本發(fā)明涉及一種化合物，其抑制經(jīng)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子urat1介導(dǎo)的尿酸重吸收并促進(jìn)尿酸排泄。
背景技術(shù)：
：高尿酸血癥是以痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、腎損傷為代表的尿酸鹽沉積癥的原因(非專利文獻(xiàn)1)。已報(bào)告了日本本土內(nèi)高尿酸血癥的發(fā)病頻率在成年男性中為21.5％，按年齡區(qū)分則是30～40歲最高，為30％左右(非專利文獻(xiàn)2)。另一方面，已知女性在閉經(jīng)后血清尿酸值會(huì)上升，已報(bào)告了在未滿50歲的女性中高尿酸血癥的發(fā)病頻率為1.3％，在50歲以上的女性中則為3.7％，意味著男性患者人數(shù)較多。痛風(fēng)患者人數(shù)有年年增加的傾向(非專利文獻(xiàn)3)，據(jù)推測(cè)作為其預(yù)備軍的無(wú)癥狀性高尿酸血癥患者人數(shù)僅在我國(guó)就達(dá)到800萬(wàn)人。如前所述，以往，高尿酸血癥作為痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)結(jié)節(jié)及尿路結(jié)石等尿酸鹽沉積癥的原因而備受關(guān)注。然而，近年來(lái)報(bào)告了對(duì)上述概念具有顛覆性的臨床研究結(jié)果，即，報(bào)告了以下結(jié)果，該結(jié)果意味著尿酸與沉積無(wú)關(guān)，而尿酸本身可能在慢性腎臟病、心血管疾病以及代謝綜合癥的發(fā)病/發(fā)展方面作為原因因素而密切相關(guān)(非專利文獻(xiàn)4)。另外，示出了作為高尿酸血癥治療藥之一的別嘌呤醇(allopurinol)，不僅會(huì)使尿酸值下降，還有可能遏制高血壓、缺血性心臟病、心功能不全等心血管疾病(非專利文獻(xiàn)5)。腎臟近端腎小管中的尿酸的重吸收、分泌會(huì)參與血清尿酸值的控制(非專利文獻(xiàn)6)。在尿酸重吸收中，近端腎小管中存在的轉(zhuǎn)運(yùn)子uratetransporter1(urat1)發(fā)揮重要作用(非專利文獻(xiàn)7)。urat1是根據(jù)使用卵母細(xì)胞的表達(dá)功能分析和基因數(shù)據(jù)庫(kù)分析這兩者而鑒定的有機(jī)陰離子運(yùn)輸體狀的分子的一員(非專利文獻(xiàn)7)。作為12次跨膜蛋白質(zhì)的urat1被發(fā)現(xiàn)于近端腎小管上皮細(xì)胞的刷狀緣膜側(cè)，發(fā)現(xiàn)其將尿酸與氯離子或有機(jī)陰離子交換來(lái)輸送尿酸。因?yàn)樽鳛榻档湍蛩崤判箘┑娜樗峒斑拎呼人?pyrazinecarboxylicacid)會(huì)促進(jìn)urat1的活性，所以會(huì)促進(jìn)腎臟中的尿酸重吸收(非專利文獻(xiàn)9)。另一方面，urat1受到苯溴馬隆(benzbromarone)、丙磺舒(probenecid)及氯沙坦(losartan)的抑制。報(bào)告了部分腎性低尿酸血癥患者，因urat1的變異而導(dǎo)致腎臟的尿酸重吸收功能顯著下降，示出了低的血清尿酸值(非專利文獻(xiàn)9)。因此，抑制urat1具有使血清尿酸值降低的作用，所以前述丙磺舒、苯溴馬隆等用作高尿酸血癥治療藥。高尿酸血癥大致分為三個(gè)類型：尿酸生成過(guò)多型、尿酸排泄減少型以及混合型，其中尿酸排泄減少型的患者人數(shù)最多，對(duì)于這些患者，選擇丙磺舒、苯溴馬隆等促進(jìn)尿酸排泄的藥物作為治療藥(非專利文獻(xiàn)1)。進(jìn)一步地，并發(fā)生活習(xí)慣病的高尿酸血癥主要是尿酸排泄減少型高尿酸血癥，認(rèn)為位于腎臟近端腎小管的尿酸重吸收的增強(qiáng)導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)病(非專利文獻(xiàn)8)。因此，在并發(fā)生活習(xí)慣病的高尿酸血癥患者的治療中，施用抑制腎臟的尿酸重吸收并促進(jìn)尿酸排泄的藥劑是合理的。但是，已知丙磺舒的藥物相互作用多，在聯(lián)用時(shí)需要注意，而且，對(duì)并發(fā)有腎損傷的高尿酸血癥患者而言，丙磺舒的效果顯著減弱(非專利文獻(xiàn)1)。另一方面，報(bào)告了苯溴馬隆雖然對(duì)腎功能在一定程度上降低的高尿酸血癥患者也有效，但是會(huì)導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重的副作用(非專利文獻(xiàn)1)，在海外還存在已停用苯溴馬隆的國(guó)家。因此，人們期待安全性高的urat1抑制藥作為一流藥物廣泛用于患者人數(shù)最多的尿酸排泄減少型高尿酸血癥中。最近，在專利文獻(xiàn)1及2中報(bào)告了：由下式(a)和下式(b)表示的萘取代的三唑硫代乙酸衍生物(トリアゾールチオ酢酸誘導(dǎo)體)或吡啶基硫代乙酸衍生物，在利用hurat1轉(zhuǎn)運(yùn)子的尿酸攝取分析中表現(xiàn)出優(yōu)異的hurat1抑制作用，其作為高尿酸血癥治療藥很有用。[化學(xué)式1][化學(xué)式2]而且，專利文獻(xiàn)3中報(bào)告了：由下式(c)表示的苯溴馬隆衍生物表現(xiàn)出hurat1抑制活性，與細(xì)胞色素p450(cyp450)沒(méi)有藥物-藥物間的相互作用，已表現(xiàn)出有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子間的選擇性，具有更高的溶解度和代謝穩(wěn)定性。[化學(xué)式3]后述通式(i)表示的化合物與上述式(a)和式(b)表示的化合物的區(qū)別在于，前者中的結(jié)合有硫代烷酸的環(huán)是二環(huán)式化合物，而后者是單環(huán)。另外，后述通式(i)表示的化合物與上述式(c)表示的苯溴馬隆衍生物在結(jié)構(gòu)上明顯不同。另一方面，在專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)10、11中報(bào)告了式(d)、式(e)及式(f)，它們是在喹啉環(huán)或萘環(huán)上被苯基和硫代烷酸或含氧烷酸等取代而成的化合物。另一方面，在非專利文獻(xiàn)12及13中報(bào)告了式(g)以及式(h)，它們具有1,1’-聯(lián)萘結(jié)構(gòu)，一個(gè)萘的2位上具有氧基乙酸，另一個(gè)萘的2’位被羥基或甲氧基取代，但是，在上述文獻(xiàn)中未記載上述式(d)～式(h)表示的化合物均具有hurat1抑制活性。[化學(xué)式4][化學(xué)式5][化學(xué)式6][化學(xué)式7][化學(xué)式8]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1:wo2009/070740；專利文獻(xiàn)2:wo2011/159839；專利文獻(xiàn)3:日本專利第5314123號(hào)；專利文獻(xiàn)4:us2005/0080105；非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1:日本痛風(fēng)/核酸代謝學(xué)會(huì)指導(dǎo)方針修定委員會(huì)編集,高尿酸血癥/痛風(fēng)的治療指導(dǎo)方針第2版(日本痛風(fēng)·核酸代謝學(xué)會(huì)ガイドライン改定委員會(huì)編集高尿酸血癥·痛風(fēng)の治療ガイドライン第2版).醫(yī)學(xué)綜述出版社(medicalreviewco.,ltd)(2010)；非專利文獻(xiàn)2:富田真佐子,水野正一,高尿酸血癥正在增加嗎？以性別差異為中心(高尿酸癥は増加しているか？；性差を中心に).痛風(fēng)和核酸代謝(痛風(fēng)と核酸代謝).30,1-4,2006；非專利文獻(xiàn)3:厚生勞動(dòng)省,國(guó)民生活基礎(chǔ)調(diào)查(健康票總傷病數(shù))以及國(guó)立社會(huì)保障/人口問(wèn)題研究所.日本未來(lái)的推算人口(厚生労働省國(guó)民生活基礎(chǔ)調(diào)査(健康票総傷病數(shù))、および國(guó)立社會(huì)保障·人口問(wèn)題研究所日本の將來(lái)推計(jì)人口)(2006年12月推算)；非專利文獻(xiàn)4:finima1,eliasa,johnsonrj,wrightrm.,contributionofuricacidtocancerrisk,recurrence,andmortality.clintranslmed.,2012,1,1-15；非專利文獻(xiàn)5:藏城雅文,高尿酸血癥與痛風(fēng)(高尿酸血癥と痛風(fēng)).2014,22,29-33；非專利文獻(xiàn)6:lipkowitzms.,regulationofuricacidexcretionbythekidney.curr.rheumatol.rep.2012,14,179-188；非專利文獻(xiàn)7:enomotoa,kimurah,chairoungduaa,shigetay,jutabhap,chash,hosoyamadam,takedam,sekinet,igarashit,matsuoh,kikuchiy,odat,ichidak,hosoyat,shimokatak,niwat,kanaiy,endouh.,molecularidentificationofarenalurateanionexchangerthatregulatesblooduratelevels.nature.2002,417,447-452；非專利文獻(xiàn)8:久留一郎,高尿酸血癥與痛風(fēng)(高尿酸血癥と痛風(fēng)).2014,22,16-22；非專利文獻(xiàn)9:soa,thorensb.,uricacidtransportanddisease.j.clin.invest.2010,120,1791-1799；非專利文獻(xiàn)10:europeanjournaloforganicchemistry.2011,1,53-57,s53/1-s53/65；非專利文獻(xiàn)11:journalfuerpraktischechemie(leipzig).1980,322,42-8；非專利文獻(xiàn)12:americanlaboratory(shelton,connecticut).1999,31,43-44,46-47；非專利文獻(xiàn)13:bioorganic&medicinalchemistry.2010,18,4793-4800。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的在于，提供一種安全性高的痛風(fēng)或高尿酸血癥的治療劑或預(yù)防劑，其具有優(yōu)異的促進(jìn)尿酸排泄的作用，并且不會(huì)引起肝損傷、心臟毒性等嚴(yán)重的副作用。另外，本發(fā)明的目的還在于，提供一種痛風(fēng)或高尿酸血癥的治療劑或預(yù)防劑，其具有優(yōu)異的促進(jìn)尿酸排泄的作用，具有更優(yōu)異的溶解性、代謝穩(wěn)定性。解決問(wèn)題的技術(shù)方案即，本發(fā)明涉及下述通式(i)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物。[化學(xué)式9](式中，虛線表示單鍵或雙鍵，q表示cr8、nr9或n，在q為cr8的情況下，r3與r8結(jié)合，并與由虛線構(gòu)成的環(huán)成為一體從而形成萘環(huán)或喹啉環(huán)，或者，以選自r1與r2、r2與r8以及r3與r8中的任一組合的方式結(jié)合，并與結(jié)合有該任一組合的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成五元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素，進(jìn)一步地，該雜芳環(huán)與由虛線構(gòu)成的環(huán)形成縮合環(huán)，此處，由虛線構(gòu)成的環(huán)是環(huán)內(nèi)的雙鍵個(gè)數(shù)最多的環(huán)；在q為n的情況下，r1與r2結(jié)合，并與由虛線構(gòu)成的環(huán)成為一體從而形成喹啉環(huán)；在q為nr9的情況下，r3與r9或r2與r9結(jié)合，并與由虛線構(gòu)成的環(huán)成為一體從而形成咪唑并[1,2-a]吡啶環(huán)；r1、r2、r3和r8在不構(gòu)成環(huán)的情況下，可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、碳數(shù)2～8的鏈烯基、碳數(shù)2～8的炔基、碳數(shù)1～8的烷基氨基、碳數(shù)2～12的二烷基氨基、烷基的碳數(shù)為1～8的烷氧羰基、羥基、氨基、羧基、硝基、氰基、conr’r”、sr’、或so2nr’r”；此處，r’和r”可以相同或不同，是氫原子或碳數(shù)1～8的烷基；在r1、r2、r3和r8構(gòu)成環(huán)的情況下，該環(huán)可以具有1～4個(gè)相同或不同的取代基，該取代基與前述不構(gòu)成環(huán)的情況下的r1相同；a表示苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，并且該苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基可以具有1～5個(gè)相同或不同的取代基，該取代基與前述不構(gòu)成環(huán)的情況下的r1相同，此處，a通過(guò)構(gòu)成環(huán)的碳原子與由虛線構(gòu)成的環(huán)結(jié)合；x表示nr11、氧原子或硫原子，此處，r11表示氫原子、碳數(shù)1～8的烷基或被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基；y表示碳數(shù)1～8的亞烷基鏈，此處，該亞烷基鏈可以被1～4個(gè)相同或不同的以下基團(tuán)取代，該基團(tuán)是碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、3～7元環(huán)烷基或4～7元飽和雜環(huán)，該4～7元飽和雜環(huán)包含選自氧原子、硫原子及氮原子中的1～2個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素，另外，該亞烷基鏈可以是直鏈亞烷基鏈、也可以是支鏈亞烷基鏈，支鏈亞烷基鏈的結(jié)合于相同或不同的碳原子的側(cè)鏈，可以與結(jié)合有該側(cè)鏈的碳原子成為一體從而形成3～7元環(huán)，進(jìn)一步地，在該亞烷基鏈為碳數(shù)2～8的亞烷基鏈的情況下，鏈中可以具有雙鍵；z表示co2h、con(r12)(r13)、co2(r14)、so2n(r15)(r16)或四唑基，此處，r12、r14和r15表示氫原子、碳數(shù)1～8的烷基或被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基；r13和r16表示:氫原子，碳數(shù)1～8的烷基，被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基，可以具有取代基的苯基，可以具有取代基的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，或者可以具有取代基的五元雜芳環(huán)，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素。但是，在r3與r8結(jié)合并與由虛線構(gòu)成的環(huán)成為一體從而形成萘環(huán)、x為氧原子、a為萘并通過(guò)a的1位與由虛線構(gòu)成的環(huán)結(jié)合的情況下，a的2位不是碳數(shù)1～8的烷氧基或羥基，而且也不是3-[[1-(2-氟苯基)萘-2-基]硫代]丙酸乙酯。)另外，本發(fā)明涉及下述通式(iii)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物。[化學(xué)式10](式中,r1a、r2a、r6a和r7a可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基；r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)或五元雜芳環(huán)，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素，此處，該苯環(huán)和雜芳環(huán)可以具有1～4個(gè)相同或不同的取代基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基；r4a及r5a與結(jié)合有r4a及r5a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)，或者r4a和r5a表示與前述r1a相同的基團(tuán)，此處，該苯環(huán)可以具有1～4個(gè)相同或不同的取代基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基；wa表示cr10a或n，此處，r10a表示與前述r1a相同的基團(tuán)；xa表示nr11a、氧原子或硫原子，此處，r11a表示氫原子、碳數(shù)1～8的烷基或被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基；ya表示碳數(shù)1～8的亞烷基鏈，此處，該亞烷基鏈可以被1～4個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)是碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基，另外，該亞烷基鏈可以是直鏈亞烷基鏈，也可以是支鏈亞烷基鏈，支鏈亞烷基鏈的結(jié)合于相同或不同的碳原子的側(cè)鏈，可以與結(jié)合有該側(cè)鏈的碳原子成為一體從而形成3～7元環(huán)，進(jìn)一步地，在該亞烷基鏈為碳數(shù)2～8的亞烷基鏈的情況下，鏈中可以具有雙鍵；za表示co2h、四唑基或so2nr15ar16a，此處，r15a和r16a可以相同或不同，表示氫原子、碳數(shù)1～8的烷基或被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基。但是，在r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)、xa是氧原子、r4a及r5a與結(jié)合有r4a及r5a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)的情況下，r7a不是碳數(shù)1～8的烷氧基或羥基。)另外，本發(fā)明涉及下述通式(iv)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物。[化學(xué)式11](式中，r1b、r2b、r4b、r5b、r6b、r7b和r10b可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基；r3b及r8b、以及r3b及8b結(jié)合的兩個(gè)碳原子成為一體，從而表示五元雜芳環(huán)，該五元雜芳環(huán)含有合計(jì)兩個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素，一個(gè)雜原子是氮原子，另一個(gè)雜原子是氧原子或硫原子，此處，該雜芳環(huán)可以具有取代基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基；xb表示氧原子或硫原子；yb表示碳數(shù)1～8的亞烷基鏈，此處，該亞烷基鏈可以被1～4個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)是碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基，另外，該亞烷基鏈可以是直鏈亞烷基鏈，也可以是支鏈亞烷基鏈，支鏈亞烷基鏈的結(jié)合于相同或不同的碳原子的側(cè)鏈，可以與結(jié)合有該側(cè)鏈的碳原子成為一體從而形成3～7元環(huán)，進(jìn)一步地，在該亞烷基鏈?zhǔn)翘紨?shù)2～8的亞烷基鏈的情況下，鏈中可以具有雙鍵。)另外，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，作為有效成分，含有上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物。另外，本發(fā)明涉及一種urat1抑制劑，作為有效成分，含有上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物。另外，本發(fā)明涉及一種痛風(fēng)或高尿酸血癥治療劑，作為有效成分，含有上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物。另外，本發(fā)明涉及上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物在治療痛風(fēng)或高尿酸血癥中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明涉及一種處理人的痛風(fēng)或高尿酸血癥的方法，該方法包括以下工序：對(duì)人給藥有效量的上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物。進(jìn)一步地，本發(fā)明還涉及一種對(duì)具有urat1抑制作用的物質(zhì)進(jìn)行篩選的方法，該方法包括：在37±1℃溫度對(duì)穩(wěn)定表達(dá)urat1基因的hek293細(xì)胞或組合有空載體的hek293細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，然后，在其中添加溫度為37±1℃、ph為7.4±0.1的攝取用溶液，該攝取用溶液添加有[14c]尿酸并且含有或不含有被檢測(cè)化合物，進(jìn)一步地，在37±1℃溫度培養(yǎng)2～10分鐘后，使反應(yīng)停止，洗滌后，將細(xì)胞溶解，測(cè)定放射線量。具體實(shí)施方式下面，詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。在本說(shuō)明書中，作為碳數(shù)1～8的烷基，可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基等。作為c1-3烷基，可舉出甲基、乙基。作為3～7元環(huán)烷基，可舉出環(huán)戊基、環(huán)已基等。作為碳數(shù)2～8的鏈烯基，可舉出烯丙基。作為碳數(shù)2～8的炔基，可舉出炔丙基等。作為碳數(shù)1～8的烷氧基，可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或已氧基等。作為被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基，可舉出被1～3個(gè)氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基等，可優(yōu)選舉出三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。作為被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基，可舉出被1～3個(gè)氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，可優(yōu)選舉出的是三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。作為鹵素原子，可舉出氟原子、氯原子或溴原子。作為碳數(shù)1～8的烷基氨基，可舉出甲氨基、乙氨基等。作為碳數(shù)2～12的二烷基氨基，可舉出二甲氨基、二乙氨基等。作為烷基的碳數(shù)為1～8的烷氧羰基，可舉出甲氧羰基、乙氧羰基等。在通式(i)中，當(dāng)q為cr8時(shí)，以選自r1和r2、r2和r8以及r3和r8中的任一組合的方式結(jié)合，與結(jié)合有該任一組合的兩個(gè)碳原子成為一體從而構(gòu)成五元雜芳環(huán)，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素，作為該五元雜芳環(huán)，可舉出噻唑、異噻唑、惡唑、異惡唑、2,1,3-噻二唑等。在通式(i)中，y為碳數(shù)1～8的亞烷基鏈，y可具有的取代基是包含選自氧原子、硫原子及氮原子中的1～2個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素的4～7元飽和雜環(huán)，作為該4～7元飽和雜環(huán)，可舉出吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、四氫呋喃環(huán)、嗎啉環(huán)等。在通式(i)的z中，在r13或r16是可以具有取代基的苯基、是可以具有取代基的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基、或者是可以具有取代基的五元雜芳環(huán)的情況下，作為該取代基，可舉出1～4個(gè)相同或不同的以下取代基：鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基等，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素。在通式(i)的z中，在r13或r16是可以具有取代基的五元雜芳環(huán)的情況下，作為該雜芳環(huán)，可舉出噻唑、異噻唑等，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素。在通式(iii)中，在r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成五元雜芳環(huán)的情況下，作為該雜芳環(huán)，可舉出噻唑、異噻唑、惡唑、異惡唑、2,1,3-噻二唑等，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素。在通式(iv)中，作為r3b及r8b與結(jié)合有r3b及r8b的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成的五元雜芳環(huán)，可舉出噻唑、異噻唑、惡唑、異惡唑等，該五元雜芳環(huán)含有合計(jì)兩個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素，一個(gè)雜原子是氮原子，另一個(gè)雜原子是氧原子或硫原子。當(dāng)通式(i)、(iii)、(iv)中的y、ya、yb即亞烷基鏈?zhǔn)侵ф渷喭榛鶗r(shí)，結(jié)合于相同或不同的碳原子的側(cè)鏈可以與結(jié)合有該側(cè)鏈的碳原子成為一體從而形成3～7元環(huán)，作為該3～7元環(huán)，可舉出環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷等。作為上述通式(i)表示的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選以下所示的化合物。(1)上述通式(i)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，a是可具有取代基的苯基、萘基或吡啶基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、硝基和氰基。(2)上述通式(i)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，a是下述通式(ii)，[化學(xué)式12](此處，r4及r5與結(jié)合有r4及r5的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)，或者，r4和r5可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基；此處，該苯環(huán)可以具有1～4個(gè)相同或不同的取代基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基；r6和r7相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基；w表示cr10或n；此處，r10表示與前述r6相同的基團(tuán)，—表示結(jié)合鍵。)(3)如上述(2)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r4及r5與結(jié)合有r4及r5的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)，或者，r4和r5可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基；此處，該苯環(huán)可以具有1～4個(gè)相同或不同的取代基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基；r6和r7相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基。(4)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，q為cr8，由虛線構(gòu)成的環(huán)表示苯環(huán)，r3與r8結(jié)合，并通過(guò)結(jié)合有r3和r8的兩個(gè)碳原子形成萘環(huán)。(5)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，q為cr8，由虛線構(gòu)成的環(huán)表示苯環(huán)，r3與r8結(jié)合，并與結(jié)合有該r3及r8的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成五元雜芳環(huán)，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素。(6)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，q為cr8，由虛線構(gòu)成的環(huán)表示苯環(huán)，r3與r8結(jié)合，并與結(jié)合有該r3及r8的兩個(gè)碳原子形成噻唑或異噻唑。(7)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，在r1、r2、r3及r8不構(gòu)成環(huán)的情況下，r1、r2、r3和r8可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基。(8)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中的任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的，其中，在r1、r2、r3及r8不構(gòu)成環(huán)的情況下，r1、r2、r3和r8可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基。(9)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，在r1、r2、r3及r8不構(gòu)成環(huán)的情況下，r1、r2、r3和r8可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基。(10)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，、在r1、r2、r3及r8構(gòu)成環(huán)的情況下，取代基是鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、碳數(shù)1～8的烷硫基、硝基或氰基。(11)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，在r1、r2、r3及r8構(gòu)成環(huán)的情況下，取代基是鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、3～7元環(huán)烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基。(12)上述通式(i)或如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，在r1、r2、r3及r8構(gòu)成環(huán)的情況下，取代基可以是1～4個(gè)相同或不同的基團(tuán)，該基團(tuán)是鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基。(13)如上述(2)～(12)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r4和r5可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基。(14)如上述(2)～(13)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r6和r7可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基或氰基。(15)如上述(2)～(13)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r6是氰基。(16)如上述(2)～(15)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，w是cr10。(17)如上述(16)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r10是氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基。(18)上述通式(i)或如上述(1)～(17)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，x是氧原子或硫原子。(19)上述通式(i)或如上述(1)～(17)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，x是硫原子。(20)上述通式(i)或如上述(1)～(19)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，y表示碳數(shù)1～8的亞烷基鏈，此處，該亞烷基鏈可以被1～4個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基。