本發(fā)明涉及雙胍化合物及其用途，更具體地涉及具有優(yōu)秀的抑制癌細胞增殖、抑制癌轉(zhuǎn)移和癌復發(fā)效果的雙胍衍生物、其制備方法以及含有其作為有效成分的藥學組合物。

背景技術：

在正常細胞中，通過氧化磷酸化過程生成atp，幾乎不產(chǎn)生乳酸(lacticacid)，相反地，在癌細胞中，通過糖酵解(glycolysis)和乳酸發(fā)酵生成atp。因此，與正常細胞不同，癌細胞需要更多的葡萄糖，并且即使在有氧環(huán)境下，葡萄糖(glucose)也是通過偏愛糖酵解過程的致癌代謝機制(pro-oncogenicmetabolism)進行轉(zhuǎn)換(瓦伯格效應：warburgeffect)。癌細胞利用這種用于生產(chǎn)能量源的代謝路徑作為主要能量供給源，形成癌細胞生存、增殖、血管新生和轉(zhuǎn)移可以活躍進行的環(huán)境，從而發(fā)展為惡性腫瘤。因此，如果抑制這種癌細胞的能量代謝，極有可能解決現(xiàn)有的靶標抗癌劑的治療領域窄和耐藥性問題，因此，近年來，以這樣的癌細胞代謝特征為靶標的抗癌劑的開發(fā)逐漸受到重視(自然癌癥綜述2011；11:85-95)。

苯乙雙胍(phenformin)和二甲雙胍(metformin)等雙胍類藥物是廣為人知的線粒體復合物1的抑制劑，通過抑制氧化磷酸化增加癌細胞的能量應激，從而抑制癌細胞的分化和生存。然而，它們的效能還太微弱，不足以開發(fā)為抗癌劑，將它們開發(fā)為抗癌劑存在著困難。作為相同的雙胍類，苯乙雙胍因為嚴重的乳酸酸中毒(lacticacidosis)副作用，在1970年后半年全面禁止了其使用。因此，有必要提供一種物理化學性質(zhì)改善的雙胍類物質(zhì)，其具有比二甲雙胍更優(yōu)秀的藥理作用同時不具有像苯乙雙胍一樣的副作用。

技術實現(xiàn)要素：

【技術課題】

本發(fā)明的目的是提供新型雙胍衍生物或其藥學上可接受的鹽，及其制備方法，所述雙胍衍生物或其藥學上可接受的鹽，與現(xiàn)有藥物相比，即使使用較少的量也能發(fā)揮優(yōu)秀的癌細胞增殖抑制效果和癌轉(zhuǎn)移和癌復發(fā)抑制效果。

同時，本發(fā)明的目的是提供含有上述化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的癌預防或治療用藥學組合物，具體地，上述癌可以是選自由子宮癌、乳腺癌、胃癌、腦癌、直腸癌、大腸癌、肺癌、皮膚癌、血液癌和肝癌組成的組中的疾病。

【技術方案】

本發(fā)明提供選自由下述編號1-165號化合物組成的組中的新型胍衍生物化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發(fā)明提供含有上述化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的癌預防或治療用藥學組合物。

本發(fā)明提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備癌治療用藥物中的用途。

本發(fā)明提供癌預防或治療方法，包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康纳鲜龌衔锘蚱渌帉W上可接受的鹽。

【發(fā)明效果】

本發(fā)明中的胍衍生物，與現(xiàn)有藥物相比，即使使用較少的服用量也能發(fā)揮優(yōu)秀的癌細胞增殖抑制和癌轉(zhuǎn)移和復發(fā)抑制效果，因此可以有用地用于治療子宮癌、乳腺癌、胃癌、腦癌、直腸癌、大腸癌、肺癌、皮膚癌、血液癌和肝癌等多種癌癥，抑制癌細胞增殖和抑制癌轉(zhuǎn)移。

【本發(fā)明的最佳實施方式】

一方面，本發(fā)明提供選自由下述編號1-165號化合物組成的組中的新型胍衍生物化合物或其藥學上可接受的鹽。

1)n1,n1-二甲基-n5-哌啶雙胍,

2)n1-哌啶-n5-哌啶雙胍,

3)n1,n1-二甲基-n5-甲基-n5-1-(萘基-1-基)甲基雙胍,

4)n1,n1-二甲基-n5-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基雙胍,

5)n1-哌啶-n5-吡咯烷基雙胍,

6)n1-異丙基-n5-1-(吡啶-3-基)甲基雙胍,

7)n1,n1-二丙基-n5-丙基-n5-乙基雙胍,

8)n1,n1-二丙基-n5-哌啶雙胍,

9)n1-哌啶-n5-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基雙胍,

10)n1-(4-氯)苯基-n5-叔丁基-n5-芐基雙胍,

11)n1-(3-溴)苯基-n5-(3-溴)苯基雙胍,

12)n1-哌啶-n5-(2-氯)芐基雙胍,

13)n1-哌啶-n5-(4-氯)苯乙基雙胍,

14)n1-哌啶-n5-(2-氯)苯乙基雙胍,

15)n1,n1-二丙基-n5,n5-二環(huán)己基雙胍,

16)n1,n1-二丙基-n5,n5-二丙基雙胍,

17)n1-異丙基-n5-(4-氯)苯基雙胍,

18)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲基)芐基雙胍,

19)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍,

20)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲基)芐基雙胍,

21)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍,

22)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍,

23)n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍,

24)n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍,

25)n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍,

26)n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

27)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氯)苯基雙胍,

28)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氟)苯基雙胍,

29)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氯)苯基雙胍,

30)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氯)苯基雙胍,

31)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氯)芐基雙胍,

32)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氯)芐基雙胍,

33)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氟)苯基雙胍,

34)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氟)苯基雙胍,

35)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氯)芐基雙胍,

36)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-丁基雙胍,

37)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4-二氯)苯基雙胍,

38)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4-二氟)苯基雙胍,

39)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,5-二氟)苯基雙胍,

40)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4,5-三氟)苯基雙胍,

41)n1-(3-吡啶)-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍,

42)n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲氧基)芐基雙胍,

43)n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲基)芐基雙胍,

44)n1-(3-甲基)哌啶-n5-環(huán)戊基雙胍,

45)n1-(3-甲基)哌啶-n5-(4-甲氧基)哌啶雙胍,

46)n1-(3-甲基)哌啶-n5-(4-乙氧基)哌啶雙胍,

47)n1-(3-甲基)哌啶-n5-吡嗪-2基雙胍,

48)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-溴)苯基雙胍,

49)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍,

50)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍,

51)n1-(3-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍,

52)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

53)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍,

54)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氟)苯基雙胍,

55)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氯)苯基雙胍,

56)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氟)苯基雙胍,

57)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-氟-4-三氟甲基)苯基雙胍,

58)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氯)苯基雙胍,

59)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-氟-4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

