì)子移變互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子的遷移的互變現(xiàn)象，比如酮-烯醇互變異構(gòu)化。價(jià)互變異構(gòu)體包括通過(guò)重組一些價(jià)電子的互變現(xiàn)象。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)在wo2013/068769中教導(dǎo)的反應(yīng)方案或者通過(guò)其類似方案來(lái)制備。本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)在下面的實(shí)施例中描述的合成方法，或者通過(guò)對(duì)這些方法的類似方法來(lái)制備。式(i)的苯并咪唑可以轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，并且鹽可以通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離化合物。例如，式(i)的苯并咪唑可以與藥學(xué)上可接受的酸接觸以形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是具有藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。藥學(xué)上可接受的酸包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸二者，無(wú)機(jī)酸比如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸或硝酸，有機(jī)酸比如檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?。藥學(xué)上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物，和有機(jī)堿比如烷基胺、芳烷基胺和雜環(huán)胺。本發(fā)明的化合物在生物學(xué)測(cè)試中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是呼吸道合胞體病毒(rsv)的抑制劑。這些化合物因此是治療上有用的。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了為上面限定的式(i)的苯并咪唑的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于通過(guò)療法治療人或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明還提供了上面限定的本發(fā)明的化合物，其用于治療或預(yù)防rsv感染的方法中。仍進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了上面限定的本發(fā)明的化合物在制造用于治療或預(yù)防rsv感染的藥物中的用途。遭受rsv感染或?qū)sv感染敏感的對(duì)象因而可以通過(guò)如此方法治療：該方法包括對(duì)其施用上面限定的本發(fā)明的化合物。對(duì)象的病癥因而可以改善或減輕。rsv感染通常是呼吸道感染。rsv感染可以是兒童中的感染，例如十歲以下的兒童或者兩歲以下的嬰幼兒。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了上面限定的化合物，其用于治療或預(yù)防兒科患者中的rsv感染。可選地，感染可以是成年人或老年人中的感染，例如超過(guò)60歲的成年人、超過(guò)70歲的成年人或超過(guò)80歲的成年人。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療或預(yù)防老年患者中rsv感染的化合物。rsv感染可以是免疫功能不全的個(gè)體或者遭受copd或chf的個(gè)體中的感染。在另一個(gè)實(shí)施方式中，rsv感染是非缺乏免疫力的個(gè)體中的感染，例如在其它方面健康的個(gè)體。本發(fā)明的化合物可以以多種劑型被施用，例如以片劑、膠囊劑、糖或膜包衣片、液體溶液或懸浮液的形式口服，或者腸胃外地，例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下?；衔镆虼丝梢酝ㄟ^(guò)注射、輸注，或通過(guò)吸入或霧化(nebulaisation)給予?；衔飪?yōu)選地通過(guò)口服施用給予。劑量取決于許多因素，包括患者的年齡、體重和狀況以及施用途徑。每日劑量可以在寬范圍內(nèi)改變并且將根據(jù)每種具體情況中的個(gè)體要求進(jìn)行調(diào)節(jié)。但是，通常，當(dāng)化合物單獨(dú)地被施用至成年人時(shí)，適合于每種施用途徑的劑量是0.0001至650mg/kg，更通常地在0.001至10mg/kg體重的范圍內(nèi)，例如0.01至1mg/kg。這樣的劑量可以每日給予例如1到5次。對(duì)于靜脈內(nèi)注射，適合的每日劑量是0.0001至1mg/kg體重，優(yōu)選地0.0001至0.1mg/kg體重。每日劑量可以作為單一劑量或者根據(jù)分開的劑量方案被施用。單位劑型比如片劑或膠囊劑將通常包含1-250mg的活性成分。例如，式(i)的化合物可以以100-250mg之間的劑量，每天一次、每天兩次或三次施用給人患者。例如，式(i)的化合物可以以100-250mg之間的劑量，每天一次、每天兩次或三次施用給人患者。式(i)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽可以以它們自己使用?？蛇x地，它們可以以藥學(xué)組合物的形式施用。本發(fā)明因此也提供了藥物組合物，其包括上文限定的式(i)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，聯(lián)合藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。選擇和制備適合的藥物制劑的常規(guī)程序在例如"pharmaceuticals-thescienceofdosageformdesigns",m.e.aulton,churchilllivingstone,1988中描述。取決于施用模式，藥物組合物將優(yōu)選地包括0.05到99％w(重量百分比)、更優(yōu)選地0.05到80％w、仍更優(yōu)選地0.10到70％w、并且甚至更優(yōu)選地0.10到50％w的活性成分，所有重量百分比基于總的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其包括將上文限定的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。本發(fā)明的化合物可以以多種劑型施用。因而，它們可以被口服施用，例如作為片劑、糖錠、錠劑、水性或油性懸浮液、溶液、可分散的粉末或顆粒劑。本發(fā)明的化合物也可以腸胃外通過(guò)輸注技術(shù)或通過(guò)吸入或霧化施用，不論皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)、經(jīng)皮?；衔镆部梢宰鳛樗▌┍皇┯?。本發(fā)明的藥物組合物的固體口服形式可以包含，與活性化合物一起，稀釋劑例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣、和/或聚乙二醇；粘合劑例如淀粉、阿拉伯樹膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或羥甲基淀粉鈉；泡騰合劑；染料；甜味劑；潤(rùn)濕劑例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鹽；和一般而言，在藥物制劑中使用的無(wú)毒性和藥學(xué)上可接受的非活性物質(zhì)。這樣的藥物制品可以以已知的方式制造，例如，通過(guò)混合、制粒、壓片、糖包衣或膜包衣過(guò)程。用于口服施用的液體分散劑可以是糖漿劑、乳劑和懸浮液。糖漿劑可以包含載體，例如，蔗糖或具有甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖。懸浮液和乳劑可以包含載體，例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌肉內(nèi)注射的懸浮液或溶液可以包含，與活性化合物一起，藥學(xué)上可接受的載體，例如無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類例如丙二醇，并且如果需要，適合量的鹽酸利多卡因。懸浮液的進(jìn)一步適合的載體包括無(wú)菌水、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、聚山梨醇酯80、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、氣溶膠aot(即l,2-雙(2-乙基己氧基羰基)乙磺酸鈉)、普郎尼克f127和/或captisol(即磺丁醚-β-環(huán)糊精)。本發(fā)明的化合物可以，例如，被配制為載體中的水性懸浮液，所述載體選自：(i)0.5％w/v羥丙基甲基纖維素(hpmc)/0.1％w/v聚山梨醇酯80；(ii)0.67％w/v聚乙烯吡咯烷酮(pvp)/0.33％w/v氣溶膠aot(l,2-雙(2-乙基己氧基羰基)乙磺酸鈉)；(iii)1％w/v普郎尼克f127；和(iv)0.5％w/v聚山梨醇酯80。載體可以通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言已知的標(biāo)準(zhǔn)程序來(lái)制備。例如，載體(i)到(iv)中的每個(gè)可以通過(guò)如下過(guò)程制備：稱量需要量的賦形劑置于適合的容器中，加入大約80％的最終體積的水并且磁力攪拌直到形成溶液。然后載體以及水補(bǔ)足體積。式i的化合物的水性懸浮液可以通過(guò)如下過(guò)程制備：稱量需要量的式i的化合物置于適合的容器中，加入100％的需要量的載體并磁力攪拌。用于注射或輸注的溶液可以包含載體，例如無(wú)菌水，或者優(yōu)選地它們可以是無(wú)菌、水性、等滲鹽溶液的形式。本發(fā)明的化合物也可以連同用于治療病毒感染的其它化合物一起被施用。因而，本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合療法，其中本發(fā)明的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物或制劑與另外的一種或多種治療劑同時(shí)地或順序地或作為組合制品被施用，用于治療或預(yù)防病毒感染，尤其是被rsv引起的感染。在本文中，在術(shù)語(yǔ)“組合”被使用的地方，其將被理解為指同時(shí)、分開或順序施用。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“組合”指同時(shí)施用。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，“組合”指分開施用。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，“組合”指順序施用。在施用是順序的或分開的地方，施用第二成分的延遲不應(yīng)當(dāng)是例如失去組合的有益效果。用于組合療法的適合的治療劑包括(i)rsv核殼(n)-蛋白抑制劑；(ii)其它rsv蛋白抑制劑，比如抑制磷蛋白(p)蛋白和大(l)蛋白的那些；(iii)抗rsv單克隆抗體，比如f-蛋白抗體；(iv)免疫調(diào)節(jié)toll樣受體化合物；(v)其它呼吸道病毒抗病毒藥，比如抗流感病毒和抗鼻病毒化合物；和/或(vi)抗炎化合物。rsv核殼(n)-蛋白在病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，介導(dǎo)基因組rna和病毒編碼的rna依賴性rna聚合酶之間的相互作用。