本發(fā)明涉及如本文中所描述并定義的通式(i)的苯并咪唑-2-胺化合物，制備所述化合物的方法，可用于制備所述化合物的中間體化合物，包含所述化合物的藥物組合物和結(jié)合物，以及所述化合物作為唯一試劑或與其他活性成分結(jié)合用于制造用于治療或預(yù)防疾病、尤其是腫瘤的藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
：：本發(fā)明涉及抑制突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)的化合物，制備所述化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物和結(jié)合物，所述化合物用于制造用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途，以及可用于制備所述化合物的中間體化合物。異檸檬酸脫氫酶(idh)是細(xì)胞代謝中的關(guān)鍵酶，其將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，并且屬于通過不同電子受體的利用而定義的2個(gè)亞組。其中的兩種，異檸檬酸脫氫酶1和2使用nadp(+)作為電子受體。idh1位于細(xì)胞質(zhì)和過氧化物酶體中而idh2作為tca循環(huán)不可缺少的一部分位于線粒體中，例如在以下反應(yīng)式中：異檸檬酸+nadp+→α-酮戊二酸+co2+nadph+h+兩種酶均作為同源二聚體而發(fā)揮作用。在各種腫瘤實(shí)體——包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、急性髓細(xì)胞性白血病(aml)、軟骨肉瘤、膽管癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母細(xì)胞性t細(xì)胞淋巴瘤等——中，idh1或idh2在不同的氨基酸位置突變(balssj.actaneuropathol.2008dec；116(6):597-602,mardiser,nengljmed.2009sep10；361(11):1058-66,amarymf,jpathol.2011jul；224(3):334-43,borgerdr,oncologist.2012；17(1):72-9,shibatat,amjpathol.2011mar；178(3):1395-402,ghiamaf,oncogene.2012aug16；31(33):3826,cairnsra,blood.2012feb23；119(8):1901-3)。這種突變總是雜合的和相互排斥的。已發(fā)現(xiàn)，這些突變中的大多數(shù)位于酶的催化結(jié)構(gòu)域中的關(guān)鍵位置上(負(fù)責(zé)2-氧戊二酸配位)，例如idh1r100、idh1r132、idh1g97和idh2r140、idh2r172(dangl.,nature,2009dec10；462(7274):739-44)。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，超過70％的非原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是idh1突變的，而在92.7％的idh1突變的腫瘤中，精氨酸被組氨酸代替(idh1r132h)(hartmannc,actaneuropathol.2009oct；118(4):469-74)。野生型氨基酸在那些催化殘基處的替代導(dǎo)致了酶的新變體(neomorphic)活性，從而將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為r-2-羥基戊二酸(2-hg)。2-hg是代謝廢物，也是一種腫瘤代謝物，并且其被認(rèn)為有助于腫瘤生成(dangl.,nature,2009dec10；462(7274):739-44)，在正常細(xì)胞中僅產(chǎn)生非常低的水平的2-hg，但含idh突變的細(xì)胞則產(chǎn)生高水平的2-hg。在具有idh突變的腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了大量的2-hg。還記載了在具有高2-hg水平的其他病癥的患者中的idh突變，例如在以超生理水平的2-hg(2-hg酸尿)為特征的罕見的神經(jīng)代謝紊亂中(kranendijkm,science.2010oct15；330(6002):336)。因此，idh突變及其新變體活性的抑制是用于腫瘤和其他idh突變相關(guān)疾病的潛在的治療選項(xiàng)。wo02/092575a1涉及作為膜融合相關(guān)事件(例如輸血(transfusion))的抑制劑的苯并咪唑化合物。wo03/007945a1和wo02/04425a2特別涉及作為rna依賴性rna聚合酶的抑制劑的苯并咪唑化合物。wo2009/059214a1涉及一種β-結(jié)合的苯并咪唑衍生物。wo2008/153701a1涉及作為ksp驅(qū)動(dòng)蛋白活性抑制劑的苯并咪唑化合物。wo2005/121132a1涉及具有抗hcv作用的稠合雜環(huán)化合物。ep0385850a2公開了用于治療心血管疾病和十二指腸潰瘍的苯并咪唑和氮雜苯并咪唑衍生物。wo00/32578a1公開了作為玻連蛋白受體拮抗劑的苯并咪唑化合物。wo2004/085425a1特別公開了具有vegfr/kdr抑制活性的苯并咪唑化合物。ep1810677a1公開了作為gpr40受體功能調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑化合物。ep1069124a1公開了作為orl1-受體激動(dòng)劑的2-苯并咪唑胺化合物。wo2010/034796a1公開了作為屬于類二十烷酸和谷胱甘肽代謝家族中的膜相關(guān)蛋白的酶的抑制劑的苯并咪唑化合物。wo2009/116074a2公開了作為大麻素調(diào)節(jié)劑的取代的苯并咪唑。wo03/074515a1公開了作為tie-2和/或vegfr-2抑制劑的苯并咪唑衍生物。wo2005/044793a2特別公開了作為crf受體拮抗劑的苯并咪唑化合物。wo2006/099379a2公開了作為β-分泌酶抑制劑的吲哚衍生物。wo2010/100249a1特別公開了作為微粒體前列腺素e2合酶-1的抑制劑的苯并咪唑化合物。然而，上述現(xiàn)有技術(shù)沒有記載如本文所定義的特定取代的本發(fā)明的通式(i)的苯并咪唑化合物，或如本文中所描述并定義的以及如下文稱為“本發(fā)明的化合物”的其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，或其藥理活性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，所述本發(fā)明化合物具有出人意料的和有利的性質(zhì)，這構(gòu)成本發(fā)明的基礎(chǔ)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述的本發(fā)明的化合物有效地抑制了突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)，因此可用于治療或預(yù)防不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，或伴隨有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，例如血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或其轉(zhuǎn)移瘤，例如白血病和骨髓增生異常綜合征，包括血管免疫母細(xì)胞性t細(xì)胞淋巴瘤在內(nèi)的惡性淋巴瘤，包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的頭頸部腫瘤(例如間變性星形細(xì)胞瘤，彌漫性星形細(xì)胞瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，繼發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)，包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部的腫瘤，包括膽管癌在內(nèi)的胃腸腫瘤，內(nèi)分泌腫瘤，乳腺癌及其他婦科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，皮膚腫瘤，以及包括軟骨肉瘤在內(nèi)的肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移瘤。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：根據(jù)第一方面，本發(fā)明包括通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、氰基、(c1-c6-烷基)-s-以及(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；r6表示氫原子或鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基以及c1-c6-烷氧基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-以及(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-；r14和r15彼此獨(dú)立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-以及雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13、以及-c(＝o)nh2；或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基；所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素以及氰基；或所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代；r16表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、ho-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、苯基、雜芳基以及4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；r17表示選自以下的基團(tuán)：-n(r14)r15以及c1-c6-烷氧基。本文中提及的術(shù)語優(yōu)選具有以下含義：術(shù)語“鹵原子”、“鹵素-”或“鹵-”應(yīng)理解為意指氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語“c1-c6-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和的一價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其異構(gòu)體。特別地，所述基團(tuán)具有1、2、3或4個(gè)碳原子(“c1-c4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基，更特別地具有1、2或3個(gè)碳原子(“c1-c3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。術(shù)語“-c1-c8-亞烷基-”理解為優(yōu)選意指具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的二價(jià)的直鏈或支鏈的飽和烴鏈(或“系鏈(tether)”)，例如-ch2-(“亞甲基”或“-c1-亞烷基-”)或例如-ch2-ch2-(“亞乙基”或“-c2-亞烷基-”)、-ch2-ch2-ch2-、-c(h)(ch3)-ch2-或-c(ch3)2-(“亞丙基”或“-c3-亞烷基-”)，或例如-ch2-c(h)(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-)、-ch2-ch2-ch2-ch2-(“亞丁基”或“-c4-亞烷基-”)、“-c5-亞烷基-”例如-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-(“正亞戊基”)，或“-c6-亞烷基-”例如-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-(“正亞己基”)。特別地，所述亞烷基系鏈具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子(“-c1-c5-亞烷基-”)，更特別具有1或2個(gè)碳原子(“-c1-c2-亞烷基-”)，或3、4或5個(gè)碳原子(“-c3-c5-亞烷基-”)。術(shù)語“c1-c6-鹵代烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指直鏈或支鏈的飽和的一價(jià)烴基，其中術(shù)語“c1-c6-烷基”如上定義并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的鹵原子(即一個(gè)鹵原子獨(dú)立于另一個(gè))替換。特別地，所述鹵原子為f。所述c1-c6-鹵代烷基為，例如-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3或ch2ch2cf3。術(shù)語“c1-c6-烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指式-o-(c1-c6-烷基)的直鏈或支鏈的飽和的一價(jià)基團(tuán)，其中術(shù)語“c1-c6-烷基”如上定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構(gòu)體。術(shù)語“c1-c6-鹵代烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指如上所定義的直鏈或支鏈的飽和的一價(jià)c1-c6-烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的鹵原子替換。特別地，所述鹵原子為f。所述c1-c6-鹵代烷氧基為，例如-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或-och2cf3。術(shù)語“c2-c6-烯基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，特別地具有2或3個(gè)碳原子(“c2-c3-烯基”)，應(yīng)理解，在所述烯基含有多于一個(gè)雙鍵的情況下，所述雙鍵可以彼此孤立或彼此共軛。所述烯基為，例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基(z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(e)-3-甲基戊-3-烯基、(z)-3-甲基戊-3-烯基、(e)-2-甲基戊-3-烯基、(z)-2-甲基戊-3-烯基、(e)-1-甲基戊-3-烯基、(z)-1-甲基戊-3-烯基、(e)-4-甲基戊-2-烯基、(z)-4-甲基戊-2-烯基、(e)-3-甲基戊-2-烯基、(z)-3-甲基戊-2-烯基、(e)-2-甲基戊-2-烯基、(z)-2-甲基戊-2-烯基、(e)-1-甲基戊-2-烯基、(z)-1-甲基戊-2-烯基、(e)-4-甲基戊-1-烯基、(z)-4-甲基戊-1-烯基、(e)-3-甲基戊-1-烯基、(z)-3-甲基戊-1-烯基、(e)-2-甲基戊-1-烯基、(z)-2-甲基戊-1-烯基、(e)-1-甲基戊-1-烯基、(z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(e)-3-乙基丁-2-烯基、(z)-3-乙基丁-2-烯基、(e)-2-乙基丁-2-烯基、(z)-2-乙基丁-2-烯基、(e)-1-乙基丁-2-烯基、(z)-1-乙基丁-2-烯基、(e)-3-乙基丁-1-烯基、(z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(e)-1-乙基丁-1-烯基、(z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(e)-2-丙基丙-1-烯基、(z)-2-丙基丙-1-烯基、(e)-1-丙基丙-1-烯基、(z)-1-丙基丙-1-烯基、(e)-2-異丙基丙-1-烯基、(z)-2-異丙基丙-1-烯基、(e)-1-異丙基丙-1-烯基、(z)-1-異丙基丙-1-烯基、(e)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特別地，所述基團(tuán)為乙烯基或烯丙基。術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指含有3、4、5或6個(gè)碳原子的飽和的一價(jià)的單環(huán)烴環(huán)。所述c3-c6-環(huán)烷基為，例如單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)。術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷氧基”應(yīng)理解為意指式-o-(c3-c6-環(huán)烷基)的飽和的一價(jià)的單環(huán)烴基，其中術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷基”如上定義，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。術(shù)語“4至6元雜環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指含有3、4或5個(gè)碳原子且含一個(gè)或兩個(gè)雜原子的基團(tuán)的飽和的一價(jià)單環(huán)烴環(huán)，所述含雜原子的基團(tuán)選自：o、s、s(＝o)、s(＝o)2、nh和c(＝o)；其中4元雜環(huán)烷基僅含有一個(gè)選自以下的含雜原子的基團(tuán)：o、s、s(＝o)、s(＝o)2、nh和c(＝o)。所述4至6元雜環(huán)烷基通過任何一個(gè)碳原子或通過，如果存在的話，氮原子連接至分子的其余部分。特別地，不限于此，所述雜環(huán)烷基可為4元環(huán)，例如氮雜環(huán)丁烷基或氧雜環(huán)丁烷基；或5元環(huán)，例如四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基或吡唑烷基；或6元環(huán)，例如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基或哌嗪基。術(shù)語“雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)環(huán)原子(“5至14元雜芳基”基團(tuán))、特別是5或6或9或10個(gè)原子且含有至少一個(gè)可相同或不同的雜原子的一價(jià)的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳環(huán)體系，所述雜原子為例如氧、氮或硫，此外在每種情況下均可為苯并稠合的。特別地，雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噸基(xanthenyl)和氧雜環(huán)庚烯基(oxepinyl)。通常，除非另有提及，雜芳基包括其所有可能的異構(gòu)體形式，例如其位置異構(gòu)體。因此，對(duì)于一些說明性的非限制性實(shí)例，術(shù)語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或術(shù)語噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。本文通篇所使用的術(shù)語“c1-c6”——例如在“c1-c6-烷基”、“c1-c6-鹵代烷基”、“c1-c6-烷氧基”或“c1-c6-鹵代烷氧基”的定義的上下文中——應(yīng)理解為意指具有1至6的有限數(shù)目的碳原子(即1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子)的烷基。還應(yīng)進(jìn)一步理解為，所述術(shù)語“c1-c6”應(yīng)解釋為其中所包括的任何子范圍，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5；特別為c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更特別為c1-c4；在“c1-c6-鹵代烷基”或“c1-c6-鹵代烷氧基”的情況下，甚至更特別為c1-c2。類似地，如本文中所使用的，本文通篇所使用的術(shù)語“c2-c6”——例如在“c2-c6-烷基”和“c2-c6-烯基”的定義的上下文中——應(yīng)理解為意指具有2至6的有限數(shù)目的碳原子(即2、3、4、5或6個(gè)碳原子)的烯基或炔基。還應(yīng)進(jìn)一步理解為，所述術(shù)語“c2-c6”應(yīng)解釋為其中所包括的任何子范圍，例如c2-c6、c3-c5、c3-c4、c2-c3、c2-c4、c2-c5；特別為c2-c3。此外，如本文中所使用的，本文通篇所使用的術(shù)語“c3-c6”——例如在“c3-c6-環(huán)烷基”的定義的上下文中——應(yīng)理解為意指具有3至6的有限數(shù)目的碳原子(即3、4、5或6個(gè)碳原子)的環(huán)烷基。還應(yīng)進(jìn)一步理解為，所述術(shù)語“c3-c6”應(yīng)解釋為其中所包括的任何子范圍，例如c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c5-c6；特別為c3-c6。術(shù)語“取代的”意指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被從指定基團(tuán)中選擇的基團(tuán)替換，條件是不超過指定的原子在現(xiàn)有情況下的正常化合價(jià)，并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合只有在這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才允許。術(shù)語“任選取代的”意指用特定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分任選取代。如果取代基由多于一個(gè)的部分組成，如在例如(c1-c4-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-的情況下，在取代基的開頭或末端的連字符標(biāo)記與分子其余部分的連接點(diǎn)。環(huán)體系取代基意指連接到芳族或非芳族環(huán)體系的取代基，其例如替換了環(huán)體系上的可用氫。如本文中所使用的，例如在本發(fā)明的通式的化合物的取代基的定義中的術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)”應(yīng)理解為意指“一個(gè)、二個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)，特別為一個(gè)、二個(gè)、三個(gè)或四個(gè)，更特別為一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)，甚至更特別為一個(gè)或兩個(gè)”。如本文中所使用的，術(shù)語“離去基團(tuán)”是指在化學(xué)反應(yīng)中被替換為帶有結(jié)合電子的穩(wěn)定類型的原子或原子團(tuán)。優(yōu)選地，離去基團(tuán)選自：鹵素，特別為氯、溴或碘，甲磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，九氟丁磺酰氧基，(4-溴苯)磺酰氧基，(4-硝基苯)磺酰氧基，(2-硝基苯)磺酰氧基，(4-異丙基苯)磺酰氧基，(2,4,6-三異丙基苯)磺酰氧基，(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基，(4-叔丁基苯)磺酰氧基，苯磺酰氧基以及(4-甲氧基苯)磺酰氧基。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體定義為其中至少一個(gè)原子被原子數(shù)相同但原子質(zhì)量不同于在自然界中通?；蛑饕l(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子所替換的化合物?？杉{入本發(fā)明的化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分別為2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本發(fā)明化合物的某些同位素變體，例如其中納入一種或多種放射性同位素如3h或14c的同位素變體可用于藥物和/或底物組織分布研究。氚化和碳-14即14c同位素因其易于制備和易于檢測而是特別優(yōu)選的。此外，由于更大的代謝穩(wěn)定性，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求，用同位素如氘取代可提供某些治療優(yōu)勢，因此在一些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明的化合物的同位素變體通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法——例如通過說明性方法或通過下文實(shí)施例中描述的制備方法使用合適試劑的適當(dāng)同位素變體——制備。在本文中使用的復(fù)數(shù)形式的詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物等，也表示單一的化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、水合物、溶劑合物等?