60)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)芐基雙胍,

61)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)芐基雙胍,

62)n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

63)n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍,

64)n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-氟)苯基雙胍,

65)n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氟)苯基雙胍,

66)n1-2,5-二氫-1h-吡咯-n5-吡啶-3-基雙胍,

67)n1-2,5-二氫-1h-吡咯-n5-2,5-二氫-1h-吡咯雙胍,

68)n1-1,2,3,6-四氫吡啶-n5-1,2,3,6-四氫吡啶雙胍,

69)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氨乙基)苯基雙胍,

70)n1-吡咯烷基-n5-(4-乙?；?苯基雙胍,

71)n1-哌啶-n5-(4-嗎啉-4-基)苯基雙胍,

72)n1-吡咯烷基-n5-(4-溴)苯基雙胍,

73)n1-哌啶-n5-(4-甲氧基)苯基雙胍,

74)n1-哌啶-n5-(2-丙基)苯基雙胍,

75)n1-吡咯烷基-n5-(2-三氟甲基)苯基雙胍,

76)n1-吡咯烷基-n5-(2-氯-5-三氟甲基)苯基雙胍,

77)n1-吡咯烷基-n5-(3-氯-4-氟)苯基雙胍,

78)n1-吡咯烷基-n5-(2,3-二氯)苯基雙胍,

79)n1-吡咯烷基-n5-(4-三氟甲基硫)苯基雙胍,

80)n1-吡咯烷基-n5-(2,6-二氟)苯基雙胍,

81)(3-(3-(亞氨基(哌啶-1-基)甲基)胍基)芐基)三苯基氯化磷,

82)n1-吡咯烷基-n5-甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

83)n1-吡咯烷基-n5-(4-苯氧基)苯基雙胍,

84)n1,n1-二甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

85)n1,n1-二甲基-n5-甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

86)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n5-(2-噻吩-2-基)乙基雙胍,

87)n1-(n-乙?；?哌嗪-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

88)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n5-丁基雙胍,

89)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n5-苯乙基雙胍,

90)n1-(4,4-二氟)哌啶-n5-(3,4-二氯)苯基雙胍,

91)n1-(4,4-二氟)哌啶-n5-5,6,7,8-四氫萘基-2-基雙胍,

92)n1-丁基-n2-環(huán)庚基雙胍,

93)n1,n1-二甲基-n2-(4-氟)芐基-n5-哌啶雙胍,

94)n1-苯基-n2-苯乙基雙胍,

95)n1-苯乙基-n2-(4-溴)苯基雙胍,

96)n1-芐基-n2-甲基-n5,n5-二甲基雙胍,

97)n1-苯乙基-n2-甲基-n5,n5-二甲基雙胍,

98)n1-(4-氯)芐基-n2-環(huán)庚基雙胍,

99)n1-哌啶-n2-(2-噻吩-2-基)乙基雙胍,

100)n1-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基-n2-乙基雙胍,

101)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n2-乙基雙胍,

102)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n2-甲基雙胍,

103)n1-(2-噻吩-2-基)乙基-n2-苯乙基雙胍,

104)n1-(2-噻吩-2-基)乙基-n2-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基雙胍,

105)n1-(4-三氟甲氧基)苯基-n2-甲基-n5-吡咯烷基雙胍,

106)n1-甲基-n1-(4-三氟甲氧基)苯基-n2-甲基-n5-吡咯烷基雙胍,

107)n1-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基-n2-環(huán)戊基雙胍,

108)n1-甲基雙胍,

109)n1-己基雙胍,

110)n1-(4-氯)苯基雙胍,

111)n1-(2-丙烯)雙胍,

112)n1-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基雙胍,

113)n1-苯基雙胍,

114)n1-丙基雙胍,

115)n1,n1-二異丙基雙胍,

116)n1-(4-溴)苯基雙胍,

117)n1-(4-乙?；?苯基雙胍,

118)n1-嗎啉-4基雙胍,

119)n1-(2-三氟甲基)苯基雙胍,

120)n1-(4-甲氧基)苯基雙胍,

121)n1-(2-丙基)苯基雙胍,

122)n1-(4-嗎啉-4-基)苯基雙胍,

123)n1-哌啶雙胍,

124)n1-芐基雙胍,

125)n1-4-(n-乙酰氨基)苯基雙胍,

126)n1-吡咯烷基雙胍,

127)n1-4-(吡啶-2-基)哌嗪雙胍,

128)n1-(4-三氟甲基)苯基雙胍,

129)n1-(4-氯)芐基雙胍,

130)n1,n1-二芐基雙胍,

131)n1-(4-甲氧基)芐基雙胍,

132)n1-(4-氟)芐基雙胍,

133)n1,n1-二己基雙胍,

134)n1-甲基-n1-丁基雙胍,

135)n1-甲基-n1-環(huán)己基雙胍,

136)n1,n1-二環(huán)己基雙胍,

137)n1-(4-氯)苯乙基雙胍,

138)n1-(4-羥基)苯乙基雙胍,

139)n1-環(huán)己亞胺雙胍,

140)n1-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍,

141)n1-(4-三氟甲基)芐基雙胍,

142)n1-(4-三氟甲氧基)芐基雙胍,

143)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基雙胍,

144)n1-(呋喃-2-基)甲基雙胍,

145)n1-(2-噻吩-2-基)乙基雙胍,

146)n1-(2-氟-4-羥基)芐基雙胍,

147)n1-(4-氟)苯基丙基雙胍鹽酸鹽,

148)n1-(4-甲氧基)苯基丙基雙胍,

149)n1-(2-碘)芐基雙胍,

150)n1-(3-碘)芐基雙胍,

151)n-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

152)1-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-3-基)胍,

153)n-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

154)n-(6-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

155)n-(5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

156)n-(4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

157)n-(6-環(huán)丙基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

158)n-(5-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

159)n-(6-異丙基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

160)1-(5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-3-基)胍,

161)n-(6-異丁基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

162)n-(4-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

163)n-(6-丙基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺,

164)1-(6-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-3-基)胍,和

165)n-(4-乙基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺。

本發(fā)明的n1,n1-二甲基-n5-哌啶雙胍化合物可以通過下述反應式1表示的方法制備。進一步地，本發(fā)明的化合物中n1，n5有取代基的雙胍結(jié)構(gòu)的化合物，可以通過僅改變下述反應式1中的氰基胍化合物和胺類化合物制備。

[反應式1]

具體地，將哌啶溶解在正丁醇中，加入氰基胍化合物1當量，濃鹽酸1當量，回流攪拌15小時，反應結(jié)束后，減壓除去溶劑進行提純，可以得到化合物。

本發(fā)明的n1-丁基-n2-環(huán)庚基雙胍鹽酸鹽化合物可以通過下述反應式2表示的方法制備。進一步地，本發(fā)明的化合物中n1，n2有取代基的雙胍結(jié)構(gòu)的化合物，可以通過僅改變下述反應式2中的硫脲化合物和胍化合物制備。

[反應式2]

具體地，將硫脲化合物溶解在乙醇中，加入胍鹽酸鹽3當量和氧化汞2當量，回流攪拌1小時，反應結(jié)束后進行過濾，減壓除去溶劑進行提純，可以得到化合物。

本發(fā)明的n1-甲基雙胍鹽酸鹽化合物可以通過下述反應式3表示的方法制備。進一步地，本發(fā)明的化合物中n1有取代基的雙胍化合物，可以通過僅改變下述反應式3中的胺類化合物制備。

[反應式3]

具體地，將胺類化合物溶解在正丁醇中，加入氰基胍1當量和濃鹽酸1當量，回流攪拌15小時，反應結(jié)束后，減壓除去溶劑進行提純，可以得到化合物。

本發(fā)明的n-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽化合物可以通過下述反應式4表示的方法制備。進一步地，本發(fā)明的化合物中具有四氫嘧啶結(jié)構(gòu)的胍化合物，可以通過僅改變下述反應式3中的氰基胍化合物和胺類化合物制備。

[反應式4]

具體地，將氨基丁酸酯溶解在乙醇中，加入氰基胍1當量，回流攪拌15小時，反應結(jié)束后，減壓除去溶劑進行提純，可以得到化合物。

另一方面，本發(fā)明的上述化合物的藥學上可接受的鹽可以是利用有機酸或無機酸形成的酸鹽。上述有機酸包括，例如，甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、反丁烯二酸、丁二酸、丁二酸單酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸、鄰氨基苯甲酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸和甲烷磺酸；無機酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。上述酸鹽可以利用一般的鹽制備方法制備，例如，a)直接混合上述化學式1的化合物和酸，b)將其中的一個溶解或混合在溶劑或含水溶劑中，或c)將化學式1的化合物和酸在溶劑或水合溶劑下混合。

舉例來講，上述化合物的藥學上可接受的鹽可以是與從由甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、反丁烯二酸、丁二酸、丁二酸單酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸組成的組中選擇的酸形成的鹽。

另一方面，本發(fā)明提供含有上述胍衍生物化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的藥學組合物。本發(fā)明的藥學組合物具有優(yōu)秀的癌細胞增殖效果，可以用在多種癌癥的預防和治療用途中。因此，本發(fā)明還提供用于癌預防或治療的上述胍衍生物化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，以及癌預防或治療方法，包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康纳鲜鲭已苌锘衔锘蚱渌帉W上可接受的鹽。

舉例來講，上述癌癥包括子宮癌、乳腺癌、胃癌、腦癌、直腸癌、大腸癌、肺癌、皮膚癌、血液癌和肝癌等，但是不限于此。

本發(fā)明的藥學組合物可以包含除有效成分以外的一種以上藥劑學上可接受的載體。本發(fā)明中，“藥劑學上可接受的載體”指的是用于將給藥用藥學活性化合物制成制劑的，在使用條件下實質(zhì)上無毒和非敏感性的公知的制劑賦形劑。這樣的賦形劑的準確比例不僅由活性化合物的溶解度和化學特性以及選擇的給藥途徑?jīng)Q定，還由標準的藥劑學上的慣例決定。