rsvp-和l-蛋白是rsv的病毒編碼的rna依賴性rna聚合酶的成分。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了上文限定的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其與上面的(i)到(vi)中列舉的治療劑中的一種或多種組合用于治療rsv。下面的實(shí)施例闡明本發(fā)明。但是，它們不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例制備實(shí)施例11,3-二乙基-2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸酯向1,4-二氟-2-硝基-苯(10.06g,63.23mmol)和二乙基丙二酸酯(13.58ml,88.99mmol)在50ml二甲基甲酰胺的溶液中在室溫下在氮?dú)鈿夥障戮徛丶尤?6.4g碳酸銫。攪拌懸浮液持續(xù)48h，然后加入更多的二甲基甲酰胺(20ml)和二乙基丙二酸酯(2ml)，并在室溫下進(jìn)一步攪拌混合物持續(xù)24h。然后在真空下濃縮反應(yīng)混合物并利用正庚烷共沸。加入水(250ml)并利用乙酸乙酯(4x75ml)萃取。有機(jī)相用水(1x300ml)洗滌、分離、利用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮以得到18.9g(99％)的為黃色油狀物的期望產(chǎn)物。lcms:m/z[m+h]+:299.961h-nmr:1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ7.79(dd,j＝8.2,2.7hz,1h),7.63–7.51(m,1h),7.44–7.33(m,1h),5.27(s,1h),4.27(qd,j＝7.1,2.2hz,5h),4.21(d,j＝7.1hz,1h),3.36(d,j＝1.1hz,0h),1.34–1.25(m,9h)13c-nmr:13cnmr(126mhz,cdcl3)δ167.00,166.56,162.68,160.67,133.14,133.07,124.24,124.20,120.77,120.60,112.91,112.70,77.26,77.21,77.01,76.75,62.36,61.44,53.74,41.66,14.02,13.94制備實(shí)施例22-(4-氟-2-硝基苯基)乙酸乙酯將二乙基2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸酯(18.g,60.15mmol)、氯化鋰(5.1g,120.3mmol)在二甲基亞砜(150ml)和水(1.08ml,60.15mmol)中的混合物在攪拌的同時(shí)在100℃下加熱16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(100ml)然后利用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物。水層進(jìn)一步利用乙酸乙酯(2x75ml)萃取并且合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌、利用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)以留下為黃色油狀物的期望產(chǎn)物(16g,94％)。該粗品包含有20％的起始原料并且直接用于下個(gè)步驟中。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ7.86(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),7.39–7.30(m,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),4.00(s,3h),1.27(t,j＝7.2hz,5h)制備實(shí)施例36-氟-2,3-二氫-1h-吲哚-2-酮在氮?dú)鈿夥障?，將鐵屑(10.22g,183.11mmol)分批地加入到來(lái)自制備實(shí)施例2的2-(4-氟-2-硝基-苯基)乙酸乙酯(13.g,45.78mmol)在乙酸(200ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫、通過(guò)硅藻土過(guò)濾、用乙酸乙酯(100ml)洗滌并且在真空下濃縮以留下褐色固體。將其溶解在乙酸乙酯(150ml)中并利用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2x75ml)洗滌。有機(jī)層利用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。該固體利用醚研制并過(guò)濾以得到固體(4.0g)(58％)。濾液被蒸發(fā)并且殘?jiān)ㄟ^(guò)柱層析法(二氧化硅25g，乙酸乙酯：石油醚15:85的梯度至80:20)純化以得到淡黃色固體第二收獲(crop)(1.5g,22％)。1h-nmr:1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h),7.19(dd,j＝8.1,5.7hz,1h),6.71(ddd,j＝10.3,8.1,2.5hz,1h),6.61(dd,j＝9.3,2.4hz,1h),3.43(s,2h)1h-nmr:1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h),7.25–7.11(m,1h),6.71(ddd,j＝10.4,8.2,2.5hz,1h),6.61(dd,j＝9.3,2.4hz,1h),3.43(t,j＝1.5hz,2h)制備實(shí)施例46’氟-1’,2’-二氫螺[環(huán)丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮向來(lái)自制備實(shí)施例3的6-氟-2,3-二氫-1h-吲哚-2-酮(3.g,19.85mmol)和二異丙基胺(5.84ml,41.68mmol)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中在氮?dú)庀略?40℃下在30分鐘內(nèi)逐滴加入正丁基鋰(在正己烷中的2.5m溶液，31.76ml，79.4mmol)。在冰浴中使混合物升溫至0℃。向該混合物中逐滴加入1,2-二溴乙烷(5.13ml,59.55mmol)在thf(10ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，為淺褐色懸浮液。向混合物中小心地加入氯化銨的飽和水溶液(5ml，然后200ml)。利用乙酸(4x75ml)萃取混合物。合并有機(jī)層并用鹽水(1x150ml)洗滌，使用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后在真空下濃縮以得到4g橙色-淺褐色固體。將該物質(zhì)與來(lái)自重復(fù)反應(yīng)的產(chǎn)物合并，然后使用快速色譜法(100g二氧化硅，利用石油醚：乙酸乙酯為100:0到40:60的梯度洗脫)進(jìn)行純化以得到期望產(chǎn)物6.31g(89％)。lcms:m/z[m+h]+:178.21h-nmr:1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ9.18(s,1h),6.88–6.59(m,3h),1.76(m,j＝4.4,4.0hz,2h),1.53(m,j＝4.3hz,2h)制備實(shí)施例5n-[[2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]氨基甲酸酯向n-[[2-(羥基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(根據(jù)在wo2010/103306中陳述的步驟獲得的；960mg，2.48mmol)在四氫呋喃(20ml)中的懸浮液中加入二異丙基乙胺(1.29ml,7.43mmol)并且將該懸浮液在n2下攪拌5分鐘。將該懸浮液使用冰浴冷卻至0℃并且在5分鐘內(nèi)逐滴加入甲磺酰氯(0.25ml,3.22mmol)。通過(guò)移除冰浴將反應(yīng)升溫至室溫并在n2下攪拌過(guò)夜。將水(8ml)逐滴加入至混合物并且在真空下去除溶劑。進(jìn)一步加入水(60ml)并且利用乙酸乙酯(1x75ml)然后(3x25ml)萃取殘?jiān)?。合并有機(jī)相并利用檸檬酸溶液(1x35ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1x60ml)洗滌，利用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以得到1.015g的深色粘性粗品。制備實(shí)施例6n-[(2-[(6'-氟-2'-氧-1’,2’-二氫螺[環(huán)丙烷-1,3'-吲哚]-1'-基甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑基(benzodiazyl))甲基]氨基甲酸叔丁基酯向來(lái)自制備實(shí)施例4的6'-氟-1,2-螺[環(huán)丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(487.44mg,2.75mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中在0℃下在氮?dú)庀乱淮涡约尤霘溲趸c(0.11ml,2.75mmol)。一旦被加入，移去冰浴并且渾濁溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。向該混合物中在5分鐘內(nèi)在室溫下逐滴加入在制備實(shí)施例5中獲得的粗品n-[[2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]氨基甲酸酯(1015.mg，2.5mmol；在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用)在dmf(4ml)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。利用水(100ml)淬滅反應(yīng)并且利用乙酸乙酯(3x75ml)萃取。合并的有機(jī)相利用水(1x100ml)、鹽水(120ml)洗滌，然后利用硫酸鎂干燥并且在減壓下蒸發(fā)。粗品油狀物通過(guò)利用石油醚：乙酸乙酯(100:0到0:100的梯度)洗脫的快速柱層析法(25g二氧化硅)進(jìn)行純化。包含餾分的產(chǎn)物在真空下蒸發(fā)并且進(jìn)一步利用石油醚/乙酸乙酯(4:1)(10ml)研制，過(guò)濾并在真空下干燥以得到1030mg(75％)的為米色固體的期望產(chǎn)物。制備實(shí)施例5和6共同得到75％的產(chǎn)率。