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”意味著化合物足夠穩(wěn)定從而從反應(yīng)混合物中分離至有用的純度，并且配制成有效的治療劑。本發(fā)明的化合物任選地含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，這取決于所需的各種取代基的位置和性質(zhì)。不對(duì)稱碳原子以(r)或(s)構(gòu)型存在，在單個(gè)不對(duì)稱中心的情況下產(chǎn)生外消旋混合物，以及在多個(gè)不對(duì)稱中心的情況下產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體混合物。在某些情況下，由于給定鍵——例如與指定化合物的兩個(gè)取代的芳環(huán)鄰接的中心鍵——的受限制的旋轉(zhuǎn)，也可能存在不對(duì)稱性。本發(fā)明的化合物任選地含有不對(duì)稱的硫原子，例如不對(duì)稱的亞砜，其結(jié)構(gòu)為：例如其中*表示可結(jié)合至分子的其余部分的原子。環(huán)上的取代基也可以順式或反式形式存在。意在將所有這些構(gòu)型(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物為產(chǎn)生更需要的生物活性的化合物。本發(fā)明的化合物的分離的、純的或部分純化的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體或外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類材料的純化和分離可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來完成。光學(xué)異構(gòu)體可通過根據(jù)常規(guī)方法拆分外消旋混合物而獲得，例如通過使用光學(xué)活性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽或通過形成共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體。合適的酸的實(shí)例為酒石酸、二乙酰酒石酸、二對(duì)甲苯甲酰基酒石酸和樟腦磺酸。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可基于各自非對(duì)映異構(gòu)體的物理和/或化學(xué)差異通過本領(lǐng)域已知的方法例如通過色譜法或分級(jí)結(jié)晶而分離成其各自的非對(duì)映異構(gòu)體。然后將光學(xué)活性的堿或酸從分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽中釋放出來。用于分離光學(xué)異構(gòu)體的不同方法包括使用手性色譜法(例如，手性hplc柱)，有或沒有常規(guī)衍生化，最優(yōu)地選擇以使對(duì)映異構(gòu)體的分離最大化。合適的手性hplc柱由daicel制造，例如chiracelod和chiraceloj等等，均可常規(guī)地選擇。有或沒有衍生化的酶分離也是有用的。本發(fā)明的光學(xué)活性化合物同樣可通過利用光學(xué)活性起始材料的手性合成來獲得。為了限定類型彼此不同的異構(gòu)體，參照upacrulessectione(pureapplchem45,11-30,1976)。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，以單一立體異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體(例如r-或s-異構(gòu)體，或e-或z-異構(gòu)體)的任意比例的混合物的形式。本發(fā)明的化合物的單一立體異構(gòu)體(例如單一對(duì)映異構(gòu)體或單一非對(duì)映異構(gòu)體)的分離通過任何合適的現(xiàn)有技術(shù)方法如色譜法、尤其是手性色譜法來實(shí)現(xiàn)。此外，本發(fā)明的化合物還可以互變異構(gòu)體的形式存在。例如，含有吡唑部分作為雜芳基的本發(fā)明的任意化合物例如均可以1h互變異構(gòu)體或2h互變異構(gòu)體或甚至是以任意量的所述兩種異構(gòu)體的混合物而存在，或三唑部分例如可以1h互變異構(gòu)體、2h互變異構(gòu)體或4h互變異構(gòu)體或甚至是以任意量的所述1h、2h和4h互變異構(gòu)體的混合物而存在。另一個(gè)實(shí)例還涉及可以互變異構(gòu)體存在的二羥基噁唑，它們兩個(gè)如下所示：本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有可能的互變異構(gòu)體，以單一互變異構(gòu)體或所述互變異構(gòu)體的任意比例的任何混合物的形式。此外，本發(fā)明的化合物可以n-氧化物存在，其定義為本發(fā)明的化合物的至少一個(gè)氮被氧化。本發(fā)明包括所有這些可能的n-氧化物。本發(fā)明還涉及本文中所公開的化合物的有用形式，例如代謝物，水合物，溶劑合物，前藥，鹽、特別是藥學(xué)上可接受的鹽，以及共沉淀物。本發(fā)明的化合物可以水合物或溶劑合物的形式存在，其中本發(fā)明的化合物含有極性溶劑(特別是水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格的結(jié)構(gòu)元素。極性溶劑、特別是水的量可以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的比例存在。在化學(xué)計(jì)量的溶劑合物的情況下，例如水合物，半-(hemi-)、半-(semi-)、單-、一倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物分別是可能的。本發(fā)明包括所有這些水合物或溶劑合物。此外，本發(fā)明的化合物可以游離形式存在，例如以游離堿或游離酸或兩性離子的形式，或可以鹽的形式存在。所述鹽可為任何鹽，有機(jī)或無機(jī)加成鹽，特別是通常用于制藥業(yè)的任何藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)加成鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的相對(duì)無毒的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。例如參見s.m.berge等人“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.1977,66,1-19。本發(fā)明的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽可為例如在鏈或環(huán)中具有氮原子的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽，例如其具有足夠的堿性，例如與無機(jī)酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸；或例如與有機(jī)酸的酸加成鹽，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、雙羥萘酸、果膠酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫代氰酸。此外，本發(fā)明的化合物的另一種合適的藥學(xué)上可接受的具有足夠的酸性的鹽是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽或與具有生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環(huán)己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak堿、1-氨基-2,3,4-丁三醇的鹽。此外，堿性含氮基團(tuán)可用以下試劑季銨化：例如低級(jí)烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯；以及硫酸二戊酯，長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬質(zhì)?；然铩寤锖偷饣?，芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將還認(rèn)識(shí)到，所要求保護(hù)的化合物的酸加成鹽可通過多種已知方法中的任何一種通過使該化合物與合適的無機(jī)或有機(jī)酸的反應(yīng)來制備?；蛘?，本發(fā)明的酸性化合物的堿金屬和堿土金屬鹽通過各種已知方法使本發(fā)明的化合物與合適的堿反應(yīng)來制備。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的鹽，以單一鹽或所述鹽的任意比例的任何混合物的形式。在本文中，特別是在合成中間體和本發(fā)明的實(shí)例的實(shí)驗(yàn)部分中，當(dāng)將化合物作為與相應(yīng)的堿或酸的鹽形式提及時(shí)，所述鹽形式(其通過各自的制備和/或純化方法獲得)的準(zhǔn)確化學(xué)計(jì)量組成在大多數(shù)情況下是未知的。除非另有規(guī)定，化學(xué)名稱或結(jié)構(gòu)式的后綴例如“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna+”等應(yīng)理解為不是化學(xué)計(jì)量規(guī)格，而僅僅是鹽形式。這類似地適用于其中合成中間體或?qū)嵗衔锘蚱潲}已經(jīng)通過所述制備和/或純化方法以具有(如果定義)未知化學(xué)計(jì)量組成的溶劑合物(例如水合物)的形式獲得的情況。如本文中所用的，術(shù)語“可體內(nèi)水解的酯”應(yīng)理解為意指本發(fā)明的含有羧基或羥基的化合物的可體內(nèi)水解的酯，例如在人體或動(dòng)物體中水解產(chǎn)生母酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。關(guān)于羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯包括例如烷基酯，環(huán)烷基酯，和任選取代的苯基烷基酯、特別是芐基酯；c1-c6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；c1-c6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，酞基(phthalidyl)酯；c3-c8環(huán)烷氧基-羰基氧基-c1-c6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環(huán)戊-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基甲基；以及c1-c6-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基，并且可在本發(fā)明的化合物中的任何羧基處形成。本發(fā)明的含有羥基的化合物的可體內(nèi)水解的酯包括無機(jī)酯如磷酸酯和[α]-酰氧基烷基醚，以及相關(guān)化合物，其由于酯斷裂的體內(nèi)水解而產(chǎn)生母羥基。[α]-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。關(guān)于羥基的可體內(nèi)水解酯的形成基團(tuán)的選擇包括烷?；?、苯甲?；⒈揭阴；约叭〈谋郊柞；捅揭阴；?、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚽-(二烷基氨基乙基)-n-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧乙?；１景l(fā)明包括所有這些酯。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，或作為單一多晶型物或作為多于一種多晶型物的任意比例的混合物。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r1表示鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、氰基、(c1-c6-烷基)-s-以及(c1-c6-鹵代烷基)-s-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、(c1-c6-烷基)-s-以及(c1-c6-鹵代烷基)-s-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基以及(c1-c6-鹵代烷基)-s-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷基)-s-以及(c1-c3-鹵代烷基)-s-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基以及(c1-c3-鹵代烷基)-s-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：乙基、乙氧基、氰基、-cf3、-ocf3、-scf3、異丙基、異丙氧基以及-ochf2。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：乙基、乙氧基-、-ocf3、異丙基、異丙氧基以及-ochf2的基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：-ocf3和-ochf2。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：乙基、乙氧基、異丙基以及異丙氧基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1表示選自以下的基團(tuán)：-ocf3、-scf3以及-cf3。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、r13o-、r13s-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、r13o-、r13s-、(c1-c3-烷基)-s-、(c1-c3-烷基)-s(＝o)-、(c1-c3-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c3-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噸基以及氧雜環(huán)庚烯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：1,2-噁唑-4-基、1,3-噁唑-5-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1h-四唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基以及1,3,4-噁二唑-2-基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：氟、甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、-cf3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3以及-c(＝o)nh2；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子或鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基和c1-c6-烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子或鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基和c1-c3-烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子或c1-c3-烷基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子或甲基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6表示氫原子基團(tuán)。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r8表示c1-c3-烷基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示c1-c2-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示甲基。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r9、r10和r11彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r9、r10和r11彼此獨(dú)立地選自：氫和甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示氫原子，r9表示氫原子，r10表示甲基并且r11表示甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示甲基，r9表示氫原子，r10表示甲基并且r11表示甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8表示甲基，r9表示甲基，r10表示甲基并且r11表示甲基。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r13表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-以及(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r13表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-以及(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13表示氫原子或c1-c3-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13表示氫原子或甲基。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨(dú)立地選自:氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-以及雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)nh2；或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基；所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素以及氰基；或所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨(dú)立地選自:氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-以及雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)nh2。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨(dú)立地選自:氫、c1-c6-烷基以及c3-c6-環(huán)烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨(dú)立地選自:氫和c1-c3-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14表示氫原子并且r15表示氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基；所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素以及氰基；或所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基；所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基；或所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、ho-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、苯基、雜芳基以及4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基、ho-(c1-c3-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c3-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基、雜芳基以及4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c3-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基以及4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c3-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基以及4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-以及苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16表示選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基以及(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-。本發(fā)明包括上述通式(i)的化合物，其中r17表示選自以下的基團(tuán)：-n(r14)r15以及c1-c6-烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r17表示-n(r14)r15基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r17表示c1-c3-烷氧基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(ia)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如上述任意實(shí)施方案中對(duì)于通式(i)的化合物的定義。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(ib)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如上述任意實(shí)施方案中對(duì)于通式(i)的化合物的定義。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(ic)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如上述任意實(shí)施方案中對(duì)于通式(i)的化合物的定義。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(id)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如上述任意實(shí)施方案中對(duì)于通式(i)的化合物的定義。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明還涉及上述優(yōu)選實(shí)施例的任意組合。下文中給出了一些組合的實(shí)例。