本發(fā)明的藥學組合物可以使用合適的生理學上可接受的賦形劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑、抗粘劑、香料等助劑，以適合期望的給藥方法的形式制成制劑。

上述藥學組合物不受此限制，可以制成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、注射劑或液體劑型。

藥學組合物的劑型和藥劑學上可接受的載體可以根據(jù)本領域公知的技術進行適當選擇。

另外，本發(fā)明中“對象”指的是患有特定疾病、障礙或疾患的哺乳動物等溫血動物，例如，人類、猩猩、黑猩猩、小鼠、大鼠、狗、牛、雞、豬、山羊、綿羊等，但不限于此。

另外，“治療”包括減輕癥狀，暫時性或永久性地除去病灶，或者預防或放緩癥狀發(fā)作以及上述疾病、障礙或疾患的進程，但不限于此。

本發(fā)明的藥學組合物中的有效成分的有效量指的是實現(xiàn)疾病的治療所需要的量。因此，可以根據(jù)疾病的種類，疾病等級，組合物中含有的有效成分和其他成分的種類和含量，制劑的種類和患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和飲食，給藥時間，給藥途徑和組合物的分泌率，治療周期，同時使用的藥物等多種因素調(diào)節(jié)。例如，對于成人的情況，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以一日一次至數(shù)次給藥，總共給藥50mg/kg至3000mg/kg。然而，給藥量可以根據(jù)前述多種因素變化，根據(jù)具體情況可以以比上述給藥量范圍更少或更多的量給藥。

具體實施方式

下文將通過實施例和比較例詳細說明本發(fā)明。但是，下述實施例是為了舉例說明本發(fā)明，并不能限定本發(fā)明的范圍。

實施例1:n1,n1-二甲基-n5-哌啶雙胍鹽酸鹽的合成

室溫下，將哌啶(0.85g,9.98mmol)溶解在正丁醇(20ml)溶液中。加入n,n-二甲基氰基胍(1.12g,9.98mmol)和濃鹽酸(0.9ml,9.98mmol)，回流攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物后，在二氯甲烷(mc):甲醇(meoh)＝9:1的條件下，利用層析法進行分離提純，得到白色固體的目標化合物(1.5g,64.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ2.90(t,j＝6hz,4h),2.82(s,6h),1.64(m,4h),1.49(m,2h)

lcms:198.0[m+h]+

實施例2:n1-哌啶-n5-哌啶雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.28g,47.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ2.93(t,j＝6hz,8h),1.62(m,8h),1.47(m,4h)

lcms:238.0[m+h]+

實施例3:n1,n1-二甲基-n5-甲基-n5-1-(萘基-1-基)甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n-甲基-1-(萘基-1-基)甲烷胺替代實施例1中的哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.62g,70.7％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ8.26(d,j＝8.4hz),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.57(m,4h),4.61(s,2h),3.05(s,9h)

lcms:284.0[m+h]+

實施例4:n1,n1-二甲基-n5-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5基)甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基甲烷胺替代實施例1中的哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.8g,60.0％)。

1hnmr(600mhz,dmsod)δ7.06(s,1h),6.90(s,2h),5.99(s,2h),3.87(s,2h),3.32(s,6h)

lcms:264.0[m+h]+

實施例5:n1-哌啶-n5-吡咯烷基雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍和吡咯烷基替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.65g,50.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.07(m,2h),2.97(t,j＝6hz,6h),1.83(m,2h),1.69(m,6h),1.54(m,2h)

lcms:224.1[m+h]+

實施例6:n1-異丙基-n5-1-(吡啶-3-基)甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用異丙基氰基胍和1-(吡啶-3-基)甲烷胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.11g,15.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ8.52(s,1h),8.46(m,1h),7.72(m,1h),7.37(m,1h),4.37(s,2h),3.65(m,1h),1.04(s,6h)

lcms:235.1[m+h]+

實施例7:n1,n1-二丙基-n5-丙基-n5-乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n,n-二異丙基氰基胍和n-乙基丙烷-1-胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.52g,30.2％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ2.86(m,4h),2.77(m,4h),1.57(m,6h),1.15(m,6h),0.87(m,6h)

lcms:256.1[m+h]+

實施例8:n1,n1-二丙基-n5-哌啶雙胍鹽酸鹽的合成

利用n,n-二丙基氰基胍替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.60g,31.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.22(m,8h),1.53(m,8h),0.91(m,8h)

lcms:254.1[m+h]+

實施例9:n1-哌啶-n5-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍和苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5基甲烷胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.00g,40.0％)。

1hnmr(600mhz,dmsod)δ7.04(s,1h),6.93(s,2h),5.97(s,2h),3.87(s,2h),3.33(m,4h),1.62(m,4h),1.47(m,2h)

lcms:304.1[m+h]+

實施例10:n1-(4-氯)苯基-n5-叔丁基-n5-芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-氯苯基氰基胍和n-芐基-2-甲基丙烷-2-胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.56g,57.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.66(m,4h),7.38(m,5h),4.07(s,2h),1.42(s,9h)

lcms:358.1[m+h]+

實施例11:n1-(3-溴)苯基-n5-(3-溴)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-溴苯基氰基胍和3-溴苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.58g,26.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.58(s,2h),7.29(m,6h)

lcms:411.1[m+h]+

實施例12:n1-哌啶-n5-(2-氯)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍和2-氯芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.43g,41.3％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.60(m,1h),7.42(m,1h),7.25(m,2h),4.00(s,2h),2.93(m,4h),1.65(m,4h),1.52(m,2h)

lcms:294.1[m+h]+

實施例13:n1-哌啶-n5-(4-氯)苯乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍和4-氯苯乙基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.42g,36.8％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.40(m,2h),3.01(m,8h),1.70(m,4h),1.55(m,2h)

lcms:308.1[m+h]+

實施例14:n1-哌啶-n5-(2-氯)苯乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍和2-氯苯乙基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.42g,36.8％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.38(m,2h),3.03(m,8h),1.68(m,4h),1.53(m,2h)

lcms:308.1[m+h]+

實施例15:n1,n1-二丙基-n5,n5-二環(huán)己基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n,n-丙基氰基胍和二環(huán)己基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.27g,21.1％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ2.55(m,6h),1.49(m,20h),1.44(m,4h),0.96(m,6h)

lcms:350.1[m+h]+

實施例16:n1,n1-二丙基-n5,n5-二丙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n,n-二丙基氰基胍和二丙基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.36g,25.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.30(m,8h),1.48(m,8h),0.80(m,12h)

lcms:270.2[m+h]+

實施例17:n1-異丙基-n5-(4-氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用異丙基氰基胍和2-氯苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(3.00g,45.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.17(d,j＝7.8hz,2h),6.40(d,j＝7.8hz,2h),2.97(m,1h),1.05(m,6h)

lcms:254.1[m+h]+

實施例18:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-三氟甲基芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.29g,40.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.70(d,j＝7.8hz,2h),7.52(d,j＝7.8hz,2h),4.40(d,j＝5.4hz,2h),3.33(m,4h),2.25(m,4h),2.16(s,3h)

lcms:343.2[m+h]+

實施例19:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.18g,10.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.64(m,4h),3.30(m,4h),2.25(m,4h),2.19(s,3h)

lcms:329.2[m+h]+

實施例20:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-三氟甲基芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.15g,23.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.62(m,4h),4.41(d,j＝6hz,2h),3.48(m,4h),2.60(m,4h),2.36(s,3h)

lcms:343.2[m+h]+

實施例21:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.51g,52.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.82(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.54(t,j＝8.4hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),3.47(m,4h),2.34(m,4h),2.19(s,3h)

lcms:329.2[m+h]+

實施例22:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.10g,15.5％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.42(t,j＝8.4hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),3.47(m,4h),2.35(m,4h),2.19(s,3h)

lcms:345.2[m+h]+

實施例23:n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-乙氧基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.04g,47.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.64(m,4h),3.70(m,3h),3.48(m,2h),3.28(m,2h),1.86(m,2h),1.52(m,2h),1.12(m,3h)

lcms:358.2[m+h]+

實施例24:n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-乙氧基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.12g,60.6％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),7.36(d,j＝7.8hz,1h),7.00(s,1h),3.71(m,2h)3.53(m,2h),3.28(m,2h),1.85(m,2h),1.50(m,2h),1.10(m,3h)

lcms:358.2[m+h]+

實施例25:n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-乙氧基哌啶氰基胍和3-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.10g,48.3％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.42(t,j＝8.4hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),3.71(m,2h)3.67(m,2h),3.28(m,2h),1.84(m,2h),1.50(m,2h),1.11(m,3h)

lcms:374.2[m+h]+

實施例26:n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-乙氧基哌啶氰基胍和4-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.09g,44.7％)。