lcms:m/z[m+h]+:547.01h-nmr:1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.55(d,j＝8.3hz,1h),7.45(s,1h),7.34(t,j＝6.3hz,1h),7.22–7.12(m,2h),7.06(dd,j＝8.2,5.4hz,1h),6.81(ddd,j＝10.3,8.3,2.4hz,1h),5.29(s,2h),4.35(t,j＝7.7hz,2h),4.19(d,j＝5.9hz,2h),2.33(ddd,j＝16.6,7.8,4.2hz,2h),1.84(dd,j＝10.2,5.9hz,2h),1.68(q,j＝3.9,3.4hz,2h),1.58(q,j＝4.2,3.8hz,2h),1.38(s,9h)13c-nmr:13cnmr(126mhz,cdcl3)δ177.08,163.27,161.32,148.40,143.05,142.96,142.59,134.48,133.84,127.54,125.29,125.27,123.52,119.10,119.03,118.96,109.63,109.22,109.04,99.69,99.46,77.24,77.19,76.99,76.73,44.85,42.73,38.22,31.23,30.99,28.42,26.68,22.65,22.62,22.60,19.56制備實(shí)施例7三甲基-[2-(吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲氧基)乙基]硅烷將在礦物油中的氫化鈉60％分散體(1.34g,33.52mmol)在0℃下分批加入到1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.3g,27.93mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中，并且使反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。在那個(gè)時(shí)間之后，逐滴加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(5.93ml,33.52mmol)，維持低于10℃的反應(yīng)的內(nèi)部溫度。使反應(yīng)混合物緩慢地升溫至室溫。1h后的lcms顯示反應(yīng)完全，其中預(yù)期產(chǎn)物在rt＝5.18min(100-500mw，7min方法)時(shí)出現(xiàn)，m/z249[m+h]+。利用水(200ml)淬滅反應(yīng)并萃取入etoac(200ml)中。有機(jī)層利用鹽水(3x100ml)洗滌，利用mgso4干燥并在真空中蒸發(fā)以得到為綠色-黃色油狀物的粗產(chǎn)物(8.31g)，通過(guò)利用dcm:meoh(100:0到97:3)洗脫的快速色譜法(biotage,50g)進(jìn)行純化以得到兩批期望產(chǎn)物，為淺色油狀物(4.13g)和透明油狀物(3.35g)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.35(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),7.94(d,j＝7.7hz,1h),7.36(d,j＝3.6hz,1h),7.11(dd,j＝7.9,4.7hz,1h),6.54(d,j＝3.6hz,1h),5.72(s,2h),3.61-3.50(m,2h),0.96-0.86(m,2h),-0.06(s,9h)制備實(shí)施例81-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮將三甲基-[2-(吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲氧基)乙基]硅烷(3.36g,13.51mmol)在1,4-二烷(30ml)中的溶液逐滴加入到三溴化吡啶(10.5g,32.83mmol)在1,4-二烷(30ml)中的攪拌懸浮液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。利用水(100ml)淬滅反應(yīng)混合物并萃取入etoac(2x100ml)。有機(jī)層利用鹽水(2x100ml)洗滌、干燥(mgso4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)以得到為金色油狀物的預(yù)期產(chǎn)物3,3-二溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(4.92g)：1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.30(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),7.87(dd,j＝7.4,1.6hz,1h),7.15(dd,j＝7.4,5.1hz,1h),5.32(d,j＝0.9hz,2h),3.77；3.68(m,2h),0.98(dd,j＝9.0,7.6hz,2h),0.01-0.03(m,9h)將鋅粉(5.85g,89.53mmol)加入到3,3-二溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(3.78g,8.95mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液并加入氯化銨鹽溶液(15.ml,8.95mmol)，并且使反應(yīng)混合物在20℃下攪拌4小時(shí)。lcms和tlc分析(石油醚：etoac，3:1)顯示完全反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并在真空中濃縮，并且殘?jiān)趀toac(100ml)和水(100ml)之間分配，其導(dǎo)致形成白色沉淀。通過(guò)硅藻土過(guò)濾兩層并分離。水層利用etoac(2x100ml)萃取，合并的有機(jī)層利用鹽水(100ml)洗滌、干燥(mgso4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)利用石油醚：etoac(75:25到50:50)洗脫的快速色譜法(biotage,50g)進(jìn)行純化以得到為透明油狀物的產(chǎn)物(1.7g)，其在靜置后固化為米色固體。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.23(d,j＝5.4hz,1h),7.52(ddd,j＝7.6,2.3,1.1hz,1h),6.99(dd,j＝7.3,5.3hz,1h),5.27(s,2h),3.70(dd,j＝9.0,7.5hz,2h),3.60(s,2h),1.04-0.92(m,2h),-0.01(s,9h)lcms潔凈產(chǎn)物在rt＝3.99min(7min方法)處，m/z264.9[mh]+制備實(shí)施例91'-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'-酮向1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1.22g,4.61mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中在0℃下加入在礦物油中的氫化鈉60％分散體(461.42mg,11.54mmol)，并且使反應(yīng)在0℃下攪拌30min。然后，加入1,2-二溴乙烷(0.42ml,4.84mmol)并且使反應(yīng)混合物緩慢地升溫至室溫，過(guò)夜。lcms顯示反應(yīng)不完全-sm：產(chǎn)物比～1:2，其中預(yù)期產(chǎn)物在rt＝4.62min(7min方法)處出現(xiàn)，m/z290.9[mh]+。利用水(50ml)淬滅反應(yīng)，萃取入etoac(100ml)，有機(jī)層利用鹽水(3x50ml)洗滌、干燥(mgso4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)以得到為橙色油狀物的粗產(chǎn)物，其通過(guò)利用石油醚：etoac(75:25到50:50)洗脫的快速色譜法(50g)進(jìn)行純化以得到為透明油狀物的產(chǎn)物(679mg)和回收的起始原料(231mg)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.21(d,j＝5.3hz,1h),7.11(d,j＝7.2hz,1h),6.96(dd,j＝7.3,5.2hz,1h),5.34(s,2h),3.72(dd,j＝9.0,7.5hz,2h),1.85(q,j＝4.2hz,2h),1.58(q,j＝4.2hz,2h),1.06-0.94(m,2h),-0.01(s,9h)lcms–產(chǎn)物在rt＝4.72min處，m/z290.9[mh]+制備實(shí)施例10螺(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-環(huán)丙烷)-2-酮向1'-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)螺(環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶)-2'-酮(210.mg,0.72mmol)在二氯甲烷(2ml)的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(1.9ml,24.81mmol)，并且使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。lcms顯示中間體存在，其中sem基團(tuán)已經(jīng)在rt＝0.67min(7min方法)處斷裂為rch2oh，m/z190.9[mh]+。揮發(fā)物在真空中去除，將殘?jiān)苡诙燃淄?2ml)并利用乙二胺(0.19ml,2.89mmol)處理，并且使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。lcms顯示反應(yīng)完全，其中預(yù)期產(chǎn)物在rt＝0.88min(100-500mw,7min方法)處出現(xiàn)，m/z161[mh]+。反應(yīng)混合物利用飽和nahco3水溶液稀釋并萃取入二氯甲烷(5x50ml)，有機(jī)相被干燥(mgso4)、過(guò)濾并在減壓下濃縮至干燥以得到為白色固體的粗產(chǎn)物，其通過(guò)利用dcm:meoh(100:0到95:5)洗脫的快速色譜法(biotage,10g)進(jìn)行純化以得到為白色固體的最終產(chǎn)物(102mg)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.15(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),7.13(dd,j＝7.1,1.6hz,1h),6.96(dd,j＝7.3,5.2hz,1h),1.85(q,j＝4.3hz,2h),1.59(q,j＝4.3hz,2h)制備實(shí)施例11n-[[2-[(2'-氧-螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯向螺[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-環(huán)丙烷]-2-酮(制備實(shí)施例10,98.mg,0.6100mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液中在0℃下加入氫化鈉(在礦物油中60％分散體)(36.71mg,0.92mmol)，并且使反應(yīng)混合物攪拌30min。接著加入n-[[2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(制備實(shí)施例5,248.31mg,0.6100mmol)并且使反應(yīng)在周末(為了方便)升溫至室溫。lcms顯示反應(yīng)基本上完全，其中預(yù)期中間體在rt＝3.20min(7min方法)處出現(xiàn)，m/z530[mh]+。