(21)上述通式(i)或如上述(1)～(19)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，y是c(c1～3烷基)2。(22)上述通式(i)或如上述(1)～(19)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，y是ch＝ch。(23)上述通式(i)或如上述(1)～(19)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，y是c(c1～3烷基)＝ch。(24)上述通式(i)或如上述(1)～(19)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，y是下述通式(v)，[化學(xué)式13](式中，r01、r02可以相同或不同，表示碳數(shù)1～8的烷基，或者，r01與r02結(jié)合，并與結(jié)合有r01及r02的碳原子成為一體，從而形成3～7元環(huán)，—表示結(jié)合鍵。)。(25)上述通式(i)或如上述(1)～(24)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，z表示co2h、con(r12)(r13)、co2(r14)、so2n(r15)(r16)或四唑基，此處，r12、r14和r15表示氫原子、碳數(shù)1～8的烷基或被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基，r13和r16是氫原子、碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基。(26)上述通式(i)或如上述(1)～(24)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，z是co2h。作為上述通式(iii)表示的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選為以下化合物。(27)上述通式(iii)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r1a、r2a、r6a和r7a可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基；r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)或五元雜芳環(huán)，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素；此處，該苯環(huán)和雜芳環(huán)可以具有1～4個(gè)相同或不同的取代基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基；r4a及r5a與結(jié)合有r4a及r5a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)，或者，r4a和r5a表示與前述的r1a相同的基團(tuán)；此處，該苯環(huán)可以具有1～4個(gè)相同或不同的取代基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基。(28)上述通式(iii)表示的化合物或如上述(27)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r1a、r2a、r6a和r7a可以相同或不同，是氫原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基或氰基。(29)上述通式(iii)表示的化合物或如上述(27)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r6a是氰基。(30)上述通式(iii)表示的化合物或如上述(27)～(29)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)。(31)上述通式(iii)表示的化合物或如上述(27)～(29)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成苯環(huán)，該苯環(huán)可以被1～4個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，該基團(tuán)是碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基或氰基。(32)上述通式(iii)或如上述(27)～(29)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成五元雜芳環(huán)，該五元雜芳環(huán)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的兩個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素。(33)上述通式(iii)或如上述(27)～(29)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成噻唑或異噻唑。(34)如上述(33)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r3a及r8a與結(jié)合有r3a及r8a的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成噻唑或異噻唑，該噻唑或異噻唑可以被碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基或氰基取代。(35)上述通式(iii)或如上述(27)～(34)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r4a和r5a可以相同或不同，是氫原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基或氰基。(36)上述通式(iii)或如上述(27)～(35)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，wa是cr10a。(37)上述通式(iii)或如上述(27)～(36)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，xa是氧原子或硫原子。(38)上述通式(iii)或如上述(27)～(36)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，xa是硫原子。(39)上述通式(iii)或如上述(27)～(38)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，ya由c(c1-3烷基)2表示。(40)上述通式(iii)或如上述(27)～(38)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，ya由下述通式(vi)表示，[化學(xué)式14](式中，ra01、ra02可以相同或不同，表示碳數(shù)1～8的烷基，或者，ra01與ra02結(jié)合，并與結(jié)合有ra01及ra02的碳原子形成3～7元環(huán)，—表示結(jié)合鍵。)。(41)上述通式(iii)或上述(27)～(40)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，za是co2h。作為上述通式(iv)表示的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選以下所示的化合物。(42)上述通式(iv)表示的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r1b、r2b、r4b、r5b、r6b、r7b和r10b可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基；r3b及r8b與結(jié)合有r3b及8b的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成五元雜芳環(huán)，該五元雜芳環(huán)含有合計(jì)兩個(gè)雜原子作為環(huán)的構(gòu)成元素，一個(gè)雜原子是氮原子，另一個(gè)雜原子是氧原子或硫原子；此處，該雜芳環(huán)可以具有取代基，該取代基選自鹵素原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷基、被1～3個(gè)鹵素原子取代的碳數(shù)1～8的烷氧基、羥基、氨基、羧基、巰基、硝基或氰基。(43)上述通式(iv)表示的化合物或如上述(42)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r1b、r2b、r4b、r5b、r6b、r7b和r10b可以相同或不同，是氫原子、碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、氰基。(44)上述通式(iv)表示的化合物或如上述(42)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r6b是氰基。(45)上述通式(iii)表示的化合物或如上述(42)～(44)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r3b及r8b與結(jié)合有r3b及8b的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成噻唑或異噻唑。(46)如上述(45)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，r3b及r8b與結(jié)合有r3b及8b的兩個(gè)碳原子成為一體從而形成噻唑或異噻唑，該噻唑或異噻唑可以被取代基取代，該取代基選自碳數(shù)1～8的烷基、碳數(shù)1～8的烷氧基、氰基。(47)上述通式(iv)表示的化合物或如上述(42)～(46)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，xb是硫原子。(48)上述通式(iv)或如上述(42)～(47)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，yb由c(c1-3烷基)2表示。(49)上述通式(iv)或如上述(42)～(47)中任一項(xiàng)所述的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，其中，yb由下述通式(vii)表示，[化學(xué)式15](式中，rb01、rb02可以相同或不同，表示碳數(shù)1～8的烷基，或者，rb01和rb02結(jié)合，并與結(jié)合有rb01及rb02的碳原子成為一體從而形成3～7元環(huán)。)進(jìn)一步地，作為上述通式(i)、(iii)和(iv)表示的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選為以下所示的化合物。(50)一種化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，該化合物選自：2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸、(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸、(z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸、2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙酸、(e)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯、(e)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸、(z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]惡唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]惡唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、(e)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸叔丁酯(e)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[4-(4-氰基苯基)-1h-吲哚-5-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸乙酯、(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸、2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸、(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸叔丁酯(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酰胺、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-n-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基-n-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺、2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯、和2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-22-甲基丙酸。(51)一種化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，該化合物選自：(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸乙酯、(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯、1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)戊烷-1-羧酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸甲酯、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸、2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸、2-甲基-2-[[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、2-甲基-2-[[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸、2-甲基-2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸、2-甲基-2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氰基萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸、2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸、2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]吡啶甲酸叔丁酯、和2-[[7-[6-(乙氧羰基)吡啶-3-基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸。(52)一種化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或它們藥學(xué)上允許的鹽、或者上述的溶劑化物，該化合物選自：5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯、1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-乙基丁酸、2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-3,3-二甲基丁酸、(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸叔丁酯、(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸、和1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)己烷-1-羧酸。作為上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的化合物的藥學(xué)上允許的鹽，可舉出：該化合物與鹽酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽，與甲酸、醋酸、檸檬酸、酒石酸、甲基磺酸等有機(jī)酸的酸加成鹽，與鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽等無(wú)機(jī)鹽的鹽，與精氨酸、哌嗪等有機(jī)堿的堿加成鹽。另外，本發(fā)明的化合物有時(shí)還存在順/反式異構(gòu)體、光學(xué)活性體、外消旋體等立體異構(gòu)體，這些都包含在本發(fā)明中。另外，作為本發(fā)明的化合物，也可以是其互變異構(gòu)體、水合物、與醇等有機(jī)溶劑的溶劑化物、被氘等穩(wěn)定同位素取代的衍生物，而且還可以是前藥。下面，以下示出上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的本發(fā)明的化合物的合成方案。(1)當(dāng)x是氧原子、y是c(ch3)2、z是co2h或co2(r14)時(shí)[化學(xué)式16]＜a法＞(第一工序)[化學(xué)式17](第二工序)[化學(xué)式18](第三工序)[化學(xué)式19](第四工序)[化學(xué)式20](式中，halo表示氯、溴、碘等鹵素，l是鹵素原子、甲磺酰氧基等離去基團(tuán)，r1、r2，r3、r14、q、a以及虛線與前述相同。)1)通過(guò)公知的方法(wo2012/145728、wo2007/121484等)以及基于這些方法的方法，能夠合成起始原料(a)。另外，通過(guò)公知的方法(glenj.perniaetal.,j.am.chem.soc.,1996,118,10220.；wo2001/021606等)以及基于這些方法的方法，能夠合成起始原料(b)。2)第一工序在甲苯、四氫呋喃、二惡烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、水等不參與反應(yīng)的溶劑中，在碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、磷酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等堿的存在下，并且在存在或不存在三苯基膦、氟化銫等添加劑的條件下，使用四(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡(luò)合物、三(二亞芐基丙酮)二鈀等催化劑，使起始原料(a)和起始原料(b)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，由此，能夠得到通式(c)的化合物。在該情況下，反應(yīng)溫度是60℃～110℃。3)第二工序通過(guò)以下方法，能夠得到通式(d)的化合物：在二氯甲烷等不參與反應(yīng)的溶劑中使用三溴化硼等的方法；或者，在n,n-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑中、在對(duì)甲苯磺酸—水合物等添加劑的存在下、使用溴化鋰等、在130℃～200℃的溫度條件下進(jìn)行通式(c)的去甲基化反應(yīng)的方法；或者，在無(wú)溶劑的條件下、采用吡啶鹽酸鹽等、在200℃～230℃的溫度條件下進(jìn)行通式(c)的去甲基化反應(yīng)的方法。4)第三工序在乙腈、n,n-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑中，在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等堿的存在下，進(jìn)行通式(d)與通式(e)的烷基化反應(yīng)，由此，能夠?qū)С鰧?dǎo)出本發(fā)明的化合物(f)。在該情況下，反應(yīng)溫度是室溫～80℃。5)第四工序通過(guò)在甲醇、乙醇、水等溶劑中使用氫氧化鋰、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等的方法，或者通過(guò)在二氯甲烷等不參與反應(yīng)的溶劑中或在無(wú)溶劑條件下使用三氟乙酸等的方法，能夠由既是本發(fā)明的化合物又是制造中間體的通式(f)的化合物導(dǎo)出本發(fā)明的化合物(g)。另外，通過(guò)下述b法也能夠制造通式(c)的化合物。＜b法＞[化學(xué)式21](式中，halo表示氯、溴、碘等鹵素，r1、r2、r3、q、a以及虛線與前述相同。)通過(guò)公知的方法(pingpingtangetal.,j.am.chem.soc.,2010,132,12150.；wo2001/055146等)以及基于這些方法的方法，能夠合成起始原料(h)。能夠與前述a法所述的方法同樣地操作，進(jìn)行起始原料(a)和起始原料(h)的偶聯(lián)反應(yīng)。另外，通過(guò)下述c法，也能夠制造通式(c)的化合物。＜c法＞[化學(xué)式22](式中，halo表示氯、溴、碘等鹵素，r1、r2、r3、q以及a與前述相同。)通過(guò)公知的方法(wo2002/0019527等)以及基于這些方法的方法，能夠合成起始原料(i)。另外，通過(guò)公知的方法(leiyuetal.,org.lett.,2014,16,1346等)以及基于這些方法的方法，能夠合成起始原料(j)。能夠與前述a法所述的方法同樣地操作，進(jìn)行起始原料(i)和起始原料(j)的偶聯(lián)反應(yīng)。(2)當(dāng)x是硫原子、y是c(ch3)2、z是co2h或co2(r14)時(shí)[化學(xué)式23]＜d法＞(第一工序)[化學(xué)式24](第二工序)[化學(xué)式25](第三工序)[化學(xué)式26](第四工序)[化學(xué)式27](第五工序)[化學(xué)式28](式中，l是鹵素原子、甲磺酰氧基等離去基團(tuán)，r1、r2、r3、r14、q、a以及虛線與前述相同。)1)第一工序在四氫呋喃、二惡烷、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑中，在三乙胺、吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2)辛烷等堿的存在下，在二甲氨基吡啶等添加劑的存在下，使用二甲氨基硫代甲酰氯等，進(jìn)行通式(d)的硫代氨甲?；磻?yīng)，由此，能夠得到通式(j)的化合物。該情況下，反應(yīng)溫度是60℃～80℃。2)第二工序在二苯醚、十四烷等不參與反應(yīng)的溶劑中、或在無(wú)溶劑條件下，進(jìn)行通式(j)的重排反應(yīng)，由此，能夠得到通式(k)的化合物。該情況下，反應(yīng)溫度是200℃～250℃。3)第三工序在甲醇、乙醇、水等溶劑中，使用甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉等進(jìn)行通式(k)的加溶劑分解反應(yīng)，由此，能夠得到通式(i)的化合物。該情況下，反應(yīng)溫度是20℃～70℃。4)第四工序能夠與前述a法的第三工序中所述的方法同樣地操作，進(jìn)行通式(i)和通式(e)的烷基化反應(yīng)。5)第五工序通過(guò)與前述a法的第四工序中所述的方法同樣地操作，進(jìn)行反應(yīng)，能夠由既是本發(fā)明的化合物又是制造中間體的通式(m)的化合物導(dǎo)出本發(fā)明的化合物(n)。另外，通過(guò)下述e法也能夠制造通式(i)的化合物。＜e法＞(第一工序)[化學(xué)式29](第二工序)[化學(xué)式30](第三工序)[化學(xué)式31](式中，r1、r2，r3、q、a以及虛線與前述相同。)1)第一工序在二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑中，在三乙胺、碳酸鉀等堿的存在下，并且在二甲氨基吡啶等添加劑的存在下，使用三氟甲磺酸酐、n-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)等，進(jìn)行通式(d)的三氟甲磺酸酯化反應(yīng)，由此，能夠得到通式(o)的化合物。2)第二工序通過(guò)在甲苯、二惡烷、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑中，在碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等的堿的存在下，并且在存在或不存在三苯基膦、(2r)-1-[(1r)-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦]乙基]-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵等添加劑的條件下，使用醋酸鈀等催化劑進(jìn)行通式(o)的偶聯(lián)反應(yīng)的方法，或者通過(guò)在叔丁醇、水等不參與反應(yīng)的溶劑中，在碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉等堿的存在下，并且在2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯等添加劑的存在下，使用醋酸鈀等催化劑進(jìn)行通式(o)的偶聯(lián)反應(yīng)的方法，能夠得到通式(p)的化合物。該情況下，反應(yīng)溫度是70℃～110℃。3)第三工序通過(guò)在四氫呋喃等不參與反應(yīng)的溶劑中使用四丁基氟化銨等的方法，或者通過(guò)使用鹽酸、硫酸等酸性水溶液的方法，進(jìn)行通式(p)的脫甲硅基(desilylation)反應(yīng)，能夠得到通式(i)的化合物。(3)當(dāng)x是氧原子或硫原子、y是ch＝ch、z是co2h或co2(r14)時(shí)[化學(xué)式32]＜f法＞(第一工序)[化學(xué)式33](第二工序)[化學(xué)式34](式中，r1、r2、r3、r14、x、q、a以及虛線與前述相同。)(第一工序)在二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃等不參與反應(yīng)的溶劑中，在碳酸鉀、碳酸鈉、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等堿的存在下，進(jìn)行通式(d)與通式(q)的烯化反應(yīng)、或進(jìn)行通式(i)與通式(q)的烯化反應(yīng)，從而能夠?qū)С霰景l(fā)明的化合物(r)或本發(fā)明的化合物(s)。(第二工序)通過(guò)與前述a法的第四工序中所述的方法同樣地操作，進(jìn)行反應(yīng)，能夠由既是本發(fā)明的化合物又是制造中間體的通式(r)或通式(s)的化合物導(dǎo)出本發(fā)明的化合物(t)或本發(fā)明的化合物(u)。(4)當(dāng)x是氧原子或硫原子、y是c(ch3)2或ch＝ch、z是con(r12)(r13)時(shí)[化學(xué)式35]＜g法＞(第一工序)[化學(xué)式36](第二工序)[化學(xué)式37](式中，r1、r2、r3、r12、r13、x、y、q、a以及虛線與前述相同。)(第一工序)通過(guò)在甲苯、二氯甲烷等不參與反應(yīng)的溶劑中，在氯化亞砜、草酰氯等存在的條件下，進(jìn)行通式(v)的酰氯化反應(yīng)，能夠?qū)С鲎鳛橹虚g體的通式(w)。(第二工序)通過(guò)在四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等與反應(yīng)無(wú)關(guān)的溶劑中，使通式(w)和通式(x)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的方法，或者通過(guò)在r12＝r13＝氫的情況下，使通式(w)和氨水溶液進(jìn)行反應(yīng)的方法，能夠?qū)С霰景l(fā)明的化合物(y)。另外，通過(guò)下述h法也能夠制造本發(fā)明的化合物(y)。＜h法＞[化學(xué)式38]在二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等不參與反應(yīng)的溶劑中，在三乙胺、二異丙基乙胺等堿的存在下，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯等脫水縮合劑，使通式(v)和通式(x)發(fā)生酰胺化反應(yīng)，由此，能夠?qū)С霰景l(fā)明的化合物(y)。參考上述的合成方案、后述的合成實(shí)施例、前述專利文獻(xiàn)，能夠制造上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的其他本發(fā)明的化合物。其次，闡述本發(fā)明的化合物的藥理作用。本發(fā)明人等進(jìn)行了對(duì)urat1作用的試驗(yàn)，該urat1是與腎臟中尿酸的攝取相關(guān)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子。更詳細(xì)而言，在試驗(yàn)中，在dmem培養(yǎng)基的培養(yǎng)器內(nèi)，對(duì)穩(wěn)定表達(dá)urat1基因的het293細(xì)胞(hek-urat1)或組合有空載體的het293細(xì)胞(hek-mock)進(jìn)行培養(yǎng)。將各1×105個(gè)細(xì)胞接種于涂布了多聚d-賴氨酸的24孔培養(yǎng)皿，培養(yǎng)后開始攝取試驗(yàn)。用加溫至37℃的實(shí)驗(yàn)用溶液洗滌細(xì)胞后，使細(xì)胞保持平衡。將緩沖液從細(xì)胞去除后，加入含有或不含有檢測(cè)用化合物狀態(tài)下的添加有5μm[14c]尿酸的攝取用溶液各0.5ml，進(jìn)行培養(yǎng)。添加hanks緩沖液使細(xì)胞攝取停止，并洗滌。將細(xì)胞用0.1n氫氧化鈉溶解，并采用lsc6100(阿洛卡公司(aloka社)，東京)測(cè)定放射線量。從hek-urat1的值減去hek-mock細(xì)胞的攝取量，換算為細(xì)胞的每mg蛋白質(zhì)的量，將不含有檢測(cè)用化合物的狀態(tài)下的攝取量作為100％，求得hek-urat1的攝取率。如后述實(shí)施例118、119在表1～3的記載，可知本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的urat1抑制作用。因此，上述通式(i)、(iii)或(iv)表示的本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的促進(jìn)尿酸排泄的作用，并且不會(huì)引起肝損傷、心臟毒性(herg)等嚴(yán)重的副作用，能夠期待作為安全性高的高尿酸血癥治療劑或預(yù)防劑。另外，本發(fā)明具有優(yōu)異的促進(jìn)尿酸排泄的作用，具有優(yōu)異的溶解性、在肝微粒體(ms)中的優(yōu)異的代謝穩(wěn)定性，能夠期待作為痛風(fēng)或高尿酸血癥的治療劑或預(yù)防劑。此外，在上述專利文獻(xiàn)1中記載了以下內(nèi)容：“尿酸是黃嘌呤氧化的產(chǎn)物。但尿酸代謝障礙并非僅限于此，還包括紅細(xì)胞增加癥、骨髓組織異生、痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心臟病、冠狀動(dòng)脈性心臟病、萊施-尼漢綜合征(lesch-nyhansyndrome)、凱利-辛格米勒綜合征(kelley-seegmillersyndrome)、腎臟病、腎臟結(jié)石、腎功能不全、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病或結(jié)節(jié)病。”。因此，具有優(yōu)異的urat1抑制作用的本發(fā)明的化合物也有可能能夠用于同樣的疾病中。需要說(shuō)明的是，通過(guò)將本發(fā)明的化合物與非布索坦、別嘌呤醇、托匹司他等xod抑制劑、uralyt(ウラリット)(注冊(cè)商標(biāo))、小蘇打等尿堿化劑等聯(lián)用，也能夠用作痛風(fēng)或高尿酸血癥的治療劑或預(yù)防劑。能夠通過(guò)適當(dāng)?shù)慕o藥方法如經(jīng)口給藥或非經(jīng)口給藥，對(duì)人給藥本發(fā)明的化合物，優(yōu)選為經(jīng)口給藥。為了制劑，能夠采用制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