1hnmr(600mhz,dmsoδ7.47(m,2h),7.30(m,2h),3.66(m,2h)3.53(m,2h),3.24(m,2h),1.83(m,2h),1.49(m,2h),1.12(m,3h)

lcms:374.2[m+h]+

實施例27:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-氯苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.09g,27.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.39(m,4h),3.45(m,4h),2.34(m,4h),2.19(s,3h)

lcms:295.2[m+h]+

實施例28:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.12g,44.3％)。

hnmr(600mhz,dmso)δ7.36(d,j＝12hz,1h),7.31(m,1h),7.11(d,j＝7.8hz,1h),6.85(t,j＝7.8hz,1h),3.34(m,4h),2.83(m,4h),2.19(s,3h)

lcms:279.2[m+h]+

實施例29:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,6.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.29(m,1h),7.09(m,1h),7.02(m,1h),6.89(m,1h),3.39(m,4h),2.31(m,4h),2.13(s,3h)

lcms:295.4[m+h]+

實施例30:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和2-氯苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.04g,1.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.43(m,1h),7.25(m,1h),7.08(m,1h),6.98(m,1h)3.34(s,4h),2.37(s,4h)2.17(s,3h)

lcms:295.4[m+h]+

實施例31:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氯)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-氯芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,7.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.12(m,4h),4.17(s,2h),3.27(s,4h),2.25(s,4h),2.14(s,3h)

lcms:309.4[m+h]+

實施例32:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氯)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和2-氯芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,6.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.42(m,2h),7.31(m,2h),4.52(s,2h),3.76(s,4h),3.07(s,4h),2.70(s.3h)

lcms:309.4[m+h]+

實施例33:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.10g,36.1％)。

1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.76(s,1h),7.37(m,1h),7.12(t,1h),7.02(s,1h)3.46(m,4h),2.33(m,4h),2.19(s,3h)

lcms:279.4[m+h]+

實施例34:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和2-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.10g,35.9％)。

1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.75(s,1h),7.15(m,2h),7.13(s,1h),3.43(s,4h),2.38(s,4h),2.19(s,3h)

lcms:279.4[m+h]+

實施例35:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氯)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-氯芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.03g,0.8％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.31(m,4h),4.18(s,2h),3.47(s,4h),2.44(s,4h),2.31(s,3h)

lcms:309.4[m+h]+

實施例36:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-丁基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和1-丁基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.22g,41.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ4.29(m,2h),3.71(s,4h),3.50(m,3h),2.98(m,4h),1.68(m,2h),1.45(m,2h),0.98(m,3h)

lcms:241.2[m+h]+

實施例37:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4-二氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3,4-二氯苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.06g,12.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.38(s,2h),7.19(s,1h),3.69(m,4h),3.52(t,3h),2.97(s,4h)

lcms:329.1,331.1[m,m+2]+

實施例38:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4-二氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3,4-二氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.06g,18.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.43(m,1h),7.22(q,1h),7.07(m,1h),3.57(t,4h),2.50(t,4h),2.34(s,3h)

lcms:297.2[m+h]+

實施例39:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,5-二氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3,5-二氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.49g,13.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.04(m,2h),6.65(m,1h),3.61(m,4h),2.53(m,4h),2.34(s,3h)

lcms:297.2[m+h]+

實施例40:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4,5-三氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌嗪氰基胍和3,4,5-三氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.12g,40.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.20(m,2h),3.58(m,4h),2.52(m,4h),2.34(s,3h)

lcms:315.2[m+h]+

實施例41:n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-吡啶氰基胍和3-三氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.25g,43.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ8.56(m,2h),8.33(s,1h),7.85(d,1h),7.67(s,1h),7.52(m,2h),7.45(m,1h)

lcms:323.2[m+h]+

實施例42:n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲氧基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-吡啶氰基胍和4-三氟甲氧基芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.20g,37.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ8.48(s,1h),8.00(d,1h),7.82(s,1h),7.75(s,1h),7.51(s,1h)7.31(m,4h),4.50(m,2h)

lcms:353.2[m+h]+

實施例43:n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-吡啶氰基胍和3-三氟甲基芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.05g,8.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ9.01(m,h),8.87(s,1h),8.49(m,2h),8.08(m,1h,7.65(3h),4.69(m,2h)

lcms:337.2[m+h]+

實施例44:n1-(3-甲基)哌啶-n5-環(huán)戊基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-甲基哌啶氰基胍和環(huán)戊基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.05g,14.6％)。

1hnmr(400hz,cd3od)δ4.05(m,4h),2.96(m,1h),2.68(m,1h),1.98(m,3h),1.65(m,9h),1.32(m,1h),0.95(m,4h)

lcms:252.2[m+h]+

實施例45:n1-(3-甲基)哌啶-n5-(4-甲氧基)哌啶雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-甲基哌啶氰基胍和4-甲氧基哌啶替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.03g,8.5％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ3.96(m,2h),3.75(m,2h),3.48(m,1h),3.34(s,3h),3.30(m,1h),2.80(m,1h),2.59(m,1h),1.88(m,3h),1.66(m,2h),1.58(m,3h),1.23(m,1h),0.95(d,3h)

lcms:282.2[m+h]+

實施例46:n1-(3-甲基)哌啶-n5-(4-乙氧基)哌啶雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-甲基哌啶氰基胍和4-乙氧基哌啶替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.04g,12.2％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ4.01(m,2h),3.82(m,2h),3.58(m,4h),3.31(m,4h),2.80(m,1h),2.58(m,1h),2.01(m,3h),1.56(m,5h),1.28(m,1h),0.95(d,3h)

lcms:292.2[m+h]+

實施例47:n1-(3-甲基)哌啶-n5-吡嗪-2-基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-甲基哌啶氰基胍和吡嗪-2-胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,4.7％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ8.48(s,1h),8.27(s,1h),8.22(s,1h),3.73(m,2h),3.12(m,1h),2.75(m,1h),1.80(m,4h),1.23(m,1h),0.92(d,3h)

lcms:262.1[m+h]+

實施例48:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-溴)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和4-溴苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.32g,49.3％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.45(m,2h),7.30(m,2h),4.07(s,2h),2.99(t,2h),1.72(m,2h),1.68(m,1h),1.19(m,2h),0.98(d,3h)

lcms:338.0,340.2[m,m+2]+

實施例49:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.49g,71.9％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.53(s,1h),7.37(t,1h),7.26(m,1h),6.97(m,1h),4.07(s,2h),3.02(t,2h),1.74(m,2h),1.70(m,1h)1.23(m,2h),1.00(d,3h)

lcms:344.2[m+h]+

實施例50:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.50g,77.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.84(s,1h),7.55(d,1h),7.48(t,1h),7.31(d,1h),4.07(s,2h),3.02(t,2h),1.76(m,2h),1.70(m,1h),1.23(m,2h),0.99(d,3h)

lcms:328.2[m+h]+

實施例51:n1-(3-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.49g,75.4％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.86(s,1h),7.55(d,1h),7.48(t,1h),7.31(d,1h),3.97(s,2h),3.01(t,1h),2.71(t,1h),1.89(m,1h),1.77(m,1h),1.70(m,1h),1.59(m,1h),1.23(m,1h),0.94(d,3h)

lcms:328.2[m+h]+

實施例52:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.68g,60.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.45(d,2h),7.23(d,2h),4.07(d,2h),2.99(t,2h),1.75(d,2h),1.69(m,1h),1.21(m,2h),0.99(d,3h)

lcms:344.2[m+h]+

實施例53:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.66g,61.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.58(s,4h),4.06(s,2h),3.04(t,2h),1.76(m,2h),1.70(m,1h),1.23(m,2h),1.00(d,3h)

lcms:328.2[m+h]+

實施例54:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基-4-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.76g,66.7％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.83(d,1h),7.58(m,1h),7.28(t,1h),3.01(t,2h),1.75(m,2h),1.56(m,1h),1.21(m,2h),0.99(d,3h)