用水淬滅反應(yīng)，用etoac(50ml)稀釋并且有機(jī)層利用鹽水(3x50ml)洗滌，利用mgso4干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)利用dcm:meoh(100:0到95:5)洗脫的柱層析法(biotage,10g)進(jìn)行純化以得到為黃色油狀物的產(chǎn)物(187mg)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.02(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),7.53(d,j＝8.4hz,1h),7.47(dd,j＝7.3,1.6hz,1h),7.32(d,j＝9.9hz,2h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),7.01(dd,j＝7.3,5.3hz,1h),5.26(s,2h),4.43(t,j＝7.4hz,2h),4.16(d,j＝6.1hz,2h),2.42-2.35(m,3h),2.01(q,j＝7.8hz,2h),1.78(q,j＝4.0,3.5hz,2h),1.66(q,j＝3.8hz,2h),1.36(s,9h)lcms產(chǎn)物在rt＝3.38min(7min方法)處，m/z530[mh]+制備實(shí)施例12n-[[1-異戊基-2-[(2'–氧-螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯向螺[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-環(huán)丙烷]-2-酮(制備實(shí)施例10,90.mg,0.5600mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在0℃下加入氫化鈉(在礦物油中60％分散體)(29.22mg,0.7300mmol)，并且使反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)。加入n-[[2-(氯甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(根據(jù)在wo2010/103306中陳述的過(guò)程獲得的，205.6mg，0.5600mmol)，并且使反應(yīng)混合物緩慢地升溫至室溫，過(guò)夜。lcms顯示預(yù)期產(chǎn)物是存在的(rt＝3.24minm/z490)，加上未反應(yīng)的rhs(rt＝0.88minm/z161)和雜質(zhì)(rt＝2.37minm/z508)。反應(yīng)混合物利用水(1ml)淬滅，用etoac(100ml)稀釋，并且用鹽水(3x50ml)洗滌，有機(jī)層被干燥(mgso4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。粗品通過(guò)利用meoh:dcm(梯度為0:100到5:95)洗脫的柱純化(biotage,10g)進(jìn)行純化以得到淡黃色油狀物，用石油醚共沸以得到為淡黃色泡沫的最終產(chǎn)物，在真空下干燥至恒重(115mg)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.15(d,j＝5.4hz,1h),7.85(s,1h),7.36(s,2h),7.12(dd,j＝7.4,1.5hz,1h),6.95(dd,j＝7.4,5.3hz,1h),5.53(s,2h),4.93(s,1h),4.43(d,j＝5.8hz,2h),4.33(t,j＝8.1hz,2h),1.90(q,j＝4.3hz,2h),1.63(dq,j＝10.1,5.9,4.9hz,5h),1.46(s,9h)lcms–潔凈產(chǎn)物在rt＝3.15min處，m/z490[mh]+制備實(shí)施例13螺[1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3,1'-環(huán)丙烷]-2-酮將鹽酸1,3-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(767.mg,4.49mmol)和二異丙胺(2.52ml,17.98mmol)在四氫呋喃(40ml)中的紅色懸浮液中在n2下使用干冰/乙腈浴冷卻至-40℃。在60min內(nèi)經(jīng)由注射器逐滴加入正丁基鋰溶液(9.5ml,23.75mmol)。當(dāng)添加完畢時(shí)，干冰/乙腈浴改變?yōu)楸?，并且?dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到0℃時(shí)，在90min內(nèi)逐滴添加1,2-二溴乙烷(0.77ml,9.0mmol)在thf(5ml)中的溶液，并且thf(15ml)的進(jìn)一步添加導(dǎo)致紅色懸浮液。使反應(yīng)混合物緩慢地升溫至室溫(在不移除冰浴的情況下)并且使其在室溫下從18:30攪拌過(guò)夜。小心添加飽和nh4cl水溶液(60ml)并分離相。利用etoac(5x60ml)萃取深紅色的粘性水相。合并有機(jī)層，用鹽水(1x50ml)洗滌，使用mgso4干燥，通過(guò)多孔狀淀土過(guò)濾并在真空下濃縮。將所得到的粗品米色固體材料(250mg)吸附至二氧化硅上并使用10g預(yù)裝的biotage柱色譜分析，利用dcm90％和dcm/meoh/nh3(9:1:0.2)10％的混合物以及該混合物達(dá)到100％的進(jìn)一步梯度的梯度洗脫。包含產(chǎn)物的餾分被收集、合并并且在真空下濃縮以得到77mg的為黃褐色固體的產(chǎn)物。lcms-lcq:m/z[m+h]+:161.27rt:0.45min1h-nmr:1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),8.33-8.02(m,2h),7.06(d,j＝4.7hz,1h),1.70(q,j＝3.8,3.4hz,2h),1.57(q,j＝3.8hz,2h)制備實(shí)施例14n-[[1-異戊基-2-[(2'-氧螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯向使用冰浴冷卻至0℃的螺[1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3,1'-環(huán)丙烷]-2-酮(制備實(shí)施例13,77.04mg,0.4800mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，一次性加入氫化鈉(在礦物油中60％分散體)(22.74mg,0.5700mmol)并且在0℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將n-[[2-(氯甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(160.mg,0.4400mmol)在dmf(1ml)中的溶液在1h內(nèi)逐滴緩慢加入，并且使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水(3ml)并且粗品材料在真空中使用正庚烷(4x12ml)濃縮以盡可能的去除dmf。添加水(60ml)并且使用etoac(5x20ml)萃取粗品。有機(jī)層被分離、合并、用鹽水(1x50ml)洗滌、使用mgso4干燥、通過(guò)多孔狀淀土過(guò)濾并在真空下濃縮以得到粗品物質(zhì)，將其利用醚研制。將所得到的固體吸附在二氧化硅上并通過(guò)快速色譜法純化，使用10g預(yù)裝的biotage柱和從dcm100％到具有從0％到60％的dcm/meoh/nh3(9:1:0.2)的混合物的梯度洗脫。濃縮餾分所得到的固體使用5ggrace柱純化，利用從100％etoac和從0％到100％的混合物etoac/meoh(95:5)的增加梯度的梯度洗脫。這得到為白色固體的標(biāo)題化合物(62mg)。lcms-lcq:m/z[m+h]+:490.08rt:2.57min1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.73(s,1h),8.31(d,j＝19.9hz,1h),7.68(s,1h),6.80(s,1h),5.34(s,2h),4.89(s,1h),4.44(s,2h),4.23(dd,j＝20.0,12.8hz,2h),2.24-1.85(m,3h),1.69(s,4h),1.48(s,12h),1.38-1.13(m,12h),0.97(d,j＝6.2hz,7h)制備實(shí)施例152-(氯甲基)-1-四氫吡喃-4-基-苯并咪唑-5-腈將2-氯-1,1,1-三乙氧基-乙烷(2.17ml,12.66mmol)和3-氨基-4-(四氫吡喃-4-基氨基)芐腈(275.mg,1.27mmol)的混合物加熱至80℃持續(xù)1h。lcms顯示產(chǎn)物和中間體。過(guò)量的反應(yīng)物在真空下去除并且粗品通過(guò)柱色譜法純化(sio210g，洗脫液：20％etoac在石油醚中到100％etoac)。收集的第二餾分為期望的產(chǎn)物，其為米色固體(100mg)。lcms-lcqrt:2.08m/z:276[m+h]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.37-7.31(m,1h),6.95(s,1h),6.79(d,j＝8.3hz,1h),5.04(d,j＝8.2hz,1h),4.36-4.29(m,2h),4.08(s,2h),3.89-3.82(m,2h),3.61(d,j＝11.2hz,1h),3.42(t,j＝11.7hz,2h),1.83(d,j＝12.0hz,2h),1.57-1.44(m,2h),1.36-1.27(m,3h)收集的第一餾分為中間體，其為白色固體(230mg)，將其懸浮在etoh(3ml)中并加熱4h。然后蒸發(fā)溶劑以留下褐色固體，其利用et2o研制并過(guò)濾固體以得到更多量的期望產(chǎn)物(87mg)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.22(d,j＝1.6hz,1h),7.96(d,j＝8.5hz,1h),7.65(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),5.19(s,3h),4.79(tt,j＝12.5,4.6hz,2h),4.05(dd,j＝11.6,4.5hz,3h),3.55(td,j＝11.7,2.1hz,3h),2.46-2.31(m,4h),1.94-1.82(m,3h)lcms-lcqrt:1.94m/z:276[m+h]制備實(shí)施例162-[(6'-氟-2'-氧-螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基]-1-四氫吡喃-4-基-苯并咪唑-5-腈將6'-氟[螺環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮(制備實(shí)施例3,128.5mg,0.7300mmol)和2-(氯甲基)-1-四氫吡喃-4-基-苯并咪唑-5-腈(制備實(shí)施例15,200.mg,0.7300mmol)以及碳酸銫(354.5mg,1.09mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中去除揮發(fā)物，殘?jiān)谒?20ml)中攪拌并且過(guò)濾懸浮液以留下灰色固體，其然后利用et2o研制并過(guò)濾固體(228mg)。lcms-mdaprt:19.0m/z:417[m+h]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.18(s,1h),7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.59(d,j＝8.5hz,1h),7.12-7.02(m,2h),6.80(t,j＝8.7hz,1h),5.43(s,2h),4.84(t,j＝12.6hz,1h),4.03(dd,j＝12.3,4.3hz,2h),3.51-3.44(m,2h),2.43-2.33(m,2h),1.82-1.73(m,2h),1.69(d,j＝4.3hz,2h),1.57(q,j＝4.3,3.7hz,2h)制備實(shí)施例17n-(4-氯-2-硝基-苯基)四氫吡喃-4-胺將5-氯-2-氟硝基苯(3.5g,19.94mmol)、四氫吡喃-4-胺(2.29ml,21.93mmol)和碳酸鉀(5.51g,39.88mmol)在mecn(100ml)中的混合物在周末在25℃下攪拌，然后加熱至50℃直到lcms顯示反應(yīng)完全。