中常用的方法，制造成片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、混懸劑、注射劑、栓劑等劑型。在這些劑型的制備中，例如在制備片劑時(shí)，可使用常用的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、染料等。此處，作為賦形劑，可舉出乳糖、d-甘露醇、晶體纖維素、葡萄糖等；作為崩解劑，可舉出淀粉、羧甲基纖維素鈣(cmc-ca)等；作為潤(rùn)滑劑，可舉出硬酯酸鎂、滑石等；作為粘合劑，可舉出羥丙基纖維素(hpc)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)等。在制備注射劑時(shí)，可使用溶劑、穩(wěn)定化劑、溶解輔助劑、懸濁劑、乳化劑、無(wú)痛化劑、緩沖劑、保存劑等。對(duì)普通成人的給藥量，以注射劑的方式，作為有效成分的本發(fā)明的化合物是1天約0.01mg～100mg，以經(jīng)口給藥的方式，是1天1mg～2000mg，但是，給藥量能夠根據(jù)年齡、癥狀等進(jìn)行增減。其次，列舉實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此。(實(shí)施例1)2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式39](1)2’-甲氧基-(1,1’-聯(lián)萘)-4-腈將4-溴-1-萘甲腈(200mg，0.86mmol)、(2-甲氧基萘-1-基)硼酸(260mg，1.29mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷加成物(70mg，0.09mmol)、叔丁醇鉀(145mg，1.92mmol)和氟化銫(196mg，1.29mmol)溶解于二惡烷(9ml)，在氮環(huán)境下，在80℃溫度條件下進(jìn)行攪拌。16小時(shí)后，將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)玫搅藰?biāo)題化合物(200mg，收率76％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.77(s，3h)，7.03(d，1h，j＝9hz)，7.2-7.3(m，1h)，7.3-7.5(m，3h)，7.44(d，1h，j＝9hz)，7.48(d，1h，j＝7hz)，7.6-7.7(m，1h)，7.88(d，1h，j＝8hz)，8.0-8.1(m，2h)，8.34(d，1h，j＝9hz)。(2)2’-羥基-(1,1’-聯(lián)萘)-4-腈將上述得到的2’-甲氧基-(1,1’-聯(lián)萘)-4-腈(200mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)，在冰浴下加入1.0m三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.25ml，3.25mmol)，在氮環(huán)境下，在室溫條件下攪拌。3小時(shí)后，在冰浴下向反應(yīng)液中加入7ml的25％氨水溶液，用氯仿進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:1)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(158mg，收率82％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝6.99(d，1h，j＝8hz)，7.2-7.4(m，3h)，7.4-7.6(m，2h)，7.61(d，1h，j＝7hz)，7.7-7.8(m，1h)7.87(d，1h，j＝8hz)，7.93(d，1h，j＝9hz)，8.10(d，1h，j＝8hz)，8.38(d，1h，j＝8hz)。(3)2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯將上述所得的2’-羥基-(1,1’-聯(lián)萘)-4-腈(78mg，0.26mmol)和碳酸鉀(108mg，0.78mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)，并加入2-溴異丁酸乙酯(58μl，0.39mmol)，在60℃下攪拌。16小時(shí)后將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后，再用水和飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4)精制得到的殘?jiān)?，獲得了標(biāo)題化合物(108mg，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.2-1.3(m，9h)，4.20(q，2h，j＝7hz)，7.08(d，1h，j＝9hz)，7.23(d，1h，j＝9hz)，7.3-7.6(m，5h)，7.68(t，1h，j＝9hz)，7.8-8.0(m，2h)，8.05(d，1h，j＝7hz)，8.34(d，1h，j＝8hz)。(實(shí)施例2)2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式40]將實(shí)施例1中得到的2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(108mg，0.26mmol)溶解于甲醇(1ml)和四氫呋喃(1ml)，并加入2m氫氧化鈉水溶液(0.5ml)，在室溫進(jìn)行攪拌。1小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入1m鹽酸(1ml)，將ph調(diào)節(jié)為7，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(甲醇:氯仿＝1:10)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，65mg，收率63％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):1.24(s，6h)，7.08(d，1h，j＝8hz)，7.2-7.5(m，5h)，7.51(d，1h，j＝7hz)，7.68(t，1h，j＝6hz)，7.87(t，2h，j＝6hz)，8.03(d，1h，j＝7hz)，8.34(d，1h，j＝8hz)。(實(shí)施例3)2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式41](1)二甲基硫代氨基甲酸o-[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]將實(shí)施例1(2)中得到的2’-羥基-(1,1’-聯(lián)萘)-4-腈(158mg，0.53mmol)和1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(119mg，1.06mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)，并加入二甲氨基硫代甲酰氯(98mg，0.80mmol)，在氮環(huán)境下、在80℃條件下攪拌。16小時(shí)后，將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(63mg，收率31％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.55(s，3h)，3.17(s，3h)，7.17(d，1h，j＝8hz)，7.3-7.4(m，1h)，7.4-7.6(m，4h)7.66(d，1h，j＝7hz)，7.6-7.8(m，1h)，7.97(d，1h，j＝8hz)，8.0-8.1(m，2h)，8.25(d，1h，j＝8hz)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]將上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基](63mg，0.17mmol)在200℃溫度條件下進(jìn)行攪拌。24小時(shí)后，放置冷卻至室溫，通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)玫搅藰?biāo)題化合物(25mg，收率40％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):2.77(brs，3h)，2.90(brs，3h)，7.05(d，1h，j＝8hz)，7.2-7.8(m，6h)，7.76(d，1h，j＝9hz)，7.95(d，1h，j＝8hz)，8.0-8.1(m，2h)，8.36(d，1h，j＝8hz)。(3)2’-巰基-(1,1’-聯(lián)萘)-4-腈使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基](25mg，0.065mmol)，并加入2m氫氧化鈉水溶液(0.5ml)，在室溫進(jìn)行攪拌。16小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入1m鹽酸(1ml)，將ph調(diào)節(jié)為7，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)純化得到的殘?jiān)玫搅藰?biāo)題化合物(11mg，收率54％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):3.19(s，1h)，6.95(d，1h，j＝8hz)，7.2-7.3(m，1h)，7.35(d，1h，j＝8hz)，7.4-7.5(m，2h)，7.5-7.6(m，2h)，7.7-7.8(m，1h)，7.8-8.0(m，2h)，8.10(d，1h，j＝7hz)，8.39(d，1h，j＝8hz)。(4)2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的2’-巰基-(1,1’-聯(lián)萘)-4-腈(11mg，0.035mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(12mg，收率80％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.2-1.3(m，9h)，4.11(q，2h，j＝7hz)，7.2-7.3(m，3h)，7.3-7.5(m，3h)，7.63(d，1h，j＝9hz)，7.6-7.7(m，1h)，7.8-8.0(m，2h)，8.04(d，1h，j＝7hz)，8.35(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例4)2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式42]使用實(shí)施例3中得到的2-[[4’-氰基-(1,1’-聯(lián)萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(12mg，0.03mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，9mg，收率81％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.34(s，3h)，1.35(s，3h)，7.03(d，1h，j＝8hz)，7.2-7.3(m，2h)，7.40-7.45(m，2h)，7.49(t，1h，j＝7hz)，7.68(t，1h，j＝8hz)，7.72(d，1h，j＝9hz)，7.91(t，2h，j＝8hz)，8.02(d，1h，j＝7hz)，8.35(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例5)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯[化學(xué)式43](z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯[化學(xué)式44]將4-(2-羥基萘-1-基)苯甲腈(83mg，0.34mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4ml)，并加入碳酸鉀(94mg，0.68mmol)和丙炔酸叔丁酯(70μl，0.51mmol)，在120℃溫度條件下攪拌。5小時(shí)后，將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:正己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)玫搅?e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(無(wú)色油狀物，32mg，收率25％)和(z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(無(wú)色油狀物，28mg，收率22％)。1hnmr((e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯，cdcl3，400mhz):δ＝1.45(s，9h)，5.20(d，1h，j＝12hz)，7.34(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.5(m，5h)，7.57(d，1h，j＝12hz)，7.80(d，2h，j＝8hz)，7.92(d，1h，j＝8hz)，7.97(d，1h，j＝9hz)。1hnmr((z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯，cdcl3，400mhz):δ＝1.40(s，9h)，4.90(d，1h，j＝7hz)，6.60(d，1h，j＝7hz)，7.38(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.6(m，5h)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.91(d，1h，j＝8hz)，7.95(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例6)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸[化學(xué)式45]將實(shí)施例5中得到的(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(32mg，0.086mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)，并加入三氟乙酸(2ml)，在室溫條件下攪拌。4小時(shí)后，在冰浴下通過(guò)2m氫氧化鈉水溶液將ph調(diào)節(jié)為6，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇＝5:1)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(褐色粉末，8mg，67％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝5.17(d，1h，j＝12hz)，7.43(d，1h，j＝9hz)，7.5-7.6(m，5h)，7.69(d，1h，j＝12hz)，7.8-7.9(m，2h)，7.98(d，1h，j＝8hz)，8.06(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例7)(z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸[化學(xué)式46]使用實(shí)施例5中得到的(z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(28mg，0.075mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，獲得了標(biāo)題化合物(淡褐色粉末，10mg，收率42％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝4.95(d，1h，j＝7hz)，6.95(d，1h，j＝7hz)，7.4-7.5(m，4h)，7.5-7.6(m，2h)，7.8-7.9(m，2h)，7.94(dd，1h，j＝2hz，7hz)，8.03(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例8)2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙酸[化學(xué)式47](1)1-(吡啶-3-基)萘-2-醇將3-(2-甲氧基萘-1-基)吡啶(450mg，1.91mmol)用作原料，通過(guò)與實(shí)施例1(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(423mg，收率100％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝7.3-7.4(m，4h)，7.90(d，1h，j＝9hz)，7.92(d，1h，j＝9hz)，7.99(dd，1h，j＝5hz，8hz)，8.36(d，1h，j＝8hz)，8.84(d，1h，j＝5hz)，8.87(s，1h)，10.06(brs，1h)。(2)2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙酸使用上述得到的1-(吡啶-3-基)萘-2-醇(50mg，0.23mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)和實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色粉末，8mg，收率41％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.37(s，3h)，1.38(s，3h)，7.3-7.4(m，4h)，7.60(dd，1h，j＝5hz，8hz)，7.8-7.9(m，3h)，8.5-8.6(m，2h)。(實(shí)施例9)(e)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧丙烯酸甲酯[化學(xué)式48]將實(shí)施例8(1)中得到的1-(吡啶-3-基)萘-2-醇(80mg，0.26mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)，并在冰浴下加入氫氧化鈉(16mg，0.4mmol)，在室溫條件下攪拌。10分鐘后，向反應(yīng)液中加入丙炔酸甲酯(91μl，1.1mmol)，進(jìn)一步地在110℃溫度條件下攪拌。16小時(shí)后，在冰浴下向反應(yīng)液中加入水，用氯仿進(jìn)行萃取后，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)?，得到?e)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯(25mg，收率22％)和(z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯粗品。1hnmr((e)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯，cdcl3，400mhz):δ＝3.65(s，3h)，5.25(d，1h，j＝12hz)，7.32(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.5(m，4h)，7.6-7.7(m，2h)，7.90(d，1h，j＝7hz)，7.95(d，1h，j＝9hz)，8.60(dd，1h，j＝1hz，2hz)，8.68(dd，1h，j＝2hz，5hz)。(實(shí)施例10)(e)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸[化學(xué)式49]使用實(shí)施例9中得到的(e)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯(16mg，0.05mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色粉末，11mg，收率73％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝5.22(d，1h，j＝12hz)，7.33(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.5(m，4h)，7.7-7.8(m，2h)，7.91(d，1h，j＝9hz)，7.96(d，1h，j＝9hz)，8.61(s，1h)，8.69(d，1h，j＝5hz)。(實(shí)施例11)(z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸[化學(xué)式50]使用實(shí)施例9中得到的(z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯粗品，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色粉末，2.6mg，收率84％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝5.04(d，1h，j＝7hz)，6.81(d，1h，j＝7hz)，7.39(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.5(m，3h)，7.59(d，1h，j＝9hz)，7.81(d，1h，j＝8hz)，7.91(d，1h，j＝9hz)，7.97(d，1h，j＝9hz)，8.73(d，1h，j＝4hz)，8.78(s，1h)。(實(shí)施例12)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式51](1)4-(6-甲氧基喹啉-5-基)苯甲腈使用5-溴-6-甲氧基喹啉(300mg，1.26mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色結(jié)晶，160mg，收率48％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.89(s，3h)，7.29(dd，1h，j＝4hz，9hz)，7.49(d，2h，j＝9hz)，7.60(d，1h，j＝9hz)，7.7-7.8(m，1h)，7.80(d，2h，j＝8hz)，8.21(d，1h，j＝9hz)，8.81(dd，1h，j＝1hz，4hz)。(2)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯將上述中得到的4-(6-甲氧基喹啉-5-基)苯甲腈(160mg，0.61mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6ml)，并加入溴化鋰(1.06g，12.2mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(116mg，0.61mmol)，在氮環(huán)境下、在180℃溫度條件下攪拌。2小時(shí)后，將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液將ph調(diào)節(jié)為8，用氯仿進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。在得到的殘?jiān)屑尤爰妆?10ml)，通過(guò)共沸蒸餾去除二甲基甲酰胺，得到了4-(6-羥基喹啉-5-基)苯甲腈粗品。使用一部分上述得到的4-(6-羥基喹啉-5-基)苯甲腈粗品(82mg，0.33mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(23mg，收率75％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.27(t，3h，j＝7hz)，1.41(s，6h)，4.26(q，2h，j＝7h)，7.31(dd、1h，j＝4hz，9hz)，7.41(d，1h，j＝9hz)，7.52(d，2h，j＝9hz)，7.7-7.9(m，3h)，8.80(d，1h，j＝9hz)，8.83(dd，1h，j＝4hz，1hz)。(實(shí)施例13)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式52]使用實(shí)施例12中得到的2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(30mg，0.08mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，6mg，收率22％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.38(s，6h)，7.3-7.4(m，1h)，7.51(d，2h，j＝8hz)，7.60(d，1h，j＝9hz)，7.7-7.9(m，3h)，8.00(d，1h，j＝9hz)，8.74(dd，1h，j＝1hz，4hz)。(實(shí)施例14)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式53](1)二甲基硫代氨基甲酸o-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]將實(shí)施例12(2)中得到的4-(6-羥基喹啉-5-基)苯甲腈粗品(82mg)作為原料，通過(guò)與實(shí)施例3(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，23mg，收率21％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.04(s，3h)，3.34(s，3h)，7.36(dd，1h，j＝5hz，9hz)，7.5-7.6(m，3h)，7.7-7.8(m，3h)，8.20(d，1h，j＝9hz)，8.93(dd，1h，j＝2hz，4hz)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基](23mg，0.07mmol)，通過(guò)與實(shí)施例3(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色非晶態(tài)，4.5mg，收率20％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.96(s，6h)，7.34(dd，1h，j＝4hz，9hz)，7.44(d，2h，j＝8hz)，7.6-7.7(m，1h)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.90(d，1h，j＝9hz)，8.18(d，1h，j＝9hz)，8.95(dd，1h，j＝2hz，4hz)。(3)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基](4.5mg，0.01mmol)，通過(guò)與實(shí)施例3(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色非晶態(tài)，4.5mg，收率85％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.2-1.4(m，3h)，1.38(s，6h)，4.0-4.2(m，2h)，7.34(dd，1h，j＝4hz，9hz)，7.39(d，2h，j＝8hz)，7.65(d、1h，j＝9hz)，7.80(d，2h，j＝8hz)，7.84(d，1h，j＝9hz)，8.10(d，1h，j＝8hz)，8.93(dd，1h，j＝2hz，4hz)。(實(shí)施例15)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式54]使用實(shí)施例14中得到的2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(4.5mg，0.012mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色粉末，2.8mg，收率67％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.25(s，6h)，7.3-7.5(m，3h)，7.75(d，1h，j＝8hz)，7.82(d，2h，j＝8hz)，7.98(d，1h，j＝9hz)，8.00(d，1h，j＝9hz)，8.9-9.0(m，1h)。(實(shí)施例16)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]惡唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式55](1)2-碘-3-甲氧基-6-硝基苯酚將2-碘苯-1,3-二醇(1g，4.24mmol)溶解于醋酸(10ml)，在水浴下滴入發(fā)煙硝酸(210μl，5.08mmol)。5分鐘后，向反應(yīng)液中加入冰，用氯仿進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥诙谆柞０?15ml)，并加入碳酸鉀(1.89g，13.7mmol)和碘甲烷(1.69ml，27.4mmol)，在室溫條件下攪拌。18小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入1m鹽酸(1ml)，將ph調(diào)節(jié)為5，用乙酸乙酯稀釋。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:4)純化得到的殘?jiān)?，獲得了標(biāo)題化合物(180mg，收率22％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝4.03(s，3h)，6.56(d，1h，j＝9hz)，8.21(d，1h，j＝9hz)，11.73(s，1h)。(2)2’-羥基-6’-甲氧基-3’-硝基-(1,1’-聯(lián)苯基)-4-腈將上述得到的2-碘-3-甲氧基-6-硝基苯酚(180mg，0.61mmol)、4-氰基苯硼酸(108mg，0.73mmol)、四(三苯基膦)鈀(21mg，0.018mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(4mg，6μmol)、三苯基膦(21mg，0.08mmol)以及碳酸鉀(169mg，1.22mmol)溶解于甲苯(6ml)、乙醇(3ml)和水(1.5ml)中，在氮環(huán)境下，在80℃溫度條件下攪拌。16小時(shí)后，將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，加入1m鹽酸，將ph調(diào)節(jié)為5，用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯：己烷＝1：4)純化得到的殘?jiān)玫搅藰?biāo)題化合物(110mg，收率76％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.89(s，3h)，6.71(d，1h，j＝9hz)，7.49(d，2h，j＝8hz)，7.74(d，2h，j＝8hz)，8.25(d，1h，j＝9hz)，11.19(s，1h)。(3)4-(6-甲氧基苯并[d]惡唑-7-基)苯甲腈將上述得到的2’-羥基-6’-甲氧基-3’-硝基-(1,1’-聯(lián)苯基)-4-腈(50mg，0.19mmol)溶解于甲醇(2ml)和四氫呋喃(2ml)，并在氮環(huán)境下加入10％鈀碳(10mg)，在室溫條件下進(jìn)行2小時(shí)的催化氫化反應(yīng)。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，在減壓下蒸餾去除溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥谠姿崛阴?2ml)，在氮環(huán)境下、在150℃溫度條件下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，加入甲苯(10ml)，在減壓下共沸蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)玫搅藰?biāo)題化合物(20mg，收率42％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.91(s，3h)，7.13(d，1h，j＝9hz)，7.7-8.0(m，5h)，8.03(s，1h)。(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]惡唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]惡唑-7-基)苯甲腈(20mg，0.08mmol)，通過(guò)與實(shí)施例12(2)相同的方法，得到了4-(6-羥基苯并[d]惡唑-7-基)苯甲腈粗品。使用得到的粗品，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色透明油狀物，11mg，0.03mmol，收率39％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.27(t，3h，j＝7hz)，1.45(s，6h)，4.25(q，2h，j＝7hz)，7.03(d，1h，j＝9hz)，7.68(d，1h，j＝9hz)，7.78(d，2h，j＝9hz)，7.86(d，2h，j＝9hz)，8.06(s，1h)。(實(shí)施例17)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]惡唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式56]使用實(shí)施例16中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]惡唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(11mg，0.03mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，2.9mg，收率29％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.44(s，6h)，7.17(d，1h，j＝9hz)，7.67(d，1h，j＝9hz)，7.84(d，2h，j＝9hz)，7.90(d，2h，j＝9hz)，8.42(s，1h)(實(shí)施例18)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式57](1)4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(1.0g，4.1mmol)和4-氰基苯硼酸，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(灰白色結(jié)晶，761mg，收率70％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.87(s，3h)，7.24-7.28(m，1h)，7.68(d，2h，j＝8hz)，7.77(d，2h，j＝9hz)，8.11(d，1h，j＝9hz)，8.82(s，1h)。(2)4-(6-羥基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈將上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(870mg，3.27mmol)與吡啶鹽酸鹽(9g)混合，在200℃溫度條件下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液將ph調(diào)節(jié)為8。將析出的結(jié)晶過(guò)濾分離后，在減壓下干燥，得到了標(biāo)題化合物(830mg，100％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝7.20(d，1h，j＝9hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.85(d，2h，j＝8hz)，7.90(d，1h，j＝9hz)，8.98(s，1h)。