然而，本發(fā)明不限于這些組合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、氰基、(c1-c6-烷基)-s-以及(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15、-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16、-n(r14)r15、-n(r14)c(＝o)r16、-n(r14)c(＝o)r17、-n(r14)s(＝o)2r16、-s(＝o)2or13以及-s(＝o)2n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；r6表示氫原子或鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基以及c1-c6-烷氧基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-以及(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-；r14和r15彼此獨(dú)立地選自：氫、c1-c6-烷基以及c3-c6-環(huán)烷基；或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基；所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基；或所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代；r16表示氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-以及苯基；r17表示選自以下的基團(tuán)：-n(r14)r15以及c1-c3-烷氧基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基以及(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、r13o-、r13s-、(c1-c6-烷基)-s-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)-、(c1-c6-烷基)-s(＝o)2-、(c1-c6-鹵代烷基)-s-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；r6表示氫原子或鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基以及c1-c6-烷氧基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或c1-c3-烷基；r14和r15彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基；或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基；所述4-6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基和c1-c3-鹵代烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基以及(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、氰基、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、r13o-、r13s-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基；r6表示氫原子或鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基以及c1-c6-烷氧基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或c1-c3-烷基；r14和r15彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示鹵原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基以及(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自：鹵素-、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、r13o-、-c(＝o)or13以及-c(＝o)n(r14)r15；其中所述雜芳基選自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基；r6表示氫原子或c1-c3-基團(tuán)；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12表示氫原子；r13表示氫原子或c1-c3-烷基；r14和r15彼此獨(dú)立地選自：氫和c1-c3-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中：r1表示c1-c3-鹵代烷氧基；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述苯基任選地被一個(gè)選自以下的取代基取代：-c(＝o)oh、-c(＝o)ch3、-c(＝o)nh2；其中所述雜芳基選自：3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1h-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基、3-甲基-1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、1h-四唑-5-基、5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基、3-乙氧基-5-甲基-1,2-噁唑-4-基；r6表示氫原子或甲基；r7表示氫原子；r8表示c1-c3-烷基；r9表示氫原子和c1-c3-烷基；r10表示c1-c3-烷基；r11表示c1-c3-烷基；r12表示氫原子。根據(jù)第一方面，本發(fā)明包括通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物：其中r1表示-o-cf3；r2表示氫原子；r3表示氫原子；r4表示氫原子；r5表示苯基或雜芳基；其中所述苯基任選地被一個(gè)選自以下的取代基取代：-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2，其中所述雜芳基選自：3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、1h-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基、3-甲基-1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、1h-四唑-5-基、5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基、3-乙氧基-5-甲基-1,2-噁唑-4-基；r6表示氫原子或甲基；r7表示氫原子；r8表示甲基；r9表示氫原子或甲基；r10表示甲基；r11表示甲基；r12表示氫原子。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明涉及本發(fā)明的上述通式(i)的化合物的任何實(shí)施方案或任何方面中的任何亞組合。更特別地，本發(fā)明包括本文下面的實(shí)施例部分所公開的通式(i)的化合物。根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明包括制備本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括本文實(shí)驗(yàn)部分描述的步驟。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明還涉及制備如上述定義的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括使通式(vi)的中間體化合物與通式(iii)的化合物反應(yīng)的步驟：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義，其中r1、r2和r3如上述通式(i)的化合物中的定義，由此得到通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明還涉及制備如上述定義的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括使通式(iv)的中間體化合物與通式(v)的化合物反應(yīng)的步驟：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義，其中r1、r2、r3和r12如上述通式(i)的化合物中的定義，由此得到通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明還涉及制備如上述定義的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括使通式(ii)的中間體化合物與通式(vii)的化合物反應(yīng)的步驟：其中r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物的定義，并且lg為離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵原子，更優(yōu)選為溴原子，r5-y(vii)其中r5如上述通式(i)的化合物中的定義，并且y為使得能夠進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)的基團(tuán)，包括硼酸基、硼酸酯基、mida硼酸酯基和氟硼酸鉀基；由此得到通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，r5-y選自：其中rb1和rb2彼此獨(dú)立地表示氫原子或c1-c6-烷基或c3-c6-環(huán)烷基；或rb1和rb2一起表示c2-c6-亞烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，r5-y表示n-甲基亞氨基二乙酸(mida)硼酸酯：在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，r5-y表示根據(jù)另一方面，本發(fā)明包括可用于制備上述通式(i)的化合物的中間體化合物。特別地，本發(fā)明包括通式(ii)的中間體化合物：其中r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義，并且lg為離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵原子，更優(yōu)選為溴原子，通式(vi)的中間體化合物：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義，以及通式(iv)的中間體化合物：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義。更特別地，本發(fā)明包括本文中下面實(shí)施例部分所公開的中間體化合物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明包括通式(vi)的中間體化合物用于制備如上述定義的通式(i)的化合物的用途：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義。根據(jù)又一方面，本發(fā)明包括通式(iv)的中間體化合物用于制備如上述定義的通式(i)的化合物的用途：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物中的定義。根據(jù)又一方面，本發(fā)明包括通式(ii)的中間體化合物用于制備如上述定義的通式(i)的化合物的用途：其中r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物中的定義，并且lg為離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵原子，更優(yōu)選為溴原子。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防疾病的如上所述的通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，n-氧化物，水合物，溶劑合物，或其鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或其混合物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及包含以下的藥物組合物：如上所述的通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，n-氧化物，水合物，溶劑合物，或其鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或其混合物；以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。特別地，藥物組合物包含：-一種或多種選自如上所述的通式(i)的化合物的第一活性成分，以及-一種或多種選自化療抗癌劑的第二活性成分(參見下文)。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，n-氧化物，水合物，溶劑合物，或其鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或其混合物，用于預(yù)防或治療疾病的用途。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，n-氧化物，水合物，溶劑合物，或其鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或其混合物，用于制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。如前所述的疾病具體為不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存，不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，特別地其中不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病為血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或其轉(zhuǎn)移瘤，例如白血病和骨髓增生異常綜合征，惡性淋巴瘤，包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的頭頸部腫瘤，包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部的腫瘤，胃腸腫瘤，內(nèi)分泌腫瘤，乳腺癌及其他婦科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，皮膚腫瘤，以及肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移瘤。實(shí)驗(yàn)部分下表列出了本段以及中間體實(shí)施例和實(shí)施例部分中所使用的縮寫，只要其在文本正文中未作解釋。nmr峰形式將如譜圖中出現(xiàn)的形式來闡明，未考慮可能的高階效應(yīng)?；瘜W(xué)名稱使用acdlabs的ics命名工具生成。在一些情況下，使用普遍接受的市售可得的試劑名稱來代替ics命名工具生成的名稱。其他縮寫具有對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說常規(guī)的含義。本申請(qǐng)中描述的本發(fā)明的各個(gè)方面通過以下實(shí)施例進(jìn)行說明，但其不意在以任何方式限制本發(fā)明?；衔锏暮铣?概述)以下方案和通用方法說明了本發(fā)明的通式(i)的化合物的通用合成路線，并且并不意在限制于此。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以各種方式修改方案1至3中所例示的轉(zhuǎn)化順序。因此，方案1至3中所例示的轉(zhuǎn)化順序并不意在限制于此。此外，取代基(例如殘基r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7)的相互轉(zhuǎn)化可以在所例示的轉(zhuǎn)化之前和/或之后實(shí)現(xiàn)。這些修改可以是例如保護(hù)基團(tuán)的引入、保護(hù)基團(tuán)的切斷、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化，取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入允許取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能度的轉(zhuǎn)化。合適的保護(hù)基團(tuán)及其引入和切斷是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(參見例如t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)方案1：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上所定義，lg表示離去基團(tuán)如鹵原子，x表示鹵原子，y表示硼酸或硼酸酯或三氟硼酸鹽如氟硼酸鉀。適當(dāng)官能化的式(ii)的化合物可與硼酸或相應(yīng)的頻哪醇酯或相應(yīng)的通式(vii)的三氟硼酸酯(或鹽)在合適的溶劑例如二噁烷中在pd催化劑例如二茂鐵的幫助下在0℃至70℃的溫度下反應(yīng)。硼酸或相應(yīng)的頻哪醇酯或相應(yīng)的三氟硼酸酯(vii)可為市售可得的、已知的化合物，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。適當(dāng)官能化的式4的二胺可與通式5的硫代異氰酸酯在合適的溶劑例如四氫呋喃中在碳二亞胺例如二異丙基碳二亞胺或edc的存在下在0℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、通常在70℃下反應(yīng)。硫代異氰酸酯5可為市售可得的、已知的化合物，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。通式4的二胺轉(zhuǎn)而可由通式3的硝基苯胺通過還原而獲得。關(guān)于還原，可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有方法。硝基苯胺3可在氫氣氣氛下在1bar至100bar之間的壓力下在合適的溶劑例如乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇或乙醇中在金屬催化劑例如鈀炭的存在下在0℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、通常在室溫下氫化?？赡苄枰尤牒线m的酸，例如鹽酸或乙酸?；蛘撸ㄊ?的硝基苯胺可用鐵/nh4cl或氯化錫(ii)在合適的溶劑例如水、甲醇或乙醇或其混合物中在室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、通常在70℃下還原。通式3的硝基苯胺可由通式1的硝基芳烴通過用通式2的胺在合適的溶劑例如四氫呋喃中在合適的堿例如碳酸鉀或三乙胺的存在下在室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、通常在50-70℃下進(jìn)行親核取代而獲得。除了使用通式2的胺外，也可以使用其相應(yīng)的銨鹽。硝基芳烴1和胺2或其相應(yīng)的銨鹽是市售可得的、已知的化合物，或可由已知化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。方案2：其中r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11和lg如上所定義。在方案2中概述了通過還原胺化而進(jìn)行的通式3的硝基苯胺的替代路線。硝基苯胺4可與環(huán)己酮5在合適的溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷中在還原劑例如硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下在0℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、通常在室溫下反應(yīng)?？赡苄枰蚍磻?yīng)混合物中加入酸例如三氟乙酸。硝基苯胺4和環(huán)己酮5可為市售可得、已知的化合物，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。方案3：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上所定義。適當(dāng)官能化的氯苯并咪唑(iv)可與通式(v)的苯胺在合適的溶劑例如nmp中在室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、通常在110℃下反應(yīng)。苯胺(v)可為市售可得的、已知的化合物，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。氯苯并咪唑(iv)轉(zhuǎn)而可由通式6的苯并咪唑酮通過在氯化試劑例如三氯化磷中在室溫至試劑沸點(diǎn)的溫度下、通常在105℃下的反應(yīng)而獲得。通式6的苯并咪唑酮可由適當(dāng)官能化的通式(vi)的二胺通過與碳酸等同物例如cdi、光氣或光氣衍生物在合適的溶劑例如dmf或四氫呋喃中在室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度下、通常在50℃下的反應(yīng)來合成。通用部分在實(shí)驗(yàn)部分中沒有描述的用于合成的所有試劑可為市售可得的或已知的化合物，或可由已知化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化合物和中間體可能需要純化。有機(jī)化合物的純化是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且可有多種純化相同化合物的方法。在一些情況下，可能不需要純化。在一些情況下，化合物可通過結(jié)晶進(jìn)行純化。在一些情況下，可使用合適的溶劑攪拌出雜質(zhì)。在一些情況下，化合物可通過色譜法、特別是快速柱色譜法使用例如與biotage自動(dòng)純化系統(tǒng)(或isolera)相結(jié)合的預(yù)填充的硅膠小柱(例如biotagesnap小柱或)以及洗脫液例如梯度的己烷/乙酸乙酯或dcm/甲醇進(jìn)行純化。在一些情況下，化合物可通過制備型hplc使用例如與合適的預(yù)填充反相色譜柱相結(jié)合的配備有二極管陣列檢測器和/或在線電噴霧離子化質(zhì)譜儀的waters自動(dòng)純化器以及洗脫液如梯度的可含有添加劑如三氟乙酸、甲酸或氨水的水和乙腈進(jìn)行純化。在一些情況下，如上所述的純化方法可提供具有足夠堿性或酸性官能度的鹽形式的本發(fā)明化合物，例如在具有足夠堿性的本發(fā)明的化合物的情況下，提供例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的情況下，提供例如銨鹽。這種類型的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法分別轉(zhuǎn)化成其游離堿或游離酸形式，或者用作隨后的生物測試中的鹽。應(yīng)當(dāng)理解，如本文所述的所分離的的本發(fā)明的化合物的特定形式(例如鹽、游離堿等)不一定是為量化特定生物活性而可應(yīng)用于生物測試的所述化合物的唯一形式。uplc-ms標(biāo)準(zhǔn)方法如下所述實(shí)施分析的uplc-ms。所報(bào)告的質(zhì)量(m/z)來自正模式電噴霧電離，除非指明是負(fù)模式(es-)。在大多數(shù)情況下使用方法a。如果沒有使用方法a，則會(huì)指明。uplc-ms方法a儀器：watersacquityuplc-mssqd3001；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫液a：水+0.1％甲酸，洗脫液b：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99％b，1.6-2.0分鐘99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入量：2μl；dad掃描：210-400nm。uplc-ms方法b儀器：watersacquityuplc-mssqd3001；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫液a：水+0.2％氨，洗脫液b：乙腈：梯度：0-1.6分鐘1-99％b，1.6-2.0分鐘99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入量：2μl；dad掃描：210-400nm；elsd。uplc-ms方法c儀器：watersacquityuplc-mszq4000；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫液a：水+0.05％甲酸，洗脫液b：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-1.6分鐘1-99％b，1.6-2.0分鐘99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入量：2μl；dad掃描：210-400nm。uplc-ms方法d儀器：watersacquityuplc-mszq4000；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫液a：水+0.2％氨，洗脫液b：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99％b，1.6-2.0分鐘99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入量：2μl；dad掃描：210-400nm；elsd。uplc-ms方法e儀器：watersacquityuplc-ms；柱：xbridgebehc182.5μm2.1×50mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：0.80分鐘內(nèi)50-98％b，保持98％b至1.30分鐘；流速0.8ml/min；檢測：watersacquity自動(dòng)進(jìn)樣器(uplclg500nm)。uplc-ms方法f儀器：watersacquityuplc-ms；柱：xbridgebehc182.5μm2.1×50mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：0.80分鐘內(nèi)2-98％b，保持98％b至1.30分鐘；流速0.8ml/min；檢測：watersacquity自動(dòng)進(jìn)樣器(uplclg500nm)。uplc-ms方法g儀器：watersacquityuplc-ms；柱：xbridgebehc182.5μm2.1×50mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：0.80分鐘內(nèi)60-98％b，保持98％b至1.30分鐘；流速0.8ml/min；檢測：watersacquity自動(dòng)進(jìn)樣器(uplclg500nm)。