過(guò)濾反應(yīng)混合物并用etoac洗滌，并濃縮至干燥以留下橙色固體(5.1g)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.20(d,j＝2.6hz,1h),8.06(d,j＝7.3hz,1h),7.38(dd,j＝9.2,2.6hz,1h),6.85(d,j＝9.2hz,1h),4.03(dt,j＝12.1,3.8hz,2h),3.77-3.67(m,1h),3.63-3.53(m,2h),2.12-2.03(m,2h),1.68(dtd,j＝14.1,10.2,4.1hz,2h)lcmsrt:4.31m/z:257[m+h]制備實(shí)施例184-氯-n1-四氫吡喃-4-基-苯-1,2-二胺將碳酸鉀(16.48g,119.21mmol)和連二硫酸鈉(27.67g,158.95mmol)在水(30ml)中的溶液逐滴加入到n-(4-氯-2-硝基-苯基)四氫吡喃-4-胺(5.1g,19.87mmol)在乙腈(70ml)和水(30ml)的溶液中，并且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌大約48h。lcmsrt:1.97m/z:227[m+h]將etoac(100ml)加入到反應(yīng)，分離層并且用etoac(2x50ml)進(jìn)一步萃取水層。合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液(1x60ml)洗滌。干燥(mgso4)有機(jī)層并在減壓下濃縮至干燥以留下褐色固體(4g)并且粗品通過(guò)柱層析法(sio225g，洗脫液50％etoac在pe中到100％etoac)純化以得到標(biāo)題化合物(2.0g)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ6.54(d,j＝2.2hz,1h),6.49-6.38(m,2h),4.83(s,2h),4.29(d,j＝7.6hz,1h),3.86(dt,j＝11.6,3.3hz,2h),3.39(td,j＝11.3,2.2hz,3h),1.92-1.83(m,2h),1.37(qd,j＝11.3,4.2hz,2h).lcms-lcqrt:1.79m/z:227[m+h]制備實(shí)施例195-氯-2-(氯甲基)-1-四氫吡喃-4-基-苯并咪唑?qū)?-氯-n1-四氫吡喃-4-基-苯-1,2-二胺(1.g,4.41mmol)和2-氯乙酸(0.63g,6.62mmol)在4mhcl(50ml)中的混合物加熱至60℃直到lcms顯示完全反應(yīng)(72h)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾收集并且利用水(2x50ml)洗滌。白色殘?jiān)胣ahco3的飽和溶液處理并且產(chǎn)物用etoac(3x100ml)(微溶的)萃取，干燥(mgso4)并且蒸發(fā)溶劑以留下淺褐色固體(658mg,n2006-173-1)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.78(d,j＝8.8hz,1h),7.71(d,j＝2.1hz,1h),7.29(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),5.15(s,2h),4.74(tt,j＝12.2,4.4hz,1h),4.05(dd,j＝11.5,4.5hz,2h),3.54(td,j＝11.9,2.0hz,2h),2.45-2.34(m,2h),1.88-1.80(m,2h)lcms-lcqrt:3.24m/z:285[m+]制備實(shí)施例204-(((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)氨基)-3-硝基芐腈在裝配有回流冷凝器的燒瓶中，將鹽酸反式-4-氨基環(huán)己醇(2.70g,17.80mmol)懸浮在異丙醇(15ml)中。向該攪拌的懸浮液中緩慢地加入三乙胺(4.40ml,31.49mmol)，接著加入4-氯-3-硝基芐腈(2.50g,13.69mmol)。所得到的黃色懸浮液在65℃下加熱36h，使其冷卻至室溫，然后向反應(yīng)混合物中加入水(10ml)。所得到的沉淀通過(guò)過(guò)濾收集并且相繼地用水和異丙醇洗滌，以得到為黃色結(jié)晶固體的4-(((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)氨基)-3-硝基芐腈(3.28g,12.55mmol,92％)。所得到的固體進(jìn)一步通過(guò)從熱乙醇中重結(jié)晶而純化。m/z262.2[mh]+1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.49(s,1h),8.18(d,j＝7.8hz,1h),7.79(d,j＝9.0hz,1h),7.26(d,j＝9.1hz,1h),4.63(s,1h),3.67(dtd,j＝14.9,10.4,4.0hz,1h),3.57-3.41(m,1h),2.05-1.88(m,2h),1.89-1.75(m,2h),1.53-1.19(m,4h)制備實(shí)施例213-氨基-4-(((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)氨基)芐腈向充滿氮?dú)獾臒恐邢嗬^地添加來(lái)自制備實(shí)施例20的4-(((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)氨基)-3-硝基芐腈(1.31g,5.01mmol)、10％鈀碳(0.131g)和甲醇(40ml)。燒瓶然后充滿氫并且使混合物在氫氣氣氛(氫氣球)下攪拌。3h后，通過(guò)過(guò)濾去除pd/c10％并且在真空中濃縮濾液。利用二氧化硅的色譜法(二氯甲烷/乙醇/氨，200/8/1)提供了為灰白色結(jié)晶固體的3-氨基-4-(((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)氨基)芐腈(0.253g，1.09mmol，22％)。m/z232.2[mh]+1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ6.89(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.75(d,j＝2.0hz,1h),6.49(d,j＝8.2hz,1h),5.02(d,j＝7.4hz,1h),4.94(s,2h),4.57(d,j＝4.3hz,1h),3.44(d,j＝11.8hz,2h),3.24(ddd,j＝10.6,7.2,3.7hz,1h),1.94(dd,j＝11.8,4.1hz,3h),1.89-1.79(m,3h),1.35-1.19(m,5h)制備實(shí)施例222-(氯甲基)-1-((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-腈在裝配有回流冷凝器的燒瓶中，將2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(544μl,2.85mmol)立即加入到來(lái)自制備實(shí)施例21的3-氨基-4-(((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)氨基)芐腈(0.220g,0.95mmol)在乙醇(10ml)的溶液中。將所得到的溶液在70℃下加熱24小時(shí)，然后加入更多的2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(544μl,2.85mmol)并且加熱持續(xù)進(jìn)一步的24h。將所得到的溶液冷卻至室溫并且在真空中去除溶劑。利用二氧化硅的色譜法(二氯甲烷/乙醇/氨，200/8/1)提供了為白色結(jié)晶固體的2-(氯甲基)-1-((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-腈(0.251g,0.86mmol,91％)。m/z289.9[mh]+1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.20-8.14(m,1h),8.01(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.65-7.57(m,1h),5.16(d,j＝1.9hz,2h),4.74(s,1h),4.47(tt,j＝12.5,4.1hz,1h),3.71(tt,j＝10.4,4.3hz,1h),2.26(ddt,j＝16.3,12.4,6.2hz,2h),2.05-1.93(m,2h),1.92-1.82(m,2h),1.51-1.38(m,2h)制備實(shí)施例232-((6'-氟-2'-氧螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-腈向來(lái)自制備實(shí)施例4的6'-氟螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮(0.084g,0.475mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中相繼地加入1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(142μl,0.95mmol)和來(lái)自制備實(shí)施例22的2-(氯甲基)-1-((1'r,4'r)-4'-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-腈(0.165g,0.57mmol)。將所得到的懸浮液在90℃下加熱2h。使所得到的深紫色溶液冷卻至室溫，然后加入水(20ml)。所得到的沉淀通過(guò)過(guò)濾收集，用水洗滌并且通過(guò)利用二氧化硅的色譜法(100％乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到為白色結(jié)晶固體的2-((6'-氟-2'-氧螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-腈(0.165g,0.38mmol,67％)。m/z431.0[mh]+1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.17(d,j＝1.7hz,1h),7.95(d,j＝8.6hz,1h),7.56(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),7.09-7.01(m,2h),6.79(ddd,j＝10.3,8.3,2.4hz,1h),5.38(s,2h),4.72(d,j＝4.4hz,1h),4.51(s,1h),3.72-3.60(m,1h),2.27-2.16(m,2h),1.92(d,j＝12.2hz,2h),1.70(dt,j＝6.9,4.2hz,4h),1.58(q,j＝3.8hz,2h),1.42-1.29(m,2h)實(shí)施例11’-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6’-氟-1’,2’-二氫螺[環(huán)丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮向來(lái)自制備實(shí)施例6的n-[(2-[(6'-氟-2'-氧-1’,2’-二氫[螺環(huán)丙烷-1,3'-吲哚]-1'-基甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1030mg,1.88mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中的溶液在氮?dú)庀录尤肼然瘹淙芤?2m，在et2o中)(12.54ml,25.08mmol)。