(3)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(6-羥基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(38mg，0.15mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，36mg，收率67％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.27(t，3h，j＝7hz)，1.43(s，6h)，4.25(q，2h，j＝7hz)，7.17(d，1h，j＝9hz)，7.74(d，2h，j＝8hz)，7.78(d，2h，j＝8hz)，8.02(d，1h，j＝9hz)，8.88(s，1h)。(實(shí)施例19)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式58]使用實(shí)施例18中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(36mg，0.1mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，22mg，收率65％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.46(s，6h)，7.29(d，1h，j＝9hz)，7.72(d，2h，j＝8hz)，7.80(d，2h，j＝8hz)，8.05(d，1h，j＝9hz)，8.93(s，1h)。(實(shí)施例20)(e)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸叔丁酯[化學(xué)式59]將實(shí)施例18(2)中得到的4-(6-羥基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(50mg，0.98mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)，加入1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(2.2mg，0.02mmol)和丙炔酸叔丁酯(33μl，0.24mmol)，在室溫進(jìn)行攪拌。2小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(69mg，收率92％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.46(s，9h)，5.31(d，1h，j＝12hz)，7.39(d，1h，j＝9hz)，7.58(d，1h，j＝12hz)，7.66(dd，2h，j＝2hz，8hz)，7.80(dd，2h，j＝2hz，8hz)，8.18(d，1h，j＝9hz)，9.00(s，1h)。(實(shí)施例21)(e)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸[化學(xué)式60]使用實(shí)施例20中得到的(e)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸叔丁酯(67mg，0.18mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(33mg，收率58％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝5.36(d，1h，j＝12hz)，7.52(d，1h，j＝9hz)，7.55(d，1h，j＝12hz)，7.76(dt，2h，j＝2hz，9hz)，7.89(dt，2h，j＝2hz，9hz)，8.16(d，1h，j＝9hz)，9.22(s，1h)。(實(shí)施例22)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式61](1)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]將實(shí)施例18(2)中得到的4-(6-羥基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(800mg，3.17mmol)、三乙胺(1.1ml，7.93mmol)、二甲氨基吡啶(97mg，0.79mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(20ml)，并加入二甲氨基硫代甲酰氯(802mg，6.34mmol)，在氮環(huán)境下、在80℃溫度條件下攪拌。15小時(shí)后，將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝20:1)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(641mg，收率60％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.12(s，3h)，3.33(s，3h)，7.36(d，1h，j＝9hz)，7.69(d，2h，j＝9hz)，7.76(d，2h，j＝9hz)，8.16(s，1h)，8.98(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基](640mg，1.89mmol)，通過(guò)與實(shí)施例3(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，420mg，收率66％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.94(s，6h)，7.55(d，2h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，3h)，8.15(d，1h，j＝9hz)，9.02(s，1h)。(3)4-(6-巰基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈將上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基](100mg，0.30mmol)溶解于乙醇(3ml)，加入20％乙醇鈉-乙醇溶液(167μ，0.38mmol)，在氮環(huán)境下，在40℃溫度條件下攪拌21小時(shí)。在反應(yīng)液中加入3m鹽酸，將ph調(diào)節(jié)為6，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇＝1:20)純化得到的殘?jiān)玫搅藰?biāo)題化合物(71mg，收率90％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝7.54(d，1h，j＝8hz)，7.60(d，2h，j＝8hz)，7.84(d，2h，j＝9hz)，8.00(d，1h，j＝9hz)，8.88(s，1h)。(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(6-巰基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(36mg，0.13mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，43mg，收率85％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.19(t，3h，j＝7hz)，1.31(s，6h)，4.02(q，2h，j＝7hz)，7.57(d，2h，j＝9hz)，7.76(d，1h，j＝9hz)，7.80(d，2h，j＝9h)，8.10(d，1h，j＝9hz)，9.04(s，1h)。(實(shí)施例23)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式62]使用實(shí)施例22(3)中得到的4-(6-巰基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(110mg，0.41mmol)以及2-溴代異丁酸叔丁酯(152μl，0.82mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，94mg，收率60％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.25(s，6h)，1.45(s，9h)，7.55(d，2h，j＝8hz)，7.80-7.82(m，3h)，8.09(d，1h，j＝8hz)，9.01(s，1h)。(實(shí)施例24)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式63]使用實(shí)施例24中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(94mg，0.23mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，52mg，收率64％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.36(s，6h)，7.59(d，2h，j＝8hz)，7.78(d，2h，j＝8hz)，7.84(d，1h，j＝8hz)，8.08(d，1h，j＝8hz)，9.08(s，1h)。(實(shí)施例25)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式64](1)7-溴苯并[d]異噻唑-6-醇將苯并[d]異噻唑-6-醇(410g，2.7mmol)溶解于醋酸(8ml)，加入溴(0.14ml，2.7mmol)，在室溫進(jìn)行攪拌。2小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑，用己烷洗滌得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(540mg，收率87％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝5.94(s，1h)，7.15(d，1h，j＝9hz)，7.90(d，1h，j＝9hz)，8.87(s，1h)。(2)4-(6-羥基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈使用上述得到的7-溴苯并[d]異噻唑-6-醇(750mg，3.26mmol)以及(4-氰基苯基)硼酸，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，280mg，收率34％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝5.64(s，1h)，7.14(d，1h，j＝9hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.86(d，2h，j＝8hz)，7.96(d，1h，j＝9hz)，8.84(s，1h)。(3)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(6-羥基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(20mg，0.08mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，20mg，收率28％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.25(t，3h，j＝7hz)，1.51(s，6h)，4.25(q，2h，j＝7hz)，7.06(d，1h，j＝9hz)，7.7-7.8(m，4h)，7.94(d，1h，j＝9hz)，8.85(s，1h)。(實(shí)施例26)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式65]將實(shí)施例25中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(8mg，0.022mmol)溶解于四氫呋喃(0.1ml)、甲醇(0.1ml)，加入水(0.1ml)和氫氧化鋰—水合物(1.9mg，0.045mmol)，在室溫進(jìn)行攪拌。18小時(shí)后，用2m鹽酸使反應(yīng)液呈酸性，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇＝20:1)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，7mg，收率95％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.50(s，6h)，7.16(d，1h，j＝9hz)，7.84(d，2h，j＝8hz)，8.01(d，2h，j＝8hz)，8.20(d，1h，j＝9hz)，9.09(s，1h)。(實(shí)施例27)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式66](1)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用實(shí)施例25(2)中得到的4-(6-羥基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(0.25mg，1.0mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，190mg，收率56％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.17(s，3h)，3.37(s，3h)，7.33(d，1h，j＝9hz)，7.75(d，2h，j＝8hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，8.09(d，1h，j＝9hz)，8.95(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](190mg，0.56mmol)，在250℃溫度條件下，通過(guò)與實(shí)施例3(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微黃色結(jié)晶，150mg，收率79％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.98(s，6h)，7.60(d，2h，j＝8hz)，7.72(d，1h，j＝8hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，8.08(d，1h，j＝8hz)，8.97(s，1h)。(3)4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](146mg，0.43mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微黃色油狀物，35mg，收率30％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.52(s，1h)，7.45(d，1h，j＝8hz)，7.66(d，2h，j＝8hz)，7.86(d，2h，j＝8hz)，7.91(d，1h，j＝8hz)，8.87(s，1h)。(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(35mg，0.13mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，33mg，收率66％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.20(t，3h，j＝7hz)，1.35(s，6h)，4.05(q，2h，j＝7hz)，7.61(d，2h，j＝8hz)，7.66(d，1h，j＝8hz)，7.81(d，2h，j＝8hz)，8.01(d，1h，j＝8hz)，8.95(s，1h)。(實(shí)施例28)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式67]使用實(shí)施例27中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(33mg，0.09mmol)，通過(guò)與實(shí)施例26相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，20mg，收率65％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.29(s，6h)，7.67(d，2h，j＝8hz)，7.74(d，1h，j＝8hz)，8.01(d，2h，j＝8hz)，8.26(d，1h，j＝8hz)，9.23(s，1h)。(實(shí)施例29)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式68](1)4-(5-羥基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈使用苯并4-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-醇(560mg，2.42mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，110mg，收率18％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝5.73(s，1h)，7.45(d，1h，j＝10hz)，7.81(d，2h，j＝8hz)，7.88(d，2h，j＝8hz)，7.96(d，1h，j＝10hz)。(2)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(5-羥基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(28mg，0.11mol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，24mg，收率59％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.29(t，3h，j＝7hz)，1.47(s，6h)，4.27(q，2h，j＝7hz)，7.43(d，1h，j＝9hz)，7.79(d，2h，j＝9hz)，7.86(d，2h，j＝9hz)，7.94(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例30)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式69]使用實(shí)施例29中得到的2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(24mg，0.07mmol)，通過(guò)與實(shí)施例26相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色結(jié)晶，17mg，收率77％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.49(s，6h)，7.53(d，1h，j＝9hz)，7.80(d，2h，j＝8hz)，7.84(d，2h，j＝8hz)，7.98(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例31)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式70](1)二甲基硫代氨基甲酸o-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]使用實(shí)施例29(1)中得到的4-(5-羥基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(110mg，0.43mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，140mg，收率95％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.19(s，3h)，3.40(s，3h)，7.54(d，1h，j＝9hz)，7.79(s，4h)，8.02(d，1h，j＝9hz)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基](116mg，0.34mmol)，在250℃溫度條件下，通過(guò)與實(shí)施例3(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，80mg，收率69％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.01(s，6h)，7.61(d，2h，j＝8hz)，7.80(d，2h，j＝8hz)，7.82(d，1h，j＝9hz)，8.03(d，1h，j＝9hz)。(3)4-(5-巰基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基](79mg，0.23mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃褐色結(jié)晶，55mg，收率87％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.61(s，1h)，7.58(d，1h，j＝9hz)，7.67(d，2h，j＝8hz)，7.87(d，2h，j＝8hz)，7.92(d，1h，j＝9hz)。(4)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(5-巰基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(54mg，0.2mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微黃色結(jié)晶，49mg，收率65％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.22(t，3h，j＝7hz)，1.39(s，6h)，4.07(q，2h，j＝7hz)，7.60(d，2h，j＝9hz)，7.79(d，1h，j＝9hz)，7.81(d，2h，j＝9hz)，7.97(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例32)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式71]使用實(shí)施例31中得到的2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(49mg，0.13mmol)，通過(guò)與實(shí)施例26相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，30mg，收率65％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.43(s，6h)，7.60(d，2h，j＝8hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.87(d，1h，j＝9hz)，7.99(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例33)2-[[4-(4-氰基苯基)-1h-吲哚-5-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式72](1)4-[5-羥基-1-(苯磺?；?-1h-吲哚-4-基]苯甲腈使用4-溴-1-(苯磺?；?-1h-吲哚-5-醇(530mg，1.5mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(330mg，收率57％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝4.94(s，1h)，6.41(d，1h，j＝4hz)，6.97(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.5(m，2h)，7.5-7.6(m，4h)，7.78(d，2h，j＝8hz，)，7.8-8.0(m，3h)。(2)2-[[4-(4-氰基苯基)-1h-吲哚-5-基]氧]-2-甲基丙酸使用上述得到的4-[5-羥基-1-(苯磺?；?-1h-吲哚-4-基]苯甲腈(78mg，0.2mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)和實(shí)施例26相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，3mg，收率5％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.21(s，6h)，6.20(s，1h)，6.88(d，1h，j＝9hz)，7.37(d，1h，j＝9hz)，7.38(s，1h)，7.72(d，2h，j＝8hz)，7.91(d，2h，j＝8hz，)，11.22(s，1h)。(實(shí)施例34)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式73](1)4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈使用6-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑(332mg，1.36mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，99mg，收率29％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.91(s，3h)，7.6-7.7(m，2h)，7.7-7.8(m，3h)，7.82(s，1h)，9.01(s，1h)。(2)4-(5-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈使用上述得到的4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(98mg，0.37mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，98mg，收率100％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝7.7-7.8(m，5h)，7.84(s，1h)，9.03(s，1h)。(3)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(5-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(140mg，0.56mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色非晶態(tài)，53mg，收率26％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.27(t，3h，j＝7hz)，1.53(s，6h)，4.27(q，2h，j＝7hz)，7.61(s，1h)，7.72(s，4h)，7.86(s，1h)，9.01(s，1h)。(實(shí)施例35)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式74]使用實(shí)施例34中得到的2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(52mg，0.142mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，23mg，收率48％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.53(s，6h)，7.65(s，1h)，7.80(s，4h)，8.04(s，1h)，9.25(s，1h)。(實(shí)施例36)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式75](1)4-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈使用6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑(396mg，1.62mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(357mg，2.43mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，267mg，收率62％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.70(s，3h)，7.48(d，1h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，4h)，7.95(d，1h，j＝8hz)，9.02(s，1h)。(2)4-(7-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈使用上述得到的4-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(267mg，1.0mmol)，通過(guò)與實(shí)施例12(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色油狀物，221mg，收率87％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝5.80(brs，1h)，7.41(d，1h，j＝8hz)，7.6-7.7(m，2h)，7.8-7.9(m，3h)，9.04(s，1h)。(3)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(7-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(78mg，0.31mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(37mg，收率33％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.18(s，6h)，1.30(t，3h，j＝7hz)，4.17(q，2h，j＝7hz)，7.47(d，1h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，4h)，8.01(d，1h，j＝9hz)，9.02(s，1h)。(實(shí)施例37)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式76]使用實(shí)施例36中得到的2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(37mg，0.10mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色非晶態(tài)，8.5mg，收率25％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.12(s，6h)，7.58(d，1h，j＝8hz)，7.8-7.9(m，4h)，7.96(d，1h，j＝8hz)，9.26(s，1h)。(實(shí)施例38)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式77](1)二甲基硫代氨基甲酸o-[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]使用實(shí)施例36(2)中得到的4-(7-羥基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(221mg，0.88mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，216mg，收率73％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.21(s，3h)，3.34(s，3h)，7.50(d，1h，j＝8hz)，7.6-7.7(m，2h)，7.7-7.8(m，2h)，8.10(d，1h，j＝8hz)，9.02(s，1h)。(2)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基](216mg，0.64mmol)，通過(guò)與實(shí)施例3(2)、實(shí)施例3(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，8mg，收率3％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.17(s，6h)，1.31(t，3h，j＝7hz)，3.21(q，2h，j＝7hz)，7.65(d，1h，j＝8hz)，7.73(d，2h，j＝9hz)，7.80(d，2h，j＝8hz)，8.17(d，1h，j＝8hz)，9.30(s，1h)。(實(shí)施例39)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式78]使用實(shí)施例38中得到的2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(8mg，0.02mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡桃色非晶態(tài)，5.5mg，收率74％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.17(s，6h)，7.64(d，1h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，4h)，8.16(d，1h，j＝8hz)，9.29(s，1h)。