lcms:3.46.2[m+h]+

實施例55:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和4-氯苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.30g,50.3％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.36(d,2h),7.31(d,2h),4.07(d,2h),2.99(t,2h),1.75(m,2h),1.69(m,1h),1.21(m,2h),0.99(d,3h)

lcms:294.2[m+h]+

實施例56:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和4-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.44g,7.1％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.35(m,2h),7.06(m,2h),4.07(d,2h),2.97(t,2h),1.74(d,2h),1.67(m,1h),1.98(m,2h),0.99(d,3h)

lcms:278.2[m+h]+

實施例57:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-氟-4-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和3-氟-4-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.29g,42.7％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.62(m,2h),7.24(d,2h),4.07(s,2h),3.06(s,2h),1.78(d,2h),1.72(m,1h),1.26(d,2h),0.98(d,3h)

lcms:346.2[m+h]+

實施例58:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基-4-氯苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.50g,70.1％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.95(s,1h),7.53(q,2h),4.07(s,2h),3.04(t,2h),1.76(m,2h),1.72(m,1h),1.24(m,2h),1.00(d,3h)

lcms:362.2[m+h]+

實施例59:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-氟-4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和3-氟-4-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.35g,49.7％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.56(d,1h),7.33(t,1h),7.15(d,1h),4.06(s,2h),3.03(t,2h),1.77(d,2h),1.70(m,1h),1.24(m,2h),1.00(d,3h)

lcms:362.2[m+h]+

實施例60:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.11g,17.2％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.63(s,1h),7.54(m,3h),4.46(s,2h),3.95(d,2h),2.88(t,2h),1.67(m,3h),1.13(m,2h),0.95(d,3h)

lcms:342.2[m+h]+

實施例61:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲基芐基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.07g,10.8％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.64(d,2h),7.51(d,2h),4.47(s,2h),3.98(d,2h),2.89(t,2h),1.65(m,3h),1.10(m,2h),0.94(d,3h)

lcms:342.2[m+h]+

實施例62:n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3,5-二甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.21g,30.0％)。

1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.77(s,2h),7.49(m,2h),7.30(m,2h),6.98(s,2h),3.95(d,2h),2.48(t,2h),1.77(d,1h),1.64(s,2h),0.88(s,6h),0.87(m,1h)

lcms:358.2[m+h]+

實施例63:n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3,5-二甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.25g,31.2％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ8.90(m,1h),8.56(m,1h),8.43(m,1h),8.39(m,1h),7.91(m,1h),7.76(m,2h),7.41(m,1h)

lc-msm/z339.2[m+1]+

實施例64:n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3,5-二甲基哌啶氰基胍和4-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.30g,29.8％)。

1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.69(s,1h),7.45(m,1h),7.39(m,2h),7.32(m,1h),6.95(s,1h),3.95(d,2h),2.40(t,2h),1.68(d,1h),1.62(s,2h),0.88(s,6h),089(m,1h)

lcms:292.2[m+h]+

實施例65:n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3,5-二甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基-4-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.15g,15.0％)。

1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.89(m,1h),7.80(s,1h),7.65(m,1h),7.44(m,1h),7.04(m,1h),3.98(d,2h),2.43(m,2h),1.77(d,1h),1.62(s,2h),0.83(s,6h),0.84(m,1h)

lcms:[m+h]+

實施例66:n1-2,5-二氫-1h-吡咯-n5-吡啶-3-基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2,5-二氫-1h-吡咯氰基胍和吡嗪-2-胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.18g,31.3％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ8.57(s,1h),8.23(s,1h),7.91(s,1h),7.36(s,1h),5.91(s,2h),4.24(d,4h)

lcms:231.2[m+h]+

實施例67:n1-2,5-二氫-1h-吡咯-n5-2,5-二氫-1h-吡咯雙胍鹽酸鹽的合成

利用2,5-二氫-1h-吡咯氰基胍和2,5-二氫-1h-吡咯替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.40g,28.8％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ5.99(s,4h),4.39(m,8h)

lcms:206.2[m+h]+℃

實施例68:n1-1,2,3,6-四氫吡啶-n5-1,2,3,6-四氫吡啶雙胍鹽酸鹽的合成

利用1,2,3,6-四氫吡啶氰基胍和1,2,3,6-四氫吡啶替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.59g,16.3％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ5.97(s,2h),5.75(d,2h),3.98(s,4h),2.25(s,4h)

lcms:234.2[m+h]+

實施例69:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氨乙基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲基哌啶氰基胍和4-氨乙基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.06g,16.9％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.37(d,2h),7.25(d,2h),4.09(d,2h),3.2(m,2h),3.01(m,4h),1.75(m,3h),1.21(m,2h),0.98(m,3h)

lcms:303.2[m+h]+

實施例70:n1-吡咯烷基-n5-(4-乙?；?苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和4-乙?；桨诽娲鷮嵤├?中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.49g,44.1％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.95(d,2h),7.56(d,2h),3.31(d,4h),2.56(s,3h),2.10(d,4h)

lcms:274.2[m+h]+

實施例71:n1-哌啶-n5-(4-嗎啉-4-基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍和4-嗎啉-4-基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.93g,69.1％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.22(d,2h),6.96(d,2h),3.83(m,4h),3.50(m,4h),3.12(m,4h),1.69(m,2h),1.63(s,4h)

lcms:331.2[m+h]+

實施例72:n1-吡咯烷基-n5-(4-溴)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和4-溴苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.91g,73.2％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.43(d,2h),7.35(d,2h),3.48(d,4h),2.06(d,4h)

lcms:310.0,312.0[m,m+2]+

實施例73:n1-哌啶-n5-(4-甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍和4-甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.31g,30.4％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.24(d,2h),6.91(d,2h),3.78(s,3),3.50(s,4h),1.69(m,2h),1.62(s,4h)

lcms:276.2[m+h]+

實施例74:n1-哌啶-n5-(2-丙基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶氰基胍和2-丙基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.67g,63.6％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.31(m,1h),7.27(m,1h),7.21(m,2h),3.47(m,4h0,2.65(t,2h),1.63(m,8h),0.97(m,3h)

lcms:288.2[m+h]+

實施例75:n1-吡咯烷基-n5-(2-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和2-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.53g,44.4％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.70(m,3h),7.60(s,1h),3.04(d,4h),2.08(d,4h)

lcms:300.2[m+h]+

實施例76:n1-吡咯烷基-n5-(2-氯-5-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和2-氯-5-三氟甲基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.36g,32.3％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.58(s,1h),7.32(m,2h),3.24(d,4h),2.21(d,4h)

lcms:334.2[m+h]+

實施例77:n1-吡咯烷基-n5-(3-氯-4-氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和3-氯-4-氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.72g,54.3％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.64(m,1h),7.29(m,1h),7.21(m,1h),3.49(d,4h0,2.07(d,4h)

lcms:284.2[m+h]+

實施例78:n1-吡咯烷基-n5-(2，3-二氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和2,3-二氯苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.74g,60.8％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.77(m,1h),7.22(m,1h),7.25(m,1h),3.46(d,4h),2.05(4h)

lcms:300.1[m+h]+

實施例79:n1-吡咯烷基-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和4-三氟甲硫基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.94g,71.2％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.59(m,4h,3.52(d,4h),2.08(d,4h)lcms:332.2[m+h]+

實施例80:n1-吡咯烷基-n5-(2,6-二氟)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和2,6-二氟苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.09g,48.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.47(s,2h),7.34(m,1h),7.14(t,2h),7.01(s,2h)3.27(d,4h),1.94(d,4h)

lcms:268.2[m+h]+

實施例81:(3-(3-(亞氨基(哌啶-1-基)甲基)胍基)芐基)三苯基氯化磷的合成

利用哌啶氰基胍和(3-氨芐基)三苯基氯化磷替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,5.0％)。

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(m,6h),7.77(m,3h),7.50(m,6h),7.38(m,2h),7.17(m,1h),4.65(s,2h),3.11(t,4h),1.30(m,4h)

lcms:554.2[m+h]+

實施例82:n1-吡咯烷基-n5-甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和n-甲基-4-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.32g,76.7％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.41(d,2h),7.20(d,2h),3.20(d,4h),2.84(s,3h),1.98(d,4h)