uplc-ms方法h儀器：watersacquityuplc-ms；柱：xbridgebehc182.5μm2.1×50mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：4.00分鐘內(nèi)2-98％b，保持98％b至4.70分鐘；流速0.8ml/min；檢測：watersacquity自動(dòng)進(jìn)樣器(uplclg500nm)。lc-ms標(biāo)準(zhǔn)方法如下所述實(shí)施分析性lc-ms。所報(bào)告的質(zhì)量(m/z)來自正模式電噴霧電離，除非指明是負(fù)模式(es-)。lc-ms方法a儀器：wateralliance2695hplc泵；柱：xbridgec182.5μm2.1×20mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：保持50％b至0.18分鐘，50-95％b至2.00分鐘，保持95％b至2.60分鐘；流速1ml/min；檢測：waters996pda215-350nm；運(yùn)行時(shí)間：3.10分鐘。lc-ms方法b儀器：wateralliance2695hplc泵；柱：xbridgec182.5μm2.1×20mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：0％b至0.18分鐘，0-95％b至2.00分鐘，保持95％b至2.60分鐘；流速1ml/min；檢測：waters996pda215-350nm；運(yùn)行時(shí)間：3.10分鐘。lc-ms方法c儀器：wateralliance2695hplc泵；柱：xbridgec182.5μm2.1×20mm；洗脫液a：10mm碳酸氫銨ph10，洗脫液b：乙腈；梯度：2.00分鐘內(nèi)20-70％，70-95％b至2.10，保持95％b至2.60分鐘；流速1ml/min；檢測：waters996pda215-350nm；運(yùn)行時(shí)間：3.10分鐘。nmr峰形式以如譜圖中出現(xiàn)的形式來闡明，未考慮可能的高階效應(yīng)。所得到的通式(i)的苯并咪唑可為手性的并且可通過手性hplc分離成其非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。中間體中間體1-1(±)5-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺步驟1：(±)4-溴-2-硝基-n-(3,3,5-三甲基環(huán)己基)苯胺將17g(77.27mmol)4-溴-1-氟-2-硝基苯(市售可得的，cas-rn：364-73-8)置于308ml四氫呋喃中。在加入11.75g(84.99mmol)碳酸鉀后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入10.92g(77.27mmol)3,3,5-三甲基環(huán)己胺(立體異構(gòu)體的混合物，市售可得的，cas-rn：15901-42-5)并且將反應(yīng)混合物在50℃下加熱過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。水相用乙酸乙酯萃取兩次并且將合并的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鈉)。將溶劑蒸發(fā)，得到28.3g(97％)所需產(chǎn)物，其為立體異構(gòu)體的混合物。uplc-ms:rt＝1.78min；m/z＝341(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.72-1.03(m,11h),1.13(t,1h),1.29-1.39(m,1h),1.59-1.89(m,2h),1.91-2.05(m,1h),3.70–3.90(m,1h),7.12(d,1h),7.64(dd,1h),7.82(d,1h),8.15(d,1h)。步驟2：(±)4-溴-n1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]苯-1,2-二胺將28.3g(82.93mmol)步驟1中所述的(±)4-溴-2-硝基-n-(3,3,5-三甲基環(huán)己基)苯胺溶解在甲醇(366ml)中。在加入66.83g(290mmol)氯化錫(ii)二水合物后，將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干并且將殘余物用乙酸乙酯稀釋。在用水和鹽水洗滌后，將有機(jī)相干燥并除去溶劑。通過柱色譜純化殘余物(洗脫液：己烷/乙酸乙酯)，得到27g(99％)單一立體異構(gòu)體(作為外消旋體的順式非對(duì)映異構(gòu)體)。uplc-ms:rt＝1.54min；m/z＝311(es+,m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.72-1.02(m,11h),1.09–1.21(m,1h),1.29-1.39(m,1h),1.54-1.75(m,2h),1.85-2.02(m,1h),3.40–3.60(m,1h),6.74–6.92(m,2h),6.99(d,1h)。步驟3：(±)5-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺將5.00g(16.06mmol)步驟2的中間體1-1(±)4-溴-n1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]苯-1,2-二胺溶于320ml四氫呋喃中。在加入3.52g(16.06mmol)4-(三氟甲氧基)-苯基異硫氰酸酯(市售可得的，cas-rn：64285-95-6)和4.05g(32.13mmol)n,n'-二異丙基碳二亞胺后，將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干并且將殘余物用二氯甲烷稀釋。在用鹽水和水洗滌后，將有機(jī)相干燥(na2so4)并過濾。除去溶劑，并且將殘余物通過柱色譜純化，得到1.41g(16.8％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.69min；m/z＝496.1(es+,m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.91-1.21(m,10h),1.32-1.50(m,2h),1.65-2.09(m,4h),4.58-4.73(m,1h),7.08-7.18(m,1h),7.27-7.38(m,2h),7.46-7.58(m,2h),7.75-7.86(m,2h),9.12(s,1h)。中間體1-2(±)5-溴-n-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺將1.5g(4.82mmol)步驟2的中間體1-1(±)4-溴-n1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]苯-1,2-二胺溶于96ml四氫呋喃中。在加入1.13g(4.82mmol)1-異硫氰酸酯基-4-[(三氟甲基)硫基]苯(市售可得的，cas-rn：189281-95-6)和1.22g(9.64mmol)n,n'-二異丙基碳二亞胺后，將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干并且將殘余物用二氯甲烷稀釋。在用鹽水和水洗滌后，將有機(jī)相干燥(na2so4)并過濾。除去溶劑，并且殘余物通過柱色譜純化，得到1.06g(40.8％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.81min；m/z＝512.10(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10h),1.32-1.48(m,2h),1.68–1.80(m,1h),1.80–1.93(m,2h),2.01(t,1h),4.68(t,1h),7.12-7.20(m,1h),7.52–7.62(m,2h),7.65(d,2h),7.83(d,2h),9.35(s,1h)。中間體1-3(±)5-溴-n-{4-[(三氟甲基)]苯基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺將1.5g(4.82mmol)步驟2的中間體1-1(±)4-溴-n1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]苯-1,2-二胺溶于96ml四氫呋喃中。在加入0.98g(4.82mmol)1-異硫氰酸酯基-4-(三氟甲基)苯(市售可得的，cas-rn：1645-65-4)和1.22g(9.64mmol)n,n'-二異丙基碳二亞胺后，將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干并且將殘余物用二氯甲烷稀釋。在用鹽水和水洗滌后，將有機(jī)相干燥(na2so4)并過濾。除去溶劑，并且殘余物通過柱色譜純化，得到0.88g(34.4％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.77min；m/z＝480.1(es+,m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.82-1.19(m,10h),1.31-1.50(m,2h),1.63-2.09(m,4h),4.68(t,1h),7.09-7.19(m,1h),7.52–7.62(m,2h),7.68(d,2h),7.90(d,2h),9.38(s,1h)。中間體1-45-溴-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺步驟1：4-溴-5-甲基-2-硝基-n-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯胺向含有n,n-二異丙基乙胺(4.43ml，25.47mmol)的1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(cas號(hào)[170098-98-3]；1.99g，8.49mmol)于dmf(20ml)中的溶液中加入3,3,5,5-四甲基環(huán)己胺(cas號(hào)[32939-18-7]；1.45g，9.34mmol)。將反應(yīng)物在60℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中，并且用乙醚(3×40ml)萃取。將合并的有機(jī)物用飽和鹽水溶液(20ml)洗滌，用固體硫酸鈉干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.0g，91％)，其為橙色固體。uplc-ms(方法e):rt＝2.49min；m/z＝369/371(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.96(s,6h),1.13(s,6h),0.96-1.35(m,4h),1.84(s,2h),2.38(s,3h),6.71(s,1h),7.92(d,1h),8.32(s,1h)。步驟2：4-溴-5-甲基-n-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯-1,2-二胺向得自步驟1的4-溴-5-甲基-2-硝基-n-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯胺(3.04g，8.23mmol)于水(35ml)和乙醇(72ml)中的溶液中加入鐵粉(2.29g，41.2mmol)和氯化銨(2.20g，41.2mmol)，并且將反應(yīng)物在60℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀釋。將混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯(6×50ml)洗滌。將濾液用水(100ml)進(jìn)一步稀釋。將各層分離并且將水層萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中。將合并的有機(jī)物用固體硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。將粗物質(zhì)通過快速硅膠柱色譜(乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物(2.64g，94％)，其為棕色固體。lc-ms(方法a):rt＝1.84(91％)；m/z＝339/341(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.91(s,6h),1.06(s,6h),0.99-1.24(m,4h),1.82(d,2h),2.27(s,3h),3.61(brs,2h),6.83-6.97(m,2h)。步驟3：5-溴-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺向得自步驟2的4-溴-5-甲基-n-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯-1,2-二胺(1.47g，4.33mmol)于四氫呋喃(32ml)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯(cas號(hào)[64285-95-6]；0.65ml，4.33mmol)，并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)45分鐘。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.96g，4.98mmol)，并且將反應(yīng)物在70℃下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(20ml)洗滌，用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過快速硅膠柱色譜(乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物(1.83g，81％)，其為棕色固體。uplc-ms(方法f):rt＝1.20min；m/z＝524/526(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.93(s,6h),0.98(s,6h),1.21-1.29(m,2h),1.61(d,2h),1.89(t,2h),2.51(s,3h),4.38(t,1h),7.10-7.30(m,6h),7.73(s,1h)。中間體1-5n-[(1e)-1-(二甲基氨基)亞乙基]-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酰胺步驟1：2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)氨基]苯甲酸甲酯向4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(cas號(hào)[1163287-01-1]；7.80g，36.6mmol)于dmf(80ml)中的溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(19.11ml，109.77mmol)和3,3,5,5-四甲基環(huán)己胺(cas號(hào)[32939-18-7]；6.25g，40.2mmol)。再加入20ml的dmf以使固體完全活動(dòng)，然后將反應(yīng)物在60℃下加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中，并且用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。將合并的有機(jī)物用飽和鹽水溶液洗滌，用固體硫酸鈉干燥，真空濃縮并與甲苯共沸，得到標(biāo)題化合物(12.56g，98％)，其為黃色固體。uplc-ms(方法f):rt＝1.15min；m/z＝349(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.97(s,6h),1.17(s,6h),0.97-1.36(m,4h),1.84(d,2h),2.62(s,3h),3.83(s,3h),3.75-3.90(m,1h),6.62(s,1h),8.17(d,1h),8.87(s,1h)。步驟2：5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)氨基]苯甲酸甲酯向得自步驟1的2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)氨基]苯甲酸甲酯(3.04g，8.23mmol)于水(140ml)和乙醇(288ml)中的溶液中加入鐵粉(10.06g，180.2mmol)和氯化銨(9.64g，180mmol)。將反應(yīng)物在60℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)稀釋。將混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯(6×75ml)洗滌。將濾液用水(100ml)進(jìn)一步稀釋。將各層分離并且將水層萃取到乙酸乙酯(3×100ml)中。將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。將粗物質(zhì)通過快速硅膠柱色譜(乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物(10.2g，89％)，其為棕色固體。lc-ms(方法a):rt＝1.33min；m/z＝319(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.93(s,6h),1.12(s,6h),0.93-1.33(m,2h),1.87(d,2h),2.53(s,3h),3.65(t,2h),3.81(s,3h),6.42(s,1h),7.39(s,3h)。步驟3：6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酸甲酯向得自步驟2的5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)氨基]苯甲酸甲酯(10.2g，32.1mmol)于四氫呋喃(200ml)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯(cas號(hào)[64285-95-6]；6.52g，32.1mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌50分鐘。然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.07g，36.91mmol)，并且將反應(yīng)物在75℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并倒入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗物質(zhì)通過快速硅膠柱色譜(乙酸乙酯/庚烷)純化，得到所需的酯(15.3g，94％)，其為沙黃色泡沫。uplc-ms(方法f):rt＝1.12min；m/z＝504(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.92(s,6h),0.99(s,6h),1.10-1.30(m,2h),1.65(d,2h),1.92(t,2h),2.72(s,3h),3.90(s,3h),4.42(t,1h),7.12-7.30(m,6h),8.16(s,1h)。步驟4：6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酸向得自步驟3的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(2.00g，3.97mmol)于甲醇(30ml)和水(3ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(318mg，7.94mmol)。將反應(yīng)物在70℃下攪拌過夜。將混合物冷卻并用飽和氯化銨溶液酸化至ph5。通過過濾收集沉淀物并用水(300ml)洗滌。然后將該物質(zhì)空氣干燥，得到所需酸(1.80g，93％)，其為無色固體。lc-ms(方法b):rt＝1.94min；m/z＝490(m+h)+。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.95(s,6h),1.07(s,6h),1.20-1.37(m,2h),1.52(d,2h),2.02(t,2h),2.60(s,3h),4.57(t,1h),7.30(d,2h),7.44(s,1h),7.61(d,2h),7.85(s,1h),9.00(s,1h)。步驟5：6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酰胺將1,1'-羰基二咪唑(331mg，2.04mmol)加入到得自步驟4的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酸(500mg，1.02mmol)于dmf(25ml)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)，并加入碳酸銨(1.47g，15.30mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3天，并且在50℃下攪拌2天。將反應(yīng)物冷卻并加入水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)。將各層分離并且有機(jī)物用鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)層用固體硫酸鈉干燥，并真空濃縮。然后將產(chǎn)物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(550mg，97％)，其為無色固體。uplc-ms(方法g):rt＝0.57min；m/z＝489(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.99(s,6h),1.00(s,6h),1.20-1.40(m,2h),1.60-1.67(m,4h),1.94(t,2h),2.64(s,3h),4.40(m,1h),7.20-7.30(m,5h),7.70(s,1h)。步驟6：n-[(1e)-1-(二甲基氨基)亞乙基]-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酰胺向得自步驟5的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酰胺(50mg，0.10mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中加入n,n-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(136mg，1.02mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5小時(shí)，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(50mg，88％)，其為淺黃色固體。所得物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。lc-ms(方法a):rt＝1.57min；m/z＝558(m+h)+。中間體1-6n'-乙?；?1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-碳酰肼步驟1：3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)氨基]苯甲酸甲酯將0.7g(3.52mmol)4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(市售可得)和0.674g(3.52mmol)3,3,5,5-四甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(市售可得)置于7.0ml四氫呋喃中。在加入0.38g(2.76mmol)碳酸鉀后，將反應(yīng)混合物在50℃下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋。水相用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉溶液。在除去溶劑后，將1.19g粗產(chǎn)物不經(jīng)預(yù)先純化即用于下一步驟。步驟2：3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基環(huán)己基]氨基}苯甲酸甲酯將1.8g(5.4mmol)3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)氨基]苯甲酸甲酯溶于乙酸乙酯(120ml)中。在加入115mg(1.10mmol)pd/c后，將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌20小時(shí)。在過濾掉催化劑并除去溶劑后，粗產(chǎn)物不經(jīng)預(yù)先純化即使用。步驟3：2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-羧酸甲酯向得自步驟2的3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基環(huán)己基]氨基}苯甲酸甲酯(0.2g，0.66mmol)于四氫呋喃(5.0ml)中的溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯(cas號(hào)[64285-95-6]；117mg，0.66mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌50分鐘。然后加入n,n'-二異丙基碳二亞胺(166mg，1.31mmol)，并且將反應(yīng)物在70℃下加熱24小時(shí)。