(實(shí)施例40)2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式79](1)4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)苯甲腈使用8-碘-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(350mg，1.13mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，200mg，收率71％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.89(s，3h)，6.83(d，1h，j＝7hz)，7.56(d，2h，j＝8hz)，7.75(d，2h，j＝8hz)，7.87(d，2h，j＝8hz)，8.15(d，1h，j＝7hz)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]使用上述得到的4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)苯甲腈(200mg，0.80mmol)，通過(guò)與實(shí)施例12(2)、實(shí)施例3(1)和實(shí)施例3(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，36mg，收率14％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.98(s，6h)，7.04(d，1h，j＝7hz)，7.62(d，2h，j＝8hz)，7.65-7.70(m，2h)，7.76(d，2h，j＝8hz)，8.15(d，1h，j＝7hz)。(3)2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基](36mg，0.11mmol)，通過(guò)與實(shí)施例3(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色油狀物，26mg，收率65％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.22(t，3h，j＝7hz)，1.36(s，6h)，4.07(q，2h，j＝7hz)，6.99(d，1h，j＝7hz)，7.6-7.7(m，3h)，7.77(d，2h，j＝8hz)，8.02(s，1h)，8.09(d，1h，j＝7hz)。(實(shí)施例41)2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式80]使用實(shí)施例40中得到的2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(26mg，0.07mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(灰白色結(jié)晶，7mg，收率29％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.38(s，6h)，7.24(d，1h，j＝7hz)，7.5-7.6(m，3h)，7.8-7.9(m，2h)，7.94(d，1h，j＝1hz)，8.43(d，1h，j＝7hz)。(實(shí)施例42)2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式81](1)4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈使用6-溴-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(227mg，1.0mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，52mg，收率21％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.89(s，3h)，7.01(s，1h)，7.48(s，1h)，7.54(s，1h)，7.6-7.65(m，2h)，7.7-7.8(m，2h)，8.00(s，1h)。(2)4-(7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈使用上述得到的4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈(31mg，0.13mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微黃色油狀物，22mg，收率62％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝7.81(d，1h，j＝8hz)，7.9-8.2(m，7h)，8.93(s，1h)。(3)2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈(22mg，0.06mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色結(jié)晶，9mg，收率48％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.27(t，3h，j＝7hz)，1.61(s，6h)，4.26(q，2h，j＝7hz)，6.84(s，1h)，7.48(d，1h，j＝1hz)，7.54(d，1h，j＝1hz)，7.65(d，2h，j＝9hz)，7.73(d，2h，j＝9hz)，8.02(s，1h)。(實(shí)施例43)2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式82]使用實(shí)施例42中得到的2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯，通過(guò)與實(shí)施例26相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(收率48％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.54(s，6h)，6.74(s，1h)，7.45(s，1h)，7.78(s，1h)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.93(d，2h，j＝8hz)，8.62(s，1h)。(實(shí)施例44)2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式83](1)4-(4-羥基喹啉-3-基)苯甲腈使用3-碘喹啉-4-醇(580mg，2.14mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，50mg，收率9％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝7.4-7.9(m，5h)，7.90(d，2h，j＝8hz)，8.23(s，1h)，8.35(dd，1h，j＝1hz，8hz)。(2)2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯將上述得到的4-(4-羥基喹啉-3-基)苯甲腈(90mg，0.37mmol)溶解于四氫呋喃(4ml)，加入勞氏試劑(lawesson'sreagent)(449mg，1.11mol)，在氮環(huán)境下、在70℃溫度條件下攪拌。16小時(shí)后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。使用得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，44mg，收率32％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.19(s，6h)，1.26(t，3h，j＝7hz)，3.55(q，2h，j＝7hz)，7.6-7.9(m，6h)，8.18(d，1h，j＝9hz)，8.69(d，1h，j＝9hz)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例45)2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式84]使用實(shí)施例44中得到的2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(44mg，0.12mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，15mg，收率31％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.28(s，6h)，7.6-7.8(m，6h)，8.11(d，1h，j＝8hz)，8.8-8.9(m，1h)，8.88(s，1h)。(實(shí)施例46)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸乙酯[化學(xué)式85]使用4-(2-羥基萘-1-基)苯甲腈(100mg，0.41mmol)和2-丁炔酸乙酯(71μl，0.61mmol)，通過(guò)與實(shí)施例3(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，111mg，收率76％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.19(t，3h，j＝7hz)，2.24(s，3h)，4.06(q，2h，j＝7hz)，4.82(s，1h)，7.26(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.6(m，5h)，7.7-7.8(m，2h)，7.93(d，1h，j＝8hz)，7.96(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例47)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸[化學(xué)式86]使用實(shí)施例46中得到的(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸乙酯(111mg，0.31mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，16mg，收率16％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.21(s，3h)，4.80(s，1h)，7.25(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.6(m，5h)，7.7-7.8(m，2h)，7.93(d，1h，j＝8hz)，7.96(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例48)2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式87](1)二甲基硫代氨基甲酸o-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]使用4-(2-羥基萘-1-基)苯甲腈(250mg，1.02mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，258mg，收率76％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝2.99(s，3h)，3.31(s，3h)，7.34(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.5(m，3h)，7.57(d，2h，j＝8hz)，7.76(d，2h，j＝8hz)，7.9-8.0(m，2h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]使用上述中得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基](256mg，0.77mmol)，在230℃溫度條件下，通過(guò)與實(shí)施例3(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色結(jié)晶，231mg，收率90％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.93(s，6h)，7.29(d，1h，j＝9hz)，7.38(dt，1h，j＝1hz，8hz)，7.43(d，2h，j＝8hz)，7.52(dt，1h，j＝1hz，8hz)，7.65(d，1h，j＝9hz)，7.75(d，2h，j＝9hz)，7.8-7.9(m，2h)。(3)4-(2-巰基萘-1-基)苯甲腈使用上述中得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基](230mg，0.69mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，80mg，收率44％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.32(s，1h)，7.20(d，1h，j＝8hz)，7.3-7.5(m，5h)，7.77(d，1h，j＝9hz)，7.8-7.9(m，3h)。(4)2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的4-(2-巰基萘-1-基)苯甲腈(30mg，0.12mmol)和2-溴代異丁酸叔丁酯(43μl，0.23mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，37mg，收率80％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，1.47(s，9h)，7.2-7.3(m，1h)，7.3-7.4(m，3h)，7.49(t，1h，j＝8hz)，7.67(d，1h，j＝9hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.83(d，1h，j＝9hz)，7.87(d，1h，j＝8hz)。(實(shí)施例49)2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式88]使用實(shí)施例48中得到的2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(36mg，0.09mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，28mg，收率90％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.36(s，6h)，7.27(d，1h，j＝9hz)，7.3-7.5(m，3h)，7.53(dt，1h，j＝1hz，7hz)，7.73(d，1h，j＝9hz)，7.85(d，2h，j＝9hz)，7.90(d，1h，j＝9hz)，7.93(d，1h，j＝8hz)。(實(shí)施例50)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸叔丁酯[化學(xué)式89]使用實(shí)施例48(3)中得到的4-(2-巰基萘-1-基)苯甲腈(40mg，0.15mol)和丙炔酸叔丁酯(63μl，0.46mmol)，通過(guò)與實(shí)施例9相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，24mg，收率41％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.43(s，9h)，5.46(d，1h，j＝15hz)，7.32(d，1h，j＝8hz)，7.4-7.5(m，3h)，7.5-7.6(m，2h)，7.63(d，1h，j＝8hz)，7.78(d，2h，j＝8hz)，7.9-8.0(m，2h)。(實(shí)施例51)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸[化學(xué)式90]使用實(shí)施例50中得到的(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸叔丁酯(24mg，0.06mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，11mg，收率55％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝5.46(d，1h，j＝15hz)，7.34(d，1h，j＝8hz)，7.41(d，2h，j＝8hz)，7.46(t，1h，j＝7hz)，7.59(t，1h，j＝8hz)，7.63(d，1h，j＝9hz)，7.7-7.8(m，3h)，7.94(d，1h，j＝8hz)，7.97(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例52)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酰胺[化學(xué)式91]將實(shí)施例24中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸(30mg，0.09mmol)溶解于甲苯(1ml)，加入氯化亞砜(62μl，0.85mmol)，在氮環(huán)境下、在80℃溫度條件下攪拌。6小時(shí)后，在減壓下蒸餾去除溶劑，將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2ml)，加入25％nh3水溶液(2ml)，在室溫進(jìn)行攪拌。14小時(shí)后，在減壓下蒸餾去除溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(白色結(jié)晶，7mg，收率23％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.40(s，6h)，5.22(brs，1h)，6.36(brs，1h)，7.55(d，2h，j＝8hz)，7.78(d，1h，j＝9hz)，7.81(d，2h，j＝8hz)，8.11(d，1h，j＝9hz)。9.01(s，1h)。(實(shí)施例53)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-n-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺[化學(xué)式92]將實(shí)施例24中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸(30mg，0.09mmol)、5-氟吡啶-2-胺(11mg，0.10mmol)、二異丙基乙胺(29μl，0.19mmol)和o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg，0.10mmol)溶解于四氫呋喃(1ml)，在室溫進(jìn)行攪拌。3小時(shí)后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(白色結(jié)晶，10mg，收率26％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.46(s，6h)，7.4-7.6(m，3h)，7.62(d，2h，j＝8hz)，7.71(d，1h，j＝8hz)，8.05(d，1h，j＝8hz)，8.10(dd，1h，j＝4hz，9hz)，8.17(d，1h，j＝3hz)，8.65(s，1h)，9.0(s，1h)。(實(shí)施例54)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基-n-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺[化學(xué)式93]使用實(shí)施例24中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸(30mg，0.09mmol)以及1,3,4-噻唑-2-胺(10mg，0.1mmol)，通過(guò)與實(shí)施例53相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，21mg，收率57％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.48(s，6h)，7.54(d，2h，j＝9hz)，7.62(d，2h，j＝8hz)，7.80(d，1h，j＝9hz)，8.04(d，1h，j＝9hz)，9.06(s，1h)，9.29(s，1h)。(實(shí)施例55)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式94](1)4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺將硫氰酸鈉(1.6g，19.8mmol)溶解于醋酸(20ml)，并滴加溶解于醋酸(20ml)的2-溴-3-甲氧基苯胺(1g，4.95mmol)。滴加結(jié)束后，滴加溶解于醋酸(10ml)的溴(28lμl，5.45mmol)，在室溫進(jìn)行攪拌。16小時(shí)后，在減壓下蒸餾去除溶劑，向殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液。將析出的物質(zhì)過(guò)濾分離，用氯仿(20ml)和甲醇(20ml)洗滌得到的結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，756mg，收率59％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝3.87(s，3h)，6.84(d，1h，j＝8hz)，7.61(d，1h，j＝8hz)，7.87(brs，2h)。(2)4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑?qū)⑸鲜龅玫降?-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(756mg，2.92mmol)溶解于四氫呋喃(30ml)，加入亞硝酸叔丁酯(831μl，7.00mmol)，在氮環(huán)境下、在60℃溫度條件下攪拌。1小時(shí)后，放置冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，300mg，收率42％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝4.02(s，3h)，7.15(d，1h，j＝9hz)，7.85(d，1h，j＝9hz)，9.09(s，1h)。(3)4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)苯甲腈使用上述得到的4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑(240mg，0.98mmol)以及(4-氰基苯基)硼酸(216mg，1.47mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，74mg，收率28％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.88(s，3h)，7.26(d，1h，j＝9hz)，7.72(d，2h，j＝8hz)，7.76(d，2h，j＝8hz)，7.95(d，1h，j＝9hz)，8.98(s，1h)。(4)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)苯甲腈(74mg，0.28mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物粗品。使用得到的粗品(15mg)以及2-溴代異丁酸叔丁酯(33μl，0.18mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃油狀物，5mg，收率20％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.40(s，6h)，1.46(s，9h)，7.20(d，1h，j＝9hz)，7.7-7.8(m，4h)，7.85(d，1h，j＝9hz)，8.97(s，1h)。(實(shí)施例56)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式95]使用實(shí)施例55中得到的2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(5mg，0.01mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，1.2mg，收率30％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.27(s，6h)，7.67(d，2h，j＝8hz)，7.83(d，1h，j＝8hz)，8.02(d，2h，j＝8hz)，8.18(d，1h，j＝8hz)，9.50(s，1h)。(實(shí)施例57)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸乙酯[化學(xué)式96]使用4-(2-羥基萘-1-基)苯甲腈(100mg，0.41mmol)和2-戊炔酸乙酯(81μl，0.61mmol)，通過(guò)與實(shí)施例9相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，45mg，收率30％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝0.86(t，3h，j＝8hz)，1.17(t，3h，j＝7hz)，2.71(q，2h，j＝8hz)，4.03(q，2h，j＝7hz)，4.71(s，1h)，7.23(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.6(m，5h)，7.75(d，2h，j＝8hz)，7.91(d，1h，j＝8hz)，7.94(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例58)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸[化學(xué)式97]使用實(shí)施例57中得到的(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸乙酯(45mg，0.12mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，3.2mg，收率38％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝0.84(t，3h，j＝7hz)，2.68(q，2h，j＝7hz)，4.70(s，1h)，7.21(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.6(m，5h)，7.75(d，2h，j＝8hz)，7.91(d，1h，j＝8hz)，7.95(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例59)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式98](1)7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑使用6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(1.14g，4.89mmol)，通過(guò)與實(shí)施例25(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，1.1g，收率74％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝4.03(s，3h)，7.24(d，1h，j＝9hz)，8.13(d，1h，j＝9hz)。(2)4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-7-基]苯甲腈使用上述得到的7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(450mg，1.44mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(254mg，1.73mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，462mg，收率95％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.91(s，3h)，7.36(d，1h，j＝9hz)，7.67(d，2h，j＝8hz)，7.80(d，2h，j＝8hz)，8.19(d，1h，j＝9hz)。(3)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]使用上述得到的4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-7-基]苯甲腈(456mg，1.36mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，441mg，收率92％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.13(s，3h)，3.33(s，3h)，7.45(d，1h，j＝9hz)，7.6-7.7(m，2h)，7.7-7.8(m，2h)，8.21(d，1h，j＝9hz)。(4)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基](535mg，1.31mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，521mg，收率95％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.95(s，6h)，7.5-7.6(m，2h)，7.7-7.8(m，2h)，7.86(d，1h，j＝9hz)，8.21(d，1h，j＝8hz)。(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基](521mg，1.27mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，254mg，收率42％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.28(s，6h)，1.43(s，9h)，7.52-7.55(m，2h)，7.7-7.9(m，2h)，7.86(d，1h，j＝9hz)，8.13(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例60)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式99]使用實(shí)施例59中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(252mg，0.53mol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，193mg，收率87％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.35(s，6h)，7.65(d，2h，j＝9hz)，7.89(d，2h，j＝9hz)，8.00(d，1h，j＝9hz)，8.19(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例61)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式100](1)7-溴-6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑使用6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(540mg，3.0mmol)，通過(guò)與實(shí)施例25(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，774mg，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.30(s，3h)，4.06(s，3h)，7.34(d，1h，j＝9hz)，8.39(d，1h，j＝9hz)。(2)4-(6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈使用上述得到的7-溴-6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(774mg，3.0mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(440mg，3.0mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，110mg，收率13％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.77(s，3h)，3.85(s，3h)，7.19(d，1h，j＝9hz)，7.67(d，2h，j＝9hz)，7.76(d，2h，j＝9hz)，7.92(d，1h，j＝9hz)。(3)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]使用上述得到的4-(6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(640mg，2.28mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，730mg，收率87％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.81(s，3h)，3.12(s，3h)，3.34(s，3h)，7.29(d，1h，j＝9hz)，7.68(d，2h，j＝9hz)，7.75(d，2h，j＝9hz)，7.97(d，1h，j＝9hz)。(4)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基](730mg，1.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，190mg，收率26％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.80(s，3h)，2.95(s，6h)，7.54(d，2h，j＝9hz)，7.71(d，1h，j＝9hz)，7.74(d，2h，j＝9hz)，7.96(d，1h，j＝9hz)。(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基](190mg，0.51mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，68mg，收率33％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.18(t，3h，j＝7hz)，1.28(s，6h)，2.80(s，3h)，4.00(q，2h，j＝7hz)，7.55(d，2h，j＝9hz)，7.68(d，1h，j＝9hz)，7.77(d，2h，j＝9hz)，7.90(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例62)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式101]使用實(shí)施例61中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(68mg，0.17mol)，通過(guò)與實(shí)施例26相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，40mg，收率65％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，2.85(s，3h)，7.58(d，2h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，3h)，7.84(d，1h，j＝8hz)。