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實施例83:n1-吡咯烷基-n5-(4-苯氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷基氰基胍和4-苯氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.09g,8.3％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.31(m,4h),7.03(m,1h),6.89(m,4h),3.43(d,4h),1.98(d,4h)

lcms:324.2[m+h]+

實施例84:n1,n1-二甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.30g,34.5％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.41(d,j＝8hz,2h),7.20(d,j＝8hz,2h),3.20(s,6h)

lcms:290.1[m+h]+

實施例85:n1,n1-二甲基-n5-甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n-甲基-4-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.70g,77.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.39(d,j＝8hz,2h),7.18(d,j＝8hz,2h),3.23(s,6h),2.86(s,3h)

lcms:304.2[m+h]+

實施例86:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n5-噻吩乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基氰基胍和乙基噻吩替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.09g,10.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ6.91(m,3h),6.70(m,3h),5.83(s,2h),3.10(m,4h),2.99(m,2h),2.70(m,2h)

lcms:360.1[m+h]+

實施例87:n1-(n-乙?；?哌嗪-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n-乙酰基哌嗪氰基胍和4-三氟甲氧基苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.40g,40.6％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.47(d,2h),7.23(d,2h),3.69(m,3h),3.79(m,4h),2.13(s,4h)

lcms:373.1[m+h]+

實施例88:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n5-丁基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基氰基胍和1-丁基胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,22.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ6.70(m,3h),5.83(s,2h),3.10(t,4h),2.99(m,2h),2.70(t,2h),1.5(m,2h),0.99(m,3h)

lcms:306.2[m+h]+

實施例89:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n5-苯乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基氰基胍和乙基苯替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.50g,28.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.21(m,5h),6.78(m,3h),5.99(s,2h),3.13(t,4h),2.99(m,2h),2.87(t,2h)

lcms:354.2[m+h]+

實施例90:n1-(4,4-二氟)哌啶-n5-(3,4-二氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4,4-二氟哌啶氰基胍和3,4-二氯苯胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.20g,50.0％)。

實施例91:n1-(4,4-二氟)哌啶-n5-(5,6,7,8-四氫萘基)雙胍鹽酸鹽的合成

利用4,4-二氟哌啶氰基胍和5,6,7,8-四氫萘基-2-胺替代實施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.30g,60.0％)。

實施例92:n1-丁基-n2-環(huán)庚基雙胍鹽酸鹽的合成

室溫下，將1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲(4.1g,18.0mmol)溶解在乙醇(150ml)溶液中。加入氧化汞(7.8g,30.1mmol)和胍鹽酸鹽(5.1g,54.0mmol)，回流攪拌15小時。過濾反應混合物，減壓濃縮后，在二氯甲烷:甲醇＝9:1的條件下，利用層析法分離提純，得到白色固體的目標化合物(2.00g,38.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.55(m,1h),3.01(m,2h),1.77(m,2h),1.58(s,2h),1.49(m,8h),1.37(m,2h),1.28(m,2h),0.84(m,3h)

lcms:254.4[m+h]+

實施例93:n1,n1-二甲基-n2-(4-氟)芐基-n5-哌啶雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(1,1-二甲基)-3-(4-氟)芐基硫脲和哌啶胍替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲和胍鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.15g,42.3％)。

1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.34(m,1h),6.96(m,2h),3.57(s,2h),2.84(m,6h),1.64(m,4h),1.42(m,4h),1,19(m,2h)

lcms:306.1[m+h]+

實施例94:n1-苯基-n2-苯乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-苯基-3-苯乙基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,2.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.32(m,7h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),7.17(t,j＝8.4hz,1h),3.38(m,2h),2.86(t,j＝7.2hz,2h)

lcms:282.1[m+h]+

實施例95:n1-苯乙基-n2-(4-溴)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-苯乙基-3-(4-溴)苯基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.15g,31.5％)。

1hnmr(400mhz,dmso)δ8.01(s,1h),7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.6hz,2h),7.23(m,3h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),3.44(m,2h),2.77(t,j＝7.2hz,2h)

lcms:360.0[m+h]+

實施例96:n1-芐基-n2-甲基-n5,n5-二甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-芐基-3-甲基硫脲和n,n-二甲基胍替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲和胍鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.03g,2.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.35(d,j＝7.2hz,2h),7.29(t,j＝7.2hz,2h),7.20(t,j＝7.2hz,1h),4.52(s,2h),3.45(s,3h),3.29(s,3h),2.97(s,6h)

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實施例97:n1-苯乙基-n2-甲基-n5,n5-二甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-苯乙基-3-甲基硫脲和n,n-二甲基胍替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲和胍鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.35g,24.8％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.28(m,2h),7.20(m,3h),3.53(m,2h),3.30(m,8h),3.13(s,3h),

lcms:248.1[m+h]+

實施例98:n1-(4-氯)芐基-n2-環(huán)庚基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(4-氯)芐基-3-環(huán)庚基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.18g,27.0％)。

1hnmr(400mhz,dmso)δ7.37(q,j＝7.2hz,4h),4.26(s,2h),3.53(m,1h),1.48(m,12h)

lcms:322.2[m+h]+

實施例99:n1-哌啶-n2-(2-噻吩-2-基)乙基雙胍鹽酸鹽

利用1-哌啶-3-噻吩乙基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.06g,22.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.36(d,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝7.8hz,1h),6.89(m,1h),3.29(m,4h),3.04(m,4h),1.57(m,6h)

lcms:280.2[m+h]+

實施例100:n1-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基-n2-乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基-3-乙基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.33g,34.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ6.91(s,1h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),6.78(m,1h),5.99(s,2h),3.11(m,2h),1.09(t,j＝7.2hz,3h)

lcms:264.1[m+h]+

實施例101:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n2-乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基)-3-乙基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.17g,48.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ6.75(m,2h),6.69(m,1h),4.85(s,2h),3.39(t,2h),3.20(q,2h),2.77(t,2h),1.15(t,3h)

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實施例102:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基-n2-甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基)-3-甲基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.12g,30.1％)。

1hnmr(600hz,dmso-d6)δ6.79(m,2h),6.64(m,1h),5.91(s,2h),3.24(s,3h),2.66(s,4h)

lcms:264.2[m+h]+

實施例103:n1-(2-噻吩-2-基)乙基-n2-苯乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-噻吩乙基-3-苯乙基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.58g,95.1％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.42(m,5h),6.70(m,3h),3.10(m,4h),2.90(m,4h)

lcms:360.1[m+h]+

實施例104:n1-(2-噻吩-2-基)乙基-n2-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-噻吩乙基-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基)硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.06g,26.7％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ7.01(m,1h),6.98(m,2h),6.70(m,3h),5.83(s,2h),3.10(m,4h),2.99(m,2h),2.70(m,2h)

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實施例105:n1-(4-三氟甲氧基)苯基-n2-甲基-n5-吡咯烷基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(4-三氟甲氧基)苯基-3-甲基硫脲和吡咯烷基胍替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲和胍鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.04g,8.6％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.32(d,2h),7.25(d,2h),3.20(d,4h),2.98(s,3h),1.99(d,4h)

lcms:330.1[m+h]+

實施例106:n1-甲基-n1-(4-三氟甲氧基)苯基-n2-甲基-n5-吡咯烷基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(n-甲基-4-三氟甲氧基)苯基-3-甲基硫脲和吡咯烷基胍替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲和胍鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,5.6％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.40(d,2h),7.34(d,2h),3.34(s,3h),3.30(m,4h),3.20(s,3h),1.86(s,4h)

lcms:344.1[m+h]+

實施例107:n1-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基-n2-環(huán)戊基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基-3-環(huán)戊基硫脲替代實施例92中的1-丁基-3-環(huán)庚基硫脲，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.65g,53.3％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ6.93(m,1h),6.88(m,1h),6.83(m,1h),5.98(s,2h),4.51(s,2h),3.34(s,1h),2.12(s,2h),1.80(s,2h),1.66(s,4h)

lcms:304.4[m+h]+

實施例108:n1-甲基雙胍鹽酸鹽的合成

室溫下，將甲胺鹽酸鹽(1.3g,19.84mmol)溶解在正丁醇(30ml)溶液中。加入氰基胍(1.68g,19.98mmol)，回流攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物后，在二氯甲烷:甲醇＝9:1的條件下，利用層析法分離提純，得到白色固體的目標化合物(0.90g,61.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ2.86(s,3h)

lcms:116.1[m+h]+

實施例109:n1-己基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-正己胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.60g,23.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.24(q,j＝6.6hz,2h),1.52(m,2h),1.31(m,6h),0.85(t,j＝6.6hz,3h)

lcms:186.2[m+h]+

實施例110:n1-(4-氯)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-氯苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.75g,30.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.42(d,j＝8.4hz,2h),7.30(d,j＝8.4hz,2h)

lcms:212.0[m+h]+

實施例111:n1-(2-丙烯)雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-丙烯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.52g,24.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ5.75(m,1h),5.17(d,j＝16.8hz,2h),3.70(m,2h)

lcms:142.2[m+h]+

實施例112:n1-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)甲烷胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.90g,18.4％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.00(s,1h),6.68(s,2h),5.97(s,2h),4.36(s,2h)

lcms:236.0[m+h]+

實施例113:n1-苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.51g,71.4％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.33(m,2h),7.25(m,2h),6.99(m,1h)

lcms:178.2[m+h]+

實施例114:n1-丙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-丙基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.91g,53.3％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.01(m,2h),1.43(m,2h),0.84(m,3h)

lcms:144.3[m+h]+

實施例115:n1,n1-二異丙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n,n-二異丙基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.62g,36.6％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.27(m,2h),1.19(m,12h)

lcms:186.2[m+h]+

實施例116:n1-(4-溴)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-溴苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.91g,74.6％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.45(m,2h),7.35(m,2h)