粉紅色/白色固體沉淀幾乎立即形成并且不均勻混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。然后在真空下在室溫下濃縮反應(yīng)混合物，并且進(jìn)一步利用3x20mldcm共沸。對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行超聲處理并且利用二乙基醚(2x15ml，然后3x10ml)研制。溶劑通過(guò)傾析去除并且進(jìn)一步利用10ml醚研制。過(guò)濾混合物并且干燥以得到865mg的為灰白色固體的期望產(chǎn)物，其為粗hcl鹽(95％粗產(chǎn)率)。粗hcl鹽在乙酸乙酯(80ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(80ml)之間分配。分離有機(jī)層并且進(jìn)一步利用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水相。合并有機(jī)層，利用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。使用快速色譜法(25g預(yù)裝的biotage柱，二氧化硅吸附的材料并且利用二氯甲烷/乙醇/氨(100:0:0梯度到95:5:1)洗脫)純化殘?jiān)缘玫?39mg(65％產(chǎn)率)的為白色固體的期望產(chǎn)物游離堿。lcms:m/z[m+h]+:447.101h-nmr:1hnmr(500mhz,dmsod6)δ7.56(s,1h),7.51(d,j＝8.3hz,1h),7.23(d,j＝8.3hz,1h),7.19–7.12(m,1h),7.06(dd,j＝8.3,5.3hz,1h),6.85–6.76(m,1h),5.28(s,2h),4.35(t,j＝7.5hz,2h),3.77(s,2h),2.32(dt,j＝21.6,8.1hz,2h),1.83(p,j＝8.1hz,2h),1.67(q,j＝3.9,3.4hz,2h),1.57(q,j＝4.2,3.7hz,2h)實(shí)施例21’-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6’氟-1’,2’-二氫螺[環(huán)丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮，鹽酸鹽向來(lái)自實(shí)施例1的1’-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6’氟-1’,2’-二氫螺[環(huán)丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(539.mg,1.21mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液逐滴加入二乙基醚中的2.0m氯化氫溶液(0.6ml,1.21mmol)，并且攪拌反應(yīng)混合物持續(xù)30min。然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)苡?0mlmeoh中并且在真空中在室溫下濃縮并進(jìn)一步在40℃下干燥以得到為hcl鹽的產(chǎn)物。lcms:m/z[m+h]+:447.051h-nmr:1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.36(s,3h),7.77(s,1h),7.71(d,j＝8.3hz,1h),7.42(d,j＝8.2hz,1h),7.15(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,5.4hz,1h),6.82(ddd,j＝10.5,8.3,2.4hz,1h),5.35(s,2h),4.41(t,j＝7.7hz,2h),4.09(q,j＝5.8hz,2h),2.43–2.26(m,2h),1.87(p,j＝8.0hz,2h),1.63(dq,j＝54.6,4.2hz,4h)實(shí)施例31'-((5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'h)-酮將n-[[2-[(2'-氧[螺環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(制備實(shí)施例11，184.mg，0.35mmol)在二氯甲烷(4ml)中的懸浮液用三氟乙酸(1.86ml,24.32mmol)處理，并且將所得到的溶液在室溫下攪拌1h。揮發(fā)物在減壓下去除，殘?jiān)ㄟ^(guò)scx-2柱，首先利用meoh然后利用在meoh中的2mnh3溶液洗脫進(jìn)行純化。包含產(chǎn)物的餾分被合并，在真空中蒸發(fā)并且進(jìn)一步通過(guò)利用dcm:meoh:nh3(98:2:0.2到90:10:1)洗脫的柱層析法(biotage,10g)進(jìn)行純化。包含產(chǎn)物的餾分被合并并且蒸發(fā)溶劑以得到白色固體，其進(jìn)一步在真空噴槍(vaccumpistol)中在40℃下在真空下進(jìn)一步干燥以得到產(chǎn)物(113mg)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.06-7.98(m,1h),7.51(d,j＝8.3hz,1h),7.47(d,j＝7.2hz,1h),7.43(s,1h),7.19(d,j＝8.3hz,1h),7.00(dd,j＝7.3,5.3hz,1h),5.26(s,2h),4.43(t,j＝7.4hz,2h),3.74(s,2h),2.44-2.33(m,2h),2.00(dd,j＝15.1,7.5hz,2h),1.78(q,j＝4.0,3.5hz,2h),1.65lcmsrt:0.51-0.69minm/z:430[m+h]+實(shí)施例41'-((5-氯-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'h)-酮向螺[1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3,1'-環(huán)丙烷]-2-酮(30.mg，0.1900mmol，制備實(shí)施例13)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中在0℃下加入60％氫化鈉(8.99mg,0.2200mmol)，在0℃下攪拌5min并在室溫下攪拌另一個(gè)10min，然后加入5-氯-2-(氯甲基)-1-四氫吡喃-4-基-苯并咪唑(53.41mg，0.1900mmol，制備實(shí)施例19)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。30min后，lcms顯示沒有rhs剩余，因此利用h2o(5ml)淬滅反應(yīng)混合物，并且將產(chǎn)物萃取入etoac(3x30ml)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并蒸發(fā)溶劑以留下橙色油狀物(82mg)，其通過(guò)柱色譜法(sio210g，洗脫液：100％etoac到5％meoh在etoac中)進(jìn)行純化并且產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(6gsio2；100％etoac)再次色譜分離。包含產(chǎn)物的餾分被合并并蒸發(fā)溶劑，并且在真空噴槍中在40℃下干燥過(guò)夜。獲得淡黃色固體(16mg,n2006-192-2)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.40(s,1h),8.24(d,j＝4.8hz,1h),7.72(d,j＝9.9hz,2h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),7.15(d,j＝4.6hz,1h),5.44(s,2h),4.80(dq,j＝12.5,6.8,5.0hz,1h),4.02(dd,j＝11.1,4.7hz,3h),3.45(t,j＝11.6hz,2h),2.35(qd,j＝12.3,4.4hz,3h),1.84(q,j＝4.1,3.7hz,2h),1.71(dq,j＝8.2,4.2hz,5h)lcms-mdaprt:11.84mz:409[m+h]實(shí)施例51'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)[螺環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'h)-酮將n-[[1-異戊基-2-[(2'-氧[螺環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(制備實(shí)施例12，115.mg，0.2300mmol)在二氯甲烷(3ml)中的懸浮液用三氟乙酸(1.26ml,16.44mmol)處理，并且使所得到的溶液在室溫下攪拌1h。lcms顯示產(chǎn)物在rt:1.24min處出現(xiàn)，m/z:390[mh]+。在減壓下去除揮發(fā)物，殘?jiān)ㄟ^(guò)scx-2柱，首先利用meoh并且然后利用在meoh中的2mnh3溶液洗脫進(jìn)行純化。包含產(chǎn)物的餾分被合并，在真空中蒸發(fā)并且進(jìn)一步通過(guò)利用dcm:meoh:nh3(98:2:0.2到90:10:1)洗脫的柱層析法(biotage,10g)進(jìn)行純化。包含產(chǎn)物的餾分被合并并且蒸發(fā)溶劑以得到白色固體，其進(jìn)一步在真空噴槍中在40℃下在真空下進(jìn)一步干燥以得到產(chǎn)物(60mg)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.06(d,j＝5.3hz,1h),7.53-7.36(m,3h),7.18(d,j＝8.1hz,1h),7.02(t,j＝6.5hz,1h),5.25(s,2h),4.31(t,j＝7.6hz,2h),3.74(s,2h),1.84-1.73(m,2h),1.71-1.53(m,5h),0.94(d,j＝5.8hz,6h)lcmsrt:0.51-0.69minm/z:rt＝10.77minm/z390[mh]+實(shí)施例61'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'h)-酮將n-[[1-異戊基-2-[(2'-氧螺[環(huán)丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(制備實(shí)施例14，62mg，0.1300mmol)在二氯甲烷(2ml)中的懸浮液用三氟乙酸(0.68ml,8.86mmol)處理，并且使所得到的溶液在室溫下攪拌1h。在減壓下去除揮發(fā)物，殘?jiān)ㄟ^(guò)scx-2柱，首先利用meoh并且然后利用在meoh中的2mnh3溶液洗脫，進(jìn)行純化。包含產(chǎn)物的餾分被合并，在真空中蒸發(fā)并且進(jìn)一步通過(guò)利用dcm:meoh:nh3(98:2:0.2)——該混合物從0％到100％——洗脫的柱層析法(biotage,10g)純化。包含產(chǎn)物的餾分被合并并且蒸發(fā)溶劑以得到白色固體。進(jìn)行進(jìn)一步的醚研制(3x6ml)以去除另外的雜質(zhì)從而得到略微不純凈的標(biāo)題化合物(60mg)。