在冷卻至室溫后，除去溶劑并隨后純化粗產(chǎn)物，得到250mg(80％)所需產(chǎn)物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.97(s,6h),1.12(s,6h),1.22-1.38(m,2h),1.55-1.59(m,2h),2.00-2.09(m,2h),3.83(s,3h),4.52-4.77(m,1h),7.33(d,2h),7.63-7.79(m,4h),7.94(s,1h),9.13(s,1h)ms:(esi+,m+1):490。步驟4：2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-甲酸將2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(100mg，0.20mmol)溶于0.9ml二噁烷中。在加入9.78mg(0.41mmol)lioh和0.3ml水后，將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2.5小時(shí)，然后蒸干。殘余物用水(10ml)處理，并用hcl(1n)酸化至ph4。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將結(jié)晶抽吸出并用水洗滌，得到100mg(>100％)所需化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。步驟5：n'-乙酰基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-碳酰肼在hatu(88mg，0.23mmol)和n,n-二異丙基乙胺(80μl，0.44mmol)的存在下，向步驟1的2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-羧酸(100mg，0.21mmol)于四氫呋喃(5.0ml)中的溶液中，加入乙酰肼(18mg，0.23mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌24小時(shí)。除去溶劑后，將粗產(chǎn)物(330mg)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。中間體1-7n'-羥基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-甲脒步驟1：3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)氨基]芐腈將0.348g(2.09mmol)4-氟-3-硝基芐腈(市售可得)和0.402g(2.09mmol)3,3,5,5-四甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(市售可得)置于7.0ml四氫呋喃中。在加入0.608g(4.40mmol)碳酸鉀后，將反應(yīng)混合物在50℃下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋。水相用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，將0.630g(98％)粗產(chǎn)物不經(jīng)預(yù)先純化即用于下一步驟。步驟2：3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基環(huán)己基]氨基}芐腈將0.1g(0.33mmol)3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)氨基]芐腈溶于四氫呋喃(5.0ml)中。在加入7mg(0.07mmol)pd/c后，將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌3天。在過濾掉催化劑并除去溶劑后，粗產(chǎn)物不經(jīng)預(yù)先純化即使用。步驟3：1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-甲腈將105mg(0.33mmol)3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基環(huán)己基氨基}芐腈溶于1.9ml四氫呋喃中。加入72.9mg(0.33mmol)4-異硫氰酸酯基苯基三氟甲基醚和84mgn,n'-二異丙基碳二亞胺，并且將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌17小時(shí)。除去溶劑，得到211mg(>100％)所需化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。步驟4：n'-羥基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-甲脒向1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-甲腈(211mg，步驟3)于乙醇(3ml)中的溶液中加入羥胺(85μl，1.4mmol，50％水溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(shí)。在除去溶劑后，得到作為粗產(chǎn)物的245mg化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。中間體1-8(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-甲腈步驟1：(±)3-硝基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}芐腈將300mg(1.8mmol)4-氟-3-硝基芐腈(市售可得)和255mg(1.8mmol)3,3,5-三甲基環(huán)己胺(市售可得，立體異構(gòu)體的混合物)溶于5ml四氫呋喃中。在加入524mg(138mmol)碳酸鉀后，將反應(yīng)混合物在50℃下加熱45小時(shí)。除去溶劑，并且殘余物進(jìn)行柱色譜純化(biotagesnap，kp-sil，洗脫液：己烷/乙酸乙酯)，得到0.27g(52％)的反式非對(duì)映異構(gòu)體(作為外消旋體)。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.94–1.03(m,6h),1.09(s,3h),1.25-1.38(m,2h),1.45-1.56(m,2h),1.75(m,1h),1.90(m,2h),4.0(m,1h),6.93(d,1h),7.60(m,1h),8.3(m,1h)。uplc-ms(方法a):rt＝1.56min；ms(es+,m+1)288.1；ms(es-,m-1)286.1。步驟2：(±)3-氨基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}芐腈將200mg(0.69mmol)步驟1的(±)3-硝基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}芐腈溶于乙酸乙酯(10ml)中。在加入20mgpd/c(10％pd)后，將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌2小時(shí)。將催化劑通過玻璃纖維過濾器過濾并用乙酸乙酯洗滌。將溶劑蒸發(fā)，并且將粗產(chǎn)物(175mg，97％收率，作為外消旋體的反式非對(duì)映異構(gòu)體)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.86(s,3h),0.92(m,6h),1.20-1.41(m,4h),1.65(m,2h),2.06(m,1h),3.71(m,1h),4.89(d,1h),5.01(s,2h),6.43(d,1h),6.91(dd,1h)。uplc-ms(方法b):rt＝1.58min；ms(es+,m+1)443.3；ms(es-,m-1)441.3。步驟3：(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-甲腈使225mg(0.87mmol)步驟2的(±)3-氨基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}芐腈和191mg1-異硫氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯以與中間體1-7步驟1類似的方式反應(yīng)，得到168mg(41％)所需化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.98(s,3h),1.06-1.15(s,6h),1.20-1.30(m,2h)1.40-1.53(m,2h),1.42-1.55(m,2h),1.64(br.,m,1h),2.19-2.37(m,2h),4.74(br.m,1h),7.34(s,1h),7.37(s,1h),7.41(dd,1h),7.73(d,1h)7.70-7.82(m,3h),9.23(s,1h)。uplc-ms(方法a):rt＝1.60min；ms(es+,m+1)288.1；ms(es-,m-1)286.1。中間體1-95-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-胺將3g(6.04mmol)中間體1-1(±)5-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺、2.3g(9.07mmol)雙(頻哪醇基)二硼、1.78g(19.13mmol)乙酸鉀和0.49g(0.60mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)在80℃下在35mlthf(脫氣)中加熱3小時(shí)。由于不完全反應(yīng)，加入另外的催化劑并在100℃下繼續(xù)加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋并用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌并干燥(na2so4)。將溶劑蒸發(fā)，并且殘余物(2.62g＝71.2％)不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。uplc-ms:rt＝1.60min；m/z＝544.3(m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.91-1.10(m,10h),1.29(s,12h),1.40(d,2h),1.68-1.95(m,3h),2.02(t,1h),4.65(t,1h),7.28-7.39(m,3h),7.53(d,1h),7.66(s,1h),7.79(d,2h),9.04(s,1h)。中間體1-10[5-(2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-基][4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯步驟1：[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]甲醇在氬氣下將氫化鋁鋰(151mg，3.90mmol)懸浮于四氫呋喃(15ml)中，然后冷卻至0℃。逐滴加入得自步驟3的中間體1-5的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.0g，1.98mmol)于四氫呋喃(10ml)中的溶液。將反應(yīng)物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。加入十水合硫酸鈉，直到停止放出氣體。然后將混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液蒸發(fā)，得到淺棕色蠟狀固體，將其用二氯甲烷研磨，得到標(biāo)題化合物(0.69g，73％)，其為白色粉末。uplc-ms(方法f)rt＝1.02min；m/z＝476(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.91(s,6h),0.97(s,6h),1.28(m,2h),1.60(d,2h),1.98(m,4h),2,49(s,3h),4.41(tt,1h),4.75(s,2h),7.17(m,4h),7.20(s,1h),7.56(s,1h)步驟2：6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-甲醛將得自步驟1的[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]甲醇(690mg，1.40mmol)溶于四氫呋喃(15ml)中，加入穩(wěn)定的2-碘?；郊姿?1.08g，1.70mmol，45重量％)，并將燒瓶包裹在箔中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌8小時(shí)。將紫色溶液用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。水層用乙酸乙酯萃取，并且合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到靛藍(lán)固體。將粗產(chǎn)物用庚烷研磨，過濾并用庚烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(415mg，60％)，其為淺紅色固體。uplc-ms(方法g):rt＝0.86min；m/z＝474(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝1.00(s,12h),1.21(d,1h),1.34(d,1h),1.68(d,2h),1.97(d,2h),2.79(s,3h),4.47(m,1h),7.17(m,3h),7.32(m,2h),7.96(s,1h)10.24(s,1h)。步驟3：氰基[2-{(乙氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-基]甲基乙基碳酸酯向得自步驟2的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-甲醛(50mg，0.11mmol)于乙腈(4ml)中的溶液中加入氰基甲酸乙酯(13mg，0.13mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加入額外的氰基甲酸乙酯(13mg，0.13mmol)。再過6小時(shí)后，通過加入鹽水(20ml)終止反應(yīng)，并且混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(51mg，75％)，其為黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。uplc-ms(方法g):rt＝0.96min；m/z＝645(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.85-1.10(m,12h),1.10-1.70(m,10h),1.85-2.00(m,2h),2.56(s,3h),4-00-4.20(m,5h),6.47(s,1h),7.22(d,2h),7.40(d,2h),7.99(s,1h),8.26(m,1h)。步驟4：2-氨基-1-[2-{(乙氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-基]-2-氧代乙基乙基碳酸酯將得自步驟3的氰基[2-{(乙氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-基]甲基乙基碳酸酯(51mg，0.08mmol)溶于鹽酸(5ml，20mmol，4m于二噁烷中)中，在0℃下加入鹽酸水溶液(5ml，55mmol，11m)，并將反應(yīng)物在該溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。通過加入水(100ml)終止反應(yīng)，并通過過濾收集所得沉淀。將固體用水(50ml)洗滌，然后與甲苯(3×15ml)共沸，得到標(biāo)題化合物(56mg，89％)，其為無色固體。uplc-ms(方法g):rt＝0.76min；m/z＝663(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.85-1.10(m,12h),1.10-1.70(m,10h),1.85-2.00(m,2h),2.67(s,3h),4-00-4.20(m,5h),5.64(s,1h)6.28(s,1h),6.47(s,1h),7.20-8.00(m,6h)。步驟5：[5-(2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-基][4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯將得自步驟4的2-氨基-1-[2-{(乙氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-基]-2-氧代乙基乙基碳酸酯(56mg，0.07mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(13mg，0.08mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌5小時(shí)。通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)中。有機(jī)層用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(42mg，94％)，其為黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。uplc-ms(方法f):rt＝0.78min；m/z＝617(m+h)-。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.85-1.60(m,17h),1.60-180(m,2h),1.94(t,2h),2.61(s,3h),4.16(t,2h),4.40(m,1h),6.22(brs,nh),6.80(m,3h),6.99(d,1h),7.07(d,2h),7.45(d,1h)。中間體1-11n-羥基-2-{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酰胺步驟1：3-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯將得自步驟4的中間體1-5的6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-甲酸(200mg，0.98mmol)加入到1,1'-羰基二咪唑(166mg，0.41mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的懸浮液中。將所得混合物在50℃下攪拌4小時(shí)。加入氯化鎂(93mg，0.98mmol)和丙二酸乙酯鉀鹽(167mg，0.98mmol)，并將溶液在110℃下攪拌過夜。反應(yīng)通過加入水(100ml)終止，并且所得沉淀通過真空過濾收集。將固體溶于乙酸乙酯(100ml)中，用鹽酸水溶液(1m，50ml)洗滌兩次。然后將有機(jī)層用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過快速硅膠柱色譜(二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物(210mg，92％)，其為淺黃色固體。uplc-ms(方法f):rt＝1.08min；m/z＝560(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝1.03(s,6h),1.21(s,6h),1.10-1.40(m,5h),1.60-1.70(m,2h),1.85-2.00(m,2h),2.56(s,3h),4.03(s,2h),4.21(q,2h,4.38(m,1h),7.10-7.30(m,5h),7.95(s,1h)。步驟2：{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酸2-羥基乙酯將得自步驟1的3-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯(100mg，0.18mmol)溶于1,2-乙二醇(5ml)中，隨后加入甲磺酸(0.001ml，0.02mmol)，并在30℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)通過加入氨(30ml，28％水溶液)終止，所得沉淀通過真空過濾收集。將固體溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用水(2×20ml)洗滌。將有機(jī)層用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到3-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯、{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酸2-羥基乙酯的混合物(112mg)，其為淺黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。uplc-ms(方法g):rt＝0.89min；m/z＝560(m+h)+；rt＝0.92min；m/z＝604(m+h)+；rt＝0.73min；m/z＝620(m+h)+。步驟3：{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酸將得自步驟2的3-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯、{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酸2-羥基乙酯的混合物(112mg)溶于甲醇(4ml)和水(1ml)的混合物中。加入氫氧化鈉(12mg，0.23mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。通過蒸發(fā)除去甲醇，并且將殘余的混合物用鹽酸水溶液(1m)酸化，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(60mg，兩步收率58％)，其為無色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。uplc-ms(方法f):rt＝0.89min；m/z＝574(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.57(s,6h),0.90(s,6h),1.00-1.24(m,2h),1.40-1.50(d,2h),1.85(t,2h),2.64(s,3h),3.18(s,2h),3.78(s,2h),4.14(m,1h),6.98(d,2h),7.12(m,3h),8.14(s,1h)。步驟4：n-羥基-2-{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酰胺向1,1'-羰基二咪唑(34mg，0.21mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入得自步驟3的{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酸(60mg，0.10mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌4小時(shí)。在加入鹽酸羥胺(15mg，0.21mmol)后，將混合物在50℃下再攪拌4小時(shí)。然后通過加入水(20ml)終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到中間體1-11(68mg，51％)，其為無色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。lcms(方法c):rt＝2.28min；m/z＝591(m+h)+。實(shí)施例實(shí)施例2-1(±)5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺將于3.2ml二噁烷和0.46ml水(兩種溶劑均已經(jīng)脫氣)中的150mg(0.30mmol)(±)5-溴-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺(中間體1-1)、85.2mg(0.60mmol)(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)硼酸(市售可得，cas-rn：16114-47-9)、24.7mg(0.03mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和96.1mg(0.91mmol)na2co3在微波爐中在110℃下加熱60分鐘。將反應(yīng)混合物置于快速柱上，并用乙酸乙酯(250ml)洗滌以除去催化劑和鹽。將濾液蒸干，并且殘余物通過柱色譜純化，得到103.1mg(66.6％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.53min；m/z＝513.2(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.92-1.02(m,6h),1.02-1.22(m,4h),1.34-1.50(m,2h),1.72-1.97(m,3h),2.07(t,1h),2.22(s,3h),2.41(s,3h),4.68(t,1h),6.93-7.03(m,1h),7.26-7.40(m,3h),7.61(d,1h),7.82(d,2h),9.07(s,1h)。