(實(shí)施例63)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯[化學(xué)式102](1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(500mg，2.05mmol)和[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(464mg，2.25mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，631mg，收率95％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.88(s，3h)，7.2-7.3(m，1h，cdcl3)，7.33(d，2h，j＝8hz)，7.5-7.7(m，2h)，8.09(d，1h，j＝9hz)，8.83(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]使用上述得到的6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑(629mg，1.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，539mg，收率72％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.11(s，3h)，3.35(s，3h)，7.33(d，2h，j＝8hz)，7.39(d，1h，j＝9hz)，7.6-7.7(m，2h)，8.15(d，1h，j＝9hz)，8.99(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基](537mg，1.97mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，406mg，收率76％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.97(s，6h)，7.32(d，2h，j＝8hz)，7.4-7.5(m，2h)，7.79(d，1h，j＝8hz)，8.15(d，1h，j＝8hz)，9.03(s，1h)。(4)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基](403mg，1.01mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，84mg，收率18％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.24(s，6h)，1.44(s，9h)，7.33(d，2h，j＝8hz)，7.4-7.5(m，2h)，7.80(d，1h，j＝8hz)，8.05(d，1h，j＝8hz)，9.01(s，1h)。(實(shí)施例64)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸[化學(xué)式103]使用實(shí)施例63中得到的2-甲基-2-[[7-(4-三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(82mg，0.18mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，54mg，收率75％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.17(s，6h)，7.4-7.6(m，4h)，7.75(d，1h，j＝8hz)，8.05(d，1h，j＝8hz)，9.39(s，1h)。(實(shí)施例65)1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯[化學(xué)式104]使用實(shí)施例27(3)中得到的4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(50mg，0.19mmol)以及1-溴代環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯(45μl，0.28mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，43mg，收率59％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.16(t，3h，j＝7hz)，1.8-2.3(m，4h)，2.7-2.9(m，2h)，4.0-4.2(m，2h)，7.43(d，1h，j＝9hz)，7.64(d，2h，j＝9hz)，7.83(d，2h，j＝9hz)，7.96(d，1h，j＝9hz)，8.89(s，1h)。(實(shí)施例66)1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸[化學(xué)式105]使用實(shí)施例65中得到的1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯(43mg，0.11mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，5.2mg，收率13％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.9-2.3(m，4h)，2.7-2.9(m，2h)，7.46(d，1h，j＝9hz)，7.63(d，2h，j＝9hz)，7.81(d，2h，j＝9hz)，7.97(d，1h，j＝9hz)，8.90(s，1h)。(實(shí)施例67)1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯[化學(xué)式106]使用實(shí)施例27(3)中得到的4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(30mg，0.11mmol)以及1-溴代環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(46mg，0.22mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，42mg，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.5-1.7(m，4h)，1.7-1.8(m，2h)，2.1-2.3(m，2h)，3.65(s，3h)，7.5-7.7(m，3h)，7.81(d，2h，j＝9hz)，7.99(d，1h，j＝9hz)，8.93(s，1h)。(實(shí)施例68)1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)戊烷-1-羧酸[化學(xué)式107]使用實(shí)施例67中得到的1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(42mg，0.11mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，14mg，收率33％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.5-1.7(m，4h)，1.7-1.8(m，2h)，2.1-2.3(m，2h)，7.61(d，2h，j＝8hz)，7.69(d，1h，j＝8hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.99(d，1h，j＝8hz)，8.93(s，1h)。(實(shí)施例69)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸甲酯[化學(xué)式108]使用實(shí)施例27(3)中得到的4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(50mg，0.19mmol)以及2-溴-3-甲基丁酸甲酯(49mg，0.25mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，42mg，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝0.92(d，3h，j＝7hz)，0.95(d，3h，j＝7hz)，1.9-2.1(m，1h)，3.37(d，1h，j＝9hz)，3.60(s，3h)，7.6-7.7(m，3h)，7.82(d，2h，j＝8hz)，8.00(d，1h，j＝8hz)，8.91(s，1h)。(實(shí)施例70)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸[化學(xué)式109]使用實(shí)施例69中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸甲酯(42mg，0.11mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，10mg，收率25％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝0.97(d，3h，j＝7hz)，0.98(d，3h，j＝7hz)，1.9-2.1(m，1h)，3.36(d，1h，j＝8hz)，7.61(d，2h，j＝8hz)，7.69(d，1h，j＝8hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，7.99(d，1h，j＝8hz)，8.91(s，1h)。(實(shí)施例71)2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯[化學(xué)式110](1)6-甲氧基-7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-硝基苯)硼酸(163mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，205mg，收率82％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.95(s，3h)，7.26(d，1h，j＝9hz)，7.81(d，2h，j＝9hz)，8.07(d，1h，j＝9hz)，8.36(d，2h，j＝9hz)，8.86(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的6-甲氧基-7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑(205mg，0.72mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，170mg，收率72％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.18(s，3h)，3.36(s，3h)，7.34(d，1h，j＝9hz)，7.83(d，2h，j＝9hz)，8.10(d，1h，j＝9hz)，8.35(d，2h，j＝9hz)，8.96(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基](170mg，0.42mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，165mg，收率97％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.98(s，6h)，7.68(d，2h，j＝9hz)，7.73(d，1h，j＝9hz)，8.09(d，1h，j＝9hz)，8.35(d，2h，j＝9hz)，8.98(s，1h)。(4)2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基](165mg，0.46mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油，100mg，收率54％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.19(t，3h，j＝7hz)，1.36(s，6h)，4.06(q，2h，j＝7hz)，7.6-7.7(m，3h)，8.02(d，1h，j＝9hz)，8.37(d，2h，j＝9hz)，8.96(s，1h)。(實(shí)施例72)2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸[化學(xué)式111]使用實(shí)施例71中得到的2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯(100mg，0.25mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，63.5mg，收率68％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.29(s，6h)，7.7-7.9(m，3h)，8.26(d，1h，j＝9hz)，8.37(d，2h，j＝9hz)，9.23(s，1h)。(實(shí)施例73)2-甲基-2-[[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯[化學(xué)式112](1)6-甲氧基-7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和對(duì)甲苯硼酸(134mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，232mg，收率111％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.43(s，3h)，3.90(s，3h)，7.22(d，1h，j＝9hz)，7.30(d，2h，j＝8hz)，7.51(d，2h，j＝8hz)，7.97(d，1h，j＝9hz)，8.82(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的6-甲氧基-7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑(230mg，0.91mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色非晶態(tài)，175mg，收率59％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.43(s，3h)，3.14(s，3h)，3.36(s，3h)，7.28(d，2h，j＝8hz)，7.32(d，1h，j＝9hz)，7.49(d，2h，j＝8hz)，8.00(d，1h，j＝9hz)，8.91(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基](178mg，0.54mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(橙色非晶態(tài)，142mg，收率80％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.44(s，3h)，2.98(s，6h)，7.28(d，2h，j＝8hz)，7.36(d，2h，j＝8hz)，7.68(d，1h，j＝9hz)，7.98(d，1h，j＝8hz)，8.92(s，1h)。(4)2-甲基-2-[[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基](140mg，0.43mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，41mg，收率26％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，1.45(s，9h)，2.45(s，3h)，7.30(d，2h，j＝8hz)，7.35(d，2h，j＝8hz)，7.66(d，1h，j＝8hz)，7.91(d，1h，j＝8hz)，8.90(s，1h)。(實(shí)施例74)2-甲基-2-[[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸[化學(xué)式113]使用實(shí)施例73中得到的2-甲基-2-[[7-(對(duì)甲苯)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(40mg，0.10mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，33mg，收率96％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.32(s，6h)，2.45(s，3h)，7.32(s，4h)，7.75(d，1h，j＝9hz)，8.05(d，1h，j＝9hz)，8.98(s，1h)。(實(shí)施例75)2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式114](1)7-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-異丙基苯基)硼酸(134mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(232mg，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.32(d，6h，j＝7hz)，2.9-3.1(m，1h)，3.91(s，3h)，7.22(d，1h，j＝9hz)，7.35(d，2h，j＝8hz)，7.56(d，2h，j＝8hz)，7.97(d，1h，j＝8hz)，8.82(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的7-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(230mg，0.81mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(175mg，收率51％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.31(d，6h，j＝7hz)，2.9-3.1(m，1h)，3.11(s，3h)，3.35(s，3h)，7.3-7.4(m，3h)，7.52(d，2h，j＝8hz)，8.00(d，1h，j＝8hz)，8.91(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](114mg，0.32mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(55mg，收率48％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.32(d，6h，j＝7hz)，2.9-3.1(m，1h)，2.98(s，6h)，7.32(d，2h，j＝8hz)，7.39(d，2h，j＝8hz)，7.69(d，1h，j＝8hz)，7.99(d，1h，j＝8hz)，8.92(s，1h)。(4)2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](54mg，0.15mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，35mg，收率54％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，1.33(d，6h，j＝7hz)，1.44(s，9h)，2.9-3.1(m，1h)，7.34(d，2h，j＝8hz)，7.39(d，2h，j＝8hz)，7.66(d，1h，j＝8hz)，7.91(d，1h，j＝8hz)，8.90(s，1h)。(實(shí)施例76)2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式115]使用實(shí)施例75中得到的2-[[7-(4-異丙基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(35mg，0.082mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色非晶態(tài)，21mg，收率69％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.32(s，6h)，1.33(d，6h，j＝7hz)，2.9-3.1(m，1h)，7.33(d，2h，j＝8hz)，7.38(d，2h，j＝8hz)，7.70(d，1h，j＝8hz)，7.91(d，1h，j＝8hz)，8.89(s，1h)。(實(shí)施例77)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯[化學(xué)式116](1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(187mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，241mg，收率95％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.93(s，3h)，7.2-7.3(m，1h)，7.75(s，4h)，8.04(d，1h，j＝9hz)，8.85(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的6-甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑(240mg，0.78mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，223mg，收率76％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.14(s，3h)，3.36(s，3h)，7.34(d，1h，j＝9hz)，7.75(s，4h)，8.07(d，1h，j＝8hz)，8.95(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基](221mg，0.58mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，190mg，收率86％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.98(s，6h)，7.60(d，2h，j＝8hz)，7.72(d，1h，j＝8hz)，7.75(d，2h，j＝8hz)，8.06(d，1h，j＝8hz)，8.97(s，1h)。(4)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基](188mg，0.49mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，67mg，收率36％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.33(s，6h)，1.45(s，9h)，7.60(d，2h，j＝8hz)，7.71(d，1h，j＝8hz)，7.77(d，2h，j＝8hz)，7.98(d，1h，j＝9hz)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例78)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸[化學(xué)式117]使用實(shí)施例77中得到的2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(65mg，0.14mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，41mg，收率72％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.36(s，6h)，7.65(d，2h，j＝8hz)，7.81-7.83(m，3h)，8.13(d，1h，j＝9hz)，9.02(s，1h)。(實(shí)施例79)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯[化學(xué)式118](1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(203mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，233mg，收率87％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.93(s，3h)，7.24(d，1h，j＝9hz)，7.34(d，2h，j＝8hz)，7.6-7.7(m，2h)，8.02(d，1h，j＝9hz)，8.84(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑(230mg，0.71mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，231mg，收率85％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.12(s，3h)，3.34(s，3h)，7.3-7.4(m，3h)，7.63(d，2h，j＝9hz)，8.03(d，1h，j＝9hz)，8.93(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基](229mg，0.58mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，201mg，收率88％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.98(s，6h)，7.60(d，2h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，3h)，8.06(d，1h，j＝8hz)，8.97(s，1h)。(4)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基](198mg，0.50mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，36mg，收率17％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.30(s，6h)，1.43(s，9h)，7.33(d，2h，j＝8hz)，7.49(d，2h，j＝9hz)，7.70(d，1h，j＝8hz)，7.94(d，1h，j＝8hz)，8.91(s，1h)。(實(shí)施例80)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸[化學(xué)式119]使用實(shí)施例79中得到的2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(34mg，0.072mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，8mg，收率27％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.37(s，6h)，7.40(d，2h，j＝8hz)，7.55(d，2h，j＝9hz)，7.88(d，1h，j＝9hz)，8.04(d，1h，j＝9hz)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例81)2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式120](1)7-(4-氯苯基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氯苯基)硼酸(141mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，233mg，收率85％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.09(s，3h)，7.21(d，1h，j＝9hz)，7.45(d，2h，j＝9hz)，7.55(d，2h，j＝9hz)，7.99(d，1h，j＝8hz)，8.82(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的7-(4-氯苯基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(220mg，0.68mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，200mg，收率83％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.15(s，3h)，3.36(s，3h)，7.31(d，1h，j＝9hz)，7.46(d，2h，j＝9hz)，7.55(d，2h，j＝9hz)，8.03(d，1h，j＝8hz)，8.93(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](200mg，0.57mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，138mg，收率70％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.97(s，6h)，7.40(d，2h，j＝9hz)，7.46(d，2h，j＝9hz)，7.69(d，1h，j＝9hz)，8.02(d，1h，j＝8hz)，8.94(s，1h)。(4)2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](138mg，0.40mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，30mg，收率18％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，1.44(s，9h)，7.40(d，2h，j＝9hz)，7.48(d，2h，j＝9hz)，7.67(d，1h，j＝9hz)，7.94(d，1h，j＝8hz)，8.91(s，1h)。(實(shí)施例82)2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式121]使用實(shí)施例81中得到的2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(30mg，0.071mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，23mg，收率89％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.28(s，6h)，7.46(d，2h，j＝8hz)，7.58(d，2h，j＝8hz)，7.70(d，1h，j＝9hz)，8.20(d，1h，j＝8hz)，9.19(s，1h)。(實(shí)施例83)2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式122](1)3-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和(3-氰基苯基)硼酸(145mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，182mg，收率83％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.94(s，3h)，7.2-7.3(m，1h)，7.61(t，1h，j＝8hz)，7.70(dt，1h，j＝1hz，8hz)，7.87(dt，1h，j＝1hz，8hz)，7.92(t，1h，j＝1hz)，8.05(d，1h，j＝9hz)，8.85(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的3-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(180mg，0.68mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，179mg，收率82％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.18(s，3h)，3.35(s，3h)，7.33(d，1h，j＝9hz)，7.62(t，1h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，1h)，7.8-8.0(m，2h)，8.08(d，1h，j＝9hz)，8.95(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](178mg，0.52mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(橙色非晶態(tài)，162mg，收率91％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.98(s，6h)，7.62(t，1h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，4h)，8.08(d，1h，j＝8hz)，8.97(s，1h)。(4)2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](160mg，0.47mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，37mg，收率22％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.32(s，6h)，1.44(s，9h)，7.63(t，1h，j＝8hz)，7.6-7.8(m，4h)，7.99(d，1h，j＝9hz)，8.93(s，1h)。