lcms-lcq:m/z[m+h]+:390.4rt:1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.42(s,1h),8.24(d,j＝4.9hz,1h),7.57(s,1h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),7.16(d,j＝4.8hz,1h),5.32(s,2h),4.26(t,j＝8.2hz,2h),3.79(s,2h),1.85(q,j＝4.0hz,2h),1.71(q,j＝4.3,3.9hz,2h),1.68-1.58(m,1h),1.46(q,j＝7.5hz,2h),0.92(d,j＝6.5hz,7h)實(shí)施例71'-((5-(氨甲基)-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮將2-[(6'-氟-2'-氧-螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基]-1-四氫吡喃-4-基-苯并咪唑-5-腈(制備實(shí)施例16，100mg，0.2400mmol)溶解在thf/nh3(6/0.5ml)的混合物中并且在20bar和45℃下使溶液以1ml/min通過(guò)h-cube中的ni-ra的小筒而氫化，持續(xù)大約45min。蒸發(fā)溶劑以留下為白色固體的標(biāo)題化合物(105mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.59-7.54(m,2h),7.16(dd,j＝8.5,1.7hz,1h),7.10(dd,j＝9.7,2.4hz,1h),7.03(dd,j＝8.2,5.3hz,1h),6.78(ddd,j＝10.4,8.3,2.4hz,1h),5.34(s,2h),4.73(tt,j＝12.2,4.3hz,1h),4.00(dd,j＝11.5,4.4hz,2h),3.74(s,2h),3.41(td,j＝11.9,1.9hz,2h),2.36(qd,j＝12.4,4.6hz,2h),1.67(q,j＝3.9hz,2h),1.62(dd,j＝13.0,3.9hz,2h),1.55(q,j＝3.8hz,2h)lcms-mdaprt:10.68m/z:421[m+h]實(shí)施例81'-((5-(氨甲基)-1-((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮向充滿氮?dú)獾臒恐邢嗬^地加入2-((6'-氟-2'-氧螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-腈(0.139g,0.32mmoles)、10％鈀碳(0.014g)、甲醇(4ml)和37％鹽酸(159μl,1.615mmol)。將燒瓶充滿氫并在氫氣氣氛下攪拌3h。將水(10ml)加入到反應(yīng)混合物，通過(guò)過(guò)濾去除催化劑并且在真空中濃縮濾液。殘?jiān)谒?20ml)和乙酸乙酯(10ml)之間分配，然后利用乙酸乙酯(2x10ml)萃取水相。使用30％氨水溶液調(diào)節(jié)水層ph＝10，并且利用乙酸乙酯(4x20ml)萃取所得到的懸浮液。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50ml)洗滌，利用硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮，得到為白色固體的1'-((5-(氨甲基)-1-((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮(0.117g,0.27mmol,84％)。所得到的固體進(jìn)一步通過(guò)從熱乙醇中重結(jié)晶而純化。m/z435.2[mh]+1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.56(s,1h),7.12(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.07(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),7.03(dd,j＝8.2,5.3hz,1h),6.77(ddd,j＝10.4,8.2,2.4hz,1h),5.29(s,2h),4.65(d,j＝4.5hz,1h),4.41(tt,j＝12.3,4.0hz,1h),3.74(s,2h),3.61(dp,j＝15.6,5.3,4.6hz,1h),2.19(qd,j＝12.6,3.3hz,2h),1.92-1.84(m,2h),1.68(q,j＝3.8hz,2h),1.56(dt,j＝8.4,3.8hz,4h),1.36-1.26(m,2h)實(shí)施例9：體外效力根據(jù)下列方案，化合物經(jīng)歷rsv融合分析并且蝕斑減少分析。rsv融合分析將hek293t/17細(xì)胞在t75培養(yǎng)瓶中在包含10％fbs和1x青霉素-鏈霉素的dulbecco培養(yǎng)基中培養(yǎng)，并且在使用前加熱至37℃。細(xì)胞通過(guò)首先簡(jiǎn)單地利用3mlpbs洗滌然后利用3tryple在37℃下孵育4min而傳代。然后將7ml培養(yǎng)基加入到燒瓶中并且細(xì)胞經(jīng)由對(duì)燒瓶底部進(jìn)行吸移(pipetting)(x3)而分散。兩個(gè)進(jìn)一步的t75燒瓶每個(gè)接種有在15ml新鮮培養(yǎng)基中的2x106個(gè)細(xì)胞。將細(xì)胞以與在6孔板上相同的密度接種在t75板上，將t75燒瓶的區(qū)域與來(lái)自6孔板的一個(gè)1.75cm半徑孔進(jìn)行比較。7.79x2ml的3x105個(gè)細(xì)胞ml-1被用于接種單個(gè)t75燒瓶。hek細(xì)胞如上面所描述從t75燒瓶去除。細(xì)胞被計(jì)數(shù)并且在新鮮培養(yǎng)基中稀釋到3x105個(gè)細(xì)胞/ml。兩個(gè)t75燒瓶每個(gè)接種有15.58ml稀釋的細(xì)胞。將要被轉(zhuǎn)染入hek細(xì)胞的質(zhì)粒dna(對(duì)于pfr-luc和pcdna3.1_gal4/nfκb)首先在包含轉(zhuǎn)染試劑fugene6(promega)的無(wú)血清培養(yǎng)基(dmem+pen/strep)中制備。轉(zhuǎn)染如下建立(luc＝pfr_luc，gal4＝pcdna3.1+_gal4/nfκb，a2_f＝pcdna3.1+_a2_f)。轉(zhuǎn)染1luc+a2_f_12gal4將無(wú)血清培養(yǎng)基放置在1.5ml微量離心管中，然后將fugene6加入至培養(yǎng)基中。將管進(jìn)行渦流1s，然后在rt下孵育5min。然后將質(zhì)粒dna加入到管，渦流1s，然后在rt下孵育15min。然后通過(guò)在端部?jī)A斜燒瓶并將試劑直接地添加至已經(jīng)在燒瓶中的培養(yǎng)基，將轉(zhuǎn)染試劑添加至適合的t75燒瓶。然后將燒瓶在其背部?jī)A斜使得培養(yǎng)基能夠完全地混合而不干擾細(xì)胞，然后將燒瓶放置在正確的位置并且在37℃和5％co2下孵育過(guò)夜。在圓底聚丙烯96孔板中1:3以十二點(diǎn)稀釋曲線稀釋化合物以得到3.3μm、1μm、500nm、200nm或100nm的最高濃度[最終濃度]。對(duì)照化合物通常在100nm的濃度下運(yùn)行。然后對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并在新鮮培養(yǎng)基中稀釋至4x105個(gè)細(xì)胞/ml。將50μl的轉(zhuǎn)染群體加入到分析板的所有孔中。將100μl稀釋的化合物(2排/化合物)、標(biāo)準(zhǔn)曲線(一排)和對(duì)照(100nmrv(100％抑制，四個(gè)孔)，dmso(0％抑制，八個(gè)孔))加入至適合的孔中。50μl的稀釋的(4x105個(gè)細(xì)胞/ml)群體2細(xì)胞，當(dāng)然后被加入到所有的孔時(shí)。然后在37℃和5％co2下孵育板持續(xù)24h。緩沖液被制備用于熒光素酶分析(20mm兩性離子緩沖劑，10mmmgso4，1mmedta，10mmdtt)和裂解并在20℃下儲(chǔ)存。(25mmtris-磷酸鹽，8mmmgcl2，1mmdtt，1％tritonx-100，15％甘油)。制備熒光素底物并在-80℃下儲(chǔ)存(100mmtris-hcl，15.76g/l，輔酶a，10.36g/l，23.5mm熒光素，7.48g/l，26.6mmatp，14.66g/l在適合的時(shí)間點(diǎn)處如下測(cè)量發(fā)光：(a)熒光素酶將培養(yǎng)基丟棄入virkon并且利用100ulpbs/孔洗滌板。將20ul/孔的裂解緩沖液加入到每個(gè)孔并且在rt下振蕩孵育5min。將熒光素以1:50的稀釋加入到laab以得到工作熒光素緩沖液。加入100μl工作熒光素緩沖液至每個(gè)孔并且立即測(cè)量發(fā)光。(b)刃天青將培養(yǎng)基丟棄入virkon并且將100ulsfm+20ulcelltitre-blue溶液加入到每個(gè)孔。將板在37℃、5％co2下孵育2h。試鹵靈熒光在590nm下測(cè)量。蝕斑減少分析：將vero細(xì)胞接種在96孔板中，以補(bǔ)充有3％fcs的optimem的100μl體積以4x104個(gè)細(xì)胞/孔的濃度。在37℃在濕潤(rùn)的5％co2氣氛中孵育過(guò)夜之后，細(xì)胞的單層應(yīng)當(dāng)是大約90％融合的。將抗病毒化合物在u形底96孔板中的預(yù)熱的無(wú)血清(sf)optimem中滴定。對(duì)于dmso溶液中的化合物，在100％dmso中的滴定首先進(jìn)行并且每種濃度單獨(dú)地加入至在4％dmso下在sf培養(yǎng)基中2x最終濃度，然后與病毒混合(含有病毒的2％最終dmso)。然后從細(xì)胞中去除培養(yǎng)基并且替換為pbs(100μl/孔)。rsv原液被解凍并且在sfoptimem培養(yǎng)基中稀釋至4000pfu/mll。將相等體積的病毒加入到滴定板上的化合物。從細(xì)胞去除pbs，然后將細(xì)胞利用病毒/化合物溶液(50μl/孔)孵育。細(xì)胞在37℃+5％co2加濕培養(yǎng)箱中孵育2h以使其感染。去除接種液并將培養(yǎng)基(optimem+1％fcs)加入到細(xì)胞(100μl/孔)。隨后將細(xì)胞在37℃+5％co2下在加濕培養(yǎng)箱中孵育48h。免疫染色過(guò)程：從細(xì)胞去除培養(yǎng)基并且利用pbs洗滌單層。細(xì)胞利用在pbs中的冰凍80％丙酮(100μl/孔)在-20℃下固定20分鐘。去除固定劑并且將板倒置使細(xì)胞干燥30min。將封閉液(5％脫脂牛奶粉末在pbs-t中)加入到細(xì)胞(150μl/孔)并且在室溫下孵育板持續(xù)30min。去除封閉液并且利用pbs-t洗滌板一次。將封閉液中的一次抗體加入到板(50μl/孔)并且在37℃下孵育1h。然后用pbs-t洗滌板三次。將封閉液中的二次抗體加入到板(50μl/孔)并且在37℃下在黑暗中孵育1h。如上面所述洗滌板然后干燥10min。以42μm，中等品質(zhì)和5級(jí)強(qiáng)度的分辨率在800nm通道中在odysseyimager(li-corbiosciences)上掃描板。數(shù)據(jù)分析：保存獲得的圖像并且利用計(jì)算機(jī)成像軟件的幫助計(jì)數(shù)蝕斑數(shù)目。化合物的ec50值衍生自使用graphpadprism軟件獲得的劑量反應(yīng)曲線[三個(gè)可變的log(抑制劑)vs反應(yīng)]。結(jié)果表1實(shí)施例10：體外藥代動(dòng)力學(xué)使化合物經(jīng)歷下列分析以調(diào)查肝臟微粒體穩(wěn)定性、滲透性、血漿蛋白結(jié)合并計(jì)算分配/分布系數(shù)。微粒體孵育：實(shí)驗(yàn)過(guò)程混合的(pooled)人肝臟微粒體(混合的男性和女性)、混合的大鼠肝臟微粒體(雄性spraguedawley大鼠)和混合的狗肝臟微粒體(雄性beagle狗)購(gòu)買自聲譽(yù)良好的商業(yè)供應(yīng)商并且在使用前儲(chǔ)存在-80℃下。