實(shí)施例2-1-15-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺，對(duì)映異構(gòu)體a外消旋化合物(±)5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺(實(shí)施例2-1；67mg)通過手性hplc(系統(tǒng)：agilentprep1200,2×prep泵，dla，mwd，prepfc；柱：chiralpakia，5μm250×20mm；注入量：于4×0.5ml丙酮/dmso中的67mg；溶劑：己烷、2-丙醇、二乙胺(70:30:0.1)；流速：25ml/min；檢測：uv254nm)分離成其對(duì)映異構(gòu)體，得到20mg標(biāo)題化合物(對(duì)映異構(gòu)體a，保留時(shí)間范圍：4.8-7.0min)和25mg于實(shí)施例2-1-2中描述的對(duì)映異構(gòu)體b。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.90-1.02(m,6h),1.02-1.17(m,4h),1.34-1.52(m,2h),1.72-1.96(m,3h),2.07(t,1h),2.22(s,3h),2.39(s,3h),4.68(t,1h),6.98(dd,1h),7.27-7.40(m,3h),7.61(d,1h),7.77-7.88(m,2h),9.07(s,1h)。實(shí)施例2-1-25-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺，對(duì)映異構(gòu)體b外消旋化合物(±)5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺(實(shí)施例2-1；67mg)通過手性hplc(系統(tǒng)：agilentprep1200,2×prep泵，dla，mwd，prepfc；柱：chiralpakia，5μm250×20mm；注入量：于4×0.5ml丙酮/dmso中的67mg；溶劑：己烷、2-丙醇、二乙胺(70:30:0.1)；流速：25ml/min；檢測：uv254nm)分離成其對(duì)映異構(gòu)體，得到25mg標(biāo)題化合物(對(duì)映異構(gòu)體b，保留時(shí)間范圍：10.5-13.8分鐘)和20mg于實(shí)施例2-1-1中描述的對(duì)映異構(gòu)體a。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.89-1.02(m,6h),1.02-1.19(m,4h),1.32-1.54(m,2h),1.70-1.97(m,3h),2.07(t,1h),2.22(s,3h),2.39(s,3h),4.68(br.s.,1h),6.98(dd,1h),7.25-7.43(m,3h),7.61(d,1h),7.72-7.92(m,2h),9.07(s,1h)。實(shí)施例2-2(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-基)苯甲酸將100mg(0.18mmol)(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(實(shí)施例2-15)溶于0.8ml二噁烷中。加入8.7mg(0.36mml)lioh和0.26ml水，并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干，并將殘余物懸浮于水(10ml)中。在將混合物酸化至ph4(1nhcl)后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出固體，用水洗滌并干燥過夜，得到75.8mg(73.9％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.37min；m/z＝538.2(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.88-1.18(m,10h),1.38-1.56(m,2h),1.72-1.98(m,3h),2.08(t,1h),4.71(br.,1h),7.30-7.43(m,3h),7.57(t,1h),7.63-7.73(m,2h),7.82(d,2h),7.85-7.98(m,2h),8.17(s,1h),9.32(br.,1h),12.99(br.,1h)。實(shí)施例2-3(±)4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-基)苯甲酸將100mg(0.18mmol)(±)4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(實(shí)施例2-18)溶于0.8ml二噁烷中。加入8.7mg(0.36mml)lioh和0.26ml水，并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干，并將殘余物懸浮于水(10ml)中。在將混合物酸化至ph4(1nhcl)后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出固體，用水洗滌并干燥過夜，得到80.5mg(78.5％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.43min；m/z＝538.2(es+,m+1)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.92-1.18(m,10h),1.32-1.47(m,1h),1.53(d,1h),1.70-2.02(m,3h),2.09(t,1h),4.77(t,1h),7.23-7.44(m,2h),7.47(d,1h),7.70(s,1h),7.72-7.84(m,5h),7.92-8.14(m,2h),9.85(br.1h),12.87(br.,1h)。表1中的實(shí)施例以與實(shí)施例2-1類似的方式通過使相應(yīng)的中間體和相應(yīng)的硼酸反應(yīng)來制備，并且——在適當(dāng)?shù)那闆r下——分離成其所述對(duì)映異構(gòu)體。表1實(shí)施例2-255-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺將n'-乙?；?1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-碳酰肼(330mg)(中間體1-6)于磷酰氯(5.0ml)中的溶液在110℃下攪拌10小時(shí)。除去磷酰氯后，加入10％naoh水溶液(ph12)，隨后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，隨后對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化。得到所需化合物，收率為10％(超過3步，12mg)。esi+:514[m+1]1h-nmr(dmso-d6):δ[ppm]＝0.98(s,6h),1.13(s,6h),1.23-1.42(m,2h),1.55-1.66(m,2h),1.99-2.13(m,2h),2.57(s,3h),4.58-4.76(m,1h),7.34(d,2h),7.65(dd,1h),7.71(d,2h),7.82(d,1h),7.90(d,1h),9.16(br,1h)。實(shí)施例2-265-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺向5-n'-羥基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒(245mg)(中間體1-7)于甲苯(5.0ml)中的溶液中加入乙酰氯(33μl，0.45mmol)和net3(75μl，0.54mmol)。將混合物在125℃下攪拌10小時(shí)。在除去溶劑并通過色譜法純化后，得到所需化合物，收率為18％(32mg，經(jīng)3個(gè)步驟)。esi+:514[m+1]1h-nmr(dmso-d6):δ[ppm]＝0.98(s,6h),1.12(s,6h),1.1-20-1.40(m,2h),1.57-1.60(m,2h),2.02-2.12(m,2h),2.65(s,3h),4.55-4.79(m,1h),7.33(d,2h),7.63-7.83(m,4h),7.94(d,1h),9.12(s,1h)。實(shí)施例2-27(±)5-(1h-四唑-5-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺將50mg(0.11mmol)(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-甲腈(中間體1-8)和6mg(0.09mmol)乙酸鐵(iii)溶于n,n-二甲基甲酰胺(4.5ml)和甲醇(0.5ml)中。最后加入42mg(0.36mmol)三甲基疊氮化硅。使氮?dú)馔ㄟ^混合物10分鐘；將小瓶密封并加熱至90℃持續(xù)60小時(shí)。向混合物中加入水，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)并通過hplc-柱色譜純化，得到32mg(55％)所需產(chǎn)物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3h),1.10(s,3h),1.12(d,3h),1.21-1.31(m,2h),1.42-1.55(m,2h),1.65(br.m,1h),2.23-2.41(m,2h),4.74(br.m,1h),7.34(m,2h),7.72-7.80(m,4h),8.01(s,1h),9.14(s,1h)。uplc-ms(方法a):rt＝1.34min；ms(es+,m+1)486.2；ms(es-,m-1)484.2。實(shí)施例2-281-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-5-(1h-四唑-5-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺將100mg(0.22mmol)1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-甲腈(中間體1-7，步驟1)和12mg(0.09mmol)乙酸鐵(iii)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)和甲醇(1ml)中。最后加入83mg(0.72mmol)三甲基疊氮化硅。使氮?dú)馔ㄟ^混合物10分鐘，將小瓶密封并加熱至80℃持續(xù)15小時(shí)。由于轉(zhuǎn)化率低，再加入乙酸鐵(iii)(0.4當(dāng)量)和三甲基疊氮化硅(6當(dāng)量)。將混合物在90℃下攪拌67小時(shí)。加入硅膠并除去溶劑。使用硅膠小柱(biotage，kp-sil，二氯甲烷/甲醇梯度)將殘余物直接進(jìn)行快速色譜純化。然后通過hplc-柱色譜進(jìn)一步純化，得到55mg(50％)所需產(chǎn)物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.98(s,6h),1.13(s,6h),1.23-1.41(m,2h),1.54-1.64(m,2h),2.08(t,2h),4.68(br.m,1h),7.31-7.39(m,2h),7.68-7.76(m,3h),7.80-7.86(m,1h),8.01(s,1h),9.16(s,1h)。uplc-ms(方法a):rt＝1.38min；ms(es+,m+1)500.3；ms(es-,m-1)498.3。實(shí)施例2-295-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺將5-溴-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺(中間體1-4；100mg，0.19mmol)、碳酸鈉(60mg，0.5mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(cas號(hào)[857530-80-4]；84mg，0.38mmol)于1,4-二噁烷(1ml)和水(0.25ml)中的懸浮液在微波管中用氬氣脫氣10分鐘。加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(14mg，0.02mmol)，并將管密封。通過微波輻射將反應(yīng)物在140℃下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)稀釋。將各層分離，并且水層用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過反相色譜(biotagesp4,30gbiotage柱)使用乙腈和含有10mm碳酸氫銨ph10緩沖液(3:97至100:0)的水純化粗物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物(5.6mg，5.4％)，其為淡紫色固體。uplc-ms(方法h):rt＝3.36min；m/z＝540(m+h)+。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.96(s,6h),1.07(s,6h),1.20-1.30(m,2h),1.52(d,2h),1.94(br.s,6h),2.06(t,2h),2.09(s,3h),4.50(m,1h),7.02(s,1h),7.26(d,2h),7.45(s,1h),7.56(d,2h),8.87(s,1h)。實(shí)施例2-306-甲基-5-(5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺向n-[(1e)-1-(二甲基氨基)亞乙基]-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-羧酰胺(中間體1-5；50mg，0.09mmol)于乙酸(1ml)中的溶液中加入水合肼(0.015ml，0.31mmol)，并將反應(yīng)物加熱至90℃持續(xù)30分鐘。將反應(yīng)物冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，并且將混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)物用固體硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗物質(zhì)通過快速硅膠柱色譜(二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物(19mg，39％)，其為無色固體。uplc-ms(方法g):rt＝0.60min；m/z＝527(m+h)+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ[ppm]＝0.73(s,6h),0.96(s,6h),1.20-1.41(m,2h),1.50-1.70(m,2h),1.95(t,2h),2.54(s,3h),2.87(s,3h),4.45(m,1h),7.04(d,2h),7.19(d,2h),7.25(s,1h),7.41(s,1h),8.23(s,1h)。實(shí)施例2-31(±)5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺將于3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-胺(中間體1-9)、60mg(0.37mmol)2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(市售可得，cas-rn：864750-58-3)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。由于不完全反應(yīng)，再加入20mg催化劑，并在110℃下繼續(xù)加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。將溶劑蒸發(fā)后，殘余物通過hplc純化，得到27.8mg(14.4％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.46min；m/z＝500.2(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10h),1.31-1.52(m,2h),1.68-1.99(m,3h),2.08(t,1h),2.58(s,3h),4.70(br.,1h),7.28-7.41(m,2h),7.65(d,1h),7.75(d,1h),7.78-7.92(m,3h),9.21(s,1h)。實(shí)施例2-32(±)5-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺將于3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-胺(中間體1-9)、82.1mg(0.37mmol)5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基苯(市售可得，cas-rn：104197-14-0)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。將溶劑蒸發(fā)后，殘余物通過hplc純化，得到81.8mg(37.7％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.68min；m/z＝560.2(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10h),1.32-1.52(m,2h),1.68–2.00(m,3h),2.06(t,1h),3.93(s,3h),4.67(br.,1h),7.29–7.40(m,3h),7.41-7.53(m,2h),7.60(d,1h),7.72(d,1h),7.84(d,2h),9.11(s,1h)。實(shí)施例2-33(±)2,6-二氟-4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-基)苯酚將于3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-胺(中間體1-9)、76.9mg(0.37mmol)4-溴-2,6-二氟苯酚(市售可得，cas-rn：104197-13-9)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。將溶劑蒸發(fā)后，殘余物通過hplc純化，得到30.5mg(14.4％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.44min；m/z＝546.2(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10h),1.32-1.50(m,2h),1.68-1.99(m,3h),2.05(t,1h),4.66(br.,1h),7.22-7.45(m,5h),7.56(d,1h),7.65(d,1h),7.83(d,2h),9.08(s,1h),10.03(br.,1h)。實(shí)施例2-34(±)2,6-二甲基-4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-5-基)苯酚將于3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-胺(中間體1-9)、74mg(0.37mmol)4-溴-2,6-二甲基苯酚(市售可得，cas-rn：2374-05-2)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。在將溶劑蒸發(fā)后，殘余物通過hplc純化，得到7mg(3％)所需化合物。uplc-ms(方法b):rt＝1.68min；m/z＝538.3(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.89-1.25(m,10h),1.40(d,1h),1.59(d,1h),1.70-2.01(m,3h),2.10(t,1h),2.20(s,6h),4.69(br.,1h),7.18(s,2h),7.38(d,1h),7.42–7.58(m,3h),7.60-7.84(m,3h),8.32(br.,1h),10.1(verybr.,1h)。實(shí)施例2-35(±)5-(3-乙氧基-5-甲基-1,2-噁唑-4-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-2-胺將于3.9ml二噁烷(脫氣)和0.55ml水(脫氣)中的200mg(0.37mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-胺(中間體1-9)、75.8mg(0.37mmol)4-溴-3-乙氧基-5-甲基-1,2-噁唑(市售可得，cas-rn：169310-98-9)、30mg(0.04mmol)1,1'-(雙二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)和117mg(1.1mmol)碳酸鈉在微波爐中在110℃下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并通過flas柱(20g)用乙酸乙酯(250ml)洗脫。將溶劑蒸發(fā)后，通過hplc純化殘余物，得到89.1mg(37.9％)標(biāo)題化合物。uplc-ms:rt＝1.32min；m/z＝543.3(m+1)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.88-1.18(m,10h),1.20(t,3h),1.33-1.49(m,2h),1.69-1.98(m,3h),2.07(t,1h),2.41(s,3h),3.87(q,2h),4.66(br.,1h),7.21(dd,1h),7.26-7.39(m,2h),7.52(d,1h),7.59(d,1h),7.78-7.89(m,2h),9.09(s,1h)。實(shí)施例2-365-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-噁唑烷-2,4-二酮向[5-(2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-1h-苯并咪唑-2-基][4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯(中間體1-10；42mg，0.07mmol)于甲醇(5ml)和水(1ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(6mg，0.14mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后加入鹽酸水溶液(10ml，1m)淬滅，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將合并的有機(jī)層用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗物質(zhì)用二氯甲烷研磨純化，得到標(biāo)題化合物(36mg，97％)，其為無色固體。uplc-ms(方法f):rt＝0.75min；m/z＝545(m+h)+。1h-nmr(300mhz,甲醇-d4):δ[ppm]＝0.86(s,6h),1.07(s,6h),1.34(s,2h),1.62(d,2h),2.10(t,2h),2.53(s,3h),4.64(m,1h),6.21(s,1h),7.15-7.33(m,5h),7.44(s,1h)。實(shí)施例2-375-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,2-噁唑-3-醇將n-羥基-2-{2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1h-苯并咪唑-5-基]-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基}乙酰胺(中間體1-11；78mg，0.04mmol，33％純度)溶于鹽酸(3ml，9.90mmol，3.3m的甲醇溶液)中并在70℃下攪拌5小時(shí)。通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中。將各層分離，并且水層用二氯甲烷(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用固體硫酸鈉干燥并真空濃縮。將該物質(zhì)通過反相色譜(biotagesp4，30gbiotagecartridge)使用乙腈和ph為10的含有10mm碳酸氫銨的水緩沖液(10:90至100:0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(20mg，43％)，其為無色固體。uplc-ms(方法f):rt＝0.79；m/z＝529(m+h)+。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.95(s,6h),1.07(s,6h),1.20-1.42(m,2h),1.45-1.56(m,2h),2.04(t,2h),2.49(s,2h),4.58(m,1h),6.19(s,1h),7.29(d,2h),7.52(s,1h),7.60-7.70(m,3h),9.02(brs,1h)。此外，本發(fā)明的式(i)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法轉(zhuǎn)化為本文中所述的任意鹽。類似地，本發(fā)明的式(i)的化合物的任意鹽均均可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法轉(zhuǎn)化為游離化合物。本發(fā)明的化合物的藥物組合物本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物的藥物組合物。這些組合物可通過給予有需要的患者來實(shí)現(xiàn)所期望的藥理作用。就本發(fā)明的目的而言，患者是需要治療特定病癥或疾病的哺乳動(dòng)物，包括人類。