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實施例117:n1-(4-乙酰基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-乙?；桨诽娲鷮嵤├?09中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.61g,27.8％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.88(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),2.50(s,3h)

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實施例118:n1-嗎啉-4-基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-基-嗎啉替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.36g,79.5％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.58(m,4h),3.43(m,4h)

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實施例119:n1-(2-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-三氟甲基苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.05g,2.0％)。

1hnmr(400mhz,dmso)δ8.17(s,1h),8.03(d,j＝8hz,1h),7.53(t,j＝8hz,2h),7.79(d,j＝8hz,1h)

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實施例120:n1-(4-甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲氧基苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.85g,89.3％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.23(d,j＝7.2hz,2h),6.87(d,j＝7.2hz,2h),3.70(s,3h)

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實施例121:n1-(2-丙基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-丙基苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.75g,25.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.16(m,4h),2.59(m,2h),1.55(m,2h),0.93(m,3h)

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實施例122:n1-(4-嗎啉-4-基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-嗎啉-4-基苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.96g,36.6％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.18(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz),3.71(m,4h),3.03(m,4h)

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實施例123:n1-哌啶雙胍鹽酸鹽的合成

利用哌啶替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.20g,8.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.42(m,4h),1.57(m,2h),1.49(m,4h)

lcms:170.2[m+h]+

實施例124:n1-芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.70g,20.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.33(m,5h),4.35(d,j＝6hz,2h)

lcms:192.3[m+h]+

實施例125:n1-4-(n-乙酰氨基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-(n-乙酰氨基)苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.97g,61.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.46(m,2h),6.97(m,2h),1.97(s,3h)

lcms:235.0[m+h]+

實施例126:n1-吡咯烷基雙胍鹽酸鹽的合成

利用吡咯烷替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.42g,27.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.31(m,4h),1.87(m,4h)

lcms:156.2[m+h]+

實施例127:n1-4-(吡啶-2-基)哌嗪雙胍鹽酸鹽的合成

利用1-(吡啶-2-基)哌嗪替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.74g,51.0％)。

1hnmr(600mhz,d2o)δ7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.55(t,j＝7.8hz,1h),6.76(d,j＝7.8hz,1h),6.69(t,j＝7.8hz,1h),3.54(m,4h),3.43(m,4h)

lcms:248.3[m+h]+

實施例128:n1-(4-三氟甲基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-三氟甲基苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(1.27g,38.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.60(q,j＝8.4hz,4h)

lcms:246.0[m+h]+

實施例129:n1-(4-氯)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-氯芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.39g,12.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.41(q,j＝7.8hz,4h),4.36(d,j＝4.8hz,2h)

lcms:226.0[m+h]+

實施例130:n1,n1-二芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n,n-二芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.17g,4.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.35(t,j＝7.8hz,4h),7.30(d,j＝7.8hz,2h),7.26(d,j＝7.8hz,4h),4.54(s,4h)

lcms:282.3[m+h]+

實施例131:n1-(4-甲氧基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-甲氧基芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.28g,9.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.24(d,j＝7.8hz,2h),6.90(d,j＝7.8hz,2h),4.29(d,j＝6hz,2h)

lcms:220.0[m+h]+

實施例132:n1-(4-氟)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-氟芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.17g,6.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.36(m,2h),7.17(m,2h),4.32(d,j＝6hz,2h)

lcms:210.0[m+h]+

實施例133:n1,n1-二己基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n,n-二己基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.73g,30.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ2.82(t,j＝7.8hz,4h),1.58(m,4h),1.29(m,12h),0.86(t,j＝7.8hz,6h)

lcms:270.2[m+h]+

實施例134:n1-甲基-n1-丁基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n-甲基-n-丁基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.71g,34.3％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.27(t,j＝7.2hz,2h),2.86(s,3h),1.43(m,2h),1.22(m,2h),0.84(t,j＝7.2hz,3h)

lcms:172.1[m+h]+

實施例135:n1-甲基-n1-環(huán)己基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n-甲基-n-環(huán)己基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.08g,5.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ2.46(m,1h),1.70(m,2h),1.53(m,3h),1.42(m,2h),1.22(m,2h),1.04(m,1h)

lcms:198.1[m+h]+

實施例136:n1,n1-二環(huán)己基雙胍鹽酸鹽的合成

利用n,n-二環(huán)己基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(2.32g,70.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.03(m,2h),1.96(m,4h),1.71(m,4h),1.57(m,2h),1.26(m,8h),1.05(m,2h)

lcms:266.1[m+h]+

實施例137:n1-(4-氯)苯乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-氯苯乙基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.37g,13.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.37(s,4h),3.47(s,2h),2.85(s,2h)

lcms:240.1[m+h]+

實施例138:n1-(4-羥基)苯乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-羥基苯乙基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.15g,10.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.07(d,j＝8.4hz,2h),6.71(d,j＝8.4hz,2h),3.38(s,2h),2.72(s,2h)

lcms:222.2[m+h]+

實施例139:n1-環(huán)己亞胺雙胍鹽酸鹽的合成

利用環(huán)己亞胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.18g,8.0％)。

1hnmr(400mhz,dmso)δ3.44(m,4h),1.64(m,4h),1.49(m,4h)

lcms:184.2[m+h]+

實施例140:n1-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-三氟甲氧基苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.06g,15.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h)

lcms:262.1[m+h]+

實施例141:n1-(4-三氟甲基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-三氟甲基苯胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,6.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),4.49(s,2h)

lcms:260.0[m+h]+

實施例142:n1-(4-三氟甲氧基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用4-三氟甲氧基芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,6.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),4.39(s,2h)

lcms:276.1[m+h]+

實施例143:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-(苯并[d][1,3]二氧環(huán)戊烯-5-基)乙烷胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.03g,40.0％)。

1hnmr(600hz,cd3od)δ6.78(m,3h),5.93(s,2h),3.13(t,2h),2.87(t,2h)

lcms:250.1[m+h]+

實施例144:n1-(呋喃-2-基)甲基雙胍鹽酸鹽的合成

利用呋喃-2-基甲烷胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(7.70g,22.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.87(m,1h),7.55(s,1h),7.15(m,4h),6.35(m,1h),4.32(s,2h)

lcms:182.0[m+h]+

實施例145:n1-(2-噻吩-2-基)乙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用噻吩乙基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(10.21g,35.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),9.28(s,2h),8.62(s,3h),7.34(m,1h),6.94(m,1h),6.92(m,1h),3.52(s,2h),3.08(s,2h)

lcms:212.0[m+h]+

實施例146:n1-(2-氟-4-羥基)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-氟-4-羥基芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,12.2％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.19(m,1h),6.58(m,1h),6.50(m,1h),4.34(s,2h)

lcms:226.1[m+h]+

實施例147:n1-(4-氟)苯基丙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-(4-氟苯基)丙烷-1-胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,22.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.23(m,2h),7.01(m,2h),3.18(t,2h),2.68(t,2h),1.88(q,2h)

lcms:238.2[m+h]+

實施例148:n1-(4-甲氧基)苯基丙基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-(4-甲氧基苯基)丙烷-1-胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.09g,10.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.14(d,2h),6.85(d,2h),3.18(s,2h),2.57(s,2h),2.50(s,3h),1.98(s,2h)