在添加nadph(最終濃度1mm)以開始反應(yīng)之前，將微粒體(最終蛋白濃度0.5mg/ml)、0.1m磷酸鹽緩沖液ph7.4和測(cè)試化合物(最終底物濃度3μm；最終dmso濃度0.25％)在37℃下預(yù)孵育。最終孵育體積是50μl。對(duì)照孵育包括其中0.1m磷酸鹽緩沖液ph7.4代替nadph(減去nadph)被添加測(cè)試的每個(gè)化合物。兩個(gè)對(duì)照化合物包含有每個(gè)物種。對(duì)于每個(gè)測(cè)試化合物，所有孵育單獨(dú)地進(jìn)行?；衔锉环跤?、5、15、30和45min。對(duì)照(減去nadph)僅被孵育45min。在適合的時(shí)間點(diǎn)時(shí)通過(guò)將25μl的孵育物轉(zhuǎn)移至50μl甲醇而停止反應(yīng)。終止板在4℃下以2,500rpm離心20min以沉淀蛋白質(zhì)。在蛋白沉淀之后，樣本上清液在多達(dá)4種化合物的盒中合并，加入內(nèi)標(biāo)并且通過(guò)lc-ms/ms分析樣本。從針對(duì)時(shí)間的ln峰值面積比率(化合物峰值面積/內(nèi)標(biāo)峰值面積)的曲線，確定線的梯度。隨后，計(jì)算半衰期和內(nèi)在清除率。mdr1-mdck滲透性：實(shí)驗(yàn)過(guò)程使用自nih(rockville,md,usa)獲得的在6-30傳代數(shù)目之間的mdr1-mdck細(xì)胞。以3.4x105個(gè)細(xì)胞/cm2將細(xì)胞接種至milliporemultiscreentranswell板上。將細(xì)胞在dmem中培養(yǎng)并且在第3天時(shí)更換培養(yǎng)基。在第4天時(shí)，進(jìn)行滲透性研究。細(xì)胞培養(yǎng)物和分析孵育在37℃下在5％co2的氣氛以及95％的相對(duì)濕度中進(jìn)行。在分析的那天，通過(guò)在期望的ph下升溫至37℃利用hanksbalancedsaltsolution(hbss)清洗基底外側(cè)和頂表面二者來(lái)制備單層。然后在期望的ph下在頂端和基底外側(cè)隔室二者中利用hbss孵育細(xì)胞40min以穩(wěn)定生理學(xué)參數(shù)。通過(guò)利用分析緩沖液稀釋測(cè)試化合物來(lái)制備給藥溶液以得到10μm的最終測(cè)試化合物濃度(1％v/v的最終dmso濃度)。熒光完整性標(biāo)記物熒光黃也包含在給藥溶液中。分析標(biāo)準(zhǔn)物由測(cè)試化合物dmso稀釋液制備并且被轉(zhuǎn)移至緩沖液，維持1％v/vdmso濃度。對(duì)于a-b滲透性的評(píng)估，從頂端隔室去除hbss并且替換為測(cè)試化合物給藥溶液。頂端隔室插入物然后被放置在包含新鮮緩沖液(包含1％v/vdmso)的同伴板(companionplate)中。對(duì)于b-a滲透性的評(píng)估，從同伴板去除hbss并且替換為測(cè)試化合物給藥溶液。將新鮮緩沖液(包含1％v/vdmso)加入到頂端隔室插入物，其然后被放置入同伴板中。在60min時(shí)，頂端隔室插入物和同伴板被分離并且頂端和基底外側(cè)樣本被稀釋用于分析。測(cè)試化合物滲透性一式兩份被評(píng)估。已知滲透性特征的化合物在每個(gè)分析板上作為對(duì)照運(yùn)行。使用利用樣本的適合稀釋的8點(diǎn)校準(zhǔn)通過(guò)lc-ms/ms盒分析定量測(cè)試和對(duì)照化合物。起始濃度(c0)由給藥溶液確定并且實(shí)驗(yàn)恢復(fù)由c0以及頂端和基底外側(cè)隔室濃度二者計(jì)算。貫穿實(shí)驗(yàn)的單層的完整性通過(guò)使用熒光分析檢測(cè)熒光黃滲透來(lái)檢查。如果單層已經(jīng)被破壞，則熒光黃滲透是高的。蛋白結(jié)合測(cè)定：實(shí)驗(yàn)過(guò)程測(cè)試化合物的溶液(5μm，0.5％最終dmso濃度)在緩沖液(ph7.4)和100％物種特異性血漿中制備。使用平衡透析利用由半透膜分離的兩個(gè)隔室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將緩沖溶液加入至膜的一側(cè)并且血漿溶液加入至另一側(cè)。在平衡之后，樣本取自膜的兩側(cè)。標(biāo)準(zhǔn)物在血漿和緩沖液中制備并且在37℃下孵育。測(cè)試化合物孵育一式兩份進(jìn)行。對(duì)照化合物包含在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中。每一批化合物的溶液合并入兩個(gè)組(無(wú)蛋白和包含蛋白)，然后通過(guò)lc-ms/ms使用兩個(gè)組的無(wú)蛋白(7個(gè)點(diǎn))和包含蛋白的溶液(6個(gè)點(diǎn))的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物分析盒。logd測(cè)定：實(shí)驗(yàn)過(guò)程將0.1m磷酸鹽緩沖液ph7.4(利用辛醇飽和)加入到包含1mg固體測(cè)試化合物的小瓶中并且混合并超聲處理溶液持續(xù)大約15min。將溶液轉(zhuǎn)移至管，離心并且吸去頂部的上清液，留下底部的任何固體化合物。該上清液然后通過(guò)0.2μm過(guò)濾器進(jìn)行注射器過(guò)濾以產(chǎn)生初始溶液。包含磷酸鹽緩沖液中不同比率的辛醇和化合物的三個(gè)小瓶被制備從而覆蓋一系列l(wèi)ogd值?；旌闲∑恐疗胶?，然后離心以確保兩相完全分離，然后去除辛醇并分析緩沖液樣本。來(lái)自相應(yīng)小瓶的水溶液然后在四個(gè)盒中合并并且使用通用的lc-ms/ms條件分析。每個(gè)小瓶中的化合物的量針對(duì)6點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)定量，該標(biāo)準(zhǔn)曲線通過(guò)連續(xù)地稀釋初始溶液產(chǎn)生。然后由這些濃度中計(jì)算logd。logp測(cè)定logp值利用可得自chemaxon的軟件使用在viswanadhan等；j.chem.inf.comput.sci.1989；29:163-172中描述的方法進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果表2實(shí)施例11：體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)在雄性spraguedawley大鼠的體內(nèi)以1mg/kg(iv)和10mg/kg(po)的劑量研究。方法spraguedawley大鼠經(jīng)由靜脈內(nèi)和口服施用利用實(shí)驗(yàn)化合物治療。在化合物的給藥之后，使用用于每種施用途徑的三只動(dòng)物在十個(gè)時(shí)間點(diǎn)處連續(xù)血液取樣。靜脈內(nèi)彈丸注射以1mg/kg的劑量并且在1mgml的濃度下在40:60二甲基乙酰胺/鹽水(0.9％w/v鹽水)中被施用。稱量動(dòng)物并且使用在200-250g之間的動(dòng)物。在給藥后0.02、0.08、0.25、0.50、1、2、4、6、8和24小時(shí)收集連續(xù)血液樣本。觀察動(dòng)物的任何明顯的臨床跡象或征兆。血液樣本被遞送入抗凝劑(肝素鈉)并且在4℃下離心。血漿樣本隨后在低于-20℃下在分析之前冰凍儲(chǔ)存。在利用乙腈的蛋白沉淀之后，使用電噴霧電離利用串聯(lián)液相色譜法/質(zhì)譜法分析樣本。采用具有內(nèi)標(biāo)物的全矩陣曲線并且計(jì)算pk參數(shù)。以類似的方式，通過(guò)管飼法以5或10mg/kg的劑量在5mg/ml的濃度下在1％甲基纖維素(sigmam7140)，0.1％tween80——在水中——中進(jìn)行口服施用。如上面所描述獲得連續(xù)樣本。結(jié)果表3比較實(shí)施例1：體外效力實(shí)施例9的方案重復(fù)用于rv039(1'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮；在wo2013/068769中如實(shí)施例2的化合物鑒定的)。結(jié)果rsv融合分析rsv蝕斑減少分析ic50(nm)ic50(nm)1031表4比較實(shí)施例2：體外藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)施例10的方案重復(fù)用于rv039，其是1'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮(在wo2013/068769中如實(shí)施例2的化合物鑒定的)。結(jié)果表5比較實(shí)施例3：體外藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)施例11的方案重復(fù)用于rv039(1'-((5-(氨甲基)-1-異戊基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環(huán)丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮；在wo2013/068769中如實(shí)施例2的化合物鑒定的)。rv039以1mg/kg(iv)和5mg/kg(po)的劑量被施用。結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)值分布體積(l/kg)47tmaxpo(hr)7.3生物利用度(％)4.5％表6實(shí)施例11：水性制劑根據(jù)如下過(guò)程，將實(shí)施例1的化合物配制為ph4的在30％w/vcaptisol(即磺丁醚-β-環(huán)糊精)中的溶液。30％w/vcaptisol(即磺丁醚-β-環(huán)糊精)的載體通過(guò)如下過(guò)程制備：稱量需要量的captisol置于適合的容器中，加入大約80％最終體積的水并磁力攪拌直到形成溶液。然后載體以及水補(bǔ)足體積。實(shí)施例1的化合物的水溶液通過(guò)如下過(guò)程制備：稱量175mg的該化合物置于適合的容器中并且加入大約80％需要體積的載體。使用鹽酸的水溶液將ph調(diào)節(jié)至ph2并且所得到的混合物被磁力攪拌直到形成溶液。然后制劑以及載體補(bǔ)足體積并且使用氫氧化鈉的水溶液將ph調(diào)節(jié)至ph4。實(shí)施例12：片劑組成片劑，每個(gè)重0.15g并且包含25mg的本發(fā)明的化合物，如下制造：對(duì)于10,000個(gè)片劑的組成本發(fā)明的化合物(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉末(30g)硬脂酸鎂(5g)將本發(fā)明的化合物、乳糖和一半玉米淀粉進(jìn)行混合。然后壓迫混合物通過(guò)篩0.5mm篩孔大小。將玉米淀粉(10g)懸浮在溫水(90ml)中。所得到的糊狀物被用于粒化粉末。顆粒被干燥并且在1.4mm篩孔大小的篩上分解為小的碎片。加入剩余量的淀粉、滑石和鎂，小心地混合并加工成片劑。實(shí)施例13：注射制劑將本發(fā)明的化合物溶解在大部分的水(35℃-40℃)中，并且利用鹽酸或氫氧化鈉酌情將ph調(diào)節(jié)至4.0-7.0。該批次用水補(bǔ)足體積并且通過(guò)無(wú)菌微孔過(guò)濾器濾入無(wú)菌10ml琥珀色玻璃小瓶(1型)中并用無(wú)菌瓶塞和頂封(overseal)進(jìn)行密封。實(shí)施例14：肌肉內(nèi)注射將本發(fā)明的化合物溶于glycofurol中。然后加入芐醇并溶解，并加入水至3ml?；旌衔锶缓笸ㄟ^(guò)無(wú)菌微孔過(guò)濾器過(guò)濾并在無(wú)菌3ml玻璃小瓶(1型)中密封。實(shí)施例15：糖漿制劑將本發(fā)明的化合物溶于甘油和大部分純凈水的混合物中。然后將苯甲酸鈉的水溶液加入到溶液，接著山梨醇溶液并最后加入調(diào)味劑。利用純凈水補(bǔ)足體積并且很好地混合。當(dāng)前第1頁(yè)12