因此，本發(fā)明包括含有藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物或其鹽的藥物組合物。藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選為這樣的載體，即其在與活性成分的有效活性一致的濃度下對(duì)患者相對(duì)無毒且無害，使得可歸因于載體的任何副作用均不會(huì)破壞活性成分的有益效果。藥學(xué)有效量的化合物優(yōu)選為對(duì)所治療的特定病癥產(chǎn)生結(jié)果或產(chǎn)生影響的量。本發(fā)明的化合物可使用包括速釋、緩釋和定時(shí)釋放制劑在內(nèi)的任何有效的常規(guī)劑量單位形式，與本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載體一起以如下方式給藥：口服、腸胃外、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)眼(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直腸、陰道等。關(guān)于口服給藥，化合物可配制成固體或液體制劑，如膠囊劑、丸劑、片劑、含錠(troche)、錠劑(lozenge)、熔體(melt)、粉末劑、溶液劑、懸浮液劑或乳劑，并且可根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的方法來制備。固體單位劑型可為包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉的普通硬殼或軟殼明膠類型的膠囊劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用常規(guī)的片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖和玉米淀粉與以下相結(jié)合而制成片劑：粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；用于協(xié)助片劑給藥后的分解和溶解的崩解劑如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜爾膠、西黃蓍膠、阿拉伯樹膠；用于改善片劑制粒流動(dòng)性并且防止片劑材料粘附到片劑模具和沖頭的表面的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；用于增強(qiáng)片劑的美學(xué)品質(zhì)并使其更易被患者接受的染料、著色劑以及調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。用于口服液體劑型的合適的賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑例如水和醇例如乙醇、芐醇和聚乙烯醇，添加或不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其它材料可以包衣存在或用于改變劑量單位的物理形式。例如片劑、丸劑或膠囊劑可用蟲膠、糖或兩者包衣?？煞稚⒎勰﹦┖皖w粒劑適合于制備水性懸浮液劑。它們提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑的實(shí)例為上文已提及的那些。還可存在另外的賦形劑，例如上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可為是水包油乳劑的形式。油相可為植物油，例如液體石蠟或植物油的混合物。合適的乳化劑可為(1)天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠和西黃蓍膠，(2)天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，(4)所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧亞乙基脫水山梨醇單油酸酯。乳液還可含有甜味劑和調(diào)味劑。油性懸浮液劑可通過將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或在礦物油如液體石蠟中來配制。油性懸浮液劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖來配制。這類制劑還可以含有緩和劑和防腐劑例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的化合物還可以于優(yōu)選在含有藥物載體的生理上可接受的稀釋劑中的可注射劑量的所述化合物腸胃外給藥，即皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥，所述稀釋劑可為無菌液體或液體混合物，如水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液，醇例如乙醇、異丙醇或十六烷醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯，或脂肪酸甘油酯，或乙?；舅岣视王ィ砑踊虿惶砑佑兴帉W(xué)上可接受的表面活性劑例如肥皂或洗滌劑，懸浮劑例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲纖維素或羧甲基纖維素，或乳化劑和其他藥物佐劑。可用于本發(fā)明的腸胃外制劑中的示例性的油為石油、動(dòng)物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯為例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。合適的肥皂包括脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，以及合適的洗滌劑包括：陽離子洗滌劑例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基吡啶鎓鹵化物和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽、烯烴硫酸鹽、醚硫酸鹽和單酸甘油酯硫酸鹽，以及磺基琥珀酸鹽；非離子洗滌劑例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧亞乙基-氧亞丙基)或環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷共聚物；以及兩性洗滌劑例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及其混合物。本發(fā)明的腸胃外組合物通常會(huì)在溶液中含有約0.5重量％至約25重量％的所述活性成分。還可有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或消除對(duì)注射部位的刺激，此類組合物可含有親水-親脂平衡(hlb)優(yōu)選為約12至約17的非離子表面活性劑。此類制劑中的表面活性劑的量優(yōu)選為約5重量％至約15重量％。所述表面活性劑可為具有以上hlb的單一組分，或者為兩種或多種具有期望的hlb的組分的混合物。用于腸胃外制劑中的示例性的表面活性劑為聚亞乙基脫水山梨醇脂肪酸酯類例如脫水山梨醇單油酸酯，以及環(huán)氧乙烷與由環(huán)氧丙烷和丙二醇縮合形成的疏水性基質(zhì)的高分子量加成物。所述藥物組合物可為無菌可注射的水性懸浮液劑的形式。此類懸浮液劑可根據(jù)已知的方法使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑——例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，其可為天然存在的磷脂例如卵磷脂，環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧亞乙基硬脂酸酯，環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七烷乙氧基十六醇，環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧亞乙基山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯——來配制。無菌可注射制劑還可為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或懸浮液劑。可使用的稀釋劑和溶劑為例如水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何溫和的的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于可注射劑的制備。本發(fā)明的組合物還可以用于藥物的直腸給藥的栓劑的形式給藥。這些組合物可通過將藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并且因此可在直腸中熔化而釋放所述藥物的合適的無刺激性的賦形劑混合來制備。此類物質(zhì)為例如可可脂和聚乙二醇。用于本發(fā)明的方法中的另一種制劑采用透皮遞送裝置(“貼劑”)。此類透皮貼劑可用于提供本發(fā)明化合物的可控量的連續(xù)或非連續(xù)輸入。用于遞送藥劑的透皮貼劑的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的(參見例如1991年6月11日公告的第5,023,252號(hào)美國專利，其以引用的方式納入本文中)。此類貼劑構(gòu)造成用于連續(xù)地、脈沖式或按需遞送藥劑。用于腸胃外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體微球、聚合物微球和聚合物凝膠制劑。可能需要或必須通過機(jī)械遞送裝置將所述藥物組合物引入至患者。用于遞送藥劑的機(jī)械遞送裝置的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的。用于例如將藥物直接給藥至腦的直接技術(shù)通常涉及將藥物遞送導(dǎo)管置入患者的心室系統(tǒng)中以繞過血腦屏障。用于將藥劑運(yùn)輸至機(jī)體的特定解剖學(xué)區(qū)域的一種此類可植入遞送系統(tǒng)記載于1991年4月30日公告的第5,011,472號(hào)美國專利。必須地或視需要，本發(fā)明的組合物還可含有通常被稱作載體或稀釋劑的其他常規(guī)藥學(xué)上可接受的混合成分?？衫糜糜谥苽溥m當(dāng)劑型的此類組合物的常規(guī)方法。這些成分和方法包括記載于如下參考文獻(xiàn)中的那些，所述參考文獻(xiàn)均以引用的方式納入本文中：powell,m.f.等人,"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998,52(5),238-311；strickley,r.g"parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999,53(6),324-349；andnema,s.等人,"excipientsandtheiruseininjectableproducts"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997,51(4),166-171。可用于將組合物酌情配制成用于預(yù)期的給藥途徑的常用藥物成分包括：酸化劑(實(shí)例包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實(shí)例包括但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實(shí)例包括但不限于粉狀纖維素和活性炭)；氣霧劑拋射劑(實(shí)例包括但不限于二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)空氣置換劑(airdisplacementagent)(實(shí)例包括但不限于氮?dú)夂蜌鍤?；抗真菌防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、芐醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化劑(實(shí)例包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合材料(實(shí)例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實(shí)例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉以及檸檬酸鈉二水合物)；載體(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射液和抑菌的注射用水)；螯合劑(實(shí)例包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實(shí)例包括但不限于fd&credno.3、fd&credno.20、fd&cyellowno.6、fd&cblueno.2、d&cgreenno.5、d&corangeno.5、d&credno.8、焦糖以及氧化鐵紅)；澄清劑(實(shí)例包括但不限于膨潤土)；乳化劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧亞乙基50單硬脂酸酯)；包封劑(實(shí)例包括但不限于明膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；香料(實(shí)例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；保濕劑(實(shí)例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實(shí)例包括但不限于礦物油和甘油)；油(實(shí)例包括但不限于花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水礦脂、白色軟膏、黃色軟膏以及玫瑰水軟膏)；滲透增強(qiáng)劑(透皮遞送)(實(shí)例包括但不限于單羥基或多羥基醇、一價(jià)或多價(jià)醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、腦磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)增塑劑(實(shí)例包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)溶劑(實(shí)例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水和無菌沖洗用水)；硬化劑(實(shí)例包括但不限于鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉和脫水山梨醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實(shí)例包括但不限于瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠和硅酸鎂鋁)；甜味劑(實(shí)例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘附劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂和滑石)；片劑粘合劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠化淀粉)；片劑和膠囊劑稀釋劑(實(shí)例包括但不限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(實(shí)例包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓片賦形劑(實(shí)例包括但不限于磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(實(shí)例包括但不限于藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillinpotassium)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉和淀粉)；片劑助流劑(實(shí)例包括但不限于膠體二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片劑潤滑劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實(shí)例包括但不限于二氧化鈦)；片劑拋光劑(實(shí)例包括但不限于巴西棕櫚蠟和白蠟)；增稠劑(實(shí)例包括但不限于蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實(shí)例包括但不限于葡萄糖和氯化鈉)；增粘劑(實(shí)例包括但不限于藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和黃蓍膠)；以及潤濕劑(實(shí)例包括但不限于十七碳乙氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧亞乙基山梨糖醇單油酸酯和聚氧亞乙基硬脂酸酯)。本發(fā)明的藥物組合物可舉例說明如下：無菌iv溶液劑：可使用無菌可注射水制備本發(fā)明的期望化合物的5mg/ml溶液，可視需要調(diào)節(jié)ph。用無菌5％葡萄糖將所述溶液稀釋至1-2mg/ml用于給藥，并且經(jīng)約60min以iv輸注給藥。用于iv給藥的凍干粉末：可用(i)100-1000mg的凍干粉形末式的本發(fā)明的期望化合物，(ii)32-327mg/ml檸檬酸鈉，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制備無菌制劑。用無菌可注射鹽水或5％葡萄糖將該制劑重新配制至濃度為10至20mg/ml，然后用鹽水或5％葡萄糖進(jìn)一步稀釋至0.2-0.4mg/ml，并且iv推注或經(jīng)15-60分鐘iv輸注給藥。肌內(nèi)懸浮液劑：可制備以下溶液劑或懸浮液劑用于肌內(nèi)注射：50mg/ml期望的不溶于水的本發(fā)明的化合物5mg/ml羧甲基纖維素鈉4mg/mltween809mg/ml氯化鈉9mg/ml芐醇硬殼膠囊劑：通過分別用100mg粉狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標(biāo)準(zhǔn)的兩片式硬凍膠囊來制備大量的單位膠囊劑。軟明膠膠囊劑：制備活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物并且通過容積式泵注入熔化的明膠中以形成包含100mg所述活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌并干燥。可將所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制備水混溶性藥物混合物。片劑：通過常規(guī)方法制備大量片劑，使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？蓱?yīng)用合適的水性包衣和非水性包衣以增加適口性、改善外觀和穩(wěn)定性或延遲吸收。速釋片劑/膠囊劑：這些是通過常規(guī)方法和新方法制備的固體口服劑型。將這些單位口服不需用水來將藥物即刻溶出和遞送。將所述活性成分混合在含有諸如糖、明膠、果膠和甜味劑等成分的液體中。通過冷凍干燥和固態(tài)萃取技術(shù)使這些液體固化成固體片劑或小膠囊。可將藥物化合物與粘彈性和熱彈性的糖和聚合物或泡騰組分一起壓片以制備預(yù)期在不需要水的條件下速釋的多孔基質(zhì)。組合治療本發(fā)明中的術(shù)語“組合”如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的而使用，并且可以固定組合、非固定組合或試劑盒(kit-of-parts)的形式存在。本發(fā)明中的“固定組合”如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的而使用，并被定義為其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一個(gè)單位劑型或單一實(shí)體形式一起存在的組合?！肮潭ńM合”的一個(gè)實(shí)例是這樣的藥物組合物，即其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以混合物的形式存在以用于同時(shí)給藥，例如以制劑形式存在?！肮潭ńM合”的另一個(gè)實(shí)例是這樣的藥物組合，即其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以非混合的形式存在于一個(gè)單位中。本發(fā)明中的非固定組合或“試劑盒”如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的而使用，并被定義為這樣的組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一個(gè)單位中。非固定組合或試劑盒的一個(gè)實(shí)例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分開存在的組合。非固定組合或試劑盒的組分可單獨(dú)地、順次地、同時(shí)地、并行地或時(shí)間上交錯(cuò)地給藥。本發(fā)明的化合物可作為唯一藥劑給藥或者與一種或多種其他藥劑組合給藥，其中所述組合不會(huì)引起不可接受的不良作用。本發(fā)明還涉及此類組合。例如，本發(fā)明的化合物可與已知的化學(xué)治療劑或抗癌劑例如抗過度增殖性疾病或其他適應(yīng)癥的藥劑等以及其混合物和組合物進(jìn)行組合。其他適應(yīng)癥藥劑包括但不限于抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、dna-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或抗激素。術(shù)語“化療抗癌劑”包括但不限于131i-chtnt、阿巴瑞克、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維a酸、六甲蜜胺、氨魯米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔單抗、bay1000394、貝洛替康、苯達(dá)莫司汀、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、比生群、博來霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞來昔布、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱、copanlisib、crisantaspase、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、達(dá)依泊汀α、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、地加瑞克、地尼白介素2、地舒單抗、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗、依決洛單抗、依利醋銨、艾曲泊帕、內(nèi)皮他丁、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他鉑、艾立布林、埃羅替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依維莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉姆單抗、glutoxim、戈舍瑞林、二鹽酸組胺、組氨瑞林、羥基脲、i-125種子、伊班膦酸、替伊莫單抗、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹木單抗(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼、來那度胺、來格司亭、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麥角乙脲、洛鉑、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、美雄烷、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睪酮、米法莫肽、米替福新、米鉑、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈達(dá)鉑、奈拉濱、尼洛替尼、尼魯米特、尼妥珠單抗、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、奧法木單抗、奧美拉唑、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、p53基因治療、紫杉醇、帕利夫明、鈀-103種子、帕米磷酸、帕木單抗、帕唑帕尼、培門冬酶、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞、噴他佐辛、噴司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶鏈菌、吡柔比星、普樂沙福、普利霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆鈉、普拉曲沙、潑尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、氯化鐳223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亞胺、瑞格非尼、利塞膦酸、利妥昔單抗、羅米地新、羅米司亭、沙格司亭、sipuleucel-t、西左非蘭、索布佐生、甘氨雙唑鈉、索拉非尼、鏈脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴羅汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奧替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睪酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鳥嘌呤、托珠單抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱、伏立諾他、伏氯唑、釔-90玻璃微球、凈司他丁、凈司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星。