lcms:250.1[m+h]+

實施例149:n1-(2-碘)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用2-碘代芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.10g,33.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.88(m,1h),7.43(s,1h),7.40(s,1h)7.06(s,1h),4.33(s,2h)

lcms:318.0[m+h]+

實施例150:n1-(3-碘)芐基雙胍鹽酸鹽的合成

利用3-碘代芐基胺替代實施例109中的甲胺鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.11g,25.5％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.78(s,1h),7.67(s,1h),7.19(s,1h),7.18(s,1h),4.45(s,2h)

lcms:318.0[m+h]+

實施例151:n-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

室溫下，將3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽(0.20g,1.12mmol)在乙醇(20ml)溶液中溶解，加入哌啶氰基胍(0.17g,1.12mmol)，回流攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物后，在二氯甲烷:甲醇＝9:1的條件下，利用層析法分離提純，得到白色固體的目標化合物(0.32g,10.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.16(m,4h),2.51(m,2h),1.58(m,6h),1.29(s,6h)

lcms:252.2[m+h]+

實施例152:1-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-3-基)胍鹽酸鹽的合成

利用氰基胍替代實施例151中的哌啶氰基胍，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,11.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ2.51(m,2h),1.29(s,6h)

lcms:184.2[m+h]+

實施例153:n-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用哌啶-1-碳酰亞胺基乙腈和1,3-丙二胺替代實施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,6.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.15(m,4h),3.04(m,4h),1.73(m,4h),1.64(m,4h)

lcms:210.2[m+h]+

實施例154:n-(6-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用3-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,5.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.14(m,4h),3.00(m,1h),2.51(m,2h),1.58(m,6h),1.29(s,3h)

lcms:238.1[m+h]+

實施例155:n-(5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用3-氨基-2-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,5.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.13(m,4h),3.01(m,2h),2.50(m,1h),1.58(m,6h),1.29(s,3h)

lcms:238.1[m+h]+

實施例156:n-(4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用3-丙氨酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.04g,10.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.15(m,4h),3.03(m,2h),2.52(m,2h),1.58(m,6h)

lcms:224.2[m+h]+

實施例157:n-(6-環(huán)丙基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用3-氨基-3-環(huán)丙基丙酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.12g,8.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.73(m,1h),3.48(m,4h),2.76(m,1h),2.43(m,1h),1.68(m,6h),1.52(m,1h),0.90(m,4h)

lcms:264.2[m+h]+

實施例158:n-(5-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用哌啶-1-碳酰亞胺基乙腈和2-甲基-1,3-丙二胺替代實施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,3.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.49(m,8h),1.67(m,6h),1.59(m,1h),0.98(m,3h)

lcms:224.2[m+h]+

實施例159:n-(6-異丙基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用3-氨基-4-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,3.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.72(m,1h),3.49(m,4h),2.74(m,1h),2.41(m,1h),1.67(m,6h),1.53(m,1h),0.92(m,6h)

lcms:266.2[m+h]+

實施例160:1-(5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-3-基)胍鹽酸鹽的合成

利用氰基胍和3-氨基-2-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,4.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.02(m,2h),2.52(m,1h),1.29(s,3h)

lcms:170.2[m+h]+

實施例161:n-(6-異丁基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用3-氨基-5-甲基己酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.10g,8.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.72(m,1h),3.49(m,4h),2.74(m,1h),2.41(m,1h),1.67(m,7h),1.53(m,1h),1.35(m,1h),0.92(m,6h)

lcms:266.2[m+h]+

實施例162:n-(4-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用哌啶-1-碳酰亞胺基乙腈和1,3-丁二胺替代實施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,2.0％)。

1hnmr(600mhz,dmso)δ3.43(m,7h),1.65(m,6h),1.56(m,2h),0.99(m,3h)

lcms:224.1[m+h]+

實施例163:n-(6-丙基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用3-氨基己酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,2.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.73(m,1h),3.50(m,4h),2.72(m,1h),2.40(m,1h),1.68(m,8h),1.50(m,1h),1.33(m,1h),0.95(m,3h)

lcms:266.2[m+h]+

實施例164:1-(6-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫嘧啶-3-基)胍鹽酸鹽的合成

利用氰基胍和3-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽替代實施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.02g,4.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.00(m,1h),2.51(m,2h),1.29(s,3h)

lcms:170.1[m+h]+

實施例165:n-(4-乙基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亞胺酰胺鹽酸鹽的合成

利用3,5-戊二胺替代實施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽，通過相同的方法得到白色固體的目標化合物(0.01g,5.0％)。

1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.45(m,7h),1.66(m,6h),1.58(m,2h),1.36(m,2h),0.99(m,3h)

lcms:238.2[m+h]+

[實驗例]

根據(jù)下述實驗例記載的方法評價根據(jù)本發(fā)明實施例中的方法合成的化合物的癌細胞增殖抑制效果。

實驗例1：測定癌細胞增殖抑制效果

使用來源于人類大腸癌的hct116細胞(購自：韓國細胞銀行)，使用mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽)試劑，測定抑制細胞生長達到50％的濃度(細胞生長抑制濃度，ic50)，確定雙胍衍生物的癌細胞增殖抑制效果。

將hct116細胞加入96孔板中，使其在含有10％小牛血清的rpmi-1640培養(yǎng)基中細胞數(shù)分別達到約5000個，培養(yǎng)16小時。之后，為了計算各化合物的ic50值，分別利用100mmpbs儲備液將化合物配制為10mm,1mm,200um,40um,8um,1.6um,0.32um和0.064um的濃度；利用50mmpbs，etoh儲備液將化合物配制為1mm,200um,40um,8um,1.6um,0.32um和0.064um的濃度；利用50mmdmso儲備液將化合物配制為100um,25um,6.25um,1.56um,0.39um,0.10um和0.02um的濃度，用以處理上述培養(yǎng)液后培養(yǎng)48小時。為了確定化合物處理后存活的細胞，在培養(yǎng)液中添加mtt，再培養(yǎng)2小時。用二甲亞砜溶解生成的甲臜晶體(formazanecrystal)后，在560nm測定溶液的吸光度。培養(yǎng)48小時后，經(jīng)根據(jù)實施例中合成的化合物處理的孔板中存活的細胞個數(shù)與未經(jīng)化合物處理的孔板中培養(yǎng)的細胞個數(shù)的比值表示與各處理濃度有關的細胞存活率(％)。利用細胞存活率繪制細胞存活率曲線圖，計算抑制生長達到50％的化合物的濃度(ic50)值，確定癌細胞增殖抑制效果。

根據(jù)下述實驗例記載的方法評價根據(jù)本發(fā)明實施例中的方法合成的化合物的耗氧率和細胞外酸化率。

實驗例2：測定耗氧率(ocr)和細胞外酸化率(ecar)抑制效果

雙胍類藥物抑制氧化磷酸化從而表現(xiàn)出抗癌效果，因此測定與化合物有關的耗氧率和細胞外酸化率等細胞代謝作用。利用化合物處理肺癌細胞系a549細胞系(購自美國模式培養(yǎng)物保藏中心，atcc)后，測定細胞的ocr和細胞外ecar，篩選比苯乙雙胍更有效果的化合物。

以5×10³個細胞的細胞數(shù)在含rpmi1640培養(yǎng)基的xf96細胞培養(yǎng)板上鋪設細胞，在37℃，5％co2條件下培養(yǎng)，使其貼壁24小時。

24小時后，用10μm的藥物處理2小時，利用prepstation，用xf分析用培養(yǎng)基(15mmd-葡萄糖,15mm丙酮酸鈉,4mml-谷氨酰胺ph7.4)洗滌除去現(xiàn)有的培養(yǎng)基，再進行藥物處理，在prepstation內(nèi)，在37℃，無co2的條件下培養(yǎng)1小時。在prepstation內(nèi)培養(yǎng)期間，校準傳感器盒1小時后，放入有細胞的板，分析ocr和ecar。

將作為標準藥物的苯乙雙胍的ocr和ecar測定值計為100％，將對照組的上述測定值計為0％，用以計算化合物的ocr和ecar測定值，篩選比苯乙雙胍效果更好的化合物。將初次篩選的化合物中比苯乙雙胍更優(yōu)秀的化合物以0,0.5,1,5,10和20μm的濃度處理，以測定各濃度的反應活性。

癌細胞生長抑制效果的結(jié)果如下表1所示。

【表1】