(實(shí)施例84)2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式123]使用實(shí)施例83中得到的2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(36mg，0.088mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，8mg，收率26％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.38(s，6h)，7.7-7.8(m，4h)，7.90(d，1h，j＝9hz)，8.09(d，1h，j＝8hz)，8.97(s，1h)。(實(shí)施例85)2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式124](1)4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-3-甲基苯甲腈采用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸(158mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，129mg，收率56％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.12(s，3h)，3.88(s，3h)，7.22(d，1h，j＝9hz)，7.39(d，1h，j＝8hz)，7.57(d，1h，j＝8hz)，7.63(s，1h)，8.06(d，1h，j＝9hz)，8.84(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-3-甲基苯甲腈(129mg，0.46mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]粗品(黃色油狀物，219mg)。使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]粗品(219mg)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，132mg，收率81％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.04(s，3h)，2.92(s，6h)，7.33(d，1h，j＝9hz)，7.56(d，1h，j＝8hz)，7.62(s，1h)，7.69(d，1h，j＝9hz)，8.06(d，1h，j＝8hz)，8.95(s，1h)。(3)2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](132mg，0.37mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，25mg，收率17％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.26(t，3h，j＝7hz)，2.05(s，3h)，4.0-4.3(m，2h)，7.31(d，1h，j＝8hz)，7.5-7.7(m，3h)，7.99(d，1h，j＝8hz)，8.92(s，1h)。(實(shí)施例86)2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式125]使用實(shí)施例85中得到的2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(25mg，0.063mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，9.7mg，收率42％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.40(s，3h)，1.48(s，3h)，2.05(s，3h)，7.31(d，1h，j＝8hz)，7.56(d，1h，j＝8hz)，7.63(s，1h)，7.67(d，1h，j＝8hz)，7.99(d，1h，j＝8hz)，8.92(s，1h)。(實(shí)施例87)2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式126](1)4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-2-甲基苯甲腈使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氰基-3-甲基苯基)硼酸(198mg，1.23mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，190mg，收率56％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.64(s，3h)，3.94(s，3h)，7.25(d，1h，j＝9hz)，7.54(d，1h，j＝9hz)，7.59(s，1h)，7.73(d，1h，j＝9hz)，8.05(d，1h，j＝9hz)，8.85(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-2-甲基苯甲腈(190mg，0.68mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，160mg，收率67％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.62(s，3h)，3.17(s，3h)，3.36(s，3h)，7.32(d，1h，j＝9hz)，7.54(d，1h，j＝9hz)，7.61(s，1h)，7.72(d，1h，j＝9hz)，8.07(d，1h，j＝9hz)，8.94(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](160mg，0.45mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，159mg，收率99％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.62(s，3h)，2.99(s，6h)，7.39(d，1h，j＝8hz)，7.45(s，1h)，7.6-7.8(m，2h)，8.06(d，1h，j＝8hz)，8.96(s，1h)。(4)2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](159mg，0.45mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，110mg，收率58％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.33(s，6h)，1.44(s，9h)，2.64(s，3h)，7.39(d，1h，j＝8hz)，7.43(s，1h)，7.69(d，1h，j＝8hz)，7.74(d，1h，j＝8hz)，7.98(d，1h，j＝8hz)，8.93(s，1h)。(實(shí)施例88)2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式127]使用實(shí)施例87中得到的2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(110mg，0.26mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，40mg，收率42％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，2.64(s，3h)，7.47(d，1h，j＝8hz)，7.57(s，1h)，7.73(d，1h，j＝8hz)，7.93(d，1h，j＝8hz)，8.25(d，1h，j＝8hz)，9.22(s，1h)。(實(shí)施例89)2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式128](1)2-氟-4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(162mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，194mg，收率78％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.95(s，3h)，7.25(d，1h，j＝9hz)，7.5-7.6(m，2h)，7.75(dd，1h，j＝7hz，8hz)，8.08(d，1h，j＝9hz)，8.86(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的2-氟-4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(194mg，0.64mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，191mg，收率86％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.22(s，3h)，3.38(s，3h)，7.32(d，1h，j＝8hz)，7.5-7.6(m，2h)，7.78(t，1h，j＝7hz)，8.11(d，1h，j＝8hz)，8.96(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](191mg，0.53mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(橙色非晶態(tài)，150mg，收率79％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.98(s，6h)，7.3-7.5(m，2h)，7.71(d，1h，j＝8hz)，7.76(t，1h，j＝7hz)，8.08(d，1h，j＝8hz)，8.97(s，1h)。(4)2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基](150mg，0.45mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，100mg，收率56％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.33(s，6h)，1.44(s，9h)，7.3-7.5(m，2h)，7.70(d，1h，j＝8hz)，7.7-7.8(m，1h)，8.02(d，1h，j＝8hz)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例90)2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式129]使用實(shí)施例89中得到的2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，6.5mg，收率8％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，7.55(dd，1h，j＝2hz，8hz)，7.7-7.8(m，2h)，8.11(t，1h，j＝8hz)，8.29(d，1h，j＝8hz)，9.25(s，1h)。(實(shí)施例91)2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式130](1)7-(4-氟萘基-1-基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氟萘基-1-基)硼酸(187mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(橙色油狀物，219mg，收率86％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.81(s，3h)，7.2-7.3(m，2h)，7.41(d，2h，j＝4hz)，7.4-7.6(m，2h)，8.10(d，1h，j＝9hz)，8.20(d，1h，j＝8hz)，8.87(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的7-(4-氟萘基-1-基)-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(219mg，0.71mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色非晶態(tài)，220mg，收率81％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.60(s，3h)，3.13(s，3h)，7.2-7.3(m，1h)，7.4-7.5(m，2h)，7.5-7.6(m，3h)，8.14(d，1h，j＝9hz)，8.20(d，1h，j＝8hz)，8.97(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基](220mg，0.58mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色非晶態(tài)，135mg，收率61％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.77(s，3h)，2.90(s，3h)，7.2-7.3(m，1h)，7.31(d，1h，j＝8hz)，7.3-7.5(m，2h)，7.57(d，1h，j＝8hz)，7.80(d，1h，j＝9hz)，8.14(d，1h，j＝9hz)，8.21(d，1h，j＝8hz)，8.98(s，1h)。(4)2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基](135mg，0.35mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，61mg，收率38％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.32(s，6h)，1.47(s，9h)，7.2-7.3(m，2h)，7.3-7.5(m，2h)，7.57(t，1h，j＝8hz)，7.71(d，1h，j＝9hz)，8.04(d，1h，j＝9hz)，8.22(d，1h，j＝8hz)，8.93(s，1h)。(實(shí)施例92)2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式131]使用實(shí)施例91中得到的2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(61mg，0.13mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，20mg，收率39％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.26(s，3h)，1.29(s，3h)，7.15(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.6(m，3h)，7.68(t，1h，j＝7hz)，7.85(d，1h，j＝8hz)，8.18(d，1h，j＝8hz)，8.29(d，1h，j＝8hz)，8.20(s，1h)。(實(shí)施例93)2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式132](1)4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲酸甲酯使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(400mg，1.6mmol)和[4-(甲氧羰基)萘-1-基]硼酸(452mg，2.0mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，373mg，收率65％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.81(s，3h)，4.05(s，3h)，7.30(d，1h，j＝9hz)，7.41(t，1h，j＝1hz，7hz)，7.49(d，1h，j＝8hz)，7.59(d，1h，j＝7hz)，7.63(t，1h，j＝1hz，7hz)，8.14(d，1h，j＝9hz)，8.27(d，1h，j＝8hz)，8.88(s，1h)，8.99(d，1h，j＝9hz)。(2)4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲腈使用上述所得到的4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲酸甲酯(372mg，1.07mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲酸粗品。將得到的粗品溶解于甲苯(5ml)，并加入氯化亞砜(117μl，1.6mmol)，在室溫進(jìn)行攪拌。1小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮后，將得到的粗品溶解于氯仿(5ml)，并加入nh3-chcl3溶液(通過(guò)用chcl3(10ml)萃取2m的nh3水溶液(10ml)、用硫酸鈉干燥后過(guò)濾從而得到的濾液)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾分離，用己烷(5ml)洗滌得到的結(jié)晶，得到了4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘酰胺粗品。將得到的粗品溶解于乙腈(8ml)，加入二甲基甲酰胺(160μl)后，在氮?dú)饬鳁l件下，在-15℃溫度加入草酰氯(205μl，2.39mmol)。30分鐘后，加入吡啶(400μl)。30分鐘后，向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(20ml)進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(白色結(jié)晶，211mg，收率62％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.83(s，3h)，7.31(d，1h，j＝9hz)，7.4-7.6(m，2h)，7.62(d，1h，j＝7hz)，7.73(dt，1h，j＝2hz，7hz)，8.04(d，1h，j＝7hz)，8.16(d，1h，j＝9hz)，8.36(d，1h，j＝9hz)，8.89(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)-1-萘甲腈(210mg，0.70mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，271mg，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.63(s，3h)，3.14(s，3h)，7.43(d，1h，j＝8hz)，7.53(dt，1h，j＝1hz，7hz)，7.66(d，1h，j＝9hz)，7.7-7.8(m，2h)，8.01(d，1h，j＝8hz)，8.18(d，1h，j＝9hz)，8.35(d，1h，j＝8hz)，8.98(s，1h)。(4)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基](271mg，0.70mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，135mg，收率50％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.7-2.9(m，6h)，7.41(d，1h，j＝8hz)，7.47(dt，1h，j＝1hz，7hz)，7.57(d，1h，j＝7hz)，7.71(dt，1h，j＝1hz，7hz)，7.80(d，1h，j＝8hz)，8.01(d，1h，j＝7hz)，8.17(d，1h，j＝8hz)，8.35(d，1h，j＝9hz)，8.99(s，1h)。(5)2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基](133mg，0.34mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，86mg，收率54％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.28(s，3h)，1.31(s，3h)，1.47(s，9h)，7.36(d，1h，j＝8hz)，7.49(d，1h，j＝8hz)，7.54(d，1h，j＝7hz)，7.7-7.6(m，2h)，8.05(d，1h，j＝7hz)，8.09(d，1h，j＝9hz)，8.38(d，1h，j＝9hz)，8.95(s，1h)。(實(shí)施例94)2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式133]使用實(shí)施例93中得到的2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(82mg，0.18mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，49mg，收率68％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.36(s，3h)，1.40(s，3h)，7.35(d，1h，j＝8hz)，7.51(d，1h，j＝7hz)，7.56(d，1h，j＝7hz)，7.7-7.8(m，2h)，8.04(d，1h，j＝7hz)，8.12(d，1h，j＝9hz)，8.38(d，1h，j＝9hz)，8.98(s，1h)。(實(shí)施例95)2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯[化學(xué)式134](1)6-甲氧基-7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(400mg，1.6mmol)和吡啶-3-基硼酸(242mg，1.96mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，250mg，收率63％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.89(s，3h)，7.21(d，1h，j＝9hz)，7.27(dd，1h，j＝5hz，8hz)，7.90(d，1h，j＝8hz)，8.00(d，1h，j＝9hz)，8.61(d，1h，j＝5hz)，8.81(s，1h)，8.83(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的6-甲氧基-7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑(250mg，1.03mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，141mg，收率44％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.17(s，3h)，3.34(s，3h)，7.34(d，1h，j＝9hz)，7.44(dd，1h，j＝5hz，8hz)，7.99(dt，1h，j＝2hz，8hz)，8.08(d，1h，j＝9hz)，8.69(dd，1h，j＝2hz，5hz)，8.84(s，1h)，8.95(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基](141mg，0.45mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，18mg，收率13％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.97(s，6h)，7.44(dd，1h，j＝5hz，8hz)，7.73(d，1h，j＝8hz)，7.8-7.9(m，1h)，8.07(d，1h，j＝8hz)，8.6-8.8(m，2h)，8.97(s，1h)。(4)2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基](18mg，0.06mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，5mg，收率23％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，1.44(s，9h)，7.46(dd，1h，j＝5hz，8hz)，7.71(d，1h，j＝8hz)，7.82(dt，1h，j＝1hz，8hz)，7.99(d，1h，j＝8hz)，8.6-8.8(m，2h)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例96)2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸[化學(xué)式135]使用實(shí)施例95中得到的2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(5mg，0.01mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，6mg，收率100％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ＝1.36(s，6h)，7.61(dd，1h，j＝6hz，7hz)，7.84(d，1h，j＝8hz)，7.98(dt，1h，j＝2hz，8hz)，8.17(d，1h，j＝8hz)，8.6-8.7(m，2h)，9.05(s，1h)。(實(shí)施例97)2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯[化學(xué)式136](1)6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(200mg，0.82mmol)和吡啶-4-基硼酸(121mg，0.98mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，122mg，收率63％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.93(s，3h)，7.23(d，1h，j＝9hz)，7.55(dd，2h，j＝2hz，5hz)，8.04(d，1h，j＝9hz)，8.72(dd，2h，j＝2hz，5hz)，8.83(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑(122mg，0.50mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，156mg，收率99％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.16(s，3h)，3.35(s，3h)，7.31(d，1h，j＝9hz)，7.5-7.6(m，2h)，8.06(d，1h，j＝9hz)，8.74(d，2h，j＝6hz)，8.93(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基](156mg，0.47mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，89mg，收率57％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.95(s，6h)，7.3-7.5(m，2h)，7.70(d，1h，j＝8hz)，8.05(d，1h，j＝8hz)，8.73(d，2h，j＝5hz)，8.94(s，1h)。(4)2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基](89mg，0.27mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，33mg，收率34％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.21(t，3h，j＝7hz)，1.42(s，6h)，3.02(q，2h，j＝7hz)，7.54(dd，2h，j＝2hz，5hz)，7.83(d，1h，j＝8hz)，7.94(d，1h，j＝8hz)，8.68(dd，2h，j＝2hz，5hz)，8.89(s，1h)。(實(shí)施例98)2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸[化學(xué)式137]使用實(shí)施例97中得到的2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯(33mg，0.09mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，8.5mg，收率28％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.43(s，6h)，7.73(d，2h，j＝5hz)，7.83(d，1h，j＝8hz)，8.02(d，1h，j＝8hz)，8.59(d，2h，j＝5hz)，8.95(s，1h)。(實(shí)施例99)2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯[化學(xué)式138](1)6-甲氧基-7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(300mg，1.23mmol)和[6-(甲硫基)吡啶-3-基]硼酸(249mg，1.47mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，254mg，收率72％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.61(s，3h)，3.89(s，3h)，7.20(d，1h，j＝9hz)，7.28(d，1h，j＝8hz)，7.73(dd，1h，j＝2hz，8hz)，7.99(d，1h，j＝9hz)，8.68(d，1h，j＝2hz)，8.83(s，1h)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的6-甲氧基-7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯并[d]異噻唑(254mg，0.88mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(紫油狀物，64mg，收率20％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.62(s，3h)，3.19(s，3h)，3.35(s，3h)，7.2-7.4(m，2h)，7.75(dd，1h，j＝2hz，8hz)，8.03(d，1h，j＝9hz)，8.6-8.7(m，1h)，8.92(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基](64mg，0.18mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(紫色油狀物，38mg，收率59％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.63(s，3h)，2.97(s，6h)，7.28(d，1h，j＝8hz)，7.61(dd，1h，j＝2hz，8hz)，7.69(d，1h，j＝8hz)，8.03(d，1h，j＝8hz)，8.53(dd，1h，j＝1hz，2hz)，8.94(s，1h)。(4)2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基](38mg，0.11mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，16mg，收率37％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.18(t，3h，j＝7hz)，1.35(s，6h)，2.64(s，3h)，4.02(q，2h，j＝7hz)，7.30(d，1h，j＝8hz)，7.60(dd，1h，j＝2hz，8hz)，7.63(d，1h，j＝8hz)，7.95(d，1h，j＝8hz)，8.54(d，1h，j＝2hz)，8.92(s，1h)。(實(shí)施例100)2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸[化學(xué)式139]使用實(shí)施例99中得到的2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯(16mg，0.09mmol)，通過(guò)與實(shí)施例2相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色非晶態(tài)，5.5mg，收率37％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.42(s，6h)，2.63(s，3h)，7.31(d，1h，j＝8hz)，7.64(dd，1h，j＝2hz，8hz)，7.75(d，1h，j＝8hz)，7.97(d，1h，j＝8hz)，8.57(d，1h，j＝2hz)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例101)2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式140](1)7-溴-4-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑使用4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(260mg，1.42mmol)，通過(guò)與實(shí)施例25(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，367mg，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝4.02(s，3h)，7.42(d，1h，j＝12hz)，9.25(s，1h)。(2)4-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈使用上述得到的7-溴-4-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(367mg，1.4mmol)以及(4-氰基苯基)硼酸(313mg，2.13mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，160mg，收率40％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.91(s，3h)，6.94(d，1h，j＝11hz)，7.70(d，2h，j＝8hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，8.92(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的4-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(160mg，0.56mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色非晶態(tài)，140mg，收率89％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.15(s，3h)，3.35(s，3h)，7.04(d，1h，j＝10hz)，7.71(d，2h，j＝8hz)，7.79(d，2h，j＝8hz)，9.03(s，1h)。