本發(fā)明的化合物還可與蛋白質(zhì)治療劑組合給藥。適合用于治療癌癥或其他血管生成病癥并且適合用于與本發(fā)明的組合物一起使用的此類蛋白質(zhì)治療劑包括但不限于，干擾素(例如α、β或γ干擾素)、超激動(dòng)性單克隆抗體、tuebingen、trp-1蛋白質(zhì)疫苗、colostrinin、抗-fap抗體、yh-16、吉姆單抗、英夫利昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼白介素2、利妥昔單抗、α1胸腺素、貝伐珠單抗、美卡舍明、美卡舍明-林菲培、奧普瑞白介素、那他珠單抗、rhmbl、mfe-cp1+zd-2767-p、abt-828、erbb2-特異免疫毒素、sgn-35、mt-103、林菲培、as-1402、b43-染料木黃酮、l-19系放射免疫治療劑、ac-9301、ny-eso-1疫苗、imc-1c11、ct-322、rhcc10、r(m)crp、morab-009、阿維庫明、mdx-1307、her-2疫苗、apc-8024、ngr-htnf、rhh1.3、ign-311、內(nèi)皮抑素、伏洛昔單抗、pro-1762、來沙木單抗、sgn-40、帕妥珠單抗、emd-273063、l19-il-2融合蛋白、prx-321、cnto-328、mdx-214、替加泊肽、cat-3888、拉貝珠單抗、發(fā)射a粒子的放射性同位素交聯(lián)的林妥珠單抗、em-1421、hyperacute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、加利昔單抗、hpv-16-e7、javelin-前列腺癌、javelin-黑素瘤、ny-eso-1疫苗、egf疫苗、cyt-004-melqbg10、wt1肽、奧戈伏單抗、奧法木單抗、扎蘆木單抗、cintredekinbesudotox、wx-g250、albuferon、阿柏西普、地舒單抗、疫苗、ctp-37、依芬古單抗或131i-chtnt-1/b。用作蛋白質(zhì)治療劑的單克隆抗體包括但不限于，莫羅單抗-cd3、阿昔單抗、依決洛單抗、達(dá)珠單抗、gentuzumab、阿侖珠單抗、ibritumomab、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、依法珠單抗、阿達(dá)木單抗、奧馬珠單抗、莫羅單抗-cd3、利妥昔單抗、達(dá)珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗、巴利昔單抗以及英夫利昔單抗。如本文中所定義的通式(i)的化合物可任選地與以下一種或多種組合給藥：arry-162、arry-300、arry-704、as-703026、azd-5363、azd-8055、bez-235、bgt-226、bkm-120、byl-719、cal-101、cc-223、ch-5132799、地磷莫司、e-6201、恩扎妥林、gdc-0032、gdc-0068、gdc-0623、gdc-0941、gdc-0973、gdc-0980、gsk-2110183、gsk-2126458、gsk-2141795、mk-2206、novolimus、osi-027、哌立福辛、pf-04691502、pf-05212384、px-866、雷帕霉素、rg-7167、ro-4987655、ro-5126766、司美替尼、tak-733、曲美替尼、曲西立濱、ucn-01、wx-554、xl-147、xl-765、唑羅莫司、zstk-474。一般而言，將細(xì)胞毒性劑和/或細(xì)胞抑制劑與本發(fā)明的化合物或組合物組合使用會(huì)起到以下作用：(1)與單獨(dú)給藥任一種試劑相比在減少腫瘤生長或者甚至消除腫瘤方面產(chǎn)生更好的功效，(2)允許給藥更少量的所給藥的化療藥劑，(3)提供被患者良好地耐受并且具有的有害藥理學(xué)并發(fā)癥比在單一藥劑化療和某些其他組合療法中所觀察到的更少的化療劑治療，(4)允許治療范圍更廣的哺乳動(dòng)物特別是人的不同癌癥類型，(5)提供受治療患者中更高的應(yīng)答率，(6)提供了受治療患者與標(biāo)準(zhǔn)的化療治療相比更長的存活時(shí)間，(7)提供更長的腫瘤進(jìn)展時(shí)間，和/或(8)與其中其他癌癥試劑組合產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知情況相比，得到的功效和耐受性結(jié)果至少與單獨(dú)使用藥劑的一樣好。使細(xì)胞對(duì)放射敏感的方法在本發(fā)明的一個(gè)不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于使細(xì)胞對(duì)放射敏感。即，在細(xì)胞的放射處理之前用本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞使得該細(xì)胞與未用本發(fā)明的化合物進(jìn)行任何處理時(shí)該細(xì)胞的情況相比更容易發(fā)生dna損傷和細(xì)胞死亡。在一個(gè)方面，用至少一種本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞。因此，本發(fā)明還提供殺死細(xì)胞的方法，其中結(jié)合常規(guī)放射療法將一種或多種本發(fā)明的化合物給予細(xì)胞。本發(fā)明還提供使細(xì)胞更容易發(fā)生細(xì)胞死亡的方法，其中在處理細(xì)胞以引起或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡前用一種或多種本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞。在一個(gè)方面，用一種或多種本發(fā)明的化合物處理所述細(xì)胞后，用至少一種化合物、至少一種方法或其組合處理細(xì)胞以引起dna損傷以達(dá)到抑制正常細(xì)胞的功能或殺死細(xì)胞的目的。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過用至少一種dna損傷劑處理細(xì)胞將該細(xì)胞殺死。即，用一種或多種本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞使該細(xì)胞對(duì)細(xì)胞死亡敏感后，用至少一種dna損傷劑處理細(xì)胞以殺死該細(xì)胞。用于本發(fā)明的dna損傷劑包括但不限于化療劑(例如順鉑)、電離輻射(x-射線、紫外線輻射)、致癌劑和致突變劑。在另一實(shí)施方案中，通過用至少一種引起或誘導(dǎo)dna損傷的方法處理細(xì)胞以將該細(xì)胞殺死。此類方法包括但不限于：激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，當(dāng)所述路徑被激活時(shí)引起dna損傷；抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，當(dāng)所述路徑被抑制時(shí)引起dna損傷；以及誘導(dǎo)細(xì)胞中的生物化學(xué)變化，其中所述變化引起dna損傷。通過非限制性實(shí)例，細(xì)胞中的dna修復(fù)路徑可被抑制，由此阻止dna損傷的修復(fù)并且導(dǎo)致細(xì)胞中dna損傷的異常積累。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在進(jìn)行輻射或進(jìn)行引起細(xì)胞中dna損傷的其他誘導(dǎo)之前給予本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的另一方面，在進(jìn)行輻射或進(jìn)行引起細(xì)胞的dna損傷的其他誘導(dǎo)的同時(shí)給予本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的又一方面，在進(jìn)行輻射或進(jìn)行引起細(xì)胞的dna損傷的其他誘導(dǎo)開始之后立即給予本發(fā)明的化合物。在另一方面，細(xì)胞在體外。在另一實(shí)施方案中，細(xì)胞在體內(nèi)。如上文所述，已出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物有效地抑制了突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)并且因此可用于治療或預(yù)防不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫，或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，或伴隨有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，特別是其中不受控制的細(xì)胞生長，增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答受到突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)的抑制的影響的疾病，例如血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或其轉(zhuǎn)移瘤，例如白血病和骨髓增生異常綜合征，惡性淋巴瘤，包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的頭頸部腫瘤，包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部的腫瘤，胃腸腫瘤，內(nèi)分泌腫瘤，乳腺癌及其他婦科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，皮膚腫瘤，以及肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移瘤。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防如上所述的疾病的如本文中所述和定義的通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，n-氧化物，水合物，溶劑合物或其鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或其混合物。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明包括如上述通式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，n-氧化物，水合物，溶劑合物或其鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或其混合物，用于治療或預(yù)防疾病的用途。因此，本發(fā)明的另一個(gè)特定方面是上述通式(i)的化合物用于制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途。前面兩段所述的疾病為不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，或伴隨有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，例如血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或其轉(zhuǎn)移瘤，例如白血病和骨髓增生異常綜合征，惡性淋巴瘤，包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的頭頸部腫瘤，包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部的腫瘤，胃腸腫瘤，內(nèi)分泌腫瘤，乳腺癌及其他婦科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，皮膚腫瘤，以及肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移瘤。如本文中所使用的，特別是在“不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答”的上下文中，術(shù)語“不適當(dāng)?shù)摹睉?yīng)理解為意指比正常應(yīng)答更弱或更強(qiáng)的應(yīng)答并且其與所述疾病的病理相關(guān)、是所述疾病病理的原因或?qū)е滤黾膊〉牟±?。?yōu)選地，所述用途是用于疾病的治療或預(yù)防，其中所述疾病為血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或其轉(zhuǎn)移瘤。治療過度增殖性病癥的方法本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物及其組合物治療哺乳動(dòng)物的過度增殖性病癥的方法?？衫没衔飦硪种?、阻斷、降低、減少等細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂和/或引起凋亡。該方法包括向有需要的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給予一定量的本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等，其可有效治療所述病癥。過度增殖性病癥包括但不限于，例如銀屑病、瘢痕疙瘩以及其他影響皮膚的增生，良性前列腺增生(bph)，實(shí)體瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤。這些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實(shí)例包括但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌。呼吸道癌癥的實(shí)例包括但不限于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細(xì)胞瘤。腦癌的實(shí)例包括但不限于腦干和下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤、變性星形細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、繼發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及神經(jīng)外胚層瘤和松果體瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌以及人乳頭狀腎癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。肝癌的實(shí)例包括但不限于肝細(xì)胞癌(有或無纖維板層變體的肝細(xì)胞癌)、膽管上皮癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合性肝細(xì)胞膽管上皮癌。皮膚癌包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、梅克爾細(xì)胞皮膚癌以及非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鱗狀上皮細(xì)胞。淋巴瘤包括但不限于愛滋病相關(guān)淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤以及橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓性白血病以及毛細(xì)胞白血病。這些病癥已在人類中得到良好的表征，但也以相似的病因?qū)W存在于其他哺乳動(dòng)物中，并且可通過給予本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行治療。本文件通篇所述的術(shù)語“治療”的使用是常規(guī)的，例如為了抵抗、減輕、減少、緩解、改善的疾病或病癥(例如癌)的狀況等目的而對(duì)受試者的管理或護(hù)理。治療血管生成病癥的方法本發(fā)明還提供治療與過度和/或異常的血管生成相關(guān)的病癥和疾病的方法。血管生成的不適當(dāng)表達(dá)和異位表達(dá)對(duì)生物體可能是有害的。許多病理狀態(tài)與外來血管的生長相關(guān)。這些包括例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞以及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[aiello等人newengl.j.med.1994,331,1480；peer等人lab.invest.1995,72,638]、年齡相關(guān)性黃斑變性[amd；參見,lopez等人invest.opththalmol.vis.sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、銀屑病、晶體后纖維增生癥、血管纖維瘤、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、再狹窄、支架內(nèi)再狹窄、血管移植后再狹窄等。另外，與癌組織和腫瘤組織相關(guān)的血液供給增加促進(jìn)生長，導(dǎo)致腫瘤快速增大和轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤中新血管和淋巴管的生長為癌變細(xì)胞(renegadecells)提供了離開途徑，促進(jìn)轉(zhuǎn)移并且導(dǎo)致癌癥擴(kuò)散。因此，可使用本發(fā)明的化合物來治療和/或預(yù)防任何前文提及的血管生成病癥，例如通過抑制和/或減少血管形成；通過抑制、阻斷、降低、減少等內(nèi)皮細(xì)胞增殖或與血管生成相關(guān)的其他類型，以及引起此類細(xì)胞的細(xì)胞死亡或凋亡。劑量和給藥基于已知用來評(píng)價(jià)用于治療過度增殖性病癥和血管生成病癥的化合物的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，通過標(biāo)準(zhǔn)毒性測試以及通過用于確定對(duì)哺乳動(dòng)物中的上文所述病癥的治療的標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測試，以及通過將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果進(jìn)行比較，可容易地確定用于治療每一種期望適應(yīng)癥的本發(fā)明化合物的有效劑量。在這些病癥之一的治療中所給予的活性成分的量可根據(jù)如下考量而寬范圍地變化：所使用的具體化合物和劑量單位、給藥方式、治療時(shí)間、受治療患者的年齡和性別以及被治療病癥的性質(zhì)和程度。待給藥的活性成分的總量的范圍一般為約0.001mg/kg至約200mg/kg體重/天，并且優(yōu)選約0.01mg/kg至約20mg/kg體重/天。臨床上有用的給藥方案是每日一至三次的給藥至每四周一次的給藥。另外，“停藥期”(其中在某一段時(shí)間內(nèi)不給予患者藥物)可能有益于藥理學(xué)效力和耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地給藥，或者每日少于一次地給藥。通過注射——包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射——以及使用輸注技術(shù)給藥的平均每日劑量優(yōu)選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案優(yōu)選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案優(yōu)選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案優(yōu)選為每日一至四次給藥0.1至200mg。透皮濃度優(yōu)選為維持0.01至200mg/kg的每日劑量所需要的濃度。平均每日吸入劑量方案優(yōu)選為0.01至100mg/kg總體重。當(dāng)然每一名患者的具體的初始劑量和持續(xù)劑量方案會(huì)根據(jù)以下因素變化：主治醫(yī)生所確定的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、所使用的具體化合物的活性、所述患者的年齡和整體健康狀況、給藥時(shí)間、給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物組合等。因此，本發(fā)明的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其組合物的期望的治療方式和給藥數(shù)量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的治療試驗(yàn)來確定。優(yōu)選地，所述方法所針對(duì)的疾病是血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或其轉(zhuǎn)移瘤。本發(fā)明的化合物可特別用于治療和防止(即預(yù)防)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，特別是接受或未接受所述腫瘤生長的預(yù)處理的所有適應(yīng)癥和階段的實(shí)體瘤中的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。測試具體的藥理學(xué)性質(zhì)或藥學(xué)性質(zhì)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本文中描述的實(shí)施例測試實(shí)驗(yàn)用于舉例說明本發(fā)明，并且本發(fā)明不限于所提供的實(shí)施例。生物測試在所選定的生物測試中對(duì)實(shí)施例測試一次或多次。當(dāng)測試多于一次時(shí)，以平均值或以中位值形式報(bào)告數(shù)據(jù)，其中·平均值，也稱作算術(shù)平均值，表示所獲得值的總和除以測試次數(shù)，以及·中位值表示一組值在以升序或降序排列時(shí)的中間的數(shù)。若數(shù)據(jù)組中的值的數(shù)目是奇數(shù)，則中位值是中間值。若數(shù)據(jù)組中的值的數(shù)目是偶數(shù)，則中位值是兩個(gè)中間值的算術(shù)平均值。將實(shí)施例合成一次或多次。當(dāng)合成多于一次時(shí)，來自生物測試的數(shù)據(jù)表示利用從一個(gè)或多個(gè)合成批次的試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)組所計(jì)算的平均值或中位值。突變的idh1r132h生化測試midh1催化α-酮戊二酸(α-kg)至(2r)-2-羥基戊二酸(2-hg)的nadph依賴性還原。nadph消耗通過發(fā)光強(qiáng)度讀出值來測量。生物化學(xué)反應(yīng)在32℃下在384孔板中使用41μl的反應(yīng)體積和以下測試緩沖液條件進(jìn)行：50mmtrisph7.5，100mmnacl，20mmmgcl2，0.05％bsa，0.01％brij，1μmnadph和250μmα-kg。所使用的idh1r132h酶的終濃度為1.5nm。所使用的測試化合物濃度范圍為0.002至10μm。dmso的最終濃度為2.4％。將反應(yīng)物培育30分鐘，然后加入40μl檢測混合物(0.75μg/ml螢光素酶，0.02u/ml氧化還原酶，4μg/mlfmn，2μl/ml正癸醛/乙醇，50mmtrisph7.5，0.5％甘油，0.01％tween-20，0.05％bsa)。在發(fā)光讀取器上測量發(fā)光強(qiáng)度(10秒測量時(shí)間，1秒積分時(shí)間，30％靈敏度)。發(fā)光強(qiáng)度減少與midh1活性成正比。ic50值通過內(nèi)插法從相對(duì)發(fā)光強(qiáng)度對(duì)抑制劑濃度的圖來確定表2：突變的idh1r132h生化測試中所選實(shí)施例的ic50值突變的idh1的細(xì)胞測試在具有突變的異檸檬酸脫氫酶(midh)蛋白的過表達(dá)的細(xì)胞系的培養(yǎng)基中測量(2r)-2-羥基戊二酸(2hg)的水平。midh催化α-酮戊二酸至2-hg的nadph依賴性還原。使細(xì)胞(ln229r132h,mohrenz等人,apoptosis(2013)18:1416–1425)在含有10％fcs的dmem中生長。其通過胰蛋白酶收獲并接種到96孔板中。將細(xì)胞在37℃下在5％co2中培育過夜。第二天將測試化合物加入至每個(gè)細(xì)胞中。dmso的終濃度為0.1％，并包括dmso對(duì)照。然后將板放入培養(yǎng)箱中24小時(shí)。根據(jù)balss等人(actaneuropathol(2012)124:883–891)測量2-hg。簡言之，將hclo4加入每個(gè)孔中，并將板離心。移出等分試樣，并用羥基戊二酸脫氫酶(hgdh)、心肌黃酶、nad+和刃天青培育。通過熒光光譜法在ex540nmem600nm處檢測刃天青至試鹵靈的轉(zhuǎn)化。熒光強(qiáng)度增加與2-hg的產(chǎn)生正比。ic50值通過內(nèi)插法由相對(duì)熒光強(qiáng)度對(duì)抑制劑濃度的圖來確定。表3：突變的idh1細(xì)胞測試中所選實(shí)施例的ic50值當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12