(4)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基](120mg，0.34mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，120mg，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.98(s，6h)，7.42(d，1h，j＝9hz)，7.58(d，2h，j＝9hz)，7.79(d，2h，j＝9hz)，9.05(s，1h)。(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基](130mg，0.36mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物，90mg，收率58％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.35(s，6h)，1.47(s，9h)，7.40(d，1h，j＝9hz)，7.56(d，2h，j＝9hz)，7.81(d，2h，j＝9hz)，9.00(s，1h)。(實(shí)施例102)2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式141]使用實(shí)施例101中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(90mg，0.21mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，12mg，收率15％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.31(s，6h)，7.40(d，1h，j＝10hz)，7.66(d，2h，j＝8hz)，8.01(d，2h，j＝9hz)，9.31(s，1h)。(實(shí)施例103)2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯[化學(xué)式142](1)7-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑?qū)?-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(225mg，1.23mmol)溶解于醋酸(5ml)，加入溴(70μl，1.35mmol)，在60℃溫度條件下攪拌。11小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:4)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，203mg，收率63％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝4.08(d，3h，j＝2hz)，7.72(d，1h，j＝10hz)，8.90(s，1h)。(2)4-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈使用上述得到的7-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑(201mg，0.77mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(135mg，0.92mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，190mg，收率86％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.86(d，3h，j＝2hz)，7.7-7.9(m，5h)，8.86(s，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的4-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(189mg，0.66mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，193mg，收率82％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.23(s，3h)，3.40(s，3h)，7.81(s，4h)，7.85(d，1h，j＝9hz)，8.93(s，1h)。(4)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基](191mg，0.53mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，165mg，收率86％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝3.00(s，3h)，3.03(s，3h)，7.59(d，2h，j＝8hz)，7.81(d，2h，j＝9hz)，7.84(d，1h，j＝8hz)8.94(s，1h)。(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基](133mg，0.34mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，21mg，收率17％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.25(s，6h)，1.39(s，9h)，7.60(d，2h，j＝8hz)，7.7-7.9(m，3h)，8.92(s，1h)。(實(shí)施例104)2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式143]使用實(shí)施例103中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(20mg，0.05mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，7.4mg，收率43％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.36(s，6h)，7.61(d，2h，j＝8hz)，7.80-7.82(m，3h)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例105)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式144](1)1-[2-(芐硫基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮在氮?dú)饬鳁l件下，將芐硫醇(0.64ml，5.5mmol)溶解于四氫呋喃(30ml)，一點(diǎn)點(diǎn)地添加叔丁醇鉀(620mg，5.5mmol)。1小時(shí)后，加入1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-乙酮(840mg，5mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，在加熱回流下攪拌。3小時(shí)后，將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(微褐色結(jié)晶，1.09g，收率80％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.56(s，3h)，3.79(s，3h)，4.12(s，2h)，6.67(dd，1h，j＝3hz，9hz)，6.86(d，1h，j＝3hz)，7.2-7.4(m，3h)，7.44(d，2h，j＝7hz)，7.83(d，1h，j＝9hz)。(2)6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑?qū)⑸鲜龅玫降?-[2-(芐硫基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮(1.09g，4mmol)溶解于二氯甲烷(11ml)，在氮?dú)饬?冰浴條件下加入磺酰氯(320μl，4mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮后，將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?10ml)，加入2m的nh3-etoh(10ml)，在室溫進(jìn)行攪拌。20小時(shí)后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，0.54g，收率75％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.69(s，3h)，3.91(s，3h)，7.03(dd，1h，j＝3hz，9hz)，7.29(d，1h，j＝3hz)，7.78(d，1h，j＝9hz)。(3)7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑?qū)⑸鲜龅玫降?-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑(0.54g，3.0mmol)溶解于氯仿(11ml)，加入溴(370μl，3.0mmol)，進(jìn)行攪拌。2小時(shí)后，將懸濁的反應(yīng)液進(jìn)行過(guò)濾，用氯仿洗滌得到的結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物(黃色結(jié)晶，0.75g，收率97％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.70(s，3h)，4.03(s，3h)，7.08(d，1h，j＝9hz)，7.83(d，1h，j＝9hz)。(4)4-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈使用上述得到的7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑(0.75g，2.9mmol)以及(4-氰基苯基)硼酸(0.59g，4.0mmol)，通過(guò)與實(shí)施例16(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色非晶態(tài)，0.51g，收率62％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.73(s，3h)，3.93(s，3h)，7.22(d，1h，j＝9hz)，7.74(d，2h，j＝9hz)，7.78(d，2h，j＝9hz)，7.93(d，1h，j＝9hz)。(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的4-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(0.51g，1.8mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)相同的方法，得到了4-(6-羥基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈粗品(0.34g)。使用得到的粗品(27mg)，通過(guò)與實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，7mg，收率18％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.25(t，3h，j＝7hz)，1.48(s，6h)，2.71(s，3h)，4.24(q，2h，j＝7hz)，7.04(d，1h，j＝9hz)，7.77(s，4h)，7.80(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例106)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸[化學(xué)式145]使用實(shí)施例105中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(7mg，0.02mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，5mg，收率78％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.49(s，6h)，2.72(s，3h)，7.16(d，1h，j＝9hz)，7.74(d，2h、j＝9hz)，7.78(d，2h，j＝9hz)，7.84(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例107)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯[化學(xué)式146](1)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]使用實(shí)施例105(5)中得到的4-(6-羥基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈粗品(0.31g)，通過(guò)與22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色結(jié)晶，0.27g，收率63％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.77(s，3h)，3.19(s，3h)，3.36(s，3h)，7.31(d，1h，j＝9hz)，7.75(d，2h，j＝9hz)，7.78(d，2h，j＝9hz)，7.95(d，1h，j＝9hz)。(2)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基](0.27g，0.73mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(褐色結(jié)晶，0.27g，收率100％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.76(s，3h)，2.96(s，6h)，7.56(d，1h，j＝9hz)，7.69(d，2h，j＝9hz)，7.76(d，2h，j＝9hz)，7.92(d，1h，j＝9hz)。(3)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基](0.27g，0.73mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例1(3)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，150mg，收率52％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.22(t，3h，j＝7hz)，1.34(s，6h)，2.76(s，3h)，4.05(d，2h，j＝7hz)，7.59(d，1h，j＝9hz)，7.63(d，2h，j＝9hz)，7.79(d，2h，j＝9hz)，7.87(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例108)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式147]使用實(shí)施例107中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(150mg，0.38mmol)，通過(guò)與實(shí)施例26相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，85mg，收率61％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.38(s，6h)，2.77(s，3h)，7.59(d，2h，j＝8hz)，7.74(d，1h，j＝8hz)，7.77(d，2h，j＝8hz)，7.89(d，1h，j＝8hz)。(實(shí)施例109)5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯[化學(xué)式148](1)5-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)氰基吡啶使用實(shí)施例105(3)中得到的7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑(100mg，0.39mmol)以及(6-氰基吡啶-3-基)硼酸(69mg，0.47mmol)，通過(guò)與實(shí)施例1(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，67mg，收率62％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.74(s，3h)，3.95(s，3h)，7.23(d，1h，j＝9hz)，7.82(dd，1h，j＝1hz，8hz)，7.96(d，1h，j＝9hz)，8.10(dd，1h，j＝2hz，8hz)，8.98(d，1h，j＝1hz)。(2)二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的5-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)氰基吡啶(0.21g，0.75mmol)，通過(guò)與實(shí)施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(185mg，收率69％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.79(s，3h)，3.22(s，3h)，3.36(s，3h)，7.32(d，1h，j＝8hz)，7.83(d，1h，j＝8hz)，8.00(d，1h，j＝9hz)，8.15(dd，1h，j＝2hz，7hz)，8.93-8.94(m，1h)。(3)二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸o-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基](184mg，0.52mmol)，通過(guò)與實(shí)施例27(2)相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色非晶態(tài)，140mg，收率76％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.79(s，3h)，2.9-3.0(m，6h)，7.73(d，1h，j＝8hz)，7.83(d，1h，j＝8hz)，7.9-8.1(m，2h)，8.80-8.81(m，1h)。(4)5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸s-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基](138mg，0.39mmol)，通過(guò)與實(shí)施例22(3)和實(shí)施例23相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(黃色油狀物，76mg，收率46％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.30(s，6h)，1.46(s，9h)，1.51(t，3h，j＝7hz)，2.77(s，3h)，4.55(q，2h，j＝7hz)，7.72(d，1h，j＝8hz)，7.90(d，1h，j＝8hz)，7.97(dd，1h，j＝2hz，9hz)，8.29(d，1h，j＝8hz)，8.86(d，1h，j＝2hz)。(實(shí)施例110)2-[[7-[6-(乙氧羰基)吡啶-3-基]-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸[化學(xué)式149]使用實(shí)施例109中得到的5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯(74mg，0.17mmol)，通過(guò)與實(shí)施例6相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(微褐色結(jié)晶，30mg，收率47％)。1hnmr(dmso-d6，400mhz):δ＝1.28(s，6h)，1.38(t，3h，j＝7hz)，2.76(s，3h)，4.40(q，2h，j＝7hz)，7.79(d，1h，j＝8hz)，8.11(dd，1h，j＝2hz，8hz)，8.20(d，2h，j＝8hz)，8.77(d，1h，j＝2hz)。(實(shí)施例111)1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯[化學(xué)式150]將4-(6-巰基-3-甲基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(43mg，0.15mmol)和碳酸鈉(48mg，0.46mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.5ml)，加入1-溴代環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯(49μl，0.30mmol)，在60℃溫度條件下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后，用水及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(nh二氧化硅、乙酸乙酯:己烷＝1:9)純化得到的殘?jiān)玫搅藰?biāo)題化合物(淡黃色結(jié)晶，20mg，收率33％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.14(t，3h，j＝8hz)，1.8-2.0(m，2h)，2.0-2.1(m，2h)，2.6-2.7(m，2h)，2.78(s，3h)，4.04(q，2h，j＝8hz)，7.52(d，1h，j＝9hz)，7.58(d，2h，j＝9hz)，7.79(d，2h，j＝9hz)，7.86(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例112)1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸[化學(xué)式151]將實(shí)施例111中得到的1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯(20mg，0.049mmol)溶解于甲醇(1ml)和四氫呋喃(1ml)，加入2m的氫氧化鈉水溶液(1ml)，在室溫條件下攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸餾去除溶劑后，加入3m的鹽酸，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)制備級(jí)薄層色譜法(甲醇:氯仿＝5:95)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(白色結(jié)晶，16mg，收率86％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.9-2.1(m，4h)，2.6-2.7(m，2h)，2.80(s，3h)，7.56(d，1h，j＝9hz)，7.59(d，2h，j＝8hz)，7.78(d，2h，j＝8hz)，7.85(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例113)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-2-乙基丁酸[化學(xué)式152]將實(shí)施例27(3)中得到的4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(101mg，0.376mmol)以及碳酸鈉(80mg，0.75mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入2-溴-2-乙基丁酸(113mg，0.579mmol)，在60℃溫度條件下攪拌4小時(shí)，在75℃溫度條件下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液放置冷卻至室溫，加入1m的鹽酸，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)制備級(jí)薄層色譜法(甲醇:氯仿＝1:29)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(白色結(jié)晶，31mg，收率21％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝0.72(t，6h，j＝8hz)，1.5-1.6(m，2h)，1.7-1.8(m，2h)，7.63(d，2h，j＝8hz)，7.73(d，1h，j＝8hz)，7.81(d，2h，j＝8hz)，7.98(d，1h，j＝8hz)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例114)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]-3,3-二甲基丁酸[化學(xué)式153]使用實(shí)施例27(3)中得到的4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(83mg，0.31mmol)以及2-溴-3,3-二甲基丁酸(72mg，0.37mmol)，通過(guò)與實(shí)施例113相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，37mg，收率31％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.02(s，9h)，3.42(s，1h)，7.64(d，2h，j＝8hz)，7.70(d，1h，j＝8hz)，7.81(d，2h，j＝8hz)，8.01(d，1h，j＝8hz)，8.91(s，1h)。(實(shí)施例115)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸叔丁酯[化學(xué)式154]將實(shí)施例48(3)中得到的4-(2-巰基萘-1-基)苯甲腈(100mg，0.383mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)，加入氫化鈉(18mg，0.44mmol)，在室溫進(jìn)行攪拌。15分鐘后，向反應(yīng)液中加入2-丁炔酸叔丁酯(86mg，0.61mmol)，進(jìn)一步地?cái)嚢?5分鐘。向反應(yīng)液中加入1m的鹽酸，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，在減壓下蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:9)純化得到的殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物(無(wú)色油狀物，58mg，收率36％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.41(s，9h)，2.23(s，3h)，5.19(s，1h)，7.35(d，1h，j＝8hz)，7.40(d，2h，j＝8hz)，7.44(t，1h，j＝8hz)，7.57(t，1h，j＝8hz)，7.62(d，1h，j＝8hz)，7.76(d，2h，j＝8hz)，7.92(d，1h，j＝8hz)，7.93(d，1h，j＝8hz)。(實(shí)施例116)(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸[化學(xué)式155]將實(shí)施例115中得到的(e)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸叔丁酯(58mg，0.14mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)，在冰浴下加入三氟乙酸(0.2ml)。升溫至室溫后，攪拌10分鐘。再次在冰浴下加入三氟乙酸(0.2ml)，升溫至室溫。20分鐘后，在減壓下濃縮反應(yīng)液。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝1:1)純化得到的殘?jiān)玫搅藰?biāo)題化合物(白色結(jié)晶，35mg，69％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝2.28(s，3h)，5.12(s，1h)，7.35(d，1h，j＝8hz)，7.39(d，2h，j＝9hz)，7.45(t，1h，j＝8hz)，7.59(t，1h，j＝8hz)，7.61(d，1h，j＝8hz)，7.77(d，2h，j＝9hz)，7.94(d，1h，j＝9hz)，7.96(d，1h，j＝9hz)。(實(shí)施例117)1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]異噻唑-6-基]硫代]環(huán)己烷-1-羧酸[化學(xué)式156]使用實(shí)施例27(3)中得到的4-(6-巰基苯并[d]異噻唑-7-基)苯甲腈(68mg，0.25mmol)以及1-溴代環(huán)己烷-1-羧酸(67mg，0.32mmol)，通過(guò)與實(shí)施例113相同的方法，得到了標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，31mg，收率31％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ＝1.25-1.26(m，3h)，1.5-1.6(m，5h)，2.00-2.02(m，2h)，7.62(d，2h，j＝9hz)，7.74(d，1h，j＝9hz)，7.80(d，2h，j＝9hz)，7.99(d，1h，j＝9hz)，8.94(s，1h)。(實(shí)施例118)利用hek-urat1的[14c]尿酸攝取(1)實(shí)驗(yàn)方法在添加了10％胎牛血清的dmem培養(yǎng)基內(nèi)，在37℃、5％二氧化碳條件下的培養(yǎng)器內(nèi)，對(duì)穩(wěn)定表達(dá)urat1基因的hek293細(xì)胞(hek-urat1)或組合了空載體的hek293細(xì)胞(hek-mock)進(jìn)行培養(yǎng)。將各1×105個(gè)細(xì)胞接種于涂布了聚d-賴氨酸的24孔培養(yǎng)皿，培養(yǎng)3天后，開始攝取實(shí)驗(yàn)。在37℃溫度進(jìn)行尿酸攝取實(shí)驗(yàn)。用加熱至37℃的ph7.4的攝取實(shí)驗(yàn)用溶液(不含氯離子的漢克斯緩沖液(hanks緩沖液)；125mm的葡萄糖酸鈉、4.8mm的葡萄糖酸鉀、1.2mm的kh2po4、1.2mm的mgso4、1.3mm的葡萄糖酸鈣、25mm的hepes(4-羥乙基哌嗪乙磺酸)、5.6mm的葡萄糖和12.4mm的三羥甲基氨基甲烷(tris))將細(xì)胞洗滌3次后，在37℃溫度條件下，使其保持10分鐘平衡。從細(xì)胞去除緩沖液后，分別加入0.5ml的添加有5μm[14c]尿酸的攝取用溶液，培養(yǎng)2分鐘，該攝取用溶液含有或不含有測(cè)試用化合物。添加冰冷后的不含氯離子的hanks緩沖液，使細(xì)胞攝取停止，洗滌3次。用0.1n的氫氧化鈉溶解細(xì)胞，采用lsc6100(阿洛卡公司(aloka社)，東京)測(cè)定了放射線量。對(duì)于攝取至hek-urat1的量而言，從hek-urat1的值減去攝取至hek-mock細(xì)胞的攝取量，并換算成細(xì)胞的每單位mg蛋白的量，以在不含測(cè)試用化合物的狀態(tài)下的攝取量為100％，求得各攝取率。在各條件下實(shí)施3次攝取，用平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示各值。(2)試驗(yàn)結(jié)果將試驗(yàn)結(jié)果示于表1。[表1]試驗(yàn)化合物％對(duì)照(10μm)1c50(μm)實(shí)施例245.42.06實(shí)施例415.10.79實(shí)施例65.4實(shí)施例729.5實(shí)施例861.3實(shí)施例1027.1實(shí)施例1550.13.44實(shí)施例1759.3實(shí)施例1915.6實(shí)施例2148.7實(shí)施例247.40.17實(shí)施例2611.6實(shí)施例280.1實(shí)施例3778.6實(shí)施例4536.51.58由表1可知，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的urat1抑制作用。(實(shí)施例119)利用hek-urat1的[14c]尿酸攝取(1)實(shí)驗(yàn)方法采用與實(shí)施例118相同的方法，測(cè)定了urat1的抑制作用。(2)試驗(yàn)結(jié)果將試驗(yàn)結(jié)果示于表2、3。[表2]實(shí)施例編號(hào)％對(duì)照(10μm)1c50(μm)5812.0n.t6069.2n.t6249.0n.t6430.1n.t661.80.021568<0.10.0262706.4n.t72<0.10.012746.8n.t7612.7n.t783.20.1048029.2n.t82<0.10.106842.30.2058612.1n.t883.8n.t903.60.161[表3]實(shí)施例編號(hào)％對(duì)照(10μm)1c50(μm)11213.82.433113<0.10.0211145.80.4741161.30.0251172.70.296由表2和3可知，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的urat1抑制作用。當(dāng)前第1頁(yè)12